XELODA 500 MG TABL. - Packungsbeilage

: Xeloda 500 mg tabl.
Aktive Substanz: Capecitabin 500 mg (capecitabin)
Alternativen: Capecitabine Accord, Capecitabine Actavis, Capecitabine EG, Capecitabine Fair-Med, Capecitabine Fresenius Kabi, Capecitabine Medac, Capecitabine Teva, Ecansya, Xelcip, Xeloda
ATC-Gruppe: L01BC06 - capecitabin
Hersteller: Cheplapharm Arzneimittel GmbH
:

























ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Xeloda 150 mg Filmtabletten
Xeloda 500 mg Filmtabletten


2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Xeloda 150 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 150 mg Capecitabin

Xeloda 500 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 500 mg Capecitabin

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Xeloda 150 mg Filmtabletten
Jede 150 mg Filmtablette enthält 15,6 mg Lactose.

Xeloda 500 mg Filmtabletten
Jede 500 mg Filmtablette enthält 52 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.


3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Xeloda 150 mg Filmtabletten
Die Filmtabletten sind helle pfirsichfarbene, bikonvexe, längliche Tabletten mit dem Aufdruck
„150“ auf der einen und „Xeloda“ auf der anderen Seite.

Xeloda 500 mg Filmtabletten
Die Filmtabletten sind pfirsichfarbene, bikonvexe, längliche Tabletten mit dem Aufdruck „500“ auf
der einen und „Xeloda“ auf der anderen Seite.


4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Xeloda wird angewendet:

- zur adjuvanten Behandlung von Patienten nach Operation eines Kolonkarzinoms im Stadium III
(Dukes Stadium C) (siehe Abschnitt 5.1).

- zur Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms (siehe Abschnitt 5.1).

- in Kombination mit einem platinhaltigen Anwendungsschema als First-line-Therapie des
fortgeschrittenen Magenkarzinoms (siehe Abschnitt 5.1).

- in Kombination mit Docetaxel (siehe Abschnitt 5.1) zur Behandlung von Patienten mit lokal
fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom nach Versagen einer zytotoxischen
Chemotherapie. Eine frühere Behandlung sollte ein Anthracyclin enthalten haben.

- als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem
Mammakarzinom, bei denen eine Therapie mit Taxanen und Anthracyclinen versagt hat oder eine
weitere Anthracyclinbehandlung nicht angezeigt ist.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Xeloda sollte ausschließlich von einem entsprechend qualifizierten Arzt verordnet werden, der
Erfahrung in der Anwendung antineoplastischer Arzneimittel besitzt. Eine sorgfältige Überwachung
aller Patienten ist während des ersten Behandlungszyklus empfohlen.
Bei einem Fortschreiten der Erkrankung oder beim Auftreten nicht mehr tolerierbarer
Nebenwirkungen soll die Behandlung abgebrochen werden. Berechnungen für die Standarddosierung
und für reduzierte Dosierungen entsprechend der Körperoberfläche werden für Xeloda
Anfangsdosierungen von 1.250 mg/m2 und 1.000 mg/m2 in den Tabellen 1 bzw. 2 dargestellt.

Dosierung

Dosierungsempfehlung (siehe Abschnitt 5.1):

Monotherapie
Kolon-, Kolorektal- und Mammakarzinom
Die empfohlene Anfangsdosis von Capecitabin als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des
Kolonkarzinoms, zur Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms oder zur Behandlung des
lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms beträgt 1.250 mg/m2 zweimal täglich
(morgens und abends; entsprechend einer gesamten Tagesdosis von 2.500 mg/m2) über 14 Tage,
gefolgt von einer 7-tägigen Therapiepause. Als Dauer der adjuvanten Behandlung von Patienten mit
einem Kolonkarzinom im Stadium III werden insgesamt 6 Monate empfohlen.

Kombinationstherapie
Kolon-, Kolorektal- und Magenkarzinom
In der Kombinationstherapie sollte die empfohlene Anfangsdosis von Capecitabin im Falle einer
zweimal täglichen Einnahme über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Therapiepause, auf
800 - 1.000 mg/m2 reduziert werden. Im Falle einer fortdauernden Einnahme sollte die Anfangsdosis
von Xeloda auf 625 mg/m2 zweimal täglich reduziert werden (siehe Abschnitt 5.1). Bei Kombination
mit Irinotecan beträgt die empfohlene Anfangsdosis 800 mg/m² bei einer zweimal täglichen Einnahme
über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Therapiepause kombiniert mit 200 mg/m² Irinotecan an
Tag 1. Der Einschluss von Bevacizumab in die Kombinationstherapie hat keinen Einfluss auf die
Capecitabin-Anfangsdosis. Bei Patienten, die die Capecitabin-Cisplatin-Kombination erhalten sollen,
wird vor der Cisplatin-Gabe entsprechend der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von
Cisplatin eine Prämedikation zur Aufrechterhaltung einer ausreichenden Hydratation und Antiemese
begonnen. Bei Patienten, die die Capecitabin-Oxaliplatin-Kombination erhalten sollen, wird eine
antiemetische Prämedikation entsprechend der Zusammenfassung der Merkmale von Oxaliplatin
empfohlen. Die empfohlene Behandlungsdauer der adjuvanten Therapie von Patienten mit
Kolonkarzinom im Stadium III beträgt 6 Monate.

Mammakarzinom
In der Kombinationstherapie mit Docetaxel beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Capecitabin
1.250 mg/m2 zweimal täglich über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Therapiepause, kombiniert mit
75 mg/m2 Docetaxel als einstündige intravenöse Infusion alle drei Wochen. Für Patienten, die die
Kombinationstherapie aus Capecitabin und Docetaxel erhalten, sollte vor der Gabe von Docetaxel,
entsprechend der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Docetaxel, eine
Prämedikation mit einem oralen Kortikosteroid, wie z. B. Dexamethason, erfolgen.

Xeloda Dosisberechnungen

Tabelle 1: Berechnung der Standarddosierung sowie von reduzierten Dosierungen entsprechend der
Körperoberfläche für eine Capecitabin-Anfangsdosierung von 1.250 mg/m
Dosierung 1.250 mg/m2 (zweimal täglich)

Standarddosis


1.250 mg/mAnzahl der 150 mg
und/oder 500 mg
Tabletten pro
Einnahme (jede
Einnahme erfolgt
morgens und abends)
Reduzierte Dosis
(75 %)

950 mg/mReduzierte Dosis
(50 %)

625 mg/mKörperober-
fläche (m2)
Dosis pro
Einnahme
(mg)

150 mg

500 mg
Dosis pro
Einnahme (mg)
Dosis pro
Einnahme (mg)
 1,26 1.500 - 3 1.150 1,27 - 1,38 1.650 1 3 1.300 1,39 - 1,52 1.800 2 3 1.450 1,53 - 1,66 2.000 - 4 1.500 1.1,67 - 1,78 2.150 1 4 1.650 1.1,79 - 1,92 2.300 2 4 1.800 1.1,93 - 2,06 2.500 - 5 1.950 1.2,07 - 2,18 2.650 1 5 2.000 1. 2,19 2.800 2 5 2.150 1.
Tabelle 2: Berechnung der Standarddosierung sowie von reduzierten Dosierungen entsprechend der
Körperoberfläche für eine Capecitabin-Anfangsdosierung von 1.000 mg/m
Dosierung 1.000 mg/m2 (zweimal täglich)

Standarddosis


1.000 mg/mAnzahl der 150 mg
und/oder 500 mg
Tabletten pro
Einnahme (jede
Einnahme erfolgt
morgens und abends)
Reduzierte Dosis
(75 %)

750 mg/mReduzierte Dosis
(50 %)

500 mg/mKörperober-
fläche (m2)
Dosis pro
Einnahme (mg)

150 mg

500 mg
Dosis pro
Einnahme (mg)
Dosis pro
Einnahme (mg)
 1,26 1.150 1 2 800 1,27 - 1,38 1.300 2 2 1.000 1,39 - 1,52 1.450 3 2 1.100 1,53 - 1,66 1.600 4 2 1.200 1,67 - 1,78 1.750 5 2 1.300 1,79 - 1,92 1.800 2 3 1.400 1,93 - 2,06 2.000 - 4 1.500 1.2,07 - 2,18 2.150 1 4 1.600 1. 2,19 2.300 2 4 1.750 1.
Dosisanpassung im Verlauf der Behandlung:
Allgemeines
Die Nebenwirkungen von Capecitabin können durch symptomatische Behandlung und/oder eine
Änderung der Dosierung (Unterbrechung der Behandlung oder Dosisreduzierung) beherrscht werden.
Wenn die Dosis reduziert wurde, sollte sie zu einem späteren Zeitpunkt nicht mehr erhöht werden. Bei
Unverträglichkeiten, die sich nach der Beurteilung des behandelnden Arztes wahrscheinlich nicht
schwerwiegend oder lebensbedrohend ausprägen werden, wie z. B. Alopezie,
Geschmacksveränderungen oder Nagelstörungen, kann die Behandlung unter Beibehaltung der selben
Dosierung ohne Dosisreduktion oder Unterbrechung der Behandlung fortgesetzt werden. Patienten,
die Capecitabin einnehmen, sollen über die Notwendigkeit unterrichtet werden, die Behandlung sofort
zu unterbrechen, wenn Nebenwirkungen mäßiger oder schwerer Ausprägung auftreten. Wenn eine
Einnahme von Capecitabin aufgrund von Nebenwirkungen ausgelassen wurde, soll sie nicht ersetzt
werden. Je nach Schweregrad der Nebenwirkungen werden folgende Dosismodifikationen empfohlen:

Tabelle 3: Übersicht zur Capecitabin-Dosisreduktion (3 - wöchiger Therapiezyklus oder
fortdauernde Behandlung)

Toxizität
Grad*
Dosisänderungen während des
Behandlungszyklus
Dosierungsanpassung für den
nächsten Zyklus
(% der Startdosis)
• Grad 1 Höhe der Dosis beibehalten Höhe der Dosis beibehalten
• Grad - erstmaliges
Auftreten
Behandlung unterbrechen, bis eine
Rückbildung auf Grad 0 - 1 erreicht
wurde
100 %
- zweites
Auftreten
75 %
- drittes
Auftreten
50 %
- viertes
Auftreten
Behandlung endgültig abbrechen Nicht zutreffend
• Grad - erstmaliges
Auftreten
Behandlung unterbrechen, bis eine
Rückbildung auf Grad 0 - 1 erreicht
wurde
75 %
- zweites
Auftreten
50 %
- drittes
Auftreten
Behandlung endgültig abbrechen Nicht zutreffend
• Grad - erstmaliges
Auftreten
Behandlung endgültig abbrechen
oder
Falls der Arzt eine Weiterführung der
Behandlung für den Patienten für sinnvoll
erachtet, Behandlung unterbrechen, bis
eine Rückbildung auf Grad 0 – 1 erreicht
wurde
50 %
- zweites
Auftreten
Behandlung endgültig abbrechen Nicht zutreffend
*Entsprechend der Common Toxicity Criteria (Version 1) der National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group
(NCIC CTG) oder der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des Cancer Therapy Evaluation Program
des US National Cancer Institute, Version 4.0. Zu Hand-Fuß-Syndrom und Hyperbilirubinämie siehe Abschnitt 4.4.

Hämatologie
Patienten mit Ausgangswerten einer Neutrophilenzahl von < 1,5 x 109/l und/oder Ausgangswerten
einer Thrombozytenzahl < 100 x 109/l dürfen nicht mit Capecitabin behandelt werden. Wenn
ungeplante Laboruntersuchungen während eines Therapiezyklus einen Abfall der Neutrophilenzahl
unter 1,0 x 109/l oder der Plättchenzahl unter 75 x 109/l zeigen, muss die Capecitabin-Behandlung
unterbrochen werden.

Dosismodifikationen aufgrund von Nebenwirkungen bei Anwendung von Capecitabin als 3-wöchiger
Therapiezyklus in Kombination mit anderen Arzneimitteln
Dosismodifikationen aufgrund von Nebenwirkungen bei Anwendung von Capecitabin als 3-wöchiger
Therapiezyklus in Kombination mit anderen Arzneimitteln sollten entsprechend Tabelle 3 (siehe oben)
und den jeweiligen Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels der anderen Arzneimittel
vorgenommen werden.

Wenn zu Beginn eines Therapiezyklus ein späterer Behandlungsbeginn mit entweder Capecitabin oder
dem (den) anderen Arzneimittel(n) angezeigt ist, sollten jegliche Therapien solange ausgesetzt
werden, bis die Voraussetzungen für die Wiederaufnahme der Behandlung mit allen Arzneimitteln
erfüllt sind.

Wenn während eines Therapiezyklus Nebenwirkungen auftreten, die nach Ansicht des behandelnden
Arztes nicht durch Capecitabin verursacht sind, sollte Capecitabin weiterhin gegeben und die
Dosierung des anderen Arzneimittels gemäß der entsprechenden Zusammenfassung der Merkmale des
Arzneimittels angepasst werden.

Wenn das (die) andere(n) Arzneimittel endgültig abgesetzt werden muss (müssen), kann die
Behandlung mit Capecitabin wieder aufgenommen werden, wenn die Voraussetzungen hierfür erfüllt
sind.

Dieser Hinweis ist für alle Indikationen und für alle speziellen Patientenpopulationen gültig.

Dosismodifikationen aufgrund von Nebenwirkungen bei fortdauernder Anwendung von Capecitabin in
Kombination mit anderen Arzneimitteln
Dosismodifikationen aufgrund von Nebenwirkungen bei fortdauernder Anwendung von Capecitabin
in Kombination mit anderen Arzneimitteln sollten entsprechend Tabelle 3 (siehe oben) und den
jeweiligen Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels der anderen Arzneimittel
vorgenommen werden.

Dosisanpassung bei bestimmten Patientengruppen

Leberfunktionsstörung
Für eine Dosierungsempfehlung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung liegen keine ausreichenden
Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit vor. Es liegen keine Informationen zu
Leberfunktionsstörungen bei Zirrhose oder Hepatitis vor.

Nierenfunktionsstörung
Capecitabin ist bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion kontraindiziert
(Ausgangswert der Kreatinin-Clearance bei Therapiebeginn < 30 ml/min [Cockroft und Gault]). Die
Häufigkeit von Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 ist bei Patienten mit einer mäßigen
Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Ausgangswert der Kreatinin-Clearance bei Therapiebeginn
30 - 50 ml/min) gegenüber der Gesamtbevölkerung erhöht. Bei Patienten mit einer mäßigen
Beeinträchtigung der Nierenfunktion bei Therapiebeginn wird eine Dosisreduktion auf 75 % der
1.250-mg/m2-Startdosis empfohlen. Bei Patienten mit einer mäßigen Beeinträchtigung der
Nierenfunktion bei Therapiebeginn und einer Startdosis von 1.000 mg/m2 ist keine Dosisreduktion
erforderlich. Bei Patienten mit einer leichten Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Ausgangswert der
Kreatinin-Clearance bei Therapiebeginn 51 - 80 ml/min) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Eine
sorgfältige Überwachung und sofortige Behandlungsunterbrechung wird empfohlen, wenn der Patient
ein unerwünschtes Ereignis vom Grad 2, 3 oder 4 entwickelt, gefolgt von einer Dosisanpassung wie in
Tabelle 3 angeführt. Wenn die berechnete Kreatinin-Clearance während der Behandlung unter
30 ml/min abfällt, muss Xeloda abgesetzt werden. Die Empfehlungen zur Dosisanpassung bei
eingeschränkter Nierenfunktion gelten gleichermaßen für die Monotherapie wie für die
Kombinationstherapie (siehe auch den untenstehenden Abschnitt „Ältere Patienten“).

Ältere Patienten
Eine Anpassung der Anfangsdosis ist während der Capecitabin Monotherapie nicht erforderlich.
Jedoch scheinen die Nebenwirkungen der Schweregrade 3 oder 4 bei älteren Patienten ( 60 Jahre)
häufiger zu sein als bei jüngeren.
Bei Anwendung von Capecitabin in Kombination mit anderen Arzneimitteln erlitten ältere Patienten
( 65 Jahre) mehr Nebenwirkungen der Schweregrade 3 und 4 - einschließlich solcher, die zu einem
Absetzen der Therapie führten - als jüngere Patienten. Eine sorgfältige Überwachung von Patienten ab
60 Jahren wird empfohlen.
- Bei Kombination mit Docetaxel: Bei Patienten, die 60 Jahre oder älter waren, wurde eine
Zunahme der behandlungsbedingten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 und der
behandlungsbedingten schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).
Für Patienten, die 60 Jahre oder älter sind, wird eine Reduzierung der Anfangsdosis von
Capecitabin auf 75 % (950 mg/m2 zweimal täglich) empfohlen. Wenn bei Patienten ab
60 Jahren, die mit einer reduzierten Capecitabin Anfangsdosis in Kombination mit Docetaxel
behandelt werden, keine Nebenwirkungen beobachtet werden, kann die Capecitabin Dosis
vorsichtig auf 1.250 mg/m2 zweimal täglich erhöht werden.

