TRISENOX 1MG/ML INF CNC SOL - Package insert

: Trisenox 1MG/ML INF CNC SOL
Zat aktif: Oxid arsenitý ()
Alternatif: Arsenic trioxide accord, Arsenic trioxide medac, Arsenic trioxide mylan, Trisenox
Grup ATC: L01XX27 - arsenik trioksida
Pabrikan: Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Brno
:


PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

TRISENOX 1 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
TRISENOX 2 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

TRISENOX 1 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

Jeden ml koncentrátu obsahuje arseni trioxidum 1 mg.
Jedna ampule o obsahu 10 ml obsahuje arseni trioxidum 10 mg.

TRISENOX 2 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

Jeden ml koncentrátu obsahuje arseni trioxidum 2 mg.
Jedna injekční lahvička o obsahu 6 ml obsahuje arseni trioxidum 12 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok
Čirý, bezbarvý vodný roztok


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

TRISENOX je indikován k indukci remise a konsolidace u dospělých pacientů s:
• nově diagnostikovanou akutní promyelocytární leukemií rizikem • relabující/refrakterní akutní promyelocytární leukemií terapii retinoidy a chemoterapiikterá je charakterizována přítomností translokace tleukemie/alfa-receptoru tretinoinu
Výskyt odpovědí jiných podtypů akutní myelogenní leukemie na oxid arsenitý nebyl zkoumán.

4.2 Dávkování a způsob podání

TRISENOX se musí podávat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou akutních leukemií a
je nutno dodržovat speciální postupy monitorování, popsané v bodu 4.4.

Dávkování

Pro dospělé i starší osoby je doporučena stejná dávka.

Nově diagnostikovaná akutní promyelocytární leukemie
Schéma indukční léčby
TRISENOX musí být podáván intravenózně v dávce 0,15 mg/kg/den každý den, dokud nedojde ke
kompletní remisi. Pokud ke kompletní remisi nedojde do 60 dnů, je třeba podávání ukončit.

Konsolidační schéma
TRISENOX musí být podáván intravenózně v dávce 0,15 mg/kg/den, 5 dní v týdnu. V léčbě je nutné
pokračovat 4 týdny, poté je nutné přerušení v délce 4 týdnů; celkem jsou nutné 4 tyto cykly.

Relabující/refrakterní akutní promyelocytární leukemie
Schéma indukční léčby
TRISENOX musí být podáván intravenózně ve fixních dávkách 0,15 mg/kg/den jednou denně, dokud
nedojde ke kompletní remisi prokázána přítomnost leukemických buněkdávkování přerušit.

Konsolidační schéma
Konsolidační léčba musí být zahájena 3 až 4 týdny po skončení indukční léčby. TRISENOX je třeba
podávat intravenózně v 25 dávkách 0,15 mg/kg/den, a to pět po sobě jdoucích dnů v týdnu, po nichž
následuje dvoudenní pauza; toto schéma se opakuje po dobu pěti týdnů.

Zpoždění dávky, modifikace, nové zahájení

Léčba přípravkem TRISENOX se musí dočasně přerušit před koncem léčebného cyklu kdykoliv,
jakmile je zpozorován třetí nebo vyšší stupeň toxicity podle Obecných kritérií toxicity Národního
ústavu pro rakovinu tato toxicita by mohla souviset s léčbou přípravkem TRISENOX. U pacientů, u nichž se objeví
nežádoucí účinky, které jsou považovány za související s přípravkem TRISENOX, lze pokračovat
v léčbě teprve po vyřešení toxické příhody nebo až se abnormalita, jež byla příčinou přerušení léčby,
navrátí do výchozí hodnoty. V takovýchto případech musí být léčba obnovena v dávce, která
představuje 50 % předchozí denní dávky. Pokud do sedmi dnů od obnovení léčby ve snížené dávce
nedojde k opakování toxické příhody, lze denní dávku zvýšit zpět na 100 % původní dávky. Pacienti,
u kterých dojde k opakovanému výskytu toxicity, musejí být z léčby vyřazeni.
Další informace týkající se EKG, abnormalit elektrolytů a hepatotoxicity viz bod 4.4.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje pro všechny skupiny jaterních poruch a při léčbě
přípravkem TRISENOX se mohou projevit hepatotoxické účinky, je třeba dbát opatrnosti při
používání přípravku TRISENOX u pacientů s poruchou funkce jater
Porucha funkce ledvin

Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje pro všechny skupiny poruch ledvin, je třeba dbát
opatrnosti při používání přípravku TRISENOX u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku TRISENOX u dětí ve věku do 17 let nebyla stanovena. V současnosti
dostupné údaje pro děti ve věku 5 až 16 let jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit
žádná doporučení ohledně dávkování. Nejsou dostupné žádné údaje pro děti do 5 let.

Způsob podání

TRISENOX musí být podáván intravenózně po dobu jedné až dvou hodin. Dobu trvání infuze lze
prodloužit až na 4 hodiny, pokud jsou pozorovány vasomotorické reakce. Centrální žilní katétr není
nezbytný. Pacienti musí být na počátku léčby hospitalizováni vzhledem k symptomům choroby a k
zajištění příslušného monitorování.

Návod k přípravě tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti s klinicky nestabilní APL jsou zvláště rizikoví a bude zapotřebí u nich častěji sledovat
elektrolyty a hladinu cukru v krvi a častěji provádět vyšetření hematologických a renálních parametrů,
parametrů koagulace a jaterní testy.

Syndrom aktivace leukocytů Celkem 27 % pacientů trpících relabující/refrakterní APL a léčených oxidem arsenitým hlásilo
příznaky podobné syndromu nazývanému RA-akutní promyelocytární leukemie promyelocytic leukaemia, RA-APLdušnost, přírůstky tělesné hmotnosti, pulmonální infiltráty a pleurální nebo perikardiální výpotky,
s leukocytózou nebo bez ní. Tento syndrom může způsobit úmrtí. U pacientů s nově diagnostikovanou
APL léčených oxidem arsenitým a kyselinou all-transretinovou syndrom APL v 19 % případů, a to včetně 5 závažných případů. Při prvních známkách, které by mohly
naznačovat vznik tohoto syndromu hmotnosti, abnormální nálezy poslechového vyšetření hrudníku nebo abnormality patrné na
rentgenových snímcíchzahájit podávání vysokých dávek steroidů ohledu na počet leukocytů; léčba musí pokračovat minimálně po dobu tří dnů nebo déle, dokud
známky a symptomy nevymizí. V klinicky opodstatněných případech/podle potřeby se též doporučuje
konkomitantní léčba diuretiky. U většiny pacientů není zapotřebí během léčby diferenciačního
syndromu APL ukončit podávání přípravku TRISENOX trvale. Jakmile dojde k odeznění známek
a symptomů, lze znovu zahájit léčbu přípravkem TRISENOX v dávce, která bude během prvních
dnů odpovídat 50 % předchozí dávky. Poté, pokud se předchozí toxicita znovu nezhorší, může být
léčba přípravkem TRISENOX obnovena v plné dávce. V případě, že se symptomy objeví znovu, je
nutné dávkování přípravku TRISENOX snížit na předchozí výši. Aby se předešlo vzniku
diferenciačního syndromu APL během indukční léčby, lze u pacientů s APL od 1. dne aplikace
přípravku TRISENOX až do konce indukční léčby podávat prednison denně po celou dobu indukční léčbyneboť neexistují žádné zkušenosti s podáváním steroidů a chemoterapie během léčby syndromu
aktivace leukocytů vyvolaného přípravkem TRISENOX. Zkušenosti získané po uvedení na trh
naznačují, že podobný syndrom může nastat u pacientů s jinými typy maligních onemocnění.
Monitorování a léčbu těchto pacientů je třeba provádět postupem popsaným výše.

Abnormality v elektrokardiogramu Oxid arsenitý může způsobit prodloužení QT intervalu a kompletní atrioventrikulární blokádu.
Prodloužení QT intervalu může vést k ventrikulární arytmii typu torsades de pointes, která může být
fatální. Předchozí léčba antracykliny může zvýšit riziko prodloužení QT intervalu. Riziko vzniku
torsades de pointes souvisí s mírou prodloužení QT intervalu, se souběžným podáváním léčivých
přípravků prodlužujících QT interval sotalol, dofetilidmakrolidů chinolonových antibiotik prodlužují QT interval prodloužením QT intervalu, s městnavým srdečním selháním, s podáváním diuretik způsobujících
úbytek draslíku, amfotericinu B nebo s jinými stavy, které ústí v hypokalemii nebo hypomagnezemii.
V klinických studiích prováděných s pacienty s relabujícím/refrakterním onemocněním se u 40 %
pacientů léčených přípravkem TRISENOX objevilo alespoň jednou prodloužení upraveného QT
intervalu pátým týdnem po infuzi přípravku TRISENOX, s návratem k základní hodnotě do osmi týdnů po
infuzi přípravku TRISENOX. U jednoho pacienta přípravků včetně amfotericinu Basymptomatické torsades de pointes. U nově diagnostikované APL vykazovalo při podávání oxidu
arsenitého v kombinaci s ATRA nově diagnostikovaného pacienta byla indukční léčba ukončena z důvodu závažného prodloužení QTc
intervalu a abnormalit elektrolytů v den 3 indukční léčby.

