AVASTIN 25MG/ML INF CNC SOL - Package insert

: Avastin 25MG/ML INF CNC SOL
Substància activa: Bevacizumab ()
Alternatives: Abevmy, Alymsys, Aybintio, Mvasi, Onbevzi, Oyavas, Vegzelma, Zirabev
Grup ATC: L01FG01 -
Fabricant: Roche Registration GmbH, Grenzach-Wyhlen
:


PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Avastin 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok.


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje 25 mg bevacizumabu*.
Jedna injekční lahvička se 4 ml obsahuje 100 mg bevacizumabu.
Jedna injekční lahvička se 16 ml obsahuje 400 mg bevacizumabu.
Doporučení pro naředění a další zacházení s léčivým přípravkem je uvedeno v bodě 6.6.

*Bevacizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka připravená technologií DNA
v ovariálních buňkách čínských křečíků.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.

Čirá až lehce opalescentní, bezbarvá až světle hnědá tekutina.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Bevacizumab je indikován k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva
nebo rekta v kombinaci chemoterapeutickým režimem obsahujícím fluorpyrimidin.

Bevacizumab v kombinaci s paklitaxelem je indikován k první linii léčby dospělých pacientů
s metastazujícím karcinomem prsu. Další informace týkající se receptoru 2 pro lidský epidermální
růstový faktor
Bevacizumab v kombinaci s kapecitabinem je indikován k první linii léčby dospělých pacientů
s metastazujícím karcinomem prsu, u kterých se léčba jinou možnou chemoterapií, včetně antracyklinů
a taxanů, nepovažuje za vhodnou. Pacienti, kteří byli v posledních 12 měsících léčeni režimem
obsahujícím taxan a antracyklin v adjuvantním podání nemají být léčeni kombinací Avastin +
kapecitabin. Další informace týkající se HER2 jsou uvedeny v bodě 5.1.

Bevacizumab přidaný k chemoterapeutickému režimu s platinou je indikován k první linii léčby
dospělých pacientů s neresekabilním pokročilým, metastazujícím nebo rekurentním nemalobuněčným
plicním karcinomem jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk.

Bevacizumab v kombinaci s erlotinibem je indikován k první linii léčby dospělých pacientů
s neresekovatelným pokročilým, metastazujícím nebo rekurentním nedlaždicovým nemalobuněčným
plicním karcinomem s aktivující mutací receptoru epidermálního růstového faktoru 5.1
Bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa-2a je indikován k první linii léčby dospělých pacientů
s pokročilým a/nebo metastazujícím karcinomem ledviny.

Bevacizumab v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem je indikován k úvodní léčbě dospělých
pacientek s pokročilým porodnictví [International Federation of Gynecology and Obstetrics – FIGO]vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice.
Bevacizumab v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem nebo v kombinaci s karboplatinou a
paklitaxelem je indikován k léčbě dospělých pacientek s první rekurencí epitelového nádoru
vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého na platinu, které nebyly dosud
léčeny bevacizumabem nebo jiným inhibitorem růstového faktoru cévního endotelu receptoru VEGF.

Bevacizumab v kombinaci s paklitaxelem, topotekanem nebo pegylovaným liposomálním
doxorubicinem je indikován k léčbě dospělých pacientek s rekurencí epitelového nádoru vaječníků,
vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice rezistentního k platině, které nebyly léčeny více než
dvěma předchozími režimy chemoterapie a které nebyly dosud léčeny bevacizumabem nebo jiným
inhibitorem růstového faktoru cévního endotelu
Bevacizumab v kombinaci s paklitaxelem a cisplatinou nebo alternativně u pacientek, kterým nemůže
být podaná léčba platinou, s paklitaxelem a topotekanem, je indikován k léčbě dospělých pacientek
s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku
4.2 Dávkování a způsob podání

Injekční lahvičku neprotřepávejte.

Přípravek Avastin musí být podáván pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s podáváním
antineoplastických léčiv.

Dávkování

Metastazující karcinom tlustého střeva nebo konečníku

Doporučená dávka přípravku Avastin podávaného ve formě intravenózní infuze je buď 5 mg/kg nebo
10 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná jedenkrát za dva týdny nebo 7,5 mg/kg nebo 15 mg/kg tělesné
hmotnosti podávaná jedenkrát za tři týdny.
Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné
toxicity.

Metastazující karcinom prsu

Doporučená dávka přípravku Avastin je 10 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za 2 týdny nebo 15 mg/kg
tělesné hmotnosti jednou za 3 týdny podávaná ve formě intravenózní infuze.
Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné
toxicity.

Nemalobuněčný plicní karcinom

První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu v kombinaci
s chemoterapeutickým režimem s platinou

Přípravek Avastin se podává spolu s chemoterapeutickým režimem s platinou, a to až po 6 léčebných
cyklů, po nichž se podává přípravek Avastin samotný až do progrese onemocnění.
Doporučená dávka přípravku Avastin je 7,5 mg/kg nebo 15 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za 3 týdny
podávaná ve formě intravenózní infuze.
Klinický přínos u pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem byl prokázán jak pro dávku
7,5 mg/kg, tak pro dávku 15 mg/kg Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné
toxicity.

První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu s aktivující mutací EGFR
v kombinaci s erlotinibem

Před zahájením léčby v kombinaci přípravku Avastin s erlotinibem má být proveden test mutace
EGFR. Je důležité, aby byla vybrána správně validovaná a robustní metoda a tím se zabránilo falešně
negativnímu nebo falešně pozitivnímu vyhodnocení.

Doporučená dávka přípravku Avastin při kombinaci s erlotinibem je 15 mg/kg tělesné hmotnosti,
podávaná jednou za 3 týdny ve formě i. v. infuze.
Doporučuje se, aby léčba přípravkem Avastin při kombinaci s erlotinibem pokračovala až do progrese
onemocnění.

Úplné informace o dávkování a způsobu podání erlotinibu viz SPC erlotinibu.

Pokročilý a/nebo metastazující karcinom ledviny

Doporučená dávka přípravku Avastin je 10 mg/kg tělesné hmotnosti, podávaná jednou za 2 týdny
ve formě intravenózní infuze.
Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné
toxicity.

Epitelový nádor vaječníků, vejcovodů a primární nádor pobřišnice

Primární léčba: Přípravek Avastin se podává spolu s karboplatinou a paklitaxelem, a to až
po 6 léčebných cyklů, a následně se pokračuje v samostatné léčbě přípravkem Avastin do progrese
nemoci nebo maximálně po dobu 15 měsíců nebo do nepřijatelné toxicity, dle toho, co nastane
nejdříve.
Doporučená dávka přípravku Avastin je 15 mg na kilogram tělesné hmotnosti podaná jedenkrát
za 3 týdny ve formě intravenózní infuze.

Léčba rekurentního onemocnění citlivého na platinu: Přípravek Avastin se podává buď v kombinaci
s karboplatinou a gemcitabinem v 6 až 10 cyklech, nebo v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem
v 6 až 8 cyklech, a následně se pokračuje v podávání přípravku Avastin samotného až do progrese
nemoci. Doporučená dávka přípravku Avastin je 15 mg na kilogram tělesné hmotnosti podaná
jedenkrát za 3 týdny ve formě intravenózní infuze.

Léčba rekurentního onemocnění rezistentního k platině: Přípravek Avastin se podává v kombinaci
s jednou z následujících látek – paklitaxel, topotekan doxorubicin. Doporučená dávka přípravku Avastin je 10 mg na kilogram tělesné hmotnosti podaná
jedenkrát za 2 týdny ve formě intravenózní infuze. Při podání přípravku Avastin v kombinaci
s topotekanem na kilogram tělesné hmotnosti podaná jedenkrát za 3 týdny ve formě intravenózní infuze. Doporučuje
se, aby léčba trvala do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity
Karcinom děložního čípku

Přípravek Avastin se podává v kombinaci s jedním z následujících režimů chemoterapie: paklitaxel a
cisplatina nebo paklitaxel a topotekan.
Doporučená dávka přípravku Avastin je 15 mg na kilogram tělesné hmotnosti podaná jedenkrát
za 3 týdny ve formě intravenózní infuze.
Doporučuje se, aby léčba trvala do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity
Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti: U pacientů ve věku ≥ 65 let není potřeba upravovat dávkování.

Pacienti s poruchou ledvin: Bezpečnost a účinnost přípravku Avastin nebyla u pacientů s poruchou
ledvin zkoumána
Pacienti s poruchou jater: Bezpečnost a účinnost přípravku Avastin nebyla u pacientů s poruchou jater
zkoumána
Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost bevacizumabu u dětí mladších 18 let nebyla stanovena. Data, která jsou
v současné době dostupná, jsou uvedena v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, avšak není možné doporučit žádné
dávkování.

Neexistuje žádné relevantní použití bevacizumabu u pediatrické populace v indikacích k léčbě
rakoviny tlustého střeva, konečníku, prsu, plic, vaječníků, vejcovodů, pobřišnice, děložního čípku a
ledvin.

Způsob podání

První dávka přípravku Avastin by měla být podávána během 90 minut ve formě nitrožilní infuze.
Jestliže je první infuze dobře snášena, druhá infuze může být podávána během 60 minut. Jestliže je
dobře snášena infuze podávaná během 60 minut, všechny následující infuze mohou být podávány
během 30 minut.

Nemá se podávat jako bolus v nitrožilní injekci nebo bolusovou injekcí.

Snížení dávky z důvodu nežádoucích účinků se nedoporučuje. Léčba má být buď trvale ukončena,
nebo dočasně pozastavena, jak je popsáno v bodě 4.4, pokud je tak indikováno.

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním

Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. Infuze přípravku
Avastin nesmí být podávány nebo míchány s roztoky glukózy. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen
s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
• Hypersenzitivita na látky produkované ovariálními buňkami čínských křečíků nebo na jiné
rekombinantní lidské nebo humanizované protilátky
• Těhotenství
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

Gastrointestinální U pacientů může být během léčby přípravkem Avastin zvýšeno riziko vzniku gastrointestinální
perforace a perforace žlučníku. Intraabdominální zánětlivé procesy mohou být u pacientů
s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta rizikovým faktorem gastrointestinální
perforace, a proto musí být těmto pacientům během léčby věnována zvýšená pozornost. Dříve
provedená radiace je rizikovým faktorem gastrointestinální perforace při léčbě pacientek
s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku přípravkem Avastin.
Všechny pacientky s GI perforací měly předchozí radiaci. Léčba by měla být trvale ukončena
u pacientů, u nichž došlo ke gastrointestinální perforaci.

GI-vaginální píštěle ve studii GOG-Při léčbě přípravkem Avastin mají pacientky, které jsou léčeny z důvodu přetrvávajícího, rekurentního
nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku, zvýšené riziko vzniku píštělí mezi vagínou a
jakoukoli části GI traktu rizikovým faktorem vzniku GI-vaginální píštěle a všechny pacientky s GI-vaginální píštělí prodělaly
předchozí radiaci. Rekurence nádoru v oblasti předchozí radiace je dalším významným rizikovým
faktorem pro vznik GI-vaginální píštěle.

Non-GI píštěle Při léčbě přípravkem Avastin mohou mít pacienti zvýšené riziko vzniku píštěle.
U pacientů s tracheoesofageální píštělí nebo jakoukoli píštělí stupně 4 [dle Obecných
terminologických kritérií nežádoucích účinků amerického Národního ústavu pro zhoubné nádory -
„US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events” v.3s jinými píštělemi jsou k dispozici jen omezené informace. V případě vnitřní píštěle nepocházející
z gastrointestinálního traktu je nutno zvážit ukončení léčby přípravkem Avastin.

Komplikace při hojení ran Přípravek Avastin může nepříznivě ovlivnit proces hojení ran. Byly hlášeny případy závažných
komplikací při hojení ran, včetně anastomotických komplikací, končící úmrtím. S léčbou by se nemělo
začít dříve než po uplynutí 28 dnů po velkém chirurgickém výkonu, nebo do té doby, než se rána
po chirurgickém výkonu zcela zahojí. U pacientů, u kterých se vyskytne během léčby komplikace
při hojení ran, musí být léčba přerušena, dokud se rána zcela nezahojí. Léčba by měla být přerušena
v případě podstoupení elektivní operace.

U pacientů léčených přípravkem Avastin byly vzácně hlášeny případy nekrotizující fasciitidy, včetně
případů končících úmrtím. Tyto příhody byly obvykle pozorovány po předchozích komplikacích
při hojení rány, gastrointestinální perforaci nebo vzniku píštěle. Pokud u pacienta vznikne
nekrotizující fasciitida, musí být ukončena léčba přípravkem Avastin a zahájena vhodná terapie.

Hypertenze U pacientů léčených přípravkem Avastin byla zaznamenaná zvýšená incidence hypertenze. Údaje
z klinických studií naznačují, že pravděpodobnost výskytu hypertenze závisí na výši dávky.
Preexistující hypertenze by před zahájením léčby přípravkem Avastin měla být adekvátně korigována.
Nejsou k dispozici žádné informace týkající se účinku přípravku Avastin u pacientů s neléčenou
hypertenzí na začátku léčby přípravkem Avastin. Během léčby se všeobecně doporučuje sledovat
krevní tlak.

Ve většině případů byla hypertenze upravena za použití standardní antihypertenzní léčby s ohledem
na individuální stav postiženého pacienta. Použití diuretik k léčbě hypertenze se nedoporučuje
u pacientů léčených chemoterapeutickým režimem s cisplatinou. Podávání přípravku Avastin by mělo
být trvale ukončeno v případě, že klinicky významnou hypertenzi nelze dostatečně zvládnout
antihypertenzní léčbou nebo jestliže se u pacienta objeví hypertenzní krize nebo hypertenzní
encefalopatie.

Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie U pacientů léčených přípravkem Avastin byly vzácně hlášeny známky a příznaky odpovídající
syndromu zadní reverzibilní encefalopatie, zřídka se vyskytující neurologické poruchy, která se mimo
jiné může projevovat těmito známkami a příznaky: křeče, bolest hlavy, změny mentálního stavu,
poruchy vidění nebo kortikální slepota, společně s hypertenzí nebo bez hypertenze. K potvrzení
diagnózy syndromu zadní reverzibilní encefalopatie je nutné provedení zobrazovacího vyšetření
mozku, přednostně pomocí magnetické rezonance. U pacientů se syndromem zadní reverzibilní
encefalopatie se doporučuje ukončení terapie přípravkem Avastin a léčba specifických příznaků včetně
kontroly hypertenze. Bezpečnost opětovného zahájení terapie přípravkem Avastin u pacientů
s předchozím výskytem syndromu zadní reverzibilní encefalopatie není známa.

Proteinurie Pacienti s hypertenzí v anamnéze mají během léčby přípravkem Avastin zvýšené riziko vzniku
proteinurie. Bylo prokázáno, že vznik proteinurie všech stupňů [dle Obecných terminologických
kritérií nežádoucích účinků amerického Národního ústavu pro zhoubné nádory - „US National Cancer
Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events” na dávce přípravku Avastin. Před zahájením a během léčby přípravkem Avastin se u pacientů trpících
proteinurií doporučuje provedení rozboru moči testovacím proužkem. Proteinurie stupně 4 syndromvyskytne nefrotický syndrom
Arteriální tromboembolie V klinických studiích byla zjištěna zvýšená incidence arteriálního tromboembolie, včetně
cerebrovaskulárních příhod, přechodných ischemických záchvatů a infarktů myokardu u pacientů,
kterým byl podáván přípravek Avastin v kombinaci s chemoterapií, v porovnání s pacienty, kteří byli
léčeni pouze chemoterapií.

Pacienti léčení přípravkem Avastin plus chemoterapií, kteří mají v anamnéze arteriální
tromboembolie, diabetes nebo jsou starší než 65 let, mají v průběhu léčby vyšší riziko vzniku
arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků. Proto je nutné věnovat těmto pacientům během
léčby přípravkem Avastin zvýšenou pozornost.

U pacientů, u kterých se vyskytnou arteriální tromboembolické nežádoucí účinky, je nutné léčbu
přípravkem Avastin ukončit.

Žilní tromboembolie Při léčbě přípravkem Avastin může být u pacientů zvýšené riziko vzniku žilních tromboembolických
nežádoucích účinků včetně plicní embolizace.
Při léčbě přípravkem Avastin mohou mít pacientky, které jsou léčeny kombinací paklitaxel a cisplatina
z důvodu přetrvávajícího, rekurentního nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku, zvýšené
riziko vzniku žilních tromboembolických příhod.
U pacientů s život ohrožujícím embolizace s tromboembolickým nežádoucím účinkem stupně ≤ 3
Krvácení
U pacientů léčených přípravkem Avastin je zvýšené riziko vzniku krvácení, zejména krvácení
souvisejícího s nádorem. U pacientů, u kterých se během léčby přípravkem Avastin vyskytne krvácení
3. nebo 4. stupně
Pacienti s neléčenými metastázami v CNS byli rutinně vyloučeni z klinických studií s přípravkem
Avastin na základě zobrazovacích vyšetření nebo klinických příznaků a symptomů. Riziko krvácení
do CNS u takových pacientů proto nebylo prospektivně hodnoceno v randomizovaných klinických
hodnoceních do CNS a léčba přípravkem Avastin má být v případech nitrolebního krvácení přerušena.

Nejsou k dispozici informace týkající se bezpečnosti přípravku Avastin u pacientů, u kterých byla
diagnostikována kongenitální hemoragická diatéza, získaná koagulopatie nebo u pacientů, kterým se
podává plná dávka antikoagulancií k léčbě tromboembolie před zahájením léčby přípravkem Avastin,
neboť tito pacienti byli vyloučeni z klinických studií. Proto je u těchto pacientů nutné zvážit možná
rizika před zahájením léčby. Avšak u pacientů, u kterých se během léčby přípravkem Avastin objevila
venózní trombóza, nebylo zaznamenáno zvýšené riziko krvácení stupně 3 nebo vyššího v.3
Plicní krvácení/hemoptýza
Pacienti s nemalobuněčným plicním karcinomem léčení přípravkem Avastin mohou být v riziku
závažného a v některých případech fatálního plicního krvácení/hemoptýzy. Pacienti s přítomným
plicním krvácením/hemoptýzou
Aneurysmata a arteriální disekce
Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě
aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo
aneurysma v anamnéze, se má před zahájením užívání přípravku Avastin toto riziko pečlivě zvážit.

Městnavé srdeční selhání V klinických studiích byly zaznamenány případy odpovídající městnavému srdečnímu selhávání.
Nálezy se pohybovaly od asymptomatického poklesu ejekční frakce levé komory po symptomatické
městnavé srdeční selhávání vyžadující léčbu nebo hospitalizaci. Opatrnost je nutná při léčbě pacientů
s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním, jako jsou preexistující onemocnění
věnčitých tepen nebo městnavé srdeční selhávání, přípravkem Avastin.

Většina pacientů, u kterých se městnavé srdeční selhávání vyskytlo, měla metastazující karcinom prsu
a byla dříve léčena antracykliny či radioterapií na levou polovinu hrudníku, nebo měla další rizikové
faktory vzniku městnavého srdečního selhávání.

