FEBUXOSTAT MSN -

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Febuxostat MSN 120 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje febuxostatum 120 mg (jako febuxostatum hemihydricum).

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 114,75 mg laktosy ve formě monohydrátu.
Jedna tableta obsahuje 7,16 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

Žluté, ve tvaru tobolky (přibližně 19 mm dlouhé a 8 mm široké), bikonvexní (přibližně 6 mm tlusté)
potahované tablety na jedné straně s vyraženým “120” a hladké na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba chronické hyperurikémie u stavů, kdy, již došlo k vytvoření urátových depozit (včetně anamnézy
nebo přítomnosti dnavých tofů a/nebo dnavé artritidy).

Prevence a léčba hyperurikémie u dospělých pacientů podstupujících chemoterapii hematologických
malignit se středním až vysokým rizikem syndromu nádorového rozpadu (TLS).

Tento přípravek je indikován k léčbě dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dna
Doporučená perorální dávka febuxostatu je 80 mg jednou denně nezávisle na jídle. Pokud je hladina
kyseliny močové v séru po 2 až 4 týdnech vyšší než 6 mg/dl (357 mikromolů/l), může být zvážena
dávka 120 mg jednou denně.

Febuxostat účinkuje dostatečně rychle, aby umožnil opakované testování hladiny kyseliny močové v
séru po dvou týdnech. Terapeutickým cílem je snížit a udržet hladinu kyseliny močové v séru pod mg/dl (357 mikromolů/l).

Doporučuje se profylaxe dnavých záchvatů po dobu minimálně 6 měsíců (viz bod 4.4).

Syndrom nádorového rozpadu (TLS)
Doporučená perorální dávka febuxostatu je 120 mg jednou denně bez ohledu na příjem potravy.

Užívání febuxostatu má být zahájeno dva dny před začátkem léčby cytostatiky a má trvat nejméně dní; v závislosti na délce chemoterapie však může být léčba po posouzení klinického stavu prodloužena
až na 9 dní.

Starší osoby
U starších pacientů není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Účinnost a bezpečnost nebyla plně hodnocena u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu <30 ml/min, viz bod 5.2).
U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování.

Porucha funkce jater
Účinnost a bezpečnost febuxostatu nebyla hodnocena u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-
Pugh skóre C).

Dna: Doporučené dávkování u pacientů s mírnou poruchou funkce jater je 80 mg. U pacientů se středně
těžkou poruchou funkce jater jsou k dispozici omezené informace.

Syndrom nádorového rozpadu (TLS): V pivotní studii fáze 3 (FLORENCE) byli ze studie vyloučeni
pouze pacienti s těžkou jaterní insuficiencí. U sledovaných pacientů nebylo na základě jaterních testů
nutné upravit dávkování.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost febuxostatu u dětí mladších 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupná žádná data.

Způsob podání
Perorální podání
Febuxostat se užívá ústy a lze ho užívat s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 (viz také
bod 4.8).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kardiovaskulární poruchy
Léčba chronické hyperurikémie
Léčbě febuxostatem u pacientů s existujícím závažným kardiovaskulárním onemocněním (např.
infarktem myokardu, cévní mozkovou příhodou nebo nestabilní anginou pectoris) je třeba se vyhnout,
pokud existují jiné vhodné možnosti léčby.
Ve studiích APEX a FACT byl v celkové skupině febuxostatu pozorován početně vyšší výskyt
kardiovaskulárních příhod APTC hlášených zkoušejícím (definované cílové parametry dle Anti-Platelet
Trialists‘ Collaboration (APTC) zahrnující kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální
cévní mozkovou příhodu) než ve skupině alopurinolu (1,3 oproti 0,3 příhod na 100 pacientoroků). Ve
studii CONFIRMS tomu však tak nebylo (podrobné údaje o studii viz bod 5.1). Incidence
kardiovaskulárních příhod APTC hlášených zkoušejícím v kombinovaných studiích fáze 3 (studie
APEX, FACT a CONFIRMS) byla 0,7 oproti 0,6 příhod na 100 pacientoroků. V dlouhodobých
prodloužených studiích byl výskyt kardiovaskulárních příhod APTC hlášených zkoušejícím 1,2 příhod
pro febuxostat a 0,6 příhod pro alopurinol na 100 pacientoroků.Nebyly nalezeny žádné statisticky
významné rozdíly a žádná příčinná souvislost s febuxostatem nebyla stanovena. Mezi identifikované
rizikové faktory mezi těmito pacienty patřily anamnéza aterosklerózy a/nebo infarkt myokardu nebo
městnavé srdeční selhání.
Frekvence závažných nežádoucích kardiálních příhod (major cardiac adverse events, MACE) se v
poregistrační studii CARES (viz bod 5.1 pro podrobnou charakteristiku studie) vyskytla v podobném
poměru u skupin léčených febuxostatem a alopurinolem (poměr rizik 1,03; 95% interval spolehlivosti
0,87–1,23), ale výskyt kardiovaskulárního úmrtí byl pozorován vyšší u febuxostatu než alopurinolu
(4,3 % vs. 3,2 % pacientů; poměr rizik 1,34; 95% interval spolehlivosti 1,03–1,73).

Prevence a léčba hyperurikémie u pacientů s rizikem TLS
U pacientů podstupující chemoterapii hematologických malignit, kteří jsou středně až vysoce ohroženi
syndromem nádorového rozpadu a jsou léčeni febuxostatem má být podle potřeby monitorována srdeční
činnost.

Léková alergie/hypersenzitivita
Po uvedení přípravku na trh byla shromážděna hlášení vzácně vyskytujících se
alergických/hypersenzitivních reakcí včetně život ohrožujícího Stevensova-Johnsonova syndromu,
toxické epidermální nekrolýzy a akutních anafylaktických reakcí/šoku. Tyto reakce nastaly ve většině
případů během prvního měsíce léčby febuxostatem. Někteří, ale ne všichni pacienti, hlásili i poškození
ledvin a/nebo předchozí přecitlivělost na alopurinol. V některých případech byly závažné
hypersenzitivní reakce, včetně polékových reakcí s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS),
spojeny s horečkou, hematologickou, ledvinovou nebo jaterní účastí.

Pacienti mají být upozorněni na známky a příznaky alergických/hypersenzitivních reakcí a pro tyto
příznaky pečlivě sledováni (viz bod 4.8). Pokud se objeví závažné alergické/hypersenzitivní reakce,
včetně Stevensova-Johnsonova syndromu, měla by být léčba febuxostatem ihned ukončena, jelikož
brzké ukončení léčby je spojováno s lepší prognózou. Pokud se u pacienta objeví
alergické/hypersenzitivní reakce včetně Stevensova-Johnsonova syndromu a akutní anafylaktické
reakce/šok, léčba febuxostatem nesmí být u tohoto pacienta nikdy obnovena.