Doporučení pro monitorování EKG a elektrolytů
Před zahájením léčby přípravkem TRISENOX musí být provedeno 12svodové EKG a musí být
vyhodnocena hladina elektrolytů v séru elektrolytů musejí být upraveny a pokud možno je třeba vysadit léčivé přípravky, které způsobují
prodloužení QT intervalu. Srdeční činnost pacientů s rizikovými faktory prodloužení QTc intervalu
nebo s rizikovými faktory pro torsades de pointes má být kontinuálně monitorována Pokud je QTc interval delší než 500 ms, je třeba dokončit nápravná opatření a QTc interval musí být
znovu vyhodnocen sérií EKG; pokud je to možné, lze si vyžádat radu specialisty, než se začne
uvažovat o podání přípravku TRISENOX. Během léčby přípravkem TRISENOX musejí být
udržovány koncentrace draslíku nad 4 mEq/l a koncentrace hořčíku nad 1,8 mg/dl. Pacienti, u nichž
absolutní hodnota QT intervalu přesáhne 500 ms, musejí být znovu vyšetřeni a je třeba neprodleně
učinit opatření k úpravě souběžných rizikových faktorů, pokud tyto existují, přičemž je třeba zvážit
rizika a přínosy pokračování nebo ukončení léčby přípravkem TRISENOX. Pokud dojde k synkopě,
zrychlenému nebo nepravidelnému srdečnímu rytmu, je třeba pacienta hospitalizovat a průběžně
sledovat, musejí být vyhodnoceny elektrolyty v séru a do té doby, než se QTc interval sníží na 460 ms,
než se upraví abnormality elektrolytů a než vymizí synkopa a nepravidelný srdeční rytmus, musí být
léčba přípravkem TRISENOX dočasně přerušena. Po zotavení je třeba znovu zahájit léčbu v dávce,
která odpovídá 50 % předchozí denní dávky. Pokud se prodloužení QTc intervalu znovu neprojeví
během 7 dnů po obnovení léčby při snížené dávce, lze druhý týden znovu zahájit léčbu přípravkem
TRISENOX v dávce 0,11 mg/kg tělesné hmotnosti a den. Pokud nedojde k prodloužení, lze denní
dávku zvýšit zpět na 100 % původní dávky. Údaje o účinku oxidu arsenitého na QTc interval během
infuze nejsou k dispozici. Elektrokardiogramy musejí být prováděny během indukce a konsolidace
dvakrát týdně; u klinicky nestabilních pacientů pak častěji.

Hepatotoxicita Ve skupině pacientů nově diagnostikovaných s APL a ohrožených nízkým až středním rizikem se
během indukční nebo konsolidační léčby oxidem arsenitým v kombinaci s ATRA u 63,2 % z nich projevily hepatotoxické účinky stupně 3 nebo 4. Toxické účinky však odezněly po
dočasném přerušení podávání oxidu arsenitého, ATRA nebo obou přípravků. Léčba přípravkem
TRISENOX musí být ukončena před plánovaným koncem léčby vždy, když se zjistí hepatotoxicita
3. stupně nebo vyšší na základě obecných kritérií toxicity Národního ústavu pro rakovinu Cancer Institute Common Toxicity Criteriafosfatázy poklesne pod čtyřnásobek normálního horního limitu, je třeba znovu zahájit léčbu
přípravkem TRISENOX v dávce odpovídající 50 % předchozí dávky podávané během prvních 7 dnů.
Poté, pokud se předchozí toxicita znovu nezhorší, lze léčbu přípravkem TRISENOX opět zahájit
v plné dávce. Pokud se hepatotoxicita projeví znovu, musí být léčba přípravkem TRISENOX trvale
ukončena.

Úprava dávkování
Léčba přípravkem TRISENOX musí být dočasně přerušena před koncem léčebného cyklu kdykoliv,
jakmile je zpozorován třetí nebo vyšší stupeň toxicity podle obecných kritérií toxicity Národního
ústavu pro rakovinu tato toxicita by mohla souviset s léčbou přípravkem TRISENOX
Laboratorní vyšetření
Hladiny elektrolytů a glukózy v krvi, vyšetření hematologických a renálních parametrů, parametrů
koagulace a jaterní testy musejí být po dobu indukční fáze sledovány minimálně dvakrát týdně, u
klinicky nestabilních pacientů pak častěji a minimálně jednou týdně po dobu konsolidační fáze.

Porucha funkce ledvin
Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje pro všechny skupiny poruch ledvin, je
doporučeno dbát opatrnosti při užívání přípravku TRISENOX u pacientů s poruchou funkce ledvin.
Zkušenosti u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou nedostačující k rozhodnutí, zda je nutná
úprava dávkování.
Používání přípravku TRISENOX u dialyzovaných pacientů nebylo studováno.

Porucha funkce jater
Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje pro všechny skupiny jaterních poruch a při léčbě
oxidem arsenitým se mohou projevit hepatotoxické účinky, je třeba při používání přípravku
TRISENOX u pacientů s jaterními poruchami dbát opatrnosti Zkušenosti u pacientů s těžkou poruchou funkce jater jsou nedostačující k rozhodnutí, zda je nutná
úprava dávkování.

Starší populace
O využití přípravku TRISENOX pro starší osoby existují jen omezené klinické údaje. U těchto osob je
třeba zachovávat opatrnost.

Hyperleukocytóza
Léčba oxidem arsenitým u některých pacientů s relabující/refrakterní APL souvisela s rozvojem
hyperleukocytózy leukocytů a rozvojem hyperleukocytózy ani korelace mezi výchozí hodnotou počtu leukocytů a
nejvyšší hodnotou počtu leukocytů. Hyperleukocytóza nebyla nikdy léčena dodatečnou chemoterapií a
vyřešila se při pokračování v léčbě přípravkem TRISENOX. Počty leukocytů během konsolidace
nebyly tak vysoké jako během indukční léčby a pohybovaly se do 10 x 103/μl, s výjimkou jednoho
pacienta, jehož počet leukocytů během konsolidace činil 22 x 103/μl. U dvaceti pacientů
s relabující/refrakterní APL leukocytů snižovaly nebo se normalizovaly do doby, kdy došlo k remisi kostní dřeně, a cytotoxická
chemoterapie ani leukoferéza nebyly potřebné. U 35 ze 74 s APL a ohrožených nízkým až středním rizikem se během indukční terapie vyvinula leukocytóza bod 4.8
U pacientů s nově diagnostikovanou relabující/refrakterní APL, u kterých se po zahájení léčby vyvine
chronická leukocytóza, je třeba podávat hydroxykarbamid. S podáváním hydroxykarbamidu
v příslušné dávce je třeba pokračovat, aby byl zachován počet leukocytů ≤ 10 x 103/μl, a poté je nutné
dávku postupně snižovat.

Tabulka 1 Doporučení pro zahájení léčby hydroxykarbamidem
Počet leukocytů㄰㸀 
Léčivá látka přípravku TRISENOX, oxid arsenitý, je lidský karcinogen. Sledujte, zda u pacientů
nevznikají druhotné primární malignity.

Encefalopatie
Při léčbě oxidem arsenitým byly hlášeny případy encefalopatie. U pacientů s deficitem vitaminu Bbyla po léčbě oxidem arsenitým hlášena Wernickeho encefalopatie. Po zahájení podávání oxidu
arsenitého je třeba pečlivě sledovat, zda se u pacientů s rizikem vzniku nedostatku vitaminu Bneprojeví známky a symptomy encefalopatie. Některé případy se upravily po podání vitaminu B1.

Pomocná látka se známým účinkem
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyla prováděna žádná formální posouzení farmakokinetických interakcí mezi přípravkem
TRISENOX a jinými léčivými přípravky.

Léčivé přípravky, o nichž je známo, že způsobují prodloužení QT/QTc intervalu, hypokalemii nebo
hypomagnezemii
Prodloužení QT/QTc intervalu se během léčby oxidem arsenitým očekává, hlášeny byly také torsades
de pointes a kompletní srdeční blokáda. U pacientů, kteří užívají nebo užívali léčivé přípravky, o nichž
je známo, že způsobují hypokalemii nebo hypomagnezemii, jako jsou diuretika nebo amfotericin B,
může být riziko torsades de pointes vyšší. Doporučuje se zvýšená opatrnost, pokud se TRISENOX
podává společně s jinými léčivými přípravky, o nichž je známo, že prodlužují QT/QTc interval, jako
jsou makrolidová antibiotika či antipsychotikum thioridazin, nebo s léčivými přípravky, o nichž je
známo, že způsobují hypokalemii nebo hypomagnezemii. Další informace o léčivých látkách
způsobujících prodloužení QT intervalu jsou uvedeny v bodu 4.4.