U pacientů ve studii AVF3694g, kteří dostali léčbu s antracykliny a kteří nebyli léčení antracykliny
dříve, nebylo ve skupině léčené antracyklinem + bevacizumabem pozorováno zvýšení incidence
městnavého srdečního selhávání jakéhokoli stupně ve srovnání s léčbou samotnými antracykliny.
Městnavé srdeční selhávání stupně 3 a vyššího bylo o něco častější u pacientů léčených
bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií než u pacientů, kteří dostali samotnou chemoterapii. To
je konsistentní s výsledky u pacientů v jiných studiích s metastazujícím karcinomem prsu, kteří
nedostali současně léčbu antracykliny
Neutropenie a infekce U pacientů léčených některými myelotoxickými režimy a přípravkem Avastin byla ve srovnání
s léčbou samotnou chemoterapií pozorována zvýšená četnost závažné neutropenie, febrilní
neutropenie nebo infekcí se závažnou neutropenií nebo bez závažné neutropenie případůmetastazujícího karcinomu prsu kombinovanými režimy s platinou nebo taxany a při léčbě
v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem u přetrvávajícího, rekurentního nebo metastazujícího
karcinomu děložního čípku.

Hypersenzitivní reakce U pacientů může být riziko vzniku reakcí na infuzi/hypersenzitivních reakcí šokuje běžné při jakékoli infuzi léčebné humanizované monoklonální protilátky. V případě reakce musí být
infuze přerušena a zahájena přiměřená léčba. Systémová premedikace není vyžadována.

Osteonekróza čelisti U onkologických pacientů léčených přípravkem Avastin byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti.
Většina těchto pacientů byla dříve nebo současně léčena nitrožilními bisfosfonáty, u kterých je
osteonekróza čelisti známým rizikem. Při současném nebo následném podávání přípravku Avastin a
nitrožilních bisfosfonátů je nutná zvýšená opatrnost.
Známým rizikem jsou také invazivní stomatologické zákroky. Před zahájením léčby přípravkem
Avastin by mělo být zváženo stomatologické vyšetření a přiměřené preventivní ošetření. U pacientů,
kteří dříve byli nebo jsou léčeni nitrožilními bisfosfonáty, by pokud možno neměly být prováděny
invazivní stomatologické zákroky.

Podání do sklivce
Léková forma přípravku Avastin není určena k podání do sklivce.

Poruchy oka
Po užití přípravku Avastin připraveného z lahviček schválených k intravenóznímu podání pacientům
se zhoubnými nádory byly po neschváleném podání do sklivce hlášeny jednotlivé i vícečetné případy
závažných očních nežádoucích účinků. Tyto nežádoucí účinky zahrnovaly infekční endoftalmitidu,
nitrooční záněty, jako jsou sterilní endoftalmitida, uveitida a vitritida, odchlípení sítnice, trhliny
v pigmentovém epitelu sítnice, zvýšený nitrooční tlak, nitrooční krvácení jako krvácení do sklivce
nebo do sítnice a krvácení do spojivky. Některé z těchto nežádoucích účinků vyústily ve ztrátu zraku
různého stupně včetně trvalé slepoty.

Systémové účinky po podání do sklivce
Po anti-VEGF léčbě podané do sklivce bylo pozorováno snížení koncentrace cirkulujícího VEGF.
Po injekci inhibitorů VEGF do sklivce byly hlášeny systémové nežádoucí účinky zahrnující krvácení
mimo oko a arteriální tromboembolické nežádoucí účinky, a existuje teoretické riziko.

Selhání vaječníků/fertility
Přípravek Avastin může narušit ženskou fertilitu proto být před zahájením léčby přípravkem Avastin prodiskutovány strategie k zachování fertility.

Důležité údaje o některých složkách přípravku Avastin
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv protinádorových léků na farmakokinetiku bevacizumabu
Výsledky populační farmakokinetické analýzy neukázaly žádné klinicky významné interakce současně
podávané chemoterapie na farmakokinetiku bevacizumabu. Nebyly ani statisticky významné, ani
klinicky relevantní rozdíly v clearance bevacizumabu u pacientů léčených přípravkem Avastin
v monoterapii při srovnání s pacienty, kteří dostali přípravek Avastin v kombinaci s interferonem
alfa-2a, erlotinibem nebo chemoterapií doxorubicin nebo cisplatina/gemcitabin
Vliv bevacizumabu na farmakokinetiku dalších protinádorových léků
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné interakce bevacizumabu na farmakokinetiku současně
podávaného interferonu alfa-2a, erlotinibu irinotekanu měřením volné a celkové platinyna farmakokinetiku gemcitabinu.

Kombinace bevacizumabu a sunitinib malátu
Ve dvou klinických hodnoceních u metastatického karcinomu ledviny byla u 7 z 19 pacientů léčených
kombinací bevacizumabu mikroangiopatická hemolytická anemie
MAHA je hemolytická porucha, která se může projevit fragmentací červených krvinek, anemií a
trombocytopenií. U některých pacientů byly kromě toho pozorovány hypertenze krizeléčby bevacizumabem a sunitinib-malátem reversibilní reverzibilní encefalopatie v bodě 4.4
Kombinace s režimy s platinou nebo taxany Zvýšený výskyt závažné neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce s těžkou neutropenií nebo
bez ní pro nemalobuněčný plicní karcinom nebo metastazující karcinom prsu režimem s platinou nebo
taxanem.

Radioterapie
Bezpečnost a účinnosti radioterapie při současném podávání přípravku Avastin nebyla stanovena.

Monoklonální protilátky proti EGFR v kombinaci s chemoterapeutickým režimem s bevacizumabem
Studie interakcí nebyly prováděny. Monoklonální protilátky proti EGFR nemají být podávány k léčbě
metastazujícího kolorektálního karcinomu v kombinaci s režimem chemoterapie zahrnujícím
bevacizumab. Výsledky randomizovaných studií fáze III PACCE a CAIRO-2 u pacientů
s metastazujícím kolorektálním karcinomem naznačují, že užití anti-EGFR monoklonálních protilátek
panitumumabu a cetuximabu v kombinaci s bevacizumabem a chemoterapií je ve srovnání se
samotným bevacizumabem plus chemoterapií spojeno s poklesem přežití bez progrese a/nebo
celkového přežití a se zvýšenou toxicitou.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby antikoncepci.

Těhotenství
Nejsou k dispozici údaje z klinické studie týkající se podávání přípravku Avastin těhotným ženám.
Ve studiích u zvířat byla zjištěna reprodukční toxicita, včetně malformací imunoglobuliny G prostupují placentou. Předpokládá se, že přípravek Avastin inhibuje angiogenezi
u plodu, a proto existuje podezření, že by mohl způsobit závažné poruchy plodu, pokud by byl
podáván v průběhu těhotenství. Po uvedení přípravku na trh byly u žen léčených bevacizumabem
samotným nebo v kombinaci se známými embryotoxickými chemoterapeutiky pozorovány případy
fetálních abnormalit
Kojení
Není známo, zda je bevacizumab vylučován do lidského mléka. Jelikož se mateřské imunoglobuliny G
vylučují do mléka a bevacizumab by mohl poškodit růst a vývoj kojence ženy během léčby přestaly kojit a nekojily alespoň po dobu dalších šesti měsíců po podání poslední
dávky přípravku Avastin.

Fertilita
Studie toxicity po opakovaném podávání u zvířat ukázaly, že bevacizumab by mohl mít negativní vliv
na fertilitu žen prokázala substudie u premenopauzálních žen vyšší incidenci nových případů selhání vaječníků
ve skupině s bevacizumabem v porovnání s kontrolní skupinou. Po ukončení léčby bevacizumabem se
u většiny pacientek funkce vaječníků upravila. Dlouhodobý vliv léčby bevacizumabem na fertilitu
není znám.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Avastin nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Byly však hlášeny stavy somnolence a synkopy při použití přípravku Avastin 4.8schopnost reagovat, raději nemají řídit nebo obsluhovat stroje, dokud příznaky neodezní.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Celkový profil bezpečnosti přípravku Avastin je stanoven na základě dat získaných u více než
700 pacientů s různými zhoubnými nádory, kterým byl podán v klinických studiích přípravek
Avastin především v kombinaci s chemoterapií.

Nejzávažnějšími nežádoucími účinky byly:

• Gastrointestinální perforace • Krvácení, včetně plicního krvácení/hemoptýzy, které je častější u pacientů s nemalobuněčným
plicním karcinomem. • Arteriální tromboembolie
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky v různých klinických studiích u pacientů léčených
přípravkem Avastin byly hypertenze, únava nebo astenie, průjem a bolesti břicha.

Analýzy údajů klinické bezpečnosti naznačují, že výskyt hypertenze a proteinurie při léčbě
přípravkem Avastin je pravděpodobně závislý na dávce.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky uvedené v tomto bodě spadají do následujících kategorií četnosti: velmi časté
velmi vzácné
Tabulky 1 a 2 uvádějí nežádoucí účinky související s podáním přípravku Avastin v kombinaci
s různými režimy chemoterapie v různých indikacích podle tříd orgánových systémů databáze
MedDRA.

Dle četnosti výskytu jsou v tabulce 1 uvedeny všechny nežádoucí účinky, u kterých bylo stanoveno, že
mají příčinnou souvislost s přípravkem Avastin:
• porovnáním četností výskytu případů zaznamenaných mezi léčebnými rameny klinických studií
s četností alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni, stupeň 3-5 dle NCI-CTCAE• v poregistračních studiích bezpečnosti,
• ve spontánních hlášeních,
• v epidemiologických studiích/neintervenčních nebo observačních studiích,
• nebo hodnocením zpráv o jednotlivých případech.

V tabulce 2 jsou dle četnosti výskytu uvedeny závažné nežádoucí účinky. Závažné účinky jsou
definovány jako nežádoucí příhody stupně 3-5 dle NCI-CTCAE s četností alespoň o 2 % vyšší než
v kontrolním rameni klinických studií. V tabulce 2 jsou také uvedeny nežádoucí účinky, které byly
vyhodnoceny držitelem rozhodnutí o registraci jako klinicky významné až závažné.

Do obou tabulek 1 a 2, kde to bylo možné, byly zahrnuty post-marketingové nežádoucí účinky. Bližší
informace o nežádoucích účincích při post-marketingovém použití jsou uvedeny v tabulce 3.

Nežádoucí účinky jsou v tabulkách uvedeny v příslušné kategorii četnosti dle nejvyššího výskytu
v kterékoli indikaci.
V každé kategorii četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Některé
z uvedených nežádoucích účinků lze běžně pozorovat při chemoterapii; avšak přípravek Avastin
v kombinaci s chemoterapeutickými látkami může zvýšit riziko vzniku těchto reakcí. To například
zahrnuje syndrom palmoplantární erytrodysestezie s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo
kapecitabinem, periferní senzorickou neuropatii při léčbě s paklitaxelem nebo oxaliplatinou, poruchy
nehtů nebo alopecii při léčbě s paklitaxelem, a paronychium při léčbě s erlotinibem.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky rozdělené dle četnosti výskytu

Třídsystémů
Velmi častéčasté
Vzácné Velmi
vzácné
Četnost není
známa
Infekce a
infestace
Sepse
Absces b,d
Celulitida
Infekce
Infekce močových
cest
Nekrotizující
fasciitida a

Poruchy krve a
lymfatického
systému
Febrilní
neutropenie
Leukopenie
Neutropenie b
Trombocytopenie
Anemie
Lymfopenie

Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita
Reakce
na infuzi a,b,d
Anafylaktický
šok

Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie
Hypomagnezémie
Hyponatrémie
Dehydratace
Poruchy
nervového
systému
Periferní
senzorická
neuropatie b
Dysartrie
Bolest hlavy
Poruchy vnímání
chuti
Cévní mozkové
příhody
Synkopa
Somnolence
Syndrom
zadní
reversibilní
encefalo-
patie a,b,d
Hypertenzní
encefalo-
patie a


Poruchy oka Porucha oka
Zvýšené slzení

Srdeční
䌀Trombo-
embolismus
Tromboembolie
Krvácení b,d
Hluboká žilní
trombóza
Renální
trombotická
mikroangio-
patie a,b,
Aneurysmata
a arteriální
disekce
Respirační,
桲䑵驮刀楮楴䕰楳瑡砀 
歲盡䕭栀přepážky a
Gastro-
intestinální
poruchy
Rektální
krvácení
Stomatitida
Zácpa
Průjem
Nauzea
Zvracení
Bolest břicha
Gastrointestinální
perforace b,d
Intestinální
perforace
Ileus
Obstrukce střeva
Rekto-vaginální
píštěled,e
Gastrointestinální
poruchy
Proktalgie

Gastrointesti-
nální
vřed a
Poruchy jater a
žlučových cest
Perforace
žlučníku 愬Třídy
orgánových
systémů
Velmi častéčasté
Vzácné Velmi
vzácné
Četnost není
známa
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Komplikace s
hojením ran b,d
Exfoliativní
dermatitida
Suchost kůže
Změny barvy
kůže
Syndrom
palmoplantární
erytrodysestezie


Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Bolest kloubů 
Bolest svalů

Píštěle 戬搀 
䈀 
čelisti a,b
Non-
mandibulární
osteonekrózaa,
f
Poruchy ledvin
a močových
cest
Proteinurie b,d
Poruchy
UHSURGXNþQtKR
systému a prsu
Ovariální selhání
b,c,d
Pánevní bolest
Vrozené,
familiární a
genetické vady
Fetální
abnormalitya,b
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Astenie
Únava
Pyrexie
Bolest
Zánět sliznic 
䰀 
Vyšetření桭潴 
nejvyšší četnost výskytu pozorovaná u pacientů. Údaje nejsou upravené s ohledem na různé trvání léčby.

a Bližší informace naleznete v tabulce 3 „Nežádoucí účinky při post-marketingovém použití“.
b Pojmy zastupují skupinu příhod, které spíše popisují zdravotní koncepci než jednotlivý stav nebo preferovaný pojem
MedDRA patofyziologii přechodný ischemický záchvat a další arteriální tromboembolické nežádoucí účinkyc Dle substudie ve studii NSABP C-08 s 295 pacienty.
d Bližší informace naleznete níže „Další informace o vybraných závažných nežádoucích účincích“.
e Rekto-vaginální píštěle jsou nejčastěji se vyskytující píštěle v kategorii GI-vaginálních píštělí.
f Pozorováno pouze u pediatrické populace

Tabulka 2: Závažné nežádoucí účinky rozdělené dle četnosti výskytu

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně
časté
Vzácné Velmi
vzácné
Četnost není
známa
Infekce a
infestace
Sepse
Celulitida
Absces a,b
Infekce
Infekční
onemocnění
močových cest
Nekrotizující
fasciitida c
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Febrilní
neutropenie
Leukopenie
Neutropenie a
Trombocytopenie
Anémie
Lymfopenie


Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita
Reakce na infuzi
a,b,c
Anafylaktický
šok

Poruchy
metabolismu a
výživy
Dehydratace
Hyponatrémie

Poruchy
nervového
systému
Periferní
senzorická
neuropatie a
Cévní mozková
příhoda
Synkopa
Somnolence
Bolest hlavy
Syndrom zadní
reversibilní
encefalo-
patie a,b,c
Hypertenzní
encefalo-
patie c
Srdeční
癥䌀⠀呲⠀鸀楬瑲戬慲Respirační,
栀牵摮⁡ 
歲盡䕰楳瑡砀䑵驮栀přepážky c
Gastrointestinál
ní poruchy
Průjem 
一慵穥Bolest břicha

Intestinální
perforace
Ileus
Obstrukce střeva
Rekto-vaginální
píštělec,d
Gastrointestinální
poruchy
Stomatitida
Proktalgie
Gastrointestinální
perforace a,b
Gastrointestinální
vřed c
Rektální krvácení
Poruchy jater a
žlučových cest 
žlučníku 戬Poruchy kůže a
Komplikace s
hojením ran a,b
Syndrom
palmoplantární
erytrodysestezie


Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně
časté
Vzácné Velmi
vzácné
Četnost není
známa
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Píštěle 愬䴀祡Bolest kloubů
Svalová slabost
Bolest zad
Osteonekróza
čelisti b,c
Poruchy ledvin
a močových
cest
Proteinurie a,b
Poruchy
UHSURGXNþQtKR
systému a prsu
Pánevní bolest Ovariální selhání
a,b
Vrozené,
familiární a
genetické vady
Fetální
abnormalitya,c
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Astenie
Únava
Bolest
Letargie
Zánět sliznic

V tabulce 2 jsou dle četnosti výskytu uvedeny závažné nežádoucí účinky. Závažné účinky jsou definovány jako nežádoucí
příhody stupně 3-5 dle NCI-CTCAE s četností alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni klinických studií. V tabulce jsou také uvedeny nežádoucí účinky, které byly vyhodnoceny držitelem rozhodnutí o registraci jako klinicky významné až
závažné.
Tyto klinicky významné nežádoucí účinky byly hlášeny v klinických studiích, ale účinky stupně 3-5 nesplnili hranici četnosti
alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni. Do tabulky 2 jsou také zahrnuty klinicky významné nežádoucí účinky, které
byly pozorovány pouze při post-marketingovém použití, a proto četnost ani stupeň NCI-CTCAE nejsou známy. Tyto klinicky
významné nežádoucí účinky jsou proto uvedeny v tabulce 2 ve sloupci označeném „Četnost není známa“.
a Pojmy zastupují skupinu příhod, které spíše popisují zdravotní koncepci než jednotlivý stav nebo preferovaný pojem
MedDRA patofyziologii přechodný ischemický záchvat a další arteriální tromboembolické nežádoucí účinkyb Bližší informace naleznete níže v kapitole „Další informace o vybraných závažných nežádoucích účincích“.
c Další bližší informace naleznete v tabulce 3 „Nežádoucí účinky při post-marketingovém použití“.
d Rekto-vaginální píštěle jsou nejčastěji se vyskytující píštěle v kategorii GI-vaginálních píštělí.

Popis vybraných závažných nežádoucích účinků

Perforace gastrointestinálního Přípravek Avastin je spojován se závažnými případy perforace nebo píštěle gastrointestinálního traktu.

Perforace gastrointestinálního traktu byly v klinických studiích uváděny s incidencí méně než 1 %
u pacientů s nedlaždicovým nemalobuněčným plicním karcinomem, až u 1,3 % pacientů
s metastazujícím karcinomem prsu, až u 2,0 % pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny nebo
pacientek s karcinomem vaječníků a až u 2,7 % s metastazujícím kolorektálním karcinomem. V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím,
rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku
Výskyt těchto příhod se lišil typem a závažností, od volného vzduchu viditelného na nativním
rentgenovém snímku břišní dutiny, který odezněl bez léčby, k perforaci střeva s abdominálním
abscesem a fatálním koncem. V některých případech byl dříve přítomen břišní zánět, způsobený buď
žaludečními vředy, nekrózou nádoru, divertikulitidou nebo kolitidou vyvolanou chemoterapií.

Úmrtí bylo hlášeno asi ve třetině závažných případů gastrointestinálních perforací, což představuje
0,2 % - 1 % všech pacientů léčených přípravkem Avastin.

V klinických studiích přípravku Avastin byly hlášeny gastrointestinální píštěle s incidencí až 2 % u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem a karcinomem vaječníků,
u pacientů s jinými typy nádorů však byly hlášeny méně často.

GI-vaginální píštěle ve studii GOG-Ve studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku
byl výskyt GI-vaginální píštěle u 8,3 % pacientek léčených přípravkem Avastin a 0,9 % u kontrolní
skupiny pacientek, u všech těchto pacientek byla dříve provedena radiace pánve. Četnost GI-vaginální
píštěle ve skupině léčené přípravkem Avastin + chemoterapií byla vyšší u pacientek s rekurencí
v oblasti dříve provedené radiace rekurence v oblasti předchozí radiace samotnou chemoterapií byly 1,1 % versus 0,8 %. Pacientky, u kterých dojde k rozvoji GI-vaginální
píštěle, mohou také mít i střevní obstrukce a potřebovat chirurgický zákrok včetně stomie.