Akutní záchvaty dny (dnavý záchvat)
Léčba febuxostatem nemá být zahájena, dokud akutní záchvat dny úplně neodezněl. Během zahájení
léčby se mohou objevit záchvaty dny v důsledku změny hladin kyseliny močové v séru, která je
způsobena mobilizací kyseliny močové z tkáňových depozit (viz bod 4.8 a 5.1). Při zahájení léčby
febuxostatem je doporučena profylaxe záchvatů dny nesteroidními antiflogistiky nebo kolchicinem pod
dobu minimálně šesti měsíců (viz bod 4.2).

Pokud se objeví záchvat dny během léčby febuxostatem, nemá být léčba přerušena. Záchvat dny má být
léčen současně v závislosti na individuálním stavu pacienta. Kontinuální léčba febuxostatem snižuje
frekvenci a intenzitu záchvatů dny.

Depozita xanthinu
U pacientů, u kterých je výrazně zvýšená rychlost tvorby urátů (např. maligní onemocnění a jeho
léčba, Lesch-Nyhanův syndrom), by se mohla absolutní koncentrace xanthinu v moči ve vzácných
případech dostatečně zvýšit, aby umožnila jeho ukládání v močovém traktu. Toto nebylo pozorováno
v pivotní klinické studii s febuxostatem u syndromu nádorového rozpadu. Protože u těchto pacientů
není žádná zkušenost s febuxostatem, není zde jeho použití doporučeno.

Merkaptopurin/azathioprin
Užívání febuxostatu není doporučeno u pacientů, kteří jsou současně léčeni
merkaptopurinem/azathioprinem, protože inhibice xantin-oxidázy febuxostatem může způsobit zvýšení
plazmatické koncentrace merkaptopurinu/azathioprinu, které může vést k závažné toxicitě. Interakční
studie na lidech nebyly provedeny.
Pokud se nelze současnému užívání vyhnout, doporučuje se snížit dávky merkaptopurinu/azathioprinu.
Na základě modelování a simulační analýzy dat z neklinických studií na potkanech, musí být při
současném podávání s febuxostatem dávka merkaptopurinu/azathioprinu snížena na 20 % nebo méně
původně předepsané dávky, aby se předešlo možným hematologickým účinkům (viz bod 4.5 a 5.3).

Pacienti musí být pečlivě sledováni a dávky merkaptopurinu/azathioprinu musí být následně upraveny
na základě vyhodnocení terapeutické odpovědi a nástupu možných toxických účinků.

Pacienti po orgánové transplantaci
Vzhledem k chybějícím zkušenostem u pacientů po orgánové transplantaci není febuxostat u těchto
skupin pacientů doporučen (viz bod 5.1).

Theofylin
U zdravých subjektů neukázalo současné podávání febuxostatu 80 mg a theofylinu 400 mg v
jednorázové dávce žádné farmakokinetické interakce (viz bod 4.5). Febuxostat 80 mg se může používat
u pacientů, kteří jsou současně léčeni theofylinem bez rizika zvýšení plazmatické hladiny theofylinu.
Údaje pro febuxostat 120 mg nejsou k dispozici.

Poruchy jater
Ve fázi 3 kombinovaných klinických studií byly u pacientů léčených febuxostatem pozorovány mírné
abnormality funkce jater (5,0 %). Před zahájením léčby febuxostatem a periodicky poté je podle uvážení
lékaře doporučeno pravidelné provádění jaterních testů (viz bod 5.1).

Poruchy štítné žlázy
U pacientů léčených dlouhodobě febuxostatem (5,5 %) bylo v dlouhodobých otevřených prodloužených
studiích pozorováno zvýšení hladin TSH (>5,5 μIU/ml). U pacientů se změnou funkce štítné žlázy je při
léčbě febuxostatem doporučována opatrnost (viz bod 5.1).

Laktóza a sodík
Tablety přípravku Febuxostat MSN obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento
přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Merkaptopurin/azathioprin
Na základě mechanismu účinku febuxostatu na inhibici XO není současné použití doporučeno. Inhibice
XO febuxostatem může vyvolat zvýšení plazmatických koncentrací těchto léčiv, což by vedlo k toxicitě.
Studie lékových interakcí febuxostatu s jinými léčivy (kromě theofylinu), která jsou metabolizována
XO, nebyly u lidí provedeny.
Modelování a simulační analýza dat z preklinických studií na potkanech indikují, že v případě
současného podávání s febuxostatem, musí být dávka merkaptopurinu/azathioprinu snížena na 20 %
nebo méně původně předepsané dávky (viz bod 4.4 a 5.3).

Studie lékových interakcí febuxostatu s cytotoxickou chemoterapií nebyly provedeny. V rámci
pivotních studíí Tumor-lysis-syndromu bylo pacientům podstupujícím několik režimů chemoterapie,
včetně monoklonálních protilátek, denně podáváno 120 mg febuxostatu. Během této studie však nebyly
zkoumány interakce léčivo-léčivo a léčivo-nemoc. Proto nelze vyloučit možné interakce s jakýmkoli
současně podávaným cytotoxickým přípravkem.

Rosiglitazon/CYP2C8 substráty
Febuxostat se ukázal být slabým inhibitorem CYP2C8 in vitro. Ve studii na zdravých subjektech nemělo
současné podání denní dávky 120 mg febuxostatu se 4 mg rosiglitazonu v jednorázové perorální dávce
žádný vliv na farmakokinetiku rosiglitazonu ani jeho metabolitu N-desmetyl rosiglitazonu, což značí,
že febuxostat není in vivo inhibitorem enzymu CYP2C8. Proto se předpokládá, že současné podávání
febuxostatu s roziglitazonem či jinými CYP2C8 substráty nevyžaduje žádnou úpravu dávkování těchto
látek.

Theofylin
Na zdravých subjektech byla provedena interakční studie s febuxostatem, která hodnotila, zda může
inhibice XO vyvolat zvýšení hladiny theofylinu v oběhu, stejně, jako je hlášeno u jiných inhibitorů XO.
Výsledky studie ukázaly, že současné podání denní dávky febuxostatu 80 mg s theofylinem 400 mg v
jednorázové dávce nemá žádný vliv na farmakokinetiku ani na bezpečnost theofylinu. Proto není nutná
zvláštní opatrnost při současném podání febuxostatu 80 mg a theofylinu. Údaje pro febuxostat 120 mg
nejsou k dispozici.

Naproxen a další inhibitory glukuronidace
Metabolismus febuxostatu závisí na uridinglukuronosyltransferázových (UGT) enzymech. Léčivé
přípravky, které inhibují glukuronidaci, jako jsou nesteroidní antiflogistika a probenecid, by mohly
teoreticky ovlivnit eliminaci febuxostatu. U zdravých subjektů bylo současné užívání febuxostatu a
naproxenu v dávce 250 mg dvakrát denně spojeno se zvýšením expozice febuxostatu (Cmax 28 %, AUC
41 % a t1/2 26 %). V klinických studiích nesouviselo užívání naproxenu nebo dalších nesteroidních
antiflogistik/Cox-2 inhibitorů s žádným klinicky významným zvýšením nežádoucích účinků.