Léčivé přípravky, o nichž je známo, že mají hepatotoxické účinky
Při léčbě oxidem arsenitým se mohou projevit hepatotoxické účinky, a proto je třeba dbát opatrnosti
při používání přípravku TRISENOX společně s léčivými přípravky, o nichž je známo, že mají
hepatotoxické účinky
Další antileukemika

Vliv přípravku TRISENOX na účinnost jiných antileukemik není znám.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen
V důsledku rizika genotoxicity látek s obsahem arsenu během léčby přípravkem TRISENOX a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby používat účinnou
antikoncepci.

Muži mají používat účinnou antikoncepci a mají být poučeni o tom, že během léčby přípravkem
TRISENOX a po dobu 3 měsíců po jejím ukončení nesmí zplodit dítě.

Těhotenství
Studie na zvířatech prokázaly, že oxid arsenitý má embryotoxické a teratogenní účinky Studie se u těhotných žen, užívajících přípravek TRISENOX, neprováděly.

Pokud je tento léčivý přípravek užíván během těhotenství nebo pokud pacientka během jeho užívání
otěhotní, musí být informována o možném poškození plodu.

Kojení
Arsen se vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možným závažným nežádoucím
účinkům, které by mohl TRISENOX vyvolat u kojenců a dětí, musí být kojení přerušeno před
podáváním a v průběhu léčby přípravkem TRISENOX a po dobu dvou týdnů po poslední dávce.

Fertilita
S přípravkem TRISENOX nebyly provedeny žádné klinické ani neklinické studie fertility.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek TRISENOX nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nežádoucí účinky spojené s CTC stupněm 3 a 4 se v klinických studiích vyskytly u 37 % pacientů
s refrakterní/relabující APL. Nejčastěji hlášené reakce byly: hyperglykémie, hypokalemie, neutropenie
a zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy refrakterní/relabující APL; byla stanovena na základě hematologického posouzení.

Závažné nežádoucí účinky byly u populace s refrakterní/relabující APL časté neočekávané. Tyto závažné nežádoucí účinky přičítané oxidu arsenitému zahrnovaly diferenciační
syndrom APL fibrilaci/síňový flutter souvisejících s krvácením, infekcemi, bolestmi, průjmy a nauzeou.

Nežádoucí příhody vyžadující naléhavou léčbu měly u pacientů s refrakterní/relabující APL obecně
tendenci v průběhu času ustupovat, snad proto, že došlo ke zmírnění vlastního chorobného procesu.
Pacienti měli tendenci snášet konsolidaci a udržovací léčbu s nižší toxicitou než během indukce. To je
pravděpodobně dáno nárůstem nežádoucích příhod vlivem nezvládnutého chorobného procesu na
počátku léčby a vlivem velkého množství souběžně podávaných léčivých přípravků potřebných pro
zvládnutí symptomů a morbidity.

Ve fázi 3, multicentrické, noninferiorní studie srovnávající kyselinu all-transretinovou chemoterapií a ATRA s oxidem arsenitým u nově diagnostikovaných pacientů s APL s nízkým až
středním rizikem včetně jaterní toxicity, trombocytopenie, neutropenie a prodloužení QTc intervalu u pacientů léčených
oxidem arsenitým.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny ve studii APL0406 u nově diagnostikovaných pacientů a
v klinických studiích a/nebo postmarketingovém sledování u pacientů s relabující/ refrakterní APL.
Nežádoucí účinky jsou řazeny v tabulce 2 dle MedDRA s preferencí termínů podle tříd orgánových
systémů a frekvence výskytu během klinických studií. Frekvence nežádoucích účinků v klinických
studiích s přípravkem TRISENOX u pacientů s APL byla definována následovně: ≥ 1/10nelze určit
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka Všechny stupně Stupně ≥ Infekce a infestace
Herpes zoster ČastéPoruchy krve a lymfatického systému
Febrilní neutropenie Časté䰀一吀䰀䰀乥乥乥乥Poruchy metabolismu a výživy
Hyperglykémie Velmi časté䡹瀀䡹瀀䡹瀀敲䭥䡹瀀敲 Všechny stupně Stupně ≥ Dehydratace Není známo Není známo
Retence tekutin Není známo Není známo
Psychiatrické poruchy
Stav zmatenosti Není známo Není známo
Poruchy nervového systému
Parestezie
Závrať 
Velmi časté 
Velmi časté 
Časté 
乥䈀䔀Poruchy oka
Rozmazané viděníSrdeční poruchy
Tachykardie Velmi časté潴Srdeční selháníCévní poruchy
Vaskulitida
Hypotenze
Časté 
Časté 
Časté 
乥Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Diferenciační syndrom䑹獰瀀偬偬楣Gastrointestinální poruchy
Průjem乡Velmi časté 
Velmi časté 
乥乥Poruchy kůže a podkožní tkáně
Pruritus Velmi časté噹䕲Otok obličejePoruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Myalgie Velmi časté䈀Poruchy ledvin a močových cest
Renální selhání ČastéCelkové poruchy a reakce v místě aplikace
Pyrexie Velmi časté䈀�慶䕤䈀潬婩 Všechny stupně Stupně ≥ Vyšetření
Zvýšení alaninaminotransferázy Velmi časté驥Zvýšení tělesné hmotnosti 
驥Časté 
乥乥乥*Ve studii CALGB C9710 byly zvýšené hladiny GGT stupně ≥ 3 nahlášeny u 2 pacientů z 200, kterým
byly podány konsolidační cykly přípravku TRISENOX rameni.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Diferenciační syndrom
Během léčby přípravkem TRISENOX mělo 14 z 52 pacientů ve studiích APL s relabujícími pacienty
jeden či několik symptomů diferenciačního syndromu APL, pro nějž je typická horečka, dušnost,
zvýšení tělesné hmotnosti, plicní infiltráty a pleurální nebo perikardiální výpotky, s leukocytózou nebo
bez ní ≥ 10 x 103/μlnekorelovala s rozvojem leukocytózy ve studii a počty leukocytů během konsolidační léčby nebyly tak
vysoké, jako v průběhu indukce. V těchto studiích nebyla leukocytóza léčena chemoterapeutiky.
Léčivé přípravky, které se používají pro snížení počtu leukocytů, jsou často příčinou exacerbace
toxicit souvisejících s leukocytózou, přičemž žádný standardní postup se neukázal jako účinný. Jeden
pacient léčený v rámci paliativního léčebného programu zemřel na cévní mozkovou příhodu, jejíž
příčinou byla leukocytóza, následující po léčbě chemoterapeutiky ke snížení počtu leukocytů.
Doporučeným postupem je pozorování a intervence jen ve vybraných případech.

V pivotních studiích s relabujícími pacienty byla mortalita, jejíž příčinou bylo krvácení vlivem
diseminované intravaskulární koagulopatie častá
U pacientů nově diagnostikovaných s APL ohrožených nízkým až středním rizikem byl zjištěn
diferenciační syndrom v 19 % případů, a to včetně 5 těžkých případů.

Zkušenosti získané po uvedení přípravku na trh ukazují, že diferenciační syndrom, podobně jako
syndrom kyseliny retinové, byl hlášen rovněž při léčbě jiných malignit, a ne pouze při léčbě APL
přípravkem TRISENOX.

Prodloužení QT intervalu
Oxid arsenitý může vyvolat prodloužení QT intervalu vést k ventrikulární arytmii typu torsades de pointes, která může být fatální. Riziko vzniku torsades de
pointes souvisí s mírou prodloužení QT intervalu, se souběžným podáváním léčivých přípravků, které
prodlužují QT interval, s anamnézou torsades de pointes, s dříve existujícím prodloužením QT
intervalu, s městnavým srdečním selháním, s podáváním diuretik způsobujících úbytek draslíku nebo s
jinými stavy, které ústí v hypokalemii nebo hypomagnezemii. Jedna pacientka podáváno několik léčivých přípravků, včetně amfotericinu Bpointes během indukční léčby relabující APL oxidem arsenitým. Do konsolidace přešla bez dalšího
důkazu prodloužení QT intervalu.

U pacientů nově diagnostikovaných s APL ohrožených nízkým až středním rizikem bylo zjištěno
prodloužení QTc intervalu v 15,6 % případů. U jednoho pacienta byla 3. den ukončena indukční léčba
z důvodu závažného prodloužení QTc intervalu a abnormalit elektrolytů.