Kinder und Jugendliche
Es gibt in den Anwendungsgebieten Kolon-, Kolorektal-, Magen- und Mammakarzinom keinen
relevanten Nutzen von Capecitabin bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung
Die Xeloda Tabletten sollten innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit mit Wasser eingenommen
und im Ganzen geschluckt werden.
Die Xeloda Tabletten sollten nicht zerdrückt oder durchgeschnitten werden.

4.3 Gegenanzeigen

• Schwerwiegende und unerwartete Reaktionen bei Vorbehandlung mit Fluoropyrimidinen,
• Überempfindlichkeit gegen Capecitabin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile oder gegen Fluorouracil,
• Bekannter, vollständiger Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD)-Mangel
(siehe Abschnitt 4.4),
• Schwangerschaft und Stillzeit,
• schwere Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie,
• schwere Leberfunktionsstörung,
• schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min),
• Kürzliche oder gleichzeitige Behandlung mit Brivudin (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5 zu
Arzneimittelwechselwirkungen),
• Wenn für eines der Arzneimittel der Kombinationstherapie Gegenanzeigen vorliegen, darf
dieses Arzneimittel nicht angewendet werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Dosislimitierende Nebenwirkungen
Zu den dosislimitierenden Nebenwirkungen gehören Diarrhö, Bauchschmerzen, Übelkeit,
Mundschleimhautentzündung sowie das Hand-Fuß-Syndrom (Hand-Fuß-Hautreaktion, palmoplantare
Erythrodysästhesie). Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel und erfordern kein endgültiges
Abbrechen der Therapie, obwohl die Dosierung möglicherweise unterbrochen oder reduziert werden
muss.

Diarrhö: Patienten mit schwerer Diarrhö sollen sorgfältig überwacht und im Falle einer Dehydrierung
mit Flüssigkeit und einem Elektrolytersatz versorgt werden. Es kann eine Therapie mit Standard-
Antidiarrhoica (z. B. Loperamid) erfolgen. NCIC CTC Grad 2 Diarrhö wird definiert als eine
Erhöhung auf 4 bis 6 Stuhlgänge pro Tag oder als nächtlicher Stuhlgang, Grad 3 Diarrhö als eine
Erhöhung auf 7 bis 9 Stuhlgänge pro Tag oder Inkontinenz und Malabsorbtion, und Grad 4 als eine
Erhöhung auf  10 Stuhlgänge pro Tag oder überwiegend blutige Diarrhö oder die Notwendigkeit
einer parenteralen Ernährung. Erforderlichenfalls muss die Dosis angepasst werden (siehe
Abschnitt 4.2).

Dehydrierung: Eine Dehydrierung muss vermieden oder bei ihrem Beginn ausgeglichen werden.
Patienten mit Gewichtsverlust, Asthenie, Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall können schnell
dehydrieren. Eine Dehydrierung kann zu akutem Nierenversagen führen, insbesondere bei Patienten
mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung oder bei gleichzeitiger Anwendung von Capecitabin und
Arzneimitteln mit bekannter Nephrotoxizität. Akutes Nierenversagen infolge einer Dehydrierung kann
potenziell tödlich sein. Bei Auftreten einer Dehydrierung vom Grad 2 oder höher muss die
Capecitabin Behandlung sofort unterbrochen und die Dehydrierung ausgeglichen werden. Die
Behandlung darf erst wieder aufgenommen werden, wenn der Patient rehydriert ist und die etwaigen
Ursachen der Dehydrierung beseitigt wurden oder unter Kontrolle sind. Erforderlichenfalls müssen
Dosisanpassungen gemäß dem zugrunde liegenden unerwünschten Ereignis erfolgen (siehe
Abschnitt 4.2).

Hand-Fuß-Syndrom: Hand-Fuß-Syndrom (auch als Hand-Fuß-Hautreaktion oder palmoplantare
Erythrodysästhesie oder durch Chemotherapie induziertes akrales Erythem bekannt): Grad 1 Hand-
Fuß-Syndrom wird definiert durch Taubheitsgefühl, Dysästhesie/Parästhesie, Kribbeln, schmerzlose
Schwellungen oder Erythem der Hände und/oder Füße und/oder Beschwerden, die den Alltag nicht
beeinträchtigen.
Grad 2 Hand-Fuß-Syndrom wird definiert durch schmerzhaftes Erythem und Schwellung der Hände
und/oder Füße und/oder Beschwerden, die die Aktivitäten des Patienten im täglichen Leben
beeinträchtigen.
Grad 3 Hand-Fuß-Syndrom wird definiert durch feuchte Abschuppungen, Geschwürbildung,
Blasenbildung und starke Schmerzen an den Händen und/oder Füßen und/oder starke Beschwerden,
die es für den Patienten unmöglich machen zu arbeiten oder Aktivitäten des täglichen Lebens
auszuführen. Ein persistierendes oder schweres Hand-Fuß-Syndrom (Grad 2 und höher) kann
letztendlich zu einem Verlust der Fingerabdrücke führen, was die Identifizierung der Patienten
beeinträchtigen kann. Falls ein Grad 2 oder 3 Hand-Fuß-Syndrom auftritt, soll die Verabreichung von
Capecitabin unterbrochen werden, bis die Beschwerden verschwinden oder die Intensität sich auf
Grad 1 vermindert. Die Capecitabin Dosis soll nach einem Grad 3 Hand-Fuß-Syndrom reduziert
werden. Bei Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Cisplatin wird die Gabe von Vitamin B(Pyridoxin) zur symptomatischen oder sekundär-prophylaktischen Behandlung des Hand-Fuß-
Syndroms nicht empfohlen, da eine Abnahme der Wirksamkeit von Cisplatin durch Vitamin B6 in der
Literatur beschrieben ist. Es gibt einige Hinweise auf die Wirksamkeit von Dexpanthenol in der
Prophylaxe des Hand-Fuß-Syndroms bei Patienten, die mit Xeloda behandelt werden.

Kardiotoxizität: Kardiotoxizität, die Myokardinfarkt, Angina pectoris, Arrhythmie, kardiogenen
Schock, plötzlichen Herztod und Veränderungen im EKG umfasst, wurde mit der Therapie mit
fluorierten Pyrimidinen in Verbindung gebracht (einschließlich sehr seltene Fälle von QT-Zeit-
Verlängerung). Diese Nebenwirkungen können bei Patienten mit einer Erkrankung der
Herzkranzgefäße in der Vorgeschichte häufiger auftreten. Herzrhythmusstörungen (einschließlich
Kammerflimmern, Torsades de pointes und Bradykardie), Angina pectoris, Myokardinfarkt,
Herzinsuffizienz und Kardiomyopathie sind bei Patienten beobachtet worden, die Capecitabin erhalten
haben. Die Anwendung bei Patienten, aus deren Vorgeschichte schwere Herzerkrankungen,
Arrhythmien und Angina pectoris bekannt sind, darf nur mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.8).

Hypo- oder Hyperkalzämie: Über Hypo- oder Hyperkalzämie wurde während der Behandlung mit
Capecitabin berichtet. Bei Patienten mit vorbestehender Hypo- oder Hyperkalzämie ist Vorsicht
geboten (siehe Abschnitt 4.8).

Erkrankungen des zentralen oder peripheren Nervensystems: Vorsicht ist geboten bei Patienten mit
Erkrankungen des zentralen oder peripheren Nervensystems, z. B. Hirnmetastasen oder Neuropathie
(siehe Abschnitt 4.8).

Diabetes mellitus oder Störungen im Elektrolythaushalt: Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit
Diabetes mellitus oder Störungen im Elektrolythaushalt, da sich diese während der Behandlung mit
Capecitabin verschlechtern können.

Antikoagulation mit Kumarin-Derivaten: In einer Interaktionsstudie, in der eine Einzeldosis von
Warfarin verabreicht wurde, wurde eine signifikante Zunahme der mittleren AUC von S-Warfarin um
57 % beobachtet. Dieses Ergebnis legt eine Wechselwirkung, wahrscheinlich aufgrund einer
Hemmung des Isoenzyms Cytochrom P450 2C9 durch Capecitabin, nahe. Bei Patienten, die
gleichzeitig Capecitabin und eine gerinnungshemmende Behandlung mit oralen Kumarin-Derivaten
erhalten, sollte die Blutgerinnung (Prothrombinratio [INR] oder Prothrombinzeit) engmaschig
überwacht und die Dosis des Antikoagulans entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.5).

Brivudin: Brivudin darf nicht zusammen mit Capecitabin angewendet werden. Todesfälle in Folge
dieser Arzneimittelwechselwirkung wurden berichtet. Nach dem Ende einer Behandlung mit Brivudin
und vor dem Beginn einer Therapie mit Capecitabin bedarf es einer Wartezeit von mindestens
Wochen. Mit der Behandlung mit Brivudin kann 24 Stunden nach der letzten Dosis Capecitabin
begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Für den Fall einer versehentlichen Gabe von
Brivudin bei Patienten, die mit Capecitabin behandelt werden, müssen wirksame Maßnahmen
ergriffen werden, um die Toxizität von Capecitabin zu reduzieren. Eine sofortige Einweisung ins
Krankenhaus wird empfohlen. Es sollten alle Maßnahmen ergriffen werden, um systemischen
Infektionen und einer Dehydrierung vorzubeugen.

Leberfunktionsstörung: Da Daten zur Verträglichkeit und Wirksamkeit bei Patienten mit
Leberschäden fehlen, sollte die Anwendung von Capecitabin bei Patienten mit leichter bis mäßiger
Leberfunktionsstörung sorgfältig überwacht werden, unabhängig vom Vorhandensein von
Lebermetastasen. Die Gabe von Capecitabin sollte unterbrochen werden, wenn behandlungsbedingte
Erhöhungen des Bilirubinwertes von > 3,0-mal der oberen Grenze des Normalbereiches (ULN) oder
behandlungsbedingte Erhöhungen der hepatischen Aminotransferasen (ALT, AST) von 2,5-mal der
oberen Grenze des Normalbereiches (ULN) auftreten. Die Behandlung mit Capecitabin als
Monotherapie kann wieder aufgenommen werden, wenn der Bilirubinwert auf  3,0 x ULN abnimmt
bzw. die Werte für die hepatischen Aminotransferasen auf  2,5 x ULN abnehmen.

Nierenfunktionsstörung: Die Häufigkeit von Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 ist bei Patienten mit
einer mäßigen Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 - 50 ml/min) gegenüber
der Gesamtbevölkerung erhöht (siehe Abschnitt 4.2 und 4.3).

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD)-Mangel:

Die DPD-Aktivität ist im Katabolismus von 5-Fluorouracil geschwindigkeitsbestimmend (siehe
Abschnitt 5.2). Patienten mit DPD-Mangel haben daher ein erhöhtes Risiko für
fluoropyrimidinbedingte Toxizität, wie z. B. Stomatitis, Diarrhö, Schleimhautentzündung,
Neutropenie und Neurotoxizität.

Eine durch DPD-Mangel bedingte Toxizität tritt gewöhnlich während des ersten Behandlungszyklus
oder nach einer Dosiserhöhung auf.

Vollständiger DPD-Mangel
Ein vollständiger DPD-Mangel ist selten (0,01 - 0,5 % der Kaukasier). Patienten mit vollständigem
DPD-Mangel haben ein hohes Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Toxizität und dürfen nicht
mit Xeloda behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Partieller DPD-Mangel
Ein partieller DPD-Mangel betrifft schätzungsweise 3 – 9 % der kaukasischen Bevölkerung. Patienten
mit partiellem DPD-Mangel haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende und potenziell
lebensbedrohliche Toxizität. Es sollte eine reduzierte Anfangsdosis in Betracht gezogen werden, um
diese Toxizität zu begrenzen. Ein DPD-Mangel ist als ein Parameter zu betrachten, der in Verbindung
mit anderen Routinemaßnahmen für eine Dosisreduktion zu berücksichtigen ist. Eine Reduzierung der
Anfangsdosis kann die Wirksamkeit der Behandlung beeinflussen. Wenn keine schwerwiegende
Toxizität vorliegt, können die nachfolgenden Dosen unter engmaschiger Überwachung erhöht werden.

Untersuchungen auf DPD-Mangel
Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Xeloda eine Phänotyp- und/oder Genotyp-
Untersuchung durchzuführen, auch wenn Unsicherheiten hinsichtlich der optimalen Testmethoden vor
der Behandlung bestehen. Geltende klinische Leitlinien sind zu berücksichtigen.

Genotypische Charakterisierung eines DPD-Mangels
Durch vor der Behandlung durchgeführte Untersuchungen auf seltene Mutationen des DPYD-Gens
können Patienten mit DPD-Mangel identifiziert werden.

Die vier DPYD-Varianten c.1905+1G>A [auch bekannt als DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13],
c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3 können zu vollständig fehlender oder verringerter enzymatischer
DPD-Aktivität führen. Auch andere seltene Varianten können mit einem erhöhten Risiko für schwere
oder lebensbedrohliche Toxizität verbunden sein.

Es ist bekannt, dass bestimmte homozygote und komplex heterozygote Mutationen im DPYD-Genort
(z. B. Kombinationen der vier Varianten mit mindestens einem Allel von c.1905+1G>A oder
c.1679T>G) ein vollständiges oder nahezu vollständiges Fehlen der enzymatischen DPD-Aktivität zur
Folge haben können.

Patienten mit bestimmten heterozygoten DPYD-Varianten (einschließlich der Varianten
c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3) haben ein erhöhtes Risiko für
schwerwiegende Toxizität, wenn sie mit Fluoropyrimidinen behandelt werden.

Die Häufigkeit des heterozygoten c.1905+1G>A-Genotyps im DPYD-Gen bei kaukasischen Patienten
beträgt etwa 1 %, 1,1 % für c.2846A>T, 2,6 - 6,3 % für c.1236G>A/HapB3-Varianten und
0,07 - 0,1 % für c.1679T>G.

Informationen zur Häufigkeit dieser vier DPYD-Varianten in anderen Populationen als Kaukasiern
sind begrenzt. Gegenwärtig geht man davon aus, dass die vier DPYD-Varianten (c.1905+1G>A,
c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3) praktisch nicht in Populationen afrikanischen
(afroamerikanischen) oder asiatischen Ursprungs vorkommen.

Phänotypische Charakterisierung eines DPD-Mangels
Zur phänotypischen Charakterisierung des DPD-Mangels wird die Messung der Konzentration des
endogenen DPD-Substrats Uracil (U) im Plasma vor Behandlungsbeginn empfohlen.

Erhöhte Uracil-Konzentrationen vor der Behandlung sind mit einem erhöhten Risiko für Toxizität
verbunden. Trotz Unsicherheiten bezüglich der Uracil-Schwellenwerte, die einen vollständigen und
partiellen DPD-Mangel definieren, sollte ein Uracilspiegel im Blut von ≥ 16 ng/ml und < 150 ng/ml
als Indikator für einen partiellen DPD-Mangel angesehen und als ein erhöhtes Risiko für eine
Fluoropyrimidin-Toxizität betrachtet werden. Ein Uracilspiegel im Blut von ≥ 150 ng/ml sollte als
Indikator für einen vollständigen DPD-Mangel angesehen werden und als Risiko für
lebensbedrohliche oder tödliche Fluoropyrimidin-Toxizität betrachtet werden.

Ophthalmologische Komplikationen: Patienten sollten hinsichtlich ophthalmologischer
Komplikationen wie Keratitis und Hornhautstörungen sorgfältig beobachtet werden, insbesondere
wenn sie in der Vorgeschichte Augenerkrankungen hatten. Eine Behandlung von Augenerkrankungen
sollte begonnen werden, wenn klinisch erforderlich.

Schwere Hautreaktionen: Xeloda kann schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und
toxische epidermale Nekrolyse verursachen. Bei Patienten, bei denen eine schwere Hautreaktion
während der Behandlung mit Xeloda auftritt, muss die Behandlung dauerhaft eingestellt werden.

Lactose
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-
Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, das heißt, es ist nahezu
„natriumfrei“.

Die Xeloda Tabletten sollten nicht zerdrückt oder durchgeschnitten werden. Bei Exposition des
Patienten oder der Pflegeperson gegenüber zerdrückten oder zerschnittenen Xeloda Tabletten, können
Nebenwirkungen auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Brivudin: Es wurde eine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Brivudin und
Fluoropyrimidinen (z. B. Capecitabin, 5-Fluorouracil, Tegafur) beschrieben, die auf einer Hemmung
der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase durch Brivudin beruht. Diese Wechselwirkung, die zu einer
erhöhten Fluoropyrimidin-Toxizität führt, ist potenziell tödlich. Daher darf Brivudin nicht zusammen
mit Capecitabin angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Nach dem Ende einer Behandlung
mit Brivudin muss mindestens 4 Wochen gewartet werden, bevor die Therapie mit Capecitabin
begonnen werden kann. Mit der Behandlung mit Brivudin kann 24 Stunden nach der letzten Dosis
Capecitabin begonnen werden.