Non-GI píštěle Užití přípravku Avastin bylo spojeno se závažnými případy píštělí včetně nežádoucích účinků
vedoucích k úmrtí.

V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku měchýře nebo ženského pohlavního ústrojí u 1,8 % pacientek léčených přípravkem Avastin a
1,4 % pacientek v kontrolní skupině.

Méně časté trakt Píštěle byly hlášeny rovněž z post-marketingových zkušeností.

Nežádoucí účinky byly hlášeny v různých časových obdobích během léčby v rozmezí od jednoho
týdne až po více než jeden rok od zahájení léčby přípravkem Avastin, většina nežádoucích účinků se
projevuje v prvých 6 měsících léčby.

Hojení ran Vzhledem k tomu, že přípravek Avastin může nežádoucím způsobem ovlivnit hojení ran, byli pacienti,
kteří prodělali velký chirurgický výkon v průběhu posledních 28 dnů, vyloučeni z účasti ve studiích
fáze III.

U pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo konečníku nebylo v klinických studiích
pozorováno zvýšené riziko pooperačního krvácení nebo komplikací hojení ran u pacientů, kteří
podstoupili větší chirurgický výkon v intervalu 28 – 60 dní před zahájením léčby přípravkem Avastin.
Pokud byl nemocný léčen přípravkem Avastin v době operace, byla pozorována vyšší incidence
pooperačního krvácení nebo komplikací hojení ran v průběhu 60 dnů od operace. Incidence se
pohybovala od 10 %
Byly hlášeny závažné komplikace s hojením ran, včetně komplikací v anastomóze, některé z nich
končily úmrtím.

U pacientů ve studiích s lokálně rekurentním a metastazujícím karcinomem prsu byly komplikace
s hojením ran stupně 3-5 Avastin ve srovnání s až 0,9 % pacientek v kontrolních ramenech.

V klinických studiích s karcinomem vaječníků byly komplikace hojení ran stupně 3-5 v.3
Hypertenze V klinických studiích, s výjimkou studie JO25567, byl celkový výskyt hypertenze 42,1 % v ramenech s přípravkem Avastin ve srovnání s až 14 % v kontrolních ramenech. Celkový
výskyt hypertenze stupně 3 a 4 dle NCI-CTC se u pacientů léčených přípravkem Avastin pohyboval
mezi 0,4 % až 17,9 %. Hypertenze stupně 4 léčených přípravkem Avastin a chemoterapií ve srovnání s až 0,2 % pacientů léčených jen samotnou
stejnou chemoterapií.

Ve studii JO25567 byl pozorován výskyt hypertenze všech stupňů u 77,3 % pacientů, kterým byl
podáván přípravek Avastin v kombinaci s erlotinibem v první linii léčby nedlaždicového
nemalobuněčného plicního karcinomu s aktivující mutací EGFR v porovnání s 14,3 % pacientů
léčených samotným erlotinibem. Hypertenze stupně 3 se vyskytla u 60,0 % pacientů léčených
přípravkem Avastin v kombinaci s erlotinibem v porovnání s 11,7 % pacientů léčených samotným
erlotinibem. Hypertenze stupně 4 nebo 5 nebyla hlášena.

Ve většině případů byla hypertenze dostatečně upravena perorálními antihypertenzivy, jako jsou ACE
inhibitory, diuretika a blokátory kalciových kanálů. Hypertenze měla vzácně za následek přerušení
léčby přípravkem Avastin nebo hospitalizaci.

Velmi vzácně se vyskytly případy hypertenzní encefalopatie, z nichž některé měly fatální průběh.

Riziko hypertenze spojené s léčbou přípravkem Avastin nebylo závislé na stavu pacientů v okamžiku
zahájení léčby, doprovodném onemocnění nebo doprovodné léčbě.

Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie U pacientů léčených přípravkem Avastin byly vzácně hlášeny známky a příznaky odpovídající
syndromu zadní reverzibilní encefalopatie, zřídka se vyskytující neurologické poruchy. Příznaky
mohou zahrnovat křeče, bolest hlavy, změny mentálního stavu, poruchy vidění nebo kortikální slepota,
společně s hypertenzí nebo bez hypertenze. Klinické projevy syndromu zadní reverzibilní
encefalopatie jsou často nespecifické, a proto k potvrzení diagnózy syndromu zadní reverzibilní
encefalopatie je nutné provedení zobrazovacího vyšetření mozku, přednostně pomocí magnetické
rezonance.

U pacientů se syndromem zadní reverzibilní encefalopatie se doporučuje včasné rozpoznání příznaků a
vedle ukončení léčby bevacizumabem též okamžitá léčba specifických příznaků včetně úpravy
hypertenze zpravidla zmírní nebo vymizí během dní po ukončení léčby, i když někteří pacienti měli nějaké
neurologické následky. Bezpečnost opětovného zahájení terapie přípravkem Avastin u pacientů
s předchozím výskytem syndromu zadní reverzibilní encefalopatie není známa.

V klinických studiích bylo hlášeno 8 případů syndromu zadní reverzibilní encefalopatie. Dva z těchto
osmi případů nebyly potvrzeny magnetickou rezonancí.

Proteinurie V klinických studiích byla proteinurie hlášena u 0,7 % až 54,7 % pacientů léčených přípravkem
Avastin.

Její závažnost byla v rozmezí od klinicky asymptomatické, přechodné a stopové proteinurie
k nefrotickému syndromu, s velkou většinou případů klasifikovaných jako proteinurie stupně
1stupně 4 přípravkem Avastin se doporučuje vyšetřit moč na proteinurii. Ve většině klinických hodnocení vedla
proteinurie ≥ 2 g/24 hodin k pozastavení podávání přípravku Avastin až do úpravy na < 2 g/24 hodin.

Krvácení Celková incidence krvácivých nežádoucích účinků stupně 3-5 dle NCI-CTCAE v.3 v klinických
studiích napříč všemi indikacemi se u pacientů léčených přípravkem Avastin pohybovala mezi 0,4 %
až 6,9 % ve srovnání s až 4,5 % u pacientů v kontrolní chemoterapeutické skupině.

V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku léčených přípravkem Avastin v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem ve srovnání s až 4,6 %
pacientek léčených paklitaxelem a topotekanem.

Krvácení, které bylo pozorováno v klinických hodnoceních, bylo většinou krvácením v důsledku
onkologického onemocnění epistaxe
Krvácení související s nádorovým onemocněním Velké nebo masivní plicní krvácení/hemoptýza bylo v klinických hodnoceních pozorováno především
u pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem. Mezi možné rizikové faktory patří histologický
nález dlaždicových buněk, léčba antirevmatiky/antiflogistiky, léčba antikoagulancii, předchozí
radioterapie, léčba přípravkem Avastin, anamnéza aterosklerózy, centrální uložení nádoru a kavitace
v nádoru před léčbou nebo v jejím průběhu. Jedinými proměnnými, u kterých byla prokázána
statisticky významná korelace s krvácením, byly léčba přípravkem Avastin a histologický nález
dlaždicových buněk. Pacienti s nemalobuněčným plicním karcinomem s histologickým nálezem
dlaždicových buněk nebo se smíšeným typem s převahou dlaždicobuněčné složky byli z následujících
klinických hodnocení fáze III vyloučeni, pacienti s neznámou histologií nádoru byli zařazeni.

U pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem s vyloučením predominantní dlaždicové
histologie byla frekvence nežádoucích účinků všech stupňů až 9,3 % při léčbě přípravkem Avastin
plus chemoterapií ve srovnání s až 5 % u pacientů léčených samotnou chemoterapií. Nežádoucí účinky
stupně 3-5 byly pozorovány až u 2,3 % pacientů léčených přípravkem Avastin plus chemoterapií
ve srovnání s < 1 % při samotné chemoterapii krvácení/hemoptýza se může objevit náhle a až dvě třetiny případů závažného plicního krvácení
končily fatálně.

U pacientů s nádory tlustého střeva a konečníku bylo hlášeno gastrointestinální krvácení včetně
krvácení z konečníku a melény. Tyto případy krvácení byly hodnoceny jako krvácení související
s nádorem.

Krvácení spojené s onkologickým onemocněním bylo vzácně pozorováno i u jiných typů nádorů a
v jiných lokalizacích nádorů, včetně případů krvácení v centrálním nervovém systému u pacientů s metastázami v CNS
Incidence krvácení do CNS u pacientů s neléčenými metastázami v CNS, kteří dostávají bevacizumab,
nebyla prospektivně hodnocena v randomizovaném klinickém hodnocení. V explorativní
retrospektivní analýze dat ze 13 dokončených randomizovaných studií u pacientů s různými typy
nádorů bylo krvácení do CNS u 3 pacientů z celkového počtu 91 z celkového počtu 96 pacientů studiích u pacientů s léčenými mozkovými metastázami 800 pacientů
Ve všech klinických studiích bylo krvácení ze sliznic pozorováno až u 50 % přípravkem Avastin
léčených pacientů. Nejčastěji se jednalo o epistaxi 1. stupně dle NCI-CTCAE v.3, která trvala méně
než 5 minut, odezněla bez léčebného zákroku a nevyžadovala jakékoli změny léčby přípravkem
Avastin. Dle klinických dat o bezpečnosti se zdá, že incidence menšího krvácení ze sliznic a kůže

Bylo rovněž zaznamenáno méně časté lehké krvácení ze sliznic v jiných lokalitách, jako krvácení
v ústní dutině nebo vaginální krvácení.

Tromboembolie
Arteriální tromboembolie: U pacientů léčených přípravkem Avastin byla napříč klinickými studiemi
pozorována zvýšená incidence arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků, včetně
cerebrovaskulárních příhod, infarktů myokardu, přechodných ischemických záchvatů a dalších
arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků.

V klinických studiích se celková incidence arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků
v ramenech s přípravkem Avastin dosahovala až 3,8 % ve srovnání s až 2,1 % v kontrolních ramenech
s chemoterapií. Fatální vyústění bylo hlášeno u 0,8 % pacientů léčených přípravkem Avastin
ve srovnání s 0,5 % pacientů léčených samotnou chemoterapií. Cerebrovaskulární příhody přechodných ischemických záchvatův kombinaci s chemoterapií ve srovnání s až 0,5 % pacientů léčených chemoterapií samotnou. Infarkt
myokardu byl hlášen u až 1,4 % pacientů léčených přípravkem Avastin v kombinaci s chemoterapií
ve srovnání s až 0,7 % pacientů léčených chemoterapií samotnou.

Do klinické studie AVF2192g, která hodnotila přípravek Avastin v kombinaci
s fluoruracilem/kyselinou folinovou, byli zařazováni pacienti s metastazujícím karcinomem tlustého
střeva a konečníku, kteří nebyli kandidáty léčby irinotekanem. V této studii byly tromboembolické
nežádoucí účinky pozorovány u 11 % skupině s chemoterapií.

Žilní tromboembolie: Incidence žilních tromboembolických nežádoucích účinků v klinických studiích
byla podobná u pacientů léčených přípravkem Avastin v kombinaci s chemoterapií ve srovnání
s pacienty léčených v kontrolních ramenech samotnou chemoterapií. Žilní tromboembolické
nežádoucí účinky zahrnují hlubokou žilní trombózu, plicní embolii a tromboflebitidu.

V klinických studiích napříč indikacemi se celková incidence žilních tromboembolických nežádoucích
účinků pohybovala mezi 2,8 % až 17,3 % u pacientů léčených přípravkem Avastin ve srovnání s 3,2 až
15,6 % v kontrolních ramenech.

Žilní tromboembolické nežádoucí účinky stupně 3-5 pacientů léčených chemoterapií a bevacizumabem ve srovnání s až 4,9 % pacientů léčených samotnou
chemoterapií děložního čípku
V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku u15,6 % pacientek léčených přípravkem Avastin v kombinaci s paklitaxelem a cisplatinou ve srovnání
s až 7,0 % pacientek léčených paklitaxelem a cisplatinou.

Pacienti, kteří prodělali žilní tromboembolický nežádoucí účinek, mohou být ve větším riziku
recidivy, pokud jsou léčeni přípravkem Avastin v kombinaci s chemoterapií než při léčbě samotnou
chemoterapií.

Městnavé srdeční selhání
V klinických studiích s přípravkem Avastin bylo městnavé srdeční selhávání pozorováno u všech
dosud hodnocených indikací, ale vyskytovalo se především u pacientů s metastazujícím karcinomem
prsu. Ve čtyřech klinických hodnoceních fáze III u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu bylo městnavé srdeční selhávání stupně 3 a vyššího
s chemoterapií ve srovnání s až 0,9 % v kontrolních ramenech. U pacientů ve studii AVF3694g, kteří
dostali antracykliny souběžně s bevacizumabem, byla incidence městnavého srdečního selhávání
stupně 3 nebo vyššího v příslušném rameni s bevacizumabem nebo v kontrolním rameni podobná jako
v jiných studiích u metastazujícího karcinomu prsu: 2,9 % v rameni s antracyklinem +
bevacizumabem a 0 % v rameni s antracyklinem + placebem. Kromě toho byla ve studii AVF3694g
incidence městnavého srdečního selhávání všech stupňů podobná v rameni s antracyklinem +
přípravkem Avastin
U většiny pacientů, u kterých se ve studiích s metastazujícím karcinomem prsu projevilo městnavé
srdeční selhávání, došlo po odpovídající léčbě k úpravě příznaků a/nebo funkce levé srdeční komory.

Ve většině studií byli vyloučeni pacienti s preexistujícím městnavým srdečním selháváním stupně
II-IV dle NYHA žádné údaje o riziku městnavého srdečního selhávání.

Předchozí expozice antracykliny a/nebo ozáření levé hrudní stěny mohou být možnými rizikovými
faktory vzniku městnavého srdečního selhávání.

Vyšší incidence městnavého srdečního selhávání byla pozorována v klinické studii u pacientů
s difuzním velkobuněčným B-lymfomem, pokud dostali bevacizumab a doxorubicin v kumulativní
dávce vyšší než 300 mg/m2. Tato klinická studie fáze III porovnávala
rituximab/cyklofosfamid/doxorubicin/vinkristin/prednison bez bevacizumabu. I když incidence městnavého srdečního selhávání byla v obou ramenech vyšší, než
bylo dosud pozorováno při léčbě doxorubicinem, četnost byla vyšší v rameni R-CHOP plus
bevacizumab. Tyto výsledky naznačují, že je třeba u pacientů, kteří jsou vystaveni kumulativním
dávkám doxorubicinu vyšším než 300 mg/m2 v kombinaci s bevacizumabem, zvážit pečlivé klinické
pozorování s příslušným vyhodnocením kardiálních funkcí.

Hypersenzitivní reakce Postmarketingové zkušenostiV některých klinických hodnoceních byly u pacientů léčených přípravkem Avastin v kombinaci
s chemoterapií ve srovnání se samotnou chemoterapií častěji hlášeny anafylaktické a anafylaktoidní
reakce. Incidence těchto reakcí byla v některých klinických hodnoceních s přípravkem Avastin častá

Infekce
V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku přípravkem Avastin v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem ve srovnání s až 13 % pacientek
léčených paklitaxelem a topotekanem.

Selhání vaječníků/fertility Ve studii fáze III NSABP C-08 s přípravkem Avastin v adjuvantní léčbě pacientů s karcinomem
tračníku byla incidence nových případů selhání vaječníků, které bylo definováno jako amenorea
trvající 3 měsíce nebo déle, hladina FSH ≥ 30 mIU/ml a negativní těhotenský test na β-HCG v séru,
vyhodnocena u 295 premenopauzálních žen. Nové případy selhání vaječníků byly hlášeny u 2,6 %
pacientek v rameni s režimem mFOLFOX-6 ve srovnání s 39 % v rameni s režimem mFOLFOX-6 +
bevacizumab. Po ukončení léčby bevacizumabem se funkce vaječníků upravila u 86,2 % těchto
hodnotitelných žen. Dlouhodobý vliv léčby bevacizumabem na fertilitu není znám.

Laboratorní odchylky
S léčbou přípravkem Avastin může souviset pokles počtu neutrofilů, pokles počtu leukocytů a
přítomnost bílkoviny v moči.

Napříč klinickými studiemi byly zaznamenány následující laboratorní odchylky stupně 3 a ve srovnání s odpovídajícími kontrolními skupinami: hyperglykémie, pokles hladiny hemoglobinu,
hypokalemie, hyponatremie, pokles počtu bílých krvinek, zvýšení mezinárodního normalizovaného
poměru
Klinické studie prokázaly, že přechodná zvýšení kreatininu v séru od výchozí hladinyzvýšení kreatininu v séru nesouviselo s vyšším výskytem klinických projevů poruchy funkce ledvin
u pacientů léčených přípravkem Avastin.

Další zvláštní populace

Starší pacienti
V randomizovaných klinických studiích byl při léčbě přípravkem Avastin věk pacienta > 65 let spojen
se zvýšeným rizikem rozvoje arteriální tromboembolie včetně cerebrovaskulárních příhod,
přechodných ischemických záchvatů a infarktů myokardu. Dalšími účinky pozorovanými s vyšší
frekvencí při léčbě přípravkem Avastin u pacientů nad 65 let než u pacientů ve věku ≤ 65 let byly:
leukopenie a trombocytopenie stupně 3-4 nauzea, bolesti hlavy a únava incidence hypertenze stupně ≥ 3 dvojnásobně vyšší u pacientů ve věku > 65 let než u mladší věkové
skupiny byly také hlášeny alopecie, zánět sliznice, periferní senzorická neuropatie, proteinurie a hypertenze a
jejich výskyt byl minimálně o 5 % vyšší v rameni CHT+BV u pacientů ve věku ≥ 65let léčených
bevacizumabem, ve srovnání s pacienty ve věku < 65 let léčených bevacizumabem.

Při léčbě přípravkem Avastin nebyla u starších pacientů jiných příhod včetně gastrointestinální perforace, komplikací při hojení ran, městnavého srdečního
selhávání a krvácení ve srovnání s pacienty ve věku ≤ 65 let.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Avastin u dětí mladších 18 let nebyla stanovena.

Ve studii BO25041 s přípravkem Avastin přidaným k postoperační radioterapii se současně
podávaným temozolomidem adjuvantně u pediatrické populace s nově diagnostikovaným
supratentoriálním, infratentoriálním, cerebelárním nebo pedunkulárním gliomem vysokého stupně
malignity byl bezpečnostní profil srovnatelný s bezpečnostním profilem dospělých léčených
přípravkem Avastin.

Ve studii BO20924 s přípravkem Avastin přidaným ke standardní léčbě metastazujícího sarkomu
měkkých tkání typu rhabdomyosarkomu a non-rhabdomyosarkomu byl bezpečnostní profil dětí
léčených přípravkem Avastin srovnatelný s bezpečnostním profilem dospělých léčených přípravkem
Avastin.

Přípravek Avastin není schválen k použití u pacientů mladších 18 let. V publikované literatuře se
uvádí, že u pacientů mladších 18 let léčených přípravkem Avastin byly pozorovány případy
non-mandibulární osteonekrózy.