Periferní neuropatie
Periferní neuropatie, pro niž je typická parestezie/dysestezie, je častým a dobře známým účinkem
přítomnosti arsenu v okolním prostředí. Pouze dva pacienti s relabující/refrakterní APL předčasně
ukončili léčbu kvůli této nežádoucí příhodě a jednomu z nich byl dále podáván dodatečně TRISENOX
podle následného protokolu. U 44 % pacientů s relabující/refrakterní APL se objevily symptomy, které
lze spojovat s neuropatií; většinou byly lehké až středně těžké a po ukončení léčby přípravkem
TRISENOX byly reverzibilní.

Hepatotoxicita U 63,2 % pacientů nově diagnostikovaných s APL ohrožených nízkým až středním rizikem se během
indukční nebo konsolidační léčby přípravkem TRISENOX v kombinaci s ATRA vyskytly
hepatotoxické účinky stupně 3 nebo 4. Toxické účinky však odezněly při dočasném přerušení
podávání přípravku TRISENOX, ATRA nebo obou přípravků
Hematologická a gastrointestinální toxicita
U pacientů nově diagnostikovaných s APL ohrožených nízkým až středním rizikem se projevila
gastrointestinální toxicita, neutropenie stupně 3-4 a trombocytopenie stupně 3 nebo 4, tyto stavy však
byly 2,2krát méně časté u pacientů léčených přípravkem TRISENOX v kombinaci s ATRA ve
srovnání s pacienty léčenými ATRA + chemoterapií.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinů uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Pokud se objeví příznaky, které ukazují na závažnou akutní otravu arsenem slabost a zmatenostléčby penicilaminem v dávce ≤ 1 g za den. Pro určení délky léčby penicilaminem je třeba vzít v úvahu
laboratorní hodnoty arzenu v moči. Pro pacienty, kteří nemohou užívat perorální léčivé přípravky, lze
zvážit použití dimerkaprolu v dávce 3 mg/kg podávaného intramuskulárně každé čtyři hodiny, dokud
neodezní veškerá toxicita, která pacienta bezprostředně ohrožuje na životě. Poté je možné podávat
penicilamin v dávce ≤ 1 g denně. V případě koagulopatie se doporučuje perorálně podávat chelatační
činidlo DMSA osm hodin během pěti dnů a potom každých 12 hodin po dobu dvou týdnů. Pro pacienty se závažným
akutním předávkováním arzenem je třeba zvážit možnost použití dialýzy.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, ATC kód: L01XX
Mechanismus účinku

Mechanismus účinku přípravku TRISENOX není zcela znám. Oxid arsenitý vyvolává změny
v morfologii a fragmentaci deoxyribonukleové kyseliny humánní promyelocytární leukemie NB4 in vitro. Oxid arsenitý dále způsobuje poškození nebo
degradaci fúzního proteinu promyelocytární leukemie/alfa receptoru kyseliny retinové alfa
Klinická účinnost a bezpečnost

Nově diagnostikovaní pacienti s APL, kteří nejsou ohroženi vysokým rizikem
TRISENOX byl studován u 77 nově diagnostikovaných pacientů s APL ohrožených nízkým až
středním rizikem v kontrolované, randomizované klinické studii noninferiority fáze 3, která
srovnávala účinnost a bezpečnost přípravku TRISENOX v kombinaci s kyselinou all-transretinovou
přítomností tjádře v leukemických buňkách. K dispozici nejsou žádné údaje o pacientech s variantními
translokacemi, jako je tarytmiemi, abnormalitami EKG atriální tachykardie v současnosti nebo v anamnéze, klinicky významná klidová bradykardie
přední hemiblok, bifascikulární blokTRISENOX obdrželi perorálně ATRA v dávce 45 mg/m2 denně a intravenózně TRISENOX v dávce
0,15 mg/kg denně do dosažení kompletní remise. Během konsolidace byla ATRA podávána ve stejné
dávce po dobu 2 týdnů s přerušením v délce 2 týdny, celkem v 7 cyklech. Přípravek TRISENOX byl
aplikován ve stejné dávce 5 dnů v týdnu po 4 týdny s přerušením v délce 4 týdnů, a to celkem ve
cyklech. Pacienti v léčebné skupině s ATRA a chemoterapií obdrželi intravenózně idarubicin
v dávce 12 mg/m2 ve dny 2, 4, 6 a 8 a perorálně ATRA v dávce 45 mg/m2 denně až do dosažení
kompletní remise. Během konsolidace byl pacientům podáván idarubicin v dávce 5 mg/m2 ve dny 1 až
a ATRA v dávce 45 mg/m2 denně po dobu 15 dnů. Poté jim byl intravenózně aplikován mitoxantron
v dávce 10 mg/m2 ve dny 1 až 5 a znovu ATRA v dávce 45 mg/m2 denně po dobu 15 dnů, a nakonec
jednorázová dávka idarubicinu 12 mg/m2 a ATRA v dávce 45 mg/m2 denně po dobu 15 dnů. Každý
cyklus konsolidace byl zahájen při hematologickém zotavení z předchozího cyklu, definovaném jako
absolutní počet neutrofilů > 1,5×109/l a trombocytů > 100×109/l. Pacienti v léčebné skupině
ATRA+chemoterapie též podstoupili udržovací léčbu až po dobu 2 let, která sestávala z perorálně
podávaného merkaptopurinu v dávce 50 mg/m2 denně, intramuskulárně podávaného methotrexátu
v dávce 15 mg/m2 týdně a ATRA v dávce 45 mg/m2 denně pod dobu 15 dnů jednou za 3 měsíce.

Klíčové výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 3 níže:

Tabulka Cílový parametr ATRA +
TRISENOX
[%]
ATRA +
chemoterapie
[%]
Interval
spolehlivosti


P-hodnota
2letá doba přežití
bez příhod rozdíl, 2-procentních
bodů
p < 0,pro noninferioritu

p = 0,pro superioritu
ATRA+TRISENOX
Kompletní
hematologická
remise 100 95 p = 0,2letá doba
celkového přežití
99 91 p = 0,2letá doba přežití
bez nemoci incidence relapsu
6 p = 0,APL = akutní promyelocytární leukemie; ATRA = kyselina all-transretinová

Relabující/refrakterní APL
TRISENOX byl studován u 52 pacientů s APL, kteří byli předtím léčeni antracyklinem a retinoidy, a
to ve dvou otevřených, jednoduchých nekomparativních studiích. V jednom případě se jednalo o
klinickou studii jednoho řešitele v devíti institucích 0,16 mg/kg/den dostávali fixní dávku 0,15 mg/kg/den. TRISENOX byl podáván intravenózně po dobu jedné až dvou
hodin až do doby, kdy byla kostní dřeň oproštěna od leukemických buněk, maximálně však po dobu
60 dní. Pacienti s kompletní remisí dostali v rámci konsolidační léčby přípravkem TRISENOX dalších
25 dávek v pětitýdenním období. Konsolidační léčba byla zahájena 6 týdnů ve studii konané v rámci jedné instituce a 4 týdny Kompletní remise byla definována jako absence viditelných leukemických buněk v kostní dřeni a
periferní obnova trombocytů a leukocytů.

Pacienti ve studii konané v jediném místě hodnocení relabovali po 1 – 6 předchozích léčebných
režimech a dva pacienti relabovali po transplantaci kmenových buněk. Pacienti v multicentrické studii
relabovali po 1 – 4 předchozích léčebných režimech a 5 pacientů relabovalo po transplantaci
kmenových buněk. Střední věk ve studii konané v jediném místě hodnocení činil 33 let rozmezí 9 až 75 let
Přehled výsledků je uveden v následující tabulce 4:

Tabulka Studie v jediném místě
hodnocení
n = Multicentrická studie
n = Dávka přípravku
TRISENOX v mg/kg/den
0,16 Doba, než došlo k remisi
kostní dřeně 32 dní 35 dní
Doba, než došlo ke
kompletní remisi 54 dní 59 dní
Přežití po 18 měsících 
obou došlo ke kompletní remisi. Do multicentrické studie bylo zařazeno pět pediatrických pacientů

V rámci následné léčby po konsolidaci dostávalo sedm pacientů ve studii konané v jediném místě
hodnocení a 18 pacientů v multicentrické studii další udržovací léčbu přípravkem TRISENOX. Tři
pacienti ze studie v jediném místě hodnocení a 15 pacientů z multicentrické studie podstoupili po
ukončení léčby přípravkem TRISENOX transplantaci kmenových buněk. Kaplan-Meierův medián
trvání kompletní remise ve studii konané v jediném místě hodnocení činil 14 měsíců, v multicentrické
studii jej nebylo dosaženo. Při poslední kontrole žilo šest z 12 pacientů ze studie konané v jediném
místě hodnocení, střední doba následné péče představovala 28 měsíců V multicentrické studii žilo 27 pacientů ze 40 se střední dobou následné péče 16 měsíců 25
Months
Single Cente
Multicenter Study
At Risk
Deaths
18-Month