Febuxostat může být současně podáván s naproxenem bez nutnosti jakékoli úpravy dávky febuxostatu
nebo naproxenu.

Induktory glukuronidace
Silné induktory UGT enzymů mohou vést ke zvýšenému metabolismu a snížené účinnosti febuxostatu.
až 2 týdny po zahájení léčby silným induktorem glukuronidace je tudíž doporučeno sledování hladiny
kyseliny močové v séru. Naopak ukončení léčby induktorem může vést ke zvýšení plazmatických hladin
febuxostatu.

Kolchicin/indometacin/hydrochlorothiazid/warfarin
Febuxostat může být současně podáván s kolchicinem nebo indometacinem bez nutnosti úpravy dávky
febuxostatu nebo současně podávané léčivé látky.

Při podávání febuxostatu s hydrochlorothiazidem není nutná žádná úprava dávkování.

Není nutná úprava dávkování současně podávaného warfarinu. U zdravých jedinců nemělo souběžné
podávání febuxostatu (80 mg nebo 120 mg jednou denně) s warfarinem žádný vliv na farmakokinetiku
warfarinu. Při současném podávání warfarinu s febuxostatem nebyl ovlivněn INR ani aktivita faktoru
VII.

Desipramin/CYP2D6 substráty
Bylo prokázáno, že in vitro je febuxostat slabým inhibitorem CYP2D6. Ve studii u zdravých
dobrovolníků vyvolalo 120 mg febuxostatu podávaného jednou denně průměrně 22% zvýšení AUC
desipraminu, substrátu CYP2D6, což ukazuje na možný slabý inhibiční účinek febuxostatu na enzym
CYP2D6 in vivo. Proto se neočekává, že současné podávání febuxostatu s jinými CYP2D6 substráty
bude vyžadovat jakoukoli úpravu dávkování těchto látek.

Antacida
Bylo prokázáno, že současné užití antacida obsahujícího hydroxid hořečnatý a hlinitý prodlužuje
absorpci febuxostatu (přibližně 1 hodina) a vyvolává 32% snížení Cmax, ale nebyla pozorována žádná
významná změna AUC. Febuxostat může být tudíž užíván bez ohledu na užívání antacida.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje u velmi omezeného počtu těhotenství neprokázaly žádné nežádoucí účinky febuxostatu na
těhotenství nebo na zdraví plodu/novorozence. Studie na zvířatech neukazují přímé ani nepřímé
nežádoucí účinky s ohledem na březost, vývoj embrya/plodu nebo porod (viz bod 5.3). Potenciální riziko
pro člověka není známo. Febuxostat nemá být užíván během těhotenství.

Kojení
Není známo, zda se febuxostat vylučuje do mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování
této léčivé látky do mateřského mléka a poruchu vývoje kojených mláďat. Riziko pro kojené dítě není
možné vyloučit. Febuxostat nemá být užíván během kojení.

Fertilita
Reprodukční studie s dávkou až 48 mg/kg/den provedené na zvířatech neukázaly žádné na dávce závislé
nežádoucí účinky na fertilitu (viz bod 5.3). Účinek febuxostatu na fertilitu u lidí není znám.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Po užití febuxostatu byly hlášeny somnolence, závratě, parestézie a rozmazané vidění. Pacienti mají být
opatrní pokud jde o řízení vozidel, obsluhu strojů nebo provádění nebezpečných aktivit, dokud si
neověří, že febuxostat neovlivňuje nežádoucím způsobem jejich výkonnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v klinických studiích (4 072 subjektů léčených nejméně
jednou dávkou od 10 mg do 300 mg) a po uvedení přípravku na trh patří dnavé záchvaty, abnormality
funkce jater, průjem, nauzea, bolest hlavy, vyrážka a edém. Tyto nežádoucí účinky byly převážně mírné
nebo střední intenzity. Po uvedení přípravku na trh se objevily vzácné závažné hypersenzitivní reakce
na febuxostat, z nichž některé byly spojovány se systémovými příznaky, a vzácné příhody náhlé srdeční
smrti.

Přehled nežádoucích účinků v tabulce
Časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100) a vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000) nežádoucí
účinky objevující se u pacientů léčených febuxostatem jsou uvedeny níže.
Frekvence jsou odvozeny ze studií a postmarketingových zkušeností u pacientů s dnou. V každé
skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky související s léčbou v kombinovaných dlouhotrvajících rozšířených
klinických studiích fáze 3 a po uvedení přípravku na trh u pacientů se dnou
Poruchy krve a lymfatického
systému
Vzácné
Pancytopenie, trombocytopenie, agranulocytóza*
Poruchy imunitního systému

Vzácné
Anafylaktická reakce*, poléková hypersenzitivita*
Endokrinní poruchy

Méně časté
Zvýšení hladiny TSH v krvi
Poruchy oka

Vzácné
Rozmazané vidění
Poruchy metabolismu a výživy

Časté***
Dnavé záchvaty
Méně časté
Diabetes mellitus, hyperlipidemie, snížení chuti k jídlu, zvýšení
tělesné hmotnosti
Vzácné
Snížení tělesné hmotnosti, zvýšení chuti k jídlu, anorexie
Psychiatrické poruchy

Méně časté
Snížení libida, nespavost
Vzácné
Nervozita
Poruchy nervového systému

Časté
Bolest hlavy
Méně časté
Závrať, parestézie, hemiparéza, somnolence, změny chuti,
hypestézie, hyposmie
Poruchy ucha a labyrintu

Vzácné
Tinitus
Srdeční poruchy

Méně časté
Síňové fibrilace, palpitace, abnormální EKG, blokáda levého
Tawarova raménka (viz bod syndrom nádorového rozpadu),
sinusová tachykardie (viz bod syndrom nádorového rozpadu)
Vzácné
Náhlá srdeční smrt*
Cévní poruchy

Méně časté
Hypertenze, návaly, návaly horka, krvácení (viz bod syndrom
nádorového rozpadu)
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
Méně časté
Dušnost, bronchitida, infekce horních cest dýchacích, kašel
Gastrointestinální poruchy

Časté
Průjem**, nauzea
Méně časté
Bolest břicha, břišní distenze, gastro-ezofageální refluxní choroba,
zvracení, sucho v ústech, dyspepsie, zácpa, časté stolice, nadýmání,
gastrointestinální potíže
Vzácné
Zánět slinivky břišní, ulcerace dutiny ústní
Poruchy jater a žlučových cest

Časté
Abnormality jaterních testů**
Méně časté
Cholelithiáza
Vzácné
Hepatitida, žloutenka*, poškození jater*
Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté
Vyrážka (včetně různých typů vyrážek hlášených s nižší frekvencí,
viz níže)
Méně časté
Dermatitida, kopřivka, pruritus, změna barvy kůže, kožní léze,
petechie, makulární vyrážka, makulopapulózní vyrážka, papulózní
vyrážka
Vzácné
Toxická epidermální nekrolýza*, Stevensův-Johnsonův syndrom*,
angioedém*, polékové reakce s eozinofilií a systémovými
příznaky*, generalizovaná vyrážka (závažné)*, erytém, exfoliativní
vyrážka, folikulární vyrážka, vezikulární vyrážka, pustulózní
vyrážka, pruritická vyrážka*, erytematózní vyrážka, morbiliformní
vyrážka, alopecie, hyperhidróza
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně

Méně časté
Artralgie, artritida, myalgie, bolest svalů a kostí, svalová slabost,
svalový spasmus, svalové napětí, burzitida
Vzácné
Rhabdomyolýza*, ztuhlost kloubů, ztuhlost kosterního svalstva
Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté
Selhání ledvin, nefrolitiáza, hematurie, polakisurie, proteinurie
Vzácné
Tubulointersticiální nefritida*, nucení na močení
Poruchy reprodukčního systému a
prsu
Méně časté
Erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace

Časté
Otok
Méně časté
Únava, bolest na prsou, hrudní potíže
Vzácné
Žízeň
Vyšetření

Méně časté
Zvýšení hladiny amylázy v krvi, snížení počtu trombocytů, snížení
počtu bílých krvinek, snížení počtu lymfocytů, zvýšení kreatinu v
krvi, zvýšení kreatininu v krvi, snížení hemoglobinu, zvýšení
hladiny močoviny v krvi, zvýšení triglyceridů v krvi, zvýšení
cholesterolu v krvi, snížení hematokritu, zvýšení laktát
dehydrogenázy v krvi, zvýšení draslíku v krvi
Vzácné
Zvýšení hladiny glukózy v krvi, prodloužení aPTT, snížení počtu
červených krvinek, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení
kreatinfosfokinázy v krvi*
* Nežádoucí účinky zjištěné po uvedení přípravku na trh
** U pacientů, kteří jsou současně léčeni kolchicinem, se v kombinovaných studiích fáze 3 častěji
vyskytují neinfekční průjmy vyvolané léčbou a abnormální výsledky testů jaterních funkcí
*** Výskyt záchvatů dny v jednotlivých randomizovaných kontrolovaných studiích fáze 3 viz bod 5.1.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Po uvedení přípravku na trh se vzácně objevily závažné hypersenzitivní reakce na febuxostat, včetně
Stevensova-Johnsonova syndromu, toxické epidermální nekrolýzy a anafylaktických reakcí/šoku.
Stevensův-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza jsou charakterizovány progresivní
kožní vyrážkou spojenou s puchýři nebo slizničními lézemi a podrážděním očí. Hypersenzitivní reakce
na febuxostat mohou být spojené s následujícími příznaky: kožní reakce charakterizované infiltrovanou
makulopapulární erupcí, generalizovanou nebo exfoliativní vyrážkou, ale také kožními lézemi, otokem
obličeje, horečkou, hematologickými abnormalitami jako trombocytopenie a eozinofilie a poškozením
jednoho nebo více orgánů (jaterní nebo ledvinové poškození včetně tubulointersticiální nefritidy) (viz
bod 4.4).

Brzy po začátku léčby a během prvních měsíců byly často pozorovány dnavé záchvaty. Poté se v
závislosti na čase frekvence dnavých záchvatů snižuje. Doporučuje se profylaxe dnavých záchvatů (viz
bod 4.2 a 4.4).

Syndrom nádorového rozpadu
Shrnutí bezpečnostního profilu
V randomizované, dvojitě zaslepené pivotní studii FLORENCE (FLO-01) fáze 3 klinického hodnocení,
která porovnávala febuxostat s alopurinolem (346 pacientů podstupujících chemoterapii
hematologických nádorů se středně vysokým až vysokým rizikem TLS), vykazovalo pouze 22 (6,4 %)
pacientů nežádoucí účinky, konkrétně 11 (6,4%) pacientů v každé léčebné skupině. Většina nežádoucích
účinků byla mírná nebo středně závažná.
Studie FLORENCE neprokázala, mimo předchozích nežádoucích účinků (uvedených výše v tabulce 1)
vyskytujících se při terapii dny, žádné výrazné rozdíly týkající se bezpečnosti, s výjimkou následujících
tří nežádoucích účinků.

Srdeční poruchy:
Méně časté: Blokáda levého Tawarova raménka, sinusová tachykardie

Cévní poruchy:
Méně časté: krvácení

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Pacienti s předávkováním mají být léčeni pomocí symptomatické a podpůrné léčby.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Přípravky pro léčbu dny, přípravky inhibující tvorbu kyseliny močové
ATC kód: M04AA
Mechanismus účinku
Kyselina močová je cílový produkt metabolismu purinů u člověka a vytváří se v kaskádě hypoxanthin
→ xanthin → kyselina močová. Oba kroky ve výše uvedených transformacích jsou katalyzovány
xanthinoxidázou (XO). Febuxostat je 2-arylthiazolový derivát, který dosahuje svého terapeutického
účinku, snížení hladiny kyseliny močové v séru, prostřednictvím selektivní inhibice XO. Febuxostat je
silný, non-purinový selektivní inhibitor XO (NP-SIXO) s hodnotou Ki in vitro nižší než jeden nanomol.
Bylo prokázáno, že febuxostat silně inhibuje jak oxidované, tak redukované formy XO. Při
terapeutických koncentracích febuxostat neinhibuje další enzymy účastnící se metabolismu purinů a
pyrimidinů, jako jsou guanindeamináza, hypoxanthin guaninfosforibosyltransferáza, orotát
fosforibosyltransferáza, orotidin monofosfátdekarboxyláza nebo purin nukleosidfosforyláza.

Klinická účinnost a bezpečnost
Dna
Účinnost febuxostatu byla prokázána ve třech pivotních studiích fáze 3 (dvě pivotní studie APEX a
FACT a další studie CONFIRMS popsané níže), které byly provedeny u 4 101 pacientů s hyperurikémií
a dnou. V každé pivotní studii fáze 3 prokázal febuxostat lepší schopnost snižovat a udržovat sérové
hladiny kyseliny močové ve srovnání s alopurinolem. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve
studiích APEX a FACT byl podíl pacientů, jejichž hladiny kyseliny močové za poslední tři měsíce byly
nižší než 6,0 mg/dl (357 mikromolů/l). V další studii fáze 3 – CONFIRMS, jejíž výsledky byly k
dispozici po prvním vydání rozhodnutí o registraci febuxostatu, byl primárním cílovým parametrem z
hlediska účinnosti podíl pacientů, kteří měli při závěrečné návštěvě sérové hladiny urátů <6,0 mg/dl. Do
těchto studií nebyli zařazeni pacienti s orgánovou transplantací (viz bod 4.2).

