ZYLLT 75 MG FILM-COAT. TABL. - Packungsbeilage

: Zyllt 75 mg film-coat. tabl.
Aktive Substanz: Clopidogrelhydrogensulfat – Äq. Clopidogrel 75 mg (clopidogrelhydrogensulfat)
Alternativen: Clopidogrel Sandoz, Clopidogrel AB, Clopidogrel EG, Clopidogrel Eurogenerics, Clopidogrel HCS, Clopidogrel Krka, Clopidogrel Ratiopharm, Clopidogrel TAD, Clopidogrel Taw Pharma, Clopidogrel Teva, Clopidogrel Viatris, Clopidogrel Zentiva, Grepid, Iscover, Plavix
ATC-Gruppe: B01AC04 - clopidogrel
Hersteller: Krka d.d. Novo mesto d.d.
:


ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Zyllt 75mg Filmtabletten
2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 75mg Clopidogrel (als Hydrogensulfat).
Sonstige Bestandteilemit bekannter Wirkung:
Jede Filmtablette enthält 108,125mg Lactose.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile,siehe Abschnitt 6.3.DARREICHUNGSFORM
Filmtablette.
Rosafarbene, runde, leicht konvexe Filmtabletten.
4.KLINISCHE ANGABEN
4.1Anwendungsgebiete
Sekundärprävention atherothrombotischer Ereignisse
Clopidogrel is indiziert bei:
-erwachsenen Patienten mit Herzinfarkt (wenige Tage bis weniger als 35 Tage zurückliegend), mit ischämischem Schlaganfall (7 Tagebis weniger als 6 Monate zurückliegend) oder mit
nachgewiesener peripherer arterieller Verschlusskrankheit.
-erwachsenen Patienten mit akutem Koronarsyndrom:
-akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder
Non-Q-Wave-Myokardinfarkt), einschließlich Patienten, denen bei einer perkutanen
Koronarintervention ein Stent implantiert wurde, in Kombination mit Acetylsalicylsäure
(ASS),
-akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung, in Kombination mit ASS bei medizinisch
behandelten Patienten, für die eine thrombolytische Therapie in frage kommt.
Bei Patienten mit transitorischer ischämischer Attacke (TIA) mit mäßigem bis hohem Risiko oder bei
Patienten mit leichtem ischämischen Schlaganfall (IS)
Clopidogrel in Kombination mit ASS ist indiziert bei:
-erwachsenen Patienten mit TIA mit mäßigem bis hohem Risiko (ABCD21-Skala≥4) oder mit leichtem IS (NIHSS2≤3) innerhalb von 24Stunden nach entweder der TIA oder dem
IS.
Prävention atherothrombotischer und thromboembolischer Ereignisse beiVorhofflimmern
Bei erwachsenen Patienten mit Vorhofflimmern, bei denen wenigstens ein Risikofaktor für vaskuläre
Ereignisse vorliegt, die keine Vitamin-K-Antagonisten-(VKA)-Therapie erhalten können und die ein
geringes Blutungsrisiko aufweisen, ist Clopidogrel in Kombination mit ASS angezeigt zur Prophylaxe
atherothrombotischer und thromboembolischer Ereignisse, einschließlich Schlaganfall.
Weitere Informationen sind im Abschnitt 5.1 enthalten.

1Age, Blood pressure, Clinical features, Duration, and Diabetes mellitus diagnosis
2National Institutes of Health Stroke Scale
4.2Dosierungund Art der Anwendung
Dosierung
-Erwachsene und ältere Patienten
Es werden einmal täglich 75mg Clopidogrel gegeben.
Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom:
-Akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder
Non-Q-Wave-Myokardinfarkt): Die Clopidogrel-Therapie sollte mit einer einmaligen
Aufsättigungsdosis von 300mgoder 600mg(Loading dose) begonnen werden.Eine
Aufsättigungsdosis von 600mg kann bei Patienten <75Jahre in Betracht gezogen werden,
wenn eine perkutane Koronarintervention vorgesehen ist (siehe Abschnitt4.4). Die Clopidogrel-
Therapie sollte langfristig mit 75mg einmal täglich fortgesetzt werden [in Kombination mit
täglich 75-325mg Acetylsalicylsäure (ASS)]. Da höhere ASS-Dosierungen mit einem erhöhten
Blutungsrisiko assoziiert waren, wird eine ASS-Dosis bis höchstens 100mg empfohlen. Die
optimale Behandlungsdauer ist nicht formal festgeschrieben. Klinische Studiendaten belegen
eine Anwendung bis zu 12 Monaten, und der maximale Nutzen wurde nach 3 Monaten gesehen
(siehe Abschnitt 5.1).
-Akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung: Clopidogrel sollte einmal täglich in einer
Dosis von 75mg nach einer einmaligen Aufsättigungsdosis von 300mg in Kombination mit
ASS sowie mit oder ohne Thrombolytika gegeben werden.Die Therapie bei medizinisch
behandelten Patienten über 75 Jahre sollte ohne Aufsättigungsdosis beginnen. Die
Kombinationstherapie sollte so früh wie möglich nach Auftreten der Symptome initiiert und für
mindestens vier Wochen fortgesetzt werden. Der Nutzen der Kombination von Clopidogrel mit
ASS über vier Wochen hinaus wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).
Bei erwachsenen Patienten mit TIA mit mäßigem bis hohem Risiko oder mit leichtem IS:
Erwachsene Patienten mit TIA mit mäßigem bis hohem Risiko (ABCD2-Skala≥4) oder mit
leichtem IS (NIHSS≤3) sollten eine Aufsättigungsdosis von 300mg Clopidogrel erhalten,
gefolgt von 75mg Clopidogrel einmal täglich in Kombination mit ASS (75mg–100mg ASS
einmal täglich). Die Behandlung mit Clopidogrel und ASS sollte innerhalb von 24Stunden nach
dem Ereignis begonnen und für 21Tage fortgesetzt werden, gefolgt von einer Therapie mit einem
einzigen Thrombozytenaggregationshemmer.
Bei Patienten mit Vorhofflimmern sollte Clopidogrel einmal täglich in einer Dosis von 75mg
gegeben werden. ASS (75-100mg täglich) sollte in Kombination mit Clopidogrel begonnen und
weitergeführt werden (siehe Abschnitt 5.1).
Wenn eine Dosis vergessen wurde:
-Innerhalb von 12 Stunden nach der regulär geplanten Zeit: Patienten sollten die Dosis
sofort einnehmen und die nächsteDosis dann wieder zur regulär geplanten Zeit.
-Nach mehr als 12 Stunden: Patienten sollten die Dosis zum regulär vorgesehenen
nächsten Einnahmezeitpunkt einnehmen und nicht die Dosis verdoppeln.
-Kinder und Jugendliche
Clopidogrel darf bei Kindern nicht angewendet werden, da Bedenken zur Wirksamkeit
vorliegen (siehe Abschnitt5.1).
-Eingeschränkte Nierenfunktion
Die therapeutische Erfahrung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist begrenzt
(siehe Abschnitt 4.4).
-Eingeschränkte Leberfunktion
Die therapeutische Erfahrung bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung, die eine
hämorrhagische Diathese aufweisen können, ist begrenzt (siehe Abschnitt 4.4).
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Es kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
4.3Gegenanzeigen
-Überempfindlichkeit gegen den in Abschnitt 2 genannten Wirkstoff oder einen der in
Abschnitt6.1 genannten sonstigen Bestandteile,
-schwere Leberfunktionsstörungen,
-akute pathologische Blutung, wie bei Magen-Darm-Geschwüren oder intrakraniellen Blutungen.
4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Blutungen und hämatologische Störungen
Wegen des Risikos für Blutungen und hämatologischer Nebenwirkungen sollte sofort eine
Bestimmung des Blutbildes und/oder ein anderes geeignetes Testverfahren erwogen werden, wenn
während der Behandlung der klinische Verdacht auf eine Blutung entsteht (siehe Abschnitt 4.8). Wie
auch andere thrombozytenaggregationshemmende Arzneimittel, sollte Clopidogrel mit Vorsicht bei
Patienten angewendet werden, die wegen eines Traumas, eines operativen Eingriffs oder anderer
Erkrankungen ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, sowie bei Patienten, die ASS, Heparin,
Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten oder nichtsteroidale antiinflammatorische Arzneimittel (NSAR),
einschließlich COX-2-Inhibitoren, oder selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)
oder oder starke CYP2C19-Induktoren andere mit einem Blutungsrisiko assoziierte Arzneimittel wie
Pentoxifyllin erhalten(siehe Abschnitt4.5). Diese Patienten sollten hinsichtlich jeglicher
Blutungszeichen einschließlich okkulter Blutungen sorgfältig überwacht werden, besonders während
der ersten Behandlungswochen und/oder nach invasiver kardialer Intervention oder Operation. Die
gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit oralen Antikoagulanzien wird nicht empfohlen, da
Blutungen verstärkt werden können (siehe Abschnitt 4.5).
Wenn bei einem Patienten eine elektive Operation vorgesehen ist und ein
thrombozytenaggregationshemmender Effekt vorübergehend unerwünscht ist, sollte Clopidogrel Tage vor der Operation abgesetzt werden. Die Patienten sollten dem Arzt oder Zahnarzt mitteilen, dass
sie Clopidogrel einnehmen, wenn ein operativer Eingriff geplant ist oder ein neues Arzneimittel
genommen werden soll. Clopidogrel verlängert die Blutungszeit und sollte bei Patienten mit zu
Blutungen neigenden Läsionen (besonders gastrointestinal und intraokulär) mit Vorsicht angewandt
werden.
Die Patienten sind zu informieren, dass es bei Einnahme von Clopidogrel (allein oderin Kombination
mit ASS) länger als sonst dauern könnte, bis eine Blutung zum Stillstand kommt, und dass sie dem
Arzt jede ungewöhnliche Blutung (Lokalisation oder Dauer) melden sollten.
Die Anwendung einer 600-mg-Clopidogrel-Aufsättigungsdosis wird bei Patienten mit akutem
Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung und einem Alter ≥75Jahre aufgrund des erhöhten
Blutungsrisikos in dieser Patientengruppenicht empfohlen.
Thrombotisch-thrombozytopenische-Purpura (TTP)
Nach der Einnahme von Clopidogrel wurde sehr selten eine thrombotisch-thrombozytopenische-
Purpura (TTP) beobachtet und dies manchmal bereits nach kurzer Einnahmedauer. Die TTP ist
gekennzeichnet durch Thrombozytopenie und mikroangiopathische hämolytische Anämie in
Verbindung mit neurologischen Symptomen, Nierenfunktionsstörungen oder Fieber. Eine TTP ist
potentiell lebensbedrohlich und erfordert eine sofortige Behandlung einschließlich Plasmapherese.
Erworbene Hämophilie
Es wurde von erworbener Hämophilie nach der Einnahme von Clopidogrel berichtet. Im Falle einer
bestätigten isolierten Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) mit oder ohne
Blutungen sollte eine erworbene Hämophilie in Betracht gezogen werden. Patienten mit der
bestätigten Diagnose einer erworbenen Hämophilie müssen von einem Spezialisten versorgt und
behandelt werden und Clopidogrel muss abgesetzt werden.
Vor kurzem aufgetretener Schlaganfall
Einleitung der Therapie
oBei Patienten mit akutem leichtem IS oder TIAmit mäßigem bis hohem Risikosollte eine
duale Thrombozytenaggregationshemmung (Clopidogrel und ASS) nicht später als
24Stunden nach dem Eintritt des Ereignisses begonnen werden.
oEs liegen keine Daten zum Nutzen-Risiko-Verhältnis einer kurzzeitigen dualen
Thrombozytenaggregationshemmung bei Patienten mit akutem leichtem IS oder TIAmit
mäßigem bis hohem Risikovor, die eine (nicht traumatische) intrakranielle Blutung in der
Vorgeschichte aufweisen.
oBei Patienten mit nicht leichtem ISsollte eine Clopidogrel-Monotherapie erst nach den
ersten 7Tagen nach dem Ereignis begonnen werden.
Patienten mit nicht leichtem IS (NIHSS>Hinsichtlich der unzureichenden Datenlage wird die Durchführungeiner dualen
Thrombozytenaggregationshemmungnicht empfohlen(siehe Abschnitt4.1).
Patienten mit vor kurzem aufgetretenem leichtem IS oder TIA mit mäßigem bis hohem Risiko,
bei denen eine Intervention angezeigt oder geplant ist
Es liegen keine Daten vor zur Unterstützung einerdualen
Thrombozytenaggregationshemmung bei Patienten, bei denen eine Endarteriektomie der
Arteria carotisoder eine intravaskuläre Thrombektomie angezeigt ist, oderbei Patienten, bei
denen eine Thrombolyse oder eine Antikoagulationstherapie geplant ist. Eine duale
Thrombozytenaggregationshemmung wird in diesen Situationen nicht empfohlen.
Cytochrom P450 2C19 (CYP2CPharmakogenetik: Bei Patienten, die langsame CYP2C19-Metabolisierer sind, wird bei empfohlener
Clopidogrel-Dosierung weniger aktiver Metabolit von Clopidogrel gebildet, was einen verminderten
Effekt auf die Thrombozytenfunktion zur Folge hat.Es sind Tests verfügbar, mit denen der CYP2CGenotyp des Patienten bestimmt werden kann.
Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten verstoffwechselt wird, ist zu
erwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem
erniedrigten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt. Die klinische Relevanz dieser
Wechselwirkung ist ungewiss. Als Vorsichtsmaßnahme sollte vom gleichzeitigen Gebrauch starker
oder mäßig starker CYP2C19-Inhibitoren abgeraten werden (siehe Abschnitt 4.5 bez. einer Listevon
CYP2C19-Inhibitoren, siehe auch Abschnitt 5.2).
Es ist zu erwarten, dass die Anwendung von Arzneimitteln, die die CYP2C19-Aktivität induzieren,
zu einem erhöhten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und einem erhöhten
Blutungsrisiko führt.Als Vorsichtsmaßnahme sollte von einer gleichzeitigen Anwendung starker
CYP2C19-Induktoren abgeraten werden (siehe Abschnitt 4.5).
CYP2C8-Substrate
Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit Clopidogrel und Substraten von CYP2Cbehandelt werden (siehe Abschnitt4.5).
Kreuzreaktionen unter Thienopyridinen
Patienten sollten auf eine Überempfindlichkeit gegen Thienopyridine (wie z.B. Clopidogrel,
Ticlopidin, Prasugrel) in der Vorgeschichte untersucht werden, da Kreuzreaktionen unter
Thienopyridinen berichtet worden sind (siehe Abschnitt4.8). Thienopyridine können schwache bis
schwere allergische Reaktionen, wie z.B. Hautausschlag, Angioödem oder hämatologische
Kreuzreaktionen, wie z.B. Thrombozytopenie und Neutropenie verursachen. Bei Patienten, die bereits
eine allergische Reaktion und/oder eine hämatologische Reaktion gegen ein anderes Thienopyridin
gezeigt haben, kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung dergleichen oder einer anderen Reaktion
bestehen. Eine Überwachung von Patientenmit bekannter Allergie gegen Thienopyridine auf Zeichen
einer Überempfindlichkeit wird angeraten.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Es liegen bisher nur begrenzte therapeutische Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit
Nierenfunktionsstörungen vor. Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden
(siehe Abschnitt 4.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Es liegen bisher nur begrenzte Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit mäßigen
Leberfunktionsstörungen und damit möglicherweise verbundener hämorrhagischer Diathese vor.
Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).
Sonstige Bestandteile:
Zyllt enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem
Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Arzneimittel mit assoziiertem Blutungsrisiko:Es besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko aufgrunddes
möglichen additiven Effekts. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit assoziiertem
Blutungsrisiko sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt4.4).
Orale Antikoagulanzien: Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und oralen Antikoagulanzien
wird nicht empfohlen, da Blutungen verstärkt werden können (siehe Abschnitt 4.4).
Obwohl die Anwendung von Clopidogrel 75mg/Tag weder die Pharmakokinetik von S-Warfarin noch
die „International Normalized Ratio“ (INR) bei Patienten, die eine Warfarin-Langzeittherapie erhalten,
verändert, erhöht die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit Warfarin das Blutungsrisiko
aufgrund unabhängiger Auswirkungen auf die Hämostase.
Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren: Clopidogrel sollte mit Vorsicht bei Patientenangewendet werden,
die gleichzeitig mit Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Acetylsalicylsäure (ASS): ASS hatte keinen Einfluss auf die Clopidogrel-vermittelte Hemmung der
ADP-induzierten Thrombozytenaggregation. Clopidogrel führte dagegen zu einer Potenzierung der
Wirkung von ASS auf die kollageninduzierte Thrombozytenaggregation. Die gleichzeitige Gabe von
zweimal täglich 500mg ASS für einen Tag führte zu keiner signifikanten Zunahme der Clopidogrel-
bedingten Verlängerung der Blutungszeit. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen
Clopidogrel und Acetylsalicylsäure, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, ist möglich. Deshalb
sollte eine Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Allerdings sind Clopidogrel und ASS gemeinsam bis zu einem Jahr lang gegeben worden (siehe
Abschnitt 5.1).
Heparin: In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden war es unter Clopidogrel weder
notwendig, die Heparin-Dosierung anzupassen, noch veränderte Clopidogrel den Einfluss von Heparin
auf die Blutgerinnung. Die gleichzeitige Gabe von Heparin hatte keine Wirkung auf die Clopidogrel-
induzierte Hemmung der Thrombozytenaggregation. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung
zwischen Clopidogrel und Heparin, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, ist möglich. Deshalb
sollte eine Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Thrombolytika: Die Unbedenklichkeit einer gleichzeitigen Gabe von Clopidogrel, direkten oder
indirekten Thrombolytika (fibrin-oder nicht fibrinspezifisch) und Heparinen wurde bei Patienten mit
akutem Herzinfarkt untersucht. Die Inzidenz von klinisch relevanten Blutungen entsprach derjenigen
bei gleichzeitiger Gabe von thrombolytischen Substanzen und Heparin zusammen mit ASS (siehe
Abschnitt 4.8).
NSAR: In einer klinischen Studie mit Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel und
Naproxen zu einem vermehrten okkulten gastrointestinalen Blutverlust. Aufgrund des Fehlens von
Interaktionsstudien mit anderen NSAR ist jedoch derzeit nicht bekannt, ob bei allen NSAR ein
erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen besteht. Demnach sollte die gleichzeitige Gabe von
NSAR, einschließlich COX-2-Inhibitoren, und Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt
4.4).
SSRI: Da SSRI die Aktivierung der Thrombozyten beeinflussen und das Blutungsrisiko erhöhen, sollte
die gleichzeitige Gabe von SSRI mit Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen.
Andere gleichzeitige Therapie:
CYP2C19-Induktoren
Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten verstoffwechselt wird, ist zu
erwarten, dass die Anwendung von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms induzieren, zu
einem erhöhten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt.
Rifampicin ist ein starker CYP2C19-Induktor und führt zu einem erhöhten Spiegel des aktiven
Metaboliten von Clopidogrel und einer verstärkten Thrombozytenaggregationshemmung. Als
Vorsichtsmaßnahme sollte von der gleichzeitigen Anwendung starkerCYP2C19-Induktoren abgeraten
werden (siehe Abschnitt 4.4).
CYP2C19-Inhibitoren
Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten verstoffwechselt wird, ist zu
erwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem
erniedrigten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt. Die klinische Relevanz dieser
Wechselwirkung ist ungewiss. Als Vorsichtsmaßnahme sollte vom gleichzeitigen Gebrauch starker
odermäßig starker CYP2C19-Inhibitoren abgeraten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Zu den Arzneimitteln, die starke oder mäßig starkeCYP2C19-Inhibitoren darstellen, gehören z.B.
Omeprazol und Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol,
Ticlopidin, Carbamazepinund Efavirenz.
Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI):
Die Anwendung von einmal täglich 80mg Omeprazol entweder gleichzeitig mit Clopidogrel oder im
Abstand von 12 Stunden verminderte die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um 45%
(Aufsättigungsdosis) und 40% (Erhaltungsdosis). Die Abnahme war verbunden mit einer Reduktion
der Hemmung der Thrombozytenaggregation um 39% (Aufsättigungsdosis) und 21%
(Erhaltungsdosis). Esomeprazol hat vermutlich eine ähnliche Wechselwirkung mit Clopidogrel.
In Beobachtungsstudien und klinischen Prüfungen wurden widersprüchliche Daten zu den klinischen
Auswirkungen dieser pharmakokinetischen (PK)/pharmakodynamischen (PD) Wechselwirkung, wie
schwerenkardiovaskulärenEreignissen, berichtet. Als Vorsichtsmaßnahme sollte von der
gleichzeitigen Anwendung von Omeprazol oder Esomeprazol abgeraten werden (siehe Abschnitt 4.4).
Eine weniger ausgeprägte Abnahme der Exposition gegenüber dem Metaboliten wurde mit
Pantoprazol oder Lansoprazol beobachtet.
Die Plasmakonzentrationen desaktiven Metaboliten waren um 20% (Aufsättigungsdosis) und 14%
(Erhaltungsdosis) während der gleichzeitigen Anwendung von einmal täglich 80mg Pantoprazol
reduziert. Dies war verbunden mit einer durchschnittlichen Abnahme der Hemmung der
Thrombozytenaggregation um 15% bzw. 11%. Diese Ergebnisse weisen daraufhin, dass Clopidogrel
zusammen mit Pantoprazol angewendet werden kann.
Es gibt keine Erkenntnisse, dass andere Arzneimittel, die die Magensäure reduzieren, wie H2-Blocker
oder Antazida, die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von Clopidogrel beeinträchtigen.
Geboosterte antiretrovirale Therapie (ART):HIV-Patienten, die mit einer geboostertenantiretroviralen
Therapie (ART) behandeltwerden, zeigen ein hohes Risiko für vaskuläreEreignisse.
Eine signifikant reduzierte Thrombozytenaggregationshemmung wurde bei HIV-Patienten beobachtet,
die mit durch Ritonavir oder Cobicistat geboosterterART behandelt wurden. Obwohl die klinische
Relevanz dieser Ergebnisse unbekannt ist, gab es spontane Berichtevon HIV-infizierten Patienten, die
mit durch Ritonavir geboosterterART behandelt wurden und unter Clopidogrel-Behandlung nach der
Beseitigung eines Verschlusses erneut einen Verschluss oder thrombotische Ereignisse erlitten. Die
durchschnittliche Thrombozytenaggregationshemmung kann bei gleichzeitigerAnwendung von
ClopidogrelundRitonavir herabgesetzt werden. Daher sollte von einer gleichzeitigen Anwendung von
Clopidogrel mit geboosterterART abgeraten werden.
Andere Arzneimittel:
Es wurden zahlreiche weitere klinische Studien mit Clopidogrel und anderen gleichzeitig gegebenen
Arzneimitteln durchgeführt, um mögliche pharmakokinetische und pharmakodynamische
Wechselwirkungen zu untersuchen. Es wurden keine klinisch signifikanten pharmakodynamischen
Wechselwirkungen beobachtet, wenn Clopidogrel zusammen mit Atenolol, Nifedipin oder einer
Kombination aus Atenolol und Nifedipin gegeben wurde. Auch eine gleichzeitige Gabe von
Phenobarbital oder Östrogen hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakodynamik von
Clopidogrel.
Die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin
oder Theophyllin. Antazida veränderten die Resorptionsrate von Clopidogrel nicht.
Die Ergebnisse der CAPRIE-Studie zeigen, dass Phenytoin und Tolbutamid, die durch CYP2Cverstoffwechselt werden, zusammen mit Clopidogrel unbedenklich gegeben werden können.
CYP2C8-Substrate: Clopidogrel erhöht nachweislich die Repaglinid-Exposition bei Probanden. In-
vitro-Studien haben gezeigt, dass die gesteigerte Repaglinid-Exposition auf einer Inhibition von
CYP2C8 durch den glukuronidierten Metaboliten von Clopidogrel beruht. Aufgrund des Risikos
erhöhter Plasmakonzentrationen sollte die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und
Arzneimitteln, die primär über CYP2C8 metabolisiert werden (z.B. Repaglinid, Paclitaxel), mit
Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt4.4).
Abgesehen von den oben beschriebenen Informationen zu spezifischen
Arzneimittelwechselwirkungen, gibt es einige Arzneimittel, die Patienten mit atherothrombotischen
Erkrankungen häufig gegeben werden, zu denen keine Interaktionsstudien mit Clopidogrel
durchgeführt worden sind. Allerdings haben Patienten, die in klinische Studien mit Clopidogrel
eingeschlossen wurden, eine Vielzahl weiterer Arzneimittel wie Diuretika, Betablocker,
ACE-Hemmer, Kalziumkanalblocker, Cholesterinsenker, Koronarvasodilatatoren, Antidiabetika
(einschließlich Insulin), Antiepileptika und GP-IIb/IIIa-Antagonisten erhalten ohne Hinweis auf
klinisch relevante unerwünschte Interaktionen.
Wie auch bei anderen oralen P2Y12-Inhibitorenbesteht bei gleichzeitiger Anwendungvon
Opioidagonisten die Möglichkeit einerverzögerten und verminderten Clopidogrel-Resorption,
vermutlich aufgrund einer verlangsamtenMagenentleerung. Die klinischeRelevanz ist nicht bekannt.
Ziehen Sie dieAnwendung eines parenteralen Thrombozytenaggregationshemmersbei Patientenmit
akutem Koronarsyndrom in Betracht,bei denen die gleichzeitige Anwendung vonMorphin oder
anderen Opioidagonisten erforderlichist.
Rosuvastatin: Clopidogrel erhöht nachweislich die Rosuvastatin-Exposition bei Patienten nach
Anwendung einer 300-mg-Clopidogrel-Dosis um das 2-Fache (bez. Fläche unter der Kurve [area
under the curve, AUC]) bzw. um das 1,3-Fache (bez. Maximalkonzentration [Cmax]) und nach
wiederholter Anwendung einer 75-mg-Clopidogrel-Dosis um das 1,4-Fache (bez. AUC) ohne Einfluss
auf die Maximalkonzentration.
4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Da keine klinischen Daten über die Einnahmevon Clopidogrel während der Schwangerschaft
vorliegen, ist es als Vorsichtsmaßnahme vorzuziehen, Clopidogrel während der Schwangerschaft nicht
anzuwenden.
Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf
Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen
(siehe Abschnitt 5.3).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Clopidogrel in die menschliche Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle
Untersuchungen haben einen Übergang von Clopidogrel in die Muttermilch gezeigt. Als
Vorsichtsmaßnahme sollte während der Zyllt-Therapie abgestillt werden.
Fertilität
In Tierstudien konnte nicht nachgewiesen werden, dass Clopidogrel die Fertilität beeinträchtigt.
4.7Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Clopidogrel hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit
zum Bedienen von Maschinen.
4.8Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit der Anwendung von Clopidogrel wurde im Rahmen klinischer Studien an mehr als
44.000Patienten untersucht. Mehr als 12.000 dieser Patienten erhielten das Arzneimittel ein Jahr oder
länger. In der CAPRIE-Studie erwies sich Clopidogrel in einer Dosierung von 75mg/Tag insgesamt
als vergleichbar mit ASS in einer Dosierung von 325mg/Tag, unabhängig von Alter, Geschlecht und
ethnischer Zugehörigkeit. Die in den Studien CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT und ACTIVE-A
beobachteten klinisch relevanten Nebenwirkungen werden nachfolgend diskutiert. Zusätzlich zu den
Erfahrungen im Rahmen klinischer Studien wurden Arzneimittelnebenwirkungen spontan berichtet.
Blutungen sind sowohl in klinischen Studien als auch nach der Markteinführung die häufigsten
berichteten Reaktionen und zwar meistens im ersten Behandlungsmonat.
In der CAPRIE-Studie betrug die Gesamtinzidenz von Blutungen bei Patienten, die entweder mit
Clopidogrel oder ASS behandelt wurden, 9,3%. Die Häufigkeit schwerer Blutungen war in der
Clopidogrel-Gruppe und in der ASS-Gruppe vergleichbar.
In der CURE-Studie gab es keine zusätzlichen schweren Blutungen unter Clopidogrel plus ASS
innerhalb von 7 Tagen nach koronarer Bypassoperation bei Patienten, die die antithrombozytäre
Therapie mehr als 5 Tage vor dem Eingriff beendet hatten. Bei Patienten, die die Therapie innerhalb
der letzten 5 Tage vor der Bypassoperation beibehalten hatten, betrug die Blutungsrate 9,6% für
Clopidogrel plus ASS gegenüber 6,3% für Placebo plus ASS.
In der CLARITY-Studie wardie Blutungsrate unter Clopidogrel plus ASS gegenüber Placebo plus
ASS erhöht. Die Inzidenz schwerer Blutungen war in beiden Gruppen vergleichbar. Dieses Ergebnis
war in allen Subgruppen,definiert nach Basischarakteristika und Art der fibrinolytischen oder
Heparin-Therapie,konsistent.
In der COMMIT-Studie war die Rate nicht-zerebraler schwerer Blutungen oder zerebraler Blutungen
niedrig und ähnlich in beiden Gruppen.
In der ACTIVE-A-Studie war die Rate schwerer Blutungen in der Clopidogrel+ASS-Gruppehöher
als in der Placebo+ASS-Gruppe (6,7% vs. 4,3%). Schwere Blutungen waren in beiden Gruppen
hauptsächlich extrakraniellen Ursprungs (Clopidogrel+ASS-Gruppe: 5,3%; Placebo+ASS-Gruppe:
3,5%), vor allem aus dem Gastrointestinaltrakt (3,5% vs. 1,8%).
Es traten deutlich mehr intrakranielle Blutungen in der mit Clopidogrel+ASS behandelten Gruppe im
Vergleich zu der Placebo+ASS-Gruppe auf (1,4% bzw. 0,8%).
Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen in der Rate tödlicher
Blutungen (Clopidogrel+ASS-Gruppe: 1,1%; Placebo+ASS-Gruppe: 0,7%) und hämorrhagischer
Schlaganfälle (0,8% bzw. 0,6%).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen, die entweder während klinischer Studien oder spontan berichtet wurden, sind in der
folgenden Tabelle aufgelistet. Ihre Häufigkeit ist definiert unter Verwendung der folgenden
Einteilung: häufig (1/100, <1/10), gelegentlich (1/1.000, <1/100), selten (1/10.000, <1/1.000),sehr
selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad
angegeben.
SystemorganklasseHäufigGelegentlichSeltenSehr selten, nicht bekannt*
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Thrombozytopenie,
Leukopenie,
Eosinophilie
Neutropenie,
inklusive
schwere
Neutropenie
thrombotisch-
thrombozytopenische Purpura
(TTP, siehe Abschnitt 4.4),
aplastische Anämie,
Panzytopenie, Agranulozytose,
schwere Thrombozytopenie,
erworbene Hämophilie A,
Granulozytopenie, Anämie
HerzerkrankungKounis-Syndrom (allergische
vasospastische Angina/
allergischer Myokardinfarkt) im
Zusammenhang mit einer
Überempfindlichkeits-reaktion
durch Clopidogrel*
Erkrankungen des
Immunsystems
Serumkrankheit,
anaphylaktische Reaktionen,
kreuzreaktive
Arzneimittelüberempfindlichkeit
unter Thienopyridinen (wie z.B.
Ticlopidin, Prasugrel) (siehe
Abschnitt4.4)*;
Insulinautoimmunsyndrom, das
zu schwerer Hypoglykämie
führen kann, insbesondere bei
Patienten mit HLA-DRASubtyp (häufigeres Vorkommen
in der japanischen
Bevölkerung)*
Psychiatrische
Erkrankungen
Halluzinationen, Verwirrtheit
Erkrankungen des
Nervensystems
intrakranielle
Blutungen (einige
Fälle mit tödlichem
Ausgang),
Kopfschmerzen,
Parästhesien,
Schwindel/
Benommenheit
Geschmacksstörungen, Ageusie
AugenerkrankungenAugenblutungen
(konjunktival,
okular, retinal)
Erkrankungen des
Ohrs und des
Labyrinths
Vertigo
GefäßerkrankungenHämatomeschwere Blutungen, Blutungen
operativer Wunden, Vaskulitis,
Hypotonie
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
EpistaxisAtemwegsblutungen
(Hämoptyse, Lungenblutungen),
Bronchospasmen, interstitielle
Pneumonie, eosinophile
Pneumonie
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
gastrointestinale
Blutungen,
Durchfall,
Bauchschmerzen,
Dyspepsie
Ulcus ventriculi
und Ulcus duodeni,
Gastritis,
Erbrechen,
Übelkeit,
Verstopfung,
Flatulenz
retroperitoneale
Blutungen
Gastrointestinale und
retroperitoneale Blutungen mit
tödlichem Ausgang,
Pankreatitis, Kolitis
(einschließlich ulceröser und
lymphozytärer Kolitis),
Stomatitis
Leber-und
Gallenerkrankungen
akutes Leberversagen, Hepatitis,
Leberwerte außerhalb der Norm
Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautzellgewebes
BlutergussAusschlag,
Juckreiz,
Blutungen der
Haut (Purpura)
bullöse Dermatitis (toxische
epidermale Nekrolyse, Stevens-
Johnson-Syndrom, Erythema
multiforme, akut generalisiertes
pustulöses Exanthem [AGEP]),
Angioödem,Arzneimittel-
induziertes Hypersensitivitäts-
syndrom, Arzneimittelexanthem
mit Eosinophilie und
systemischen Symptomen
(DRESS),erythematöses oder
exfoliatives Exanthem,
Urtikaria, Ekzem, Lichen planus
Erkrankungen der
Geschlechtsorgane
und der Brustdrüse
Gynäkomastie
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs-und
Knochenerkrankungen
Blutungen im Muskel-bzw.
Skelettbereich (Hämarthrose),
Arthritis, Arthralgie, Myalgie
Erkrankungen der
Nieren und Harnwege
Hämaturie Glomerulonephritis, Anstieg des
Serumkreatinins
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Blutung an
Punktionsstellen
Fieber
Untersuchungen Blutungszeit
verlängert,
Neutrophilenzahl
vermindert,
Thrombozytenzahl
vermindert
*Angaben beziehen sich auf Clopidogrel mit Häufigkeit „nicht bekannt“.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordertjeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über
das in Anhang Vaufgeführte nationale Meldesystemanzuzeigen.
4.9Überdosierung
Eine Clopidogrel-Überdosis kann zu verlängerter Blutungszeit und anschließenden
Blutungskomplikationen führen. Eine angemessene Therapie sollte in Erwägung gezogen werden,
wenn Blutungen beobachtet werden.
Ein Antidot zu Clopidogrel ist bisher nicht bekannt. Wenn eine rasche Normalisierung der
Blutungszeit notwendig ist, könnte eine Plättchentransfusion die Wirkung von Clopidogrel aufheben.
5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe:Antithrombotische Mittel, Thrombozytenaggregationshemmer, exkl.
Heparin, ATC-Code: B01AC-Wirkmechanismus
Clopidogrel ist ein Prodrug. Einer seiner Metaboliten ist ein Inhibitor der Thrombozytenaggregation.
Clopidogrel muss durch CYP450 Enzyme metabolisiert werden, um den aktiven Metaboliten, der die
Thrombozytenaggregation hemmt, zu bilden. Der aktive Metabolit von Clopidogrel hemmt selektiv
die Bindung von Adenosindiphosphat (ADP) an dessen Thrombozytenrezeptor (P2Y12) und die
nachfolgende ADP-vermittelte Aktivierung des Glykoprotein-(GP-)IIb/IIIa-Komplexes, sodass es zu
einer Hemmung der Thrombozytenaggregation kommt. Aufgrund der irreversiblen Bindung sind
Thrombozyten für den Rest ihrer Lebenszeit (ungefähr 7-10 Tage) beeinträchtigt und die
Wiederherstellung der normalen Thrombozytenfunktion entspricht der Geschwindigkeit der
Thrombozytenneubildung. Darüber hinaus hemmt Clopidogrel auch die durch andere Substanzen
ausgelöste Thrombozytenaggregation, indem die Verstärkung der Thrombozytenaktivierung durch das
freigesetzte ADP gehemmt wird.
Da der aktive Metabolit durch CYP450 Enzyme gebildet wird (einige davon unterliegen einem
genetischen Polymorphismus oder können durch andere Arzneimittel gehemmt werden), werden nicht
alle Patienten eine ausreichende Thrombozytenaggregationshemmung haben.
Pharmakodynamische Wirkungen
Wiederholte Gaben von täglich 75mg führten bereits ab dem ersten Tag zu einer ausgeprägten
Hemmung der ADP-vermittelten Thrombozytenaggregation, diestetig zunahm und zwischen
dem3.und dem 7. Tag einen Steady State erreichte. Bei Erreichen des Steady State mit einer täglichen
Dosierung von 75mg betrug die durchschnittliche Hemmung zwischen 40% und 60%. Die
Thrombozytenaggregation und Blutungszeit normalisierten sich im Allgemeinen innerhalb von
5Tagen nach Beendigung der Therapie.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Clopidogrel wurden in 7Doppelblindstudien mit über
100.000Patienten untersucht: in der CAPRIE-Studie, ein Vergleich von Clopidogrel undASS, und in
den Studien CURE, CLARITY, COMMIT, CHANVCE, POINTund ACTIVE-A, in denen
Clopidogrel mit Placebo, jeweils in Kombination mit ASS und anderen Standardtherapien, verglichen
wurde.
Kurz zurückliegender Myokardinfarkt (MI) oder Schlaganfall sowienachgewiesene periphere
arterielle Verschlusskrankheit
An der CAPRIE-Studie nahmen 19.185Patienten mit Atherothrombose teil, die durch einen kürzlich
erfolgten Herzinfarkt (<35 Tage), einen kürzlich erfolgten ischämischen Schlaganfall (zwischen
7Tagen und 6 Monaten) oder durch nachgewiesene periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK)
in Erscheinung trat. Die Patienten erhielten nach Randomisierung entweder 75mg/Tag Clopidogrel
oder 325mg/Tag ASS und wurden 1 bis 3 Jahre beobachtet. In der Herzinfarkt-Subgruppe erhielten
die meisten Patienten in den ersten Tagen nach dem akuten Infarkt ASS.
Clopidogrel reduzierte signifikant die Inzidenz von erneuten ischämischen Ereignissen (kombinierter
Endpunkt von Herzinfarkt, Schlaganfall und vaskulär bedingtem Tod) im Vergleich zu ASS. In der
„Intention-to-treat“-Analyse wurden in der Clopidogrel-Gruppe 939 Ereignisse und in der ASS-
Gruppe 1.020Ereignisse beobachtet (relative Risikoreduktion [RRR]von 8,7% [95% CI: 0,2 bis
16,4]; p=0,045). Dies bedeutet, dass pro 1.000Patienten, die 2 Jahre lang behandelt werden, bei
zusätzlich 10 Patienten (CI: 0 bis 20)unter Clopidogrel im Vergleich zu ASS ein erneutes
ischämisches Ereignis verhindert wird. Die Analyse der Gesamtmortalität als sekundärer Endpunkt
zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen Clopidogrel (5,8%) und ASS (6,0%).