Substrate von Cytochrom P-450 2C9: Mit Ausnahme von Warfarin wurden keine formalen
Wechselwirkungsstudien zwischen Capecitabin und anderen CYP2C9-Substraten durchgeführt. Bei
gleichzeitiger Anwendung von Capecitabin mit 2C9-Substraten, wie z. B. Phenytoin, ist Vorsicht
geboten. Siehe auch den nachfolgenden Unterabschnitt zu Wechselwirkungen mit Kumarin-
Antikoagulanzien und deren Derivate und Abschnitt 4.4.

Kumarin-Antikoagulanzien und deren Derivate: Veränderte Koagulationsparameter und/oder
Blutungen wurden von Patienten berichtet, die Capecitabin gleichzeitig mit Kumarinderivaten wie
Warfarin oder Phenprocoumon als Antikoagulanzien erhielten. Diese Reaktionen traten innerhalb
weniger Tage und bis zu mehreren Monaten nach Beginn der Therapie mit Capecitabin auf, und, in
wenigen Fällen, bis zu einem Monat nach Absetzen von Capecitabin. In einer klinischen
Interaktionsstudie zur Pharmakokinetik erhöhte die Behandlung mit Capecitabin nach einer
Einmalgabe von 20 mg Warfarin die AUC von S-Warfarin um 57 %, mit einer Zunahme der INR
(Prothrombinratio) um 91 %. Da der Metabolismus von R-Warfarin unbeeinflusst blieb, weisen diese
Ergebnisse darauf hin, dass Capecitabin das Isoenzym 2C9 hemmt, jedoch keinen Einfluss auf die
Isoenzyme 1A2 und 3A4 ausübt. Patienten, die Kumarinderivate als Antikoagulanzien gleichzeitig mit
Capecitabin erhalten, sollten regelmäßig auf Veränderungen der Koagulationsparameter (PT oder
INR) überwacht werden, und die Dosis des Antikoagulans sollte entsprechend angepasst werden.

Phenytoin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Capecitabin mit Phenytoin wurde über erhöhte
Phenytoin-Plasmakonzentrationen, die vereinzelt zu Symptomen einer Phenytoinvergiftung führten,
berichtet. Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit Capecitabin einnehmen, sollten regelmäßig auf
erhöhte Phenytoin-Plasmakonzentrationen hin überwacht werden.

Folinsäure/Folsäure: Eine Interaktionsstudie mit Capecitabin und Folinsäure ergab, dass Folinsäure
keinen wesentlichen Effekt auf die Pharmakokinetik von Capecitabin und seine Metaboliten ausübt.
Folinsäure hat jedoch einen Einfluss auf die Pharmakodynamik von Capecitabin, dessen Toxizität
durch Folinsäure erhöht werden kann: Die maximale verträgliche Dosis (MTD) lag bei alleiniger Gabe
von Capecitabin in der intermittierenden Dosierung bei 3.000 mg/m2/Tag; sie betrug hingegen nur
2.000 mg/m2/Tag bei kombinierter Gabe von Capecitabin und Folinsäure (zweimal täglich 30 mg
oral). Bei einer Therapieumstellung von 5-FU/LV auf die Gabe von Capecitabin kann die erhöhte
Toxizität relevant sein. Aufgrund der Ähnlichkeit zwischen Folinsäure und Folsäure kann dies ebenso
für die Folsäureergänzung bei Folatmangel zutreffend sein.

Antazida: Der Einfluss eines Aluminiumhydroxid- und Magnesiumhydroxid-haltigen Antazidums auf
die Pharmakokinetik von Capecitabin wurde untersucht. Es kam zu einem leichten Anstieg der
Plasmakonzentration von Capecitabin sowie eines Metaboliten (5’-DFCR); es wurde keine
Auswirkung auf die 3 Hauptmetaboliten (5’-DFUR, 5-FU und FBAL) beobachtet.

Allopurinol: Für 5-FU wurden Wechselwirkungen mit Allopurinol beobachtet; mit möglicher
verminderter Wirksamkeit von 5-FU. Die gleichzeitige Anwendung von Allopurinol und Capecitabin
sollte vermieden werden.

Interferon alfa: Die maximale verträgliche Dosis von Capecitabin betrug bei einer Kombination mit
Interferon alfa-2a (3 Mio. I.E./m2 täglich) 2.000 mg/m2 täglich, verglichen mit 3.000 mg/m2 täglich bei
alleiniger Gabe von Capecitabin.

Strahlentherapie: Die maximale verträgliche Dosis von Capecitabin beträgt in der Monotherapie mit
dem intermittierenden Behandlungsschema 3.000 mg/m2 täglich. Demgegenüber beträgt die maximale
verträgliche Dosis von Capecitabin bei Kombination mit einer Strahlentherapie beim Rektumkarzinom
2.000 mg/m2 täglich, unter Anwendung entweder eines kontinuierlichen Behandlungsschemas oder
einer täglichen Gabe von Montag bis Freitag während einer 6-wöchigen Strahlentherapie.

Oxaliplatin: Bei Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin oder
Oxaliplatin/Bevacizumab traten keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Bioverfügbarkeit von
Capecitabin oder dessen Metaboliten bzw. von freiem oder gesamtem Platin auf.

Bevacizumab: Bevacizumab hatte keine klinisch signifikanten Wirkungen auf die
pharmakokinetischen Parameter von Capecitabin oder dessen Metaboliten in Gegenwart von
Oxaliplatin.

Wechselwirkung mit Nahrung
In sämtlichen klinischen Studien wurden die Patienten angewiesen, Capecitabin innerhalb von
30 Minuten nach einer Mahlzeit einzunehmen. Da die momentanen Sicherheits- und
Wirksamkeitsdaten auf der Einnahme mit Nahrung basieren, wird die Einnahme von Capecitabin mit
Nahrung empfohlen. Eine Einnahme zusammen mit Nahrung verringert die Resorptionsrate von
Capecitabin (siehe Abschnitt 5.2).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen
Gebärfähigen Frauen ist von einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Capecitabin
abzuraten. Wird die Patientin während der Behandlung mit Capecitabin schwanger, muss auf die
mögliche Gefährdung des Feten hingewiesen werden. Während der Behandlung und für 6 Monate
nach der letzten Dosis von Capecitabin muss eine wirksame Verhütungsmethode angewendet werden.
Basierend auf Untersuchungsergebnissen zur genetischen Toxizität müssen Männer mit Partnerinnen
im gebärfähigen Alter während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis Capecitabin
eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft
Untersuchungen zur Behandlung von Schwangeren mit Capecitabin liegen nicht vor; es ist jedoch
davon auszugehen, dass die Verabreichung von Capecitabin während der Schwangerschaft zur
Schädigung des Feten führen kann. In reproduktionstoxikologischen Prüfungen am Tier führte die
Anwendung von Capecitabin zu Embryoletalität und Teratogenität. Diese Resultate sind bei
Fluoropyrimidin-Derivaten zu erwarten. Während der Schwangerschaft ist Capecitabin
kontraindiziert.

Stillzeit
Ob Capecitabin in die Muttermilch übertritt, ist nicht bekannt. Zur Untersuchung der Wirkung von
Capecitabin auf die Milchproduktion oder dessen Vorhandensein in der Muttermilch wurden keine
Studien durchgeführt. In laktierenden Mäusen wurden relevante Mengen an Capecitabin und seinen
Metaboliten in der Milch gefunden. Da das Gefährdungspotenzial für den gestillten Säugling nicht
bekannt ist, sollte während einer Behandlung mit Capecitabin und für 2 Wochen nach der letzten
Dosis nicht gestillt werden.

Fertilität
Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Xeloda auf die Fertilität vor. In die pivotalen Studien
zu Xeloda wurden Frauen im gebärfähigen und Männer im zeugungsfähigen Alter nur dann
eingeschlossen, wenn sie zustimmten, eine geeignete Verhütungsmethode anzuwenden, um während
der Studie und über eine angemessene Zeitspanne danach, eine Schwangerschaft zu vermeiden.
Tierexperimentelle Studien zeigten Auswirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen

Capecitabin hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen. Capecitabin kann Schwindel, Müdigkeit und Übelkeit verursachen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Capecitabin basiert auf den Daten von mehr als 3.000 Patienten,
die mit Capecitabin als Monotherapie oder in Kombinationstherapie mit verschiedenen
Chemotherapieschemata in mehreren Indikationen behandelt wurden. Die Sicherheitsprofile der
Capecitabin Monotherapie sind in den Patientenpopulationen mit metastasiertem Mammakarzinom,
mit metastasiertem Kolorektalkarzinom und mit adjuvant behandeltem Kolonkarzinom vergleichbar.
Zu den Einzelheiten der Hauptstudien, einschließlich Studiendesign und Wirksamkeitsergebnisse,
siehe Abschnitt 5.1.

Die am häufigsten berichteten und/oder klinisch relevanten Nebenwirkungen, die mit der Behandlung
zusammenhängen, waren gastrointestinale Störungen (insbesondere Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen,
Bauchschmerzen, Stomatitis), Hand-Fuß-Syndrom (palmoplantare Erythrodysästhesie),
Abgeschlagenheit, Asthenie, Anorexie, Kardiotoxizität, erhöhte Nierenfehlfunktion bei Patienten mit
vorbestehender eingeschränkter Nierenfunktion und Thrombose/Embolie.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die durch den Prüfarzt als möglicherweise, wahrscheinlich oder mittelbar mit der
Anwendung von Capecitabin in Zusammenhang gebracht werden, sind in Tabelle 4 für die
Capecitabin Monotherapie und in Tabelle 5 für die Kombinationstherapie mit verschiedenen
Chemotherapieschemata in mehreren Indikationen angegeben. Zur Klassifizierung der Häufigkeit der
Nebenwirkungen werden die folgenden Kategorien benutzt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,s
< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad
angegeben.

Capecitabin Monotherapie:
Tabelle 4 enthält die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Capecitabin Monotherapie aus einer
gepoolten Auswertung der Sicherheitsdaten von drei großen klinischen Studien mit > 1.900 Patienten
(Studien M66001, SO14695 und SO14796). Die Nebenwirkungen wurden der zugehörenden
Häufigkeitsgruppe hinzugefügt, entsprechend der Gesamtinzidenz aus der gepoolten Analyse.

Tabelle 4: Zusammenfassung der behandlungsbedingten Nebenwirkungen, die von Patienten unter
Capecitabin Monotherapie berichtet wurden

Körpersystem

Sehr häufig

Alle
Schweregrade
Häufig

Alle Schweregrade
Gelegentlich

Schwerwiegende oder
lebensbedrohliche
(Grad 3-4) oder als
medizinisch relevant
betrachtete
Nebenwirkungen
Selten/Sehr selten
(Erfahrung nach
der Markteinfüh-
rung)
Infektionen und
parasitäre
Erkrankungen
Virusinfektion,
Nasopharyngitis,
Infektionen der
unteren Atemwege
Sepsis, Infektionen der
Harnwege, Zellulitis,
Tonsillitis, Pharyngitis,
orale Candidiasis,
Influenza,
Gastroenteritis,
Pilzinfektion, Infektion,
Zahnabszess

Gutartige,
bösartige und
nicht spezifizierte
Neubildungen
- - Lipom
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
- Neutropenie,
Anämie
Febrile Neutropenie,
Panzytopenie,
Granulozytopenie,
Thrombozytopenie,
Leukopenie,
hämolytische Anämie,
Erhöhung der
International
Normalised Ratio
(INR)/Prothrombinzeit
verlängert

Erkrankungen des
Immunsystems
- - Hypersensitivität Angioödem (selten)
Stoffwechsel- und
Ernährungs-
störungen
Anorexie Dehydrierung,
Gewichtsabnahme
Diabetes,
Hypokaliämie,
Appetitstörung,
Unterernährung,
Hypertriglyzeridämie

Psychiatrische
Erkrankungen
- Schlaflosigkeit,
Depression
Verwirrtheit,
Panikattacken,
gedrückte Stimmung,
verminderte Libido

Erkrankungen des
Nervensystems
empfindens
Aphasie,
Beeinträchtigung des
Gedächtnisses, Ataxie,
Synkopen,
Gleichgewichts-
störungen, sensorische
Störungen, periphere
Neuropathie
Toxische
Leukoenzephalo-
pathie (sehr selten)
Körpersystem

Sehr häufig

Alle
Schweregrade
Häufig

Alle Schweregrade
Gelegentlich

Schwerwiegende oder
lebensbedrohliche
(Grad 3-4) oder als
medizinisch relevant
betrachtete
Nebenwirkungen
Selten/Sehr selten
(Erfahrung nach
der Markteinfüh-
rung)
Augenerkran-
kungen
kungen (selten),
Keratitis (selten),
Keratitis punctata
(selten)
Erkrankungen des
Ohrs und des
Labyrinths
- - Vertigo,
Ohrenschmerzen

Herzerkrankungen - - Instabile Angina,
Angina pectoris,
Myokardischämie/-
infarkt,
Vorhofflimmern,
Arrhythmie,
Tachykardie,
Sinustachykardie,
Palpitationen
Kammerflimmern
(selten), QT-
Verlängerung
(selten), Torsade de
pointes (selten),
Bradykardie (selten),
Vasospasmus
(selten)
Gefäßerkran-
kungen
- Thrombophlebitis Tiefe Venenthrombose,
Hypertonie,
Punktblutungen,
Hypotonie,
Hitzewallungen,
peripheres Kältegefühl

Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
trakts
Diarrhö,
Erbrechen,
Übelkeit,
Stomatitis,
Bauchschmer-
zen
Gastrointestinale
Blutungen,
Verstopfung,
Oberbauchbe-
schwerden,
Dyspepsie,
Flatulenz,
Mundtrockenheit

Darmverschluss,
Aszites, Enteritis,
Gastritis, Dysphagie,
Unterbauchbeschwer-
den, Ösophagitis,
Unwohlsein im Bauch,
Gastroösophagusreflux,
Kolitis, Blut im Stuhl

Leber- und
Gallenerkran-
kungen
nämie,
abweichende
Leberfunktions-
werte
Gelbsucht Leberversagen
(selten),
cholestatische
Hepatitis (selten)
Körpersystem

Sehr häufig

Alle
Schweregrade
Häufig

Alle Schweregrade
Gelegentlich

Schwerwiegende oder
lebensbedrohliche
(Grad 3-4) oder als
medizinisch relevant
betrachtete
Nebenwirkungen
Selten/Sehr selten
(Erfahrung nach
der Markteinfüh-
rung)
Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautzellgew
ebes
Palmoplantare
s
Erythrodysäs-
thesie-
Syndrom**
Ausschlag,
Alopezie,
Erythem, trockene
Haut, Pruritus,
Hyperpigmen-
tierung der Haut,
makuläre Rötung,
Abschuppung der
Haut, Dermatitis,
Pigmentierungs-
störungen,
Nagelstörungen
Blasenbildung,
Hautgeschwüre,
Rötung, Urtikaria,
Lichtempfindlich-
keitsreaktion, palmares
Erythem, Schwellungen
im Gesicht, Purpura,
Radiation-Recall-
Syndrom
Kutaner Lupus
erythematodes
(selten), schwere
Hautreaktionen wie
Stevens-Johnson-
Syndrom und
toxische epidermale
Nekrolyse (sehr
selten) (siehe
Abschnitt 4.4.)
Skelettmuskula-
tur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkran-
kungen
- Gliederschmerzen,
Rückenschmerzen,
Arthralgie
Gelenkschwellung,
Knochenschmerzen,
Gesichtsschmerz,
Skelettmuskelsteifheit,
Muskelschwäche

Erkrankungen de
Nieren und
Harnwege
- - Hydronephrose,
Harninkontinenz,
Hämaturie, Nykturie,
Erhöhung des Kreatinin
im Blut

Erkrankungen der
Geschlechts-
organe und der
Brustdrüse
- - Vaginalblutungen
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungs-
ort
Abgeschlagen
heit, Asthenie
Pyrexie, peripheres
Ödem,
Unwohlsein,
Brustschmerzen
Ödem, Schüttelfrost,
grippeartiges
Krankheitsgefühl,
Rigor, erhöhte
Körpertemperatur

**Basierend auf Erfahrungen nach der Markteinführung kann das persistierende oder schwere palmoplantare
Erythrodysästhesie-Syndrom letztendlich zu einem Verlust der Fingerabdrücke führen (siehe Abschnitt 4.4)

Capecitabin in der Kombinationstherapie:
Die Tabelle 5 enthält die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Kombinationstherapie von
Capecitabin mit verschiedenen Chemotherapieschemata in mehreren Indikationen, basierend auf den
Sicherheitsdaten von mehr als 3.000 Patienten. Die Nebenwirkungen wurden der zugehörenden
Häufigkeitsgruppe („sehr häufig“ oder „häufig“) hinzugefügt, entsprechend der höchsten Inzidenz in
einer der großen klinischen Studien, und wurden nur in die Tabelle aufgenommen, wenn sie
zusätzlich zu denen bei Capecitabin Monotherapie oder in größerer Häufigkeit als bei Capecitabin
Monotherapie beobachtet wurden (siehe Tabelle 4). Nebenwirkungen, die in der Capecitabin
Kombinationstherapie gelegentlich berichtet wurden, entsprechen denjenigen, die auch für die
Capecitabin Monotherapie oder die Monotherapie des Kombinationsarzneimittels – in der Literatur
und/oder in der jeweiligen Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels – berichtet wurden.