Legenda: Single center – Jediné místo hodnocení
Multicenter Study – Multicentrická studie
At risk – Rizikových
Deaths – Úmrtí
18-month – 18 měsíců
Months – Měsíce

Cytogenetické potvrzení konverze k normálnímu genotypu a detekce konverze PML/RARα k normálu
pomocí reverzní transkriptázové - polymerázové řetězové reakce
Cytogenetika po léčbě přípravkem TRISENOX

Tabulka Pilotní studie v jediném
místě hodnocení
n s kompletní remisí = Multicentrická studie
n s kompletní remisí =
Konvenční
cytogenetika
[tNeprovedena
Provedena
Nehodnotitelná






31 %
RT-PCR u PML/
RARα

Negativní
Pozitivní
Nehodnotitelné






27
Odpovědi byly patrné ve všech zkoumaných věkových skupinách pohybujících se od 6 do 75 let.
Poměr odpovědi byl u obou pohlaví obdobný. Zkušenosti s účinky přípravku TRISENOX u variantní
APL obsahující chromozomální translokace t
Pediatrická populace
Zkušenosti u dětí jsou limitované. Ze 7 pacientů do 18 let věku přípravkem TRISENOX v doporučené dávce 0,15 mg/kg/den 5 pacientů dosáhlo kompletní odpovědi

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Anorganická lyofilizovaná forma oxidu arsenitého při vložení do roztoku okamžitě tvoří kyselinu
arsenitou
Distribuce
Distribuční objem zanedbatelnými proteinovými vazbami. Vd je také závislé na hmotnosti, narůstá s nárůstem tělesné
hmotnosti. Všechen oxid arsenitý se ukládá hlavně v játrech, ledvinách a srdci. V menší míře pak v
plicích, vlasech a nehtech.

Biotransformace
Metabolismus oxidu arsenitého zahrnuje oxidaci kyseliny arsenité, aktivní formy oxidu arsenitého, na
kyselinu arseničnou kyselinu dimethylarseničnou metabolity, MMAV a DMAV, se objevují v plazmě pomalu oxidu arsenitéhonež AsIII. Rozsah kumulace těchto metabolitů je závislý na dávkovacím režimu. Přibližná kumulace po
opakovaném podávání se pohybuje od 1,4- do 8násobku v porovnání s jednorázovým podáním.
Hladina AsV v plazmě je relativně nízká.

Enzymatické studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy prokázaly, že oxid arsenitý nevykazuje
inhibiční působení na substrát hlavních enzymů cytochromu P450, jako je 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9,
2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11. Nepředpokládá se, že léčivé přípravky, které jsou substráty pro tyto
enzymy P450, interagují s TRISENOXem.

Eliminace
Přibližně 15 % podané dávky přípravku TRISENOX je vyloučeno močí v nezměněné formě jako AsIII.
Methylované metabolity AsIII koncentrace AsIII se snižuje z nejvyšších plazmatických koncentrací dvoufázově s průměrným
terminálním eliminačním poločasem 10-14 hodin. Celková clearance AsIII v rozmezí jednorázových
dávek od 7 do 32 mg závislá na hmotnosti člověka nebo na podané dávce pro studované dávkovací rozmezí. Očekávané
průměrné terminální poločasy eliminace metabolitů MMAV a DMAV jsou 32 hodin a 70 hodin tomto pořadí
Porucha funkce ledvin
Plazmatická clearance AsIII nebyla změněna u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin kreatininu 50-80 ml/minmenší než 30 ml/min
Systémová expozice MMAV a DMAV má sklon k tomu být větší u pacientů s poruchou funkce ledvin;
klinický následek je neznámý, ale nebyla zaznamenána žádná zvýšená toxicita.

Porucha funkce jater
Farmakokinetické údaje u pacientů s hepatocelulárním karcinomem, kteří mají lehkou až středně
těžkou poruchu funkce jater, indikují, že AsIII nebo AsV se nekumulují po infuzích podávaných dvakrát
týdně. Nebyla pozorována žádná jasná tendence ke zvýšení systémové expozice AsIII, AsV, MMAV
nebo DMAV se snižujícím se stupněm jaterní funkce, jak bylo stanoveno pomocí na dávce
normalizované AUC.

Linearita/nelinearita
V celém rozsahu jednorázového podávání dávek od 7 do 32 mg expozice dvoufázovým způsobem a je charakterizován úvodní rychlou distribuční fází, která je následována
pomalejší terminální eliminační fází. Po podávání 0,15 mg/kg denně byla v porovnání s jednorázovou infuzí pozorována přibližně dvojnásobná kumulace AsIII. Tato
kumulace byla mírně vyšší, než se očekávalo na základě výsledků jednorázového podání.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Omezené studie reprodukční toxicity oxidu arsenitého na zvířatech poukazují na embryotoxicitu a
teratogenitu oproti doporučené klinické dávce Sloučeniny arsenu vyvolávají chromozomální aberace a morfologické změny savčích buněk in vitro a
in vivo. Nebyly uskutečněny žádné formální studie kancerogenity oxidu arsenitého. Oxid arsenitý i
jiné anorganické sloučeniny arsenu jsou ovšem známy jako lidské karcinogeny.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hydroxid sodný
Roztok kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

TRISENOX 1 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
roky

TRISENOX 2 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
roky

Po naředění v intravenózním roztoku je TRISENOX chemicky a fyzikálně stabilní po dobu 24 hodin
při teplotě 15 – 30 °C a po dobu 72 hodin, je-li uchováván v chladničce mikrobiologického hlediska musí být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně
by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 – 8°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a
validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

TRISENOX 1 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
Ampulka z borosilikátového skla třídy I obsahující 10 ml koncentrátu.

Balení obsahuje 10 ampulek.

TRISENOX 2 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
ml koncentrátu v čiré injekční lahvičce z borosilikátového skla třídy I, zapouzdřené do ochranného
plastového obalu, s chlorbutylovou pryžovou zátkou hliníkovým víčkem s obrubou s plastovým odtrhovacím víčkem.

Balení obsahuje 10 injekčních lahviček.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Jak se TRISENOX připravuje
Po celou dobu manipulace s přípravkem TRISENOX je třeba přísně dodržovat aseptický postup,
neboť není přítomna žádná konzervační látka.

TRISENOX se musí naředit 100 až 250 ml injekčního roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml nebo injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml z ampulky nebo injekční lahvičky.

TRISENOX nesmí být mísen ani souběžně podáván v jedné intravenózní soupravě s jinými léčivými
přípravky.

Naředěný roztok musí být čirý a bezbarvý. Veškeré parenterální roztoky musejí být před podáním
vizuálně zkontrolovány, zda neobsahují částice či nežádoucí zabarvení. Pokud roztok obsahuje
cizorodé částice, nepoužívejte jej.

Správný postup likvidace

Přípravek TRISENOX je určen pouze k jednorázovému použití a jakékoliv nepoužité zbytky
v jednotlivých ampulkách nebo injekčních lahvičkách musejí být vhodným způsobem zlikvidovány.
Neuchovávejte žádné zbytky pro pozdější podání.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek, jakýkoliv materiál, který přišel do kontaktu s přípravkem, nebo
odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.
Swensweg 2031 GA Haarlem
Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
TRISENOX 1 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
EU/1/02/
TRISENOX 2 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
EU/1/02/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. března Datum posledního prodloužení registrace: 5. března

10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.






















PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A
ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Almac Pharma Services Limited
Almac House
20 Seagoe Industrial Estate
Craigavon
BT63 5QD
Velká Británie

Almac Pharma Services Finnabair Industrial Estate,
Dundalk, Co. Louth,
A91 P9KD,
Irsko

Teva Pharmaceuticals Europe B.V.
Swensweg 5,
2031 GA Haarlem,
Nizozemsko

Merckle GmbH
Graf-Arco-Str-3,
89079 Ulm,
Německo

S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
B-dul Ion Mihalache nr 11, sector 1,
Cod 011171, Bucharest,
Rumunsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek
jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti
farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace
a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku






















PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČK

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

TRISENOX 1 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
arseni trioxidum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden ml koncentrátu obsahuje arseni trioxidum 1 mg.
Jedna ampule o obsahu 10 ml obsahuje arseni trioxidum 10 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: hydroxid sodný, roztok kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l, voda pro injekci


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok
10 ampulek
10 mg/10 ml


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání po naředění
Pouze k jednorázovému použití
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxický: zacházejte opatrně


8. POUŽITELNOST

EXP
Použitelnost naředěného přípravku je uvedena v příbalové informaci.