In einer Subgruppenanalyse nach dem entsprechenden qualifizierenden Ereignis (Herzinfarkt,
ischämischer Schlaganfall, pAVK) schien der Nutzen am stärksten (statistisch signifikant, p=0,003)
in der pAVK-Gruppe ausgeprägt zu sein (insbesondere bei Patienten, die in ihrer Vergangenheit auch
einen Herzinfarkt erlitten hatten, RRR = 23,7%; CI:8,9 bis 36,2) und schien geringer (kein
signifikanter Unterschied zu ASS) ausgeprägt in der Schlaganfall-Gruppe (RRR=7,3%; CI:-5,7 bis
18,7 [p=0,258]). Bei Patienten, die ausschließlich wegen eines kürzlich erfolgten Herzinfarktes in die
Studie aufgenommen wurden, war Clopidogrel zahlenmäßig unterlegen, aber nicht statistisch
unterschiedlich zu ASS (RRR=-4,0%; CI:-22,5 bis 11,7 [p=0,639]). Darüber hinaus legt eine
Subgruppenanalyse nach Alter nahe, dass der Nutzen von Clopidogrel bei Patienten über 75Jahre
geringer war als der bei Patienten ≤75 Jahre.
Da die CAPRIE-Studie nicht darauf ausgelegt wurde, die Wirksamkeit in den einzelnen Subgruppen
zu evaluieren, ist unklar, ob die Unterschiede in der relativen Risikoreduktion je nach
qualifizierendem Ereignis tatsächlich bestehen oder zufallsbedingt sind.
Akutes Koronarsyndrom
In die CURE-Studie wurden 12.562 Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung
(instabile Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt) eingeschlossen, die sich innerhalb von
24Stunden nach der jüngsten Brustschmerzepisode oder ischämietypischen Beschwerden vorgestellt
hatten. Zum Einschluss in die Studie mussten die Patienten entweder EKG-Veränderungen, vereinbar
mit einer neu aufgetretenen Ischämie, erhöhte kardiale Enzyme oder mindestens zweifach erhöhte
Troponin-I-oder –T-Spiegel aufweisen. Die Patienten wurden zu Clopidogrel (300mg einmalige
Aufsättigungsdosis mit anschließend 75mg/Tag, n=6.259) oder Placebo (n=6.303), jeweils in
Kombination mit ASS (75-325mg einmal täglich) und anderen Standardtherapien, randomisiert. Die
Patienten wurden bis zu einem Jahr lang behandelt. In der CURE-Studie wurden 823 (6,6%) Patienten
begleitend mit GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten behandelt. Heparine wurden bei über 90% der
Patienten eingesetzt, und die relative Blutungsrate zwischen Clopidogrel und Placebo wurde durch die
begleitende Heparin-Therapie nicht signifikant beeinflusst.
Die Anzahl der Patienten, die den primären Endpunkt (kardiovaskulärer [CV] Tod, Myokardinfarkt
[MI] oder Schlaganfall) erreichten, betrug in der Clopidogrel-Gruppe 582 (9,3%) und in der Placebo-
Gruppe 719 (11,4%) –eine 20%ige Reduktion des relativen Risikos (95% CI von 10-28 %;
p=0,00009) zugunsten derClopidogrel-Gruppe. Die relative Risikoreduktion betrug 17%, wenn
Patienten konservativ behandelt wurden, 29%, wenn bei den Patienten eine perkutane transluminale
koronare Angioplastie (PTCA) mit oder ohne Stentimplantation durchgeführt wurde, und 10%,wenn
eine aortokoronare Bypassoperation durchgeführt wurde. Neue kardiovaskuläre Ereignisse (primärer
Endpunkt) wurden in den jeweiligen Studienintervallen 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 und 9-12 Monate verhindert
mit einer relativen Risikoreduktion von 22% (CI: 8,6; 33,4), von 32% (CI: 12,8; 46,4), von 4% (CI:-
26,9;26,7), von 6% (CI:-33,5;34,3) bzw. von 14% (CI:-31,6;44,2). Über eine Behandlungsdauer
von 3 Monaten hinaus verstärkte sich also der Nutzen, der in der Clopidogrel + ASS behandelten
Gruppe beobachtet wurde, nicht weiter, wohingegen das Blutungsrisiko persistierte (siehe Abschnitt
4.4).
Die Anwendung von Clopidogrel in der CURE-Studie war assoziiert mit einem verminderten Bedarf
an thrombolytischer Therapie (RRR=43,3%; CI:24,3%, 57,5%) und an
GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten (RRR=18,2%;CI:6,5%;28,3%).
Die Anzahl der Patienten, die den co-primären Endpunkt erreichten (CV-Tod, MI, Schlaganfall oder
refraktäre Ischämie), betrug in der Clopidogrel-Gruppe 1.035 (16,5%) und in der Placebo-Gruppe
1.187 (18,8%) –eine relative Risikoreduktion zugunsten der Clopidogrel-Gruppe von 14% (95%CI
von 6-21 %, p=0,0005). Dieser Nutzen war primär bedingt durch die statistisch signifikante Senkung
der Herzinfarktinzidenz [287(4,6%) in der Clopidogrel-Gruppe und 363 (5,8%) in der Placebo-
Gruppe]. Auf die Rate der Rehospitalisierungen aufgrund von instabiler Angina Pectoris wurde keine
Wirkung beobachtet.
Die Ergebnisse, die in Patientenpopulationen mit unterschiedlichen Charakteristika (z. B. instabile
Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt, niedriger bis hoher Risikograd, Diabetes mellitus,
Revaskularisationspflichtigkeit, Alter, Geschlecht etc.) erzielt wurden, waren konsistent mit den
Resultaten der primären Analyse. Insbesondere konnte in einer Post-hoc-Analyse mit 2.172 Patienten
(17% der Gesamtpopulation der CURE-Studie), die einer Stentimplantation unterzogen wurden
(Stent-CURE), gezeigt werden, dass Clopidogrel im Vergleich zu Placebo eine signifikanteRRR um
26,2% in Bezug aufden co-primären Endpunkt (CV-Tod, MI, Schlaganfall) und eine ebenfalls
signifikante RRR um 23,9% für den zweiten co-primären Endpunkt (CV-Tod, MI, Schlaganfall oder
refraktäre Ischämie) erzielte. Außerdem warf das Sicherheitsprofil von Clopidogrel in dieser
Subgruppe keine besonderen Bedenken auf. Daher stehen die Ergebnisse dieser Untergruppe im
Einklang mit den Ergebnissen der gesamten Studie.
Der Nutzen von Clopidogrel war unabhängig von anderen akut oder langfristig durchgeführten
kardiovaskulären Therapien (z. B. Heparin/NMH, GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, Lipidsenker,
Betablocker und ACE-Inhibitoren). Die Wirksamkeit von Clopidogrel war unabhängig von der ASS-
Dosis (75-325mg einmal täglich).
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Clopidogrel bei Patienten mit akutem
ST-Hebungs-Myokardinfarkt wurdenin zwei randomisierten, placebokontrollierten
Doppelblindstudien, CLARITY und COMMIT, untersucht.
In die CLARITY-Studie wurden 3.491 Patienten innerhalb von 12Stunden nach Beginn eines akuten
ST-Hebungsinfarkts und geplanter thrombolytischer Therapie eingeschlossen. Die Patienten erhielten
Clopidogrel (300mg Aufsättigungsdosis, gefolgt von 75mg/Tag, n=1.752) oder Placebo (n=1.739),
beide Gruppen in Kombination mit ASS (150 bis 325mg als Aufsättigungsdosis, gefolgt von 75mg
bis 162mg/Tag), einerfibrinolytischenSubstanz und, wo angezeigt, Heparin. Die Patienten wurden
über 30Tage nachbeobachtet. Der primäre Endpunkt war das Auftreten eines kombinierten
Endpunkts: ein vor der Entlassung angiografisch nachgewiesener Verschluss der infarktzugehörigen
Arterie, Tod oder Reinfarkt vor der Koronarangiografie. Für Patienten, die keiner Angiografie
unterzogen wurden, bestand der primäre Endpunkt aus Tod oder Reinfarkt bis Tag 8 oder bis zur
Krankenhausentlassung. Der Anteil an Frauen in der untersuchten Patientenpopulation lag bei 19,7%,
der Anteil der Patienten ≥65 Jahre bei 29,2%. Insgesamt erhielten 99,7% der Patienten Fibrinolytika
(fibrinspezifisch: 68,7%, nicht fibrinspezifisch: 31,1%), 89,5% Heparin, 78,7% Betablocker, 54,7%
ACE-Hemmer und 63% Statine.
Fünfzehn Prozent (15,0%) der Patienten in der Clopidogrel-Gruppe und 21,7% in der Placebo-
Gruppe erreichten den primären Endpunkt. Dies entspricht einer absoluten Risikoreduktion von 6,Prozentpunkten und einer Odds-Ratio-Reduktion von 36% zugunsten von Clopidogrel (95% CI: 24,
47%; p<0,001), hauptsächlich beruhend auf der Reduktion von Verschlüssen infarkt-bezogener
Arterien. Dieser Vorteil war konsistent in allen präspezifizierten Subgruppen einschließlich Alter und
Geschlecht der Patienten, Infarktlokalisation und Art des Fibrinolytikums oder Heparins.
In die COMMIT-Studie (2 x 2 faktorielles Design) wurden 45.852 Patienten eingeschlossen, die sich
innerhalb von 24Stunden nach Auftreten von Symptomen mit Verdacht auf Herzinfarkt und typischen
EKG-Veränderungen (z. B. ST-Strecken-Hebung, ST-Strecken-Senkung oder Linksschenkelblock)
vorstellten. Die Patienten erhielten Clopidogrel (75mg/Tag, n=22.961) oder Placebo (n=22.891) in
Kombination mit ASS (162mg/Tag) für 28 Tage oder bis zur Krankenhausentlassung. Die co-
primären Endpunkte waren Tod jeglicher Ursache bzw. das erste Auftreten eines Reinfarktes, eines
Schlaganfalls oder Todes.
Der Anteil an Frauen in der untersuchten Patientenpopulation lag bei 27,8%, der Anteil der Patienten
≥60 Jahre bei 58,4% (26%≥70 Jahre) und 54,5% erhielten Fibrinolytika.
Clopidogrel senkte signifikant das relative Risiko für Tod jeglicher Ursache um 7% (p=0,029) und
das relative Risiko der Kombination aus Reinfarkt, Schlaganfall und Tod um 9% (p=0,002),
entsprechend einer absoluten Risikoreduktion von 0,5% bzw. 0,9%. Dieser Vorteil war konsistent
über Alter, Geschlecht und mit oder ohne Anwendung von Fibrinolytika und wurde bereits nach
24Stunden beobachtet.
Deeskalation von P2Y12-Inhibitorenbei akutemKoronarsyndrom
Der Wechsel von einem potenteren P2Y12-Rezeptorinhibitor zu Clopidogrel in Kombination mit ASS
nach der akuten Phase eines akuten Koronarsyndroms wurde in zwei randomisierten, nicht
kommerziellen Studien (investigator-sponsored studies–ISS) –TOPIC und TROPICAL-ACS –
evaluiert, samt Daten zu klinischen Ergebnissen.
Der klinische Nutzen der potenteren P2Y12-Inhibitoren, Ticagrelor und Prasugrel, in ihren
Schlüsselstudien steht in Zusammenhang mit einer signifikanten Reduktion wiederholt auftretender
ischämischer Ereignisse (einschließlich akuter und subakuter Stentthrombose, Myokardinfarkt und
Notrevaskularisation). Obwohl der ischämische Nutzen während des erstenJahres anhielt, wurde in
den ersten Tagen nach Behandlungsbeginn eine größere Reduktion des Wiederauftretens einer
Ischämie nach akutem Koronarsyndrom beobachtet. Im Gegensatz dazu demonstrierten Post-hoc-
Analysen eine statistisch signifikante Erhöhung des Blutungsrisikos bei den potenteren P2YInhibitoren, überwiegend während der Erhaltungsphase nach dem ersten Monat nach akutem
Koronarsyndrom. TOPIC und TROPICAL-ACS wurden zum Zweck des Studiums, wie man
Blutungsereignisse bei gleichbleibender Wirksamkeit vermindern kann, entworfen.
TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome)
Diese randomisierte Open-label-Studie schloss Patienten mit akutem Koronarsyndrom ein, bei denen
eine perkutane Koronarintervention erforderlich war. Patienten, die ASS sowie einen potenteren
P2Y12-Inhibitor erhielten und nach einem Monat kein unerwünschtes Ereignis zeigten, wurden
aufgeteilt, um auf die Fixkombination ASS + Clopidogrel zu wechseln (deeskalierte duale
Thrombozytenaggregationshemmung [dual antiplatelet therapy–DAPT]) oder ihre Medikation
beizubehalten (unveränderte DAPT).
Insgesamt 645 von 646 Patienten mit ST-Hebungsinfarkt (ST-elevation myocardial infarction–
STEMI), Nicht-ST-Hebungsinfarkt (non-ST-elevationmyocardial infarction–NSTEMI)oder
instabiler Angina Pectoriswurden ausgewertet (deeskalierte DAPT [n=322]; unveränderte DAPT
[n=323]). Nach einem Jahr wurde bei 316 Patienten (98,1%) der Deeskalations-DAPT-Gruppe und
bei 318 Patienten (98,5%) der Gruppe mit unveränderter DAPT eine Nachbeobachtung durchgeführt.
Der Median der Nachbeobachtung betrug für beide Gruppen 359Tage. Die Eigenschaften der
Studienkohorten waren bei beiden Gruppen ähnlich.