Postmarketingové zkušenosti:

Tabulka 3: Nežádoucí účinky při postmarketingovém použití

Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinek Infekce a infestace Nekrotizující fasciitida, obvykle po předchozích komplikacích
při hojení rány, gastrointestinální perforaci nebo vzniku píštěle
Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivní reakce a reakce na infuzi možnými společnými příznaky: dušnost/dýchací obtíže, návaly
horka/zrudnutí/vyrážka, hypotenze nebo hypertenze, nízká saturace
kyslíkem, bolest na hrudi, ztuhlost a nauzea/zvracení 4.4 a Hypersenzitivní reakce/reakce na infuziAnafylaktický šok Poruchy nervového
systému
Hypertensní encefalopatie Hypertenze v bodě 4.8Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie bod 4.4Cévní poruchy Ledvinná trombotická mikroangiopatie, která může být klinicky
manifestovaná proteinurií podávání sunitinibu. Další informace o proteinurii viz bod 4.4 a
Proteinurie v bodě 4.8
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Perforace nosní přepážky Plicní hypertenze Dysfonie Gastrointestinální
poruchy
Gastrointestinální vřed Poruchy jater a
žlučových cest
Perforace žlučníku Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
U pacientů léčených přípravkem Avastin byly hlášeny případy
osteonekrózy čelisti, ve většině případů u pacientů se známými riziky
osteonekrózy čelisti, zejména expozicí nitrožilními bisfosfonáty
a/nebo anamnézou stomatologického onemocnění, které vyžadovalo
invazivní stomatologické zákroky U pediatrických pacientů léčených přípravkem Avastin byly hlášeny
případy non-mandibulární osteonekrózy populaceVrozené, dědičné a
genetické vady
U žen léčených bevacizumabem samotným nebo v kombinaci se
známými embryotoxickými chemoterapeutiky byly pozorovány
případy fetálních abnormalit * pokud je frekvence uvedena, byla odvozena z dat z klinických studií

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Po podání nejvyšší testované dávky se u několika pacientů objevila silná migréna.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika a imunomodulační léčiva, cytostatika, monoklonální
protilátky a konjugáty protilátka-léčivo, ATC kód: L01F G
Mechanismus účinku
Bevacizumab se váže na protein zvaný vaskulární endoteliální růstový faktor mediátor vaskulogeneze a angiogeneze, a tím inhibuje vazbu VEGF na jeho receptory, receptor Flt-vede k regresi nádorové cévní sítě, normalizuje přetrvávající cévní síť a brání vzniku nových
nádorových cév, a tím inhibuje růst nádoru.

Farmakodynamické účinky
Podávání bevacizumabu nebo jeho původní myší protilátky v modelech s xenotransplantáty nádorů
u nahých myší mělo za následek extenzivní protinádorovou aktivitu proti lidským malignitám, včetně
rakoviny tlustého střeva, prsu, slinivky břišní a prostaty. Byla inhibována progrese metastazujícího
onemocnění a snížena mikrovaskulární permeabilita.

Klinická účinnost

Metastazující karcinom tlustého střeva nebo konečníku

Bezpečnost a účinnost doporučené dávky metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku se zkoumaly ve třech randomizovaných
aktivně kontrolovaných klinických studiích v kombinaci s chemoterapií první linie založené
na podávání fluorpyrimidinu. Přípravek Avastin byl kombinován se dvěma chemoterapeutickými
režimy:

• AVF2107g: Týdenní režim dávkování irinotekan/bolus fluoruracil/kyselina folinová dobu 4 týdnů během každého 6-týdenního cyklu • AVF0780g: V kombinaci s fluoruracilem/kyselinou folinovou ve formě bolusu dobu 6 týdnů během každého 8týdenního cyklu • AVF2192g: V kombinaci s 5-FU/FA ve formě bolusu po dobu 6 týdnů během každého
8-týdenního cyklu první linie irinotekanem.

Byly provedeny další tři studie s bevacizumabem u pacientů s kolorektálním karcinomem: v první
onemocnění v první linii při předchozí léčbě bevacizumabem bevacizumab podáván v níže uvedených dávkách v kombinaci s režimy FOLFOX-fluorpyrimidin/oxaliplatina:

• NO16966: Přípravek Avastin 7,5 mg/kg tělesné hmotnosti každé 3 týdny v kombinaci s orálním
kapecitabinem a intravenózní oxaliplatinou každé 2 týdny v kombinaci s leukovorinem plus fluoruracilem podaným jako bolus a následnou
infuzí fluoruracilu, a s intravenózní oxaliplatinou
• E3200: Přípravek Avastin 10 mg/kg tělesné hmotnosti každé 2 týdny v kombinaci s
leukovorinem plus fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí fluoruracilu, a
s intravenózní oxaliplatinou
• ML18147: Přípravek Avastin 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti každé 2 týdny nebo Avastin
7,5 mg/kg tělesné hmotnosti každé 3 týdny v kombinaci s fluorpyrimidinem/irinotekanem nebo
fluorpyrimidinem/oxaliplatinou u pacientů s progresí nemoci po léčbě bevacizumabem v první
linii. Použití režimu s irinotekanem nebo oxaliplatinou bylo zvoleno v závislosti na použití
oxaliplatiny nebo irinotekanu v první linii.

AVF2107g
Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou klinickou studii fáze III. s účinnou léčbou jako
kontrolou hodnotící působení přípravku Avastin v kombinaci s IFL jako léčby první linie
metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku. Osm set třináct pacientů bylo
randomizováno do tří skupin: kombinace IFL + placebo + Avastin pacienti, jakmile byla stanovena bezpečnost léčby přípravkem Avastin s režimem IFL a následně
uznána za přijatelnou. Se všemi léčbami se pokračovalo až do progrese onemocnění. Celkový
průměrný věk zúčastněných pacientů byl 59,4 let; celkový stav pacienta hodnocený podle škály ECOG
byl u 56,6 % pacientů 0, u 43 % hodnota 1 a u 0,4 % hodnota 2. 15,5 % pacientů podstoupilo
předchozí radioterapii a 28,4 % podstoupilo chemoterapii.

Primární proměnnou účinnosti ve studii bylo celkové přežití. Přidání přípravku Avastin k IFL
způsobilo statisticky významné prodloužení celkové doby přežívání, doby přežití bez progrese a
celkové četnosti odpovědí zaznamenán u všech specifikovaných podskupin pacientů, včetně těch rozdělených podle věku,
pohlaví, stupně ovlivnění běžných denních aktivit závažností onemocnění, místa výskytu primárního
nádoru, počtu zasažených orgánů a délky trvání metastazujícího onemocnění.

Výsledky týkající se účinnosti přípravku Avastin v kombinaci s chemoterapií IFL jsou uvedeny
v tabulce 4.

Tabulka 4: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinického hodnocení
AVF2107g

AVF2107g
Skupina IFL + placebo
Skupina IFL + Avastina
Počet pacientů 411 Celkové přežití
Medián Doba přežití bez progrese
Medián Poměr rizik 0,54 Celková četnost odpovědí
Četnost a 5 mg/kg každé 2 týdny
b Vztažený ke kontrolní skupině 
 
U 110 pacientů, kteří byli randomizováni do léčebné skupiny 3 před ukončením tohoto ramene střední doba celkového přežití 18,3 měsíce a střední doba bez progrese
onemocnění 8,8 měsíců.

AVF2192g
Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, s účinnou léčbou jako kontrolou, klinickou studii
fáze II hodnotící účinnost a bezpečnost léčby přípravkem Avastin v kombinaci s 5-FU/FA jako léčby
první linie metastazujícího karcinomu tlustého střeva a konečníku u pacientů, kteří nebyli vhodnými
kandidáty k léčbě první linie irinotekanem. Sto pět pacientů bylo náhodně rozděleno do skupiny
užívající kombinaci 5-FU/FA + placebo a 104 pacienti v druhé skupině užívali kombinaci 5-FU/FA +
Avastin přípravku Avastin jednou za dva týdny k 5-FU/FA mělo za následek vyšší četnost objektivních
odpovědí na léčbu, významně delší období přežívání bez progrese onemocnění a trend k prodloužení
doby přežití v porovnání se samotnou chemoterapií 5-FU/FA.

AVF0780g
Jednalo se o randomizovanou, s účinnou léčbou jako kontrolou, otevřenou klinickou studii fáze II.
zkoumající působení přípravku Avastin v kombinaci s 5-FU/LV jako léčbu první linie metastazujícího
karcinomu tlustého střeva nebo konečníku. Průměrný věk pacientů byl 64 let, 19 % pacientů
podstoupilo předchozí chemoterapii a 14 % předchozí radioterapii. Sedmdesát jedna pacientů bylo
randomizováno do skupin užívajících buď 5-FU/FA ve formě bolusu nebo 5-FU/FA + Avastin
parametry studie byly četnost objektivních odpovědí na léčbu a doba přežití bez progrese onemocnění.
Přidání 5 mg/kg přípravku Avastin jednou za dva týdny k 5-FU/FA mělo za následek vyšší četnost
objektivních odpovědí na léčbu, delší doba přežití bez progrese onemocnění a trend k prodloužení
období přežití v porovnání se samotnou chemoterapií 5-FU/FA se účinnosti odpovídají výsledkům získaným z klinického hodnocení AVF2107g.

Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinických hodnocení AVF0780g a AVF2192g
zkoumající působení přípravku Avastin v kombinaci s chemoterapií 5-FU/FA jsou shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinických hodnocení AVF0780g
a AVF2192g

AVF0780g AVF2192g
5-FU/FA 5-FU/FA + Avastina 5-FU/FA + Avastinb 5-FU/FA + placebo 5-FU/FA + Avastin
Počet pacientů 36 35 33 105 Celkové přežití
Medián Poměr rizikDoba přežití bez progrese
Medián léčbu
Četnost Medián b 10 mg/kg jednou za 2 týdny
c Vztahující se ke kontrolní skupině
NR = nebylo dosaženo

NO16966

Dvojitě zaslepená 7,5 mg/kg v kombinaci s perorálním kapecitabinem a intravenózní oxaliplatinou podávanými v třítýdenním režimu nebo přípravek Avastin 5 mg/kg v kombinaci s leukovorinem plus
fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí fluoruracilu a s intravenózní oxaliplatinou
nezaslepenou část se dvěma rameny léčebných skupin v níž byli pacienti randomizováni do čtyř léčebných skupin FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastinpřípravku Avastin dvojitě zaslepená.

V části II klinického hodnocení bylo do každého ze 4 ramen randomizováno kolem 350 pacientů.

Tabulka 6: Léčebné režimy v klinickém hodnocení NO16966 tlustého střeva a konečníku
Léčba Úvodní dávka Režim
FOLFOX-4
nebo
FOLFOX-4 +
Avastin
Oxaliplatina 85 mg/m2 i.v. 2 h Oxaliplatina den Leukovorin den 1 a fluoruracil i.v. bolus/infuze, obojí den 1 a
Leukovorin 200 mg/m2 i.v. 2 h
Fluorouracil
400 mg/m2 i.v. bolus,
600 mg/m2 i.v. 22 h

Placebo nebo
Avastin
mg/kg i.v. 30-min
Den 1, před FOLFOX-4, každé 2 týdny
XELOX
nebo
XELOX+
Avastin
Oxaliplatina 130 mg/m2 i.v. 2 h Oxaliplatina den Kapecitabin orálně po dobu dvou týdnů
Kapecitabin 1000 mg/m2 perorálně
dvakrát denně


Placebo nebo
Avastin
7,5 mg/kg i.v. 30-min
Den 1, před XELOX, každé 3 týdny 
㔀 
Primárním parametrem hodnocení účinnosti byla doba bez progrese onemocnění. Toto klinické
hodnocení mělo dva primární cíle: prokázat, že režim XELOX nemá nižší účinnost než FOLFOX-4, a
prokázat, že přípravek Avastin v kombinaci s chemoterapií FOLFOX-4 nebo XELOX je účinnější než
chemoterapie samotná. Oba tyto primární cíle byly splněny:

• Byla prokázána non-inferiorita ramen s režimem XELOX ve srovnání s rameny s režimem
FOLFOX-4 při celkovém porovnání doby přežití bez progrese a doby celkového přežití
u hodnotitelné populace, která dokončila studii podle protokolu.

• Superiorita ramen obsahujících přípravek Avastin ve srovnání se samotnou chemoterapií byla
prokázána při zhodnocení doby přežití bez progrese všech registrovaných pacientů
Sekundární analýzy doby přežití bez progrese založené na hodnocení odpovědi „na léčbě“ potvrdily
významně vyšší klinický prospěch pro pacienty léčené přípravkem Avastin v tabulce 7analýze.

Tabulka 7 : Klíčové výsledky pro průkaz superiority NO16966
Cíle nebo XELOX
+ placebo
FOLFOX-4
nebo XELOX
+ Bevacizumab
Hodnota p
Primární cílový parametr
Střední doba přežití bez
灲潧㠬　Poměr rizik 〬⁰Střední doba přežití bez progrese
7,9 10,4 < 0,Poměr rizik 〬㘳
〬㔲Celková četnost odpovědí  
⠀49,2 % 46,5 %
Střední doba celkového přežití*Poměr rizik 〬㠹
〬㜶* Analýza celkového přežití dle klinických dat ke dni 31. ledna ** Primární analýza dle klinických dat ke dni 31. ledna a ve vztahu ke kontrolnímu rameni

V podskupině léčené režimem FOLFOX činila střední doba přežití bez progrese 8,6 měsíce
při podávání placeba a 9,4 měsíce u pacientů léčených bevacizumabem, poměr rizik = 0,89, 97,5 %
interval spolehlivosti 0,73; 1,08, p = 0,1871, odpovídající hodnoty v podskupině léčené režimem
XELOX byly 7,4 versus 9,3 měsíce, poměr rizik 0,77, 97,5 % interval spolehlivosti 0,63, 0,94,
p=0,0026.

Střední doba přežití činila 20,3 měsíce při podávání placeba a 21,2 měsíce u pacientů léčených
bevacizumabem v podskupině s režimem FOLFOX, poměr rizik 0,94, 97,5 % interval spolehlivosti
0,75, 1,16, p = 0,4937, odpovídající hodnoty v podskupině s režimem XELOX jsou 19,2 versus
21,4 měsíce, poměr rizik 0,84, 97,5 % interval spolehlivosti 0,68, 1,04, p = 0,0698.

ECOG E3200
Toto otevřené klinické hodnocení fáze III s aktivním kontrolním ramenem hodnotilo přípravek
Avastin 10 mg/kg v kombinaci s leukovorinem plus fluoruracilem podaným jako bolus a následnou
infuzí fluoruracilu a s intravenózní oxaliplatinou léčených pacientů s chemoterapií byla použita kombinace FOLFOX-4 ve stejných dávkách a režimu, jak je uvedeno v
tabulce 6 pro klinické hodnocení NO16966.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii byla celková doba přežití definovaná jako doba
od randomizace do úmrtí z jakýchkoli příčin. Bylo randomizováno 829 pacientů 293 Avastin + FOLFOX-4 a 244 Avastin monoterapieFOLFOX-4 vedlo ke statisticky významnému prodloužení doby přežití. Bylo pozorováno rovněž
statisticky významné prodloužení doby přežití bez progrese a zvýšení četnosti objektivních odpovědí

Tabulka 8: Výsledy účinnosti v klinickém hodnocení E
E FOLFOX-FOLFOX-
+ Avastina
Počet pacientůCelkové přežitíMedián Poměr rizik⠀瀠㴀‰Ⰰ〰ᄁMedián ⠀瀠< 0,0001Četnost objektivních odpovědíČetnost 8,6 % 22,2 %
a 10 mg/kg každé 2 týdny
b Ve vztahu ke kontrolnímu rameni

Nebyl nalezen významný rozdíl doby celkového přežití u pacientů léčených přípravkem Avastin
v monoterapii ve srovnání s pacienty léčenými režimem FOLFOX-4. Doba přežití bez progrese a
četnost objektivních odpovědí byly v rameni s přípravkem Avastin v monoterapii horší při porovnání
s ramenem FOLFOX-4.

MLToto randomizované, kontrolované otevřené klinické hodnocení fáze III hodnotilo přípravek Avastin
5,0 mg/kg každé 2 týdny nebo 7,5 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s režimem chemoterapie
s fluorpyrimidinem ve srovnání se samotným režimem chemoterapie s fluorpyrimidinem u pacientů s
metastazujícím kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi při první linii léčby režimem
obsahujícím bevacizumab.
Pacienti s histologicky potvrzeným metastazujícím kolorektálním karcinomem a s progresí nemoci
byli randomizováni v poměru 1:1 do 3 měsíců od ukončení léčby bevacizumabem v první linii k léčbě
chemoterapií s fluorpyrimidinem/oxaliplatinou nebo fluorpyrimidinem/irinotekanem chemoterapie zvolen v závislosti na chemoterapii v první liniibez bevacizumabu. Léčba byla podávána do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Primárním
cílovým parametrem bylo celkové přežití, které bylo definováno jako doba od randomizace do úmrtí
z jakýchkoli příčin.
Bylo randomizováno celkem 820 pacientů. Přidání bevacizumabu k režimu chemoterapie
s fluorpyrimidinem vedlo ke statisticky významnému prodloužení přežití pacientů s metastazujícím
kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi při první linii léčby režimem obsahujícím
bevacizumab
Tabulka 9: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení ML18147
ML
režim chemoterapie s
fluorpyrimidinem/irinotekanem
nebo
fluorpyrimidinem/oxaliplatinou

režim chemoterapie s
fluorpyrimidinem/irinotekanem nebo
fluorpyrimidinem/oxaliplatinou +
Avastina
Počet pacientůCelkové přežití
Medián Poměr rizik〬⠀瀠㴀‰Ⰰ〰㘲Doba přežití bez progrese
Medián Poměr rizik〬㘸⠀瀠Četnost objektivních
odpovědí
Pacienti zahrnutí
do analýzy
406 Četnost 
Bylo zaznamenáno rovněž statisticky významné zlepšení přežití bez progrese. Četnost objektivních
odpovědí byla v obou léčebných ramenech nízká a rozdíl nebyl statisticky významný.

Ve studii E3200 byl u pacientů bevacizumabem dosud neléčených použit bevacizumab v dávce
odpovídající ekvivalentu 5 mg/kg/týden, zatímco ve studii ML18147 u pacientů bevacizumabem již
dříve léčených byl použit bevacizumab v dávce odpovídající ekvivalentu 2,5 mg/kg/týden. Možnost
vzájemného srovnání údajů o účinnosti a bezpečnosti mezi studiemi je omezena rozdíly studií,
zejména rozdílnými populacemi pacientů, předchozí expozicí bevacizumabu a režimy chemoterapie.
Obojí dávkování bevacizumabu odpovídající ekvivalentu 5 mg/kg/týden a 2,5 mg/kg/týden vedlo
ke statisticky významnému přínosu v celkovém přežití rizik 0,81 ve studii ML181470,68 ve studii ML18147
Metastazující karcinom prsu

Byly provedeny dvě velké studie fáze III, ve kterých byla hodnocena účinnost přípravku Avastin
v kombinaci se dvěma individuálními chemoterapeutiky měřená dobou přežití bez progrese, což byl
primární cílový parametr účinnosti těchto studií. V obou studiích bylo pozorováno klinicky a
statisticky významné zlepšení přežití bez progrese.