Einige dieser Nebenwirkungen werden häufig bei Anwendung des Kombinationsarzneimittels
beobachtet, z. B. periphere sensorische Neuropathie bei Docetaxel oder Oxaliplatin oder Hypertonie
bei Bevacizumab. Eine Verstärkung durch die Capecitabin Therapie kann jedoch nicht ausgeschlossen
werden.

Tabelle 5: Zusammenfassung der behandlungsbedingten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit
Capecitabin in Kombinationstherapie behandelt wurden (zusätzliche oder häufigere
Nebenwirkungen gegenüber Capecitabin Monotherapie)

Körpersystem

Sehr häufig

Alle Schweregrade
Häufig

Alle Schweregrade
Selten/Sehr selten
(Erfahrung nach
de
Markteinführung)
Infektionen und
parasitäre
Erkrankungen
- Herpes zoster, Infektionen der
Harnwege, Mundcandidiasis,
Infektionen der oberen
Atemwege, Rhinitis, Influenza,
Infektionen+, Herpes labialis

Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Neutropenie+,
Leukopenie+,
Anämie+,
neutropenisches
Fieber+,
Thrombozytopenie
Knochenmarksdepression,
febrile Neutropenie+

Erkrankungen des
Immunsystems
- Hypersensitivität
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
verminderter
Appetit
Hypokaliämie, Hyponatriämie,
Hypomagnesiämie,
Hypokalzämie,
Hyperglykämie

Psychiatrische
Erkrankungen
tionen, Hypoästhesie

Augenerkrankungen Erhöhte
Tränensekretion
Sehstörungen, trockene
Augen, Augenschmerzen,
Sehschwäche,
verschwommenes Sehen

Erkrankungen des
Ohrs und des
Labyrinths
- Tinnitus, Hörschwäche
Herzerkrankungen - Vorhofflimmern,
Herzischämie/Herzinfarkt

Körpersystem

Sehr häufig

Alle Schweregrade
Häufig

Alle Schweregrade
Selten/Sehr selten
(Erfahrung nach
de
Markteinführung)
Gefäßerkrankungen Ödeme an den
unteren
Extremitäten,
Hypertonie,
Embolie+ und
Thrombose
Flushing, Hypotonie,
hypertensive Krisen,
Hitzewallung, Phlebitis

Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Halsschmerzen,
Pharynxdysästhesie
Schluckauf,
Pharyngolaryngealschmerzen,
Dysphonie

Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Verstopfung,
Dyspepsie
Blutungen im oberen
Bauchbereich,
Mundulzerationen, Gastritis,
Spannungsgefühl im Bauch,
Refluxgastroösophagitis,
Mundschmerzen, Dysphagie,
Rektalblutungen,
Unterbauchbeschwerden, orale
Dysästhesie, orale Parästhesie,
orale Hypoästhesie,
Bauchbeschwerden

Leber- und
Gallenerkrankungen
- Abweichende
Leberfunktionswerte

Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautzellgewebes
Alopezie,
Nagelstörungen
Hyperhidrose, erythematöse
Rötung, Urtikaria, nächtliches
Schwitzen

Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Myalgie,
Arthralgie,
Schmerzen in den
Extremitäten
Kieferschmerzen,
Muskelspasmen, Trismus,
Muskelschwäche

Erkrankungen de
Nieren und Harnwege
findlichkeit
Mukositis, Gliederschmerzen,
Schmerzen, Schüttelfrost,
Brustschmerzen,
grippeähnliches
Krankheitsgefühl, Fieber+,
infusionsbedingte Reaktionen,
Reaktionen an der
Injektionsstelle, Schmerzen an
der Infusionsstelle, Schmerzen
an der Injektionsstelle

Verletzung,
Vergiftung und durch
Eingriffe bedingte
Komplikationen
- Kontusion
+ Jedem Term liegt die Häufigkeit der Nebenwirkungen aller Schweregrade zugrunde. Den Termen, die mit einem
„+“ markiert sind, liegt die Häufigkeit der Nebenwirkungen vom Schweregrad 3 - 4 zugrunde. Die Nebenwirkungen werden
entsprechend der höchsten Inzidenz angegeben, die in einer der großen klinischen Studien zur Kombinationstherapie
beobachtet wurde.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hand-Fuß-Syndrom (siehe Abschnitt 4.4):
Bei einer Capecitabin-Dosis von 1.250 mg/m2 zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 eines
3-wöchigen Behandlungszyklus wurden in Studien zur Capecitabin-Monotherapie, die Studien zur
adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms, zur Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms
und zur Behandlung des Mammakarzinoms umfassten, Hand-Fuß-Syndrome aller Schweregrade mit
einer Häufigkeit von 53 % - 60 % beobachtet. Im Capecitabin/Docetaxel-Arm zur Behandlung des
metastasierten Mammakarzinoms betrug die Häufigkeit 63 %. Bei einer Capecitabin-Dosis von
1.000 mg/m2 zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 eines 3-wöchigen Behandlungszyklus wurden in
der Kombinationstherapie Hand-Fuß-Syndrome aller Schweregrade mit einer Häufigkeit von
22 % - 30 % beobachtet.

Eine Meta-Analyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als 4.700 Patienten, die mit
Capecitabin als Monotherapie oder in Kombination mit verschiedenen Chemotherapie-Schemata in
mehreren Indikationen behandelt worden waren (Kolon-, Kolorektal-, Magen- und Mammakarzinom),
zeigte, dass Hand-Fuß-Syndrome aller Schweregrade bei 2.066 (43 %) der Patienten nach einer
medianen Zeit von 239 Tagen (95-%-K.I. 201 – 288) nach Beginn der Capecitabin-Behandlung
aufgetreten waren. Bei Verknüpfung aller Studien waren die folgenden Kovariaten statistisch
signifikant mit einem erhöhten Risiko verbunden, ein Hand-Fuß-Syndrom zu entwickeln: erhöhte
Capecitabin-Anfangsdosis (in Gramm), verringerte kumulative Capecitabin-Dosis (0,1 · kg), erhöhte
relative Dosis-Intensität in den ersten 6 Wochen, erhöhte Behandlungsdauer in der Studie (in
Wochen), höheres Alter (in 10-Jahres-Inkrementen), weibliches Geschlecht sowie guter ECOG-
Performance-Status zu Behandlungsbeginn (0 vs. ≥ 1).

Diarrhö (siehe Abschnitt 4.4):
Capecitabin kann eine Diarrhö hervorrufen, was bei bis zu 50 % der Patienten beobachtet wurde.

Die Ergebnisse einer Meta-Analyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als
4.700 Patienten, die mit Capecitabin behandelt worden waren, zeigten, dass bei Verknüpfung aller
Studien die folgenden Kovariaten statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko verbunden waren,
eine Diarrhö zu entwickeln: erhöhte Capecitabin-Anfangsdosis (in Gramm), erhöhte
Behandlungsdauer in der Studie (in Wochen), höheres Alter (in 10-Jahres-Inkrementen), weibliches
Geschlecht. Folgende Kovariate waren statistisch signifikant mit einem erniedrigten Risiko
verbunden, eine Diarrhö zu entwickeln: erhöhte kumulative Capecitabin-Dosis (0,1 · kg) und erhöhte
relative Dosis-Intensität in den ersten 6 Wochen.

Kardiotoxizität (siehe Abschnitt 4.4):
Zusätzlich zu den in Tabelle 4 und 5 beschriebenen Nebenwirkungen waren, basierend auf einer
gepoolten Auswertung der klinischen Sicherheitsdaten von 7 klinischen Studien mit 949 Patienten
(2 Phase-III- und 5 Phase-II-Studien beim metastasierten Kolorektalkarzinom und metastasierten
Mammakarzinom), die folgenden Nebenwirkungen mit einer Inzidenz von weniger als 0,1 % mit der
Capecitabin Monotherapie verbunden: Kardiomyopathie, Herzversagen, plötzlicher Tod und
ventrikuläre Extrasystolen.

Enzephalopathie:
Zusätzlich zu den in Tabelle 4 und 5 beschriebenen Nebenwirkungen und basierend auf der oben
genannten gepoolten Auswertung der klinischen Sicherheitsdaten von 7 klinischen Studien war auch
eine Enzephalopathie mit einer Inzidenz von weniger als 0,1 % mit der Capecitabin Monotherapie
verbunden.

Exposition gegenüber zerdrückten oder durchgeschnittenen Capecitabin-Tabletten:
Bei Exposition gegenüber zerdrückten oder durchgeschnittenen Capecitabin-Tabletten, wurden die
folgenden Nebenwirkungen berichtet: Augenreizung, Augenschwellung, Hautausschlag,
Kopfschmerzen, Parästhesie, Diarrhö, Übelkeit, Reizung des Magens und Erbrechen.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.2):
Eine Auswertung der Sicherheitsdaten von Patienten im Alter von 60 Jahren oder älter, die mit
Capecitabin als Monotherapie bzw. Capecitabin in Kombination mit Docetaxel behandelt wurden,
zeigten eine Erhöhung der Inzidenz behandlungsbedingter Grad-3- und -4-Nebenwirkungen sowie
behandlungsbedingter schwerwiegender Nebenwirkungen im Vergleich zu Patienten unter 60 Jahren.
Patienten im Alter von 60 Jahren oder älter, die mit Capecitabin plus Docetaxel behandelt wurden,
setzten die Therapie auch vermehrt aufgrund von Nebenwirkungen vorzeitig ab, verglichen mit
Patienten unter 60 Jahren.

Die Ergebnisse einer Meta-Analyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als
4.700 Patienten, die mit Capecitabin behandelt worden waren, zeigten, dass bei Verknüpfung aller
Studien ein höheres Alter (in 10-Jahres-Inkrementen) statistisch signifikant mit einem erhöhten
Risiko, ein Hand-Fuß-Syndrom und eine Diarrhö zu entwickeln, und mit einem verringerten Risiko,
eine Neutropenie zu entwickeln, verbunden war.

Geschlecht:
Die Ergebnisse einer Meta-Analyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als
4.700 Patienten, die mit Capecitabin behandelt worden waren, zeigten, dass bei Verknüpfung aller
Studien das weibliche Geschlecht statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko, ein Hand-Fuß-
Syndrom und eine Diarrhö zu entwickeln, und mit einem verringerten Risiko, eine Neutropenie zu
entwickeln, verbunden war.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2):
Eine Auswertung der Sicherheitsdaten von Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion bei
Behandlungsbeginn, die mit Capecitabin in Monotherapie beim Kolorektalkarzinom behandelt
wurden, zeigten eine Erhöhung der Inzidenz behandlungsbedingter Grad-3- und -4-Nebenwirkungen
im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (36 % bei Patienten ohne beeinträchtigte
Nierenfunktion [n = 268] vs. 41 % bei Patienten mit leicht [n = 257] bzw. 54 % bei Patienten mit
mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion [n = 59]) (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit mäßig
beeinträchtigter Nierenfunktion musste die Dosis häufiger reduziert werden (44 %) als bei Patienten
ohne bzw. mit leicht beeinträchtigter Nierenfunktion (33 % bzw. 32 %) und die Behandlung musste
häufiger vorzeitig abgebrochen werden (21 % Therapieabbrüche während der ersten beiden
Behandlungszyklen) als bei Patienten ohne bzw. mit leicht beeinträchtigter Nierenfunktion (5 % und
%).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über
das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Akute Überdosierungen manifestieren sich in Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Mukositis,
gastrointestinaler Irritation und Blutungen sowie Knochenmarksdepression. Die medizinische
Behandlung einer Überdosierung sollte die üblichen therapeutischen und supportiven Interventionen
umfassen, die darauf zielen, die vorhandenen klinischen Manifestationen zu korrigieren und deren
mögliche Komplikationen zu verhindern.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatikum (Antimetabolit), ATC-Code: L01BC
Capecitabin ist ein nicht zytotoxisches Fluoropyrimidincarbamat, das als eine oral eingenommene
Vorstufe der zytotoxischen Substanz 5-Fluorouracil (5-FU) seine Wirkung entfaltet. Capecitabin wird
über mehrere enzymatische Schritte aktiviert (siehe Abschnitt 5.2). Das Enzym, das in die
abschließende Umwandlung zu 5-FU eingebunden ist, Thymidin-Phosphorylase (ThyPase), kommt
sowohl in Tumorgewebe als auch in gesundem Gewebe vor, in letzterem üblicherweise jedoch in
geringerer Konzentration. In Heterotransplantatmodellen humaner Karzinome zeigte Capecitabin in
Kombination mit Docetaxel einen synergistischen Effekt, der auf die Hochregulierung der
Thymidinphosphorylase durch Docetaxel zurückgeführt werden könnte.

Es gibt Anhaltspunkte dafür, dass es durch die Metabolisierung von 5-FU im anabolischen
Stoffwechselpfad zur Blockade der Methylierung von Desoxyuridylsäure zu Thymidylsäure kommt,
wodurch die Synthese der Desoxyribonucleinsäure (DNS) beeinflusst wird. Der Einbau von 5-FU
führt weiter zu einer Inhibierung der RNS- und Protein-Synthese. Da DNS und RNS für Zellteilung
und –wachstum unerlässlich sind, beruht die Wirkung von 5-FU möglicherweise darauf, einen
Thymidinmangel zu bewirken, der unbalanciertes Zellwachstum und Zelltod hervorruft. Am stärksten
treffen die Auswirkungen des DNS- und RNS-Mangels jene Zellen, die schneller proliferieren und
5-FU schneller metabolisieren.

Kolon- und Kolorektalkarzinom

Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms mit Capecitabin als Monotherapie
Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Studie der Phase III bei
Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium III (Dukes C) stützen die Anwendung von Capecitabin in
der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms (XACT-Studie, M66001). In dieser Studie wurden
1.987 Patienten randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin (1.250 mg/m2 zweimal täglich über
Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause, in dreiwöchigen Zyklen über
24 Wochen) oder 5-FU und Leucovorin (Mayo-Schema: 20 mg/m2 Leucovorin intravenös, gefolgt von
425 mg/m2 5-FU als intravenöse Bolusinjektion, an den Tagen 1 bis 5, alle 28 Tage über 24 Wochen)
zugeteilt. Capecitabin war in der Per-Protokoll-Population hinsichtlich des krankheitsfreien
Überlebens mindestens gleichwertig zu intravenösem 5-FU/LV (Hazard-Ratio 0,92; 95-%-
Konfidenzintervall [K.I.] 0,80 – 1,06). In der gesamten randomisierten Population ergab die Prüfung
einen Unterschied zwischen Capecitabin und 5-FU/LV hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens
und des Gesamtüberlebens Hazard-Ratios von 0,88 (95-%-K.I. 0,77 – 1,01; p = 0,068) bzw.
0,86 (95-%-K.I. 0,74 – 1,01; p = 0,060). Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug zum Zeitpunkt
der Analyse 6,9 Jahre. Die Überlegenheit von Capecitabin gegenüber 5-FU (als Bolus)/LV konnte in
einer im Voraus geplanten, multivariaten Cox-Analyse gezeigt werden. Im statistischen Analysenplan
wurden die folgenden Faktoren zum Einschluss in das Modell spezifiziert: Alter, Zeitraum zwischen
Operation und Randomisierung, Geschlecht, CEA-Ausgangswerte, Lymphknotenbefall vor
Behandlungsbeginn und Land. Capecitabin erwies sich 5-FU/LV als überlegen, sowohl hinsichtlich
des krankheitsfreien Überlebens (Hazard Ratio 0,849; 95-%-K.I. 0,739 – 0,976; p = 0,0212) als auch
hinsichtlich des Gesamtüberlebens (Hazard Ratio 0,828; 95-%-K.I. 0,705 – 0,971; p = 0,0203).