Der primäre Endpunkt, eine Kombination aus kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall,
Notrevaskularisation und einer Blutung des Bleeding Academic Research Consortium-(BARC-)Grades
≥2 innerhalb einesJahresnach akutem Koronarsyndrom, trat bei 43 Patienten (13,4%) in der
Deeskalations-DAPT-Gruppe und bei 85Patienten (26,3%) in der Gruppe mit unveränderter DAPT
auf (p<0,01). Diese statistisch signifikante Differenz war hauptsächlich durch seltenere
Blutungsereignisse bedingt, ohne Unterschied bei ischämischen Endpunkten (p=0,36), während
Blutungen eines BARC-Grades ≥2 seltener in der Deeskalations-DAPT-Gruppe auftraten (4,0%),
verglichen mit 14,9% in der Gruppe mit unveränderter DAPT (p<0,01). Blutungsereignisse aller
BARC-Grade traten bei 30Patienten (9,3%) der Deeskalations-DAPT-Gruppe und bei 76Patienten
(23,5%) der Gruppe mit unveränderter DAPT auf (p<0,01).
TROPICAL-ACS(Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment
for Acute Coronary Syndromes)
Diese randomisierte Open-label-Studie schloss 2.610 Biomarker-positive Patienten mit akutem
Koronarsyndrom nach erfolgreicher perkutaner Koronarintervention ein. Patienten wurden entweder
auf 5 bzw. 10mg/Tag Prasugrel (Tag 0‒14) (n=1.306) oder auf 5 bzw. 10mg/Tag Prasugrel (Tag
0‒7) mit nachfolgender Deeskalation auf 75mg/Tag Clopidogrel (Tag 8‒14) (n=1.304) randomisiert,
in Kombination mit ASS (<100mg/Tag). Am Tag 14 wurde ein Plättchenfunktionstest durchgeführt.
Patienten unter durchgängiger Prasugrel-Gabe wurden für weitere 11,5Monate mit Prasugrel
behandelt.
Patienten unter Deeskalation wurden auf eine hohe Thrombozytenreaktivität (high platelet reactivity–
HPR) untersucht. Bei Vorliegen einer HPR≥46Einheiten wurden Patienten für 11,5Monate zurück
auf 5 oder 10mg/Tag Prasugrel eskaliert; bei Vorliegen einer HPR<46Einheiten erhielten Patienten
für 11,5Monate weiterhin 75mg/Tag Clopidogrel. Dementsprechend enthielt der geführte
Deeskalations-Arm sowohl Patienten unter Prasugrel (40%) als auch unter Clopidogrel (60%). Alle
Patienten erhielten durchgehend ASS und wurden für ein Jahr nachbeobachtet.
Der primäre Endpunkt (kombinierte Inzidenz eines kardiovaskulären Tods, Myokardinfarkts,
Schlaganfallssowie Blutung eines BARC-Grades ≥2 nach 12 Monaten) wurde erreicht und zeigte
Nicht-Unterlegenheit. Bei 95 Patienten (7%) in der geführten Deeskalations-Gruppe und
118Patienten (9%) der Kontrollgruppe (p Nicht-Unterlegenheit=0,0004) trat ein Ereignis auf. Die
geführte Deeskalation hatte kein erhöhtes kombiniertes Risiko zur Folge, weder bezüglich
ischämischer Ereignisse (2,5% in der Deeskalations-Gruppe vs. 3,2% in der Kontrollgruppe; p Nicht-
Unterlegenheit =0,0115) noch bezüglich des zentralen sekundären Endpunkts Blutung eines BARC-
Grades ≥2 (5% in der Deeskalations-Gruppe vs. 6% in der Kontrollgruppe [p=0,23]). Die
kumulative Inzidenz aller Blutungsereignisse (BARC-Grad 1 bis 5) betrug 9% (114Ereignisse) in der
geführten Deeskalations-Gruppe vs. 11% (137Ereignisse) in der Kontrollgruppe (p=0,14).
Duale Thrombozytenaggregationshemmung (dual antiplatelet therapy–DAPT) bei akutem leichtem
IS oder bei TIA mit mäßigem bis hohem Risiko
Eine DAPT aus einer Kombination von Clopidogrel und ASS zur Prävention von Schlaganfällen nach
einem akuten leichten IS oder nach einer TIA mit mäßigem bis hohem Risiko wurde in zwei
randomisierten, von Forschern gesponserten Studien [investigator-sponsored study –ISS] –CHANCE
und POINT –evaluiert, samt Daten zur klinischen Sicherheit und Wirksamkeit.
CHANCE(Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events)
Diese randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebokontrollierte klinische Studie schloss
5.170 chinesische Patienten mit akuter TIA (ABCD2-Skala≥4) oder akutem leichtem Schlaganfall
(NIHSS≤3) ein. Patienten in beiden Gruppen erhielten am ersten Tag unverblindet ASS (75 bis
300mg, nach Ermessen des behandelnden Arztes). Patienten, die auf die Clopidogrel-ASS-Gruppe
randomisiert wurden, erhielten an Tag1 eine Aufsättigungsdosis von 300mg Clopidogrel, gefolgt von
einer täglichen Dosis von 75mg Clopidogrel an den Tagen2 bis 90 sowie ASS in einer täglichen
Dosis von 75mg an den Tagen2 bis 21. Patienten, die auf die ASS-Gruppe randomisiert wurden,
erhielten an den Tagen1 bis 90 ein Placebo anstatt Clopidogrel und an den Tagen2 bis 90 ASS in
einer täglichen Dosis von 75mg.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war jegliches neue Schlaganfallereignis (ischämisch und
hämorrhagisch) in den ersten 90Tagen nach akutem leichtem IS oder TIA mit hohem Risiko. Dieser
trat bei 212Patienten (8,2%) in der Clopidogrel-ASS-Gruppe auf, verglichen mit 303Patienten
(11,7%) in der ASS-Gruppe (Hazard Ratio [HR] 0,68; 95% Konfidenzintervall [CI] 0,57 bis 0,81;
p<0,001). Ein IS trat bei 204Patienten (7,9%) in der Clopidogrel-ASS-Gruppe auf, verglichen mit
295Patienten (11,4%) in der ASS-Gruppe (HR 0,67; 95% CI 0,56 bis 0,81; p<0,001). Ein
hämorrhagischer Schlaganfall trat bei 8Patienten in jeder der beiden Studiengruppen auf (0,3% in
jeder Gruppe). Eine mäßig schwere oder schwere Blutung trat bei 7Patienten (0,3%) in der
Clopidogrel-ASS-Gruppe und bei 8Patienten (0,3%) in der ASS-Gruppe auf (p=0,73). Die Rate für
Blutungsereignisse betrug 2,3% in der Clopidogrel-ASS-Gruppe im Vergleich zu 1,6% in der ASS-
Gruppe (HR 1,41; 95% CI 0,95 bis 2,10; p=0,09).
POINT(Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke)
Diese randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebokontrollierte klinische Studie schloss
4.881 internationale Patienten mit akuter TIA (ABCD2-Skala≥4) oder mit leichtem Schlaganfall
(NIHSS≤3) ein. Alle Patienten beider Gruppen erhielten an Tag1 bis 90 unverblindet ASS
(50─325mg, nach Ermessen des behandelnden Arztes). Patienten, die auf die Clopidogrel-Gruppe
randomisiert wurden, erhielten eine Aufsättigungsdosis von 600mg Clopidogrel an Tag1, gefolgt von
täglich 75mg Clopidogrel an den Tagen2 bis 90. Patienten, die auf die Placebo-Gruppe randomisiert
wurden, erhielten ein Placebo anstatt Clopidogrel an den Tagen1 bis Der primäre Wirksamkeitsendpunkt setzte sich aus schweren ischämischen Ereignissen (IS, MI oder
Tod durch ein ischämisches vaskuläres Ereignis) an Tag90 zusammen. Dieser trat bei 121Patienten
(5,0%) auf, die Clopidogrel plus ASS erhielten, verglichen mit 160Patienten (6,5%), die nur ASS
erhielten (HR 0,75; 95% CI 0,59 bis 0,95; p=0,02). Der sekundäre Endpunkt eines IS trat bei
112Patienten (4,6%) auf, die Clopidogrel plus ASS erhielten, verglichen mit 155Patienten (6,3%),
die nur ASS erhielten (HR 0,72; 95% CI 0,56 bis 0,92; p=0,01). Der primäre Endpunkt zur
Sicherheit, eine schwere Blutung, trat bei 23 von 2.432Patienten (0,9%) auf, die Clopidogrel plus
ASS erhielten, und bei 10von 2.449Patienten (0,4%), die nur ASS erhielten (HR 2,32; 95% CI 1,bis 4,87; p=0,02). Eine leichte Blutung trat bei 40Patienten (1,6%) auf, die Clopidogrel plus ASS
erhielten, und bei 13Patienten (0,5%), die nur ASS erhielten (HR 3,12; 95% CI 1,67 bis 5,83;
p<0,001).
CHANCE-und POINT-Zeitverlaufsanalyse
Die Fortsetzung der DAPT über 21Tage hinaus ergab keinen Wirksamkeitsvorteil. Eine Aufstellung
der zeitlichen Verteilung der schweren ischämischen Ereignisse und schweren Blutungen nach
Behandlungsgruppe wurde durchgeführt, um die Auswirkung des kurzen Zeitverlaufs der DAPT zu
analysieren.
Tabelle 1-Zeitliche Verteilung schwerer ischämischer Ereignisse und schwerer Blutungen nach
Behandlungsgruppe in CHANCE und POINT
Anzahl Ereignisse
Endpunkte
in
CHANCE
und POINT
BehandlungsgruppeGesamtzahl1.Woche2.Woche3.Woche
Schwere
ischämische
Ereignisse
ASS (n=5.035)CLP+ASS
(n=5.016)DifferenzSchwere
Blutung
ASS (n=5.035)CLP+ASS
(n=5.016)Differenz-12-6-2-Vorhofflimmern
In die ACTIVE-W-und die ACTIVE-A-Studie, gesonderte Prüfungen innerhalb des ACTIVE-
Programms, wurden Patienten mit Vorhofflimmern (VHF) aufgenommen, die wenigstens einen
Risikofaktor fürvaskuläre Ereignisse aufwiesen.
Auf Grundlage der Einschlusskriterien schlossen Ärzte Patienten in die ACTIVE-W ein, wenn diese
Kandidaten für eine Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA, wie z.B. Warfarin) waren. In die
ACTIVE-A-Studie wurden Patienten aufgenommen, die keine VKA-Therapie erhalten konnten, weil
sie ungeeignet waren oder die Therapie ablehnten.
Die ACTIVE-W-Studie zeigte, dass eine Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten wirksamer war als
mit Clopidogrel und ASS.
Die ACTIVE-A-Studie (n=7.554) war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte
Multicenter-Studie, die Clopidogrel 75mg/Tag + ASS (n=3.772) mit Placebo + ASS (n=3.782)
verglichen hat. Die empfohlene Dosis für ASS war 75–100mg/Tag. Patienten wurden bis zu 5 Jahre
behandelt.
Patienten, die im ACTIVE-Programm randomisiert wurden, zeichneten sich durch nachgewiesenes
Vorhofflimmern aus, d.h. entweder permanentes VHF oder wenigstens zwei Episoden von
intermittierendem VHF in den letzten sechs Monaten und wenigstens einen der folgenden
Risikofaktoren:
Alter ≥75 Jahre oder Alter zwischen 55 und 74Jahren und entweder Diabetes mellitus, der eine
medikamentöse Therapie erfordert, einen bereits nachgewiesenen Myokardinfarkt oder eine bekannte
koronare Herzkrankheit, behandelter systemischer Bluthochdruck, vorheriger Schlaganfall,
transitorisch ischämische Attacke (TIA) oder nicht zerebraler systemischer Embolus, linksventrikuläre
Dysfunktion mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion <45% oder eine nachgewiesene periphere
Verschlusskrankheit. Der mittlere CHADS2-Score betrug 2,0 (Bereich 0-6).
Die wichtigen Ausschlusskriterien für Patienten waren peptisches Ulkus innerhalb der
vorangegangenen 6 Monate, frühere intrazerebrale Blutungen, signifikante Thrombozytopenie
(Plättchenzahl< 50x 109/l), Bedarfan Clopidogrel oder einem oralen Antikoagulans (OAC) oder
Unverträglichkeit gegenüber einem der beiden Wirkstoffe.
Dreiundsiebzig Prozent (73%) der in der ACTIVE-A-Studie eingeschlossenen Patienten konnten
aufgrund der ärztlichen Einschätzung, einer unzuverlässigen INR-Kontrolle („International
Normalized Ratio“), der Neigung zu Stürzen und Schädeltraumenoder eines spezifischen
Blutungsrisikos keine VKA einnehmen;bei 26% der Patienten gründete sich die ärztliche
Entscheidung auf der Ablehnung des Patienten, VKA einzunehmen.
Der Anteil an Frauen in der Patientengruppe lag bei 41,8%. Das Durchschnittsalter betrug 71Jahre,
41,6% der Patienten waren ≥75 Jahre. Insgesamt 23,0% der Patienten erhielten Antiarrhythmika,
52,1% Betablocker, 54,6% ACE-Inhibitoren und 25,4% Statine.