Studie APEX: Alopurinolem a placebem kontrolovaná studie účinnosti febuxostatu (APEX) byla
randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, 28týdenní studie fáze 3. Bylo do ní randomizováno
072 pacientů: placebo (n=134), febuxostat 80 mg jednou denně (n=267), febuxostat 120 mg jednou
denně (n=269), febuxostat 240 mg jednou denně (n=134) nebo alopurinol (300 mg jednou denně
[n=258] u pacientů s výchozí hladinou kreatininu v séru ≤1,5 mg/dl nebo 100 mg jednou denně [n=10]
u pacientů s výchozí hladinou kreatininu v séru >1,5 mg/dl a ≤2,0 mg/dl). Jako bezpečnostní hodnocená
dávka bylo použito 240 mg febuxostatu (2krát vyšší, než je doporučená nejvyšší dávka).

Studie APEX ukázala statisticky významnou superioritu obou léčebných ramen febuxostatu 80 mg
jednou denně a 120 mg jednou denně versus léčebné rameno s konvenčně používanými dávkami
alopurinolu 300 mg (n=258)/100 mg (n=10) ve snížení hladiny kyseliny močové v séru pod 6 mg/dl
(357 mikromolů/l) (viz tabulka 2 a obrázek 1).

Studie FACT: Alopurinolem kontrolovaná studie s febuxostatem (FACT) byla randomizovaná, dvojitě
zaslepená, multicentrická, 52týdenní studie fáze 3. Bylo do ní randomizováno 760 pacientů: febuxostat
80 mg jednou denně (n=256), febuxostat 120 mg jednou denně (n=251) nebo alopurinol 300 mg jednou
denně (n=253).

Studie FACT prokázala statisticky významnou superioritu obou léčebných ramen febuxostatu 80 mg a
120 mg jednou denně versus léčebné rameno s konvenčně používanou dávkou alopurinolu 300 mg ve
snížení a udržení hladiny kyseliny močové v séru pod 6 mg/dl (357 mikromolů/l).

Tabulka 2 shrnuje výsledky primárních cílových parametrů účinnosti:

Tabulka 2: Podíl pacientů s hladinami kyseliny močové v séru <6,0 mg/dl (357mikromolů/l)
Poslední tři měsíční návštěvy
Studie
Febuxostat
80 mg
jednou denně
Febuxostat
120 mg
jednou denně
Alopurinol
300 / 100 mg
jednou denněAPEX
(28 týdnů)
48% *
(n=262)
65% *, #
(n=269)
22%
(n=268)
FACT
(52 týdnů)
53%*
(n=255)
62%*
(n=250)
21%
(n=251)
Kombinované
výsledky
51%*
(n=517)
63%*, #
(n=519)
22%
(n=519)
výsledky získané od subjektů užívajících buď 100 mg jednou denně (n=10:
pacienti s hladinou kreatininu v séru >1,5 a ≤2,0 mg/dl) nebo 300 jednou mg
denně (n=509) byli seskupeni pro analýzy.
* p <0,001 vs. alopurinol, # p <0,001 vs. 80 mg

Schopnost febuxostatu snižovat hladiny kyseliny močové v séru byla rychlá a trvalá. Snížení hladiny
kyseliny močové v séru pod 6,0 mg/dl (357 mikromol/l) byly zaznamenány při návštěvě ve 2. týdnu a
udržely se během léčby. Průměrné hladiny kyseliny močové v séru v průběhu času pro každou léčebnou
skupinu ze dvou pivotních studií fáze 3 jsou uvedeny na obrázku 1.
Obrázek 1: Průměrné hladiny kyseliny močové v séru v kombinovaných pivotních studiích fáze

Pozn.: 509 pacientů užívalo alopurinol v dávce 300 mg jednou denně; 10 pacientů s hladinou kreatininu
v séru >1,5 a ≤ 2,0 mg/dl dostávalo dávku 100 mg jednou denně (10 pacientů z 268 ve studii
APEX). 240 mg febuxostatu bylo použito pro hodnocení bezpečnosti febuxostatu ve
dvojnásobné dávce, než je doporučená nejvyšší dávka.

Studie CONFIRMS: Studie CONFIRMS byla randomizovaná kontrolovaná 26týdenní studie fáze 3,
která byla provedena za účelem zhodnocení bezpečnosti a účinnosti 40 mg a 80 mg febuxostatu v
porovnání s 300 mg nebo 200 mg alopurinolem u pacientů s dnou a hyperurikémií. Dva tisíce dvě stě
šedesát devět (2 269) pacientů bylo randomizováno mezi febuxostat 40 mg podávaný jednou denně (n
= 757), febuxostat 80 mg podávaný jednou denně (n = 756) nebo alopurinol 300/200 mg podávaný
jednou denně (n = 756). Nejméně 65 % pacientů mělo mírné až středně těžké poškození ledvin (s
clearance kreatininu 30–89 ml/min. Po dobu 26 týdnů byla povinná profylaxe proti dnavým záchvatům.
Podíl pacientů, kteří při závěrečné návštěvě měli sérové hladiny urátů <6,0 mg/dl (357 μmol/l), činil % u 40 mg febuxostatu, 67 % u 80 mg febuxostatu a 42 % u 300/200 mg alopurinolu.

Primární cílový parametr u podskupiny pacientů s poruchou funkce ledvin
Studie APEX hodnotila účinnost u 40 pacientů s poruchou funkce ledvin (tj. výchozí hladina kreatininu
v séru vyšší než 1,5 mg/dl a ≤ 2,0 mg/dl). U subjektů s poruchou funkce ledvin, které byly
randomizovány do alopurinolu, byla dávka ukončena na 100 mg jednou denně. Febuxostat dosáhl
primárního cílového parametru účinnosti u 44 % (80 mg jednou denně), 45 % (120 mg jednou denně) a
60 % (240 mg jednou denně) pacientů ve srovnání s 0 % ve skupině alopurinolu v dávce 100 mg jednou
denně a ve skupině placeba.

Nevyskytly se žádné klinicky významné rozdíly v procentu snížení koncentrace kyseliny močové v séru
u zdravých subjektů bez ohledu na jejich renální funkci (58 % ve skupině s normální renální funkcí a % ve skupině se závažnou renální dysfunkcí).

Ve studii CONFIRMS byla prospektivně definována analýza pacientů se dnou a poruchou funkce
ledvin, která ukázala, že u pacientů se dnou a mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (65 %
studovaných pacientů) byl pro snížení sérových hladin urátů pod 6 mg/dl významně účinnější febuxostat
než alopurinol 300/200 mg.

Primární cílový parametr u podskupiny pacientů s hladinou kyseliny močové v séru ≥10 mg/dl
Asi 40 % pacientů (kombinace studie APEX a FACT) mělo výchozí hladinu kyseliny močové v séru
≥10 mg/dl. V této podskupině dosáhl febuxostat primárního cílového parametru účinnosti (hladina
kyseliny močové v séru <6,0 mg/dl po poslední 3. návštěvě) u 41 % (80 mg jednou denně), 48 % (mg jednou denně) a 66 % (240 mg jednou denně) pacientů ve srovnání s 9 % ve skupině alopurinolu v
dávce 300 mg/100 mg jednou denně a 0 % ve skupině placeba.