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ



10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.
Swensweg 2031 GA Haarlem
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/02/

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

AMPULKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

TRISENOX 1 mg/ml sterilní koncentrát
arseni trioxidum
i.v. podání po naředění


2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Pouze k jednorázovému použití


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

10 mg/10 ml


6. JINÉ


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA PRO INJEKČNÍ LAHVIČKU 2

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

TRISENOX 2 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
arseni trioxidum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden ml koncentrátu obsahuje arseni trioxidum 2 mg.
Jedna injekční lahvička o obsahu 6 ml obsahuje arseni trioxidum 12 mg.






3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: hydroxid sodný, roztok kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l, voda pro injekci


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok

10 injekčních lahviček
12 mg/6 ml




5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání po naředění
Pouze k jednorázovému použití
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxický: zacházejte opatrně


8. POUŽITELNOST
NOVÁ KONCENTRACE

EXP
Použitelnost naředěného přípravku je uvedena v příbalové informaci.


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ



10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.
Swensweg 2031 GA Haarlem
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/02/

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ



15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

INJEKČNÍ LAHVIČKA 2

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

TRISENOX 2 mg/ml sterilní koncentrát
arseni trioxidum
i.v. podání po naředění


2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Pouze k jednorázovému použití


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

12 mg/6 ml


6. JINÉ




Cytotoxický
NOVÁ KONCENTRACE
























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta


TRISENOX 1 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
arseni trioxidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podán,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1. Co je přípravek TRISENOX a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek TRISENOX podán
3. Jak se přípravek TRISENOX podává
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek TRISENOX uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek TRISENOX a k čemu se používá

TRISENOX se používá u dospělých pacientů s nově diagnostikovanou akutní promyelocytární
leukemií léčby této choroby nebyly úspěšné. APL představuje ojedinělý typ myeloidní leukemie, nemoci, při
níž se vyskytují abnormální bílé krvinky, abnormální krvácení a modřiny.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek TRISENOX podán

TRISENOX se musí podávat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou akutních leukemií.

Přípravek TRISENOX Vám nesmí být podán
Jestliže jste alergickýv bodě 6
Upozornění a opatření
Před tím, než Vám bude přípravek TRISENOX podán, se musíte poradit se svým lékařem nebo
zdravotní sestrou, jestliže
- máte poruchu funkce ledvin,
- máte jakékoli problémy s játry.

Lékař provede následující opatření:
- Před podáním první dávky přípravku TRISENOX Vám bude vyšetřena krev, aby se
zkontrolovaly hladiny draslíku, hořčíku, vápníku a kreatininu.
- Před podáním první dávky je třeba, aby Vám byl proveden elektrický záznam činnosti srdce
- Krevní testy TRISENOX opakovány.
- Dále Vám bude dvakrát týdně natočen elektrokardiogram.
- Pokud se u Vás vyskytuje riziko abnormálního srdečního rytmu určitého typu pointes nebo prodloužení QTc intervalu- Lékař může během léčby a po léčbě sledovat Váš zdravotní stav, protože oxid arsenitý, který je
léčivou látkou přípravku TRISENOX, může způsobit jiné druhy nádorových onemocnění. Je
nutné, abyste svému lékaři při každé návštěvě oznámila okolnosti.
- Pokud u Vás existuje riziko vzniku nedostatku vitaminu B1, bude lékař sledovat Vaše
poznávací a pohybové schopnosti.

Děti a dospívající
Přípravek TRISENOX se nedoporučuje dětem a dospívajícím do 18 let.

Další léčivé přípravky a přípravek TRISENOX
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užívaldobě, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Informujte svého lékaře zejména
- pokud užíváte některý typ léků, které mohou vyvolat změnu srdečního rytmu. Mezi ně patří:
• některé typy antiarytmik srdečního rytmu, např. chinidin, amiodaron, sotalol, dofetilid• přípravky určené k léčbě psychóz • přípravky určené k léčbě deprese • některé typy přípravků určených k léčbě bakteriálních infekcí sparfloxacin• některé přípravky určené k léčbě alergií, jako je senná rýma, nazývané antihistaminika
• veškeré léčivé přípravky, které způsobují snížení hladiny hořčíku nebo draslíku v krvi
• cisaprid Nepříznivý účinek těchto léků na srdeční rytmus se může vlivem přípravku TRISENOX zvýšit.
Nezapomeňte svého lékaře informovat o všech lécích, které užíváte.
- nebo pokud užíváte nebo jste v nedávné době užívaljátra. Jestliže si nejste jistý
Přípravek TRISENOX s jídlem a pitím
Při léčbě přípravkem TRISENOX není zapotřebí dodržovat žádná omezení v jídle či pití.

Těhotenství
Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.
TRISENOX může poškodit plod, pokud jej užívá těhotná žena.
Pokud byste mohla otěhotnět, musíte v průběhu léčby a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby
přípravkem TRISENOX používat účinnou antikoncepci.

Pokud jste těhotná nebo pokud otěhotníte v průběhu léčby přípravkem TRISENOX, musíte se poradit
se svým lékařem.

I muži mají během léčby přípravkem TRISENOX používat účinnou antikoncepci a mají být poučeni o
tom, že během léčby a po dobu 3 měsíců po jejím ukončení nesmí zplodit dítě.

Kojení
Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.
Arsen přítomný v přípravku TRISENOX přechází do mateřského mléka.
Vzhledem k tomu, že by přípravek TRISENOX mohl kojeným dětem ublížit, během léčby a po dobu
dvou týdnů po poslední dávce přípravku TRISENOX nekojte.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Předpokládá se, že přípravek TRISENOX nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a
obsluhovat stroje.
Pokud u Vás po injekci přípravku TRISENOX nastanou potíže nebo se nebudete cítit dobře, neřiďte
dopravní prostředky ani neobsluhujte žádné přístroje ani stroje, dokud příznaky neodezní.

Přípravek TRISENOX obsahuje sodík
TRISENOX obsahuje méně než 1 mmol „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek TRISENOX podává

Délka a frekvence podávání

Pacienti s nově diagnostikovanou promyelocytární leukemií
Lékař Vám bude přípravek TRISENOX podávat každý den jednou denně formou infuze. V prvním
léčebném cyklu může takováto každodenní léčba trvat nejvýše 60 dní, nebo do té doby, než lékař
stanoví, že došlo ke zlepšení onemocnění. Pokud Vaše onemocnění zareaguje na přípravek
TRISENOX, dostanete další čtyři léčebné cykly. Každý cyklus zahrnuje 20 dávek, které Vám budou
podávány vždy pět dnů v týdnu kterých bude následovat 4týdenní přerušení. Lékař přesně stanoví, jak dlouho léčba přípravkem
TRISENOX potrvá.

Pacienti s akutní promyelocytární leukemií, jejichž onemocnění nereagovalo na jinou léčbu
Lékař Vám bude přípravek TRISENOX podávat jednou denně formou infuze. V prvním léčebném
cyklu můžete být léčendošlo ke zlepšení onemocnění. Pokud Vaše onemocnění reaguje na přípravek TRISENOX, dostanete
ve druhém cyklu léčby 25 dávek, které Vám budou podávány 5 dnů v týdnu následovat 2 denní přerušeníTRISENOX potrvá.

Způsob a cesta podání

Přípravek TRISENOX musí být naředěn injekčním roztokem glukózy nebo roztokem chloridu
sodného.

Přípravek TRISENOX obvykle podává lékař nebo zdravotní sestra. Je podáván tzv. kapačkou do žíly, která potrvá jednu až dvě hodiny, možná i déle, pokud se vyskytnou nežádoucí účinky, jako
jsou návaly horka a závratě.

Přípravek TRISENOX nesmí být mísen ani souběžně podáván v jedné infuzní soupravě s jinými
léčivými přípravky.

Pokud Vám lékař nebo zdravotní sestra podá vyšší dávku přípravku TRISENOX, než měli
Mohou se u Vás vyskytnout křeče, svalová slabost a zmatenost. Pokud k tomuto dojde, musí být léčba
přípravkem TRISENOX neprodleně přerušena a lékař bude předávkování arsenem léčit.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto léčivého přípravku, zeptejte se svého lékaře,
lékárníka nebo zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Informujte ihned svého lékaře nebo zdravotní sestru, jestliže se u Vás objeví následující
nežádoucí účinky; mohou to být vážné příznaky zvané „diferenciační syndrom“, které mohou
končit úmrtím:
- Potíže s dýcháním
- Kašel
- Bolest na hrudi
- Horečka

Informujte ihned svého lékaře nebo zdravotní sestru, jestliže se u Vás objeví jeden nebo více z
následujících nežádoucích účinků; mohou to být známky alergické reakce:
- Potíže s dýcháním
- Horečka
- Náhlé zvýšení tělesné hmotnosti
- Zadržování vody
- Mdloby
- Palpitace
Při léčbě přípravkem TRISENOX se u Vás může vyskytnout některý z následujících nežádoucích
účinků:

Velmi časté - únava - pocit na zvracení, zvracení, průjem
- závratě, bolest svalů, znecitlivění nebo mravenčení
- vyrážka nebo svědění, zvýšená hladina cukru v krvi, otok tekutiny- dušnost, rychlý srdeční tep, abnormální záznam EKG,
- snížení draslíku nebo hořčíku v krvi, abnormální jaterní nebo ledvinové testy včetně
nadměrného množství bilirubinu nebo gamaglutamyltransferázy v krvi

Časté - snížení počtu krvinek bílých krvinek,
- zimnice, zvýšení tělesné hmotnosti,
- horečka kvůli infekci a nízkému počtu bílých krvinek, pásový opar - bolest na hrudi, krvácení do plic, hypoxie srdce nebo plic, nízký krevní tlak, abnormální srdeční rytmus
- křeče, bolest kloubů nebo kostí, zánět krevních cév,
- zvýšení sodíku nebo hořčíku, ketony v krvi a moči - bolest břicha
- zarudnutí kůže, otok obličeje, rozmazané vidění

Není známo - plicní infekce, infekce v krvi
- zánět plic, který způsobuje bolest na hrudi a dušnost, srdeční selhání,
- dehydratace - onemocnění mozku potížemi používat ruce a nohy, poruchami řeči a zmateností

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek TRISENOX uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku ampulky a na krabičce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Pokud není přípravek po naředění použit okamžitě, přechází odpovědnost za dobu a podmínky jeho
uchovávání na Vašeho lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, přičemž normálně nemá být překročena
doba 24 hodin při 2 až 8 °C, pokud nebylo ředění provedeno na místě ve sterilním prostředí.

Tento léčivý přípravek nesmí být použit, pokud zaznamenáte, že obsahuje cizorodé částice nebo
pokud je roztok zabarven.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co TRISENOX obsahuje
- Léčivou látkou je arseni trioxidum trioxidum 1 mg. Ampule o obsahu 10 ml obsahuje arseni trioxidum 10 mg.
- Dalšími složkami jsou hydroxid sodný, roztok kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l a voda pro injekci.
Viz bod 2 „Přípravek TRISENOX obsahuje sodík“.

Jak TRISENOX vypadá a co obsahuje toto balení
- TRISENOX je koncentrát pro infuzní roztok skleněných ampulkách jako koncentrovaný, čirý, bezbarvý vodný roztok.

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

PO CELOU DOBU MANIPULACE S PŘÍPRAVKEM TRISENOX JE TŘEBA PŘÍSNĚ
DODRŽOVAT ASEPTICKÝ POSTUP, NEBOŤ NENÍ PŘÍTOMNA ŽÁDNÁ KONZERVAČNÍ
LÁTKA.

Ředění přípravku TRISENOX
Přípravek TRISENOX musí být před použitím naředěn.
Personál musí být proškolen v zacházení a ředění oxidu arsenitého a musí mít na sobě vhodné
ochranné prostředky.

Otevření ampulky: Ampulku přípravku TRISENOX držte tak, že barevné označení směřuje vzhůru a
je proti Vám. Ampulkou zatřeste nebo na ni ťukejte tak, aby se veškerý roztok z hrdla ampulky dostal
do ampulky. Nyní palcem zatlačte na barevné označení a ampulku, kterou pevně svíráte druhou rukou,
rozlomte.

Ředění: Opatrně vsuňte jehlu lahvičky do ampulky a natáhněte veškerý obsah. Přípravek TRISENOX
pak musí být okamžitě naředěn 100 až 250 ml injekčního roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml

Nepoužité zbytky v jednotlivých ampulkách musejí být vhodným způsobem zlikvidovány.
Neuchovávejte žádné zbytky pro pozdější podání.

Použití přípravku TRISENOX
Přípravek TRISENOX je určen pouze k jednorázovému podání. Nesmí být mísen ani souběžně
podáván v jedné intravenózní soupravě s jinými léčivými přípravky.

TRISENOX musí být podáván intravenózně po dobu jedné až dvou hodin. Dobu trvání infuze lze
prodloužit až na 4 hodiny, pokud jsou pozorovány vasomotorické reakce. Centrální žilní katétr není
nezbytný.

Naředěný roztok musí být čirý a bezbarvý. Veškeré parenterální roztoky musejí být před podáním
vizuálně zkontrolovány, zda neobsahují částice či nežádoucí zabarvení. Pokud roztok obsahuje
cizorodé částice, nepoužívejte jej.

Po naředění v intravenózním roztoku je TRISENOX chemicky a fyzikálně stabilní po dobu 24 hodin
při teplotě 15 – 30 °C a po dobu 72 hodin, je-li uchováván v chladničce mikrobiologického hlediska musí být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně
by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 – 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a
validovaných aseptických podmínek.

Správný postup likvidace
Veškerý nepoužitý přípravek, jakýkoliv materiál, který přišel do kontaktu s přípravkem, a odpad musí
být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Příbalová informace: informace pro pacienta


TRISENOX 2 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
arseni trioxidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podán,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1. Co je přípravek TRISENOX a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek TRISENOX podán
3. Jak se přípravek TRISENOX podává
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek TRISENOX uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek TRISENOX a k čemu se používá


TRISENOX se používá u dospělých pacientů s nově diagnostikovanou akutní promyelocytární
leukemií léčby této choroby nebyly úspěšné. APL představuje ojedinělý typ myeloidní leukemie, nemoci, při
níž se vyskytují abnormální bílé krvinky, abnormální krvácení a modřiny.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek TRISENOX podán

TRISENOX se musí podávat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou akutních leukemií.

Přípravek TRISENOX Vám nesmí být podán
Jestliže jste alergickýv bodě 6
Upozornění a opatření
Před tím, než Vám bude přípravek TRISENOX podán, se musíte poradit se svým lékařem nebo
zdravotní sestrou, jestliže
- máte poruchu funkce ledvin,
- máte jakékoli problémy s játry.

Lékař provede následující opatření:
- Před podáním první dávky přípravku TRISENOX Vám bude vyšetřena krev, aby se
zkontrolovaly hladiny draslíku, hořčíku, vápníku a kreatininu.
- Před podáním první dávky je třeba, aby Vám byl proveden elektrický záznam činnosti srdce
- Krevní testy TRISENOX opakovány.
- Dále Vám bude dvakrát týdně natočen elektrokardiogram.
- Pokud se u Vás vyskytuje riziko abnormálního srdečního rytmu určitého typu pointes nebo prodloužení QTc intervalu- Lékař může během léčby a po léčbě sledovat Váš zdravotní stav, protože oxid arsenitý, který je
léčivou látkou přípravku TRISENOX, může způsobit jiné druhy nádorových onemocnění. Je
nutné, abyste svému lékaři při každé návštěvě oznámila okolnosti.
- Pokud u Vás existuje riziko vzniku nedostatku vitaminu B1, bude lékař sledovat Vaše
poznávací a pohybové schopnosti.

Děti a dospívající
Přípravek TRISENOX se nedoporučuje dětem a dospívajícím do 18 let.

Další léčivé přípravky a přípravek TRISENOX
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užívaldobě, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Informujte svého lékaře zejména
- pokud užíváte některý typ léků, které mohou vyvolat změnu srdečního rytmu. Mezi ně patří:
• některé typy antiarytmik srdečního rytmu, např. chinidin, amiodaron, sotalol, dofetilid• přípravky určené k léčbě psychóz • přípravky určené k léčbě deprese • některé typy přípravků určených k léčbě bakteriálních infekcí sparfloxacin• některé přípravky určené k léčbě alergií, jako je senná rýma, nazývané antihistaminika
• veškeré léčivé přípravky, které způsobují snížení hladiny hořčíku nebo draslíku v krvi
• cisaprid Nepříznivý účinek těchto léků na srdeční rytmus se může vlivem přípravku TRISENOX zvýšit.
Nezapomeňte svého lékaře informovat o všech lécích, které užíváte.
- nebo pokud užíváte nebo jste v nedávné době užívaljátra. Jestliže si nejste jistý
Přípravek TRISENOX s jídlem a pitím
Při léčbě přípravkem TRISENOX není zapotřebí dodržovat žádná omezení v jídle či pití.

Těhotenství
Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.
TRISENOX může poškodit plod, pokud jej užívá těhotná žena.
Pokud byste mohla otěhotnět, musíte v průběhu léčby a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby
přípravkem TRISENOX používat účinnou antikoncepci.

Pokud jste těhotná nebo pokud otěhotníte v průběhu léčby přípravkem TRISENOX, musíte se poradit
se svým lékařem.

I muži mají během léčby přípravkem TRISENOX používat účinnou antikoncepci a mají být poučeni o
tom, že během léčby a po dobu 3 měsíců po jejím ukončení nesmí zplodit dítě.

Kojení
Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.
Arsen přítomný v přípravku TRISENOX přechází do mateřského mléka.
Vzhledem k tomu, že by přípravek TRISENOX mohl kojeným dětem ublížit, během léčby a po dobu
dvou týdnů po poslední dávce přípravku TRISENOX nekojte.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Předpokládá se, že přípravek TRISENOX nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a
obsluhovat stroje.
Pokud u Vás po injekci přípravku TRISENOX nastanou potíže nebo se nebudete cítit dobře, neřiďte
dopravní prostředky ani neobsluhujte žádné přístroje ani stroje, dokud příznaky neodezní.

Přípravek TRISENOX obsahuje sodík
TRISENOX obsahuje méně než 1 mmol „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek TRISENOX podává

Délka a frekvence podávání

Pacienti s nově diagnostikovanou promyelocytární leukemií
Lékař Vám bude přípravek TRISENOX podávat každý den jednou denně formou infuze. V prvním
léčebném cyklu může takováto každodenní léčba trvat nejvýše 60 dní, nebo do té doby, než lékař
stanoví, že došlo ke zlepšení onemocnění. Pokud Vaše onemocnění zareaguje na přípravek
TRISENOX, dostanete další čtyři léčebné cykly. Každý cyklus zahrnuje 20 dávek, které Vám budou
podávány vždy pět dnů v týdnu kterých bude následovat 4týdenní přerušení. Lékař přesně stanoví, jak dlouho léčba přípravkem
TRISENOX potrvá.

Pacienti s akutní promyelocytární leukemií, jejichž onemocnění nereagovalo na jinou léčbu
Lékař Vám bude přípravek TRISENOX podávat jednou denně formou infuze. V prvním léčebném
cyklu můžete být léčendošlo ke zlepšení onemocnění. Pokud Vaše onemocnění reaguje na přípravek TRISENOX, dostanete
ve druhém cyklu léčby 25 dávek, které Vám budou podávány 5 dnů v týdnu následovat 2 denní přerušeníTRISENOX potrvá.

Způsob a cesta podání

Přípravek TRISENOX musí být naředěn injekčním roztokem glukózy nebo roztokem chloridu
sodného.

Přípravek TRISENOX obvykle podává lékař nebo zdravotní sestra. Je podáván tzv. kapačkou do žíly, která potrvá jednu až dvě hodiny, možná i déle, pokud se vyskytnou nežádoucí účinky, jako
jsou návaly horka a závratě.

Přípravek TRISENOX nesmí být mísen ani souběžně podáván v jedné infuzní soupravě s jinými
léčivými přípravky.

Pokud Vám lékař nebo zdravotní sestra podá vyšší dávku přípravku TRISENOX, než měli
Mohou se u Vás vyskytnout křeče, svalová slabost a zmatenost. Pokud k tomuto dojde, musí být léčba
přípravkem TRISENOX neprodleně přerušena a lékař bude předávkování arsenem léčit.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto léčivého přípravku, zeptejte se svého lékaře,
lékárníka nebo zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Informujte ihned svého lékaře nebo zdravotní sestru, jestliže se u Vás objeví následující
nežádoucí účinky; mohou to být vážné příznaky zvané „diferenciační syndrom“, které mohou
končit úmrtím:
- Potíže s dýcháním
- Kašel
- Bolest na hrudi
- Horečka

Informujte ihned svého lékaře nebo zdravotní sestru, jestliže se u Vás objeví jeden nebo více z
následujících nežádoucích účinků; mohou to být známky alergické reakce:
- Potíže s dýcháním
- Horečka
- Náhlé zvýšení tělesné hmotnosti
- Zadržování vody
- Mdloby
- Palpitace
Při léčbě přípravkem TRISENOX se u Vás může vyskytnout některý z následujících nežádoucích
účinků:

Velmi časté - únava - pocit na zvracení, zvracení, průjem
- závratě, bolest svalů, znecitlivění nebo mravenčení
- vyrážka nebo svědění, zvýšená hladina cukru v krvi, otok tekutiny- dušnost, rychlý srdeční tep, abnormální záznam EKG,
- snížení draslíku nebo hořčíku v krvi, abnormální jaterní nebo ledvinové testy včetně
nadměrného množství bilirubinu nebo gamaglutamyltransferázy v krvi

Časté - snížení počtu krvinek bílých krvinek,
- zimnice, zvýšení tělesné hmotnosti,
- horečka kvůli infekci a nízkému počtu bílých krvinek, pásový opar - bolest na hrudi, krvácení do plic, hypoxie srdce nebo plic, nízký krevní tlak, abnormální srdeční rytmus
- křeče, bolest kloubů nebo kostí, zánět krevních cév,
- zvýšení sodíku nebo hořčíku, ketony v krvi a moči - bolest břicha
- zarudnutí kůže, otok obličeje, rozmazané vidění

Není známo - plicní infekce, infekce v krvi
- zánět plic, který způsobuje bolest na hrudi a dušnost, srdeční selhání,
- dehydratace - onemocnění mozku potížemi používat ruce a nohy, poruchami řeči a zmateností

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek TRISENOX uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku injekční lahvičky a na
krabičce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Pokud není přípravek po naředění použit okamžitě, přechází odpovědnost za dobu a podmínky jeho
uchovávání na Vašeho lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, přičemž normálně nemá být překročena
doba 24 hodin při 2 až 8 °C, pokud nebylo ředění provedeno na místě ve sterilním prostředí.

Tento léčivý přípravek nesmí být použit, pokud zaznamenáte, že obsahuje cizorodé částice nebo
pokud je roztok zabarven.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co TRISENOX obsahuje
- Léčivou látkou je arseni trioxidum trioxidum 2 mg. Jedna injekční lahvička o obsahu 6 ml obsahuje arseni trioxidum 12 mg.
- Dalšími složkami jsou hydroxid sodný, roztok kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l a voda pro injekci.
Viz bod 2 „Přípravek TRISENOX obsahuje sodík“.

Jak TRISENOX vypadá a co obsahuje toto balení
- TRISENOX je koncentrát pro infuzní roztok skleněných injekčních lahvičkách, zapouzdřených do ochranného plastového obalu, jako
koncentrovaný, čirý, bezbarvý vodný roztok.
- Krabička obsahuje 10 skleněných injekčních lahviček k jednorázovému použití.

Držitel rozhodnutí o registraci
Teva B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Nizozemsko

Výrobce
Teva Pharmaceuticals Europe B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Nizozemsko

Merckle GmbH, Graf-Arco-Str-3, 89079 Ulm, Německo

S.C. Sindan-Pharma S.R.L., B-dul Ion Mihalache nr 11, sector 1, Cod 011171, Bucharest, Rumunsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu
Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a
jejich léčby.



Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

PO CELOU DOBU MANIPULACE S PŘÍPRAVKEM TRISENOX JE TŘEBA PŘÍSNĚ
DODRŽOVAT ASEPTICKÝ POSTUP, NEBOŤ NENÍ PŘÍTOMNA ŽÁDNÁ KONZERVAČNÍ
LÁTKA.

Ředění přípravku TRISENOX
Přípravek TRISENOX musí být před použitím naředěn.
Personál musí být proškolen v zacházení a ředění oxidu arsenitého a musí mít na sobě vhodné
ochranné prostředky.



Ředění: Opatrně vsuňte jehlu stříkačky do injekční lahvičky a natáhněte požadovaný objem. Přípravek
TRISENOX pak musí být okamžitě naředěn 100 až 250 ml injekčního roztoku glukózy o koncentraci
50 mg/ml
Nepoužité zbytky v jednotlivých injekčních lahvičkách musejí být vhodným způsobem zlikvidovány.
Neuchovávejte žádné zbytky pro pozdější podání.

Použití přípravku TRISENOX
Přípravek TRISENOX je určen pouze k jednorázovému podání. Nesmí být mísen ani souběžně
podáván v jedné intravenózní soupravě s jinými léčivými přípravky.

TRISENOX musí být podáván intravenózně po dobu jedné až dvou hodin. Dobu trvání infuze lze
prodloužit až na 4 hodiny, pokud jsou pozorovány vasomotorické reakce. Centrální žilní katétr není
nezbytný.

Naředěný roztok musí být čirý a bezbarvý. Veškeré parenterální roztoky musejí být před podáním
vizuálně zkontrolovány, zda neobsahují částice či nežádoucí zabarvení. Pokud roztok obsahuje
cizorodé částice, nepoužívejte jej.

Po naředění v intravenózním roztoku je TRISENOX chemicky a fyzikálně stabilní po dobu 24 hodin
při teplotě 15 – 30 °C a po dobu 72 hodin, je-li uchováván v chladničce mikrobiologického hlediska musí být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně
by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 – 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a
validovaných aseptických podmínek.

Správný postup likvidace
Veškerý nepoužitý přípravek, jakýkoliv materiál, který přišel do kontaktu s přípravkem, a odpad musí
být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
POZOR, NOVÁ KONCENTRACE Á