Die Anzahl der Patienten, die den primären Endpunkt erreichten (Zeitpunkt des ersten Auftretens von
Schlaganfall, MI, nicht zerebraler systemischer Embolie, vaskulär bedingtem Tod), lag bei (22,1%) in der Clopidogrel+ASS-Gruppe und bei 924 (24,4%) in der Placebo+ASS-Gruppe
(relative Risikoreduktion 11,1%; 95% CI von 2,4% bis 19,1%; p=0,013), vor allem durch die
reduzierte Häufigkeit von Schlaganfällen. Schlaganfälle traten bei 296Patienten (7,8%) auf, die
Clopidogrel+ASS erhielten, und bei 408Patienten (10,8%), die Placebo+ASS erhielten (relative
Risikoreduktion 28,4%; 95% CI von 16,8% bis 38,3%; p=0,00001).
Kinder und Jugendliche
In einer Dosiseskalationsstudie mit 86Neugeborenen und Kleinkindernbis zu einem Alter von
24Monaten mit einem Thromboserisiko (PICOLO) wurde Clopidogrel in den aufeinander folgenden
Dosierungen 0,01, 0,1 und 0,2mg/kg bei Neugeborenen und Kleinkindern und 0,15mg/kg nur bei
Neugeborenen untersucht. Die Dosis von 0,2mg/kg führte zu einer mittleren prozentualen Hemmung
von 49,3% (5μM ADP-induzierte Thrombozytenaggregation), die damit vergleichbar ist mit der bei
Erwachsenen, die täglich Clopidogrel 75mg einnehmen.
In einer randomisierten, doppelblinden Parallelgruppen-Studie (CLARINET) wurden 906 pädiatrische
Patienten (Neugeborene und Säuglinge) mit angeborenem zyanotischem Herzfehler nach systemisch-
pulmonaler Shuntanlage randomisiert und erhielten entweder 0,2mg/kg Clopidogrel (n=467) oder
Placebo (n=439) nebengleichzeitiger Basistherapie bis zum Zeitpunkt der zweistufigen Operation.
Die mittlere Zeit zwischen Shuntanlage und erster Anwendung der Studienmedikation betrug 20Tage.
Ungefähr 88% der Patienten erhielten gleichzeitig ASS (in einem Bereich von 1 bis23mg/kg/Tag).
Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen in Bezug auf die primären,
kombinierten Endpunkte Tod, Shuntthrombose oder kardiovaskulär-assoziierte Intervention vor einem
Alter bis zu 120Tagen nach einem thrombotischen Ereignis (89 [19,1%] in der Clopidogrel-Gruppe
und 90 [20,5%] in der Placebo-Gruppe) (siehe Abschnitt 4.2). Blutungen waren die häufigste
berichtete Nebenwirkung sowohl in der Clopidogrel-als auch in der Placebo-Gruppe; es gab jedoch
keinen signifikanten Unterschied in der Blutungsrate zwischen den beiden Gruppen. In der
Langzeitnachbeobachtung zur Klärung der Unbedenklichkeit erhielten 26Patienten, bei denen im
Alter von einem Jahr noch ein Shunt vorhanden war, Clopidogrel bis zu einem Alter von 18Monaten.
Sicherheitsbedenken wurden während dieser Langzeitnachbeobachtung nicht festgestellt.
Die CLARINET-und PICOLO-Studie wurden mit einer zubereiteten Clopidogrel-Lösung
durchgeführt. In einer relativen Bioverfügbarkeitsstudie mit Erwachsenen zeigte diese Clopidogrel-
Lösung im Vergleich zur zugelassenen Tablette eine ähnliche Größenordnung und eine leicht erhöhte
Rate der Absorption,bezogen auf den hauptsächlich zirkulierenden (inaktiven) Metaboliten.
5.2Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Clopidogrel wird nach einmaliger und wiederholter Einnahme von täglich 75mg rasch resorbiert.
Mittlere Peakplasmaspiegel des unveränderten Clopidogrels (ungefähr 2,2-2,5ng/ml nach einer
einmaligen oralen Gabe von 75mg) werden ungefähr 45min nach der Einnahme erreicht. Bezogen
auf die im Urin ausgeschiedenen Clopidogrel-Metaboliten beträgt die Resorptionsrate mindestens
50%.
Verteilung
Clopidogrel und der hauptsächlich zirkulierende (inaktive) Metabolit binden in vitroreversibel an
menschliche Plasmaproteine(jeweils zu 98% und 94%). In vitrobleibt die Bindung über einen
weiten Konzentrationsbereich ungesättigt.
Biotransformation
Clopidogrel wird weitgehend in der Leber metabolisiert. In vitround in vivowird Clopidogrel über
zwei Hauptwege verstoffwechselt: Einerseits wird Clopidogrel durch Esterasen hydolysiert, wobei das
inaktive Carboxylsäurederivat entsteht (85% der zirkulierenden Metaboliten),und andererseits wird
ein zweiter Weg über mehrere Cytochrome P450 vermittelt. Clopidogrel wird zuerst zu einem 2-Oxo-
Clopidogrel-Zwischenprodukt metabolisiert. Nachfolgende Metabolisierung des 2-Oxo-Clopidogrel-
Zwischenproduktes ergibt die Bildung des aktiven Metaboliten (ein Thiolderivat von Clopidogrel).
Der aktive Metabolit wird hauptsächlich durch CYP2C19gebildet mit Beteiligung mehrerer anderer
CYP-Enzyme einschließlichCYP1A2,CYP2B6 und CYP3A4. Der aktive Thiolmetabolit, der in vitro
isoliert wurde, bindet schnell und irreversibel an Thrombozytenrezeptoren und hemmt dadurch die
Thrombozytenaggregation.
Cmaxdes aktiven Metaboliten ist nach einmaliger Gabe der 300-mg-Aufsättigungsdosis doppelt so
hoch wie nach 4-tägiger Gabe der 75-mg-Erhaltungsdosis. Cmaxwird etwa 30–60Minuten nach
Einnahme erreicht.
Eliminatation
Nach Gabe einer oralen Dosis von 14C-markiertem Clopidogrel wurden beim Menschen innerhalb von
120Stunden ca. 50% im Urin und ca. 46% im Stuhl ausgeschieden. Nach einer einmaligen oralen
Gabe von 75mg hat Clopidogrel eine Halbwertszeit von ungefähr 6Stunden. Die
Eliminationshalbwertszeit des hauptsächlich zirkulierenden (inaktiven) Metaboliten betrug sowohl
nach einmaliger als auch nach wiederholter Gabe 8Stunden.
Pharmakogenetik
CYP2C19 ist sowohl an der Bildung des aktiven Metaboliten wie auch an der des 2-Oxo-Clopidogrel-
Zwischenproduktes beteiligt. Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und der
thrombozytenaggregationshemmende Effekt (gemessen mit Ex-vivo-Thrombozytenaggregationsassay)
unterscheiden sich in Abhängigkeit vom CYP2C19-Genotyp.
Das CYP2C19*1-Allelkorrespondiert mit voll funktionsfähigem Metabolismus, während die
CYP2C19*2-und CYP2C19*3-Allele mit einem nicht-funktionsfähigen Metabolismus
korrespondieren. Die CYP2C19*2-und CYP2C19*3-Allele machen die Mehrheit der Allele mit
reduzierter Funktion bei kaukasischen (85%) und bei asiatischen (99%) Langsam-Metabolisierern
aus. Andere Allele, die mit einem fehlenden oder verringerten Metabolismus verbunden sind, sind
weniger häufig und schließen CYP2C19*4, *5, *6, *7 und *8 ein. Ein Patient mit Langsam-
Metabolisierer-Status trägt zwei Loss-of-Function-Allele, wie oben definiert. Die publizierten
Häufigkeiten für den langsamen CYP2C19-Metabolisierer-Genotyp sind etwa 2% für Kaukasier, 4%
für Schwarze und 14% für Chinesen. Es sind Tests verfügbar, mit denen der CYP2C19-Genotyp der
Patienten bestimmt werden kann.
Eine Cross-over-Studie mit 40 Gesunden, 10 aus jeder CYP2C19-Metabolisierer-Gruppe (ultraschnell,
schnell, intermediär, langsam), untersuchte die Pharmakokinetik und die Hemmung der
Thrombozytenaggregation unter Anwendung von 300mg, gefolgt von 75mg/Tag,und 600mg,
gefolgt von 150mg/Tag,jeweils über 5 Tage (Steady State). Es wurden keine erheblichen
Unterschiede in der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten und der durchschnittlichen
Hemmung der Thrombozytenaggregation zwischen den Ultraschnell-, Schnell-und Intermediär-
Metabolisierern beobachtet. Bei den langsamen Metabolisierern war die Exposition gegenüber dem
aktiven Metaboliten im Vergleich zu schnellen Metabolisierern um 63-71%vermindert.Durch die
300-mg/75-mg-Dosierung wurde die Hemmung der Thrombozytenaggregation in Langsam-
Metabolisierern mit einer durchschnittlichen Inhibition der Plättchenaggregation (IPA: 5 μM ADP)
von 24% (24 Stunden) und 37% (Tag 5) vermindert im Vergleich zu einer durchschnittlichen IPA
von 39% (24 Stunden) und 58% (Tag 5) bei schnellen Metabolisierern und 37% (24 Stunden) und
60% (Tag 5) bei intermediären Metabolisierern. Wenn langsame Metabolisierer 600mg/150mg
erhielten, war die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Clopidogrel größer als mit der
300-mg-/75-mg-Dosierung. Außerdem betrug die IPA 32% (24 Stunden) und 61% (Tag 5) und war
damit höher als bei langsamen Metabolisierern, die die 300-mg/75-mg-Dosierung erhielten,und
vergleichbar mit anderen CYP2C19-Metabolisierer-Gruppen, die die 300-mg/75-mg-Dosierung
erhielten, Eine geeignete Dosierung für diese Patientenpopulation wurde noch nicht in klinischen
Ergebnisstudien ermittelt.
In Übereinstimmung mit den oben genannten Ergebnissen konntein einer Metaanalyse von 6Studien
mit 335Clopidogrel-behandelten Patienten im Steady State gezeigt werden, dass die Exposition
gegenüber dem aktiven Metaboliten um 28% bei Intermediär-Metabolisierern und um 72% bei
Langsam-Metabolisierernreduziert war, während die Hemmung der Thrombozytenaggregation (5μM
ADP) mit Unterschieden in der IPA (Inhibition der Plättchenaggregation) von 5.9% bzw. 21.4% im
Vergleich zu den schnellen Metabolisierern reduziert war.
Der Einfluss des CYP2C19-Genotyps auf den klinischen Nutzen für Patienten, die mit Clopidogrel
behandelt werden, wurde in prospektiven,randomisierten,kontrollierten Studien nicht untersucht. Es
gab jedoch etliche retrospektive Auswertungen, die diesen Effekt in Patienten, die mit Clopidogrel
behandelt wurden, untersucht haben und für die Genotypisierungen vorliegen: CURE (n=2.721),
CHARISMA (n=2.428), CLARITY-TIMI 28 (n=277), TRITON-TIMI 38 (n=1.477) und ACTIVE-
A (n=601), sowie etliche veröffentlichte Kohortenstudien.
In der TRITON-TIMI 38-und 3Kohortenstudien (Collet, Sibbing, Giusti) hatte eine kombinierte
Gruppe von Patienten mit entweder Intermediär-oder Langsam-Metabolisierer-Status eine höhere
Rate an kardiovaskulären Ereignissen (Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) oder Stentthrombosen
im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern.
In der CHARISMA und einer Kohortenstudie (Simon) wurde eine erhöhte Ereignisrate nur bei den
Langsam-Metabolisierern im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern beobachtet.
In der CURE, CLARITY, ACTIVE-A und einer Kohortenstudie (Trenk) konnte keine erhöhte
Ereignisrate anhand des Metabolisierungsstatus festgestellt werden.
Keine dieser Studien hatte einen angemessenen Umfang, um Unterschiede in Bezug auf das klinische
Ergebnis beilangsamen Metabolisierern festzustellen.
Spezielle Populationen
Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel ist in diesen speziellen Populationen
nicht bekannt.
Niereninsuffizienz
Nach wiederholter Clopidogrel-Gabe von 75mg/Tag bei Personen mit schweren
Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance von 5bis 15ml/min), war die Hemmung der ADP-
induzierten Thrombozytenaggregation geringer (25%) als bei Personen mit normaler Nierenfunktion,
jedoch war die Verlängerung der Blutungszeit ähnlich wie bei Personen mit normaler Nierenfunktion,
die 75mg Clopidogrel pro Tag erhielten. Außerdem war die Verträglichkeit bei allen Patienten gut.
Leberfunktionsstörung
Nach wiederholter Gabe von 75mg Clopidogrel pro Tag über 10Tage bei Patienten mitschweren
Leberfunktionsstörungen ist die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation
vergleichbar mit der, die bei gesunden Patienten beobachtet worden ist. Die mittlere Verlängerung der
Blutungszeit war auch in beiden Gruppen ähnlich.
Rasse
Die Prävalenz von CYP2C19-Allelen, die eine mittelstarke oder schwache CYP2C19-Metabolisierung
hervorrufen, ist unterschiedlich in Abhängigkeit von Rasse/Ethnie (siehe Abschnitt Pharmakogenetik).
In der Literatur sind nur begrenzte Daten asiatischer Populationen verfügbar, um die klinischen
Auswirkungen der CYP Genotypen auf die klinischen Ergebnisse zu bewerten.