Níže jsou shrnuty výsledky přežití bez progrese pro individuální chemoterapeutika zahrnutá
v indikaci:
• Studie E2100 • Prodloužení střední doby přežití bez progrese o 5,6 měsíce, poměr rizik 0,• Studie AVF3694g • Prodloužení střední doby přežití bez progrese o 2,9 měsíce, poměr rizik 0,
Další podrobnosti o jednotlivých studiích a jejich výsledcích jsou uvedeny níže.

ECOG EOtevřené randomizované multicentrické klinické hodnocení E2100 s aktivně léčenou kontrolní
skupinou mělo za cíl vyhodnotit léčbu přípravkem Avastin v kombinaci s paklitaxelem u pacientek
s lokálně rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu, které dosud nebyly léčeny chemoterapií
pro lokálně rekurentní nebo metastazující onemocnění. Pacientky byly randomizovány do skupiny
léčené pouze paklitaxelem po sobě s přestávkou 4. týdenAvastin onemocnění byla povolena. Adjuvantní léčba taxany byla přípustná, pouze pokud byla dokončena
alespoň 12 měsíců před vstupem pacientky do klinického hodnocení. Z celkového počtu
722 pacientek, které se účastnily klinického hodnocení a které již prodělaly předchozí léčbu
trastuzumabem nebo u nichž nebyla léčba trastuzumabem vhodná, měla většina pacientek HER-2 negativní onemocnění, u menšího počtu pacientek nebyla pozitivita HER-2 známa nebyla potvrzena chemoterapii, včetně 19 % pacientek již dříve léčených taxany a 49 % pacientek s předchozí léčbou
antracykliny. Pacientky s metastázami do centrálního nervového systému včetně pacientek s již
léčenými lézemi mozku nebo pacientky po resekci těchto lézí byly ze studie vyloučeny.

V klinickém hodnocení E2100 byly pacientky léčeny až do progrese onemocnění. Pokud bylo nutné
přerušit záhy chemoterapii, léčba samotným přípravkem Avastin pokračovala až do progrese
onemocnění. Charakteristiky pacientek byly obdobné v obou léčebných skupinách. Primárním
cílovým parametrem tohoto klinického hodnocení byla doba přežití bez známek progrese definovaná na základě vyhodnocení progrese onemocnění řešiteli studie. Kromě toho bylo provedeno
rovněž nezávislé zhodnocení cílového parametru. Výsledky klinického hodnocení jsou uvedeny
v tabulce 10.

Tabulka 10: Výsledky účinnosti zjištěné v klinickém hodnocení E2100:

Doba přežití bez progrese

Hodnocení řešiteli* Hodnocení nezávislým orgánem
Paklitaxel
Paklitaxel/Avastin
Paklitaxel
Paklitaxel/Avastin
Střední doba přežití bez
progrese 5,8 11,4 5,8 11,Poměr rizik
spolehlivosti0,421
0,483
Hodnota p < 0,0001 < 0,Četnost odpovědí Hodnocení řešiteli* ⠀渽⠀渽⠀⠀odpovědí 
 
Celkové přežití  
⠀⠀Střední doba celkového
přežití Poměr rizik  
⠹㔀〬㠶⠀〬㜲
Klinický přínos léčby přípravkem Avastin vyjádřený pomocí PFS byl pozorován ve všech předem
specifikovaných testovaných podskupinách metastazujících ložisek, adjuvantní chemoterapie v předchozí době a stanovení receptorů pro estrogen

AVF3694g
Studie AVF3694g byla multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze III, jejímž
cílem bylo zhodnocení účinnosti a bezpečnosti přípravku Avastin v kombinaci s chemoterapií
ve srovnání s chemoterapií plus placebem v první linii léčby pacientů s HER2-negativním
metastazujícím nebo lokálně rekurentním karcinomem prsu.

Chemoterapie byla zvolena řešitelem před randomizací v poměru 2:1 k léčbě chemoterapie plus
přípravek Avastin nebo chemoterapie plus placebo. Možnosti chemoterapie zahrnovaly kapecitabin,
taxan epirubicin/cyklofosfamid, fluoruracil/doxorubicin/cyklofosfamid,
fluoruracil/epirubicin/cyklofosfamidpodávány v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny.

Tato studie sestávala ze zaslepené léčebné fáze, volitelné nezaslepené fáze po progresi a fáze
sledování přežití. V zaslepené léčebné fázi pacienti dostali chemoterapii a léčivý přípravek nebo placeboPo zdokumentované progresi nemoci, mohli pacienti, kteří vstoupili do volitelné nezaslepené fáze
studie, být léčeni nezaslepeným přípravkem Avastin společně se širokým spektrem léčby druhé linie.

Statistické analýzy byly provedeny nezávisle pro 1s přípravkem Avastin nebo placebem; 2nebo antracyklinem v kombinaci s přípravkem Avastin nebo placebem. Primárním cílovým
parametrem účinnosti této studie bylo stanovení doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli.
Navíc byl primární cílový parametr hodnocen rovněž nezávislou komisí
Výsledky z konečné, protokolem definované analýzy této studie pro dobu přežití bez progrese a
četnosti odpovědí pro kohortu studie AVF3694g s kapecitabinem, které měly nezávislou statistickou
sílu, jsou uvedeny v tabulce 11. Jsou uvedeny rovněž výsledky explorativního hodnocení celkového
přežití po dalších 7 měsících sledování dostalo přípravek Avastin 62,1 % pacientů v rameni kapecitabin + placebo a 49,9 % pacientů v rameni
kapecitabin + Avastin.

Tabulka 11: Data o účinnosti ve studii AVF3694g: – Kapecitabina a Avastin/Placebo

Doba přežití bez progrese⠀渽′　㘩 
⠀渽㐰⠀渽′　㘩 
⠀渽㐰Střední doba přežití
bez progrese 㔬Poměr rizik proti
⠀ 
〬㘹
〬㔶㬀‰ⰸ㐩Četnost odpovědí ⠀渽⠀渽㌲㔀% pacientů s
objektivní odpovědí 
Celkové přežitíPoměr rizik 
⠀〬㠸
〬㘹㬀⠀bStratifikovaná analýza zahrnovala všechny progrese a úmrtí s výjimkou pacientů, u kterých byla protokolem
nespecifikovaná léčba zahájena před prokázáním progrese; data těchto pacientů byla cenzurována k datu
posledního zhodnocení nádoru před zahájením protokolem nespecifikované léčby.

Byla provedena nestratifikovaná analýza doby přežití bez progrese cenzurována pro protokolem nespecifikovanou léčbu před progresí nemoci. Výsledky těchto analýz
byly velmi podobné primárním výsledkům doby přežití bez progrese.

Nemalobuněčný plicní karcinom

První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu v kombinaci
s chemoterapeutickým režimem s platinou

Bezpečnost a účinnost přípravku Avastin podávaného spolu s chemoterapeutickým režimem s platinou
v první linii léčby pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem jiného typu než z dlaždicových
buněk, byla sledována v klinických hodnoceních E4599 a BO17704. V klinickém hodnocení E4599,
kdy byl podáván bevacizumab v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny bylo prokázáno delší celkové přežití.
Klinické hodnocení BO17704 prokázalo, že jak dávka 7,5 mg/kg podávaná každé tři týdny, tak dávka
15 mg/kg podávaná každé tři týdny, prodlužují dobu přežití bez progrese a zvyšují četnost odpovědí.

EE4599 byla otevřená, randomizovaná, aktivně kontrolovaná, multicentrická studie hodnotící přípravek
Avastin v první linii léčby pacientů s lokálně pokročilým výpotkemhistologického typu než s převahou dlaždicových buněk.

Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapeutickým režimem s platinou karboplatina AUC = 6, oba léky v i.v. infuzi po maximálně 6 cyklů nebo PC v kombinaci s přípravkem Avastin v dávce 15 mg/kg v i.v. infuzi
podané vždy 1. den každého třítýdenního cyklu. Po dokončení šesti cyklů chemoterapie karboplatina +
paklitaxel nebo v případě předčasného ukončení chemoterapie pokračovali pacienti v rameni Avastin
plus karboplatina + paklitaxel v léčbě přípravkem Avastin v monoterapii podávaným každé 3 týdny až
do progrese. Do dvou ramen bylo randomizováno celkem 878 pacientů.

V průběhu klinického hodnocení 32,2 % medikací dostalo 7 – 12 dávek přípravku Avastin a 21,1 % přípravku Avastin.

Primárním cílovým parametrem studie bylo stanovení doby přežití. Výsledky jsou uvedeny
v tabulce 12.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení E

Rameno
Karboplatina/
Paklitaxel


Rameno
Karboplatina/ Paklitaxel
+
Avastin
15 mg/kg každé 3 týdny
Počet pacientůCelkové přežití
Medián Poměr rizik 
 
〬㠰
瀽〬〰Medián Poměr rizik 
 
〬㘵
瀼Celková četnost odpovědíČetnost  
ᄁⰀ 
ve skupině pacientů, kteří neměli adenokarcinom.

BOBO17704 je randomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze III s přípravkem Avastin
přidaným k cisplatině a gemcitabinu ve srovnání s placebem, cisplatinou a gemcitabinem u pacientů
s lokálně pokročilým nebo perikardiálním výpotkemkarcinomem jiného typu než s převahou dlaždicových buněk, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií.
Primárním cílovým parametrem bylo stanovení doby přežití bez progrese, sekundární cílový parametr
klinického hodnocení zahrnoval délku celkového přežití.

Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapeutickým režimem s platinou, cisplatina 80 mg/mv intravenózní infuzi 1. den a gemcitabin 1250 mg/m2 v intravenózní infuzi 1. a 8. den každého
třítýdenního cyklu po dobu maximálně 6 cyklů Avastin v dávce 7,5 nebo 15 mg/kg v i.v. infuzi vždy 1. den každého třítýdenního cyklu. Po dokončení
chemoterapie mohli pacienti dostávat dále přípravek Avastin v monoterapii jednou za 3 týdny až
do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Výsledky klinického hodnocení ukazují, že 94 % kvalifikovaných pacientů pokračovalo v léčbě přípravkem Avastin v 7. cyklu. Vysoký podíl pacientů
mohlo ovlivnit analýzu celkového přežití.

Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 13.

Tabulka 13: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení BO

Cisplatina/
Gemcitabin/
placebo
Cisplatina/
Gemcitabin/Avastin
7,5 mg/kg každé týdny
Cisplatina/
Gemcitabin/Avastin
15 mg/kg každé týdny
Počet pacientůMedián Poměr rizik 0,[0,62;0,91]
0,[0,68;0,98]
Celková četnost odpovědía 20,1 % 34,1 %
30,4 %

a pacienti s měřitelným onemocněním při vstupu do studie

Celkové přežit 
Medián 13,1 13,13,Poměr rizik 0,[0,78; 1,11]
1,[0,86, 1,23]

První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu s aktivující mutací EGFR
v kombinaci s erlotinibem

JOStudie JO25567 byla randomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze II provedená v Japonsku
k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti přípravku Avastin při přidání k erlotinibu u pacientů
s nedlaždicovým nemalobuněčným plicním karcinomem s aktivující mutací EGFR IIIB/IV nebo rekurentní onemocnění.

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití, četnost odpovědí, četnost kontroly
onemocnění, trvání odpovědi a bezpečnost.
Přítomnost mutace EGFR byla u každého pacienta stanovena před skríningem pacientů a 154 pacientů
bylo randomizováno buď k léčbě kombinací erlotinib + Avastin Avastin [15 mg/kg i.v. každé 3 týdny]v monoterapii do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Pokud nedošlo k progresi, nevedlo
v rameni erlotinib + Avastin ukončení jedné složky hodnocené léčby k ukončení složky druhé, jak
bylo stanoveno protokolem.

Výsledky účinnosti studie jsou uvedeny v tabulce 14.

Tabulka 14 Výsledky účinnosti studie JO
erlotinib
n = 77#
erlotinib + Avastin
n = 75#
Doba přežití bez progrese^ Medián

9,
16,Poměr rizik p-hodnota
0,54 0,Celková četnost odpovědí
Četnost p-hodnota

63,6 %
69,3 % 0,Celkové přežití* Medián

47,
47,Poměr rizik p-hodnota
0,81 0,# Celkem bylo randomizováno 154 pacientů ze studie před podáním jakékoli léčby
^ Zaslepené nezávislé hodnocení * Explorativní analýza: konečné hodnocení celkového přežití s klinickými daty do 31. října 2017, kdy zemřelo
přibližně 59 % pacientů.
Poměry rizik dle nestratifikované Coxovy regresní analýzy; NR = nedosaženo

Pokročilý a/nebo metastazující karcinom ledviny

Přípravek Avastin v kombinaci s interferonem alfa-2a v první linii léčby pacientů s pokročilým a/nebo
metastazujícím karcinomem ledviny
Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III byla provedena za účelem zhodnocení účinnosti
a bezpečnosti přípravku Avastin v kombinaci s interferonem IFN alfa-2a v první linii léčby pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny. Ve studii bylo
randomizováno 649 pacientů Karnofského ≥ 70 %, bez metastáz do centrálního nervového systému a s přiměřenou funkcí orgánů.
U pacientů byla provedena nefrektomie pro primární karcinom ledviny. Přípravek Avastin v dávce
10 mg/kg byl podáván každé 2 týdny do progrese. IFN alfa-2a byl podáván po dobu až 52 týdnů nebo
do progrese v doporučené úvodní dávce 9 MIU třikrát týdně s možností redukce na 3 MIU třikrát
týdne ve dvou krocích. Pacienti byli stratifikování dle země a Motzerova skóre a léčebná ramena byla
s ohledem na prognostické faktory dobře vyvážena.

Primárním cílem klinického hodnocení bylo stanovení celkového přežití, sekundární cíle zahrnovaly
přežití bez progrese. Přidání přípravku Avastin k IFN-alfa-2a významně zvýšilo přežití bez progrese a
četnost objektivních odpovědí nádoru. Výsledky byly potvrzeny nezávislým radiologickým
přezkoumáním. Zlepšení primárního cíle celkového přežití o 2 měsíce bylo nicméně nevýznamné
byla po klinickém hodnocení léčena řadou nespecifikovaných protinádorových léků, včetně
antineoplastik, což mohlo ovlivnit analýzu celkového přežití.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 15.

Tabulka 15: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení BO
BO Placebo+ IFNa Bvb + IFNa
Počet pacientů 322 Doba přežití bez progreseMedián Poměr rizik 
〬㘳 
〬㔲㬀‰Ⰰ㜵 
⠀瀠< 0,0001Četnost objektivních odpovědí pacientů s měřitelným onemocněním
N




Četnost odpovědí 12,8 % 31,4 %
a Interferon alfa-2a 9 MIU 3x týdně 
Celkové přežití
Medián Poměr rizik 
〬㤱 
〬㜶Ⱐㄬ㄰ 
⠀瀽〬 
䔀硰byly s přežitím silně spojeny následující faktory: pohlaví, počet bílých krvinek, destičky, ztráta tělesné
hmotnosti v 6 měsících před vstupem do klinického hodnocení, počet metastatických lokalizací, součet
nejdelších průměrů cílových lézí, Motzerovo skóre. Zohlednění těchto vstupních faktorů vede
k léčebnému poměru rizik 0,78 na 22 % redukci rizika úmrtí pacientů v rameni s přípravkem Avastin + IFN-alfa-2a ve srovnání
s ramenem s IFN-alfa-2a.

U 97 pacientů v rameni s IFN-alfa-2a a 131 pacientů v rameni s přípravkem Avastin byla dávka
IFN-alfa-2a redukována z 9 MIU na 6 nebo 3 MIU třikrát týdně, jak bylo předem stanoveno
protokolem. Snížení dávky IFN-alfa-2a neovlivnilo účinnost kombinace přípravku Avastin
s IFN-alfa-2a hodnocené dle četnosti pacientů bez příhody určující přežití bez progrese v průběhu
času, jak dokládá analýza podskupin. U 131 pacientů v rameni Avastin + IFN-alfa-2a, u nichž byla
dávka IFN-alfa-2a redukována 6 nebo 3 MIU a dále během klinického hodnocení zachována, byla
četnost případů bez příhody pro hodnocení přežití bez progrese po 6, 12 a 18 měsících 73, respektive 21 % ve srovnání s 61, 43 a 17 % v celé populaci léčené kombinací Avastin + IFN-alfa-2a.

AVFRandomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze II hodnotilo přípravek Avastin 10 mg/kg
každé 2 týdny se stejnou dávkou přípravku Avastin v kombinaci s denním podáváním erlotinibu
v dávce 150 mg u pacientů s metastazujícím světlebuněčným karcinomem ledviny. Do tohoto
klinického hodnocení bylo randomizováno celkem 104 pacientů, 53 k léčbě přípravkem Avastin
10 mg/kg každé 2 týdny plus placebo a 51 k léčbě přípravkem Avastin 10 mg/kg každé 2 týdny plus
erlotinibem 150 mg denně. Analýza primárního cílového parametru neprokázala rozdíl mezi ramenem
Avastin + placebo a ramenem Avastin + erlotinib 9,9 měsícek bevacizumabu nevedlo k prodloužení celkového přežití objektivní odpovědi p=0,5076
AVFToto klinické hodnocení fáze II porovnávalo bezpečnost a účinnost bevacizumabu oproti placebu.
Celkem 116 pacientů bylo randomizováno k léčbě bevacizumabem 3 mg/kg každé 2 týdny 10 mg/kg každé 2 týdny významné prodloužení doby do progrese ve skupině s 10 mg/kg ve srovnání se skupinou s placebem
onemocnění s hraniční významností pro dávku 10 mg/kg byla 10 %.

Epitelový nádor vaječníků, vejcovodů a primární nádor pobřišnice

Primární léčba karcinomu vaječníků

Bezpečnost a účinnost přípravku Avastin v úvodní léčbě pacientek s epitelovým nádorem vaječníků,
vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice byly studovány ve dvou studiích fáze III BO17707ve srovnání se samotným chemoterapeutickým režimem.

GOG-GOG-0218 byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze
III se třemi rameny, která hodnotila vliv přidání přípravku Avastin k osvědčenému režimu
chemoterapie klasifikace FIGO, verze z roku 1988pobřišnice.

Pacientky dříve léčené bevacizumabem nebo systémovou protinádorovou chemoterapií pro karcinom
vaječníků hormonální léčbou
Do tří ramen studie bylo rovnoměrně randomizováno celkem 1873 pacientů následovně:

• rameno CPP: Pět cyklů placeba a paklitaxelu až 15 měsíců léčby
• rameno CPB 15: Pět cyklů přípravku Avastin v kombinaci se 6 cykly karboplatiny podáváním samotného placeba po celkovou dobu až 15 měsíců léčby
• rameno CPB 15+: Pět cyklů přípravku Avastin v kombinaci se 6 cykly karboplatiny podáváním samotného přípravku Avastin 15 měsíců léčby.

Většina pacientek zařazených do studie byly bělošky 60 let v ramenech CPP a CPB15 a 59 let v rameni CPB15+; 29 % pacientek v ramenech CPP nebo
CPB15 a 26 % pacientek v rameni CPB15+ bylo starších než 65 let. Celkem přibližně 50 % pacientek
mělo při vstupu do studie GOG PS 0, 43 % GOG PS 1 a 7 % GOG PS 2. Většina pacientek měla
epitelový karcinom vaječníků primární nádor pobřišnice vejcovodů adenokarcinomu FIGO stadium III s optimální cytoredukcí s makroskopickou reziduální nemocí, 40 % stadium III
se suboptimální cytoredukcí a 26 % stadium IV.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo zhodnocení doby přežití bez progrese dle progrese
nemoci stanovené řešitelem na podkladě radiologických snímků nebo hladin CA 125 nebo klinické
deteriorace dle protokolu. Dále byla provedena předem specifikovaná analýza s cenzurou při progresi
dle hladiny CA 125 a na podkladě rentgenologických snímků bylo provedeno rovněž nezávislé
zhodnocení doby přežití bez progrese.