Adjuvante Kombinationstherapie des Kolonkarzinoms
Die Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin (XELOX) zur adjuvanten
Behandlung von Patienten mit Kolonkarzinom wird durch die Daten einer multizentrischen,
randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie bei Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium III
(Dukes C) gestützt (Studie NO16968). In dieser Studie wurden 944 Patienten randomisiert einer
Behandlung mit Capecitabin (1.000 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer
einwöchigen Behandlungspause, in dreiwöchigen Zyklen über 24 Wochen) in Kombination mit
Oxaliplatin (130 mg/m2 als intravenöse Infusion über 2 Stunden am Tag 1 alle 3 Wochen) zugeteilt.
942 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit 5-FU als Bolusinjektion und Leucovorin
zugeteilt. In der Primärauswertung des krankheitsfreien Überlebens in der Intent-to-treat-Population
konnte gezeigt werden, dass die XELOX-Therapie der Behandlung mit 5-FU/LV signifikant überlegen
ist (Hazard Ratio 0,80; 95-%-K.I. 0,69 – 0,93; p = 0,0045). Die 3-Jahresrate des krankheitsfreien
Überlebens betrug 71 % für XELOX vs. 67 % für 5-FU/LV. Diese Ergebnisse werden durch die
Analyse des rückfallfreien Überlebens, des sekundären Endpunktes, gestützt (Hazard Ratio 0,78;
95-%-K.I. 0,67 – 0,92; p = 0,0024 für XELOX vs. 5-FU/LV). XELOX zeigte einen Trend zur
Überlegenheit für das Gesamtüberleben mit einer Hazard Ratio von 0,87 (95-%-K.I. 0,72 – 1,05;
p = 0,1486), was sich in einer Risikoreduktion hinsichtlich des Todes um 13 % ausdrückt. Die
5-Jahresrate des Gesamtüberlebens betrug 78 % für XELOX vs. 74 % für 5-FU/LV. Die
Wirksamkeitsdaten basieren auf einer medianen Beobachtungszeit von 59 Monaten für das
Gesamtüberleben und 57 Monaten für das krankheitsfreie Überleben. In der Intent-to-treat-Population
war die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen im XELOX-Kombinationstherapie-Arm mit
21 % höher als im 5-FU/LV-Monotherapie-Arm (9 %).

Capecitabin Monotherapie beim metastasierten Kolorektalkarzinom
Die Daten zweier identisch angelegter, multizentrischer, randomisierter, kontrollierter Phase-III-
Studien (SO14695, SO14796) stützen die Anwendung von Capecitabin in der First-line-Therapie des
metastasierten Kolorektalkarzinoms. In diesen Studien wurden 603 Patienten randomisiert einer
Behandlung mit Capecitabin zugeteilt (1.250 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer
einwöchigen Behandlungspause, in dreiwöchigen Zyklen). 604 Patienten wurden randomisiert einer
Behandlung mit 5-FU und Leucovorin zugeteilt (Mayo-Schema: 20 mg/m2 Leucovorin intravenös,
gefolgt von 425 mg/m2 5-FU als intravenöse Bolusinjektion, an den Tagen 1 bis 5, alle 28 Tage). Die
objektive Gesamtansprechrate in der gesamten randomisierten Population (Bewertung des
Untersuchungsleiters) betrug 25,7 % (Capecitabin) vs.16,7 % (Mayo-Schema); p < 0,0002. Die
mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 140 Tage (Capecitabin) vs.144 Tage
(Mayo-Schema). Die mittlere Überlebensrate betrug 392 Tage (Capecitabin) vs. 391 Tage (Mayo-
Schema). Gegenwärtig stehen keine Vergleichsdaten zur Verfügung bezüglich einer Capecitabin
Monotherapie beim Kolorektalkarzinom im Vergleich zu kombinierten First-line-Therapien.

First-line-Kombinationstherapie beim metastasierten Kolorektalkarzinom
Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (NO16966) stützen
die Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin oder mit Oxaliplatin und
Bevacizumab in der First-line-Therapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms. Die Studie bestand
aus zwei Teilen: Einem initialen 2-armigen Teil, in dem 634 Patienten randomisiert zwei
verschiedenen Behandlungsgruppen, XELOX oder FOLFOX-4, zugeteilt wurden, und einem
nachfolgenden 2 x 2 faktoriellen Teil, in dem 1.401 Patienten vier verschiedenen
Behandlungsgruppen, XELOX plus Placebo, FOLFOX-4 plus Placebo, XELOX plus Bevacizumab
und FOLFOX-4 plus Bevacizumab, zugeteilt wurden. Zum Behandlungsschema siehe Tabelle 6.

Tabelle 6: Behandlungsschema in Studie NO16966 zum metastasierten Kolorektalkarzinom

Behandlung Anfangsdosis Behandlungsschema
FOLFOX-4
oder
FOLFOX-4 +
Bevacizumab
Oxaliplatin 85 mg/m2 intravenös
Std.
Oxaliplatin am Tag 1, alle 2 Wochen
Leucovorin am Tag 1 und 2, alle
Wochen
5-Fluorouracil intravenös Bolus/Infusion,
jeweils am Tag 1 und 2, alle 2 Wochen
Leucovorin 200 mg/m2 intravenös
Std.
5-Fluorouracil 400 mg/m2 intravenös
Bolus, gefolgt von
600 mg/m2 intravenös
22 Std.
Placebo oder
Bevacizumab
mg/kg intravenös
30 - 90 min
Tag 1, vor FOLFOX-4, alle 2 Wochen
XELOX
oder
XELOX+
Bevacizumab
Oxaliplatin 130 mg/m2 intravenös
Std.
Oxaliplatin am Tag 1, alle 3 Wochen
Capecitabin oral zweimal täglich über
Wochen (gefolgt von 1 Woche
Therapiepause) Capecitabin 1.000 mg/m2 oral zweimal täglich
Placebo oder
Bevacizumab
7,5 mg/kg intravenös
30 - 90 min
Tag 1, vor XELOX, alle 3 Wochen
5-Fluorouracil: intravenöse Bolusinjektion sofort nach Leucovorin

Im Gesamtvergleich wurde in der auswertbaren Patientenpopulation und in der Intent-to-treat-
Population hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens eine Nichtunterlegenheit der XELOX-Arme
gegenüber den FOLFOX-4-Armen gezeigt (siehe Tabelle 7). Die Ergebnisse weisen auf eine
Äquivalenz von XELOX und FOLFOX-4 bezüglich des Gesamtüberlebens hin (siehe Tabelle 7). Nach
einer zuvor festgelegten explorativen Analyse wurde XELOX plus Bevacizumab mit FOLFOX-4 plus
Bevacizumab verglichen. In diesem Subgruppen-Vergleich waren XELOX plus Bevacizumab und
FOLFOX-4 plus Bevacizumab bezüglich des progressionsfreien Überlebens ähnlich (Hazard
Ratio 1,01; 97,5-%-K.I. 0,84 - 1,22). Die Nachverfolgung zum Zeitpunkt der Primärauswertung betrug
in der Intent-to-treat-Population im Median 1,5 Jahre. In Tabelle 7 sind ebenfalls die Daten der
Auswertung nach einem weiteren Jahr der Nachverfolgung enthalten. Die On-treatment-Auswertung
des progressionsfreien Überlebens bestätigte jedoch nicht die Ergebnisse der generellen Auswertung
des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens: Die Hazard Ratio von XELOX im
Vergleich zu FOLFOX-4 betrug 1,24 mit einem 97,5-%-K.I. von 1,07 – 1,44. Obwohl
Sensitivitätsanalysen zeigen, dass Unterschiede im Behandlungsplan und im Zeitpunkt der
Tumorbewertung die On-treatment-Auswertung des progressionsfreien Überlebens beeinflussen,
konnte keine vollständige Erklärung für dieses Ergebnis gefunden werden.

Tabelle 7: Hauptwirksamkeitsergebnisse der Untersuchung auf Nichtunterlegenheit in der Studie
NO
PRIMÄRAUSWERTUNG

XELOX/XELOX+P/XELOX
+BV
(EPP*: n = 967; ITT**: n = 1.017)
FOLFOX-4/FOLFOX-
4+P/FOLFOX-4+BV
(EPP*: n = 937; ITT**: n = 1.017)
Population Mediane Zeit bis zum Ereignis (Tage)
HR
(97,5-%-K.I.)
Parameter: Progressionsfreies Überleben
EPP
ITT
259
1,05 (0,94; 1,18)
1,04 (0,93; 1,16)
Parameter: Gesamtüberleben
EPP
ITT
0,97 (0,84; 1,14)
0,96 (0,83; 1,12)
AUSWERTUNG NACH 1 WEITEREN JAHR NACHVERFOLGUNG
Population Mediane Zeit bis zum Ereignis (Tage)
HR
(97,5-%-K.I.)
Parameter: Progressionsfreies Überleben
EPP
ITT
242
1,02 (0,92; 1,14)
1,01 (0,91; 1,12)
Parameter: Gesamtüberleben
EPP
ITT
1,00 (0,88; 1,13)
0,99 (0,88; 1,12)
*EPP = auswertbare Patientenpopulation; **ITT = Intent-to-Treat-Population.

In einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (CAIRO) wurde die Wirksamkeit der
Anwendung von Capecitabin in einer Anfangsdosierung von 1.000 mg/m2 über 2 Wochen alle
Wochen in Kombination mit Irinotecan in der First-line-Behandlung des metastasierten
Kolorektalkarzinoms untersucht. 820 Patienten wurden randomisiert entweder einer sequenziellen
Therapie (n = 410) oder einer Kombinationstherapie (n = 410) zugeteilt. Die sequenzielle Therapie
bestand aus einer First-line-Behandlung mit Capecitabin (1.250 mg/m2 zweimal täglich über 14 Tage),
einer Second-line-Behandlung mit Irinotecan (350 mg/m2 am Tag 1) und aus einer Third-line-
Behandlung mit Capecitabin (1.000 mg/m2 zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit
Oxaliplatin (130 mg/m2 an Tag 1). Die Kombinationstherapie bestand aus einer First-line-Behandlung
mit Capecitabin (1.000 mg/ m2 zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit Irinotecan
(250 mg/m2 am Tag 1) (XELIRI) und einer Second-line-Behandlung mit Capecitabin (1.000 mg/mzweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit Oxaliplatin (130 mg/m2 am Tag 1). Alle
Behandlungszyklen wurden in Intervallen von 3 Wochen angewendet. In der First-line-Behandlung
betrug das mediane progressionsfreie Überleben in der Intent-to-treat-Population 5,8 Monate
(95-%-K.I. 5,1 – 6,2 Monate) bei Capecitabin Monotherapie und 7,8 Monate (95-%-K.I.
7,0 - 8,3 Monate; p = 0,0002) für XELIRI. Dies war jedoch während der First-line-Behandlung mit
XELIRI mit einer erhöhten Inzidenz gastrointestinaler Toxizität und Neutropenie verbunden (26 %
und 11 % bei XELIRI und First-line Capecitabin).

In drei randomisierten Studien wurde XELIRI mit 5-FU + Irinotecan (FOLFIRI) bei Patienten mit
metastasiertem Kolorektalkarzinom verglichen. Die XELIRI-Behandlungsschemata umfassten
Capecitabin 1.000 mg/m² zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 eines dreiwöchigen Zyklus,
kombiniert mit Irinotecan 250 mg/m² an Tag 1. In der größten Studie (BICC-C-Studie) wurden die
Patienten entweder einer unverblindeten Behandlung mit FOLFIRI (n = 144), Bolus 5-FU (mlFL)
(n = 145) oder XELIRI (n = 141) und zusätzlich einer doppelblinden Behandlung mit Celecoxib oder
Placebo randomisiert zugeteilt. Das mediane PFS lag bei FOLFIRI bei 7,6 Monaten, bei mIFL bei
5,9 Monaten (p = 0,004 für den Vergleich mit FOLFIRI) und bei XELIRI bei 5,8 Monaten (p = 0,015).
Das mediane Gesamtüberleben lag bei FOLFIRI bei 23,1 Monaten, bei mIFL bei 17,6 Monaten
(p = 0,09) und bei XELIRI bei 18,9 Monaten (p = 0,27). Bei den mit XELIRI behandelten Patienten
traten im Vergleich zu den mit FOLFIRI behandelten Patienten verstärkt gastrointestinale
Nebenwirkungen auf (Diarrhö 48 % bei XELIRI und 14 % bei FOLFIRI).

In der EORTC-Studie wurden die Patienten entweder einer Behandlung mit unverblindetem FOLFIRI
(n = 41) oder XELIRI (n = 44) mit zusätzlicher Randomisierung entweder zu einer doppelblinden
Behandlung mit Celecoxib oder Placebo zugeteilt. Das mediane progressionsfreie Überleben und das
Gesamtüberleben waren bei XELIRI kürzer als bei FOLFIRI (progressionsfreies Überleben 5,9 vs.
9,6 Monate und Gesamtüberleben 14,8 vs. 19,9 Monate). Zusätzlich dazu wurde bei den mit XELIRI
behandelten Patienten ein erhöhtes Auftreten von Diarrhö berichtet (41 % bei XELIRI und 5,1 % bei
FOLFIRI).

In der von Skof et al. veröffentlichten Studie wurden die Patienten entweder FOLFIRI oder XELIRI
randomisiert zugeteilt. Die Gesamtansprechrate betrug im XELIRI-Arm 49 % und im FOLFIRI-Arm
48 % (p = 0,76). Bei Behandlungsende waren im XELIRI-Arm 37 % der Patienten und im FOLFIRI-
Arm 26 % ohne Krankheitszeichen (p = 0,56). Die Toxizität beider Behandlungen war vergleichbar,
mit der Ausnahme von Neutropenie, die bei mit FOLFIRI behandelten Patienten häufiger berichtet
wurde.

Monatgnani et al. haben die Ergebnisse aus den oben genannten drei Studien verwendet, um eine
umfassende Auswertung von randomisierten Studien zu erstellen, in denen FOLFIRI- und XELIRI-
Behandlungsschemata zur Behandlung von metastasiertem Kolorektalkarzinom verglichen werden.
Eine signifikante Verringerung des Progressionsrisikos wurde mit FOLFIRI (HR 0,76; 95-%-K.I.,
0,62 - 0,95; p < 0,01) in Verbindung gebracht, was teilweise auf die schlechte Toleranz des
verwendeten XELIRI-Behandlungsschemas zurückzuführen ist.

Daten aus einer randomisierten klinischen Studie (Souglakos et al., 2012), in der FOLFIRI +
Bevacizumab mit XELIRI + Bevacizumab verglichen wurde, ergaben keine signifikanten
Unterschiede bezüglich des progressionsfreien Überlebens oder des Gesamtüberlebens. Die Patienten
wurden entweder FOLFIRI + Bevacizumab (Arm A, n = 167) oder XELIRI + Bevacizumab (Arm B,
n = 166) randomisiert zugeteilt. Das XELIRI-Schema in Arm B bestand aus Capecitabin 1.000 mg/m²
zweimal täglich über 14 Tage + Irinotecan (250 mg/m²) an Tag 1. Das mediane progressionsfreie
Überleben (PFS) betrug bei FOLFIRI-Bevacizumab 10,0 Monate und bei XELIRI-Bevacizumab
8,9 Monate; p = 0,64, das Gesamtüberleben betrug bei FOLFIRI-Bevacizumab 25,7 Monate und bei
XELIRI-Bevacizumab 27,5 Monate; p = 0,55 und die Ansprechrate betrug bei FOLFIRI-Bevacizumab
45,5 % und bei XELIRI-Bevacizumab 39,8 %; p = 0,32. Bei den mit XELIRI + Bevacizumab
behandelten Patienten wurde eine signifikant höhere Inzidenz von Diarrhö, febriler Neutropenie und
Hand-Fuß-Hautreaktionen berichtet als bei den mit FOLFIRI + Bevacizumab behandelten Patienten,
wodurch es zu einer signifikant höheren Anzahl an Behandlungsverzögerungen, Dosisverringerungen
und Behandlungsabbrüchen kam.

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-II-Studie (AIO KRK 0604)
stützen die Anwendung von Capecitabin in einer Anfangsdosierung von 800 mg/m2 über 2 Wochen
alle 3 Wochen in Kombination mit Irinotecan und Bevacizumab in der First-line-Behandlung des
metastasierten Kolorektalkarzinoms. 120 Patienten wurden randomisiert einem modifizierten XELIRI-
Behandlungsschema mit Capecitabin zugeteilt (800 mg/m2 zweimal täglich über 14 Tage, gefolgt von
Tagen Therapiepause), Irinotecan (200 mg/m2 als Infusion über 30 Minuten am Tag 1 alle
Wochen) und Bevacizumab (7,5 mg/kg als Infusion über 30 bis 90 Minuten am Tag 1 alle
Wochen). 127 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin (1.000 mg/mzweimal täglich über 14 Tage, gefolgt von 7 Tagen Therapiepause), Oxaliplatin (130 mg/m2 als
Infusion über 2 Stunden am Tag 1 alle 3 Wochen) und Bevacizumab (7,5 mg/kg als Infusion über
30 bis 90 Minuten am Tag 1 alle 3 Wochen) zugeteilt. Nach einer mittleren Nachbeobachtungsdauer
der Studienpopulation von 26,2 Monaten, war das Ansprechen auf die Behandlung wie in Tabelle dargestellt.

Tabelle 8: Hauptwirksamkeitsergebnisse für Studie AIO KRK

XELOX + Bevacizumab

(ITT: n = 127)
Modifiziertes XELIRI +
Bevacizumab
(ITT: n = 120)
HR
95-%-K.I.
p-Wert
Progressionsfreies Überleben nach 6 Monaten
ITT
95-%-K.I.
76 %
69 % - 84 %
84 %
77 % - 90 % -
Medianes progressionsfreies Überleben
ITT
95-%-K.I.
10,4 Monate
9,0 - 12,12,1 Monate
10,8 - 13,0,0,82 - 1,p = 0,Medianes Gesamtüberleben
ITT
95-%-K.I.
24,4 Monate
19,3 - 30,25,5 Monate
21,0 - 31,0,0,68 - 1,p = 0,
Second-line-Kombinationstherapie beim metastasierten Kolorektalkarzinom
Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (NO16967) stützen
die Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin in der Second-line-Therapie des
metastasierten Kolorektalkarzinoms. In dieser Studie wurden 627 Patienten mit metastasiertem
Kolorektalkarzinom, die zuvor als First-line-Therapie Irinotecan in Kombination mit einem
Fluoropyrimidin-Schema erhalten hatten, randomisiert einer Behandlung mit XELOX oder
FOLFOX-4 zugeteilt. Bezüglich der Dosierung von XELOX und FOLFOX-4 (ohne Hinzugabe von
Bevacizumab oder Placebo) siehe Tabelle 6. Es wurde gezeigt, dass XELOX bezüglich des
progressionsfreien Überlebens in der Per-Protokoll-Population und in der Intent-to-treat-Population
gegenüber FOLFOX-4 nicht unterlegen war (siehe Tabelle 9). Die Ergebnisse weisen auf eine
Äquivalenz von XELOX und FOLFOX-4 bezüglich des Gesamtüberlebens hin (siehe Tabelle 9). Die
Nachverfolgung zum Zeitpunkt der Primärauswertung betrug in der Intent-to-treat-Population im
Median 2,1 Jahre. In Tabelle 9 sind ebenfalls die Daten der Auswertung nach weiteren 6 Monaten der
Nachverfolgung enthalten.

Tabelle 9: Hauptwirksamkeitsergebnisse der Untersuchung auf Nichtunterlegenheit in der Studie
NO
PRIMÄRAUSWERTUNG

XELOX
(PPP*: n = 251; ITT**: n = 313)
FOLFOX-(PPP*: n = 252; ITT**: n = 314)
Population Mediane Zeit bis zum Ereignis (Tage)
HR
(95-%-K.I.)
Parameter: Progressionsfreies Überleben
PPP
ITT
1,03 (0,87; 1,24)
0,97 (0,83; 1,14)
Parameter: Gesamtüberleben
PPP
ITT
1,07 (0,88; 1,31)
1,03 (0,87; 1,23)
AUSWERTUNG NACH WEITEREN 6 MONATEN NACHVERFOLGUNG
Population Mediane Zeit bis zum Ereignis (Tage)
HR
(95-%-K.I.)
Parameter: Progressionsfreies Überleben
PPP
ITT
1,04 (0,87; 1,24)
0,97 (0,83; 1,14)
Parameter: Gesamtüberleben
PPP
ITT
1,05 (0,88; 1,27)
1,02 (0,86; 1,21)
*PPP = Per-Protokoll-Population; **ITT = Intent-to-Treat-Population.

Fortgeschrittenes Magenkarzinom

Die Ergebnisse einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie bei Patienten
mit fortgeschrittenem Magenkarzinom unterstützen die Anwendung von Capecitabin in der First-line-
Therapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms (ML17032). In dieser Studie wurden 160 Patienten
randomisiert einer Therapie mit Capecitabin (1.000 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt
von einer 7-tägigen Behandlungspause) und Cisplatin (80 mg/m2 als zweistündige Infusion alle
Wochen) zugeteilt. Insgesamt wurden 156 Patienten randomisiert einer Therapie mit 5-FU
(800 mg/m2 täglich, Dauerinfusion an den Tagen 1 bis 5 alle 3 Wochen) und Cisplatin (80 mg/m2 als
zweistündige Infusion am Tag 1, alle 3 Wochen) zugeteilt. Capecitabin in Kombination mit Cisplatin
war in der Per-Protokoll-Analyse hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens einer Therapie mit
5-FU in Kombination mit Cisplatin nicht unterlegen (Hazard-Ratio 0,81; 95-%-K.I. 0,63 - 1,04). Der
Median für das progressionsfreie Überleben betrug 5,6 Monate für Capecitabin + Cisplatin vs.
5,0 Monate für 5-FU + Cisplatin. Die Hazard-Ratio für die Überlebensdauer (Gesamtüberleben) war
ähnlich derjenigen für das progressionsfreie Überleben (Hazard-Ratio 0,85; 95-%-K.I. 0,64 - 1,13).
Die Überlebensdauer betrug im Median 10,5 Monate (Capecitabin + Cisplatin) vs. 9,3 Monate (5-FU +
Cisplatin).

Die Daten einer randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie zum Vergleich von Capecitabin mit
5-FU bzw. Oxaliplatin mit Cisplatin bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom (REAL-2)
unterstützen die Anwendung von Capecitabin in der First-line-Therapie des fortgeschrittenen
Magenkarzinoms. In dieser Studie wurden 1.002 Patienten in einem 2 x 2 faktoriellen Design in einen
der folgenden 4 Behandlungsarme randomisiert:

- ECF: Epirubicin (50 mg/m2 als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Cisplatin (60 mg/m2 als
zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und 5-FU (200 mg/m2 täglich als
kontinuierliche Infusion über einen zentralen Zugang).
- ECX: Epirubicin (50 mg/m2 als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Cisplatin (60 mg/m2 als
zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und Capecitabin (625 mg/m2 zweimal täglich
fortdauernd).
- EOF: Epirubicin (50 mg/m2 als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Oxaliplatin (130 mg/m2 als
zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und 5-FU (200 mg/m2 täglich als
kontinuierliche Infusion über einen zentralen Zugang).
- EOX: Epirubicin (50 mg/m2 als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Oxaliplatin (130 mg/m2 als
zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und Capecitabin (625 mg/m2 zweimal täglich
fortdauernd).

Die primären Wirksamkeitsanalysen in der Per-Protokoll-Population zeigten hinsichtlich des
Gesamtüberlebens Nichtunterlegenheit von Capecitabin vs. den 5-FU-haltigen Behandlungsschemata
(Hazard Ratio 0,86; 95-%-K.I. 0,8 - 0,99) und von Oxaliplatin vs. den Cisplatin-haltigen
Behandlungsschemata (Hazard Ratio 0,92; 95-%-K.I. 0,80 - 1,1). Das Gesamtüberleben betrug im
Median 10,9 Monate bei Anwendung einer Capecitabin-haltigen Therapie und 9,6 Monate bei
Anwendung einer 5-FU-haltigen Therapie. Das Gesamtüberleben betrug im Median 10,0 Monate bei
Anwendung einer Cisplatin-haltigen Therapie und 10,4 Monate bei Anwendung einer Oxaliplatin-
haltigen Therapie.

Capecitabin wurde außerdem in Kombination mit Oxaliplatin zur Behandlung des fortgeschrittenen
Magenkarzinoms angewendet. Studien mit Capecitabin Monotherapie weisen auf eine Aktivität von
Capecitabin beim fortgeschrittenen Magenkarzinom hin.

Kolon-, Kolorektal- und fortgeschrittenes Magenkarzinom: Metaanalyse
Eine Metaanalyse von sechs klinischen Studien (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967,
M17032) stützt die Verwendung von Capecitabin anstelle von 5-FU in der Mono- und
Kombinationstherapie gastrointestinaler Tumorerkrankungen. Die gepoolte Auswertung umfasst
3.097 Patienten, die mit Capecitabin-haltigen Therapieschemata, und 3.074 Patienten, die mit 5-FU-
haltigen Therapieschemata behandelt wurden. Das mediane Gesamtüberleben betrug 703 Tage
(95-%-K.I.: 671 - 745) bei Patienten mit Capecitabin-haltigen Therapieschemata und 683 Tage
(95-%-K.I.: 646 - 715) bei Patienten mit 5-FU-haltigen Therapieschemata. Die Hazard Ratio des
Gesamtüberlebens betrug 0,94 (95-%-K.I.: 0,89 – 1,00; p = 0,0489) und weist auf die Nicht-
Unterlegenheit der Capecitabin haltigen gegenüber der 5-FU-haltigen Therapieschemata hin.

Mammakarzinom

Kombinationstherapie mit Capecitabin und Docetaxel beim lokal fortgeschrittenen und metastasierten
Mammakarzinom
Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie stützen den Einsatz
von Capecitabin in Kombination mit Docetaxel bei der Behandlung von Patientinnen mit lokal
fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom nach Versagen einer zytotoxischen
Chemotherapie, die ein Anthrazyklin beinhaltete. In dieser Studie wurden 255 Patientinnen
randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin (1.250 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt
von einer einwöchigen Therapiepause) plus Docetaxel (75 mg/m2 als einstündige intravenöse Infusion
alle 3 Wochen) zugeteilt. 256 Patientinnen wurden randomisiert einer Behandlung mit Docetaxel
allein (100 mg/m2 als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) zugeteilt. Die Überlebensrate
war im Studienarm mit der Capecitabin/Docetaxel-Kombination höher (p = 0,0126). Das mediane
Überleben betrug 442 Tage (Capecitabin + Docetaxel) vs. 352 Tagen (Docetaxel allein). Die objektive
Gesamtansprechrate in der gesamten randomisierten Population (Bewertung des Untersuchungsleiters)
betrug 41,6 % (Capecitabin + Docetaxel) vs. 29,7 % (Docetaxel allein); p = 0,0058. Die Zeit bis zum
Fortschreiten der Erkrankung war im Studienarm mit der Capecitabin/Docetaxel-Kombination länger
(p < 0,0001). Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 186 Tage (Capecitabin +
Docetaxel) vs. 128 Tagen (Docetaxel allein).

Capecitabin Monotherapie nach Versagen von Taxanen und einer Anthrazyklin-enthaltenden
Chemotherapie, und wenn eine Anthrazyklin-Therapie nicht indiziert ist
Die Daten zweier multizentrischer Phase-II-Studien stützen den Einsatz einer Monotherapie mit
Capecitabin bei der Behandlung von Patientinnen, bei denen eine Chemotherapie mit Taxanen und
Anthrazyklinen versagt hat oder bei denen eine weitere Behandlung mit Anthrazyklinen nicht
angezeigt ist. In diesen Studien wurden insgesamt 236 Patientinnen mit Capecitabin behandelt
(1.250 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause). Die
objektiven Gesamtansprechraten (Bewertung des Untersuchungsleiters) betrugen 20 % (erste Studie)
und 25 % (zweite Studie). Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 93 bzw.
98 Tage. Die mittlere Überlebensrate betrug 384 bzw. 373 Tage.

Alle Indikationen

Eine Meta-Analyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als 4.700 Patienten, die mit
Capecitabin als Monotherapie oder Capecitabin in Kombination mit verschiedenen Chemotherapie-
Schemata in mehreren Indikationen behandelt worden waren (Kolon-, Kolorektal-, Magen- und
Mammakarzinom), zeigte, dass Patienten mit Capecitabin, die ein Hand-Fuß-Syndrom entwickelten,
ein längeres Gesamtüberleben hatten als Patienten, die kein Hand-Fuß-Syndrom entwickelten:
medianes Gesamtüberleben 1.100 Tage (95-%-K.I. 1.007 - 1.200) vs. 691 Tagen (95-%-K.I.
638 - 754), mit einer Hazard Ratio von 0,61 (95-%-K.I. 0,56 - 0,66).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Xeloda eine Freistellung von der Verpflichtung zur
Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in den Anwendungsgebieten
Adenokarzinom des Kolons, Rektums, Magens und Mammakarzinom gewährt (siehe Abschnitt 4.bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Parameter für Capecitabin wurden in einem Dosisbereich von
502 - 3.514 mg/m2/Tag untersucht. Die Parameter für Capecitabin, 5‘-Desoxy-5-fluorocytidin
(5'-DFCR) und 5‘-Desoxy-5-fluorouridin (5'-DFUR) waren am Tag 1 ähnlich wie am Tag 14. Die
AUC von 5-FU war am Tag 14 um 30 % bis 35 % höher. Aufgrund einer nicht linearen
Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten verringert eine Dosisreduktion von Capecitabin die
systemische Verfügbarkeit von 5-FU stärker als dies bei einer Dosisproportionalität zu erwarten wäre.

Resorption
Nach oraler Gabe wird Capecitabin schnell und umfassend resorbiert und danach umfassend zu den
Metaboliten 5'-DFCR und 5'-DFUR umgewandelt. Eine Einnahme mit der Nahrung verringert zwar
die Geschwindigkeit der Capecitabin-Resorption; dies hat jedoch nur geringen Einfluss auf die AUC
für 5'-DFUR und auf die AUC des Folgemetaboliten 5-FU. Bei einer am Tag 14 mit der Nahrung
aufgenommenen Dosis von 1.250 mg/m2 betrugen die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax in
g/ml) für Capecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU und FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 sowie 5,46. Die
Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentrationen (Tmax in Stunden) betrug 1,50; 2,00;
2,00; 2,00 sowie 3,34. Die AUC0- Werte in g · h/ml betrugen 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 sowie 36,3.

Verteilung
In-vitro-Untersuchungen mit menschlichem Plasma haben gezeigt, dass Capecitabin zu 54 %,
5'-DFCR zu 10 %, 5'-DFUR zu 62 % und 5-FU zu 10 % an Eiweiß, vornehmlich an Albumin,
gebunden wird.

Biotransformation
Capecitabin wird zuerst durch die hepatische Carboxylesterase zu 5’-DFCR metabolisiert, welches
dann durch die Cytidin-Deaminase, die vornehmlich in der Leber und im Tumorgewebe lokalisiert ist,
zu 5’-DFUR umgewandelt wird. Die weitere katalytische Aktivierung von 5‘-DFUR erfolgt dann
durch die Thymidin-Phosphorylase (ThyPase). Die Enzyme, die in die katalytische Aktivierung
involviert sind, finden sich sowohl im Tumorgewebe als auch in gesundem Gewebe, dort jedoch
üblicherweise in geringerer Konzentration. Die stufenweise enzymatische Biotransformation von
Capecitabin zu 5-FU führt zu höheren Konzentrationen von 5-FU im Tumorgewebe. Im Falle
kolorektaler Tumoren scheint die Bildung von 5-FU zum großen Teil in tumoralen Stromazellen
lokalisiert zu sein. Nach oraler Gabe von Capecitabin an Patienten mit Kolorektalkarzinom betrug das
Verhältnis der 5-FU-Konzentration im kolorektalen Tumor zu der im angrenzenden Gewebe 3,(Bereich 0,9 bis 8,0). Das Verhältnis der 5-FU-Konzentration im Tumor zu der im Plasma betrug 21,(3,9 bis 59,9; n = 8), wohingegen das Verhältnis im gesunden Gewebe zu dem im Plasma mit 8,(3,0 bis 25,8; n = 8) bestimmt wurde. Aus der Bestimmung der Thymidin-Phosphorylase-Aktivität
ging hervor, dass diese im primären kolorektalen Tumorgewebe viermal so groß war wie im
angrenzenden gesunden Gewebe. Nach immunhistochemischen Studien scheint die Thymidin-
Phosphorylase zum großen Teil in tumoralen Stromazellen lokalisiert zu sein.

5-FU wird durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) weiter zu dem deutlich
weniger toxischen Dihydro-5-fluorouracil (FUH2) katabolisiert. Das Enzym Dihydropyrimidinase
spaltet den Pyrimidin-Ring zu 5-Fluoroureidopropionsäure (FUPA). Schließlich spaltet die ß-Ureido-
Propionase FUPA zu α-Fluoro-ß-alanin (FBAL), das mit dem Urin ausgeschieden wird. Die Aktivität
der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) ist geschwindigkeitsbestimmend. Ein Mangel an DPD
kann zu einer erhöhten Toxizität von Capecitabin führen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Elimination
Die Eliminationshalbwertszeiten (t1/2 in Stunden) für Capecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU und
FBAL betrugen 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 sowie 3,23. Capecitabin und seine Metaboliten werden
vorwiegend mit dem Urin ausgeschieden. 95,5 % der verabreichten Dosis wurden im Urin
wiedergefunden, wobei FBAL der Hauptmetabolit ist (57 % der Dosis). Ungefähr 3 % der
verabreichten Dosis wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung über die Fäzes
ist minimal (2,6 %).

Kombinationstherapie
Phase-I-Studien, die die Auswirkungen von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel oder
Paclitaxel und umgekehrt untersuchten, zeigten keinen Effekt von Capecitabin auf die
Pharmakokinetik von Docetaxel oder Paclitaxel (Cmax und AUC) und keinen Effekt von Docetaxel
oder Paclitaxel auf die Pharmakokinetik von 5’-DFUR.

Pharmakokinetik in speziellen Populationen
Nach Capecitabin Behandlung von 505 Patienten mit Kolorektalkarzinom in einer Dosierung von
x 1.250 mg/m2/Tag wurde eine populationspharmakokinetische Analyse durchgeführt. Geschlecht,
Vorhandensein oder Fehlen von Lebermetastasen vor Behandlungsbeginn, Karnofsky-Performance-
Status, Gesamtbilirubin, Serumalbumin, ASAT und ALAT hatten keinen statistisch signifikanten
Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5‘-DFUR, 5-FU und FBAL.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen aufgrund von Lebermetastasen: Gemäß einer
Pharmakokinetikstudie bei Krebspatienten mit einer leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörung
aufgrund von Lebermetastasen kann die Bioverfügbarkeit von Capecitabin und die 5-FU-Exposition
im Vergleich zu Patienten ohne Leberfunktionsstörung erhöht sein. Es liegen keine
pharmakokinetischen Daten für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung:
Aufgrund einer Pharmakokinetikstudie bei Krebspatienten mit leichter bis schwerer
Nierenfunktionsstörung gibt es keinen Beweis für eine Auswirkung der Kreatinin-Clearance auf die
Pharmakokinetik von Capecitabin und 5-FU. Es wurde gefunden, dass die Kreatinin-Clearance die
systemische Exposition an 5‘-DFUR und FBAL beeinflusst (Zunahme der AUC um 35 % bzw. 114 %,
wenn sich die Kreatinin-Clearance um 50 % erniedrigt). FBAL ist ein Metabolit ohne antiproliferative
Aktivität.

Ältere Patienten: Nach den Ergebnissen populationspharmakokinetischer Analysen, die Patienten in
einem breiten Altersbereich (27 bis 86 Jahre) und 234 Patienten (46 %) mit einem Alter von
mindestens 65 Jahren umfasste, hat das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5‘-DFUR
und 5-FU. Die AUC von FBAL nahm mit dem Alter zu (eine 20%ige Zunahme im Alter hat eine
15%ige Zunahme der AUC von FBAL zur Folge). Diese Zunahme beruht wahrscheinlich auf einer
Veränderung der Nierenfunktion.

Ethnische Faktoren: Nach oraler Gabe von 825 mg/m2 Capecitabin zweimal täglich über 14 Tage
hatten japanische Patienten (n = 18) eine um ca. 36 % niedrigere Cmax und eine um 24 % niedrigere
AUC für Capecitabin als kaukasische Patienten (n = 22). Die japanischen Patienten hatten ebenso eine
um ca. 25 % niedrigere Cmax und eine um 34 % niedrigere AUC für FBAL als kaukasische Patienten.
Die klinische Relevanz dieser Unterschiede ist unbekannt. Hinsichtlich der Plasmaspiegel anderer
Metaboliten (5’-DFCR, 5’-DFUR und 5-FU) traten keine signifikanten Unterschiede auf.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Toxizitätsstudien mit täglicher Verabreichung kam es bei wiederholter Gabe von Capecitabin beim
Cynomolgus-Affen und bei Mäusen zu den für Fluorpyrimidine typischen Toxizitätszeichen im
Magen-Darm-Trakt sowie dem Lymphsystem und dem Blutbildungssystem. Diese Befunde waren
reversibel. Unter Capecitabin wurde eine toxische Wirkung auf die Haut beobachtet, die durch
degenerative/regressive Veränderungen gekennzeichnet war. Capecitabin induzierte keine toxischen
Leber- oder ZNS-Veränderungen. Eine kardiovaskuläre Toxizität (z. B. PR- und QT-Intervall-
Verlängerungen) wurde bei Cynomolgus-Affen nach intravenöser Gabe (100 mg/kg) aber nicht nach
wiederholter oraler Gabe (1.379 mg/m2/Tag) beobachtet.

Eine Karzinogenitätsstudie über zwei Jahre an der Maus ergab keinen Hinweis auf eine Karzinogenität
von Capecitabin.

Während Routine-Fertilitätsstudien führte die Gabe von Capecitabin bei weiblichen Mäusen zu
eingeschränkter Fertilität; dieser Befund war jedoch nach einem behandlungsfreien Intervall
reversibel. Zusätzlich traten während einer 13-wöchigen Studie an männlichen Mäusen atrophische
und degenerative Veränderungen an den Reproduktionsorganen auf; dieser Befund war jedoch nach
einem behandlungsfreien Intervall reversibel (siehe Abschnitt 4.6).

In Studien zur Embryotoxizität und Teratogenität an Mäusen wurden dosisabhängig vermehrt
Fruchtresorptionen und teratogene Veränderungen beobachtet. Bei Affen kam es bei hohen Dosen zu
Aborten und Embryoletalität; Zeichen für eine Teratogenität ergaben sich jedoch nicht.

Capecitabin wirkte in vitro bei Bakterien (Ames Test) oder Säugerzellen (Chinesischer Hamster
V79/HPRT Genmutationstest) nicht mutagen. Wie andere Nukleosidanaloga (d. h. 5-FU) erwies sich
Capecitabin jedoch bei humanen Lymphozyten (in vitro) als klastogen und ein positiver Trend zeigte
sich bei Maus-Knochenmark-Micronukleustests (in vivo).


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern
Lactose,
Croscarmellose-Natrium,
Hypromellose (3 mPa.s),
Mikrokristalline Cellulose,
Magnesiumstearat.

Filmüberzug
Hypromellose (3 mPa.s),
Titandioxid,
Eisen(III)-hydroxid-oxid,
Eisen(III)-oxid,
Talkum.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 ºC lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu
schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC-Blisterpackungen

Xeloda 150 mg Filmtabletten
Packungsgröße zu 60 Filmtabletten (6 Blisterpackungen zu je 10 Tabletten)

Xeloda 500 mg Filmtabletten
Packungsgröße zu 120 Filmtabletten (12 Blisterpackungen zu je 10 Tabletten)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung

Verfahrensweisen zur sicheren Handhabung zytotoxischer Arzneimittel sind zu beachten.


7. INHABER DER ZULASSUNG

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 17489 Greifswald
Deutschland


8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/00/EU/1/00/

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 02. Februar Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 09. Februar

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

























ANHANG II

A. HERSTELLER, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE
VERANTWORTLICH IST

B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE
ABGABE UND DEN GEBRAUCH

C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER
GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE
SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES
ARZNEIMITTELS


A. HERSTELLER, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST

Name und Anschrift der Herstellers, die für die Chargenfreigabe verantwortlich sind

Excella GmbH & Co. KG
Nuernberger Str. 90537 Feucht
Deutschland

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 23-17489 Greifswald
Deutschland

In der Druckversion der Packungsbeilage des Arzneimittels müssen Name und Anschrift des
Herstellers, der für die Freigabe der betreffenden Charge verantwortlich ist, angegeben werden.


B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH

Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).


C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN

• Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte [Periodic Safety Update Reports
(PSURs)]

Die Anforderungen an die Einreichung von PSURs für dieses Arzneimittel sind in der nach
Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen
Internetportal für Arzneimittel veröffentlichten Liste der in der Union festgelegten Stichtage
(EURD-Liste) - und allen künftigen Aktualisierungen - festgelegt.


D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND
WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

• Risikomanagement-Plan (RMP)

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) führt die notwendigen, im
vereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten
Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vereinbarten
Aktualisierungen des RMP durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:
• nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
• jedes Mal wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer
eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-
Verhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in
Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).
























ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
























A. ETIKETTIERUNG

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Xeloda 150 mg Filmtabletten
Capecitabin


2. WIRKSTOFF(E)

Jede Filmtablette enthält 150 mg Capecitabin.


3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält außerdem Lactose. Weitere Informationen siehe Packungsbeilage.


4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

60 Filmtabletten


5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten
Zum Einnehmen


6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH
AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren


7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH


8. VERFALLDATUM

Verwendbar bis


9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Nicht über 30 ºC lagern
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen


10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN


11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 17489 Greifswald
Deutschland


12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/00/

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.:


14. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig


15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH


16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Xeloda 150 mg


17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.


18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES
FORMAT

PC
SN
NN


MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

BLISTERPACKUNG


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Xeloda 150 mg Filmtabletten
Capecitabin


2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH


3. VERFALLDATUM

EXP


4. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot


5. WEITERE ANGABEN


ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Xeloda 500 mg Filmtabletten
Capecitabin


2. WIRKSTOFF(E)

Jede Filmtablette enthält 500 mg Capecitabin.


3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält außerdem Lactose. Weitere Informationen siehe Packungsbeilage.


4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

120 Filmtabletten


5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten
Zum Einnehmen


6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH
AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren


7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH


8. VERFALLDATUM

Verwendbar bis


9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Nicht über 30 ºC lagern
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen


10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN


11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 17489 Greifswald
Deutschland


12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/00/

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.:


14. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig


15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH


16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Xeloda 500 mg


17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.


18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES
FORMAT

PC
SN
NN


MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

BLISTERPACKUNG


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Xeloda 500 mg Filmtabletten
Capecitabin


2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH


3. VERFALLDATUM

EXP


4. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot


5. WEITERE ANGABEN

























B. PACKUNGSBEILAGE
Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Xeloda 150 mg Filmtabletten
Xeloda 500 mg Filmtabletten
Capecitabin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.
• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.
Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
• Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt
auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe
Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht
1. Was ist Xeloda und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Xeloda beachten?
3. Wie ist Xeloda einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Xeloda aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen


1. Was ist Xeloda und wofür wird es angewendet?

Xeloda gehört zu der Arzneimittelgruppe der „Zytostatika“, die das Wachstum von Krebszellen
stoppen. Xeloda enthält Capecitabin, das selbst noch kein Zytostatikum ist. Capecitabin wird erst nach
Aufnahme in den Körper zu einem aktiven Krebsmittel umgewandelt (vorwiegend im Tumorgewebe).

Xeloda wird zur Behandlung von Krebserkrankungen des Dickdarmes, des Enddarmes, des Magens
oder der Brust angewendet.
Darüber hinaus wird Xeloda angewendet, um das erneute Auftreten eines Darmkrebses nach
vollständiger operativer Entfernung des Tumors zu verhindern.

Xeloda kann entweder allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet werden.


2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Xeloda beachten?

Xeloda darf nicht eingenommen werden,
• wenn Sie allergisch gegen Capecitabin oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen
Bestandteile dieses Arzneimittels sind. Daher müssen Sie Ihren Arzt informieren, wenn Sie
wissen, dass Sie auf Xeloda allergisch oder überempfindlich reagieren,
• wenn Sie früher einmal schwere Nebenwirkungen bei einer Behandlung mit einem
Fluoropyrimidin, einer Gruppe von Arzneimitteln gegen Krebserkrankungen wie z. B.
Fluorouracil, hatten,
• wenn Sie schwanger sind oder stillen,
• wenn Sie bedenklich niedrige Werte der weißen Blutzellen oder der Blutplättchen haben (eine
Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie),
• wenn Sie schwere Leber- oder Nierenprobleme haben,
• wenn Sie wissen, dass bei Ihnen das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) nicht
aktiv ist (vollständiger DPD-Mangel),

• wenn Sie im Rahmen einer Herpes-Zoster-Therapie (Windpocken oder Gürtelrose) mit Brivudin
behandelt werden oder innerhalb der letzten 4 Wochen behandelt wurden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Xeloda einnehmen
• wenn Sie wissen, dass bei Ihnen ein teilweiser Mangel der Aktivität des Enzyms
Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) vorliegt
• wenn Sie ein Familienmitglied haben, bei dem ein teilweiser oder vollständiger Mangel des
Enzyms Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) vorliegt
• wenn Sie eine Leber- oder Nierenerkrankung haben
• wenn Sie Herzprobleme haben oder hatten, z. B. einen unregelmäßigen Herzschlag oder Brust-,
Kiefer- und Rückenschmerzen nach körperlicher Anstrengung, aufgrund von Problemen mit der
Blutversorgung des Herzens
• wenn Sie Krankheiten des Gehirns haben, z. B. eine Krebserkrankung, die ins Gehirn gestreut
hat, oder Nervenschäden (Neuropathie)
• wenn Ungleichgewichte im Calcium-Haushalt bestehen, die bei Blutuntersuchungen festgestellt
wurden
• wenn Sie Diabetes haben
• wenn Sie aufgrund schwerer Übelkeit oder Erbrechens weder Nahrung noch Wasser in Ihrem
Körper behalten können
• wenn Sie Durchfall haben
• wenn Sie einen Wassermangel haben (ausgetrocknet sind) oder bekommen
• wenn Sie Ungleichgewichte bei Ionen im Blut, d. h. Störungen im Elektrolythaushalt haben, die
bei Blutuntersuchungen festgestellt wurden
• wenn Sie in der Vergangenheit Augenprobleme hatten, eventuell benötigen Sie zusätzliche
Kontrollen Ihrer Augen
• wenn Sie eine schwere Hautreaktion haben.

DPD-Mangel: DPD-Mangel ist eine genetische Veranlagung, die normalerweise nicht mit
Gesundheitsproblemen verbunden ist, bis man bestimmte Arzneimittel einnimmt. Wenn Sie einen
DPD-Mangel haben und Xeloda einnehmen, besteht bei Ihnen ein erhöhtes Risiko, dass schwere
Nebenwirkungen auftreten (aufgeführt unter Abschnitt 4 „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“).
Es wird empfohlen, dass Sie vor Beginn der Behandlung auf einen DPD-Mangel getestet werden.
Wenn bei Ihnen keine Aktivität des Enzyms besteht, sollten Sie Xeloda nicht einnehmen. Wenn bei
Ihnen eine verringerte Aktivität des Enzyms festgestellt wird (teilweiser Mangel), verschreibt Ihr Arzt
Ihnen eventuell eine verringerte Dosis. Wenn Ihr Untersuchungsergebnis in Bezug auf einen DPD-
Mangel negativ ausfällt, können trotzdem schwerwiegende und lebensbedrohliche Nebenwirkungen
auftreten.

Kinder und Jugendliche
Xeloda ist für Kinder und Jugendliche nicht angezeigt. Xeloda darf nicht an Kinder und Jugendliche
gegeben werden.

Einnahme von Xeloda zusammen mit anderen Arzneimitteln
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden,
kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere
Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden. Dies ist besonders wichtig, denn bei gleichzeitiger Einnahme
mehrerer Arzneimittel kann die Wirkung der einzelnen Arzneimittel verstärkt oder abgeschwächt
werden.

Sie dürfen Brivudin (ein antivirales Arzneimittel zur Behandlung von Gürtelrose oder
Windpocken) während einer Behandlung mit Capecitabin (einschließlich jeglicher
Einnahmepausen, während der Sie keine Capecitabin Tabletten einnehmen) nicht anwenden.
Wenn Sie Brivudin angewendet haben, müssen Sie nach Beendigung der Behandlung mit
Brivudin mindestens 4 Wochen warten, bevor Sie mit der Behandlung mit Capecitabin
beginnen. Siehe auch Abschnitt „Xeloda darf nicht eingenommen werden“.

Sie müssen außerdem besonders vorsichtig sein, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel
einnehmen:
• Gichtmittel (Allopurinol),
• Arzneimittel zur Blutverdünnung (Kumarin, Warfarin),
• Mittel gegen epileptische Anfälle (Phenytoin),
• Interferon alpha,
• Strahlentherapie und bestimmte Arzneimittel zur Behandlung von Krebserkrankungen
(Folinsäure, Oxaliplatin, Bevacizumab, Cisplatin, Irinotecan),
• Arzneimittel zur Behandlung von Folsäuremangel.

Einnahme von Xeloda zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken
Sie sollten Xeloda nicht später als 30 Minuten nach einer Mahlzeit einnehmen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit
Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,
schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker
um Rat. Wenn Sie schwanger sind oder dies vermuten, dürfen Sie Xeloda nicht einnehmen.
Während der Behandlung mit Xeloda und für 2 Wochen nach der letzten Dosis dürfen Sie nicht stillen.
Wenn Sie eine Frau sind, die schwanger werden kann, müssen Sie während der Behandlung mit
Xeloda und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
Wenn Sie ein Mann sind und Ihre Partnerin schwanger werden kann, müssen Sie während der
Behandlung mit Xeloda und für 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode
anwenden.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Nach der Einnahme von Xeloda können Sie sich schwindlig oder müde fühlen, oder es kann Ihnen
übel sein. Es ist daher möglich, dass Xeloda Ihre Fahrtüchtigkeit oder Ihre Fähigkeit zum Bedienen
von Maschinen beeinträchtigt.

Xeloda enthält wasserfreie Lactose
Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt
ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.

Xeloda enthält Natrium
Xeloda enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, das heißt es ist nahezu
„natriumfrei“.


3. Wie ist Xeloda einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein.
Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Xeloda sollte nur von einem Arzt mit Erfahrung in der Anwendung von Arzneimitteln gegen
Krebserkrankungen verschrieben werden.

Ihr Arzt wird Ihnen eine Dosierung sowie ein Behandlungsschema verordnen, das auf Sie
zugeschnitten ist. Die Basis für die Berechnung der Dosis von Xeloda ist Ihre Körperoberfläche. Diese
wird aus Ihrer Körpergröße und Ihrem Körpergewicht berechnet. Die übliche Dosierung für
Erwachsene beträgt 1.250 mg/m2 Körperoberfläche, diese muss zweimal täglich (morgens und abends)
eingenommen werden. Im Folgenden werden zwei Beispiele angegeben: Eine 64 kg schwere und
1,64 m große Person hat eine Körperoberfläche von 1,7 m2 und soll dementsprechend 4 Tabletten zu
500 mg und 1 Tablette zu 150 mg zweimal täglich einnehmen. Eine 80 kg schwere und 1,80 m große
Person hat eine Körperoberfläche von 2,00 m2 und soll dementsprechend 5 Tabletten zu 500 mg
zweimal täglich einnehmen.

Ihr Arzt wird Ihnen mitteilen, welche Dosis Sie einnehmen müssen, wann und für wie lange Sie
diese einnehmen müssen.

Es kann sein, dass Ihr Arzt möchte, dass Sie für jede Dosis eine Kombination aus 150 mg und 500 mg
Tabletten nehmen.
• Nehmen Sie die Tabletten morgens und abends ein, so wie es Ihnen Ihr Arzt verschrieben hat.
• Nehmen Sie die Tabletten spätestens 30 Minuten nach einer Mahlzeit (Frühstück und
Abendessen) ein und schlucken Sie diese als Ganzes mit Wasser. Zerdrücken oder
zerschneiden Sie die Tabletten nicht. Wenn Sie die Xeloda Tabletten nicht als Ganzes
schlucken können, informieren Sie Ihren Arzt.
• Es ist wichtig, dass Sie Ihre sämtlichen Arzneimittel so einnehmen, wie es Ihnen Ihr Arzt
verschrieben hat.

Xeloda Tabletten werden üblicherweise über 14 Tage eingenommen, gefolgt von einer 7-tägigen
Einnahmepause, während der keine Tabletten eingenommen werden. Diese 21-tägige Periode ist ein
Behandlungszyklus.

Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln kann die übliche Dosis für Erwachsene weniger als
1.250 mg/m2 Körperoberfläche betragen. Außerdem kann es notwendig sein, dass die Tabletten über
eine andere Periode eingenommen werden müssen (z. B. täglich, ohne Einnahmepause).

Wenn Sie eine größere Menge von Xeloda eingenommen haben, als Sie sollten
Wenn Sie eine größere Menge von Xeloda eingenommen haben, als Sie sollten, sprechen Sie so
schnell wie möglich mit Ihrem Arzt, bevor Sie die nächste Dosis nehmen.
Wenn Sie wesentlich mehr Capecitabin eingenommen haben, als Sie sollten, könnten die folgenden
Nebenwirkungen auftreten: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Entzündung oder Geschwürbildung im
Bauch oder Mund, Schmerzen oder Blutung aus dem Darm oder Magen oder ein Abfall bestimmter
Blutzellen (Knochenmarksdepression). Informieren Sie umgehend Ihren Arzt, wenn Sie eines dieser
Symptome bemerken.

Wenn Sie die Einnahme von Xeloda vergessen haben
Nehmen Sie diese vergessene Dosis nicht ein. Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die
vorherige Einnahme vergessen haben. Fahren Sie stattdessen mit Ihrem normalen Dosierungsschema
fort und setzen sich mit Ihrem Arzt in Verbindung.

Wenn Sie die Einnahme von Xeloda abbrechen
Es sind keine Nebenwirkungen aufgrund eines Abbruchs der Behandlung mit Capecitabin bekannt.
Wenn Sie gleichzeitig gerinnungshemmende Mittel vom Kumarin-Typ (die z. B. Phenprocoumon
enthalten) anwenden und Capecitabin absetzen, könnte es erforderlich sein, dass Ihr Arzt die Dosis des
gerinnungshemmenden Mittels anpasst.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt
oder Apotheker.


4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem
auftreten müssen.

STOPPEN Sie die Einnahme von Xeloda sofort und setzen Sie sich mit Ihrem Arzt in Verbindung,
wenn eines dieser Symptome auftritt:
• Durchfall: Falls Sie einen Anstieg auf 4 oder mehr Stuhlgänge täglich haben, im Vergleich zu
Ihren üblichen Stuhlgängen, oder Durchfall während der Nacht bekommen.
• Erbrechen: Falls Sie sich mehr als einmal innerhalb von 24 Stunden übergeben müssen.
• Übelkeit: Falls Sie den Appetit verlieren und Ihre tägliche Nahrungsmenge deutlich geringer als
normal ist.
• Mundschleimhautentzündung: Falls Sie Schmerzen, Rötungen, Schwellungen und
Entzündungen in Ihrem Mund und/oder Rachen haben.
• Hand-Fuß-Hautreaktion: Falls Sie Schmerzen, Schwellungen, Rötungen und/oder Kribbeln
an/in den Händen und/oder Füßen haben.
• Fieber: Falls Sie mindestens 38 °C Fieber haben.
• Infektionen: Falls Sie Anzeichen einer Infektion durch Bakterien oder Viren oder andere
Organismen haben.
• Brustschmerzen: Falls Sie Schmerzen in der Brustmitte verspüren, insbesondere, wenn diese
bei körperlicher Belastung auftreten.
• Stevens-Johnson-Syndrom: Falls Sie schmerzenden, roten oder violettfarbenen Ausschlag
haben, der sich ausbreitet und/oder andere Läsionen auf den Schleimhäuten (z. B. Mund und
Lippen) auftreten, insbesondere wenn Sie vorher unter Lichtempfindlichkeit litten, Infektionen
der Atemwege (z. B. Bronchitis) und/oder Fieber hatten.
• Angioödem: Suchen Sie unverzüglich ärztliche Hilfe auf, wenn Sie eines der folgenden
Symptome bei sich feststellen, da Sie unter Umständen dringend eine medizinische Behandlung
benötigen: Schwellungen, vor allem des Gesichts, der Lippen, der Zunge oder des Rachens, die
zu Schluck- und Atembeschwerden führen, Jucken und Hautausschläge. Dies könnten Zeichen
eines Angioödems sein.

Falls früh entdeckt, bessern sich diese Nebenwirkungen normalerweise innerhalb von 2 – 3 Tagen,
nachdem das Arzneimittel abgesetzt wurde. Falls diese Nebenwirkungen jedoch anhalten, unterrichten
Sie umgehend Ihren Arzt davon. Es kann sein, dass Ihr Arzt Sie anweist, die Behandlung mit einer
geringeren Dosis fortzusetzen.

Wenn während des ersten Behandlungszyklus schwere Stomatitis (wunde Stellen in Mund und/oder
Rachen), Schleimhautentzündung, Durchfall, Neutropenie (erhöhtes Risiko für Infektionen) oder
Neurotoxizität auftritt, kann ein DPD-Mangel vorliegen (siehe Abschnitt 2: Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen).

Eine Hand-Fuß-Hautreaktion kann zu einem Verlust der Fingerabdrücke führen, die Ihre
Identifizierung mittels Fingerabdruckscan beeinträchtigen kann.

Zusätzlich zu oben Genanntem, wenn Xeloda allein angewendet wird, sind sehr häufige
Nebenwirkungen, die mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen können:
• Bauchschmerzen
• Ausschlag, trockene oder juckende Haut
• Müdigkeit
• Appetitverlust (Anorexie)

Diese Nebenwirkungen können sich verstärken. Darum ist es wichtig, dass Sie sich immer umgehend
mit Ihrem Arzt in Verbindung setzen, wenn Sie eine Nebenwirkung bemerken. Es kann sein, dass
Ihr Arzt Sie anweist, die Dosis zu reduzieren und/oder die Behandlung mit Xeloda zeitweise zu
unterbrechen. Dies wird die Wahrscheinlichkeit herabsetzen, dass eine Nebenwirkung anhält oder sich
verschlimmert.

Andere Nebenwirkungen sind:

Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen) beinhalten:
• Verminderung der Anzahl an weißen und roten Blutzellen, die in Blutuntersuchungen
festgestellt wird
• Austrocknung, Gewichtsverlust
• Schlaflosigkeit, Depression
• Kopfschmerz, Schläfrigkeit, Schwindel, ungewöhnliche Hautempfindungen (Taubheitsgefühl
oder Kribbeln), Änderungen im Geschmacksempfinden
• Augenentzündung, verstärkte Tränensekretion, Augenrötung (Konjunktivitis)
• Venenentzündungen (Thrombophlebitis)
• Kurzatmigkeit, Nasenbluten, Husten, laufende Nase
• Fieberblasen oder andere Herpesinfektionen
• Lungenentzündung oder Entzündungen der Atemwege (z. B. Bronchitis)
• Darmblutung, Verstopfung, Oberbauchschmerzen, Verdauungsstörungen, exzessive Blähungen,
trockener Mund
• Hautausschlag, Haarausfall, Hautrötung, trockene Haut, Hautjucken (Pruritus), Hautverfärbung,
Hautverlust, Hautentzündung, Nagelveränderungen
• Schmerzen in den Gliedmaßen, Gelenk-, Brust- oder Rückenschmerzen
• Fieber, Schwellungen in den Gliedmaßen, allgemeines Krankheitsgefühl
• Störungen der Leberfunktion (veränderte Laborwerte) und erhöhter Bilirubinwert im Blut
(freigesetzt von der Leber)

Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen) beinhalten:
• Blutvergiftung (Sepsis), Entzündung des Harntrakts, Hautentzündung, Entzündungen der Nase
und des Rachens, Pilzinfektionen (einschließlich solche des Mundes), Grippe, Magen-Darm-
Entzündung, Zahnabszess
• Knoten unter der Haut (Lipome)
• Verringerung der Blutzellen einschließlich der Blutplättchen und Blutverdünnung, die in
Laborwertuntersuchungen festgestellt wurde
• Allergie
• Diabetes, Verringerung der Kaliumwerte im Blut, Mangelernährung, erhöhte Triglyceridwerte
im Blut
• Verwirrtheit, Panikattacken, depressive Verstimmung, verringertes sexuelles Bedürfnis
• Sprechstörungen, Gedächtnisstörungen, Verlust des geordneten Zusammenwirkens der
Bewegungen, Gleichgewichtsstörungen, Ohnmacht, Nervenschädigung (Neuropathie) und
Wahrnehmungsstörungen
• verzerrtes Sehen oder Doppeltsehen
• Schwindel, Ohrenschmerzen
• unregelmäßiger Herzschlag und Herzklopfen (Herzrhythmusstörungen), Brustschmerzen und
Herzanfall (Herzinfarkt)
• Blutgerinnsel in den tiefen Venen, hoher oder niedriger Blutdruck, Hitzewallung, kalte
Gliedmaßen, violette Flecken auf der Haut
• Blutgerinnsel in den Lungenvenen (Lungenembolie), Lungenkollaps, Bluthusten, Asthma,
Kurzatmigkeit bei körperlicher Anstrengung
• Darmverschluss, Flüssigkeitsansammlung im Bauch, Dünndarm-, Dickdarm-, Magen- oder
Speiseröhrenentzündung, Unterbauchschmerzen, Unwohlsein im Bauch, Sodbrennen (Reflux
vom Magen), Blut im Stuhl
• Gelbsucht (Gelbfärbung der Haut und der Augen)
• Hautgeschwüre und -blasen, Hautreaktionen auf Sonnenlicht, Rötung der Handflächen,
Schwellung oder Schmerzen im Gesicht
• Gelenkschwellung oder –versteifung, Knochenschmerzen, Muskelschwäche oder –steifheit
• Flüssigkeitsansammlung in den Nieren, häufigerer nächtlicher Harndrang, Harnverlust, Blut im
Urin, Erhöhung des Kreatininwertes im Blut, was auf eine Nierenfunktionsstörung hinweist
• ungewöhnliche Blutung aus der Scheide
• Schwellungen (Ödeme), Schüttelfrost und generelle Kraftlosigkeit

Seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen) beinhalten:
• Verengung oder Blockade des Tränenganges (Tränenwegsstenose)
• Leberversagen
• Entzündungen, die zur Einschränkung oder zum Verschluss der Gallenausscheidung führen
(cholestatische Hepatitis)
• spezifische Veränderungen im Elektrokardiogramm (Verlängerung der QT-Zeit)
• bestimmte Arten von Herzrhythmusstörungen (einschließlich Kammerflimmern, Torsades de
pointes und verlangsamter Herzschlag)
• Augenentzündungen mit Augenschmerzen und möglichen Sehstörungen
• Entzündungen der Haut, die aufgrund einer Erkrankung des Immunsystems zu roten schuppigen
Flecken führen
• Schwellung, vor allem des Gesichts, der Lippen, der Zunge oder des Rachens, Jucken und
Hautausschläge (Angioödem)

Sehr seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen) beinhalten:
• schwere Hautreaktionen wie Hautausschlag, Geschwürbildung und Blasenbildung. Damit
können Geschwüre an Mund, Nase, Genitalien, Händen, Füßen und Augen (rote und
geschwollene Augen) einhergehen

Einige dieser Nebenwirkungen können häufiger auftreten, wenn Capecitabin in Kombination mit
anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Krebserkrankungen angewendet wird. Andere
Nebenwirkungen, die bei der Kombinationsbehandlung beobachtet werden, sind:

Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen) beinhalten:
• verringerte Natrium-, Magnesium- oder Kalziumwerte im Blut, erhöhte Blutzuckerwerte
• Nervenschmerzen
• Klingeln oder Summen in den Ohren (Tinnitus), Hörverlust
• Venenentzündung
• Schluckauf, Veränderungen der Stimme
• Schmerzen im Mund, verändertes oder ungewöhnliches Gefühl im Mund, Kieferschmerzen
• Schwitzen, nächtliches Schwitzen
• Muskelkrämpfe
• Schwierigkeiten beim Wasserlassen, Blut oder Eiweiß im Urin
• Bluterguss oder Reaktionen an der Einstichstelle, die durch gleichzeitig angewendete
Injektionsarzneimittel verursacht werden

Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage
angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale
Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr
Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.


5. Wie ist Xeloda aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Nicht über 30 ºC lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu
schützen.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Blisterpackung nach „EXP“ und dem Umkarton nach
„Verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich
auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie
das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der
Umwelt bei.


6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Xeloda enthält:

• Der Wirkstoff ist: Capecitabin
• Xeloda 150 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 150 mg Capecitabin

• Xeloda 500 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 500 mg Capecitabin

• Die sonstigen Bestandteile sind:
• Tablettenkern: Lactose, Croscarmellose-Natrium, Hypromellose (3 mPa.s),
mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat (siehe Abschnitt 2 “Xeloda enthält
wasserfreie Lactose und Natrium“).
• Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid, Eisen(III)-hydroxid-oxid, Eisen(III)-oxid und
Talkum.

Wie Xeloda aussieht und Inhalt der Packung

Xeloda 150 mg Filmtabletten
Hell pfirsichfarbene, bikonvexe, längliche Filmtablette mit dem Aufdruck „150“ auf der einen und
„Xeloda“ auf der anderen Seite.

Jede Packung enthält 60 Filmtabletten (6 Blisterpackungen mit jeweils 10 Tabletten).

Xeloda 500 mg Filmtabletten
Pfirsichfarbene, bikonvexe, längliche Filmtablette mit dem Aufdruck „500“ auf der einen und
„Xeloda“ auf der anderen Seite.

Jede Packung enthält 120 Filmtabletten (12 Blisterpackungen mit jeweils 10 Tabletten).

Pharmazeutischer Unternehmer
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 17489 Greifswald
Deutschland

Hersteller
Excella GmbH & Co. KG
Nuernberger Str. 90537 Feucht
Deutschland





CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 23-17489 Greifswald
Deutschland




Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im { Monat JJJJ }.

Weitere Informationsquellen

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.