5.3Präklinische Daten zur Sicherheit
In präklinischen Studien an Ratten und Pavianen wurden am häufigsten Veränderungen der
Leberwerte beobachtet. Diese traten nach einer mindestens 25-fachen Überdosierung auf (im
Vergleich zu der beim Menschen eingesetzten Tagesdosis von 75mg) und sind auf eine Beeinflussung
der metabolisierendenLeberenzyme zurückzuführen. Kein Effekt auf die metabolisierenden
Leberenzyme wurde bei Menschen beobachtet, die Clopidogrel in der therapeutischen Dosis erhielten.
In sehr hohen Dosierungen wurde sowohl bei der Ratte als auch beim Pavian eine schlechte
Magenverträglichkeit von Clopidogrel beobachtet (Gastritis, Magenschleimhauterosionen und/oder
Erbrechen).
Mäuse erhielten 78 Wochen und Ratten 104 Wochen Dosen bis zu 77mg/kg pro Tag (dies entspricht
einer mindestens 25-fachen Exposition im Vergleich zu Menschen, die die therapeutische Dosis von
75mg/Tag erhalten). Dabei zeigte sich kein Hinweis auf eine karzinogene Wirkung.
Clopidogrel wurde in einer Reihe von In-vitro-und In-vivo-Untersuchungen auf Genotoxizität
untersucht und zeigte keine genotoxischen Effekte.
Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten und es zeigte
weder bei Ratten noch bei Kaninchen eine teratogene Wirkung. Bei laktierenden Ratten wurde unter
Clopidogrel eine leicht verzögerte Entwicklung der Nachkommen beobachtet. Spezifische
pharmakokinetische Studien mit radioaktiv markiertem Clopidogrel haben gezeigt, dass die Substanz
selbst sowie ihre Metaboliten in die Muttermilch übertreten. Deshalb kann ein direkter Effekt (leichte
Toxizität) oder ein indirekter Effekt (Geschmacksbeeinträchtigung) nicht ausgeschlossen werden.
6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1Liste der sonstigen Bestandteile
Kern:
Lactose
Mikrokristalline Cellulose
Vorverkleisterte Stärke aus Mais
Macrogol Hydriertes Rizinusöl
Film:
Hypromellose (ETitandioxid (EEisen(III)-oxid (ETalkum
Propylenglycol
6.2Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3Dauer der Haltbarkeit
3Jahre
6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.
6.5Art und Inhalt des Behältnisses
OPA/Al/PVC-Al-Blisterpackungen mit 7, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 und 100Filmtabletten in
Umkartons.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungenfür die Beseitigung.
7.INHABER DER ZULASSUNG
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slowenien
8.ZULASSUNGSNUMMER(N)
Filmtabletten: EU/1/09/14 Filmtabletten:EU/1/09/28 Filmtabletten:EU/1/09/30 Filmtabletten:EU/1/09/50 Filmtabletten:EU/1/09/56 Filmtabletten:EU/1/09/60 Filmtabletten:EU/1/09/84 Filmtabletten:EU/1/09/90 Filmtabletten:EU/1/09/100 Filmtabletten:EU/1/09/9.DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung:28.September Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:14.Mai 10.STAND DER INFORMATION
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseitender Europäischen
Arzneimittel-Agenturhttp://www.ema.europa.eu/verfügbar.
ANHANG II
A.HERSTELLER, DIE FÜR DIE CHARGENFREIGABE
VERANTWORTLICH SIND
B.BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE
ABGABE UND DEN GEBRAUCH
C.SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER
GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
D.BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE
SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES
ARZNEIMITTELS
A.HERSTELLER, DIE FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH SIND
Name und Anschrift der Hersteller, die für die Chargenfreigabe verantwortlich sind
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 8501 Novo mesto
Slowenien
KRKA-POLSKASp. z o.o.
ul. Równoległa 02-235 Warszawa
Polen
KRKA -FARMA d.o.o.
V. Holjevca 20/E
10450 Jastrebarsko
Kroatien
In der Druckversion der Packungsbeilage des Arzneimittels müssen Name und Anschrift des
Herstellers, der für die Freigabe der betreffenden Charge verantwortlich ist, angegeben werden.
B.BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH
Arzneimittel, das der Verschreibungspflicht unterliegt.
C.SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN
Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte[Periodic Safety Update Reports
(PSURs)]
Die Anforderungen an die Einreichung von PSURs für dieses Arzneimittel sind in der nach Artikel
107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EGvorgesehenen und im europäischen Internetportal für
Arzneimittelveröffentlichten Liste der in der Union festgelegten Stichtage(EURD-Liste) -und allen
künftigen Aktualisierungen -festgelegt.
D.BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND
WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS
Risikomanagement-Plan (RMP)
Nicht zutreffend.
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
A. ETIKETTIERUNG
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON
1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Zyllt 75mg Filmtabletten
Clopidogrel
2.WIRKSTOFF(E)
Jede Filmtablette enthält75mg Clopidogrel (als Hydrogensulfat).
3.SONSTIGE BESTANDTEILE
)KG1.HG F4W1 zFWGC3Re
dER1R 6FWg4KS3DREHFSR n7Q kREGRQR ÜKnCQUFGECKRKe
4.DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Filmtablette
Filmtabletten
14 Filmtabletten
28 Filmtabletten
30 Filmtabletten
50 Filmtabletten
56 Filmtabletten
60 Filmtabletten
84 Filmtabletten
90 Filmtabletten
100 Filmtabletten
5.HINWEISE ZURUND ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
Packungsbeilage beachten.
6.WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH
AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.VERFALLDATUM
verwendbar bis
9.BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.
10.GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slowenien
12.ZULASSUNGSNUMMER(N)
Filmtabletten:EU/1/09/14 Filmtabletten:EU/1/09/28 Filmtabletten:EU/1/09/30 Filmtabletten:EU/1/09/50 Filmtabletten:EU/1/09/56 Filmtabletten:EU/1/09/60 Filmtabletten:EU/1/09/84 Filmtabletten:EU/1/09/90 Filmtabletten:EU/1/09/100 Filmtabletten:EU/1/09/13.CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
14.VERKAUFSABGRENZUNG
15.HINWEISE FÜR DENGEBRAUCH
16.ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT
Zyllt 75mg
17.INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL–2D-BARCODE
2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.
18.INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL –VOM MENSCHEN LESBARES
FORMAT
PC
SN
NN
MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN
BLISTERPACKUNG
1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Zyllt 75mg Filmtabletten
Clopidogrel
2.NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
KRKA
3.VERFALLDATUM
)ö4.CHARGENBEZEICHNUNG
Lot
5.WEITERE ANGABEN
B. PACKUNGSBEILAGE
Gebrauchsinformation: Information für Anwender
Zyllt 75mg Filmtabletten
Clopidogrel
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.
-Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
-Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
-Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.
Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese diegleichenBeschwerden haben wie Sie.
-Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe
AbschnittWas in dieser Packungsbeilage steht
1.Was ist Zyllt und wofür wird es angewendet?
2.Was solltenSie vor der Einnahme von Zyllt beachten?
3.Wie ist Zyllt einzunehmen?
4.Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5.Wie ist Zyllt aufzubewahren?
6.Inhalt der Packung und weitere Informationen
1.Was ist Zylltund wofür wird es angewendet?
Zylltenthält Clopidogrel und gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als Plättchenhemmer
bezeichnet werden. Blutplättchen sind sehr kleine Blutzellen, die sich während der Bildung eines
Blutpfropfs zusammenklumpen. Plättchenhemmerverhindern dieses Zusammenklumpen und
verringern auf diese Weise das Risiko der Entstehung von Blutgerinnseln (ein Vorgang, der
Thrombose genannt wird).
Zylltwird von Erwachsenen eingenommen, um die Bildung von Blutgerinnseln (Thromben) in
„verkalkten“ Blutgefäßen (Arterien) zu verhindern, ein Vorgang, der Atherothrombose genannt wird
und zu atherothrombotischen Ereignissen, wie beispielsweise Schlaganfall, Herzinfarkt oder Tod,
führen kann.
Sie haben Zylltzur Verhinderung von Blutgerinnseln und zur Verringerung des Risikos für das
Auftreten dieser schweren Ereignisse aus folgenden Gründen verschrieben bekommen:
-Sie haben verkalkte Arterien (bekannt als Arteriosklerose), und
-Sie haben einen Herzinfarkt oder einen Schlaganfall erlitten bzw. leiden unter einer Krankheit,
die als periphere arterielle Verschlusskrankheit bezeichnetwird, oder
-Sie hatten eine Episode mit starkem Brustschmerz, bekannt als „instabile Angina“ oder Herzinfarkt. Um dies zu behandeln, kann Ihnen Ihr Arzt eine Gefäßstütze (Stent) in die
verschlossene oder verengte Arterie eingesetzt haben, um den Blutfluss wiederherzustellen.
Ihnen kannzusätzlich Acetylsalicylsäure (ein Wirkstoff, der in vielen Arzneimitteln sowohl als
schmerzstillendes und fiebersenkendes Mittel als auch zur Verhinderung von Blutgerinnseln
enthalten ist) von Ihrem Arzt verschrieben worden sein.
-Bei Ihnen sind Symptome eines Schlaganfalls, dieinnerhalb kurzer Zeit wieder verschwunden sind (auch als transitorischeischämische Attacke bekannt), oder ein leichter ischämischer
Schlaganfall aufgetreten. Ihnen kann ab denersten 24Stunden zusätzlich Acetylsalicylsäure von
Ihrem Arzt gegebenworden sein.
-Sie haben einen unregelmäßigen Herzschlag, eine Krankheit, die man Vorhofflimmern nennt, und können keine Arzneimittel einnehmen, die man als „orale Antikoagulanzien“ (Vitamin-K-
Antagonisten) bezeichnet,die verhindern, dass sich neue Blutgerinnsel bilden und bestehende
Blutgerinnsel wachsen. Sie sollten darauf hingewiesen worden sein, dass bei dieser Krankheit
„orale Antikoagulanzien“ wirksamer sind als ASS oder eine Kombination von ASS und Zyllt.
-Ihr Arzt sollte Ihnen Zyllt plus ASS verschrieben haben, wenn Sie keine „oralen
Antikoagulanzien“ einnehmen können und kein Risiko für schwere Blutungen haben.
2.Was sollten Sie vor der Einnahme von Zyllt beachten?
Zylltdarf nicht eingenommen werden,
-wenn Sieallergisch(überempfindlich)gegen Clopidogrel oder einen der in Abschnitt 6.
genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittelssind,
-wenn Sie eine akute Blutung haben, beispielsweise verursacht durch ein Magengeschwür oder
eine Hirnblutung,
-wenn Sie an einer schweren Lebererkrankung leiden.
Falls Sie glauben, dass einer dieser Zustände bei Ihnen vorliegen könnte, oder falls Sie diesbezüglich
unsicher sind, suchen Sie bitte Ihren Arzt auf, bevor Sie mit der Einnahme von Zylltbeginnen.
Warnhinweiseund Vorsichtsmaßnahmen
Wenn einer der folgenden Punkte auf Sie zutrifft, müssen Sie unverzüglich Ihren Arzt informieren,
bevor Sie Zyllteinnehmen:
-wenn Sie ein erhöhtes Risiko für Blutungen haben, dies kann sein:
-eine Krankheit, aufgrund derer Sie ein erhöhtes Risiko für innere Blutungen haben
(beispielsweise ein Magengeschwür).
-eine Blutgerinnungsstörung, die Sie anfällig für innere Blutungen macht (d.h. für Blutungen
in Gewebe, Organen oder Gelenken Ihres Körpers).
-wenn Sie vor kurzem eine schwere Verletzung hatten.
-wenn Sie sich vor kurzem einer Operation unterzogen haben (einschließlich zahnärztlicher Eingriffe).
-wenn Sie sich innerhalb der nächsten sieben Tage einer Operation (einschließlich
zahnärztlicher Eingriffe) unterziehen müssen.
-wenn sich bei Ihnen in den letzten sieben Tagen ein Blutgerinnsel in einer Hirnarterie gebildet
hat (ischämischer Schlaganfall).
-wenn Sie eine Nieren-oder Lebererkrankung haben.
-wenn Sie eine Allergie oder Reaktion auf irgendein Arzneimittel hatten, das zur Behandlung
Ihrer Erkrankung angewendet wird.
-wenn Sie in Ihrer medizinischen Vorgeschichte eine nichtverletzungsbedingte Hirnblutung
hatten.
Während der Einnahme von Zyllt:
-Sie sollten Ihrem Arzt mitteilen, wenn bei Ihnen ein chirurgischer bzw. zahnärztlicher Eingriff geplant ist.
-Außerdem sollten Sie Ihrem Arzt unverzüglich mitteilen, wenn Sie ein Krankheitsbild
entwickeln (auch als thrombotisch-thrombozytopenische Purpura oder TTP bekannt), das Fieber
beinhaltetund Blutungen unter der Haut, die wie kleine,rote Pünktchenaussehen. Dies kann
mit einer unerklärlichen, ausgeprägten Müdigkeit, Verwirrtheit und einer Gelbfärbung der Haut
oder der Augen (Gelbsucht, siehe Abschnitt 4 „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“)
verbunden sein.
-Wenn Sie sich schneiden oder verletzen, kann die Blutung eventuell länger als sonst andauern.