Studie splnila primární cíl prodloužení doby přežití bez progrese. Pacientky, které byly léčeny
bevacizumabem v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií a dále dostávaly
bevacizumab samostatně bez progrese ve srovnání s pacientkami léčenými v úvodní léčbě samotnou chemoterapií a paklitaxel
U pacientek, které dostávaly bevacizumab pouze v kombinaci s chemoterapií a nepokračovaly
v samostatné léčbě bevacizumabem přežití bez progrese.

Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 16.

Tabulka 16: Výsledky účinnosti ve studii GOG-
Doba přežití bez progrese CPP
CPB CPB15+
Střední doba přežití bez progrese
⠀〬㠹 
⠀〬㜸㬀ㄬ〲〬㜰 
⠀〬㘱㬀　ⰀČetnost objektivních odpovědí⡮䌀⡮Celkové přežití⡮䍐䈀㄀㔀 
⡮䍐䈀㄀㔫 
⡮Střední celkové přežití Poměr rizik  
⠀㄀CA-125 a bez cenzury při léčbě mimo protokol zahájené před progresíVe vztahu ke kontrolnímu rameni; stratifikovaný poměr rizik.
Jednostranný log-rank test hodnoty p.
Stanovená hraniční hodnota p 0,0116.
Pacientky s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.
Konečná analýza celkového přežití provedena v době, kdy zemřelo 46,9 % pacientek.

Byly provedeny předem specifikované analýzy doby přežití bez progrese, všechny s daty k 29. září
2009. Výsledky těchto předem specifikovaných analýz jsou následující:

• Protokolem specifikovaná analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli
zahájené před progresíspolehlivosti: 0,61-0,83, 1-stranný log-rank test hodnota p<0,0001CBP 15+ a CPP a střední dobou přežití bez progrese 10,4 měsíce v rameni CPP a
14,1 měsíce v rameni CPB 15+.

• Primární analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli dle CA-125 a při léčbě mimo protokol před průkazem progresepoměr rizik 0,62 p < 0,000112,0 měsíce v rameni CPP a 18,2 měsíce v rameni CPB 15+.

• Analýza doby přežití bez progrese dle nezávislé hodnotící komise mimo protokol před průkazem progreseinterval spolehlivosti: 0,50-0,77, 1-stranný log-rank test hodnoty p < 0,0001ramen CBP 15+ a CPP a střední dobou přežití bez progrese 13,1 měsíce v rameni CPP a
19,1 měsíce v rameni CPB 15+.

Výsledky analýzy přežití bez progrese v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce jsou
shrnuty v tabulce 17. Tyto výsledky demonstrují robustnost analýzy přežití bez progrese uvedené
v tabulce 16.

Tabulka 17: Výsledky přežití bez progrese1 v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu
cytoredukce ve studii GOG-
Randomizované pacientky s onemocněním stCPBCPB15+
Střední přežití bez progrese 0,0,Randomizované pacientky s onemocněním stadia III se sub-optimální cytoredukcí CPP Střední přežití bez progrese ⠀0,0,Randomizované pacientky s onemocněním stadia IV
CPP
CPBCPB15+
Střední přežití bez progrese Poměr rizik  
⠀0,90
0,64
Řešiteli provedená protokolem GOG specifikovaná analýza přežití bez progrese CA-125 a bez cenzury při zahájení protokolem nespecifikované léčby před progresí nemoci2010.
S makroskopickou reziduální nemocí.
3,7 % ze všech randomizovaných pacientek mělo onemocnění stadia IIIB.
Ve vztahu ke kontrolnímu rameni.

BO17707 BO17707 byla multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie fáze III se dvěma
rameny, která porovnávala vliv přidání přípravku Avastin ke karboplatině a paklitaxelu u pacientek
s epitelovým nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice stadia I nebo IIA dle
FIGO použita klasifikace FIGO, verze z roku 1988.

Pacientky dříve léčené bevacizumabem nebo systémovou protinádorovou chemoterapií pro karcinom
vaječníků hormonální léčbou
Do dvou ramen studie bylo rovnoměrně randomizováno celkem 1528 pacientek následovně:

• rameno CP: Karboplatina • rameno CPB 7,5+: Karboplatina plus přípravek Avastin zahájena do 4 týdnů od operace, bylo podávání přípravku Avastin zahájeno od cyklu chemoterapie, pokud byla léčba zahájena v odstupu více než 4 týdnů od operace, byl
přípravek Avastin podáván od cyklu 1
Většina pacientek zařazených do studie byly bělošky byl 57 let, 25 % pacientek v každém léčebném rameni bylo ve věku 65 let nebo více a přibližně 50 %
pacientek mělo ECOG PS 1; 7 % pacientek v každém léčebném rameni mělo ECOG PS 2. Většina
pacientek měla epitelový karcinom vaječníků a karcinom vejcovodů FIGO stadium III stadium II rameni Incidence každého histologického podtypu epitelového karcinomu vaječníků byla v obou ramenech
podobná, 69 % pacientek mělo histologický typ serózního adenokarcinomu.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo stanovení doby přežití bez progrese dle hodnocení
řešiteli za použití RECIST.

Studie splnila primární cíl prodloužení doby přežití bez progrese. Pacientky, které byly léčeny
bevacizumabem v dávce 7,5 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií a dále dostávaly
bevacizumab po dobu až 18 cyklů, měly statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese
ve srovnání s pacientkami léčenými v úvodní léčbě samotnou chemoterapií
Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 18.

Tabulka 18: Výsledky účinnosti ve studii BO17707
Doba přežití bez progrese

CP
CPB7,5+
Střední doba přežití bez progrese [95% interval spolehlivosti] 0,86
[0,75; 0,98]
Četnost objektivních odpovědí⡮䌀⡮Četnost odpovědíCelkové přežití⡮䌀⡮Střední přežití Poměr rizik 
嬀〬㤹⁛　Ⰰ⠀㄀Doba přežití bez progrese hodnocená řešiteli, analýza dat k 30. listopadu 2010.
Konečná analýza celkového přežití v době, kdy zemřelo 46,7 % pacientek, analýza provedena k datu 31. března
2013.

Primární analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli s daty k 28. únoru 2010 vykazuje
nestratifikovaný poměr rizik 0,79 hodnoty p = 0,0010v rameni CPB7,5+.

Výsledky analýzy přežití bez progrese v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce jsou
shrnuty v tabulce 19. Tyto výsledky demonstrují robustnost primární analýzy přežití bez progrese
uvedené v tabulce 18.

Tabulka 19: Výsledky přežití bez progrese1 v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu
cytoredukce ve studii BO17707
Randomizované pacientky s onemocněním st CPB7,5+
Střední přežití bez progrese 0,Randomizované pacientky s onemocněním stadia III se sub-optimální cytoredukcí CP Střední přežití bez progrese ⠀0,Randomizované pacientky s onemocněním stadia IV
CP
CPB7,5+
Střední přežití bez progrese ⠀0,74
Přežití bez progrese hodnocené řešiteli s daty k 30. listopadu 2010.
S nebo bez makroskopické reziduální nemoci.
5,8 % ze všech randomizovaných pacientek mělo onemocnění stadia IIIB.
Ve vztahu ke kontrolnímu rameni.

Rekurentní karcinom vaječníků

Bezpečnost a účinnost přípravku Avastin při léčbě rekurence epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů
nebo primárního nádoru pobřišnice byly studovány ve třech klinických studiích fáze III MO22224 a GOG-0213
• Studie AVF4095g hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s karboplatinou
a gemcitabinem s následnou monoterapií bevacizumabem u pacientek s rekurencí epitelového
nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině.
• Studie GOG-0213 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s karboplatinou
a paklitaxelem s následnou monoterapií bevacizumabem u pacientek s rekurencí epitelového
nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině.
• Studie MO22224 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s paklitaxelem,
topotekanem nebo pegylovaným liposomálním doxorubicinem u pacientek s rekurencí
epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice rezistentního
k platině.

AVF4095g
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III hodnocena bezpečnost a účinnost přípravku Avastin v léčbě pacientek s rekurentním epitelovým
nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice citlivým k platině, které dosud
nebyly léčeny chemoterapií pro rekurentní onemocnění nebo bevacizumabem. Studie porovnávala
účinek přidání přípravku Avastin ke karboplatině a gemcitabinu a následného podávání přípravku
Avastin samotného až do progrese oproti samotné chemoterapii karboplatina a gemcitabin.

Do studie byly zařazeny pouze pacientky s histologicky potvrzeným rekurentním epitelovým nádorem
vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice, pokud došlo k rekurenci v odstupu
> 6 měsíců po léčbě režimem chemoterapie s platinou, a které dosud nebyly léčeny chemoterapií
pro rekurenci a nebyly dosud léčeny bevacizumabem nebo jiným inhibitorem růstového faktoru
cévního endotelu
Celkem 484 pacientek s měřitelným onemocněním bylo randomizováno v poměru 1:1 do jednoho
z ramen:
• Karboplatina každé 3 týdny 6 nebo až 10 cyklů a následně placebo do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity
• Karboplatina týdny
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo zhodnocení přežití bez progrese stanovené řešiteli
za použití modifikovaného RECIST 1.0. Další parametry zahrnovaly objektivní odpověď, trvání
odpovědi, celkové přežití a bezpečnost. Bylo provedeno rovněž nezávislé hodnocení primárního
parametru.

Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 20.

Tabulka 20: Výsledky účinnosti ve studii AVF
Doba přežití bez progrese
Hodnocení řešiteli Nezávislé hodnocení
Placebo +
karboplatina/
gemcitabin
Avastin +
karboplatina/
gemcitabin
Placebo +
karboplatina/
gemcitabin
Avastin +
karboplatina/
gemcitabin
Bez cenzury při léčbě
mimo protokol
Střední přežití bez
progrese Poměr rizik 
⠀　Ⰰ㔲㐠嬰Ⰰ㐲㔀㬀S cenzurou při léčbě
mimo protokol
Střední přežití bez
瀀Poměr rizik 
⠀　Ⰰ㐸㐠嬰ⰀČetnost ⠀⠀⠀Celkové přežití 
⠀⠀Střední celkové přežití 
⠀měsícePoměr rizik 
⠀ 
Analýza přežití bez progrese v podskupinách dle doby mezi posledním podáním platiny a rekurencí je
shrnuta v tabulce 21.

Tabulka 21: Přežití bez progrese dle doby od poslední léčby platinou do rekurence

Hodnocení řešiteli
Doba od poslední léčby platinou
do rekurence
Placebo +
karboplatina/gemcitabin
Avastin +
karboplatina/gemcitabin
- 12 měsíců Medián 8,0 11,Poměr rizik⠀　Ⰰ㐱⠰Ⰰ> 12 měsíců Medián 9,7 12,Poměr rizik  
⠀　Ⰰ㔀㔀⠰Ⰰ㐱 
GOG-Randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie fáze III GOG-0213 hodnotila bezpečnost a účinnost
přípravku Avastin v léčbě pacientek s rekurencí epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo
primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině bez předchozí chemoterapie po rekurenci. Předchozí
anti-angiogenní terapie nebyla kritériem pro vyřazení. Studie hodnotila účinek přidání přípravku
Avastin ke kombinaci karboplatiny a paklitaxelu s následnou monoterapií přípravkem Avastin do
progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity ve srovnání se samotnou kombinací karboplatiny a
paklitaxelu.

Celkem bylo randomizováno 673 pacientek ve stejném poměru do následujících dvou léčebných
ramen:
• Rameno KP: Karboplatina cyklech.
• Rameno KPB: Karboplatina Avastin Avastin
Většina pacientek v ramenu KP 60,0 let v ramenu KP a 59,0 let v ramenu KPB. Většina pacientek do věkové kategorie < 65 let. Výchozí GOG PS byl u většiny pacientek v obou léčebných ramenech u 0,9 % pacientek v ramenu KP a u 1,2 % pacientek v ramenu KPB.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese onemocnění v tabulce 22.

Tabulka 22 Výsledné údaje o účinnosti1,2 ze studie GOG-
Primární cílový parametr
Celkové přežití KPB
Medián OS Hodnota p 0,Poměr rizik Hodnota p 0,Sekundární cílový parametr
Doba do progrese Medián PFS Hodnota p < 0,1 Konečná analýza
Hodnocení nádoru a hodnocení odpovědi prováděli zkoušející lékaři za pomoci kritérií GOG RECIST guideline
a Poměr rizik byl stanoven odhadem na základě Coxova modelu poměrných rizik stratifikovaného podle délky intervalu bez
platiny před zařazením do studie podle elektronického záznamu subjektu hodnocení chirurgické cytoredukce Ano/Ne cytoredukce; Ne = není kandidátka nebo nesouhlasila s cytoredukcízařazením do studie podle registračního formuláře a sekundárního statusu chirurgické cytoredukce Ano/Ne.

Studie splnila primární cíl zlepšení OS. Léčba přípravkem Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny
v kombinaci s chemoterapií Avastinem do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity vedla podle údajů získaných z eCRF ke
klinicky smysluplnému a statisticky významnému zlepšení OS ve srovnání s léčbou samotnou
kombinací karboplatiny a paklitaxelu.

MOStudie MO22224 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií
u pacientek s rekurencí epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice
rezistentního k platině. Tato studie byla navržena jako otevřená, randomizovaná, dvouramenná studie
fáze III hodnotící bevacizumab plus chemoterapii Celkem do studie bylo zařazeno 361 pacientek s podáním buď chemoterapie samostatně topotekan nebo pegylovaný liposomální doxorubicin
• CHT rameno • Paklitaxel 80 mg/m2 ve formě 1hodinové intravenózní infuze ve dnech 1, 8, 15 a 22,
každé 4 týdny.
• Topotekan 4 mg/m2 ve formě 30minutové intravenózní infuze ve dnech 1, 8 a 15,
každé 4 týdny. Případně může být podána dávka 1,25 mg/m2 po dobu 30 minut
ve dnech 1-5 každé 3 týdny.
• Pegylovaný liposomální doxorubicin 40 mg/m2 ve formě intravenózní infuze
mg/min pouze v den 1, každé 4 týdny. Po cyklu 1 může být léčivo podáno jako
1hodinová infuze.

• CHT+BV rameno • Zvolená chemoterapie byla kombinována s bevacizumabem 10 mg/kg intravenózně
každé 2 týdny o kombinaci s topotekanem 1,25 mg/m2 ve dnech 1-5 každé 3 týdny
Vhodné pacientky měly epiteliální nádor vaječníků, vejcovodů nebo primární nádor pobřišnice
s progresí <6 měsíců po předchozí léčbě platinou sestávající z minimálně 4 cyklů léčby platinou.
Pacientky měly mít očekávané přežití ≥12 týdnů a neměly předchozí radioterapii na oblast pánve nebo
břicha. Většina pacientek měla onemocnění stadia FIGO IIIc nebo IV. Většina pacientek v obou
ramenech měla stav tělesné výkonnosti + BV: 61,2 %versus 9,0 % ramenech CHT respektive CHT + BV. Informace o rase jsou k dispozici u 29,3 %
pacientek a téměř všechny jsou bělošky. Střední věk pacientek byl 61,0 roku Celkem 16 byla 8,8 % v rameni CHT a 43,6 % v rameni CHT + BV 2-3v rameni CHT. U pacientek ve věku >65 let byla četnost ukončení léčby kvůli nežádoucímu účinku
8,8 % v rameni CHT a 50,0 % v rameni CHT + BV. Poměr rizik pro přežití bez progrese byl 0,47 interval spolehlivosti: 0,31-0,67
Primární cílový parametr účinnosti byla doba přežití bez progrese se sekundárními cílovými parametry
účinnosti zahrnujícími četnost objektivní odpovědi a celkové přežití. Výsledky jsou uvedeny
v tabulce 23.

Tabulka 23 Výsledky účinnosti ve studii MO
Primární cílový parametr účinnosti
Doba přežití bez progrese*
Chemoterapie Chemoterapie +
bevacizumab
Medián Poměr rizik 
⠀瀀Sekundární cílové parametry účinnosti
Četnost objektivní odpovědi**  
瀀Celkové přežití ⠀渽䌀栀敭⠀渽ᄃ䵥搀Poměr rizik 
⠀瀀穡⁢**Randomizované pacientky s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.
***Konečná analýza celkového přežití byla provedena po výskytu 266 úmrtí, což představuje 73,7 % zařazených
pacientek.

Klinická studie splnila svůj primární cíl zlepšit dobu přežití bez progrese. Ve srovnání s pacientkami
léčenými chemoterapií samostatně rezistentního k platině, měly pacientky, které dostávaly bevacizumab v dávce 10 mg/kg každé 2 týdny
nemoci nebo nepřijatelné toxicity, statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese.
Explorativní analýzy doby přežití bez progrese a celkového přežití v jednotlivých kohortách dle
chemoterapie
Tabulka 24: Explorativní analýzy doby přežití bez progrese a celkového přežití v jednotlivých
kohortách dle chemoterapie

Chemoterapie

Chemoterapie+
bevacizumab

Paklitaxel n=Střední 搀潢progrese
3,9 9,Poměr riz楫〬㐷Střední dobaᆪⰲPoměr rizik 〬㘴⁛〬㐱㬀‰ⰹ㥝 
Topotekan n=Střední 搀潢progrese
2,1 6,Poměr rizik 〬Střední doba celkového přež楴

13,3 13,Poměr rizik ㄬ〷⁛〬㜰㬀PLD n=Střední 搀潢progrese
3,5 5,Poměr rizik 〬㔀Střední doba celkového přežití

14,1 13,Poměr rizik 〬㤱⁛〬㘱㬀 
Karcinom děložního čípku

GOG-Účinnost a bezpečnost přípravku Avastin v kombinaci s chemoterapií paklitaxel a topotekankarcinomem děložního čípku byla hodnocena v randomizované, čtyřramenné, otevřené, multicentrické
studii fáze III GOG-0240.

Celkem 452 pacientek bylo randomizováno do jednoho z ramen:

• Paklitaxel 135 mg/m2 intravenózně po dobu 24 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/mintravenózně v den 2 každé 3 týdny; nebo
Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně
v den 2 Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně
v den 1
• Paklitaxel 135 mg/m2 intravenózně po dobu 24 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/mintravenózně v den 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 2 Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně
v den 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 2 Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně
v den 1 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 1
• Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a topotekan 0,75 mg/mintravenózně po dobu 30 minut ve dnech 1-3
• Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a topotekan 0,75 mg/mintravenózně po dobu 30 minut ve dnech 1-3 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den
Vhodné pacientky měly přetrvávající, rekurentní nebo metastazující dlaždicobuněčný karcinom,
adenoskvamózní karcinom nebo adenokarcinom děložního čípku, u kterých nebylo možné provést
kurativní chirurgickou léčbu a/nebo radiační terapii a které neměly předchozí léčbu bevacizumabem
nebo jinými inhibitory VEGF nebo receptorů VEGF.