Ve studii CONFIRMS byl podíl pacientů s výchozí sérovou hladinou urátů ≥10 mg/dl, kteří dosáhli
primárního cílového parametru z hlediska účinnosti (sérové hladiny urátů <6,0 mg/dl při závěrečné
návštěvě), 27 % (66/249) u pacientů léčených febuxostatem 40 mg podávaným jednou denně, 49 %
(125/254) v případě febuxostatu 80 mg podávaného jednou denně a 31 % (72/230) u alopurinolu
300/200 mg podávaného jednou denně.

Klinické výsledky: podíl pacientů vyžadujících léčbu dnavého záchvatu
Studie APEX: Během 8týdenního období profylaxe vyžadoval léčbu dnavých záchvatů vyšší podíl
subjektů (36 %) ve skupině léčené febuxostatem 120 mg než ve skupině s febuxostatem 80 mg (28 %),
alopurinolem 300 mg (23 %) nebo placebem (20 %). Výskyt záchvatů se po období profylaxe zvýšil a
postupně s časem klesal. Mezi 8. a 28. týdnem dostávalo léčbu dnavých záchvatů 46 až 55 % subjektů.
Během posledních 4 týdnů studie (ve 24.–28. týdnu) byly dnavé záchvaty pozorovány u 15 %
(febuxostat 80 mg, 120 mg), 14 % (alopurinol 300 mg) a 20 % (placebo) subjektů.

Studie FACT: Během 8týdenního období profylaxe vyžadoval léčbu dnavých záchvatů vyšší podíl
subjektů (36 %) ve skupině léčené febuxostatem 120 mg než ve skupině léčené febuxostatem 80 mg (%) nebo ve skupině léčené alopurinolem 300 mg (21 %). Po 8týdenním období profylaxe se výskyt
záchvatů zvýšil a poté postupně s časem klesal (v 8. až 52. týdnu dostávalo léčbu dnavých záchvatů % a 70 % subjektů). Během posledních 4 týdnů studie (ve 49.–52. týdnu) byly dnavé záchvaty
pozorovány u 6–8 % (febuxostat 80 mg, 120 mg) a u 11 % (alopurinol 300 mg) subjektů.

Podíl subjektů vyžadujících léčbu dnavého záchvatu (studie APEX a FACT) byl početně nižší ve
skupinách, které dosáhly průměrné hladiny kyseliny močové v séru po výchozím stavu nižší než 6,mg/dl, 5,0 mg/dl nebo 4,0 mg/dl ve srovnání se skupinou, která dosáhla průměrné hladiny kyseliny
močové v séru po výchozím stavu ≥6,0 mg/dl během posledních 32 týdnů léčebné fáze (intervaly 20.
týden – 24. týden až 49. týden – 52. týden).

V průběhu studie CONFIRMS činil procentuální podíl pacientů vyžadujících léčbu dnavých záchvatů
(1. den až 6. měsíc) 31 % ve skupině febuxostatu 80 mg a 25 % ve skupině alopurinolu. Mezi skupinami
léčenými febuxostatem 80 mg a 40 mg nebyl v podílu pacientů, kteří vyžadovali léčbu dnavých
záchvatů, pozorován žádný rozdíl.

Dlouhodobé otevřené rozšířené studie
Studie EXCEL (C02-021): Studie Excel byla tříletá otevřená multicentrická randomizovaná rozšířená
bezpečnostní studie fáze 3, kontrolovaná alopurinolem u pacientů, kteří dokončili pivotní studie fáze (APEX nebo FACT). Do studie bylo zařazeno celkem 1 086 pacientů: febuxostat 80 mg podávaný
jednou denně (n = 649), febuxostat 120 mg podávaný jednou denně (n = 292) a alopurinol 300/100 mg
podávaný jednou denně (n = 145). Přibližně 69 % pacientů nevyžadovalo pro dosažení konečné stabilní
léčby žádnou změnu v léčbě. Pacienti, kteří měli 3krát po sobě sérovou hladinu kyseliny močové >6,mg/dl, byli vyřazeni.
Sérové hladiny urátů byly v čase zachovány (tj. 91 % pacientů původně léčených febuxostatem 80 mg
a 93 % pacientů původně léčených febuxostatem 120 mg mělo v 36. měsíci sérové hladiny kyseliny
močové <6 mg/dl).

Tříleté údaje ukázaly snížení výskytu dnavých záchvatů s méně než 4 % subjektů, kteří vyžadovali léčbu
záchvatu (tj. více než 96 % pacientů nevyžadovalo léčbu záchvatu) od 16. do 24. měsíce a od 30. do 36.
měsíce.

U 46 % pacientů na konečné stabilní léčbě 80 mg febuxostatu podávaného jednou denně a u 38 %
pacientů léčených 120 mg febuxostatu podávaného jednou denně se od základní hladiny do závěrečné
návštěvy zcela vyřešil primární hmatný tofus.

Studie FOCUS (TMX-01-005) byla 5letá otevřená multicentrická prodloužená studie bezpečnosti fáze
u pacientů, kteří dokončili 4 týdny s dvojitě zaslepeným dávkováním febuxostatu ve studii TMX-004. Do studie bylo zahrnuto 116 pacientů, kteří zpočátku dostávali febuxostat v dávce 80 mg jednou
denně. Celkem 62 % pacientů nevyžadovalo pro udržení sérové hladiny kyseliny močové <6 mg/dl
žádnou úpravu dávky a 38 % pacientů vyžadovalo úpravu až do dosažení konečné stabilní dávky.

Podíl pacientů se sérovými hladinami urátů <6,0 mg/dl (357 μmol/l) při závěrečné návštěvě činil u všech
dávek febuxostatu více než 80 % (81–100 %).

Během klinických studií fáze 3 byly pozorovány mírné abnormality jaterních testů u pacientů léčených
febuxostatem (5,0 %). Tento výskyt byl podobný jako u alopurinolu (4,2 %) (viz bod 4.4). Zvýšené
hodnoty TSH (>5,5 μIU/ml) byly pozorovány u pacientů užívajících febuxostat dlouhodobě (5,5 %) a u
pacientů užívajících alopurinol (5,8 %) v dlouhodobých otevřených prodlouženích studií (viz bod 4.4).