Dies hängt mit der Wirkung Ihres Arzneimittels zusammen, da es die Gerinnung des Blutes
hemmt. Kleinere Schnitte und Verletzungen, wie sie z. B. wenn Sie sich schneiden oder beim
Rasieren auftreten können, sind in der Regel ohne Bedeutung. Wenn Sie trotzdem aufgrund der
Blutung besorgt sind, sollten Sie sich mit Ihrem behandelnden Arzt unverzüglich in Verbindung
setzen (siehe Abschnitt 4 „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“).
-Ihr Arzt kann Bluttests anordnen.
Kinder und Jugendliche
Geben Sie Kindern dieses Arzneimittel nicht, da die Wirksamkeit klinisch nicht belegt werden konnte.
Einnahme von Zyllt zusammenmit anderen Arzneimitteln
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel
einnehmen/anwenden,kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder
beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden, auch wenn es sich um nicht
verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.
Manche Arzneimittel können die Anwendung von Zylltbeeinflussen, und umgekehrt kann Zylltdie
Wirkung von anderen Arzneimitteln beeinflussen.
Insbesondere sollten Sie Ihrem Arzt mitteilen, wenn Sie folgende Arzneimittel einnehmen:
-Arzneimittel, die Ihr Blutungsrisiko erhöhen können, wie
-Antikoagulanzien zum Einnehmen, Arzneimittel, die die Bildung von Blutgerinnseln
verhindern,
-nichtsteroidale Antiphlogistika, die normalerweise zur Behandlung von schmerzhaften
und/oder entzündlichen Zuständen von Muskeln und Gelenken angewendet werden,
-Heparin oder andere Arzneimittel in Spritzen, die die Bildung von Blutgerinnseln verhindern,
-Ticlopidin, anderes Arzneimittel zur Verhinderung des Zusammenklumpens von Blutplättchen,
-selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (einschließlich, aber nicht beschränkt auf
Fluoxetin oder Fluvoxamin), Arzneimittel, die üblicherweise zur Behandlung einer Depression
eingesetzt werden,
-Rifampicin (zur Behandlung schwerer Infektionen),
-Omeprazol oder Esomeprazol, Arzneimittel zur Behandlung von Magenbeschwerden,
-FluconazoloderVoriconazol, Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen,
-Efavirenzoder andere antiretroviraleArzneimittel (zur Behandlung von HIV-Infektionen),
-Carbamazepin, ein Arzneimittel zur Behandlung einiger Epilepsieformen,
-Moclobemid, Arzneimittelzur Behandlung einer Depression,
-Repaglinid, Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes,
-Paclitaxel, Arzneimittel zur Behandlung von Krebserkrankungen,
-Opioide: Während der Behandlung mit Clopidogrel sollten Sie Ihren Arzt informieren, bevor Ihnen ein Opioid (zur Behandlung starker Schmerzen) verschrieben wird.
-Rosuvastatin(zur Senkung Ihres Cholesterinspiegels).
Wenn Sie unter starkem Brustschmerz (instabile Angina oder Herzinfarkt), einer transitorischen
ischämischen Attacke oder einem leichten ischämischenSchlaganfalllitten, kann Ihnen Zyllt
in Kombination mit Acetylsalicylsäure, einem schmerzstillenden und fiebersenkenden Mittel, das in
vielen Arzneimitteln enthalten ist, verschrieben worden sein. Eine gelegentliche Einnahme von
Acetylsalicylsäure (nicht mehr als 1.000mg innerhalb eines Zeitraums von 24Stunden) ist im
Allgemeinen unbedenklich. Eine langfristige Einnahme von Acetylsalicylsäure aus anderen Gründen
sollte jedoch mit Ihrem Arzt besprochen werden.
Einnahme von Zylltzusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken
Zylltkann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Schwangerschaft und Stillzeit
Dieses Arzneimittel sollte während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden.
Sollten Sie schwanger sein oder sollte der Verdacht auf eineSchwangerschaft bestehen, fragen Sie vor
der Einnahme von ZylltIhren Arzt oder Apotheker um Rat. Falls Sie während der Einnahme von Zyllt
schwanger werden, teilen Sie dies Ihrem Arzt unverzüglich mit, da die Einnahme von Zylltwährend
der Schwangerschaftnicht empfohlen wird.
Wenn Sie dieses Arzneimittel einnehmen, sollten Sie nicht stillen.
Fragen Sie Ihren Arzt um Rat, bevor Sie dieses Arzneimittel einnehmen, wenn Sie stillen oder
vorhaben zu stillen.
Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zumBedienen von Maschinen
Es gibt keine Anhaltspunkte, dass sich Zylltungünstig auf Ihre Fahrtüchtigkeit oder auf Ihre Fähigkeit,
Maschinen zu bedienen, auswirkt.
Zylltenthält Lactose
Bitte nehmen Sie Zyllt erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie
unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden(z.B. Lactose).
3.Wie ist Zyllt einzunehmen?
Nehmen Sie dieses Arzneimittelimmer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein.
Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.
Die empfohlene Dosis, einschließlich für Patienten mit einer Krankheit genannt „Vorhofflimmern“
(ein unregelmäßiger Herzschlag), ist einmal täglich eine 75-mg-Tablette Zyllt, die täglich zur gleichen
Zeit unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen wird.
Wenn Sie eine Episode mit starkem Brustschmerz hatten (instabile Angina Pectoris oder Herzinfarkt),
kann Ihnen Ihr Arzt 300mg oder 600mg Zyllt (4oder 8Tabletten mit 75mg) einmal zu
Behandlungsbeginn geben. Anschließend ist die empfohleneDosis einmal täglich eine 75-mg-Tablette
Zyllt,wie oben beschrieben.
Wenn bei IhnenSymptome eines Schlaganfalls, dieinnerhalb kurzerZeit wieder verschwunden sind
(auch als transitorische ischämische Attacke bekannt), oder ein leichter ischämischer Schlaganfall
aufgetreten ist, kann Ihnen Ihr Arzt 300mg Zyllt (4Tabletten mit 75mg) einmal zu
Behandlungsbeginn geben.Anschließend ist die empfohleneDosis einmal täglich eine 75-mg-Tablette
Zyllt wie oben beschriebenzusammen mit Acetylsalicylsäure für 3Wochen.Danach würde Ihnen Ihr
Arzt entweder nur Zyllt oder nur Acetylsalicylsäure verschreiben.
Sie müssen Zyllt so lange einnehmen, wie es Ihnen Ihr Arzt verordnet.
Wenn Sie eine größere Menge von Zyllt eingenommen haben, als Sie sollten:
Informieren Sie umgehend Ihren Arzt oder nehmen Sie Kontakt mit der Notaufnahme des
nächstgelegenen Krankenhauses auf wegen des erhöhten Risikos fürBlutungen.
Wenn Sie die Einnahme von Zyllt vergessen haben
Falls Sie die Einnahme von Zyllt einmal vergessen haben und dies innerhalb der nächsten 12Stunden
merken, sollten Sie die Einnahme sofort nachholen und die nächste Tablette dann zur gewohnten Zeit
einnehmen.
Wenn Sie die Einnahme um mehr als 12Stunden vergessen haben, nehmen Sie einfach die nächste
Tablette zum vorgesehenen nächsten Einnahmezeitpunktein. Nehmen Sie nicht die doppelte Menge
ein,wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.
Wenn Sie die Einnahme von Zyllt abbrechen
Brechen Sie die Behandlung nicht ab, solange ihr Arzt es nicht anordnet. Wenden Sie sich an Ihren
Arzt oder Apotheker, bevor Sie die Behandlung beenden.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich anIhren Arzt
oder Apotheker.
4.Welche Nebenwirkungen sind möglich?
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses ArzneimittelNebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem
auftreten müssen.
Wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt,wenn Sie Folgendes bei sich bemerken:
-Fieber, Anzeichen einer Infektion oder ausgeprägte Müdigkeit. Dies kann auf einer selten
auftretenden Verringerungbestimmter Blutzellen beruhen.
-Anzeichen von Leberproblemen, wie Gelbfärbung der Haut und/oder der Augen (Gelbsucht),
eventuell im Zusammenhang mit Blutungen, die als rote Pünktchen unter der Haut erscheinen,
und/oder Verwirrtheit (siehe Abschnitt 2 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).
-Schwellungen im Mundbereich oder Erkrankungen der Haut wie Hautausschläge und Juckreiz,
Blasenbildung der Haut. Diese können Anzeichen einer allergischen Reaktion sein.
Die häufigsten unter Zyllt berichteten Nebenwirkungen sind Blutungen.
Blutungen können als Magen-oder Darmblutungen auftreten sowie als blaue Flecken, Hämatome
(ungewöhnliche Blutungen und Blutergüsse unter der Haut), Nasenbluten oder Blut im Urin. In
wenigen Fällen sind Blutungen aus Gefäßen im Auge, im Inneren des Kopfes, in der Lunge oder in
Gelenken berichtet worden.
Wenn bei Ihnen während der Einnahme von Zyllt Blutungen länger anhalten
Wenn Sie sich schneiden oder verletzen, kann die Blutung eventuell länger als sonst andauern. Dies
hängt mit der Wirkung Ihres Arzneimittels zusammen, da es die Gerinnung des Blutes hemmt.
Kleinere Schnitte und Verletzungen, wie sie z. B. beim Rasieren, oder wenn Sie sich schneiden
auftreten können, sind in der Regel ohne Bedeutung. Wenn Sie trotzdem verunsichert sind, sollten Sie
sich mit Ihrem behandelnden Arzt unverzüglich in Verbindung setzen (sieheAbschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).
Andere Nebenwirkungen sind:
Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen): Durchfall, Bauchschmerzen,
Verdauungsstörungen oder Sodbrennen.
Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen): Kopfschmerzen,
Magengeschwür, Erbrechen, Übelkeit, Verstopfung, starke Blähungen, Hautausschläge, Juckreiz,
Benommenheit/Schwindel, Kribbeln und Taubheitsempfinden.
Seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen):
Schwindel/Gleichgewichtsstörungen, Vergrößerung der Brustdrüsen bei Männern.
Sehr seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen):
Gelbsucht, starke Bauchschmerzen mit oder ohne Rückenschmerzen, Fieber, Atembeschwerden,
mitunter verbunden mit Husten, allgemeine allergische Reaktionen (z.B.allgemeines Hitzegefühl mit
plötzlichem allgemeinen Unwohlsein bis hin zur Ohnmacht), Schwellungen im Mundbereich,
Blasenbildung der Haut, allergische Hautreaktionen, Entzündung der Mundschleimhaut (Stomatitis),
niedriger Blutdruck, Verwirrtheitszustände, Halluzinationen, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen,
Geschmacksveränderungenoder Geschmacksverlust.
Nebenwirkungen mit nicht bekannter Häufigkeit (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten
nicht abschätzbar):
Überempfindlichkeitsreaktionen mit Brust-oder Bauchschmerzen, Anzeichen eines anhaltenden
niedrigen Blutzuckers.
Zusätzlich kann Ihr Arzt Veränderungen in Ihrem Blutbild oder bei Urintests feststellen.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.Dies gilt auch
für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.Sie können
Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang Vaufgeführte nationale Meldesystemanzeigen.
Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die
Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
5.Wie ist Zyllt aufzubewahren?
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Sie dürfen diesesArzneimittel nach dem auf dem Umkarton und der Blisterpackung nach „verwendbar
bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten
Tag des angegebenen Monats.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.
Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker wie
das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der
Umwelt bei.
6.Inhalt der Packung und weitere Informationen
Was Zylltenthält
-Der Wirkstoff ist: Clopidogrel. Jede Filmtablette enthält 75mg Clopidogrel (als
Hydrogensulfatat).
-Die sonstigen Bestandteile sind:
-Tablettenkern: Lactose(siehe Abschnitt 2 „Zyllt enthält Lactose“), mikrokristalline
Cellulose, vorverkleisterte Stärke aus Mais, Macrogol6000, hydriertes Rizinusöl
-Filmüberzug: Hypromellose (E464), Titandioxid(E171), Eisen(III)-oxid(E172), Talkum
und Propylenglycol.
Wie Zyllt aussieht und Inhalt der Packung
Die Filmtabletten sind rosafarben, rund und leicht nach außen gewölbt.
Zylagren ist erhältlich in Faltschachtelnmit: 7, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 und 100Filmtabletten in
Blisterpackungen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Pharmazeutischer Unternehme
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slowenien
Herstelle
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slowenien
KRKA-POLSKA Sp. z o.o., ul. Równoległa 5, 02-235 Warszawa, Polen
KRKA -FARMA d.o.o., V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Kroatien
Falls Sie weitere Informationen überdas Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
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Tél/Tel:+32 (0)487 50 73 Lietuva
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Tel:+ 370 5 236 27 България
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Teл.:+ 359 (02)962 34 Luxembourg/Luxemburg
KRKA Belgium, SA.
Tél/Tel:+32 (0) 487 50 73 62(BE)
Česká republika
KRKA ČR, s.r.o.
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Eesti
8ß8cr TeTer yCfC UR3GC )R3GE nEHEFFH
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äHnb+ 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Ελλάδα
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{|}b р ,t aittitimi,
Österreich
8ß8c 61FQUF :UDOr sERK
äRHb+ 43 (0)1 66 24 España
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Tél:+ 33 (0)1 57 40 82 Portugal
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Tel:+ 353 1 413 Slovenija
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Sími:+ 354 534 Slovenská republika
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