Střední věk byl 46,0 let s chemoterapií podávanou samostatně a 7,5 % u pacientek ve skupině a chemoterapií + přípravkem
Avastin bylo ve věku nad 65 let.
Ze 452 pacientek randomizovaných na začátku studie, většina pacientek byly bělošky ve skupině se samotnou chemoterapií a 75,3 % ve skupině chemoterapie + Avastindlaždicobuněčný karcinom chemoterapie + Avastinchemoterapií a 82,8 % ve skupině chemoterapie + Avastinve skupině se samotnou chemoterapií a 76,2 % ve skupině chemoterapie + Avastinlymfatických uzlin Avastinve skupině chemoterapie + Avastin
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití. Sekundární cílové parametry účinnosti
zahrnovaly přežití bez progrese a četnost objektivních odpovědí. Výsledky z primární a následné
analýzy jsou uvedeny v tabulce 25 studii
Tabulka 25 Výsledky účinnosti ze studie GOG-0240 podle léčby přípravkem Avastin

Chemoterapie
Primární cílový parametr účinnosti
Celkové přežití – primární analýzaStřední doba Celkové přežití – následná analýzaStřední doba Pomě⡰㔬Sekundární cílové parametry účinnosti
Přežití bez progrese – primární analýzaStřední přežití bez progrese Nejlepší celková odpověď – primární analýzaPacienti s odpovědí 95% interval spolehlivosti pro četnost odpovědí3 [27,6 %; 40,4 %] [38,8 %; 52,1 %]
Rozdíl četnostíodpovědí㐀 
嬲Ⰰ㐀瀀
䍨㄀odpověď; procento vypočítané u pacientek s onemocněním měřitelným při vstupu do studie
95% interval spolehlivosti pro jeden vzorek za použití binomické Pearson-Clopperovy metody
Přibližný 95% interval spolehlivosti rozdílu dvou četností za použití Hauck-Andersonovy metody
log-rank test Primární analýza provedena ke 12. prosinci 2012 a je považována za konečnou analýzu
Následná analýza provedena k 7. březnu 8 p-hodnota pouze pro popisný účel

Tabulka 26 Výsledky celkového přežití ze studie GOG-0240 při léčbě v klinické studii

Porovnání léčby Další faktor
Celkové přežití – primární
analýzaPoměr rizik spolehlivostiCelkové přežití – následná
analýzaPoměr rizik spolehlivostiAvastin versus
bez Avastinu
Cisplatina +
Paklitaxel

Topotekan +
Paklitaxel
0,72 p = 0,06090,76 p = 0,10610,75 p = 0,05840,79 p = 0,1342
Topotekan +
Paklitaxel versus
Cisplatina +
Paklitaxel
Avastin 1,15 p = 0,41461,15 p = 0,3769bez Avastinu 1,13 p = 0,48251,08 p = 0,6267Primární analýza provedena k 12. prosinci 2012 a je považována za konečnou analýzu
Následná analýza provedena k 7. březnu 2014; p-hodnoty pouze pro popisný účel

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit
výsledky studií u všech podskupin pediatrické populace v indikacích karcinom prsu, adenokarcinom
tlustého střeva a konečníku, karcinom plic ledviny a ledvinné pánvičky mesoblastického nefromu, medulárního karcinomu ledviny a rhabdoidního nádoru ledvinyvaječníků rhabdomyosarkomů a nádorů z germinálních buněksarkomů
Gliom vysokého stupně malignity
Ve dvou studiích provedených dříve s celkem 30 dětmi ve věku > 3 roky s relabujícím nebo
progredujícím gliomem vysokého stupně nebyla při léčbě bevacizumabem a irinotekanem pozorována
protinádorová aktivita diagnostikovaným gliomem vysokého stupně není dostatek informací.

• V jednoramenné studii vysokého stupně mimo pons astrocytomem [stupeň III] a 1 s anaplastickým oligodendrogliomem [stupeň III]bevacizumabem s CPT-11 účinky zahrnovaly arteriální hypertenzi a únavu a rovněž ischemii CNS s akutním
neurologickým deficitem.

• V retrospektivně hodnocené sérii pacientů léčených v jednom zařízení 12 dětí s relabujícím nebo progredujícím gliomem vysokého stupně se stupněm IIItýdny. Nebylo dosaženo žádné úplné odpovědi a byly pozorovány 2 částečné odpovědi

V randomizované studii fáze II nově diagnostikovaným supratentoriálním nebo infratentoriálním cerebelárním nebo pedunkulárním
gliomem vysokého stupně malignity
Studie nedosáhla primárního cílového parametru představujícího významné zlepšení přežití bez příhod
když byl bevacizumab přidán k RT/T rameni v porovnání s RT/T samotným spolehlivosti: 0,90; 2,30relevantních podskupin. Tyto výsledky u všech sekundárních cílových parametrů výskytu celkové odpovědi a celkového přežití hodnocené zkoušejícímžádné zlepšení spojené s přidáním bevacizumabu k RT/T rameni v porovnání s ramenem s RT/T
samotným.

Přidání přípravku Avastin k RT/T neprokázalo klinický prospěch ve studii BO25041 u hodnotitelných dětských pacientů s nově diagnostikovaným supratentoriálním nebo infratentoriálním
cerebelárním nebo pedunkulárním gliomem vysokého stupně malignity použití v pediatrické populaci viz bod 4.2
Sarkom měkkých tkání
V randomizované studii fáze II s nově diagnostikovaným sarkomem měkkých tkání typu rhabdomyosarkomu a non-
rhabdomyosarkomu absolvovaly děti standardní léčbu po které následovala udržovací léčba vinorelbinem a cyklofosfamidemprimární analýzy primární cílový parametr přežití bez příhod hodnocení neprokázal statisticky významný rozdíl mezi oběma léčebnými rameny; poměr rizik
hodnocení byl rozdíl v poměru celkové odpovědi 18 % oběma léčebnými rameny u několika pacientů s hodnotitelným nádorem na počátku léčby, kteří měli
potvrzenou odpověď před podáním jakékoliv lokální léčby: 27/75 pacientů spolehlivosti: 25,2 %; 47,9 %spolehlivosti: 40,9 %; 66,6 %celkového přežití neprokázala u této populace pacientů žádný významný klinický přínos přidání
bevacizumabu k chemoterapii.

Přidání přípravku Avastin ke standardní léčbě v klinické studii BO20924 neprokázalo klinický
prospěch u 71 hodnotitelných dětských pacientů s metastazujícím rhabdomyosarkomem a non-rhabdomyosarkomem měkkých tkání o použití v pediatrické populaci v bodě 4.2
Incidence nežádoucích příhod včetně nežádoucích příhod stupně ≥ 3 a závažných nežádoucích příhod
byla v obou léčebných ramenech podobná. V žádném léčebném ramenu se nevyskytly žádné
nežádoucí příhody vedoucí k úmrtí; všechna úmrtí byla připsána progresi onemocnění. Zdá se, že tato
pediatrická populace přidání bevacizumabu k multimodální standardní léčbě snášela.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické údaje o bevacizumabu jsou k dispozici z deseti klinických hodnocení, ve kterých
byli léčeni pacienti se solidními nádory. Ve všech klinických studiích byl bevacizumab podáván
ve formě i.v. infuze. Rychlost podávání látky v infuzi byla závislá na toleranci první podané infuze
během 90 minut. Farmakokinetika bevacizumabu byla lineární v rozmezí dávek od 1 do 10 mg/kg.

Distribuce
Charakteristická hodnota centrálního objemu v rozmezí popisovaném pro IgG a další monoklonální protilátky. Charakteristická hodnota periferního
objemu s protinádorovými léky. Po korekci na tělesnou hmotnost měli muži větší Vc
Biotransformace
Zhodnocení metabolismu bevacizumabu u králíků po jednorázovém i.v. podání 125I-bevacizumabu
ukázalo, že metabolický profil byl podobný tomu, jaký se očekával u přirozené molekuly IgG, která
neváže VEGF. Metabolismus a vylučování bevacizumabu je podobné jako u endogenního IgG, tedy
především cestou proteolytického katabolismu, který probíhá v celém těle včetně endotelových buněk
a který není primárně závislý na eliminaci ledvinami a játry. Vazba IgG na FcRn receptor vede
k ochraně před buněčným metabolismem a dlouhému terminálnímu poločasu.

Eliminace
Průměrná hodnota clearance je rovna 0,188 l/den u žen a 0,220 l/den u mužů. Po korekci na tělesnou
hmotnost měli muži vyšší clearance bevacizumabu kompartmenty je eliminační poločas 18 dní u typické ženy a 20 dní u typického muže.

Nízký albumin a velký celkový objem nádoru jsou obecnými indikátory závažnosti onemocnění.
Clearance bevacizumabu byla přibližně o 30 % rychlejší u pacientů s nízkou hladinou albuminu v séru
a o 7 % rychlejší u subjektů s velkým celkovým objemem nádoru ve srovnání s typickým pacientem se
středními hodnotami albuminu a celkového objemu nádoru.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Byla provedena analýza populační farmakokinetiky u dospělých a pediatrických pacientů ke
zhodnocení různých demografických hledisek. Výsledky u dospělých neukázaly žádné podstatné
rozdíly ve farmakokinetice bevacizumabu ve vztahu ke stáří pacientů.

Pacienti s poruchou ledvin
Nebyla provedena žádná klinická hodnocení, která by zkoumala farmakokinetiku bevacizumabu
u pacientů s poruchou ledvin, protože ledviny nejsou z hlediska metabolismu a vylučování
bevacizumabu významným orgánem.

Pacienti s poruchou jater
Nebyla provedena žádná klinická hodnocení, která by zkoumala farmakokinetiku bevacizumabu
u pacientů s poruchou jater, protože játra nejsou z hlediska metabolismu a vylučování bevacizumabu
významným orgánem.

Pediatrická populace
Farmakokinetika bevacizumabu byla hodnocena u 152 dětí, dospívajících a mladých dospělých
farmakokinetického modelu. Farmakokinetická data ukazují, že clearance a distribuční objem
bevacizumabu jsou u dětí srovnatelné s hodnotami u mladých dospělých po normalizaci na tělesnou
hmotnost se trend expozice snižoval dle snižování tělesné hmotnosti. Po zohlednění tělesné hmotnosti
nebyla zjištěna souvislost mezi věkem a farmakokinetikou bevacizumabu.

Farmakokinetika bevacizumabu byla dobře charakterizována farmakokinetickým modelem pediatrické
populace 70 pacientů ve studii BO20924 BO25041 v porovnání s typickým dospělým pacientem při stejné dávce. Ve studii BO25041 byla expozice
bevacizumabu podobná v porovnání s typickým dospělým při stejné dávce. V obou studiích se
expozice bevacizumabu snižovala s klesající tělesnou hmotností.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích trvajících až 26 týdnů, které byly prováděny u opic makaka jávského, byla pozorována
dysplázie epifýz dlouhých kostí u mladých zvířat s otevřenými růstovými štěrbinami, a to i
při průměrných sérových koncentracích bevacizumabu nižších, než jsou očekávané terapeutické
koncentrace u lidí. U králíků bylo zjištěno, že bevacizumab inhibuje hojení ran v dávkách nižších než
je navrhovaná klinická dávka. Ukázalo se, že účinky na hojení ran byly zcela reverzibilní.

Nebyly provedeny studie, které by zkoumaly mutagenní a kancerogenní vlastnosti bevacizumabu.

Nebyly provedeny žádné specifické pokusy na zvířatech ke zhodnocení účinků bevacizumabu
na plodnost. Může být však očekáván nepříznivý účinek na plodnost u žen, protože studie u zvířat
zkoumající toxicitu po opakovaném podávání ukázaly inhibici dozrávání ovariálních folikulů a
pokles/absenci corpora lutea a s tím spojený pokles hmotnosti vaječníků a děloh, a také úbytek
menstruačních cyklů.

U králíků se prokázalo, že bevacizumab je embryotoxický a teratogenní. Bylo zaznamenáno snížení
tělesné hmotnosti gravidní matky a plodu, zvýšil se počet fetálních resorpcí a zvýšilo se riziko výskytu
specifických makroskopických a kosterních fetálních malformací. V případě všech testovaných dávek
byly zaznamenány nepříznivé účinky na plod, z čehož nejnižší dávka odpovídala průměrným
koncentracím v plazmě, které byly přibližně 3krát vyšší, než u pacientů, kterým byla podávána dávka
mg/kg jednou za 2 týdny. Informace o fetálních malformacích pozorovaných po uvedení přípravku
na trh jsou uvedeny v bodě 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení a v bodě 4.8 Nežádoucí účinky.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Dihydrát trehalózy
Fosforečnan sodný
Polysorbát Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

Degradační profil přípravku Avastin v závislosti na koncentraci byl zaznamenán v případě ředění 5%
roztokem glukózy.

6.3 Doba použitelnosti

Injekční lahvička
roky.

Naředěný léčivý přípravek

Chemická a fyzikální stabilita přípravku rozředěného v roztoku chloridu sodného o koncentraci
mg/ml °C – 30 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit
okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti
uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C - 8 °C, pokud ředění neproběhlo
za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

ml roztoku v injekční lahvičce bevacizumabu.
16 ml roztoku v injekční lahvičce bevacizumabu.

Balení obsahuje 1 injekční lahvičku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Injekční lahvičku neprotřepávejte.

Aby byla zajištěna sterilita připravovaného roztoku, musí přípravek Avastin připravovat zdravotničtí
pracovníci za použití aseptické techniky. K přípravě přípravku Avastin má být použita sterilní jehla a
injekční stříkačka.

Mělo by být odebráno potřebné množství bevacizumabu a rozředěno v roztoku chloridu sodného
o koncentraci 9 mg/ml bevacizumabu by se měla pohybovat v rozmezí 1,4 mg/ml až 16,5 mg/ml. Potřebné množství
přípravku Avastin se ve většině případů může rozředit 0,9 % roztokem chloridu sodného na injekci
na celkový objem 100 ml.

Lék k parenterálnímu podání musí být ještě před aplikací vizuálně zkontrolován z hlediska obsahu
pevných částic a změny barvy.

Nebyly zaznamenány žádné inkompatibility mezi přípravkem Avastin a vaky nebo infuzními sety
z polyvinylchloridu nebo polyolefinu.

Přípravek Avastin je určen pouze k jednorázovému použití, protože neobsahuje žádné konzervační
přísady. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/04/300/001 – 100 mg/4 ml injekční lahvička
EU/1/04/300/002 – 400 mg/16 ml injekční lahvička


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12. ledna Datum posledního prodloužení registrace: 17. listopadu

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A
VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE
ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce/výrobců biologické léčivé látky

Genentech, Inc.
DNA Way
South San Francisco, CA 94080-USA

Genentech, Inc.
Antibody Way
Oceanside, CA USA

F. Hoffmann-La Roche Ltd
Grenzacherstrasse CH-4070 Basel
Švýcarsko

Roche Singapore Technical Operations, Pte. Ltd.
10 Tuas Bay Link
Singapore Singapur

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Roche Pharma AG
Emil-Barrell-Str. 1,
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Německo


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

•
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA 


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Avastin 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
bevacizumab


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg bevacizumabu.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Dihydrát trehalózy, fosforečnan sodný, polysorbát 20, voda pro injekci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok
injekční lahvička o objemu 4 ml
100 mg/4 ml


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání po naředění
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Tento přípravek neobsahuje žádné konzervační látky


8. POUŽITELNOST

Použitelné do:
Přečtěte si příbalovou informaci ohledně doby použitelnosti naředěného léčivého přípravku


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/04/

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU 
 
一敶

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

Avastin 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
bevacizumab
i.v.


2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Intravenózní podání po naředění


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

100 mg/4 ml


6. JINÉ


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA 


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Avastin 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
bevacizumab


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje 400 mg bevacizumabu.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Dihydrát trehalózy, fosforečnan sodný, polysorbát 20, voda pro injekci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok
injekční lahvička o objemu 16 ml
400 mg/16 ml


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání po naředění
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Tento přípravek neobsahuje žádné konzervační látky


8. POUŽITELNOST

Použitelné do:
Přečtěte si příbalovou informaci ohledně doby použitelnosti naředěného léčivého přípravku


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/04/

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
INJEKČNÍ LAHVIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

Avastin 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
bevacizumab
i.v.


2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Intravenózní podání po naředění


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

400 mg/16 ml


6. JINÉ
























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Avastin 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
bevacizumab

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1. Co je přípravek Avastin a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Avastin používat
3. Jak se přípravek Avastin používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Avastin uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Avastin a k čemu se používá


Přípravek Avastin obsahuje léčivou látku bevacizumab, což je humanizovaná monoklonální protilátka
infekci a nádorůmendoteliální růstový faktor a lymfatických cév v těle. Bílkovina VEGF způsobuje růst krevních cév v nádorech, a tyto krevní cévy
dodávají nádoru živiny a kyslík. Jestliže se bevacizumab naváže na bílkovinu VEGF, zastaví se růst
nádoru blokováním růstu krevních cév dodávajících živiny a kyslík do nádoru.

Přípravek Avastin je lék používaný k léčbě dospělých pacientů s pokročilým onkologickým
onemocněním tlustého střeva nebo konečníku. Přípravek Avastin bude podáván s chemoterapií
obsahující fluorpyrimidinový lék.

Přípravek Avastin se dále používá k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím nádorovým
onemocněním prsu. U pacientek s nádory prsu bude podáván v kombinaci s chemoterapeutickým
léčivým přípravkem zvaným paklitaxel nebo kapecitabin.

Přípravek Avastin se používá rovněž k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným
plicním karcinomem. Přípravek Avastin bude podáván spolu s chemoterapeutickým režimem
obsahujícím platinu.

Přípravek Avastin se používá rovněž k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným
plicním karcinomem, pokud u buněk karcinomu dochází ke specifické mutaci proteinu nazývaného
receptor epidermálního růstového faktoru s erlotinibem.

Přípravek Avastin se používá rovněž k léčbě dospělých pacientů s pokročilým karcinomem ledviny.
Při léčbě pacientů s karcinomem ledviny je podáván s dalším lékem nazývaným interferon.

Přípravek Avastin se používá rovněž k léčbě dospělých pacientek s pokročilým epitelovým nádorem
vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice. Při léčbě pacientek s epitelovým nádorem
vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice je podáván v kombinaci s karboplatinou a
paklitaxelem.

Při léčbě dospělých pacientek s pokročilým epiteliálním nádorem vaječníků, vejcovodů nebo
primárním nádorem pobřišnice, jejichž onemocnění se znovu projevilo v odstupu nejméně 6 měsíců
od doby, kdy byly naposledy léčeny režimem chemoterapie obsahujícím platinu, se přípravek Avastin
podává v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem nebo v kombinaci s karboplatinou a
paklitaxelem.

Při léčbě dospělých pacientek s pokročilým epiteliálním nádorem vaječníků, vejcovodů nebo
primárním nádorem pobřišnice, jejichž onemocnění se znovu projevilo v odstupu kratším než 6 měsíců
od doby, kdy byly naposledy léčeny režimem chemoterapie obsahujícím platinu, se přípravek Avastin
podává v kombinaci s paklitaxelem, topotekanem nebo pegylovaným liposomálním doxorubicinem.