Dlouhodobé studie po uvedení přípravku na trh
Studie CARES byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená non-inferioritní studie
porovnávající kardiovaskulární výsledky febuxostatu oproti alopurinolu u pacientů se dnou a
anamnézou závažného kardiovaskulárního onemocnění zahrnující infarkt myokardu, hospitalizaci pro
nestabilní anginu pectoris, koronární nebo cerebrální revaskularizační proceduru, cévní mozkovou
příhodu, hospitalizaci z důvodu tranzitorní ischemické ataky, periferní cévní onemocnění nebo diabetes
mellitus se známkami mikrovaskulárního nebo makrovaskulárního onemocnění. K dosažení hladiny
kyseliny močové v séru pod 6 mg/dl byla titrována dávka febuxostatu od 40 mg do 80 mg (bez ohledu
na renální funkce) a dávka alopurinolu byla titrována v dávkách po 100 mg od 300 mg do 600 mg u
pacientů s normální funkcí ledvin a mírnou poruchou funkce ledvin a od 200 mg do 400 mg u pacientů
se středně těžkou poruchou funkce ledvin.
Primární cílový parametr ve studii CARES byl čas do prvního výskytu závažné nežádoucí
kardiovaskulární příhody (MACE) zahrnující non-fatální infarkt myokardu (MI), non-fatální cévní
mozkovou příhodu, kardiovaskulární úmrtí a nestabilní anginu pectoris s urgentní srdeční
revaskularizací.
Cílové parametry (primární a sekundární) byly vyhodnoceny na základě analýzy podle původního
léčebného záměru (ITT) a zahrnovaly všechny subjekty, které byly randomizovány a obdržely alespoň
jednu dávku dvojitě zaslepených studovaných léčiv.
Celkově 56,6 % pacientů ukončilo studii předčasně a 45 % pacientů se nedostavilo ke všem návštěvám
naplánovaným ve studii.
V souhrnu bylo sledováno 6190 pacientů, medián sledování byl 32 měsíců a medián trvání expozice byl
728 dní pro pacienty ve skupině febuxostatu (n = 3098) a 719 dní ve skupině alopurinolu (n = 3092).
Výskyt primárního cílového parametru MACE byl u febuxostatu podobný jako u alopurinolu (10,8 %
vs. 10,4 % pacientů; poměr rizik 1,03; 95% dvoustranný opakovaný interval spolehlivosti 0,87–1,23).
Při analýze jednotlivých složek MACE byl výskyt kardiovaskulárního úmrtí vyšší u febuxostatu než
alopurinolu (4,3 % vs. 3,2 % pacientů; poměr rizik 1,34; 95% interval spolehlivosti 1,03–1,73). Výskyt
ostatních MACE byl podobný u skupin febuxostatu i alopurinolu, tj. non-fatální infarkt myokardu
(3,6 % vs. 3,8 % pacientů; poměr rizik 0,93; 95% interval spolehlivosti 0,72–1,21), non-fatální cévní
mozková příhoda (2,3 % vs. 2,3 % pacientů; poměr rizik 1,01; 95% interval spolehlivosti 0,73–1,41) a
urgentní revaskularizace z důvodu nestabilní anginy pectoris (1,6 % vs. 1,8 % pacientů; poměr rizik
0,86; 95% interval spolehlivosti 0,59–1,26). Výskyt celkové mortality byl vyšší u febuxostatu než u
alopurinolu (7,8 % vs. 6,4 % pacientů; poměr rizik 1,22; 95% interval spolehlivosti 1,01–1,47), což bylo
způsobeno především vyšším výskytem kardiovaskulárního úmrtí v této skupině (viz bod 4.4).
Výskyty posuzované hospitalizace z důvodu srdečního selhání, hospitalizace pro arytmii nesouvisející
s ischemií, žilní tromboembolické příhody a hospitalizace při tranzitorní ischemické atace byly
porovnatelné pro febuxostat a alopurinol.

Syndrom nádorového rozpadu
Účinnost a bezpečnost febuxostatu v prevenci a léčbě syndromu nádorového rozpadu byla hodnocena
ve studii FLORENCE (FLO-01). Ve srovnání s alopurinolem byl u febuxostatu prokázán vyšší and
rychlejší účinek na snižování hladiny urátů.

FLORENCE byla randomizovaná (1:1), dvojitě zaslepená pivotní studie fáze 3 srovnávající febuxostat
120 mg podávaný jednou denně s alopurinolem v dávce 200 až 600 mg denně (průměrná denní dávka
alopurinolu [± standardní odchylka]: 349,7 ± 112,90 mg) z hlediska kontroly hladiny kyseliny močové
v séru. Vybraní pacienti museli být kandidáty pro léčbu alopurinolem, nebo neměli přístup k rasburikase.
Primárními cílovými parametry byly plocha pod křivkou pro kyselinu močovou v séru (AUC sUA1-8)
a změna hladiny kreatininu v séru (sC), v obou případech z výchozí hodnoty do osmého dne.

Zahrnuto bylo celkem 346 pacientů s hematologickými malignitami podstupujících chemoterapii, kteří
byli středně/vysoce ohroženi syndromem nádorového rozpadu. Průměrná AUC sUA1-8 (mg.h/dl) byla
výrazně nižší u febuxostatu (514,0 ± 225,71 vs 708,0 ± 234,42; rozdíl zjištěný metodou nejmenších
čtverců: -196,794 [95% interval spolehlivosti: -238,600; -154,988]; p <0, 0001). Navíc průměrná
hladina kyseliny močové v séru byla významně nižší u febuxostatu od prvních 24 hodin léčby a kdykoli
v následných časových bodech. Mezi febuxostatem a alopurinolem se neobjevil žádný významný rozdíl
ve změně střední hodnoty kreatininu v séru (%) (-0,83 ± 26, 98 vs -4,92 ± 16,70; rozdíl zjištěný metodou
nejmenších čtverců: 4,0970 [95% interval spolehlivosti: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903). Co se týče
sekundárních cílových parametrů, nebyla zaznamenána žádná významná odchylka, pokud jde o
incidenci laboratorního TLS (8,1 % a 9,2 % u febuxostatu, resp. alopurinolu; relativní riziko: 0,[95% interval spolehlivosti: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) i klinického TLS (1,7 % a 1,2 % u febuxostatu,
resp. alopurinolu; relativní riziko: 0,994 [95% interval spolehlivosti: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000).
Incidence celkových léčbu vyžadujících známek a příznaků a nežádoucích reakcí byla 67,6 % vs 64,% a 6,4 % vs 6,4 % u febuxostatu, resp. alopurinolu. Ve studii FLORENCE byla pro febuxostat
prokázána vyšší kontrola hladiny kyseliny močové v séru ve srovnání s alopurinolem u pacientů
indikovaných k léčbě alopurinolem. V současné době nejsou k dispozici údaje srovnávající febuxostat
s rasburikasou. Účinnost a bezpečnost febuxostatu u pacientů s akutním závažným TLS, např. u
pacientů, u kterých selhala jiná léčba snižující hladinu urátů, nebyla zjišťována.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U zdravých subjektů se maximální plazmatické koncentrace (Cmax) a křivka plochy pod křivkou
koncentrace a času (AUC) febuxostatu zvýšily úměrně s dávkou po jednorázových a opakovaných
dávkách 10 mg až 120 mg. U dávek mezi 120 mg a 300 mg bylo pozorováno vyšší než dávce úměrné
zvýšení AUC u febuxostatu. Nedochází k žádné výrazné kumulaci, pokud jsou dávky 10 mg až 240 mg
podávány každých 24 hodin. Febuxostat má zdánlivý terminální eliminační poločas (t1/2) přibližně 5 až
hodin.

Populační farmakokinetické/farmakodynamické analýzy byly provedeny u 211 pacientů s hyperurikémií
a dnou léčených febuxostatem v dávce 40 mg až 240 mg jednou denně. Farmakokinetické parametry
febuxostatu jsou podle odhadů z těchto analýz obecně shodné s parametry získanými u zdravých
subjektů, což ukazuje na to, že zdravé subjekty jsou reprezentativní pro
farmakokinetické/farmakodynamické hodnocení u populace pacientů s dnou.

Absorpce
Febuxostat se rychle (tmax 1,0 až 1,5 h) a dobře vstřebává (minimálně 84 %). Po jednorázové nebo
opakované perorální dávce 80 a 120 mg jednou denně je Cmax asi 2,8 až 3,2 mikrogramů/ml nebo 5,0 až
5,3 mikrogramů/ml. Absolutní biologická dostupnost tablet febuxostatu nebyla hodnocena.

Po opakovaných perorálních dávkách 80 mg jednou denně nebo jednorázové dávce 120 mg s jídlem s
vysokým obsahem tuků došlo ke 49% a 38% snížení Cmax a 18% a 16% snížení AUC. U testovaných
případů však nebyla pozorována žádná klinicky významná změna v procentu snížení koncentrace
kyseliny močové v séru (80 mg opakovaná dávka). Febuxostat může být tudíž užíván nezávisle na jídle.

Distribuce
Zdánlivý ustálený distribuční objem (Vss/F) febuxostatu se pohybuje od 29 do 75 l po perorálních
dávkách 10 až 300 mg. Vazba na plasmatické proteiny u febuxostatu je asi 99,2 % (primárně na albumin)
a je konstantní v koncentračním rozmezí dosaženém u dávek 80 a 120 mg. Vazba na plasmatické
proteiny u účinných metabolitů se pohybuje od 82 % do 91 %.

Biotransformace
Febuxostat se rozsáhle metabolizuje konjugací v enzymatickém systému uridindifosfát-
glukuronosyltransferázy (UDPGT) a oxidací v systému cytochromu P450 (CYP). Byly identifikovány
čtyři farmakologicky aktivní hydroxylové metabolity, z nichž tři se vyskytují v plasmě u člověka. In
vitro studie s humánními jaterními mikrosomy ukázaly, že tyto oxidativní metabolity se tvořily primárně
v CYP1A1, CP1A2, CYP2C8 nebo CYP2C9 systémech a febuxostat glukuronid se tvořil primárně v
systémech UGT 1A1, 1A8 a 1A9.

Eliminace
Febuxostat se vylučuje jak játry, tak ledvinami. Po perorálním podání 14C-značeného febuxostatu v
dávce 80 mg se asi 49 % dávky objevilo v moči jako nezměněný febuxostat (3 %), acylglukuronid léčivé
látky (30 %), jeho známé oxidativní metabolity a jejich konjugáty (13 %) a další neznámé metabolity (%). Kromě vylučování do moči se asi 45 % dávky objevilo ve stolici jako nezměněný febuxostat (%), acyl glukuronid léčivé látky (1 %), jeho známé oxidativní metabolity a jejich konjugáty (25 %) a
další neznámé metabolity (7 %).

Porucha funkce ledvin
Po opakovaných dávkách 80 mg febuxostatu u pacientů s mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou
funkce ledvin se Cmax febuxostatu nezměnila v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Průměrná
celková AUC febuxostatu se zvýšila asi 1,8krát ze 7,5 mikrogramů/h/ml ve skupině s normální funkcí
ledvin na 13,2 mikrogramů/h/ml ve skupině se závažnou renální dysfunkcí. Cmax a AUC účinných
metabolitů se zvýšily až dvoj- a čtyřnásobně. U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce
ledvin však není nutná žádná úprava dávky.

Porucha funkce jater
Po opakovaných dávkách 80 mg febuxostatu u pacientů s mírnou (Child-Pugh skóre A) nebo středně
těžkou (Child-Pugh skóre B) poruchou funkce jater se Cmax a AUC febuxostatu a jeho metabolitů
významně nezměnily ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater. Nebyly provedeny žádné studie u
pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C).

Věk
Nevyskytly se žádné významné změny u AUC febuxostatu nebo jeho metabolitů po opakovaných
perorálních dávkách febuxostatu u starších pacientů ve srovnání s mladšími zdravými subjekty.

Pohlaví
Po opakovaných perorálních dávkách febuxostatu byly Cmax a AUC o 24 % a 12 % vyšší u žen než u
mužů. Váhově upravené Cmax a AUC však byly podobné mezi oběma pohlavími. Není nutná žádná
úprava dávkování podle pohlaví.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky v neklinických studiích byly obecně pozorovány po expozicích dostatečně převyšujících
maximální expozici u člověka.

Farmakokinetické modelování a simulace z dat u potkanů naznačují, že při současném podávání s
febuxostatem, musí být klinická dávka merkaptopurinu/azathioprinu snížena na 20 % nebo méně
původně předepsané dávky, aby se předešlo možným hematologickým účinkům (viz bod 4.4 a 4.5).

Kancerogenní, mutagenní a reprodukční potenciál
U dospělých potkanů bylo zjištěno statisticky významné zvýšení výskytu nádorů močového měchýře
(papilom z přechodných buněk a karcinom) pouze v souvislosti s xanthinovými konkrementy ve skupině
s vysokým dávkováním při asi 11násobné expozici u člověka. Nedošlo k žádnému významnému zvýšení
u žádného dalšího typu nádoru u samců nebo samic myší nebo potkanů. Tyto nálezy jsou považovány
za důsledek druhově specifického metabolismu purinů a složení moči a nemá význam s ohledem na
klinické použití.

Standardní série testů genotoxicity neodhalila žádné biologicky významné genotoxické účinky
febuxostatu.

Bylo zjištěno, že perorální dávky febuxostatu až 48 mg/kg/den nemají žádný účinek na fertilitu a
reprodukční schopnosti samců a samic potkanů.

Neobjevily se žádné důkazy o poruše fertility, teratogenních účincích nebo nežádoucích účincích na
plod v důsledku užívání febuxostatu. Při vysokých dávkách se objevila maternální toxicita související
se snížením indexu odstavení a snížením vývoje potomstva u potkanů asi při 4,3násobné expozici u
člověka. Studie teratogenity provedené u březích potkanů asi při 4,3násobné a u březích králíků asi při
13násobné expozici u člověka neodhalily žádné teratogenní účinky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Mikrokrystalická celulosa
Monohydrát laktosy
Sodná sůl kroskarmelosy
Hyprolosa
Hydrát koloidního oxidu křemičitého
Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol Mastek
Žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Průhledný Aclar/PVC/Al blistr.

Velikosti balení: 14, 28, 42, 56, 84 a 98 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vivanta Generics s.r.o.
Třtinová 260/1, Čakovice
196 00 Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

29/185/18-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. 8.

10. DATUM REVIZE TEXTU

30. 6.