Přípravek Avastin se také používá u dospělých pacientek k léčbě přetrvávajícího, rekurentního nebo
metastazujícího karcinomu děložního čípku. Přípravek Avastin má být podán v kombinaci
s paklitaxelem a cisplatinou nebo alternativně, u pacientek, které nemohou být léčeny platinou,
s paklitaxelem a topotekanem.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Avastin používat

Nepoužívejte přípravek Avastin
• jestliže jste alergickýpřípravku • jestliže jste alergickýna jiné rekombinantní lidské nebo humanizované protilátky.
• jestliže jste těhotná.

Upozornění a opatření
Před použitím přípravku Avastin se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou:

• Je možné, že léčba přípravkem Avastin může zvýšit riziko proděravění střevní stěny. Jestliže
trpíte zánětlivým břišním onemocněním způsobenou chemoterapií
• Přípravek Avastin může zvýšit riziko vzniku abnormálního propojení mezi dvěma orgány nebo
cévami. Pokud máte přetrvávající, opakující se nebo metastazující nádorové onemocnění
děložního čípku, může být zvýšeno riziko vzniku spojení mezi pochvou a různými částmi
střeva.

• Tento lék může zvýšit riziko krvácení nebo zvýšit riziko problémů při hojení rány po operaci.
Jestliže se chystáte podstoupit chirurgický zákrok, jestliže jste podstoupil28 dnů chirurgický zákrok a máte po něm stále nezhojenou ránu, nemělpoužívat.

• Přípravek Avastin může zvýšit riziko vzniku závažných infekcí kůže nebo hlouběji pod kůží
uložených tkání, zejména v případě, že již dříve došlo k proděravění střevní stěny nebo nastaly
problémy při hojení rány.

• Přípravek Avastin může zvýšit riziko vzniku vysokého krevního tlaku. Jestliže máte vysoký
krevní tlak, který není upraven léky na hypertenzi, poraďte se se svým lékařem. Je důležité se
před zahájením léčby přípravkem Avastin přesvědčit, že Váš krevní tlak je pod kontrolou.

• Pokud máte nebo jste mělstěně cévy.

• Tento lék zvyšuje riziko výskytu bílkovin v moči, zejména jestliže máte vysoký krevní tlak.

• Riziko vzniku krevních sraženin v tepnách více než 65 let, máte diabetes sraženiny. Informujte, prosím, svého lékaře, protože tyto krevní sraženiny mohou způsobit
srdeční záchvat a cévní mozkovou příhodu.

• Přípravek Avastin může zvyšovat rovněž riziko vzniku krevních sraženin v žilách krevních cév
• Tento lék může způsobovat krvácení, zejména krvácení z nádoru. Informujte, prosím, svého
lékaře, jestliže Vy nebo Vaši blízcí příbuzní mají potíže s krvácením nebo berete-li z jakéhokoli
důvodu léky na „zředění krve“.

• Je možné, že přípravek Avastin může způsobovat krvácení v mozku nebo jeho okolí.
Informujete, prosím, svého lékaře, pokud máte metastázy nádoru v mozku.

• Je možné, že přípravek Avastin může zvýšit riziko krvácení v plicích, včetně vykašlávání nebo
vyplivování krve. Informujte, prosím, svého lékaře, pokud jste toto již dříve pozoroval
• Přípravek Avastin může zvýšit riziko oslabení srdeční činnosti. Je důležité, aby byl Váš lékař
informován, že jste někdy užívalchemoterapie užívaný při léčbě některých nádorůhrudníku nebo máte onemocnění srdce.

• Tento lék může způsobovat infekce a snížení počtu neutrofilů v boji proti bakteriím
• Je možné, že přípravek Avastin může vést k přecitlivělosti reakci na infuzi zdravotní sestru, pokud jste již dříve mělslabosti
• Při léčbě přípravkem Avastin byl pozorován vzácný neurologický nežádoucí účinek nazývaný
syndrom zadní reverzibilní encefalopatie jste zmatenýtlaku, poraďte se, prosím, se svým lékařem.

Poraďte se, prosím, se svým lékařem, i když jste některý z těchto výše zmíněných projevů
zaznamenal
Před zahájením léčby přípravkem Avastin nebo v jejím průběhu:
• ihned informujte svého lékaře a zubního lékaře, pokud máte nebo jste mělzubech a/nebo čelisti, zduření nebo bolavé místo v ústech, necitlivost nebo pocit tlaku v čelisti,
nebo Vám vypadl zub.
• pokud máte podstoupit invazivní ošetření zubů nebo chirurgický zákrok v ústech, informujte
svého zubního lékaře, že jste léčenbyl
Před zahájením léčby přípravkem Avastin Vám může být doporučeno vyšetření zubním lékařem.

Děti a dospívající
Použití přípravku Avastin u dětí a dospívajících do 18 let se nedoporučuje, protože u této skupiny
pacientů bezpečnost a prospěch nebyly stanoveny.

Odumírání kostní tkáně mladších 18 let léčených přípravkem Avastin.

Další léčivé přípravky a přípravek Avastin
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste
v nedávné době užíval
Kombinace přípravku Avastin s dalším lékem nazývaným sunitinib-malát ledvin a zažívacího traktubylo jisté, že tyto dva léky nebudou kombinovány.

Informujte svého lékaře, pokud jste léčenmetastazující karcinom prsu. Kombinace přípravku Avastin s těmito léky může zvýšit riziko
závažných nežádoucích účinků.

Prosím, informujte svého lékaře, pokud jste v poslední době podstoupilpodstupujete.

Těhotenství, kojení a plodnost
Jestliže jste těhotná, nesmíte tento lék používat. Přípravek Avastin může poškodit Vaše nenarozené
dítě, jelikož může zabránit tvorbě nových krevních cév. Lékař Vám doporučí používat vhodnou
antikoncepci během léčby přípravkem Avastin, a také po dobu následujících šesti měsíců po podání
poslední dávky přípravku Avastin.

Jestliže jste těhotná nebo během léčby přípravkem Avastin otěhotníte nebo těhotenství plánujete, ihned
to oznamte svému ošetřujícímu lékaři.

V průběhu léčby a šest měsíců po podání poslední dávky přípravku Avastin nesmíte kojit své dítě,
neboť tento přípravek může ovlivnit růst a rozvoj Vašeho dítěte.

Přípravek Avastin může ovlivnit plodnost žen. O více informací požádejte svého lékaře.

Poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete užívat jakýkoliv
lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Nebylo prokázáno, že by přípravek Avastin snižoval schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Byly však
hlášeny stavy ospalosti a bezvědomí při používání přípravku Avastin. Pokud se u Vás vyskytnou
příznaky, které ovlivní Váš zrak nebo koncentraci nebo schopnost reagovat, neřiďte ani neobsluhujte
stroje, dokud příznaky nevymizí.

Důležité údaje o některých složkách přípravku Avastin
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Avastin používá

Dávkování a četnost podání
Potřebné dávky přípravku Avastin závisí na Vaší tělesné hmotnosti a typu nádorového onemocnění,
které je třeba léčit. Doporučovaná dávka odpovídá 5 mg, 7,5 mg, 10 mg nebo 15 mg na kilogram
tělesné hmotnosti. Váš lékař Vám předepíše dávky přípravku Avastin, které budou pro Vás vhodné.
Přípravek Avastin Vám bude podáván jednou za 2 nebo 3 týdny. Počet infuzí, které Vám budou
podány, bude záviset na tom, jak na Vás bude léčba působit; měldlouho, dokud přípravek Avastin brání dalšímu růstu nádoru. Váš lékař Vás bude o postupu léčby
informovat.

Způsob a cesta podání
Injekční lahvičku neprotřepávejte. Přípravek Avastin je koncentrát pro infuzní roztok. V závislosti na
dávce, kterou Vám lékař předepíše, bude část nebo celý obsah lahvičky přípravku Avastin před
použitím zředěn 0,9% roztokem chloridu sodného. Lékař nebo zdravotní sestra Vám podá tento
zředěný roztok přípravku Avastin ve formě nitrožilní infuze bude podána během 90 minut. Jestliže budete první infuzi snášet dobře, druhá infuze Vám bude
podána během 60 minut. Další infuze mohou být podávány během 30 minut.

Podávání přípravku Avastin musí být dočasně přerušeno, jestliže
• se u Vás objeví vysoký krevní tlak, vyžadující léčbu léky na vysoký krevní tlak,
• máte problémy s hojením ran po chirurgickém zákroku,
• jestliže se chystáte podstoupit chirurgický zákrok.

Podávání přípravku Avastin musí být trvale ukončeno, jestliže se objeví
• vysoký krevní tlak, který nelze ovlivnit léky na snížení vysokého krevního tlaku; nebo závažné
náhlé zvýšení krevního tlaku,
• přítomnost bílkoviny v moči, doprovázená otoky,
• perforace • abnormální trubicovité spojení nebo průchod mezi průdušnicí a jícnem, mezi vnitřními orgány a
kůží, mezi pochvou a různými částmi střeva nebo mezi ostatními tkáněmi, které normálně
nejsou propojené • závažné infekce kůže nebo hlouběji pod kůží uložených tkání,
• krevní sraženina v tepnách,
• krevní sraženina v cévách plic,
• jakékoli závažné krvácení.

Jestliže jste použil• může se objevit silná migréna. Jestliže se vyskytne, ihned to oznamte svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře.

Jestliže jste zapomněl• Váš lékař určí, kdy Vám bude podána další dávka přípravku Avastin. Informujte se u svého
lékaře.

Jestliže jste přestalPřerušení léčby přípravkem Avastin může zastavit účinek proti růstu nádoru. Léčbu nepřerušujte,
dokud se neporadíte se svým lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci.

Při podávání přípravku Avastin společně s chemoterapií se projevily níže uvedené nežádoucí účinky.
To však neznamená, že byly způsobeny pouze přípravkem Avastin.

Alergické reakce
Pokud budete mít alergickou reakci, informujte okamžitě lékaře nebo jiný zdravotnický personál.
K příznakům mohou patřit: obtíže při dýchání nebo bolest na hrudníku. Můžete pozorovat rovněž
návaly horka, zarudnutí kůže nebo vyrážku, zimnici a třesavku, pocit nevolnosti nebo zvracení, otoky, závratě, zrychlený srdeční tep a ztráta vědomí.

Vyhledejte pomoc ihned, jestliže se u Vás objeví kterýkoli z níže uvedených nežádoucích účinků.

K závažným nežádoucím účinkům, které mohou být velmi časté pacienta z 10• vysoký krevní tlak,
• pocit necitlivosti nebo brnění v rukou či nohou,
• snížení počtu krvinek, včetně bílých krvinek, které pomáhají bojovat proti infekcím být doprovázeno horečkou• pocit slabosti a bez energie,
• únavnost,
• průjem, pocit na zvracení, zvracení a bolest břicha.

K závažným nežádoucím účinkům, které mohou být časté patří:
• perforace • krvácení, včetně krvácení v plicích u pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem,
• blokování tepen krevní sraženinou,
• blokování žil krevní sraženinou,
• blokování cév v plicích krevní sraženinou,
• blokování žil v dolních končetinách krevní sraženinou,
• selhávání srdce,
• problémy s hojením ran po větších chirurgických zákrocích,
• zarudnutí, odlupování, citlivost, bolesti nebo vytváření puchýřů na prstech rukou nebo
chodidlech,
• snížení počtu červených krvinek,
• nedostatek energie,
• žaludeční a střevní potíže,
• bolest svalů a kloubů, svalová slabost,
• sucho v ústech v kombinaci se žízní a/nebo snížené množství moči nebo tmavě zabarvená moč,
• zánět sliznice úst a střev, plic a dýchacích cest, reprodukčních a močových cest,
• bolest v ústech a v jícnu způsobovat obtíže při polykání,
• bolest, včetně bolesti hlavy, bolesti zad a bolesti v oblasti pánve a řitního otvoru,
• lokalizované nahromadění hnisu,
• infekce, zejména infekce krve nebo močového měchýře,
• nedostatečné prokrvení mozku nebo mozková příhoda,
• ospalost,
• krvácení z nosu,
• zvýšený tep srdce • neprůchodnost střev,
• změny nalezené při vyšetření moči • zadýchávání nebo nízká koncentrace kyslíku v krvi,
• infekce kůže nebo hlubších vrstev pod kůží,
• píštěl: abnormální trubicovité spojení mezi vnitřními orgány a kůží nebo jinými tkáněmi, které
nejsou za normálních okolností spojeny, včetně spojení mezi pochvou a střevem u pacientek
s nádorem děložního čípku,
• alergické reakce krevní tlak nebo vysoký krevní tlak, nízkou koncentraci kyslíku v krvi, bolest na hrudi nebo
pocit na zvracení/zvracení
K závažným nežádoucím účinkům, které mohou být vzácné patří:
• náhlá, závažná alergická reakce s dýchacími obtížemi, otoky, závratěmi, zrychleným srdečním
tepem, pocením a ztrátou vědomí
K možným závažným nežádoucím účinkům s neznámou četností určit• závažné infekce kůže nebo hlouběji pod kůží uložených tkání, především pokud se u Vás
vyskytlo proděravění střevní stěny nebo problémy s hojením ran,
• negativní dopad u žen na schopnost mít děti nežádoucími účinky• stav mozku, který se projevuje příznaky, ke kterým patří záchvaty, bolesti hlavy, zmatenost a
poruchy vidění • příznaky naznačující změny normální funkce mozku nebo záchvaty• rozšíření a oslabení stěny cévy nebo trhlina ve stěně cévy • ucpání velmi malých • abnormálně vysoký krevní tlak v krevních cévách plic, který způsobuje, že pravá strana srdce
pracuje více než obvykle,
• proděravění nosní přepážky • proděravění žaludku nebo střev,
• otevřená rána nebo proděravění žaludku či tenkého střeva břicha, pocit plnosti, černou dehtovitou stolici nebo krev ve stolici nebo ve zvratcích• krvácení z dolní části tlustého střeva,
• léze v dásních s odkrytou čelistní kostí, které se nehojí a mohou být spojeny s bolestí a zánětem
okolní tkáně • proděravění žlučníku na zvracení/zvracení
Vyhledejte pomoc co nejdříve, jestliže se u Vás objeví kterýkoli z níže uvedených nežádoucích
účinků.

Mezi velmi časté závažné, jsou zahrnuty:
• zácpa,
• nechutenství,
• horečka,
• obtíže s očima • poruchy řeči,
• změny chuti,
• rýma,
• suchá kůže, olupující se kůže a zánět kůže, změna barvy kožního pigmentu,
• pokles tělesné hmotnosti,
• krvácení z nosu.

Mezi časté zahrnuty:
• změny hlasu a chrapot.

U pacientů starších 65 let je zvýšené riziko výskytu následujících nežádoucích účinků:
• výskyt krevních sraženin v cévách, které mohou způsobit mozkovou mrtvici nebo srdeční
infarkt,
• pokles počtu bílých krvinek a krevních destiček, které napomáhají srážení krve,
• průjem,
• nevolnost,
• bolesti hlavy,
• únava,
• vysoký krevní tlak.

Přípravek Avastin může také způsobit změny v laboratorních testech prováděných Vaším lékařem.
Tyto testy zahrnují: pokles počtu bílých krvinek, především neutrofilů napomáhají organismu v boji s infekcemisodíku nebo fosforu fosfatázy ke zjištění, jak dobře Vám fungují ledvinyv červených krvinkách, které přenášejí kyslík
Bolest v ústech, zubech a/nebo čelisti, zduření nebo bolavé místo v ústech, necitlivost nebo pocit tlaku
v čelisti, nebo Vám vypadl zub. To mohou být známky a příznaky poškození kosti čelisti
lékaře.

Ženy před přechodem nebo vynechání menstruace a poruchy plodnosti. Pokud zvažujete mít děti, prodiskutujte toto se svým
lékařem před zahájením léčby.

Přípravek Avastin byl vyvinut a uzpůsoben k léčbě zhoubných nádorů podáním injekce do krevního
oběhu. Není vyvinut a uzpůsoben k injekcím podávaným do oka. Není proto registrován k použití
tímto způsobem. Pokud je přípravek Avastin injekčně podán přímo do oka mohou se vyskytnout následující nežádoucí účinky:

• infekce nebo záněty oční bulvy,
• zarudnutí oka, malé částečky nebo skvrny v zorném poli • záblesky světla s plovoucími tělísky vedoucí ke ztrátě části zraku,
• zvýšený nitrooční tlak,
• krvácení do oka.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Avastin uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „Použitelné do:“
a na nálepce injekční lahvičky za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného
měsíce.

Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Infuzní roztoky je třeba použít ihned po jejich naředění. Nejsou-li použity okamžitě, doba a podmínky
uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba
neměla být delší než 24 hodin při 2 °C - 8 °C, pokud infuzní roztoky nebyly připraveny ve sterilním
prostředí. Pokud ředění proběhlo ve sterilním prostředí, přípravek Avastin je stabilní po dobu 30 dní
při 2 °C - 8 °C a navíc po dobu dalších 48 hodin při 2 °C - 30 °C.

Nepoužívejte přípravek Avastin, pokud si všimnete jakýchkoli pevných částic nebo změny barvy.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Avastin obsahuje

• Léčivou látkou je bevacizumab. Jeden mililitr koncentrátu obsahuje 25 mg bevacizumabu, při
doporučeném naředění vzniká roztok o koncentraci 1,4 až 16,5 mg/ml.
Jedna injekční lahvička se 4 ml obsahuje 100 mg bevacizumabu, což při doporučeném naředění
odpovídá 1,4 mg/ml.
Jedna injekční lahvička se 16 ml obsahuje 400 mg bevacizumabu, což při doporučeném
naředění odpovídá 16,5 mg/ml.
• Dalšími složkami jsou dihydrát trehalózy, fosforečnan sodný některých složkách přípravku Avastin“
Jak přípravek Avastin vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Avastin je koncentrát pro infuzní roztok. Koncentrát je čirá, bezbarvá až světle hnědá
tekutina ve skleněné injekční lahvičce s pryžovou zátkou. Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg
bevacizumabu ve 4 ml roztoku nebo 400 mg bevacizumabu v 16 ml roztoku. Jedno balení přípravku
Avastin obsahuje jednu injekční lahvičku.

Držitel rozhodnutí o registraci
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo

Výrobce
Roche Pharma AG
Emil-Barrell-Str. 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Tél/Tel: +32 Lietuva
UAB “Roche Lietuva”
Tel: +370 5
България
Рош България ЕООД
Тел: +359 2 818 44
Luxembourg/Luxemburg

Česká republika 
Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2
Magyarország
Roche Tel: +36 1 279
Danmark
Roche Pharmaceuticals A/S
Tlf: +45 - 36 39 99
Malta
Deutschland
Roche Pharma AG
Tel: +49 Nederland
Roche Nederland B.V.
Tel: +31 Roche Eesti OÜ
Tel: + 372 - 6 177
Norge
Roche Norge AS
Tlf: +47 - 22 78 90
Ελλάδα 
刀Τηλ: +30 210 61 66
Österreich
Roche Austria GmbH
Tel: +43 Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81
Polska
Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18
France
Roche
Tél: +33 Hrvatska
Roche d.o.o.
Tel: + 385 1 47 22
Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +351 - 21 425 70
România
Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 Ireland
Roche Products Tel: +353 Slovenija
Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26
Ísland
Roche Pharmaceuticals A/S
c/o Icepharma hf
Sími:+354 540
Slovenská republika
Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2
Italia
Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 Suomi/Finland
Roche Oy
Puh/Tel: +358 Kύπρος
Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62
Sverige
Roche AB
Tel: +46 Latvija
Roche Latvija SIA
Tel: +371 – 6
United Kingdom Roche Products Tel: +44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu.