ONBEVZI 25MG/ML INF CNC SOL - Package insert

: Onbevzi 25MG/ML INF CNC SOL
Substància activa: Bevacizumab ()
Alternatives: Abevmy, Alymsys, Avastin, Aybintio, Mvasi, Oyavas, Vegzelma, Zirabev
Grup ATC: L01FG01 -
Fabricant: Samsung Bioepis NL B.V., Delft
:


PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Onbevzi 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok.


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje bevacizumabum* 25 mg.
Jedna injekční lahvička se 4 ml obsahuje bevacizumabum 100 mg.
Jedna injekční lahvička se 16 ml obsahuje bevacizumabum 400 mg.
Doporučení pro naředění a další zacházení s léčivým přípravkem je uvedeno v bodě 6.6.

*Bevacizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka připravená technologií DNA
v ovariálních buňkách čínských křečíků.

Ú plný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉ KOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok
Čirá až lehce opalescentní, bezbarvá až světle hnědá tekutina.


4. KLINICKÉ Ú DAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Onbevzi je v kombinaci chemoterapeutickým režimem obsahujícím fluorpyrimidin
indikován k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem.

Přípravek Onbevzi je v kombinaci s paklitaxelem indikován k první linii léčby dospělých pacientů
s metastazujícím karcinomem prsu. Další informace týkající se receptoru 2 pro lidský epidermální
růstový faktor
Přípravek Onbevzi je v kombinaci s kapecitabinem indikován k první linii léčby dospělých pacientů
s metastazujícím karcinomem prsu, u kterých se léčba jinou možnou chemoterapií, včetně antracyklinů
a taxanů, nepovažuje za vhodnou. Pacienti, kteří byli v posledních 12 měsících léčeni režimem
obsahujícím taxan a antracyklin v adjuvantním podání, nemají být léčeni kombinací přípravku
Onbevzi a kapecitabinu. Další informace týkající se HER2 jsou uvedeny v bodě 5.1.

Přípravek Onbevzi přidaný k chemoterapeutickému režimu s platinou je indikován k první linii léčby
dospělých pacientů s neresekabilním pokročilým, metastazujícím nebo rekurentním nemalobuněčným
karcinomem plic jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk.

Přípravek Onbevzi je v kombinaci s erlotinibem indikován k první linii léčby dospělých pacientů
s neresekovatelným pokročilým, metastazujícím nebo rekurentním nedlaždicobuněčným
nemalobuněčným karcinomem plic s aktivující mutací receptoru epidermálního růstového faktoru

Přípravek Onbevzi je v kombinaci s interferonem alfa-2a indikován k první linii léčby dospělých
pacientů s pokročilým a/nebo metastazujícím karcinomem ledviny.

Přípravek Onbevzi je v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem indikován k primární léčbě
dospělých pacientek s pokročilým gynekologie a porodnictví [International Federation of Gynecology and Obstetrics – FIGO]epiteliálním karcinomem vaječníku, vejcovodu nebo primárním peritoneálním karcinomem 5.1
Přípravek Onbevzi je v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem nebo v kombinaci s karboplatinou
a paklitaxelem indikován k léčbě dospělých pacientek s první rekurencí epiteliálního karcinomu
vaječníku, vejcovodu nebo primárního peritoneálního karcinomu citlivých k platině, které nebyly
dosud léčeny bevacizumabem nebo jinými inhibitory růstového faktoru cévního endotelu nebo jinými přípravky cílenými proti receptoru VEGF.

Přípravek Onbevzi je v kombinaci s paklitaxelem, topotekanem nebo pegylovaným liposomálním
doxorubicinem indikován k léčbě dospělých pacientek s rekurencí epiteliálního karcinomu vaječníků,
vejcovodů nebo primárního peritoneálního karcinomu rezistentních k platině, které nebyly léčeny více
než dvěma předchozími režimy chemoterapie a které nebyly dosud léčeny bevacizumabem nebo
jinými inhibitory růstového faktoru cévního endotelu receptoru VEGF
Přípravek Onbevzi je v kombinaci s paklitaxelem a cisplatinou nebo alternativně s paklitaxelem a
topotekanem u pacientek, kterým nemůže být podaná léčba platinou, indikován k léčbě dospělých
pacientek s perzistentním, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku 5.1
4.2 Dávkování a způsob podání

Injekční lahvičku neprotřepávejte.

Přípravek Onbevzi musí být podáván pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s podáváním
cytostatik.

Dávkování

Metastazující kolorektální karcinom

Doporučená dávka přípravku Onbevzi podávaného ve formě intravenózní infuze je buď 5 mg/kg nebo
10 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná jedenkrát za dva týdny nebo 7,5 mg/kg nebo 15 mg/kg tělesné
hmotnosti podávaná jedenkrát za tři týdny.

Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné
toxicity.

Metastazující karcinom prsu

Doporučená dávka přípravku Onbevzi je 10 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za 2 týdny nebo 15 mg/kg
tělesné hmotnosti jednou za 3 týdny podávaná ve formě intravenózní infuze.

Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné
toxicity.

Nemalobuněčný karcinom plic

První linie léčby nedlaždicobuněčného nemalobuněčného karcinomu plic v kombinaci
s chemoterapeutickým režimem s platinou

Přípravek Onbevzi se podává spolu s chemoterapeutickým režimem s platinou a to až po 6 léčebných
cyklů, po nichž se podává přípravek Onbevzi samotný až do progrese onemocnění.

Doporučená dávka přípravku Onbevzi je 7,5 mg/kg nebo 15 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za
týdny podávaná ve formě intravenózní infuze.

Klinický přínos u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic byl prokázán jak pro dávku 7,5 mg/kg,
tak pro dávku 15 mg/kg
Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné
toxicity.

První linie léčby nedlaždicobuněčného nemalobuněčného karcinomu plic s aktivační mutací EGFR
v kombinaci s erlotinibem

Před zahájením léčby v kombinaci přípravku Onbevzi s erlotinibem má být proveden test mutace
EGFR. Je důležité, aby byla vybrána správně validovaná a robustní metoda a tím se zabránilo falešně
negativnímu nebo falešně pozitivnímu vyhodnocení.

Doporučená dávka přípravku Onbevzi při kombinaci s erlotinibem je 15 mg/kg tělesné hmotnosti,
podávaná jednou za 3 týdny ve formě i. v. infuze.

Doporučuje se, aby léčba přípravkem Onbevzi při kombinaci s erlotinibem pokračovala až do progrese
onemocnění.

Ú plné informace o dávkování a způsobu podání erlotinibu viz SmPC erlotinibu.

Pokročilý a/nebo metastazující karcinom ledviny

Doporučená dávka přípravku Onbevzi je 10 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná jednou za 2 týdny
ve formě intravenózní infuze.

Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné
toxicity.

Epiteliální karcinom vaječníku, vejcovodu a primární peritoneální karcinom

Primární léčba
Přípravek Onbevzi se podává spolu s karboplatinou a paklitaxelem a to až po 6 léčebných cyklů, a
následně se pokračuje v samostatné léčbě přípravkem Onbevzi do progrese nemoci, maximálně po
dobu 15 měsíců nebo do nepřijatelné toxicity, dle toho, co nastane nejdříve.
Doporučená dávka přípravku Onbevzi je 15 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná jednou za 3 týdny ve
formě intravenózní infuze.

Léčba rekurentního onemocnění citlivého k platině
Přípravek Onbevzi se podává buď v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem v 6 až 10 cyklech,
nebo v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem v 6 až 8 cyklech, a následně se pokračuje v podávání
přípravku Onbevzi samotného až do progrese nemoci. Doporučená dávka přípravku Onbevzi je
15 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná jednou za 3 týdny ve formě intravenózní infuze.

Léčba rekurentního onemocnění rezistentního k platině
Přípravek Onbevzi se podává v kombinaci s jednou z následujících látek – paklitaxel, topotekan
10 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná jednou za 2 týdny ve formě intravenózní infuze. Při podávání
přípravku Onbevzi v kombinaci s topotekanem dávka přípravku Onbevzi 15 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná jednou za 3 týdny ve formě
intravenózní infuze. Doporučuje se, aby léčba trvala do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity

Karcinom děložního čípku

Přípravek Onbevzi se podává v kombinaci s jedním z následujících režimů chemoterapie: paklitaxel a
cisplatina nebo paklitaxel a topotekan.

Doporučená dávka přípravku Onbevzi je 15 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná jednou za 3 týdny ve
formě intravenózní infuze.

Doporučuje se, aby léčba trvala do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity
Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
U pacientů ve věku ≥ 65 let není potřeba upravovat dávkování.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Bezpečnost a účinnost přípravku Onbevzi nebyla u pacientů s poruchou ledvin hodnocena 5.2
Pacienti s poruchou funkce jater
Bezpečnost a účinnost přípravku Onbevzi nebyla u pacientů s poruchou jater hodnocena
Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost bevacizumabu u dětí mladších 18 let nebyla stanovena. V současnosti dostupné
údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádné doporučení
ohledně dávkování.

Použití bevacizumabu v indikacích k léčbě kolorektálního karcinomu, karcinomu prsu, plic, vaječníku,
vejcovodu, peritonea, děložního čípku a ledvin u pediatrické populace není relevantní.

Způsob podání

Přípravek Onbevzi je určen k intravenóznímu podání. Ú vodní dávka přípravku Onbevzi má být
podávána během 90 minut ve formě intravenózní infuze. Jestliže je první infuze dobře snášena, druhá
infuze může být podávána během 60 minut. Jestliže je dobře snášena infuze podávaná během 60 minut,
všechny následující infuze mohou být podávány během 30 minut.

Nesmí se podávat technikou i.v. push ani formou intravenózního bolusu.

Snížení dávky z důvodu nežádoucích účinků se nedoporučuje. Léčba má být buď trvale ukončena,
nebo dočasně pozastavena, jak je popsáno v bodě 4.4, pokud je tak indikováno.

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním

Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. Infuze přípravku
Onbevzi nesmí být podávány nebo míchány s roztoky glukózy. Tento léčivý přípravek nesmí být
mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.• Hypersenzitivita na látky produkované ovariálními buňkami čínských křečíků nebo na jiné
rekombinantní lidské nebo humanizované protilátky
• Těhotenství
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

Gastrointestinální U pacientů může být během léčby bevacizumabem zvýšeno riziko vzniku gastrointestinální perforace
a perforace žlučníku. Intraabdominální zánětlivé procesy mohou být u pacientů s metastazujícím
kolorektálním karcinomem rizikovým faktorem gastrointestinální perforace, a proto musí být těmto
pacientům během léčby věnována zvýšená pozornost. Předchozí radioterapie je rizikovým faktorem
gastrointestinální perforace při léčbě pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím
karcinomem děložního čípku bevacizumabem. Všechny pacientky s GI perforací měly předchozí
radiaci. Léčba má být trvale ukončena u pacientů, u nichž došlo ke gastrointestinální perforaci.

GI-vaginální píštěle ve studii GOG-Při léčbě bevacizumabem mají pacientky, které jsou léčeny z důvodu přetrvávajícího, rekurentního
nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku, zvýšené riziko vzniku píštělí mezi vagínou a
jakoukoli části GI traktu rizikovým faktorem vzniku GI-vaginální píštěle a všechny pacientky s GI-vaginální píštělí podstoupily
předchozí radioterapii. Rekurence nádoru v oblasti předchozí radioterapie je dalším významným
rizikovým faktorem pro vznik GI-vaginální píštěle.

Non-GI píštěle Při léčbě bevacizumabem mohou mít pacienti zvýšené riziko vzniku píštěle. U pacientů s
tracheoesofageální píštělí nebo jakoukoli píštělí stupně 4 [dle US National Cancer Institute-Common
Terminology Criteria for Adverse Events Onbevzi. O pokračujícím použití bevacizumabu u pacientů s jinými píštělemi jsou k dispozici jen
omezené informace.
V případě vnitřní píštěle nepocházející z gastrointestinálního traktu je nutno zvážit ukončení léčby
přípravkem Onbevzi.

Komplikace při hojení ran Bevacizumab může nepříznivě ovlivnit proces hojení ran. Byly hlášeny případy závažných komplikací
při hojení ran, včetně anastomotických komplikací, končících úmrtím. S léčbou se nemá začít dříve
než po uplynutí 28 dnů po velkém chirurgickém výkonu, nebo do té doby, než se rána po chirurgickém
výkonu zcela zahojí. U pacientů, u kterých se vyskytne během léčby komplikace při hojení ran, musí
být léčba přerušena, dokud se rána zcela nezahojí. Léčba má být přerušena v případě podstoupení
elektivní operace.

U pacientů léčených bevacizumabem byly vzácně hlášeny případy nekrotizující fasciitidy, včetně
případů končících úmrtím. Tyto příhody byly obvykle pozorovány po předchozích komplikacích
při hojení rány, gastrointestinální perforaci nebo vzniku píštěle. Pokud u pacienta vznikne
nekrotizující fasciitida, musí být ukončena léčba přípravkem Onbevzi a okamžitě zahájena vhodná
terapie.

Hypertenze U pacientů léčených bevacizumabem byla zaznamenaná zvýšená incidence hypertenze. Údaje
z klinických studií naznačují, že incidence hypertenze pravděpodobně závisí na výši dávky.
Preexistující hypertenze má být před zahájením léčby přípravkem Onbevzi adekvátně korigována.
Nejsou k dispozici žádné informace týkající se účinku bevacizumabu u pacientů s neléčenou
hypertenzí na začátku léčby.

Během léčby se všeobecně doporučuje sledovat krevní tlak.

Ve většině případů byla hypertenze upravena za použití standardní antihypertenzní léčby s ohledem
na individuální stav postiženého pacienta. Použití diuretik k léčbě hypertenze se nedoporučuje
u pacientů léčených chemoterapeutickým režimem s cisplatinou. Podávání přípravku Onbevzi má být
trvale ukončeno v případě, že klinicky významnou hypertenzi nelze dostatečně zvládnout
antihypertenzní léčbou nebo jestliže se u pacienta objeví hypertenzní krize nebo hypertenzní
encefalopatie.

Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie U pacientů léčených bevacizumabem byly vzácně hlášeny známky a příznaky odpovídající syndromu
zadní reverzibilní encefalopatie, zřídka se vyskytující neurologické poruchy, která se mimo jiné může
projevovat těmito známkami a příznaky: křeče, bolest hlavy, změny mentálního stavu, poruchy vidění
nebo kortikální slepota, společně s hypertenzí nebo bez hypertenze. K potvrzení diagnózy syndromu
zadní reverzibilní encefalopatie je nutné provedení zobrazovacího vyšetření mozku, přednostně
pomocí magnetické rezonance. U pacientů se syndromem zadní reverzibilní encefalopatie se
doporučuje ukončení terapie přípravkem Onbevzi a léčba specifických příznaků včetně kontroly
hypertenze. Bezpečnost opětovného zahájení terapie bevacizumabem u pacientů s předchozím
výskytem syndromu zadní reverzibilní encefalopatie není známa.

Proteinurie Pacienti s hypertenzí v anamnéze mají během léčby bevacizumabem zvýšené riziko vzniku proteinurie.
Bylo prokázáno, že vznik proteinurie všech stupňů [dle US National Cancer Institute-Common
Terminology Criteria for Adverse Events během léčby se u pacientů trpících proteinurií doporučuje provedení rozboru moči testovacím
proužkem. Proteinurie stupně 4 bevacizumabem. U pacientů, u kterých se vyskytne nefrotický syndrom léčbu trvale ukončit.

Arteriální tromboembolie V klinických studiích byla zjištěna zvýšená incidence arteriální tromboembolie, včetně cévních
mozkových příhod, tranzitorních ischemických atak a infarktů myokardu u pacientů, kterým byl
podáván bevacizumab v kombinaci s chemoterapií, v porovnání s pacienty, kteří byli léčeni pouze
chemoterapií.

Pacienti léčení bevacizumabem plus chemoterapií, kteří mají v anamnéze arteriální tromboembolii,
diabetes nebo jsou starší než 65 let, mají v průběhu léčby vyšší riziko vzniku arteriálních
tromboembolických nežádoucích účinků. Proto je nutné věnovat těmto pacientům během léčby
přípravkem Onbevzi zvýšenou pozornost.

U pacientů, u kterých se vyskytnou arteriální tromboembolické nežádoucí účinky, je nutné léčbu
ukončit.

Žilní tromboembolie Při léčbě bevacizumabem může být u pacientů zvýšené riziko vzniku žilních tromboembolických
nežádoucích účinků včetně plicní embolizace.

Při léčbě bevacizumabem mohou mít pacientky, které jsou léčeny kombinací paklitaxel a cisplatina
z důvodu přetrvávajícího, rekurentního nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku, zvýšené
riziko vzniku žilních tromboembolických příhod.

U pacientů s život ohrožujícím embolizace s tromboembolickým nežádoucím účinkem stupně ≤ 3
Krvácení
U pacientů léčených bevacizumabem je zvýšené riziko vzniku krvácení, zejména krvácení
souvisejícího s nádorem. U pacientů, u kterých se během léčby bevacizumabem vyskytne krvácení 3.
nebo 4. stupně
Pacienti s neléčenými metastázami v CNS byli rutinně vyloučeni z klinických studií s bevacizumabem
na základě zobrazovacích vyšetření nebo známek a příznaků. Riziko krvácení do CNS u takových
pacientů proto nebylo prospektivně hodnoceno v randomizovaných klinických hodnoceních 4.8Onbevzi má být v případech nitrolebního krvácení přerušena.

Nejsou k dispozici informace týkající se bezpečnosti bevacizumabu u pacientů, u kterých byla
diagnostikována kongenitální hemoragická diatéza, získaná koagulopatie nebo u pacientů, kterým se
podává plná dávka antikoagulancií k léčbě tromboembolie před zahájením léčby bevacizumabem,
neboť tito pacienti byli vyloučeni z klinických studií. Proto je u těchto pacientů nutné zvážit možná
rizika před zahájením léčby. Avšak u pacientů, u kterých se během léčby bevacizumabem objevila
venózní trombóza, nebylo zaznamenáno zvýšené riziko krvácení stupně 3 nebo vyššího v.3
Plicní krvácení/hemoptýza
Pacienti s nemalobuněčným karcinomem plic léčení bevacizumabem mohou být vystaveni riziku
závažného a v některých případech fatálního plicního krvácení/hemoptýzy. Pacienti s přítomným
plicním krvácením/hemoptýzou
Aneurysmata a arteriální disekce
Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě
aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo
aneurysma v anamnéze, se má před zahájením léčby přípravkem Onbevzi toto riziko pečlivě zvážit.

Městnavé srdeční selhání V klinických studiích byly zaznamenány případy odpovídající městnavému srdečnímu selhávání.
Nálezy se pohybovaly od asymptomatického poklesu ejekční frakce levé komory po symptomatické
městnavé srdeční selhávání vyžadující léčbu nebo hospitalizaci. Opatrnost při léčbě bevacizumabem je
nutná u pacientů s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním, jako jsou preexistující
onemocnění věnčitých tepen nebo městnavé srdeční selhávání.

Většina pacientů, u kterých se městnavé srdeční selhávání vyskytlo, měla metastazující karcinom prsu
a byla dříve léčena antracykliny či podstroupila radioterapi levé poloviny hrudníku, nebo měla další
rizikové faktory vzniku městnavého srdečního selhávání.

U pacientů ve studii AVF3694g, kteří dostali léčbu s antracykliny a kteří nebyli léčení antracykliny
dříve, nebylo ve skupině léčené antracyklinem + bevacizumabem pozorováno zvýšení incidence
městnavého srdečního selhávání jakéhokoli stupně ve srovnání s léčbou samotnými antracykliny.
Městnavé srdeční selhávání stupně 3 a vyššího bylo o něco častější u pacientů léčených
bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií než u pacientů, kteří dostali samotnou chemoterapii. To
je konsistentní s výsledky u pacientů v jiných studiích s metastazujícím karcinomem prsu, kteří
nedostali současně léčbu antracykliny
Neutropenie a infekce U pacientů léčených některými myelotoxickými režimy a bevacizumabem byla ve srovnání s léčbou
samotnou chemoterapií pozorována zvýšená četnost závažné neutropenie, febrilní neutropenie nebo
infekcí se závažnou neutropenií nebo bez závažné neutropenie pozorováno zejména při léčbě nemalobuněčného plicního karcinomu nebo metastazujícího karcinomu
prsu kombinovanými režimy s platinou nebo taxany a při léčbě v kombinaci s paklitaxelem a
topotekanem u přetrvávajícího, rekurentního nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku.

Hypersenzitivní reakce Pacienti mohou být vystaveni riziku vzniku reakcí na infuzi/hypersenzitivních reakcí anafylaktického šokusledování pacienta, jak je běžné při jakékoli infuzi léčebné humanizované monoklonální protilátky.
V případě reakce musí být infuze přerušena a zahájena přiměřená léčba. Systémová premedikace není
vyžadována.

Osteonekróza čelisti U onkologických pacientů léčených bevacizumabem byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti.
Většina těchto pacientů byla dříve nebo současně léčena intravenózními bisfosfonáty, u kterých je
osteonekróza čelisti známým rizikem. Při současném nebo následném podávání bevacizumabu
a intravenózních bisfosfonátů je nutná zvýšená opatrnost.

Známým rizikem jsou také invazivní stomatologické zákroky. Před zahájením léčby přípravkem
Onbevzi má být zváženo stomatologické vyšetření a přiměřené preventivní ošetření. U pacientů, kteří
dříve byli nebo jsou léčeni intravenózními bisfosfonáty, pokud možno nemají být prováděny invazivní
stomatologické zákroky.

Podání do sklivce
Léková forma přípravku Onbevzi není určena k podání do sklivce.

Poruchy oka
Po užití bevacizumabu připraveného z injekčních lahviček schválených k intravenóznímu podání
pacientům se zhoubnými nádory byly po neschváleném podání do sklivce hlášeny jednotlivé i
vícečetné případy závažných očních nežádoucích účinků. Tyto nežádoucí účinky zahrnovaly infekční
endoftalmitidu, nitrooční záněty, jako jsou sterilní endoftalmitida, uveitida a vitritida, odchlípení
sítnice, trhliny v pigmentovém epitelu sítnice, zvýšený nitrooční tlak, nitrooční krvácení jako krvácení
do sklivce nebo do sítnice a krvácení do spojivky. Některé z těchto nežádoucích účinků vyústily ve
ztrátu zraku různého stupně včetně trvalé slepoty.

Systémové účinky po podání do sklivce
Po anti-VEGF léčbě podané do sklivce bylo pozorováno snížení koncentrace cirkulujícího VEGF.
Po injekci inhibitorů VEGF do sklivce byly hlášeny systémové nežádoucí účinky zahrnující krvácení
mimo oko a arteriální tromboembolické nežádoucí účinky.

Selhání vaječníků/fertilita
Bevacizumab může narušit fertilitu u žen před zahájením léčby bevacizumabem prodiskutovány strategie k zachování fertility.

Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv protinádorových léků na farmakokinetiku bevacizumabu
Výsledky populační farmakokinetické analýzy neukázaly žádné klinicky významné interakce současně
podávané chemoterapie na farmakokinetiku bevacizumabu. Nebyly ani statisticky významné, ani
klinicky relevantní rozdíly v clearance bevacizumabu u pacientů léčených bevacizumabem
v monoterapii při srovnání s pacienty, kteří dostali bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa-2a,
erlotinibem nebo chemoterapií cisplatina/gemcitabin
Vliv bevacizumabu na farmakokinetiku dalších protinádorových léků
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné interakce bevacizumabu na farmakokinetiku současně
podávaného interferonu alfa-2a, erlotinibu irinotekanu měřením volné a celkové platinyna farmakokinetiku gemcitabinu.

Kombinace bevacizumabu a sunitinib malátu
Ve dvou klinických hodnoceních u metastazujícího karcinomu ledviny byla u 7 z 19 pacientů léčených
kombinací bevacizumabu mikroangiopatická hemolytická anemie
MAHA je hemolytická porucha, která se může projevit fragmentací červených krvinek, anemií a
trombocytopenií. U některých pacientů byly kromě toho pozorovány hypertenze krizeléčby bevacizumabem a sunitinib-malátem reversibilní reverzibilní encefalopatie v bodě 4.4
Kombinace s režimy s platinou nebo taxany Zvýšený výskyt závažné neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce s těžkou neutropenií nebo
bez ní pro nemalobuněčný karcinom plic nebo metastazující karcinom prsu režimem s platinou nebo taxanem.

Radioterapie
Bezpečnost a účinnosti radioterapie při současném podávání bevacizumabu nebyla stanovena.

Monoklonální protilátky proti EGFR v kombinaci s chemoterapeutickým režimem s bevacizumabem
Studie interakcí nebyly prováděny. Monoklonální protilátky proti EGFR nemají být podávány k léčbě
metastazujícího kolorektálního karcinomu v kombinaci s režimem chemoterapie zahrnujícím
bevacizumab. Výsledky randomizovaných studií fáze III PACCE a CAIRO-2 u pacientů
s metastazujícím kolorektálním karcinomem naznačují, že použití anti-EGFR monoklonálních
protilátek panitumumabu a cetuximabu v kombinaci s bevacizumabem a chemoterapií je ve srovnání
se samotným bevacizumabem plus chemoterapií spojeno s poklesem přežití bez progrese
toxicitou.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby antikoncepci.

Těhotenství
Nejsou k dispozici údaje z klinické studie týkající se podávání bevacizumabu těhotným ženám.
Ve studiích u zvířat byla zjištěna reprodukční toxicita, včetně malformací imunoglobuliny G prostupují placentou. Předpokládá se, že bevacizumab inhibuje angiogenezi u plodu,
a proto existuje podezření, že by mohl způsobit závažné poruchy plodu, pokud by byl podáván
v průběhu těhotenství. Po uvedení přípravku na trh byly u žen léčených bevacizumabem samotným
nebo v kombinaci se známými embryotoxickými chemoterapeutiky pozorovány případy fetálních
abnormalit
Kojení
Není známo, zda je bevacizumab vylučován do lidského mléka. Jelikož se mateřské imunoglobuliny
G vylučují do mléka a bevacizumab by mohl poškodit růst a vývoj kojeného dítěte nutné, aby ženy během léčby přestaly kojit a nekojily alespoň po dobu dalších šesti měsíců po podání
poslední dávky bevacizumabu.

Fertilita
Studie toxicity po opakovaném podávání u zvířat ukázaly, že bevacizumab by mohl mít negativní vliv
na fertilitu žen prokázala substudie u premenopauzálních žen vyšší incidenci nových případů selhání vaječníků
ve skupině s bevacizumabem v porovnání s kontrolní skupinou. Po ukončení léčby bevacizumabem se
u většiny pacientek funkce vaječníků upravila. Dlouhodobý vliv léčby bevacizumabem na fertilitu
není znám.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Bevacizumab nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Byly
však hlášeny stavy somnolence a synkopy při použití bevacizumabu se u pacientů objeví příznaky, které ovlivňují jejich zrak nebo koncentraci, nebo jejich schopnost
reagovat, mají být poučeni, aby neřídili ani neobsluhovali stroje, dokud příznaky neodezní.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Celkový profil bezpečnosti bevacizumabu je stanoven na základě dat získaných u více než
700 pacientů s různými zhoubnými nádory, kterým byl podáván v klinických studiích bevacizumab
především v kombinaci s chemoterapií.

Nejzávažnějšími nežádoucími účinky byly:
• Gastrointestinální perforace • Krvácení, včetně plicního krvácení/hemoptýzy, které je častější u pacientů s nemalobuněčným
karcinomem plic. • Arteriální tromboembolie
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky v různých klinických studiích u pacientů léčených
bevacizumabem byly hypertenze, únava nebo astenie, průjem a bolest břicha.

Analýzy údajů klinické bezpečnosti naznačují, že výskyt hypertenze a proteinurie při léčbě
bevacizumabem je pravděpodobně závislý na dávce.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky uvedené v tomto bodě spadají do následujících kategorií četnosti: velmi časté
velmi vzácné
Tabulky 1 a 2 uvádějí nežádoucí účinky související s podáváním bevacizumabu v kombinaci
s různými režimy chemoterapie v různých indikacích podle tříd orgánových systémů databáze
MedDRA.

Dle četnosti výskytu jsou v tabulce 1 uvedeny všechny nežádoucí účinky, u kterých bylo stanoveno, že
mají příčinnou souvislost s bevacizumabem:
• porovnáním četností výskytu případů zaznamenaných mezi léčebnými rameny klinických studií
s četností alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni, stupeň 3-5 dle NCI-CTCAE• v poregistračních studiích bezpečnosti,
• ve spontánních hlášeních,
• v epidemiologických studiích/neintervenčních nebo observačních studiích,
• nebo hodnocením zpráv o jednotlivých případech.

V tabulce 2 jsou dle četnosti výskytu uvedeny závažné nežádoucí účinky. Závažné účinky jsou
definovány jako nežádoucí účinky stupně 3-5 dle NCI-CTCAE s četností alespoň o 2 % vyšší než
v kontrolním rameni v klinických studií. V tabulce 2 jsou také uvedeny nežádoucí účinky, které byly
vyhodnoceny držitelem rozhodnutí o registraci jako klinicky významné až závažné.

Do obou tabulek 1 a 2, kde to bylo možné, byly zahrnuty nežádoucí účinky hlášené po uvedení
přípravku na trh. Bližší informace o těchto nežádoucích účincích jsou uvedeny v tabulce 3.

Nežádoucí účinky jsou v tabulkách uvedeny v příslušné kategorii četnosti dle nejvyššího výskytu
v kterékoli indikaci.
V každé kategorii četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Některé z uvedených nežádoucích účinků lze běžně pozorovat při chemoterapii; avšak bevacizumab
může tyto nežádoucí účinky zhoršit, je-li podáván v kombinaci s chemoterapeutickými látkami. To
například zahrnuje syndrom palmoplantární erytrodysestezie s pegylovaným liposomálním
doxorubicinem nebo kapecitabinem, periferní senzorickou neuropatii při léčbě s paklitaxelem nebo
oxaliplatinou, poruchy nehtů nebo alopecii při léčbě s paklitaxelem, a paronychium při léčbě s
erlotinibem.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky rozdělené dle četnosti výskytu
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně
časté
Vzácné Velmi
vzácné
Četnost není
známa
Infekce a
infestace
Sepse
Absces b,d
Celulitida
Infekce
Infekce močových
cest
Nekrotizující
fasciitida a

Poruchy
krve a
lymfatickéh
o systému
Febrilní
neutropenie
Leukopenie
Neutropenie b
Trombocytopenie
Anemie
Lymfopenie

Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita
Reakce
na infuzi a,b,d
Anafylaktický
šok

Poruchy
metabolism
u a výživy
Anorexie
Hypomagnezémie
Hyponatrémie
Dehydratace
Poruchy
nervového
systému
Periferní
senzorická
neuropatie b
Dysartrie
Bolest hlavy
Dysgeuzie
Cévní mozková
příhoda
Synkopa
Somnolence
Syndrom
zadní
reversibilní
encefalo-
patie a,b,d
Hypertenzní
encefalo-
patie a


Poruchy oka Porucha oka
Zvýšené slzení

Srdeční
poruchy
Městnavé srdeční
selhávání b,d
Supraventrikulár-
ní tachykardie

Cévní
poruchy
Hypertenze b,d
Trombo-
embolismus
Tromboembolie
Krvácení b,d
Hluboká žilní
trombóza
Renální
trombotická
mikroangio-
patie a,b,
Aneurysmata
a arteriální
disekce
Respirační,
hrudní a
mediastinál
ní poruchy
Dyspnoe
Rinitida
Epistaxe
Kašel

Plicní
krvácení/
Hemoptýza b,d
Plicní embolie
Hypoxie
Dysfonie a
Plicní
hypertenze a
Perforace
nosní
přepážky a
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně
časté
Vzácné Velmi
vzácné
Četnost není
známa
Gastro-
intestinální
poruchy
Rektální
krvácení
Stomatitida
Zácpa
Průjem
Nauzea
Zvracení
Bolest břicha
Gastrointestinální
perforace b,d
Intestinální
perforace
Ileus
Obstrukce střeva
Rekto-vaginální
píštěled,e
Gastrointestinální
poruchy
Proktalgie

Gastrointesti-
nální
vřed a
Poruchy
jater a
žlučových
cest
Perforace
žlučníku a,b
Poruchy
kůže a
podkožní
tkáně
Komplikace s
hojením ran b,d
Exfoliativní
dermatitida
Suchost kůže
Změny barvy
kůže
Syndrom
palmoplantární
erytrodysestezie


Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
Bolest kloubů
Bolest svalů

Píštěl b,d
Svalová slabost
Bolest zad

Osteonekróza
čelisti a,b
Non-
mandibulární
osteonekrózaa,
f
Poruchy
ledvin a
močových
cest
Proteinurie b,d
Poruchy
reprodukční
ho systému
a prsu
Ovariální selhání
b,c,d
Pánevní bolest
Vrozené,
familiární a
genetické
vady
Fetální
abnormalitya,b
Celkové
poruchy a
reakce v
místě
aplikace
Astenie
Ú nava
Pyrexie
Bolest
Zánět sliznic
Letargie


Vyšetření Pokles tělesné
hmotnosti

Pokud byly příhody zaznamenány v klinických studiích ve všech stupních i stupních 3-5 nežádoucích účinků, byla hlášena
nejvyšší četnost výskytu pozorovaná u pacientů. Ú daje nejsou upravené s ohledem na různé trvání léčby.

a Bližší informace naleznete v tabulce 3 „Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh“.
b Pojmy zastupují skupinu příhod, které spíše popisují zdravotní koncepci než jednotlivý stav nebo preferovaný pojem
MedDRA patofyziologii tranzitorní ischemickou ataku a další arteriální tromboembolické nežádoucí účinkyc Dle substudie ve studii NSABP C-08 s 295 pacienty.
d Bližší informace naleznete níže „Další informace o vybraných závažných nežádoucích účincích“.
e Rekto-vaginální píštěle jsou nejčastěji se vyskytující píštěle v kategorii GI-vaginálních píštělí.
f Pozorováno pouze u pediatrické populace

Tabulka 2: Závažné nežádoucí účinky rozdělené dle četnosti výskytu
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně
časté
Vzácné Velmi
vzácné
Četnost není
známa
Infekce a
infestace
Sepse
Celulitida
Absces a,b
Infekce
Infekční
onemocnění
močových cest
Nekrotizující
fasciitida c
Poruchy krve
a
lymfatického
systému
Febrilní
neutropenie
Leukopenie
Neutropenie a
Trombocytopenie
Anémie
Lymfopenie


Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita
Reakce na infuzi
a,b,c
Anafylaktic
ký šok

Poruchy
metabolismu a
výživy
Dehydratace
Hyponatrémie

Poruchy
nervového
systému
Periferní
senzorická
neuropatie a
Cévní mozková
příhoda
Synkopa
Somnolence
Bolest hlavy
Syndrom zadní
reversibilní
encefalo-
patie a,b,c
Hypertenzní
encefalo-
patie c
Srdeční
poruchy
Městnavé srdeční
selhávání a,b
Supra-
ventrikulární
tachykardie

Cévní
poruchy
Hypertenze a,b Trombo-
embolismus
Krvácení a,b
Trombo-
embolismus
Hluboká žilní
trombóza
Renální
trombotická
mikroangiopatie
b,c,
Aneurysmata a
arteriální disekce
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Plicní
krvácení/
Hemoptýza a,b
Plicní
embolie
Epistaxe
Dyspnoe
Hypoxie
Plicní
hypertenze c,
Perforace nosní
přepážky c
Gastrointestin
ální poruchy
Průjem
Nauzea
Zvracení
Bolest břicha

Intestinální
perforace
Ileus
Obstrukce střeva
Rekto-vaginální
píštělec,d
Gastrointestinální
poruchy
Stomatitida
Proktalgie
Gastrointestinální
perforace a,b
Gastrointestinální
vřed c
Rektální krvácení
Poruchy jater
a žlučových
cest
Perforace
žlučníku b,c
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Komplikace s
hojením ran a,b
Syndrom
palmoplantární
erytrodysestezie


Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně
časté
Vzácné Velmi
vzácné
Četnost není
známa
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
Píštěle a,b
Myalgie
Bolest kloubů
Svalová slabost
Bolest zad
Osteonekróza
čelisti b,c
Poruchy
ledvin a
močových
cest
Proteinurie a,b
Poruchy
reprodukčního
systému a
prsu
Pánevní bolest Ovariální selhání
a,b
Vrozené,
familiární a
genetické
vady
Fetální
abnormalitya,c
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Astenie
Ú nava
Bolest
Letargie
Zánět sliznic

V tabulce 2 jsou dle četnosti výskytu uvedeny závažné nežádoucí účinky. Závažné účinky jsou definovány jako nežádoucí
účinky stupně 3-5 dle NCI-CTCAE s četností alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni klinických studií. V tabulce jsou také uvedeny nežádoucí účinky, které byly vyhodnoceny držitelem rozhodnutí o registraci jako klinicky významné až
závažné.
Tyto klinicky významné nežádoucí účinky byly hlášeny v klinických studiích, ale účinky stupně 3-5 nesplnili hranici četnosti
alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni. Do tabulky 2 jsou také zahrnuty klinicky významné nežádoucí účinky, které
byly pozorovány pouze při post-marketingovém použití, a proto četnost ani stupeň NCI-CTCAE nejsou známy. Tyto klinicky
významné nežádoucí účinky jsou proto uvedeny v tabulce 2 ve sloupci označeném „Četnost není známa“.
a Pojmy zastupují skupinu příhod, které spíše popisují zdravotní koncepci než jednotlivý stav nebo preferovaný pojem
MedDRA patofyziologii tranzitovní ischemickou ataku a další arteriální tromboembolické nežádoucí účinkyb Bližší informace naleznete níže v kapitole „Další informace o vybraných závažných nežádoucích účincích“.
c Další bližší informace naleznete v tabulce 3 „Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh“.
d Rekto-vaginální píštěle jsou nejčastěji se vyskytující píštěle v kategorii GI-vaginálních píštělí.

Popis vybraných závažných nežádoucích účinků

Perforace gastrointestinálního Bevacizumab je spojován se závažnými případy perforace nebo píštěle gastrointestinálního traktu.

Perforace gastrointestinálního traktu byly v klinických studiích uváděny s incidencí méně než 1 %
u pacientů s nedlaždicobuněčným nemalobuněčným karcinomem plic, až u 1,3 % pacientů
s metastazujícím karcinomem prsu, až u 2,0 % pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny nebo
pacientek s karcinomem vaječníků a až u 2,7 % s metastazujícím kolorektálním karcinomem. V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím,
rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku
Výskyt těchto příhod se lišil typem a závažností, od volného vzduchu viditelného na nativním
rentgenovém snímku břišní dutiny, který odezněl bez léčby, po perforaci střeva s abdominálním
abscesem a fatálním zakončením. V některých případech byl dříve přítomen břišní zánět, způsobený
buď žaludečními vředy, nekrózou nádoru, divertikulitidou nebo kolitidou vyvolanou chemoterapií.

Úmrtí bylo hlášeno asi ve třetině závažných případů gastrointestinálních perforací, což představuje
0,2 % - 1 % všech pacientů léčených bevacizumabem.

V klinických studiích bevacizumabu byly hlášeny gastrointestinální píštěle až 2 % u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem a karcinomem vaječníků, u pacientů
s jinými typy nádorů však byly hlášeny méně často.

GI-vaginální píštěle ve studii GOG-Ve studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku
byl výskyt GI-vaginální píštěle u 8,3 % pacientek léčených bevacizumabem a 0,9 % u kontrolní
skupiny pacientek, všechny tyto pacientky měly předchozí radioterapii pánve. Četnost GI-vaginální
píštěle ve skupině léčené bevacizumabem + chemoterapií byla vyšší u pacientek s rekurencí v oblasti
dříve provedené radioterapie rekurence v oblasti předchozí radioterapie samotnou chemoterapií byly 1,1 % versus 0,8 %. Pacientky, u kterých dojde k rozvoji GI-vaginální
píštěle, mohou také mít i střevní obstrukce a potřebovat chirurgický zákrok včetně stomie.

Non-GI píštěle Užití bevacizumabu bylo spojeno se závažnými případy píštělí včetně případů vedoucích k úmrtí.

V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku genitální u 1,8 % pacientek léčených bevacizumabem a u 1,4 % pacientek v kontrolní skupině.

Méně časté trakt Píštěle byly hlášeny rovněž ze zkušeností po uvedení přípravku na trh.

Nežádoucí účinky byly hlášeny v různých časových obdobích během léčby v rozmezí od jednoho
týdne až po více než jeden rok od zahájení léčby bevacizumabem, většina nežádoucích účinků se
projevuje v prvých 6 měsících léčby.

Hojení ran Vzhledem k tomu, že bevacizumab může nežádoucím způsobem ovlivnit hojení ran, byli pacienti,
kteří prodělali velký chirurgický výkon v průběhu posledních 28 dnů, vyloučeni z účasti ve studiích
fáze III.

U pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem nebylo v klinických studiích pozorováno
zvýšené riziko pooperačního krvácení nebo komplikací hojení ran u pacientů, kteří podstoupili větší
chirurgický výkon v intervalu 28 – 60 dní před zahájením léčby bevacizumabem. Pokud byl pacient
léčen bevacizumabem v době operace, byla pozorována vyšší incidence pooperačního krvácení nebo
komplikací hojení ran v průběhu 60 dnů od operace. Incidence se pohybovala od 10 %
Byly hlášeny závažné komplikace s hojením ran, včetně komplikací v anastomóze, některé z nich
končily úmrtím.

U pacientů ve studiích s lokálně rekurentním a metastazujícím karcinomem prsu byly komplikace
s hojením ran stupně 3-5 bevacizumabem ve srovnání s až 0,9 % pacientek v kontrolních ramenech.

V klinických studiích s karcinomem vaječníků byly komplikace hojení ran stupně 3-5 v.3
Hypertenze V klinických studiích, s výjimkou studie JO25567, byl celkový výskyt hypertenze 42,1 % v ramenech s bevacizumabem ve srovnání s až 14 % v kontrolních ramenech. Celkový výskyt
hypertenze stupně 3 a 4 dle NCI-CTC se u pacientů léčených bevacizumabem pohyboval mezi 0,4 %
až 17,9 %. Hypertenze stupně 4 bevacizumabem a chemoterapií ve srovnání s až 0,2 % pacientů léčených jen samotnou stejnou
chemoterapií.

Ve studii JO25567 byl pozorován výskyt hypertenze všech stupňů u 77,3 % pacientů, kterým byl
podáván bevacizumab v kombinaci s erlotinibem v první linii léčby nedlaždicového nemalobuněčného
karcinomu plic s aktivující mutací EGFR v porovnání s 14,3 % pacientů léčených samotným
erlotinibem. Hypertenze stupně 3 se vyskytla u 60,0 % pacientů léčených bevacizumabem
v kombinaci s erlotinibem v porovnání s 11,7 % pacientů léčených samotným erlotinibem. Hypertenze
stupně 4 nebo 5 nebyla hlášena.

Ve většině případů byla hypertenze dostatečně upravena perorálními antihypertenzivy, jako jsou ACE
inhibitory, diuretika a blokátory kalciových kanálů. Hypertenze měla vzácně za následek přerušení
léčby bevacizumabem nebo hospitalizaci.

Velmi vzácně se vyskytly případy hypertenzní encefalopatie, z nichž některé měly fatální průběh.

Riziko hypertenze spojené s léčbou bevacizumabem nebylo závislé na stavu pacientů v okamžiku
zahájení léčby, základním onemocnění nebo doprovodné léčbě.

Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie U pacientů léčených bevacizumabem byly vzácně hlášeny známky a příznaky odpovídající syndromu
zadní reverzibilní encefalopatie, zřídka se vyskytující neurologické poruchy. Příznaky mohou
zahrnovat křeče, bolest hlavy, změny mentálního stavu, poruchy vidění nebo kortikální slepotu,
společně s hypertenzí nebo bez hypertenze. Klinické projevy syndromu zadní reverzibilní
encefalopatie jsou často nespecifické, a proto k potvrzení diagnózy syndromu zadní reverzibilní
encefalopatie je nutné provedení zobrazovacího vyšetření mozku, přednostně pomocí magnetické
rezonance.

U pacientů se syndromem zadní reverzibilní encefalopatie se doporučuje včasné rozpoznání příznaků a
vedle ukončení léčby bevacizumabem též okamžitá léčba specifických příznaků včetně úpravy
hypertenze zpravidla zmírní nebo vymizí během dní po ukončení léčby, i když někteří pacienti měli nějaké
neurologické následky. Bezpečnost opětovného zahájení terapie bevacizumabem u pacientů
s předchozím výskytem syndromu zadní reverzibilní encefalopatie není známa.

V klinických studiích bylo hlášeno 8 případů syndromu zadní reverzibilní encefalopatie. Dva z těchto
osmi případů nebyly potvrzeny magnetickou rezonancí.

Proteinurie V klinických studiích byla proteinurie hlášena u 0,7 % až 54,7 % pacientů léčených bevacizumabem.

Její závažnost byla v rozmezí od klinicky asymptomatické, přechodné a stopové proteinurie až
po nefrotický syndrom, s velkou většinou případů klasifikovaných jako proteinurie stupně
1stupně 4 bevacizumabem se doporučuje vyšetřit moč na proteinurii. Ve většině klinických hodnocení vedla
proteinurie ≥ 2 g/24 hodin k pozastavení podávání bevacizumabu až do úpravy na < 2 g/24 hodin.

Krvácení Celková incidence krvácivých nežádoucích účinků stupně 3-5 dle NCI-CTCAE v.3 v klinických
studiích napříč všemi indikacemi se u pacientů léčených bevacizumabem pohybovala mezi 0,4 % až
6,9 % ve srovnání s až 4,5 % u pacientů v kontrolní chemoterapeutické skupině.

V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku léčených bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem ve srovnání s až 4,6 % pacientek
léčených paklitaxelem a topotekanem.

Krvácení, které bylo pozorováno v klinických hodnoceních, bylo většinou krvácením v důsledku
onkologického onemocnění epistaxe
Krvácení související s nádorovým onemocněním Velké nebo masivní plicní krvácení/hemoptýza bylo v klinických hodnoceních pozorováno především
u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic. Mezi možné rizikové faktory patří histologický nález
dlaždicových buněk, léčba antirevmatiky/antiflogistiky, léčba antikoagulancii, předchozí radioterapie,
léčba bevacizumabem, anamnéza aterosklerózy, centrální uložení nádoru a kavitace v nádoru před
léčbou nebo v jejím průběhu. Jedinými proměnnými, u kterých byla prokázána statisticky významná
korelace s krvácením, byly léčba bevacizumabem a histologický nález dlaždicových buněk. Pacienti
s nemalobuněčným karcinomem plic s histologickým nálezem dlaždicových buněk nebo se smíšeným
typem s převahou dlaždicobuněčné složky byli z následujících klinických hodnocení fáze III vyloučeni,
pacienti s neznámou histologií nádoru byli zařazeni.

U pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic s vyloučením predominantní dlaždicové histologie
byla frekvence nežádoucích účinků všech stupňů až 9,3 % při léčbě bevacizumabem plus chemoterapií
ve srovnání s až 5 % u pacientů léčených samotnou chemoterapií. Nežádoucí účinky stupně 3-5 byly
pozorovány až u 2,3 % pacientů léčených bevacizumabem plus chemoterapií ve srovnání s < 1 % při
samotné chemoterapii objevit náhle a až dvě třetiny případů závažného plicního krvácení končily fatálně.

U pacientů s kolorektálním karcinomem bylo hlášeno gastrointestinální krvácení včetně krvácení
z konečníku a melény. Tyto případy krvácení byly hodnoceny jako krvácení související s nádorem.

Krvácení spojené s onkologickým onemocněním bylo vzácně pozorováno i u jiných typů nádorů a
v jiných lokalizacích nádorů, včetně případů krvácení v centrálním nervovém systému u pacientů s metastázami v CNS
Incidence krvácení do CNS u pacientů s neléčenými metastázami v CNS, kteří dostávají bevacizumab,
nebyla prospektivně hodnocena v randomizovaném klinickém hodnocení. V exploratorní
retrospektivní analýze dat ze 13 dokončených randomizovaných studií u pacientů s různými typy
nádorů bylo krvácení do CNS u 3 pacientů z celkového počtu 91 z celkového počtu 96 pacientů studiích u pacientů s léčenými mozkovými metastázami 800 pacientů
Ve všech klinických studiích bylo krvácení ze sliznic pozorováno až u 50 % pacientů léčených
bevacizumabem. Nejčastěji se jednalo o epistaxi 1. stupně dle NCI-CTCAE v.3, která trvala méně než
minut, odezněla bez léčebného zákroku a nevyžadovala jakékoli změny léčby bevacizumabem. Dle
klinických dat o bezpečnosti se zdá, že incidence menšího krvácení ze sliznic a kůže může být závislá na dávce.

Bylo rovněž zaznamenáno méně časté lehké krvácení ze sliznic v jiných lokalitách, jako krvácení
v ústní dutině nebo vaginální krvácení.

Tromboembolie Arteriální tromboembolie: U pacientů léčených bevacizumabem byla napříč klinickými studiemi
pozorována zvýšená incidence arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků, včetně cévních
mozkových příhod, infarktů myokardu, tranzitorních ischemických atak a dalších arteriálních
tromboembolických nežádoucích účinků.

V klinických studiích se celková incidence arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků
v ramenech s bevacizumabem dosahovala až 3,8 % ve srovnání s až 2,1 % v kontrolních ramenech
s chemoterapií. Fatální vyústění bylo hlášeno u 0,8 % pacientů léčených bevacizumabem ve srovnání
s 0,5 % pacientů léčených samotnou chemoterapií. Cévní mozkové příhody ischemických atakchemoterapií ve srovnání s až 0,5 % pacientů léčených chemoterapií samotnou. Infarkt myokardu byl
hlášen u až 1,4 % pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s až
0,7 % pacientů léčených chemoterapií samotnou.

Do klinické studie AVF2192g, která hodnotila bevacizumab v kombinaci s fluoruracilem/kyselinou
folinovou, byli zařazováni pacienti s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří nebyli
kandidáty léčby irinotekanem. V této studii byly tromboembolické nežádoucí účinky pozorovány u
11 %
Žilní tromboembolie: Incidence žilních tromboembolických nežádoucích účinků v klinických studiích
byla podobná u pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s pacienty
léčených v kontrolních ramenech samotnou chemoterapií. Žilní tromboembolické nežádoucí účinky
zahrnují hlubokou žilní trombózu, plicní embolii a tromboflebitidu.

V klinických studiích napříč indikacemi se celková incidence žilních tromboembolických nežádoucích
účinků pohybovala mezi 2,8 % až 17,3 % u pacientů léčených bevacizumabem ve srovnání s 3,2 až
15,6 % v kontrolních ramenech.

Žilní tromboembolické nežádoucí účinky stupně 3-5 pacientů léčených chemoterapií a bevacizumabem ve srovnání s až 4,9 % pacientů léčených samotnou
chemoterapií děložního čípku
V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku 15,6 % pacientek léčených bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem a cisplatinou ve srovnání s až
7,0 % pacientek léčených paklitaxelem a cisplatinou.

Pacienti, kteří prodělali žilní tromboembolický nežádoucí účinek, mohou být vystaveni vyššímu riziku
recidivy, pokud jsou léčeni bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií než při léčbě samotnou
chemoterapií.

Městnavé srdeční selhání
V klinických studiích s bevacizumabem bylo městnavé srdeční selhávání pozorováno u všech dosud
hodnocených indikací, ale vyskytovalo se především u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu.
Ve čtyřech klinických hodnoceních fáze III s metastazujícím karcinomem prsu bylo městnavé srdeční selhávání stupně 3 a vyššího v.3s až 0,9 % v kontrolních ramenech. U pacientů ve studii AVF3694g, kteří dostali antracykliny
souběžně s bevacizumabem, byla incidence městnavého srdečního selhávání stupně 3 nebo vyššího v
příslušném rameni s bevacizumabem nebo v kontrolním rameni podobná jako v jiných studiích u
metastazujícího karcinomu prsu: 2,9 % v rameni s antracyklinem + bevacizumabem a 0 % v rameni s
antracyklinem + placebem. Kromě toho byla ve studii AVF3694g incidence městnavého srdečního
selhávání všech stupňů podobná v rameni s antracyklinem + bevacizumabem antracyklinem + placebem
U většiny pacientů, u kterých se ve studiích s metastazujícím karcinomem prsu projevilo městnavé
srdeční selhávání, došlo po odpovídající léčbě k úpravě příznaků a/nebo funkce levé srdeční komory.

Ve většině studií bevacizumabu byli vyloučeni pacienti s preexistujícím městnavým srdečním
selháváním stupně II-IV dle NYHA nejsou k dispozici žádné údaje o riziku městnavého srdečního selhávání.

Předchozí expozice antracyklinům a/nebo radioterapie levé hrudní stěny mohou být možnými
rizikovými faktory vzniku městnavého srdečního selhávání.

Vyšší incidence městnavého srdečního selhávání byla pozorována v klinické studii u pacientů
s difuzním velkobuněčným B-lymfomem, pokud dostali bevacizumab a doxorubicin v kumulativní
dávce vyšší než 300 mg/m2. Tato klinická studie fáze III porovnávala
rituximab/cyklofosfamid/doxorubicin/vinkristin/prednison bez bevacizumabu. I když incidence městnavého srdečního selhávání byla v obou ramenech vyšší, než
bylo dosud pozorováno při léčbě doxorubicinem, četnost byla vyšší v rameni R-CHOP plus
bevacizumab. Tyto výsledky naznačují, že je třeba u pacientů, kteří jsou vystaveni kumulativním
dávkám doxorubicinu vyšším než 300 mg/m2 v kombinaci s bevacizumabem, zvážit pečlivé klinické
pozorování s příslušným vyhodnocením kardiálních funkcí.

Hypersenzitivní reakce Zkušenosti po uvedení přípravku na trhV některých klinických hodnoceních byly u pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci
s chemoterapií ve srovnání se samotnou chemoterapií častěji hlášeny anafylaktické a anafylaktoidní
reakce. Incidence těchto reakcí byla v některých klinických hodnoceních s bevacizumabem častá % pacientů léčených bevacizumabem
Infekce
V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem ve srovnání s až 13 % pacientek léčených
paklitaxelem a topotekanem.

Ovariální selhání/fertilita Ve studii fáze III NSABP C-08 s bevacizumabem v adjuvantní léčbě pacientů s karcinomem tračníku
byla incidence nových případů ovariálního selhání, které bylo definováno jako amenorea trvající měsíce nebo déle, hladina FSH ≥ 30 mIU/ml a negativní těhotenský test na β-HCG v séru,
vyhodnocena u 295 premenopauzálních žen. Nové případy ovariálního selhání byly hlášeny u 2,6 %
pacientek v rameni s režimem mFOLFOX-6 ve srovnání s 39 % v rameni s režimem mFOLFOX-6 +
bevacizumab. Po ukončení léčby bevacizumabem se funkce vaječníků upravila u 86,2 % těchto
hodnotitelných žen. Dlouhodobý vliv léčby bevacizumabem na fertilitu není znám.

Laboratorní odchylky
S léčbou bevacizumabem může souviset pokles počtu neutrofilů, pokles počtu leukocytů a přítomnost
bílkoviny v moči.

Napříč klinickými studiemi byly zaznamenány následující laboratorní odchylky stupně 3 a srovnání s odpovídajícími kontrolními skupinami: hyperglykémie, pokles hladiny hemoglobinu,
hypokalemie, hyponatremie, pokles počtu bílých krvinek, zvýšení mezinárodního normalizovaného
poměru
Klinické studie prokázaly, že přechodná zvýšení kreatininu v séru od výchozí hladinyzvýšení kreatininu v séru nesouviselo s vyšším výskytem klinických projevů poruchy funkce ledvin
u pacientů léčených bevacizumabem.

Další zvláštní populace

Starší pacienti
V randomizovaných klinických studiích byl věk pacienta > 65 let spojen se zvýšeným rizikem rozvoje
arteriální tromboembolie včetně cévních mozkových příhod, tranzitorních ischemických atak a
infarktů myokardu. Dalšími účinky pozorovanými s vyšší frekvencí při léčbě bevacizumabem u
pacientů nad 65 let než u pacientů ve věku ≤ 65 let byly: leukopenie a trombocytopenie stupně 3-4.8 odstavec Tromboemboliepacientek s rekurentním karcinomem vaječníků rezistentním k platině byly také hlášeny alopecie,
zánět sliznice, periferní senzorická neuropatie, proteinurie a hypertenze a jejich výskyt byl minimálně
o 5 % vyšší v rameni CHT+BV u pacientů ve věku  65let léčených bevacizumabem, ve srovnání
s pacienty ve věku < 65 let léčených bevacizumabem.
Při léčbě bevacizumabem nebyla u starších pacientů příhod včetně gastrointestinální perforace, komplikací při hojení ran, městnavého srdečního selhávání
a krvácení ve srovnání s pacienty ve věku ≤ 65 let.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost bevacizumabu u dětí mladších 18 let nebyla stanovena.

Ve studii BO25041 s bevacizumabem přidaným k postoperační radioterapii se současně podávaným
temozolomidem adjuvantně u pediatrické populace s nově diagnostikovaným supratentoriálním,
infratentoriálním, cerebelárním nebo pedunkulárním gliomem vysokého stupně malignity byl
bezpečnostní profil srovnatelný s bezpečnostním profilem dospělých léčených bevacizumabem.

Ve studii BO20924 s bevacizumabem přidaným ke standardní léčbě metastazujícího sarkomu
měkkých tkání typu rhabdomyosarkomu a non-rhabdomyosarkomu byl bezpečnostní profil dětí
léčených bevacizumabem srovnatelný s bezpečnostním profilem dospělých léčených bevacizumabem.

Bevacizumab není schválen k použití u pacientů mladších 18 let. V publikované literatuře se uvádí, že
u pacientů mladších 18 let léčených bevacizumabem byly pozorovány případy non-mandibulární
osteonekrózy.

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh:

Tabulka 3: Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinek Infekce a infestace Nekrotizující fasciitida, obvykle po předchozích komplikacích
při hojení rány, gastrointestinální perforaci nebo vzniku píštěle
Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivní reakce a reakce na infuzi možnými společnými příznaky: dušnost/dýchací obtíže, návaly
horka/zrudnutí/vyrážka, hypotenze nebo hypertenze, nízká saturace
kyslíkem, bolest na hrudi, rigor a nauzea/zvracení 4.4 a Hypersenzitivní reakce/reakce na infuziAnafylaktický šok Poruchy nervového
systému
Hypertenzní encefalopatie Hypertenze v bodě 4.8Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie bod 4.4Cévní poruchy Ledvinná trombotická mikroangiopatie, která může být klinicky
manifestovaná proteinurií podávání sunitinibu. Další informace o proteinurii viz bod 4.4 a
Proteinurie v bodě 4.8
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Perforace nosní přepážky Plicní hypertenze Dysfonie Gastrointestinální
poruchy
Gastrointestinální vřed Poruchy jater a
žlučových cest
Perforace žlučníku Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
U pacientů léčených bevacizumabem byly hlášeny případy
osteonekrózy čelisti, ve většině případů u pacientů se známými riziky
osteonekrózy čelisti, zejména expozicí intravenózním bisfosfonátům
a/nebo anamnézou stomatologického onemocnění, které vyžadovalo
invazivní stomatologické zákroky U pediatrických pacientů léčených bevacizumabem byly hlášeny
případy non-mandibulární osteonekrózy populaceVrozené, dědičné a
genetické vady
U žen léčených bevacizumabem samotným nebo v kombinaci se
známými embryotoxickými chemoterapeutiky byly pozorovány
případy fetálních abnormalit * pokud je frekvence uvedena, byla odvozena z dat z klinických studií

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Po podání nejvyšší testované dávky

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika a imunomodulační léčiva, cytostatika, monoklonální
protilátky a konjugáty protilátka-léčivo, ATC kód: L01F G
Přípravek Onbevzi je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky
http://www.ema.europa.eu.

Mechanismus účinku
Bevacizumab se váže na protein zvaný vaskulární endoteliální růstový faktor mediátor vaskulogeneze a angiogeneze, a tím inhibuje vazbu VEGF na jeho receptory, receptor Flt-vede k regresi vaskularizace tumorů, normalizaci přetrvávající nádorové vaskulatury a inhibici tvorby
nové nádorové vaskulatury, a tím inhibici růstu nádoru.

Farmakodynamické účinky
Podávání bevacizumabu nebo jeho původní myší protilátky v modelech s xenotransplantáty nádorů
u bezsrstých myší mělo za následek extenzivní protinádorovou aktivitu proti lidským malignitám,
včetně kolorektálního karcinomu, karcinomu prsu, pankreatu a prostaty. Byla inhibována progrese
metastazujícího onemocnění a snížena mikrovaskulární permeabilita.

Klinická účinnost a bezpečnost

Metastazující kolorektální karcinom

Bezpečnost a účinnost doporučené dávky metastazujícího kolorektálního karcinomu se hodnotily ve třech randomizovaných aktivně
kontrolovaných klinických studiích v kombinaci s chemoterapií první linie založené na podávání
fluorpyrimidinu. Bevacizumab byl kombinován se dvěma chemoterapeutickými režimy:

• AVF2107g: Týdenní režim dávkování irinotekan/bolus fluoruracil/kyselina folinová dobu 4 týdnů během každého 6týdenního cyklu • AVF0780g: V kombinaci s fluoruracilem/kyselinou folinovou ve formě bolusu dobu 6 týdnů během každého 8týdenního cyklu • AVF2192g: V kombinaci s 5-FU/FA ve formě bolusu po dobu 6 týdnů během každého
8týdenního cyklu první linie irinotekanem.

Byly provedeny další tři studie s bevacizumabem u pacientů s kolorektálním karcinomem: v první linii
onemocnění v první linii při předchozí léčbě bevacizumabem bevacizumab podáván v níže uvedených dávkách v kombinaci s režimy FOLFOX-4 fluorpyrimidin/oxaliplatina:

• NO16966: Bevacizumab 7,5 mg/kg tělesné hmotnosti každé 3 týdny v kombinaci s perorálním
kapecitabinem a intravenózní oxaliplatinou hmotnosti každé 2 týdny v kombinaci s leukovorinem plus fluoruracilem podaným jako bolus a
následnou infuzí fluoruracilu, a s intravenózní oxaliplatinou
• E3200: Bevacizumab 10 mg/kg tělesné hmotnosti každé 2 týdny v kombinaci s leukovorinem
plus fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí fluoruracilu, a s intravenózní
oxaliplatinou
• ML18147: Bevacizumab 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti každé 2 týdny nebo bevacizumab
7,5 mg/kg tělesné hmotnosti každé 3 týdny v kombinaci s fluorpyrimidinem/irinotekanem nebo
fluorpyrimidinem/oxaliplatinou u pacientů s progresí nemoci po léčbě bevacizumabem v první
linii. Použití režimu s irinotekanem nebo oxaliplatinou bylo zvoleno v závislosti na použití
oxaliplatiny nebo irinotekanu v první linii.

AVF2107g
Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou klinickou studii fáze III. s účinnou léčbou jako
kontrolou hodnotící působení bevacizumabu v kombinaci s IFL jako léčby první linie metastazujícího
kolorektálního karcinomu.
Osm set třináct pacientů bylo randomizováno do tří skupin: kombinace IFL + placebo nebo kombinace IFL + bevacizumab začátku, do skupiny 3 se již nezařazovali noví pacienti, jakmile byla stanovena bezpečnost léčby
bevacizumabem s režimem IFL a následně uznána za přijatelnou. Se všemi léčbami se pokračovalo až
do progrese onemocnění. Celkový průměrný věk zúčastněných pacientů byl 59,4 let; celkový stav
pacienta hodnocený podle škály ECOG byl u 56,6 % pacientů 0, u 43 % hodnota 1 a u 0,4 % hodnota
2. 15,5 % pacientů podstoupilo předchozí radioterapii a 28,4 % podstoupilo chemoterapii.

Primární proměnnou účinnosti ve studii bylo OS. Přidání bevacizumabu k IFL způsobilo statisticky
významné prodloužení OS, PFS a celkové četnosti odpovědí OS, byl zaznamenán u všech specifikovaných podskupin pacientů, včetně těch rozdělených podle věku,
pohlaví, stupně ovlivnění běžných denních aktivit závažností onemocnění, místa výskytu primárního
nádoru, počtu zasažených orgánů a délky trvání metastazujícího onemocnění.

Výsledky týkající se účinnosti bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií IFL jsou uvedeny
v tabulce 4.

Tabulka 4: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinického hodnocení AVF2107g
AVF2107g
Skupina IFL + placebo
Skupina IFL + bevacizumaba
Počet pacientů 411 Celkové přežití
Medián Doba přežití bez progrese
Medián Celková četnost odpovědí
Výskyt a 5 mg/kg každé 2 týdny
b Vztažený ke kontrolní skupině

U 110 pacientů, kteří byli randomizováni do léčebné skupiny 3 před ukončením tohoto ramene medián OS 18,3 měsíce a medián PFS 8,8 měsíců.

AVF2192g
Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, aktivní látkou kontrolovanou, klinickou studii fáze
II hodnotící účinnost a bezpečnost léčby bevacizumabem v kombinaci s 5-FU/FA jako léčby první
linie metastazujícího kolorektálního karcinomu u pacientů, kteří nebyli vhodnými kandidáty k léčbě
první linie irinotekanem. Sto pět pacientů bylo náhodně rozděleno do skupiny užívající kombinaci FU/FA + placebo a 104 pacienti v druhé skupině užívali kombinaci 5-FU/FA + bevacizumab jednou za 2 týdnyjednou za dva týdny k 5-FU/FA mělo za následek vyšší výskyt objektivní odpovědi na léčbu,
významně delší období PFS a trend k prodloužení doby přežití v porovnání se samotnou chemoterapií
5-FU/FA.

AVF0780g
Jednalo se o randomizovanou, aktivní látkou kontrolovanou, otevřenou klinickou studii fáze II
zkoumající působení bevacizumabu v kombinaci s 5-FU/LV jako léčbu první linie metastazujícího
kolorektálního karcinomu. Medián věku pacientů byl 64 let, 19 % pacientů podstoupilo předchozí
chemoterapii a 14 % předchozí radioterapii.
Sedmdesát jedna pacientů bylo randomizováno do skupin dostávajících buď 5-FU/FA ve formě bolusu
nebo 5-FU/FA + bevacizumab 5-FU/FA ve formě bolusu + bevacizumab progrese onemocnění. Primárními cílovými parametry studie byly výskyt objektivní odpovědi na léčbu
a doba PFS. Přidání 5 mg/kg bevacizumabu jednou za dva týdny k 5-FU/FA mělo za následek vyšší
výskyt objektivní odpovědi na léčbu, delší doba PFS a trend k prodloužení období přežití v porovnání
se samotnou chemoterapií 5-FU/FA odpovídají výsledkům získaným z klinického hodnocení AVF2107g.

Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinických hodnocení AVF0780g a AVF2192g
zkoumající působení bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií 5-FU/FA jsou shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinických hodnocení AVF0780g
a AVF2192g
AVF0780g AVF2192g
5-FU/FA 5-FU/FA + bevacizumab a
5-FU/FA +
bevacizum
ab b
5-FU/FA +
placebo
5-FU/FA +
bevacizuma
b
Počet pacientů 36 35 33 105 Celkové přežití
Medián Medián Výskyt Medián b 10 mg/kg jednou za 2 týdny
c Vztahující se ke kontrolní skupině
NR = nebylo dosaženo

NO16966
Dvojitě zaslepená 7,5 mg/kg v kombinaci s perorálním kapecitabinem a intravenózní oxaliplatinou podávanými v třítýdenním režimu nebo bevacizumab 5 mg/kg v kombinaci s leukovorinem plus
fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí fluoruracilu a s intravenózní oxaliplatinou
nezaslepenou část se dvěma rameny léčebných skupin v níž byli pacienti randomizováni do čtyř léčebných skupin FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumabtýkající se bevacizumabu dvojitě zaslepená.

V části II klinického hodnocení bylo do každého ze 4 ramen randomizováno kolem 350 pacientů.

Tabulka 6: Léčebné režimy v klinickém hodnocení NO16966 karcinom Léčba Ú vodní dávka Režim
FOLFOX-4
nebo
FOLFOX-4 +
bevacuzimab
Oxaliplatina 85 mg/m2 intravenózně 2 h Oxaliplatina den Leukovorin den 1 a fluoruracil i.v. bolus/infuze, obojí
den 1 a 2
Leukovorin 200 mg/m2 intravenózně 2 h
Fluoruracil 400 mg/m2 intravenózní bolus,
600 mg/m2 intravenózně 22 h

Placebo nebo
bevacuzimab
mg/kg intravenózně 90 min
Den 1, před FOLFOX-4, každé týdny
XELOX
nebo
XELOX+
bevacuzimab
Oxaliplatina 130 mg/m2 intravenózně 2 h Oxaliplatina den Kapecitabin 1000 mg/m2 perorálně dvakrát
denně
Kapecitabin perorálně dvakrát
denně po dobu dvou týdnů
Placebo nebo
bevacuzimab
7,5 mg/kg intravenózně
30-90 min
Den 1, před XELOX, každé týdny
Fluoruracil: intravenózní bolus bezprostředně po leukovorinu

Primárním parametrem hodnocení účinnosti byla doba PFS. Toto klinické hodnocení mělo dva
primární cíle: prokázat, že režim XELOX není non-inferiornívůči FOLFOX-4, a prokázat, že
bevacizumab v kombinaci s chemoterapií FOLFOX-4 nebo XELOX je superiorní vůči chemoterapii
samotné. Oba tyto koprimární cíle byly splněny:

• Byla prokázána non-inferiorita ramen s režimem XELOX ve srovnání s rameny s režimem
FOLFOX-4 při celkovém porovnání doby PFS a OS u hodnotitelné populace, která dokončila
studii podle protokolu.

• Superiorita ramen obsahujících bevacizumab ve srovnání se samotnou chemoterapií byla
prokázána při zhodnocení doby PFS u ITT
Sekundární analýzy doby PFS založené na hodnocení odpovědi „na léčbě“ potvrdily významně vyšší
klinický prospěch pro pacienty léčené bevacizumabem souladu se statisticky významným prospěchem pozorovaným při souhrnné analýze.

Tabulka 7: Klíčové výsledky pro průkaz superiority NO16966Cílový parametr nebo XELOX
+ placebo
FOLFOX-4
nebo XELOX
+ bevacizumab
Hodnota p
Primární cílový parametr
Medián PFS** 8,0 9,4 0,Poměr rizik spolehlivosti0,83 Sekundární cílový parametr
Medián PFS nebo XELOX
+ placebo
FOLFOX-4
nebo XELOX
+ bevacizumab
Hodnota p
Poměr rizik spolehlivosti0,63 Celkový výskyt odpovědi
49,2 % 46,5 %
Medián celkového přežití* 19,9 21,2 0,Poměr rizik spolehlivosti0,89 * Analýza OS dle klinických dat ke dni 31. ledna ** Primární analýza dle klinických dat ke dni 31. ledna a ve vztahu ke kontrolnímu rameni

V podskupině léčené režimem FOLFOX činil medián PFS 8,6 měsíce při podávání placeba a 9,měsíce u pacientů léčených bevacizumabem, poměr rizik spolehlivosti 0,73; 1,08, p = 0,1871, odpovídající hodnoty v podskupině léčené režimem XELOX byly
7,4 versus 9,3 měsíce, poměr rizik 0,77, 97,5% interval spolehlivosti 0,63, 0,94, p-hodnota=0,0026.

Medián OS činil 20,3 měsíce při podávání placeba a 21,2 měsíce u pacientů léčených bevacizumabem
v podskupině s režimem FOLFOX, poměr rizik 0,94, 97,5% interval spolehlivosti 0,75, 1,16, p =
0,4937, odpovídající hodnoty v podskupině s režimem XELOX jsou 19,2 versus 21,4 měsíce, poměr
rizik 0,84, 97,5% interval spolehlivosti 0,68, 1,04, p = 0,0698.

ECOG EToto otevřené randomizované klinické hodnocení fáze III s aktivní kontrolou hodnotilo bevacizumab
v dávce 10 mg/kg v kombinaci s leukovorinem plus fluoruracilem podaným jako bolus a následnou
infuzí fluoruracilu a s intravenózní oxaliplatinou léčených pacientů byla použita kombinace FOLFOX-4 ve stejných dávkách a režimu, jak je uvedeno v tabulce 6 pro
klinické hodnocení NO16966.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii byla OS definovaná jako doba od randomizace
do úmrtí z jakýchkoli příčin. Bylo randomizováno 829 pacientů FOLFOX-4 a 244 bevacizumab monoterapiestatisticky významnému prodloužení doby přežití. Bylo pozorováno rovněž statisticky významné
prodloužení PFS a zvýšení četnosti objektivních odpovědí
Tabulka 8: Výsledy účinnosti v klinickém hodnocení E E FOLFOX-4B
FOLFOX-
+ bevacizumaba
Počet pacientů 292 Celkové přežití
Medián Doba přežití bez progrese
Medián FOLFOX-
+ bevacizumaba
Poměr rizikb 0,Výskyt objektivní odpovědi
Výskyt 8,6 % 22,2 %
a 10 mg/kg každé 2 týdny
b Ve vztahu ke kontrolnímu rameni

Nebyl nalezen významný rozdíl doby OS u pacientů léčených bevacizumabem v monoterapii ve
srovnání s pacienty léčenými režimem FOLFOX-4. Doba PFS a četnost objektivních odpovědí byly v
rameni s bevacizumabem v monoterapii horší při porovnání s ramenem FOLFOX-4.

MLToto randomizované, kontrolované otevřené klinické hodnocení fáze III hodnotilo bevacizumab
v dávce 5,0 mg/kg každé 2 týdny nebo 7,5 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s režimem chemoterapie
s fluorpyrimidinem ve srovnání se samotným režimem chemoterapie s fluorpyrimidinem u pacientů s
metastazujícím kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi při první linii léčby režimem
obsahujícím bevacizumab.

Pacienti s histologicky potvrzeným metastazujícím kolorektálním karcinomem a s progresí nemoci
byli randomizováni v poměru 1:1 do 3 měsíců od ukončení léčby bevacizumabem v první linii k léčbě
chemoterapií s fluorpyrimidinem/oxaliplatinou nebo fluorpyrimidinem/irinotekanem chemoterapie zvolen v závislosti na chemoterapii v první liniibez bevacizumabu. Léčba byla podávána do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Primárním
cílovým parametrem bylo OS, které bylo definováno jako doba od randomizace do úmrtí z jakýchkoli
příčin.

Bylo randomizováno celkem 820 pacientů. Přidání bevacizumabu k režimu chemoterapie
s fluorpyrimidinem vedlo ke statisticky významnému prodloužení přežití pacientů s metastazujícím
kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi při první linii léčby režimem obsahujícím
bevacizumab
Tabulka 9: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení ML18147 ML
režim chemoterapie s
fluorpyrimidinem/irinotekanem
nebo
fluorpyrimidinem/oxaliplatinou

režim chemoterapie s
fluorpyrimidinem/irinotekanem
nebo
fluorpyrimidinem/oxaliplatinou
+ bevacizumabema
Počet pacientů 410 Celkové přežití
Medián interval spolehlivosti0,81 Doba přežití bez progrese
Medián interval spolehlivosti0,68 ML
režim chemoterapie s
fluorpyrimidinem/irinotekanem
nebo
fluorpyrimidinem/oxaliplatinou

režim chemoterapie s
fluorpyrimidinem/irinotekanem
nebo
fluorpyrimidinem/oxaliplatinou
+ bevacizumabema
Výskyt objektivní
odpovědi
Pacienti zahrnutí
do analýzy
406 Výskyt 3,9 % 5,4 %
a 5,0 mg/kg každé 2 týdny nebo 7,5 mg/kg každé 3 týdny

Byla zaznamenána rovněž statisticky významná zlepšení PFS. Výskyt objektivní odpovědi byl v obou
léčebných ramenech nízký a rozdíl nebyl statisticky významný.

Ve studii E3200 byl u pacientů bevacizumabem dosud neléčených použit bevacizumab v dávce
odpovídající ekvivalentu 5 mg/kg/týden, zatímco ve studii ML18147 u pacientů bevacizumabem již
dříve léčených byl použit bevacizumab v dávce odpovídající ekvivalentu 2,5 mg/kg/týden. Možnost
vzájemného srovnání údajů o účinnosti a bezpečnosti mezi studiemi je omezena rozdíly studií,
zejména rozdílnými populacemi pacientů, předchozí expozicí bevacizumabu a režimy chemoterapie.
Obojí dávkování bevacizumabu odpovídající ekvivalentu 5 mg/kg/týden a 2,5 mg/kg/týden vedlo
ke statisticky významnému přínosu v celkovém přežití rizik 0,81 ve studii ML181470,68 ve studii ML18147
Metastazující karcinom prsu

Byly provedeny dvě velké studie fáze III, ve kterých byla hodnocena účinnost bevacizumabu
v kombinaci se dvěma individuálními chemoterapeutiky měřená dobou přežití bez progrese, což byl
primární cílový parametr účinnosti těchto studií. V obou studiích bylo pozorováno klinicky a
statisticky významné zlepšení přežití bez progrese.

Níže jsou shrnuty výsledky přežití bez progrese pro individuální chemoterapeutika zahrnutá
v indikaci:
• Studie E2100 • Prodloužení mediánu PFS o 5,6 měsíce, poměr rizik 0,421 spolehlivosti 0,343; 0,516• Studie AVF3694g • Prodloužení mediánu PFS o 2,9 měsíce, poměr rizik 0,69 spolehlivosti 0,56; 0,84
Další podrobnosti o jednotlivých studiích a jejich výsledcích jsou uvedeny níže.

ECOG EOtevřené randomizované multicentrické klinické hodnocení E2100 s aktivně léčenou kontrolní
skupinou mělo za cíl vyhodnotit léčbu bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem u pacientek
s lokálně rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu, které dosud nebyly léčeny chemoterapií
pro lokálně rekurentní nebo metastazující onemocnění. Pacientky byly randomizovány do skupiny
léčené pouze paklitaxelem týdny po sobě s přestávkou 4. týdens bevacizumabem metastazujícího onemocnění byla povolena. Adjuvantní léčba taxany byla přípustná, pouze pokud byla
dokončena alespoň 12 měsíců před vstupem pacientky do klinického hodnocení. Z celkového počtu
722 pacientek, které se účastnily klinického hodnocení a které již prodělaly předchozí léčbu
trastuzumabem nebo u nichž nebyla léčba trastuzumabem vhodná, měla většina pacientek HER-2 negativní onemocnění, u menšího počtu pacientek nebyla pozitivita HER-2 známa nebyla potvrzena chemoterapii, včetně 19 % pacientek již dříve léčených taxany a 49 % pacientek s předchozí léčbou
antracykliny. Pacientky s metastázami do centrálního nervového systému včetně pacientek s již
léčenými lézemi mozku nebo pacientky po resekci těchto lézí byly ze studie vyloučeny.

V klinickém hodnocení E2100 byly pacientky léčeny až do progrese onemocnění. Pokud bylo nutné
přerušit záhy chemoterapii, léčba samotným bevacizumabem pokračovala až do progrese onemocnění.
Charakteristiky pacientek byly obdobné v obou léčebných skupinách. Primárním cílovým parametrem
tohoto klinického hodnocení byla doba PFS, definovaná na základě vyhodnocení progrese onemocnění
řešiteli studie. Kromě toho bylo provedeno rovněž nezávislé zhodnocení cílového parametru.
Výsledky klinického hodnocení jsou uvedeny v tabulce 10.

Tabulka 10: Výsledky účinnosti zjištěné v klinickém hodnocení E2100:
Doba přežití bez progrese

Hodnocení řešitelem* Hodnocení nezávislým
hodnotitelem
Paklitaxel
Paklitaxel/bevacizumab
Paklitaxel
Paklitaxel/bevacizuma
b
Medián doba přežití bez
progrese 5,8 11,4 5,8 11,Poměr rizik
spolehlivosti0,421
0,483
Hodnota p < 0,0001 < 0,Výskyt odpovědi Hodnocení řešiteli* Hodnocení nezávislým orgánem
Paklitaxel
Paklitaxel/bevacizumab
Paklitaxel
Paklitaxel/bevacizuma
b
% pacientů s objektivní
odpovědí
23,4 48,0 22,2 49,Hodnota p < 0,0001 < 0,* primární analýza

Celkové přežití
Paklitaxel
Paklitaxel/bevacizumab
Medián doby celkového
přežití 24,8 26,Poměr rizik
spolehlivosti0,869
Hodnota p 0,
Klinický přínos léčby bevacizumabem vyjádřený pomocí PFS byl pozorován ve všech předem
specifikovaných testovaných podskupinách metastazujících ložisek, adjuvantní chemoterapie v předchozí době a stanovení receptorů pro estrogen

AVF3694g
Studie AVF3694g byla multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze III, jejímž
cílem bylo zhodnocení účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií ve srovnání
s chemoterapií plus placebem v první linii léčby pacientů s HER2-negativním metastazujícím nebo
lokálně rekurentním karcinomem prsu.

Chemoterapie byla zvolena řešitelem před randomizací v poměru 2:1 k léčbě chemoterapie plus
bevacizumab nebo chemoterapie plus placebo. Možnosti chemoterapie zahrnovaly kapecitabin, taxan
epirubicin/cyklofosfamid, fluoruracil/doxorubicin/cyklofosfamid,
fluoruracil/epirubicin/cyklofosfamidpodávány v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny.

Tato studie sestávala ze zaslepené léčebné fáze, volitelné nezaslepené fáze po progresi a fáze
následného sledování přežití. V zaslepené léčebné fázi pacienti dostali chemoterapii a léčivý přípravek
Po zdokumentované progresi nemoci, mohli pacienti, kteří vstoupili do volitelné nezaslepené fáze
studie, být léčeni nezaslepeným bevacizumabem společně se širokým spektrem léčby druhé linie.

Statistické analýzy byly provedeny nezávisle pro 1s bevacizumabem nebo placebem; 2antracyklinem v kombinaci s bevacizumabem nebo placebem. Primárním cílovým parametrem
účinnosti této studie bylo stanovení doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli. Navíc byl
primární cílový parametr hodnocen rovněž nezávislou komisí
Výsledky z konečné, protokolem definované analýzy této studie pro dobu PFS a četnosti odpovědí pro
kohortu studie AVF3694g s kapecitabinem, které měly nezávislou statistickou sílu, jsou uvedeny v
tabulce 11. Jsou uvedeny rovněž výsledky explorativního hodnocení OS po dalších 7 měsících
sledování pacientů v rameni kapecitabin + placebo a 49,9 % pacientů v rameni kapecitabin + bevacizumab.

Tabulka 11: Data o účinnosti ve studii AVF3694g: – Kapecitabina a bevacizumab/Placebo
Doba přežití bez progreseb
Hodnocení řešitelem Hodnocení nezávislým hodnotitelem
Kapecitabin
+ Placebo
Kapecitabin +
bevacizumab
Kapecitabin
+ Placebo
Kapecitabin +
bevacizumab
Medián doby
přežití bez
progrese
5,7 8,6 6,2 9,Poměr rizik proti
rameni s
placebem interval
spolehlivosti
0,69 Hodnota p 0,0002 0,Výskyt odpovědi Kapecitabin + Placebo
Kapecitabin + bevacizumab
% pacientů s
objektivní
odpovědí
23,6 35,Hodnota p 0,Celkové přežitíb
Poměr rizik
spolehlivosti0,88 Hodnota p
bStratifikovaná analýza zahrnovala všechny progrese a úmrtí s výjimkou pacientů, u kterých byla protokolem
nespecifikovaná léčba zahájena před prokázáním progrese; data těchto pacientů byla cenzorována k datu
posledního zhodnocení nádoru před zahájením protokolem nespecifikované léčby.

Byla provedena nestratifikovaná analýza doby přežití bez progrese cenzorována pro protokolem nespecifikovanou léčbu před progresí nemoci. Výsledky těchto analýz
byly velmi podobné primárním výsledkům doby přežití bez progrese.

Nemalobuněčný karcinom plic

První linie léčby nedlaždicobuněčného nemalobuněčného karcinomu plic v kombinaci
s chemoterapeutickým režimem s platinou

Bezpečnost a účinnost bevacizumabu podávaného spolu s chemoterapeutickým režimem s platinou v
první linii léčby pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic jiného typu než z dlaždicových buněk,
byla sledována v klinických hodnoceních E4599 a BO17704. V klinickém hodnocení E4599, kdy byl
podáván bevacizumab v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny bylo prokázáno delší OS. Klinické hodnocení
BO17704 prokázalo, že jak dávka 7,5 mg/kg podávaná každé tři týdny, tak dávka 15 mg/kg podávaná
každé tři týdny, prodlužují dobu PFS a zvyšují četnost odpovědí.

EE4599 byla otevřená, randomizovaná, aktivně kontrolovaná, multicentrická studie hodnotící
bevacizumab v první linii léčby pacientů s lokálně pokročilým výpotkemhistologického typu než s převahou dlaždicových buněk.

Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapeutickým režimem s platinou a karboplatinou AUC = 6, oba léky v intravenózní infuzi třítýdenního cyklu, po maximálně 6 cyklů nebo PC v kombinaci s bevacizumabem v dávce 15 mg/kg
v intravenózní infuzi podané vždy 1.den každého třítýdenního cyklu. Po dokončení šesti cyklů
chemoterapie karboplatina + paklitaxel nebo v případě předčasného ukončení chemoterapie
pokračovali pacienti v rameni bevacizumab plus karboplatina + paklitaxel v léčbě bevacizumabem v
monoterapii podávaným každé 3 týdny až do progrese. Do dvou ramen bylo randomizováno celkem
878 pacientů.

V průběhu klinického hodnocení 32,2 % medikací dostalo 7 – 12 dávek bevacizumabu a 21,1 % bevacizumabu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo stanovení doby přežití. Výsledky jsou uvedeny
v tabulce 12.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení E
Rameno
Karboplatina/
Paklitaxel


Rameno
Karboplatina/ Paklitaxel +
bevacizumab
15 mg/kg každé 3 týdny
Počet pacientů 444 Celkové přežití
Medián
0,80 95 % interval spolehlivosti Doba přežití bez progrese
Medián
0,65 95 % interval spolehlivosti Celková četnost odpovědí
Výskyt
12,9 29,0
V exploratorní analýze byl vliv bevacizumabu na délku OS méně vyjádřen ve skupině pacientů, kteří
neměli histologii adenokarcinomu.

BOBO17704 je randomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze III s bevacizumabem přidaným
k cisplatině a gemcitabinu ve srovnání s placebem, cisplatinou a gemcitabinem u pacientů s lokálně
pokročilým perikardiálním výpotkemjiného typu než s převahou dlaždicových buněk, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií. Primárním
cílovým parametrem bylo stanovení doby PFS, sekundární cílový parametr klinického hodnocení
zahrnoval délku OS.

Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapeutickým režimem s platinou, cisplatina v dávce
80 mg/m2 v intravenózní infuzi 1. den a gemcitabin v dávce 1250 mg/m2 v intravenózní infuzi 1. a 8.
den každého třítýdenního cyklu po dobu maximálně 6 cyklů s bevacizumabem v dávce 7,5 nebo 15 mg/kg v intravenózní infuzi vždy 1.den každého třítýdenního
cyklu. Po dokončení chemoterapie mohli pacienti dostávat dále bevacizumab v monoterapii jednou za
týdny až do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Výsledky klinického hodnocení ukazují, že 94 %
pacientů což mohlo ovlivnit analýzu OS.

Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 13.

Tabulka 13: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení BO
Cisplatina/
Gemcitabin/
placebo
Cisplatina/
Gemcitabin/bevacizumab
7,5 mg/kg každé 3 týdny
Cisplatina/
Gemcitabin/bevacizumab
15 mg/kg každé 3 týdny
Počet pacientů 347 345 Doba přežití bez progrese
Medián Poměr rizik 0,[0,62;0,91]
0,[0,68;0,98]
Výskyt nejlepší celkové
odpovědía
20,1 % 34,1 %
30,4 %

a pacienti s měřitelným onemocněním při vstupu do studie

Celkové přežití
Medián 13,1 13,13,Poměr rizik 0,[0,78; 1,11]
1,[0,86, 1,23]

První linie léčby nedlaždicobuněčného nemalobuněčného karcinomu plic s aktivující mutací EGFR
v kombinaci s erlotinibem

JOStudie JO25567 byla randomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze II provedená v Japonsku
k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu při přidání k erlotinibu u pacientů
s nedlaždicobuněčným nemalobuněčným karcinomem plic s aktivující mutací EGFR IIIB/IV nebo rekurentní onemocnění.

Primárním cílovým parametrem bylo PFS dle nezávislého hodnocení. Sekundární cílové parametry
zahrnovaly OS, četnost odpovědí, četnost kontroly onemocnění, trvání odpovědi a bezpečnost.

Přítomnost mutace EGFR byla u každého pacienta stanovena před screeningem pacientů a pacientů bylo randomizováno buď k léčbě kombinací erlotinib + bevacizumab perorálně + bevacizumab [15 mg/kg intravenózně každé 3 týdny]denně perorálněk progresi, nevedlo v rameni erlotinib + bevacizumab ukončení jedné složky hodnocené léčby
k ukončení složky druhé, jak bylo stanoveno protokolem.

Výsledky účinnosti studie jsou uvedeny v tabulce 14.

Tabulka 14 Výsledky účinnosti studie JO erlotinib
n = 77#
erlotinib +
bevacizumab
n = 75#
Doba přežití bez progrese^ Medián

9,
16,Poměr rizik p-hodnota
0,54 0,Celková četnost odpovědí
Výskyt p-hodnota

63,6 %
69,3 % 0,Celkové přežití* Medián

47,
47,Poměr rizik p-hodnota
0,81 0,# Celkem bylo randomizováno 154 pacientů ze studie před podáním jakékoli léčby
^ Zaslepené nezávislé hodnocení * Exploratorní analýza: konečné hodnocení celkového přežití s s ukončení sběru údajů ke dni 31. října 2017, kdy
zemřelo přibližně 59 % pacientů.
Poměry rizik dle nestratifikované Coxovy regresní analýzy; NR = nedosaženo

Pokročilý a/nebo metastazující karcinom ledviny

Bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa-2a v první linii léčby pacientů s pokročilým a/nebo
metastazujícím karcinomem ledviny
Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III byla provedena za účelem zhodnocení účinnosti
a bezpečnosti bevacizumabu v kombinaci s interferonem alfa-2a v první linii léčby pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny. Ve studii bylo
randomizováno 649 pacientů Karnofského ≥ 70 %, bez metastáz do centrálního nervového systému a s přiměřenou funkcí orgánů.
U pacientů byla provedena nefrektomie pro primární karcinom ledviny. Bevacizumab v dávce
10 mg/kg byl podáván každé 2 týdny do progrese. IFN alfa-2a byl podáván po dobu až 52 týdnů nebo
do progrese v doporučené úvodní dávce 9 MIU třikrát týdně s možností redukce na 3 MIU třikrát
týdne ve dvou krocích. Pacienti byli stratifikování dle země a Motzerova skóre a léčebná ramena byla
s ohledem na prognostické faktory dobře vyvážena.

Primárním cílovým parametrem klinického hodnocení bylo OS, sekundární cílové parametry
zahrnovaly PFS. Přidání bevacizumabu k IFN-alfa-2a významně zvýšilo přežití bez progrese a četnost
objektivních odpovědí nádoru. Výsledky byly potvrzeny nezávislým radiologickým přezkoumáním.
Zlepšení primárního cíle OS o 2 měsíce bylo nicméně nevýznamné hodnocení léčena řadou nespecifikovaných protinádorových léků, včetně cytostatik, což mohlo
ovlivnit analýzu OS.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 15.

Tabulka 15: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení BO BO Placebo+ IFNa Bvb + IFNa
Počet pacientů 322 Doba přežití bez progrese
Medián 95% interval spolehlivosti
0,0,52; 0,Výskyt objektivní odpovědi s měřitelným onemocněním
N




Výskyt odpovědi 12,8 % 31,4 %
a Interferon alfa-2a 9 MIU 3x týdně
b Bevacizumab 10 mg/kg každé 2 týdny
Celkové přežití
Medián 95% interval spolehlivosti
0,0,76, 1,
Exploratorní multivariační Coxův regresní model se zpětným výběrem ukázal, že nezávisle na léčbě
byly s přežitím silně spojeny následující faktory: pohlaví, počet bílých krvinek, destičky, ztráta tělesné
hmotnosti v 6 měsících před vstupem do klinického hodnocení, počet metastatických lokalizací, součet
nejdelších průměrů cílových lézí, Motzerovo skóre. Zohlednění těchto vstupních faktorů vede
k léčebnému poměru rizik 0,78 na 22% redukci rizika úmrtí pacientů v rameni s bevacizumabem + IFN-alfa-2a ve srovnání
s ramenem s IFN-alfa-2a.

U 97 pacientů v rameni s IFN-alfa-2a a 131 pacientů v rameni s bevacizumabem byla dávka IFN-alfa-
2a redukována z 9 MIU na 6 nebo 3 MIU třikrát týdně, jak bylo předem stanoveno protokolem.
Snížení dávky IFN-alfa-2a neovlivnilo účinnost kombinace bevacizumabu s IFN-alfa-2a hodnocené
dle četnosti pacientů bez příhody určující přežití bez progrese v průběhu času, jak dokládá analýza
podskupin. U 131 pacientů v rameni bevacizumab + IFN-alfa-2a, u nichž byla dávka IFN-alfa-2a
redukována 6 nebo 3 MIU a dále během klinického hodnocení zachována, byla četnost případů bez
příhody pro hodnocení přežití bez progrese po 6, 12 a 18 měsících 73, 52 respektive 21 % ve srovnání
s 61, 43 a 17 % v celé populaci léčené kombinací bevacizumab + IFN-alfa-2a.

AVFRandomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze II hodnotilo bevacizumab v dávce
10 mg/kg každé 2 týdny se stejnou dávkou bevacizumabu v kombinaci s denním podáváním erlotinibu
v dávce 150 mg u pacientů s metastazujícím světlebuněčným karcinomem ledviny. Do tohoto
klinického hodnocení bylo randomizováno celkem 104 pacientů, 53 k léčbě bevacizumabem 10 mg/kg
každé 2 týdny plus placebo a 51 k léčbě bevacizumabem 10 mg/kg každé 2 týdny plus erlotinibem
150 mg denně. Analýza primárního cílového parametru neprokázala rozdíl mezi ramenem
bevacizumab + placebo a ramenem bevacizumab + erlotinib Objektivní odpovědi bylo dosaženo u sedmi pacientů v každém rameni. Přidání erlotinibu k
bevacizumabu nevedlo k prodloužení celkového přežití objektivní odpovědi p=0,5076
AVFToto klinické hodnocení fáze II porovnávalo bezpečnost a účinnost bevacizumabu oproti placebu.
Celkem 116 pacientů bylo randomizováno k léčbě bevacizumabem v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny
významné prodloužení doby do progrese ve skupině s 10 mg/kg ve srovnání se skupinou s placebem
onemocnění s hraniční významností pro dávku 10 mg/kg byla 10 %.

Epiteliální karcinom vaječníku, vejcovodu a primární peritoneální kardinom

Primární léčba karcinomu vaječníku

Bezpečnost a účinnost bevacizumabu v úvodní léčbě pacientek s epiteliálním karcinomem vaječníku,
vejcovodu nebo primárním peritoneálním karcinomem byly studovány ve dvou studiích fáze III
paklitaxelu ve srovnání se samotným chemoterapeutickým režimem.

GOG-GOG-0218 byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze
III se třemi rameny, která hodnotila vliv přidání bevacizumabu k osvědčenému režimu chemoterapie
verze z roku 1988karcinomem.

Pacientky dříve léčené bevacizumabem nebo systémovou protinádorovou chemoterapií pro karcinom
vaječníků hormonální léčbou
Do tří ramen studie bylo rovnoměrně randomizováno celkem 1873 pacientů následovně:

• rameno CPP: Pět cyklů placeba a paklitaxelu 15 měsíců léčby
• rameno CPB 15: Pět cyklů bevacizumabu cykly karboplatiny placeba po celkovou dobu až 15 měsíců léčby
• rameno CPB 15+: Pět cyklů bevacizumabu cykly karboplatiny bevacizumabu
Většina pacientek zařazených do studie byly bělošky byl 60 let v ramenech CPP a CPB15 a 59 let v rameni CPB15+; 29 % pacientek v ramenech CPP nebo
CPB15 a 26 % pacientek v rameni CPB15+ bylo starších než 65 let. Celkem přibližně 50 % pacientek
mělo při vstupu do studie GOG PS 0, 43 % GOG PS 1 a 7 % GOG PS 2. Většina pacientek měla
epiteloviální karcinom vaječníku následoval primární peritoneální karcinom karcinom vejcovodu serózního adenokarcinomu pacientek mělo FIGO stadium III s optimální cytoredukcí s makroskopickou reziduální nemocí, 40 %
stadium III s suboptimální cytoredukcí a 26 % stadium IV.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo zhodnocení doby přežití bez progrese dle progrese
nemoci stanovené řešitelem na podkladě radiologických snímků nebo hladin CA 125 nebo klinické
deteriorace dle protokolu. Dále byla provedena předem specifikovaná analýza cenzorování dat při
progresi dle hladiny CA 125 a na podkladě rentgenologických snímků bylo provedeno rovněž
nezávislé zhodnocení doby přežití bez progrese.

Studie splnila primární cíl prodloužení doby přežití bez progrese. Pacientky, které byly léčeny
bevacizumabem v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií a dále dostávaly
bevacizumab samostatně bez progrese ve srovnání s pacientkami léčenými v úvodní léčbě samotnou chemoterapií a paklitaxel
U pacientek, které dostávaly bevacizumab pouze v kombinaci s chemoterapií a nepokračovaly
v samostatné léčbě bevacizumabem přežití bez progrese.

Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 16.

Tabulka 16: Výsledky účinnosti ve studii GOG-Doba přežití bez progrese CPP
CPB CPB15+
Medián doby přežití bez progrese
0,0,Hodnota p 3, 4 0,0437 < 0,Výskyt objektivních odpovědí CPP
CPB15
% pacientek s objektivní odpovědí 63,4 66,2 66,Hodnota p 0,2341 0,Celkové přežití CPP
CPBCPB15+
Medián celkového přežití Hodnota p 3 0,2197 0,1 Analýza doby přežití bez progrese hodnocená řešiteli dle protokolu GOG CA-125 a bez cenzury při léčbě mimo protokol zahájené před progresíVe vztahu ke kontrolnímu rameni; stratifikovaný poměr rizik.
Jednostranný log-rank test hodnoty p.
Stanovená hraniční hodnota p 0,0116.
Pacientky s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.
Konečná analýza OS provedena v době, kdy zemřelo 46,9 % pacientek.

Byly provedeny předem specifikované analýzy doby přežití bez progrese, všechny s ukončením sběru
údajů ke dni 29. září 2009. Výsledky těchto předem specifikovaných analýz jsou následující:

• Protokolem specifikovaná analýza doby PFS dle hodnocení řešiteli progresi dle hladiny CA-125 nebo bez cenzorování při léčbě mimo protokol zahájené před
progresí10,4 měsíce v rameni CPP a 14,1 měsíce v rameni CPB 15+.

• Primární analýza doby PFS dle hodnocení řešiteli léčbě mimo protokol před průkazem progreseinterval spolehlivosti: 0,52-0,75, 1-stranný log-rank test hodnota p < 0,0001ramen CBP 15+ a CPP a medián PFS 12,0 měsíce v rameni CPP a 18,2 měsíce v rameni CPB
15+.

• Analýza doby přežití bez progrese dle nezávislé hodnotící komise mimo protokol před průkazem progresespolehlivosti: 0,50-0,77, 1-stranný log-rank test hodnoty p < 0,000115+ a CPP a medián PFS 13,1 měsíce v rameni CPP a 19,1 měsíce v rameni CPB 15+.

Výsledky analýzy přežití bez progrese v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce jsou
shrnuty v tabulce 17. Tyto výsledky demonstrují robustnost analýzy přežití bez progrese uvedené
v tabulce 16.

Tabulka 17: Výsledky přežití bez progrese1 v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu
cytoredukce ve studii GOG-Randomizované pacientky s onemocněním stadia III s optimální cytoredukcí 2, CPP
CPBCPB15+
Medián PFS 0,0,Randomizované pacientky s onemocněním stadia III se sub-optimální cytoredukcí CPP Medián PFS 0,0,Randomizované pacientky s onemocněním stadia IV
CPP
CPBCPB15+
Medián PFS 0,90
0,64
Řešiteli provedená protokolem GOG specifikovaná analýza přežití bez progrese dle CA-125 a bez cenzorování při zahájení protokolem nespecifikované léčby před progresí nemociúnoru 2010.
S makroskopickou reziduální nemocí.
3,7 % ze všech randomizovaných pacientek mělo onemocnění stadia IIIB.
Ve vztahu ke kontrolnímu rameni.

BO17707 BO17707 byla multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie fáze III se dvěma
rameny, která porovnávala vliv přidání bevacizumabu ke karboplatině a paklitaxelu u pacientek
s epiteliální karcinomem vaječníku, vejcovodu nebo primárním peritoneálním karcinomem stadia I
nebo IIA dle FIGO dle FIGO studii byla použita klasifikace FIGO, verze z roku 1988.

Pacientky dříve léčené bevacizumabem nebo systémovou protinádorovou chemoterapií pro karcinom
vaječníku hormonální léčbou
Do dvou ramen studie bylo rovnoměrně randomizováno celkem 1528 pacientek následovně:

• rameno CP: Karboplatina • rameno CPB 7,5+: Karboplatina bevacizumab léčba zahájena v odstupu více než 4 týdnů od operace, byl bevacizumab podáván od cyklu 1
Většina pacientek zařazených do studie byly bělošky ramenech byl 57 let, 25 % pacientek v každém léčebném rameni bylo ve věku 65 let nebo více a
přibližně 50 % pacientek mělo ECOG PS 1; 7 % pacientek v každém léčebném rameni mělo ECOG
PS 2. Většina pacientek měla epiteliální karcinom vaječníku peritoneální karcinom stadium IV pacientek v každém léčebném rameni vaječníků byla v obou ramenech podobná, 69 % pacientek mělo histologický typ serózního
adenokarcinomu.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo stanovení doby přežití bez progrese dle hodnocení
řešiteli za použití RECIST.

Studie splnila primární cíl prodloužení doby přežití bez progrese. Pacientky, které byly léčeny
bevacizumabem v dávce 7,5 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií a dále dostávaly
bevacizumab po dobu až 18 cyklů, měly statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese
ve srovnání s pacientkami léčenými v úvodní léčbě samotnou chemoterapií
Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 18.

Tabulka 18: Výsledky účinnosti ve studii BO17707 Doba přežití bez progrese

CP
CPB7,5+
Medián PFS [95% interval spolehlivosti] 0,86
[0,75; 0,98]
Výskyt objektivní odpovědi CP
CPB7,5+
Výskyt odpovědi 54,9 % 64,7 %
Celkové přežití CP
CPB7,5+
Medián [95% interval spolehlivosti]
0,99 [0,85; 1,15]
Pacienti s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.
Doba přežití bez progrese hodnocená řešiteli, s ukončením sběru údajů ke dni 30. listopadu 2010.
Konečná analýza OS v době, kdy zemřelo 46,7 % pacientek, s ukončením sběru údajů ke dni 31. března 2013.

Primární analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli ke dni 28. února 2010 vykazuje
nestratifikovaný poměr rizik 0,79 hodnoty p = 0,0010
Výsledky analýzy přežití bez progrese v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce jsou
shrnuty v tabulce 19. Tyto výsledky demonstrují robustnost primární analýzy přežití bez progrese
uvedené v tabulce 18.

Tabulka 19: Výsledky přežití bez progrese1 v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu
cytoredukce ve studii BO17707 Randomizované pacientky s onemocněním stadia III s optimální cytoredukcí 2, CP
CPB7,5+
Medián PFS 0,Randomizované pacientky s onemocněním stadia III se sub-optimální cytoredukcí CP Medián PFS 0,Randomizované pacientky s onemocněním stadia IV
CP
CPB7,5+
Medián PFS 0,74
Přežití bez progrese hodnocené řešiteli s ukončením sběru údajů ke dni 30. listopadu 2010.
S nebo bez makroskopické reziduální nemoci.
5,8 % ze všech randomizovaných pacientek mělo onemocnění stadia IIIB.
Ve vztahu ke kontrolnímu rameni.

Rekurentní karcinom vaječníku

Bezpečnost a účinnost bevacizumabu při léčbě rekurence epiteliálního karcinomu vaječníku,
vejcovodu nebo primárního peritoneálního karcinomu byly studovány ve třech klinických studiích
fáze III chemoterapie.

• Studie AVF4095g hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s karboplatinou
a gemcitabinem s následnou monoterapií bevacizumabem u pacientek s rekurencí epiteliálního
karcinomu vaječníku, vejcovodu nebo primárního peritoneálního karcinomu citlivého k platině.
• Studie GOG-0213 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s karboplatinou
a paklitaxelem s následnou monoterapií bevacizumabem u pacientek s rekurencí epiteliálního
karcinomu vaječníku, vejcovodu nebo primárního peritoneálního karcinomu citlivého k platině.
• Studie MO22224 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s paklitaxelem,
topotekanem nebo pegylovaným liposomálním doxorubicinem u pacientek s rekurencí
epiteliálního karcinomu vaječníku, vejcovodu nebo primárního peritoneálního karcinomu
rezistentního k platině.

AVF4095g
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III hodnocena bezpečnost a účinnost bevacizumabu v léčbě pacientek s rekurentním epiteliálním
karcinomem vaječníku, vejcovodu nebo primárním peritoneálním karcinomem citlivým k platině,
které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro rekurentní onemocnění nebo bevacizumabem. Studie
porovnávala účinek přidání bevacizumabu ke karboplatině a gemcitabinu a následného podávání
bevacizumabu samotného až do progrese oproti samotné chemoterapii karboplatina a gemcitabin.

Do studie byly zařazeny pouze pacientky s histologicky potvrzeným rekurentním epiteliálním
karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním peritoneálním karcinomem, pokud došlo
k rekurenci v odstupu > 6 měsíců po léčbě režimem chemoterapie s platinou, a které dosud nebyly
léčeny chemoterapií pro rekurenci a nebyly dosud léčeny bevacizumabem nebo jiným inhibitorem
růstového faktoru cévního endotelu
Celkem 484 pacientek s měřitelným onemocněním bylo randomizováno v poměru 1:1 do jednoho
z ramen:
• Karboplatina nepřijatelné toxicity
• Karboplatina
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo PFS stanovené řešiteli za použití modifikovaného
RECIST 1.0. Další cílové parametry zahrnovaly objektivní odpověď, trvání odpovědi, OS
a bezpečnost. Bylo provedeno rovněž nezávislé hodnocení primárního cílového parametru.

Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 20.

Tabulka 20: Výsledky účinnosti ve studii AVFDoba přežití bez progrese
Hodnocení řešitelem Hodnocení nezávislým
hodnotitelem
Placebo +
karboplatina/
gemcitabin
bevacizumab +
karboplatina/
gemcitabin
Placebo +
karboplatina/
gemcitabin
bevacizumab +
karboplatina/
gemcitabin
Bez cenzorování při
léčbě mimo protokol
Medián PFS
spolehlivosti0,524 [0,425; 0,645] 0,480 [0,377; 0,613]
Hodnota p <0,0001 <0,S cenzorováním při
léčbě mimo protokol
Medián PFS
spolehlivosti0,484 [0,388; 0,605] 0,451 [0,351; 0,580]
Hodnota p < 0,0001 <0,Výskyt objektivní odpovědi
Hodnocení řešitelem Hodnocení nezávislým
hodnotitelem
Placebo +
karboplatina/
gemcitabin
bevacizumab +
karboplatina/
gemcitabin
Placebo +
karboplatina/
gemcitabin
bevacizumab +
karboplatina/
gemcitabin
% pacientek
s objektivní
odpovědí
57,4 % 78,5 % 53,7 % 74,8 %
Hodnota p < 0,0001 < 0,Celkové přežití
Placebo +
karboplatina/gemcitabin
bevacizumab +
karboplatina/gemcitabin
Medián OS spolehlivosti 0, [0,771; 1,176]
Hodnota p 0,
Analýza přežití bez progrese v podskupinách dle doby mezi posledním podáním platiny a rekurencí je
shrnuta v tabulce 21.

Tabulka 21: Přežití bez progrese dle doby od poslední léčby platinou do rekurence
Hodnocení řešiteli
Doba od poslední léčby
platinou do rekurence
Placebo +
karboplatina/gemcitabin
bevacizumab +
karboplatina/gemcitabin
- 12 měsíců Medián 8,0 11,Poměr rizik
0,41
> 12 měsíců Medián 9,7 12,Poměr rizik
0,55

GOG-Randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie fáze III GOG-0213 hodnotila bezpečnost a účinnost
bevacizumabu v léčbě pacientek s rekurencí epiteliálního karcinomu vaječníku, vejcovodu nebo
primárního peritoneálního karcinomu citlivého k platině bez předchozí chemoterapie po rekurenci.
Předchozí anti-angiogenní terapie nebyla kritériem pro vyřazení. Studie hodnotila účinek přidání
bevacizumabu ke kombinaci karboplatiny a paklitaxelu s následnou monoterapií bevacizumabem do
progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity ve srovnání se samotnou kombinací karboplatiny a
paklitaxelu.

Celkem bylo randomizováno 673 pacientek ve stejném poměru do následujících dvou léčebných
ramen:
• Rameno KP: Karboplatina cyklech.
• Rameno KPB: Karboplatina bevacizumab bevacizumabem
Většina pacientek v ramenu KP 60,0 let v ramenu KP a 59,0 let v ramenu KPB. Většina pacientek do věkové kategorie < 65 let. Výchozí GOG PS byl u většiny pacientek v obou léčebných ramenech u 0,9 % pacientek v ramenu KP a u 1,2 % pacientek v ramenu KPB.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo OS. Hlavním sekundárním cílovým parametrem
účinnosti bylo PFS. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 22.

Tabulka 22 Výsledné údaje o účinnosti1,2 ze studie GOG-Primární cílový parametr
Celkové přežití KPB
Medián OS Hodnota p 0,Poměr rizik Hodnota p 0,Sekundární cílový parametr
Doba do progrese Medián PFS Hodnota p < 0,1 Konečná analýza
Hodnocení nádoru a hodnocení odpovědi prováděli zkoušející lékaři za pomoci kritérií GOG RECIST guideline
a Poměr rizik byl stanoven odhadem na základě Coxova modelu poměrných rizik stratifikovaného podle délky intervalu bez
platiny před zařazením do studie podle elektronického záznamu subjektu hodnocení chirurgické cytoredukce Ano/Ne cytoredukce; Ne = není kandidátka nebo nesouhlasila s cytoredukcízařazením do studie podle registračního formuláře a sekundárního statusu chirurgické cytoredukce Ano/Ne.

Studie splnila primární cíl zlepšení OS. Léčba bevacizumabem 15 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci
s chemoterapií do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity vedla podle údajů získaných z eCRF ke klinicky
smysluplnému a statisticky významnému zlepšení OS ve srovnání s léčbou samotnou kombinací
karboplatiny a paklitaxelu.

MOStudie MO22224 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií
u pacientek s rekurencí epiteliálního karcinomu vaječníku, vejcovodu nebo primárního peritoneálního
karcinomu rezistentního k platině. Tato studie byla navržena jako otevřená, randomizovaná,
dvouramenná studie fáze III hodnotící bevacizumab plus chemoterapii chemoterapii Celkem do studie bylo zařazeno 361 pacientek s podáním buď chemoterapie samostatně topotekan nebo pegylovaný liposomální doxorubicin
• CHT rameno • Paklitaxel v dávce 80 mg/m2 ve formě 1hodinové intravenózní infuze ve dnech 1, 8, 15 a
22, každé 4 týdny.
• Topotekan v dávce 4 mg/m2 ve formě 30minutové intravenózní infuze ve dnech 1, 8 a 15,
každé 4 týdny. Případně může být podána dávka 1,25 mg/m2 po dobu 30 minut ve dnech
1-5 každé 3 týdny.
• Pegylovaný liposomální doxorubicin v dávce 40 mg/m2 ve formě intravenózní infuze
mg/min pouze v den 1, každé 4 týdny. Po cyklu 1 může být léčivý přípravek podán jako
1hodinová infuze.

• CHT+BV rameno • Zvolená chemoterapie byla kombinována s bevacizumabem 10 mg/kg intravenózně
každé 2 týdny o kombinaci s topotekanem 1,25 mg/m2 ve dnech 1-5 každé 3 týdny
Vhodné pacientky měly epiteliální karcinom vaječníku, vejcovodu nebo primární peritoneální
karcinom s progresí <6 měsíců po předchozí léčbě platinou sestávající z minimálně 4 cyklů léčby
platinou. Pacientky měly mít očekávané přežití ≥12 týdnů a neměly předchozí radioterapii na oblast
pánve nebo břicha. Většina pacientek měla onemocnění stadia FIGO IIIc nebo IV. Většina pacientek
v obou ramenech měla stav tělesné výkonnosti versus CHT + BV: 61,2 %≥2 5,0 % versus 9,0 % ramenech CHT respektive CHT + BV. Informace o rase jsou k dispozici u
29,3 % pacientek a téměř všechny jsou bělošky. Medián věku pacientek byl 61,0 roku účinku byla 8,8 % v rameni CHT a 43,6 % v rameni CHT + BV stupně 2-3účinku 8,8 % v rameni CHT a 50,0 % v rameni CHT + BV. Poměr rizik pro přežití bez progrese HR
Primární cílový parametr účinnosti byla doba PFS se sekundárními cílovými parametry účinnosti
zahrnujícími četnost objektivní odpovědi a OS. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 23.

Tabulka 23 Výsledky účinnosti ve studii MOPrimární cílový parametr účinnosti
Doba přežití bez progrese*
Chemoterapie Chemoterapie +
bevacizumab
Medián p-hodnota <0,Sekundární cílové parametry účinnosti
Výskyt objektivní odpovědi**
Chemoterapie % pacientek s objektivní odpovědí 18 p-hodnota 0,Celkové přežití Chemoterapie
Chemoterapie +
bevacizumab
Medián celkového přežití p-hodnota 0,Všechny analýzy uvedené v této tabulce jsou stratifikované analýzy.
* Primární analýza byla provedena s ukončením sběru údajů ke dni 14. listopadu 2011.
**Randomizované pacientky s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.
***Konečná analýza OS byla provedena po výskytu 266 úmrtí, což představuje 73,7 % zařazených pacientek.

Klinická studie splnila svůj primární cíl zlepšit dobu přežití bez progrese. Ve srovnání s pacientkami
léčenými chemoterapií samostatně rezistentního k platině, měly pacientky, které dostávaly bevacizumab v dávce 10 mg/kg každé 2 týdny
nemoci nebo nepřijatelné toxicity, statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese.
Explorativní analýzy doby přežití bez progrese a celkového přežití v jednotlivých kohortách dle
chemoterapie
Tabulka 24: Exploratorní analýzy doby přežití bez progrese a celkového přežití v jednotlivých
kohortách dle chemoterapie
Chemoterapie

Chemoterapie+
bevacizumab

Paklitaxel n=Medián doby přežití bez
progrese
3,9 9,Poměr rizik spolehlivosti0,47 [0,31; 0,72]
Medián doby celkového
přežití 13,2 22,Poměr rizik spolehlivosti0,64 [0,41; 0,99]
Topotekan n=Medián doby přežití bez
progrese
2,1 6,Poměr rizik spolehlivosti0,28 [0,18; 0,44]
Medián doby celkového
přežití
13,3 13,Poměr rizik spolehlivosti1,07 [0,70; 1,63]
PLD n=Medián doby přežití bez
progrese
3,5 5,Poměr rizik spolehlivosti0,53 [0,36; 0,77]
Medián doby celkového
přežití
14,1 13,Poměr rizik spolehlivosti0,91 [0,61; 1,35]

Karcinom děložního čípku

GOG-Účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií paklitaxel a topotekankarcinomem děložního čípku byla hodnocena v randomizované, čtyřramenné, otevřené, multicentrické
studii fáze III GOG-0240.

Celkem 452 pacientek bylo randomizováno do jednoho z ramen:

• Paklitaxel v dávce 135 mg/m2 intravenózně po dobu 24 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/mintravenózně v den 2 každé 3 týdny; nebo
Paklitaxel v dávce 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/mintravenózně v den 2 Paklitaxel v dávce 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/mintravenózně v den 1
• Paklitaxel v dávce 135 mg/m2 intravenózně po dobu 24 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/mintravenózně v den 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 2 Paklitaxel v dávce 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/mintravenózně v den 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 2 Paklitaxel v dávce 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/mintravenózně v den 1 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 1
• Paklitaxel v dávce 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a topotekan 0,75 mg/mintravenózně po dobu 30 minut ve dnech 1-3
• Paklitaxel v dávce 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a topotekan 0,75 mg/mintravenózně po dobu 30 minut ve dnech 1-3 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den
Vhodné pacientky měly perzistentní, rekurentní nebo metastazující dlaždicobuněčný karcinom,
adenoskvamózní karcinom nebo adenokarcinom děložního čípku, u kterých nebylo možné provést
kurativní chirurgickou léčbu a/nebo radiaoterapii a které neměly předchozí léčbu bevacizumabem
nebo jinými inhibitory VEGF nebo jinými přípravky cílenými proti receptoru VEGF.

Medián věku byl 46,0 let s chemoterapií podávanou samostatně a 7,5 % u pacientek ve skupině s chemoterapií +
bevacizumabem bylo ve věku nad 65 let.
Ze 452 pacientek randomizovaných na začátku studie, většina pacientek byly bělošky ve skupině se samotnou chemoterapií a 75,3 % ve skupině chemoterapie + bevacizumabdlaždicobuněčný karcinom chemoterapie + bevacizumabchemoterapií a 82,8 % ve skupině chemoterapie + bevacizumabve skupině se samotnou chemoterapií a 76,2 % ve skupině chemoterapie + bevacizumablymfatických uzlin bevacizumabve skupině chemoterapie + bevacizumab
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo OS. Sekundární cílové parametry účinnosti
zahrnovaly PFS a četnost objektivních odpovědí. Výsledky z primární a následné analýzy jsou
uvedeny v tabulce 25
Tabulka 25 Výsledky účinnosti ze studie GOG-0240 podle léčby bevacizumabem
Chemoterapie
Chemoterapie +
bevacizumab
Primární cílový parametr účinnosti
Celkové přežití – primární analýzaMedián doby Celkové přežití – následná analýzaMedián doby Sekundární cílové parametry účinnosti
Přežití bez progrese – primární analýzaMedián PFS Nejlepší celková odpověď – primární analýzaPacienti s odpovědí 95% interval spolehlivosti pro četnost
odpovědí3
[27,6 %; 40,4 %] [38,8 %; 52,1 %]
Rozdíl výskytu odpovědi 11,60 %
95% interval spolehlivosti pro rozdíl
výskytu odpovědi[2,4 %; 20,8 %]
p Pacientky a procento pacientek s nejlepší celkovou odpovědí zahrnující potvrzenou kompletní nebo částečnou
odpověď; procento vypočítané u pacientek s onemocněním měřitelným při vstupu do studie
95% interval spolehlivosti pro jeden vzorek za použití binomické Pearson-Clopperovy metody
Přibližný 95% interval spolehlivosti rozdílu dvou četností za použití Hauck-Andersonovy metody
log-rank test Primární analýza provedena ke dni ukončení sběru údajů 12. prosinci 2012 a je považována za konečnou
analýzu
Následná analýza provedena ke dni ukončení sběru údajů 7. březnu 8 p-hodnota pouze pro popisný účel

Tabulka 26 Výsledky celkového přežití ze studie GOG-0240 při léčbě v klinické studii
Porovnání léčby Další faktor Celkové přežití – primární
analýzaPoměr rizik spolehlivostiCelkové přežití – následná
analýzaPoměr rizik spolehlivostibevacizumab versus
bez bevacizumabu
Cisplatina + Paklitaxel

Topotekan + Paklitaxel
0,72 p = 0,06090,76 p = 0,10610,75 p = 0,05840,79 p = 0,1342Topotekan + Paklitaxel
versus Cisplatina +
Paklitaxel
bevacizumab 1,15 p = 0,41461,15 p = 0,3769bez bevacizumabu 1,13 p = 0,48251,08 p = 0,6267Primární analýza provedena s ukončením sběru údajů ke dni 12. prosinci 2012 a je považována za konečnou
analýzu
Následná analýza provedena s ukončením sběru údajů ke dni 7. březnu 2014; p-hodnoty pouze pro popisný
účel

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií u
všech podskupin pediatrické populace v indikacích karcinom prsu, kolorektální adenokarcinom
, karcinom plic ledviny a ledvinné pánvičky mesoblastického nefromu, medulárního karcinomu ledviny a rhabdoidního nádoru ledvinyvaječníku rhabdomyosarkomů a nádorů z germinálních buněksarkomů
Gliom vysokého stupně malignity
Ve dvou studiích provedených dříve s celkem 30 dětmi ve věku > 3 roky s relabujícím nebo
progredujícím gliomem vysokého stupně nebyla při léčbě bevacizumabem a irinotekanem pozorována
protinádorová aktivita diagnostikovaným gliomem vysokého stupně není dostatek informací.

V jednoramenné studii stupně v oblastech mimo pons Varoli astrocytomem [stupeň III] a 1 s anaplastickým oligodendrogliomem [stupeň III]bevacizumabem radiologické odpovědi hypertenzi a únavu a rovněž ischemii CNS s akutním neurologickým deficitem.

V retrospektivně hodnocené sérii pacientů léčených v jednom zařízení s relabujícím nebo progredujícím gliomem vysokého stupně léčeno bevacizumabem žádné úplné odpovědi a byly pozorovány 2 částečné odpovědi
V randomizované studii fáze II nově diagnostikovaným supratentoriálním nebo infratentoriálním cerebelárním nebo pedunkulárním
gliomem vysokého stupně malignity týdny intravenózně

Studie nedosáhla primárního cílového parametru představujícího významné zlepšení přežití bez příhod
radiology review committeesamotným z různých analýz senzitivity a u klinicky relevantních podskupin. Tyto výsledky u všech sekundárních
cílových parametrů zkoušejícímrameni v porovnání s ramenem s RT/T samotným.

Přidání bevacizumabu k RT/T neprokázalo klinický prospěch ve studii BO25041 u 60 hodnotitelných
dětských pacientů s nově diagnostikovaným supratentoriálním nebo infratentoriálním cerebelárním
nebo pedunkulárním gliomem vysokého stupně malignity v pediatrické populaci viz bod 4.2
Sarkom měkkých tkání
V randomizované studii fáze II s nově diagnostikovaným sarkomem měkkých tkání typu rhabdomyosarkomu a non-
rhabdomyosarkomu absolvovaly děti standardní léčbu po které následovala udržovací léčba vinorelbinem a cyklofosfamidemprimární analýzy primární cílový parametr přežití bez příhod hodnocení neprokázal statisticky významný rozdíl mezi oběma léčebnými rameny; poměr rizik
hodnocení byl rozdíl v poměru celkové odpovědi 18 % oběma léčebnými rameny u několika pacientů s hodnotitelným nádorem na počátku léčby, kteří měli
potvrzenou odpověď před podáním jakékoliv lokální léčby: 27/75 pacientů spolehlivosti: 25,2 %; 47,9 %spolehlivosti: 40,9 %; 66,6 %Závěrečné analýzy cílového parametru OS neprokázaly v této populaci pacientů žádný klinicky
významný přínos přidání bevacizumabu k chemoterapii.


Přidání bevacizumabu ke standardní léčbě v klinické studii BO20924 neprokázalo klinický prospěch u
71 hodnotitelných dětských pacientů rhabdomyosarkomem a non-rhabdomyosarkomem měkkých tkání v pediatrické populaci v bodě 4.2
Incidence nežádoucích účinků včetně nežádoucích účinků stupně  3 a závažných nežádoucích účinků
byla v obou léčebných ramenech podobná. V žádném léčebném ramenu se nevyskytly žádné
nežádoucí účinky vedoucí k úmrtí; všechna úmrtí byla připsána progresi onemocnění. Zdá se, že tato
pediatrická populace přidání bevacizumabu k multimodální standardní léčbě snášela.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické údaje o bevacizumabu jsou k dispozici z deseti klinických hodnocení, ve kterých
byli léčeni pacienti se solidními nádory. Ve všech klinických studiích byl bevacizumab podáván
ve formě intravenózní infuze. Rychlost podávání infuze byla závislá na toleranci, přičemž podání
úvodní infuze trvalo 90 minut. Farmakokinetika bevacizumabu byla lineární v rozmezí dávek od 1 do
10 mg/kg.

Distribuce
Charakteristická hodnota centrálního objemu v rozmezí popisovaném pro IgG a další monoklonální protilátky. Charakteristická hodnota periferního
objemu Po korekci na tělesnou hmotnost měli muži větší Vc
Biotransformace
Zhodnocení metabolismu bevacizumabu u králíků po jednorázovém intravenózním podání 125I-
bevacizumabu ukázalo, že metabolický profil byl podobný tomu, jaký se očekával u přirozené
molekuly IgG, která neváže VEGF. Metabolismus a eliminace bevacizumabu jsou podobné jako u
endogenního IgG, tedy především cestou proteolytického katabolismu, který probíhá v celém těle
včetně endotelových buněk a který není primárně závislý na eliminaci ledvinami a játry. Vazba IgG na
FcRn receptor vede k ochraně před buněčným metabolismem a dlouhému terminálnímu poločasu.

Eliminace
Průměrná hodnota clearance je rovna 0,188 l/den u žen a 0,220 l/den u mužů. Po korekci na tělesnou
hmotnost měli muži vyšší clearance bevacizumabu kompartmenty je eliminační poločas 18 dní u typické ženy a 20 dní u typického muže.

Nízký albumin a velký celkový objem nádoru jsou obecnými indikátory závažnosti onemocnění.
Clearance bevacizumabu byla přibližně o 30 % rychlejší u pacientů s nízkou hladinou albuminu v séru
a o 7 % rychlejší u subjektů s velkým celkovým objemem nádoru ve srovnání s typickým pacientem s
mediánem hodnot albuminu a celkového objemu nádoru.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Byla provedena analýza populační farmakokinetiky u dospělých a pediatrických pacientů ke
zhodnocení různých demografických hledisek. Výsledky u dospělých neukázaly žádné podstatné
rozdíly ve farmakokinetice bevacizumabu ve vztahu ke stáří pacientů.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Nebyla provedena žádná klinická hodnocení, která by hodnotila farmakokinetiku bevacizumabu
u pacientů s poruchou funkce ledvin, protože ledviny nejsou z hlediska metabolismu a vylučování
bevacizumabu významným orgánem.

Pacienti s poruchou funkce jater
Nebyla provedena žádná klinická hodnocení, která by hodnotila farmakokinetiku bevacizumabu
u pacientů s poruchou funkce jater, protože játra nejsou z hlediska metabolismu a vylučování
bevacizumabu významným orgánem.

Pediatrická populace
Farmakokinetika bevacizumabu byla hodnocena u 152 dětí, dospívajících a mladých dospělých
farmakokinetického modelu. Farmakokinetická data ukazují, že clearance a distribuční objem
bevacizumabu jsou u dětí srovnatelné s hodnotami u mladých dospělých po normalizaci na tělesnou
hmotnost se trend expozice snižoval dle snižování tělesné hmotnosti. Po zohlednění tělesné hmotnosti
nebyla zjištěna souvislost mezi věkem a farmakokinetikou bevacizumabu.

Farmakokinetika bevacizumabu byla dobře charakterizována farmakokinetickým modelem pediatrické
populace 70 pacientů ve studii BO20924 BO25041 v porovnání s typickým dospělým pacientem při stejné dávce. Ve studii BO25041 byla expozice
bevacizumabu podobná v porovnání s typickým dospělým při stejné dávce. V obou studiích se
expozice bevacizumabu snižovala s klesající tělesnou hmotností.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích trvajících až 26 týdnů, které byly prováděny u opic makaka jávského, byla pozorována
dysplázie epifýz dlouhých kostí u mladých zvířat s otevřenými růstovými štěrbinami, a to i
při průměrných sérových koncentracích bevacizumabu nižších, než jsou očekávané terapeutické
koncentrace u člověka. U králíků bylo zjištěno, že bevacizumab inhibuje hojení ran v dávkách nižších
než je navrhovaná klinická dávka. Ukázalo se, že účinky na hojení ran byly zcela reverzibilní.

Nebyly provedeny studie, které by hodnotily mutagenní a kancerogenní vlastnosti bevacizumabu.

Nebyly provedeny žádné specifické studie na zvířatech ke zhodnocení účinků bevacizumabu
na fertilitu. Může být však očekáván nepříznivý účinek na fertilitu u žen, protože studie u zvířat
hodnotící toxicitu po opakovaném podávání ukázaly inhibici dozrávání ovariálních folikulů a
pokles/absenci corpora lutea a s tím spojený pokles hmotnosti vaječníků a děloh, a také snížení počtu
menstruačních cyklů.

U králíků se prokázalo, že bevacizumab je embryotoxický a teratogenní. Bylo zaznamenáno snížení
tělesné hmotnosti gravidní matky a plodu, zvýšil se počet fetálních resorpcí a zvýšilo se riziko výskytu
specifických makroskopických a kosterních fetálních malformací. Nepříznivé účinky na plod byly
zaznamenány u všech testovaných dávek, z čehož nejnižší dávka odpovídala průměrným koncentracím
v plazmě, které byly přibližně 3krát vyšší, než u pacientů, kterým byla podávána dávka 5 mg/kg
jednou za 2 týdny. Informace o fetálních malformacích pozorovaných po uvedení přípravku na trh
jsou uvedeny v bodě 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení a v bodě 4.8 Nežádoucí účinky.


6. FARMACEUTICKÉ Ú DAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Dihydrát trehalózy
Trihydrát natrium-acetátu
Kyselina octová
Polysorbát Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

Degradační profil bevacizumabu v závislosti na koncentraci byl zaznamenán v případě ředění 5%
roztokem glukózy.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička

roky.

Naředěný léčivý přípravek

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím přípravku naředěného v injekčním roztoku
chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně
by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C - 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a
validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

ml roztoku v injekční lahvičce bevacizumabu.
16 ml roztoku v injekční lahvičce bevacizumabu.
Balení obsahuje 1 injekční lahvičku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Injekční lahvičku neprotřepávejte.

Aby byla zajištěna sterilita připravovaného roztoku, musí přípravek Onbevzi připravovat zdravotnický
pracovník za použití aseptické techniky. K přípravě roztoku přípravku Onbevzi se musí použít sterilní
jehla a stříkačka.

Potřebné množství bevacizumabu má být odebráno a naředěno injekčním roztokem chloridu sodného
o koncentraci 9 mg/ml bevacizumabu se má pohybovat v rozmezí 1,4 mg/ml až 16,5 mg/ml. Potřebné množství přípravku
Onbevzi se ve většině případů může naředit 0,9% injekčním roztokem chloridu sodného na celkový
objem 100 ml.

Přípravky k parenterálnímu podání musí být před aplikací vizuálně zkontrolovány z hlediska obsahu
pevných částic a změny barvy.

Nebyly zaznamenány žádné inkompatibility mezi přípravkem Onbevzi a vaky nebo infuzními sety
z polyvinylchloridu nebo polyolefinu.

Přípravek Onbevzi je určen pouze k jednorázovému použití, protože neobsahuje žádné konzervační
látky. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 2616 LR Delft
Nizozemsko
bioepis.mi@medinformation.co.uk


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/20/1499/001 – 100 mg/4 ml injekční lahvička
EU/1/20/1499/002 – 400 mg/16 ml injekční lahvička

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. ledna
10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE
ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologické léčivé látky

Biogen Biogen Allé Hillerød, 3400,
Dánsko

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Biogen Biogen Allé Hillerød, 3400,
Dánsko


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU


Ú DAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Onbevzi 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
bevacizumabum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje bevacizumabum 100 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝ CH LÁ TEK

Dihydrát trehalózy, trihydrát natrium-acetátu, kyselina octová, polysorbát 20, voda pro injekci.


4. LÉ KOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok
injekční lahvička o objemu 4 ml
100 mg/4 ml


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání po naředění
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ



8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/20/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝ DEJ


15. NÁ VOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

INJEKČNÍ LAHVIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Onbevzi 25 mg/ml sterilní koncentrát
bevacizumabum
i.v. po naředění


2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

100 mg/4 ml


6. JINÉ



Ú DAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Onbevzi 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
bevacizumabum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje bevacizumabum 400 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝ CH LÁ TEK

Dihydrát trehalózy, trihydrát natrium-acetátu, kyselina octová, polysorbát 20, voda pro injekci.


4. LÉ KOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok
injekční lahvička o objemu 16 ml
400 mg/16 ml


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání po naředění
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/20/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝ DEJ


15. NÁ VOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

INJEKČNÍ LAHVIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁ NÍ

Onbevzi 25 mg/ml sterilní koncentrát
bevacizumabum
i.v. po naředění


2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

400 mg/16 ml


6. JINÉ

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele

Onbevzi 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
bevacizumabum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou.
Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1. Co je přípravek Onbevzi a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Onbevzi používat
3. Jak se přípravek Onbevzi používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Onbevzi uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Onbevzi a k čemu se používá


Přípravek Onbevzi obsahuje léčivou látku bevacizumab, což je humanizovaná monoklonální protilátka
před infekcí a nádoryendoteliální růstový faktor a lymfatických krevní cévy dodávají nádoru živiny a kyslík. Jakmile se bevacizumab naváže na bílkovinu VEGF,
brání růstu nádoru blokováním růstu krevních cév dodávajících do nádoru živiny a kyslík.

Přípravek Onbevzi je lék používaný k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nádorovým
onemocněním tlustého střeva, tj. tračníku nebo konečníku bude podáván s chemoterapií obsahující fluorpyrimidinový lék.

Přípravek Onbevzi se dále používá k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím nádorovým
onemocněním prsu s chemoterapeutickým léčivým přípravkem zvaným paklitaxel nebo kapecitabin.

Přípravek Onbevzi se používá rovněž k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nádorovým
onemocněním plic chemoterapeutickým režimem obsahujícím platinu.

Přípravek Onbevzi se používá rovněž k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným
karcinomem plic, pokud u buněk karcinomu dochází ke specifické mutaci bílkoviny nazývané receptor
epidermálního růstového faktoru
Přípravek Onbevzi se používá rovněž k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nádorovým
onemocněním ledviny s dalším lékem nazývaným interferon.

Přípravek Onbevzi se používá rovněž k léčbě dospělých pacientek s pokročilým epiteliálním
nádorovým onemocněním vaječníku primárním nádorem pobřišnice nádorem vaječníku, vejcovodu nebo primárním nádorem pobřišnice bude podáván v kombinaci s
karboplatinou a paklitaxelem.

Při léčbě dospělých pacientek s pokročilým epiteliálním nádorem vaječníku, vejcovodu nebo
primárním nádorem pobřišnice, jejichž onemocnění se znovu projevilo v odstupu nejméně 6 měsíců
od doby, kdy byly naposledy léčeny režimem chemoterapie obsahujícím platinu, bude přípravek
Onbevzi podáván v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem nebo v kombinaci s karboplatinou a
paklitaxelem.

Při léčbě dospělých pacientek s pokročilým epiteliálním nádorem vaječníku, vejcovodu nebo
primárním nádorem pobřišnice, jejichž onemocnění se znovu projevilo v odstupu kratším než 6 měsíců
od doby, kdy byly naposledy léčeny režimem chemoterapie obsahujícím platinu, bude přípravek
Onbevzi podáván v kombinaci s paklitaxelem, topotekanem nebo pegylovaným liposomálním
doxorubicinem.

Přípravek Onbevzi se také používá u dospělých pacientek k léčbě přetrvávajícího, rekurentního se objevujícíhočípkupacientek, které nemohou být léčeny platinou, s paklitaxelem a topotekanem.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Onbevzi používat

Nepoužívejte přípravek Onbevzi
- jestliže jste alergický- jestliže jste alergickýrekombinantní lidské nebo humanizované protilátky.
- jestliže jste těhotná.

Upozornění a opatření
Před použitím přípravku Onbevzi se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou

• Je možné, že léčba přípravkem Onbevzi může zvýšit riziko proděravění střevní stěny. Jestliže
máte zánětlivé břišní onemocněním chemoterapií
• Přípravek Onbevzi může zvýšit riziko vzniku abnormálního propojení mezi dvěma orgány nebo
cévami. Pokud máte přetrvávající, znovu se objevující nebo metastazující nádorové onemocnění
děložního čípku, může být zvýšeno riziko vzniku spojení mezi pochvou a různými částmi střeva.

• Tento lék může zvýšit riziko krvácení nebo zvýšit riziko problémů při hojení rány po operaci.
Jestliže se chystáte podstoupit chirurgický zákrok, jestliže jste podstoupil28 dnů velký chirurgický zákrok a máte po něm stále nezhojenou ránu, nemělpřípravek používat.

• Přípravek Onbevzi může zvýšit riziko vzniku závažných infekcí kůže nebo hlouběji pod kůží
uložených tkání, zejména v případě, že již dříve došlo k proděravění střevní stěny nebo nastaly
problémy při hojení rány.

• Přípravek Onbevzi může zvýšit riziko vzniku vysokého krevního tlaku. Jestliže máte vysoký
krevní tlak, který není kontrolován léky k léčbě vysokého krevního tlaku, poraďte se se svým
lékařem. Je důležité se před zahájením léčby přípravkem Onbevzi přesvědčit, že Váš krevní tlak
je pod kontrolou.

• Pokud máte nebo jste mělve stěně cévy.

• Tento lék zvyšuje riziko výskytu bílkovin v moči, zejména jestliže máte vysoký krevní tlak.

• Riziko vzniku krevních sraženin v tepnách může být vyšší, jestliže je Vám více než 65 let, máte
diabetes svého lékaře, protože tyto krevní sraženiny mohou způsobit srdeční příhodu a cévní mozkovou
příhodu.

• Přípravek Onbevzi může zvyšovat rovněž riziko vzniku krevních sraženin v žilách.

• Tento lék může způsobovat krvácení, zejména krvácení z nádoru. Informujte svého lékaře,
jestliže Vy nebo Vaši blízcí příbuzní mají potíže s krvácením nebo užíváte-li z jakéhokoli
důvodu léky na „ředění krve“.

• Je možné, že přípravek Onbevzi může způsobovat krvácení v mozku nebo jeho okolí.
Informujete svého lékaře, pokud máte metastázy nádoru v mozku.

• Je možné, že přípravek Onbevzi může zvýšit riziko krvácení v plicích, včetně vykašlávání nebo
vyplivování krve. Informujte svého lékaře, pokud jste toto již dříve pozoroval
• Přípravek Onbevzi může zvýšit riziko oslabení srdeční činnosti. Je důležité, aby byl Váš lékař
informován, že jste již někdy užívalchemoterapie užívaný při léčbě některých nádorových onemocněníradioterapii
• Tento lék může způsobovat infekce a snížení počtu neutrofilů důležité v boji proti bakteriím
• Je možné, že přípravek Onbevzi může vést k přecitlivělosti a/nebo reakci na infuzi lékárníka nebo zdravotní sestru, pokud jste již dříve mělzávrať/pocit na omdlení, dušnost, otoky nebo kožní vyrážku.

• Při léčbě přípravkem Onbevzi byl pozorován vzácný neurologický nežádoucí účinek nazývaný
syndrom zadní reverzibilní encefalopatie jste zmatenývysokého krevního tlaku, poraďte se se svým lékařem.

Poraďte se se svým lékařem, i když jste některý z těchto výše zmíněných projevů zaznamenalpouze v minulosti.

Před zahájením léčby přípravkem Onbevzi nebo v jejím průběhu:
• ihned informujte svého lékaře a zubního lékaře, pokud máte nebo jste mělbolest zubů a/nebo čelisti, zduření nebo vředy v ústech, necitlivost nebo pocit tlaku v čelisti,
nebo vypadávání zubů.
• pokud máte podstoupit invazivní ošetření zubů nebo chirurgický zákrok v ústech, informujte
svého zubního lékaře, že jste léčenbyl
Před zahájením léčby přípravkem Onbevzi Vám může být doporučeno vyšetření zubním lékařem.

Děti a dospívající
Použití přípravku Onbevzi u dětí a dospívajících do 18 let se nedoporučuje, protože u této skupiny
pacientů bezpečnost a prospěch nebyly stanoveny.

Odumírání kostní tkáně 18 let léčených přípravkem Onbevzi.

Další léčivé přípravky a přípravek Onbevzi
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste
v nedávné době užíval
Kombinace přípravku Onbevzi s dalším lékem nazývaným sunitinib-malát nádorového onemocnění ledvin a zažívacího traktuPoraďte se se svým lékařem, aby bylo jisté, že tyto dva léky nebudou kombinovány.

Informujte svého lékaře, pokud jste léčenmetastazující karcinom prsu. Kombinace přípravku Onbevzi s těmito léky může zvýšit riziko
závažných nežádoucích účinků.

Informujte svého lékaře, pokud jste v poslední době podstoupilpodstupujete.

Těhotenství, kojení a plodnost
Pokud jste těhotná, nesmíte tento lék používat. Přípravek Onbevzi může poškodit nenarozené dítě,
jelikož může zabránit tvorbě nových krevních cév. Váš lékař Vám doporučí používat vhodnou
antikoncepci během léčby přípravkem Onbevzi, a také po dobu následujících šesti měsíců po podání
poslední dávky přípravku Onbevzi.

Jestliže jste těhotná nebo během léčby přípravkem Onbevzi otěhotníte nebo těhotenství plánujete,
ihned to oznamte svému ošetřujícímu lékaři.

V průběhu léčby a šest měsíců po podání poslední dávky přípravku Onbevzi nesmíte kojit, neboť tento
přípravek může ovlivnit růst a vývoj dítěte.

Přípravek Onbevzi může ovlivnit plodnost žen. O více informací požádejte svého lékaře. Poraďte se se
svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Nebylo prokázáno, že by přípravek Onbevzi snižoval schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Byla však
hlášena ospalost a mdloby při používání přípravku Onbevzi. Pokud se u Vás vyskytnou příznaky, které
ovlivňují Váš zrak, koncentraci nebo schopnost reagovat, neřiďte ani neobsluhujte stroje, dokud
příznaky nevymizí.

Důležité údaje o některých složkách přípravku Onbevzi
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Onbevzi používá

Dávka a četnost podání
Potřebné dávky přípravku Onbevzi závisí na Vaší tělesné hmotnosti a typu nádorového onemocnění,
které je třeba léčit. Doporučovaná dávka odpovídá 5 mg, 7,5 mg, 10 mg nebo 15 mg na kilogram
tělesné hmotnosti. Váš lékař Vám předepíše dávky přípravku Onbevzi, které budou vhodné přímo pro
Vás. Přípravek Onbevzi Vám bude podáván jednou za 2 nebo 3 týdny. Počet infuzí, které Vám budou
podány, bude záviset na tom, jak na Vás bude léčba působit; měldlouho, dokud přípravek Onbevzi brání dalšímu růstu nádoru. Váš lékař Vás bude o postupu léčby
informovat.

Způsob a cesta podání
Injekční lahvičku neprotřepávejte. Přípravek Onbevzi je koncentrát pro infuzní roztok. V závislosti na
dávce, kterou Vám lékař předepíše, bude část nebo celý obsah injekční lahvičky přípravku Onbevzi
před použitím zředěn roztokem chloridu sodného. Lékař nebo zdravotní sestra Vám podá tento
zředěný roztok přípravku Onbevzi ve formě nitrožilní infuze bude podána během 90 minut. Jestliže budete první infuzi snášet dobře, druhá infuze Vám bude
podána během 60 minut. Další infuze mohou být podávány během 30 minut.

Podávání přípravku Onbevzi musí být dočasně přerušeno, jestliže
• se u Vás objeví vysoký krevní tlak, vyžadující léčbu léky k léčbě vysokého krevního tlaku,
• máte problémy s hojením ran po chirurgickém zákroku,
• jestliže se chystáte podstoupit chirurgický zákrok.

Podávání přípravku Onbevzi musí být trvale ukončeno, jestliže se objeví
• vysoký krevní tlak, který nelze ovlivnit léky k léčbě vysokého krevního tlaku; nebo závažné
náhlé zvýšení krevního tlaku,
• přítomnost bílkoviny v moči, doprovázená otoky,
• perforace • abnormální trubicovité spojení nebo průchod mezi průdušnicí a jícnem, mezi vnitřními orgány a
kůží, mezi pochvou a různými částmi střeva nebo mezi ostatními tkáněmi, které normálně
nejsou propojené • závažné infekce kůže nebo hlouběji pod kůží uložených tkání,
• krevní sraženina v tepnách,
• krevní sraženina v cévách plic,
• jakékoli závažné krvácení.

Jestliže Vám bylo podáno více přípravku Onbevzi
• může se objevit silná migréna. Jestliže se vyskytne, ihned to oznamte svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře.

Jestliže jste zapomněl• Váš lékař určí, kdy Vám bude podána další dávka přípravku Onbevzi. Informujte se u svého
lékaře.

Jestliže jste přestalPřerušení léčby přípravkem Onbevzi může zastavit účinek na růst nádoru. Léčbu přípravkem Onbevzi
nepřerušujte, dokud se neporadíte se svým lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci.

Při podávání přípravku Onbevzi společně s chemoterapií se projevily níže uvedené nežádoucí účinky.
To však neznamená, že byly způsobeny pouze přípravkem Onbevzi.

Alergické reakce
Pokud budete mít alergickou reakci, informujte okamžitě lékaře nebo jiný zdravotnický personál.
K příznakům mohou patřit: obtíže při dýchání, nebo bolest na hrudi. Můžete pozorovat rovněž návaly
horka, zarudnutí kůže nebo vyrážku, zimnici a třesavku, nevolnost otoky, závratě, zrychlený srdeční tep a ztráta vědomí.

Vyhledejte pomoc ihned, jestliže se u Vás objeví kterýkoli z níže uvedených nežádoucích účinků.

K závažným nežádoucím účinkům, které mohou být velmi časté pacienta z 10• vysoký krevní tlak,
• pocit necitlivosti nebo brnění v rukou či nohou,
• snížení počtu krvinek, včetně bílých krvinek, které pomáhají bojovat proti infekcím být doprovázeno horečkou• pocit slabosti a žádné energie,
• únava,
• průjem, pocit na zvracení, zvracení a bolest břicha.

K závažným nežádoucím účinkům, které mohou být časté patří:
• perforace • krvácení, včetně krvácení do plic u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic,
• zablokování tepen krevní sraženinou,
• zablokování žil krevní sraženinou,
• zablokování cév v plicích krevní sraženinou,
• zablokování žil v dolních končetinách krevní sraženinou,
• selhávání srdce,
• problémy s hojením ran po větších chirurgických zákrocích,
• zarudnutí, odlupování, citlivost, bolesti nebo tvorba puchýřů na prstech rukou nebo na
chodidlech,
• snížení počtu červených krvinek,
• nedostatek energie,
• žaludeční a střevní potíže,
• bolest svalů a kloubů, svalová slabost,
• sucho v ústech v kombinaci se žízní a/nebo snížené množství moči nebo tmavě zabarvená moč,
• zánět sliznice úst a střev, plic a dýchacích cest, reprodukčních a močových cest,
• vředy v ústech a v jícnu, které mohou být bolestivé a způsobovat obtíže při polykání,
• bolest, včetně bolesti hlavy, bolesti zad a bolesti v oblasti pánve a řitního otvoru,
• lokalizované nahromadění hnisu,
• infekce, zejména infekce krve nebo močového měchýře,
• nedostatečné prokrvení mozku nebo cévní mozková příhoda,
• ospalost,
• krvácení z nosu,
• zvýšený tep srdce • neprůchodnost střev,
• změny nalezené při vyšetření moči • zadýchávání nebo nízká koncentrace kyslíku v krvi
• infekce kůže nebo hlubších vrstev pod kůží,
• píštěl: abnormální trubicovité spojení mezi vnitřními orgány a kůží nebo jinými tkáněmi, které
nejsou za normálních okolností spojeny, včetně spojení mezi pochvou a střevem u pacientek
s nádorem děložního čípku.
• alergické reakce krevní tlak nebo vysoký krevní tlak, nízkou koncentraci kyslíku v krvi, bolest na hrudi nebo
pocit na zvracení/zvracení
K závažným nežádoucím účinkům, které mohou být vzácné patří:
• náhlá, závažná alergická reakce s dýchacími obtížemi, otoky, závratěmi, zrychleným srdečním
tepem, pocením a ztrátou vědomí
K možným závažným nežádoucím účinkům s neznámou četností určit• závažné infekce kůže nebo hlouběji pod kůží uložených tkání, především pokud se u Vás
vyskytlo proděravění střevní stěny nebo problémy s hojením ran,
• negativní vliv na schopnost žen mít děti nežádoucích účinků• onemocnění mozku, které se projevuje příznaky, ke kterým patří epileptické záchvaty bolest hlavy, zmatenost a poruchy vidění • příznaky naznačující změny normální funkce mozku nebo epileptické záchvaty• rozšíření a oslabení stěny cévy nebo trhlina ve stěně cévy • ucpání velmi malé cévy/malých cév v ledvinách,
• abnormálně vysoký krevní tlak v krevních cévách plic, který způsobuje, že pravá strana srdce
pracuje více než obvykle,
• proděravění nosní přepážky • proděravění žaludku nebo střev,
• vřed nebo proděravění žaludku či tenkého střeva plnosti, černou dehtovitou stolici nebo krev ve stolici nebo ve zvratcích• krvácení z dolní části tlustého střeva,
• léze v dásních s odkrytou čelistní kostí, které se nehojí a mohou být spojeny s bolestí a zánětem
okolní tkáně • proděravění žlučníku na zvracení/zvracení
Vyhledejte pomoc co nejdříve, jestliže se u Vás objeví kterýkoli z níže uvedených nežádoucích
účinků.

Mezi velmi časté jsou zahrnuty:
• zácpa,
• nechutenství,
• horečka,
• obtíže s očima • poruchy řeči,
• změny chuti,
• rýma,
• suchá kůže, olupující se kůže a zánět kůže, změna barvy kožního pigmentu,
• pokles tělesné hmotnosti,
• krvácení z nosu.

Mezi časté zahrnuty:
• změny hlasu a chrapot.

U pacientů starších 65 let je zvýšené riziko výskytu následujících nežádoucích účinků:
• výskyt krevních sraženin v cévách, které mohou způsobit cévní mozkovou příhodu nebo srdeční
příhodu • pokles počtu bílých krvinek a krevních destiček, které napomáhají srážení krve,
• průjem,
• nevolnost,
• bolest hlavy,
• únava,
• vysoký krevní tlak.

Přípravek Onbevzi může také způsobit změny v laboratorních testech prováděných Vaším lékařem.
Tyto testy zahrnují: pokles počtu bílých krvinek, především neutrofilů napomáhají organismu v boji s infekcemisodíku nebo fosforu fosfatázy ke zjištění funkce ledvinkteré přenášejí kyslík
Bolest v ústech, bolest zubů a/nebo čelisti, zduření nebo vředy v ústech, necitlivost nebo pocit tlaku v
čelisti, nebo vypadávání zubů. To mohou být známky a příznaky poškození kosti čelisti Pokud se objeví kterýkoli z těchto příznaků, informujte ihned svého lékaře a zubního lékaře.

Ženy před menopausou nebo vynechání menstruace a poruchy plodnosti. Pokud zvažujete mít děti, prodiskutujte toto se svým
lékařem před zahájením léčby.

Přípravek Onbevzi byl vyvinut a uzpůsoben k léčbě zhoubných nádorů podáním injekce do krevního
oběhu. Není vyvinut a uzpůsoben k injekcím podávaným do oka. Není proto registrován k použití
tímto způsobem. Pokud je přípravek Onbevzi podán přímo do oka vyskytnout následující nežádoucí účinky:

• infekce nebo záněty oční bulvy,
• zarudnutí oka, malé částečky nebo skvrny v zorném poli • záblesky světla s plovoucími tělísky vedoucí ke ztrátě části zraku,
• zvýšený nitrooční tlak,
• krvácení do oka.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Onbevzi uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na štítku injekční
lahvičky za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Infuzní roztoky je třeba použít ihned po naředění. Nepoužívejte přípravek Onbevzi, pokud si všimnete
jakýchkoli pevných částic nebo změny barvy. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání
přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být
delší než 24 hodin při 2 °C - 8 °C, pokud infuzní roztoky nebyly připraveny ve sterilním prostředí.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Onbevzi obsahuje

- Léčivou látkou je bevacizumabum. Jeden ml koncentrátu obsahuje bevacizumabum 25 mg.
Jedna injekční lahvička se 4 ml obsahuje bevacizumabum 100 mg, což při doporučeném naředění
odpovídá 1,4 mg/ml.
Jedna injekční lahvička se 16 ml obsahuje bevacizumabum 400 mg, což při doporučeném naředění
odpovídá 16,5 mg/ml.
- Dalšími složkami jsou dihydrát trehalózy, trihydrát natrium-acetátu, kyselina octová, polysorbát
20, voda pro injekci
Jak přípravek Onbevzi vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Onbevzi je koncentrát pro infuzní roztok. Koncentrát je čirá, bezbarvá až světle hnědá
tekutina ve skleněné injekční lahvičce s pryžovou zátkou. Injekční lahvička obsahuje 100 mg
bevacizumabu ve 4 ml roztoku nebo 400 mg bevacizumabu v 16 ml roztoku. Balení přípravku
Onbevzi obsahuje jednu injekční lahvičku.

Držitel rozhodnutí o registraci
Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 2616 LR Delft
Nizozemsko
bioepis.mi@medinformation.co.uk

Výrobce
Biogen Biogen Allé Hillerød, 3400,
Dánsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Nederland/Pays-Bas/Niederlande
bioepis.mi@medinformation.co.uk

Lietuva
Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Nyderlandai
bioepis.mi@medinformation.co.uk

България
Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Нидерландия
bioepis.mi@medinformation.co.uk

Luxembourg/Luxemburg
Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Holland/Niederlande
bioepis.mi@medinformation.co.uk

Česká republika
Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Nizozemsko
bioepis.mi@medinformation.co.uk

Magyarország
Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Hollandia
bioepis.mi@medinformation.co.uk

Danmark
Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Holland
bioepis.mi@medinformation.co.uk

Malta
Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Olanda
bioepis.mi@medinformation.co.uk

Deutschland
Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Niederlande
bioepis.mi@medinformation.co.uk

Nederland
Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Nederland
bioepis.mi@medinformation.co.uk

Eesti
Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Holland
bioepis.mi@medinformation.co.uk

Norge
Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Nederland
bioepis.mi@medinformation.co.uk

Ελλάδα
Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Ολλανδία
bioepis.mi@medinformation.co.uk

Ö sterreich
Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Niederlande
bioepis.mi@medinformation.co.uk

España
Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Países Bajos
bioepis.mi@medinformation.co.uk

Polska
Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Holandia
bioepis.mi@medinformation.co.uk

France
Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Pays-Bas
bioepis.mi@medinformation.co.uk

Portugal
Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Países Baixos
bioepis.mi@medinformation.co.uk

Hrvatska
Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Nizozemska
bioepis.mi@medinformation.co.uk

România
Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Olanda
bioepis.mi@medinformation.co.uk

Ireland
Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Netherlands
bioepis.mi@medinformation.co.uk

Slovenija
Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Nizozemska
bioepis.mi@medinformation.co.uk

Ísland
Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Holland
bioepis.mi@medinformation.co.uk

Slovenská republika
Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Holandsko
bioepis.mi@medinformation.co.uk

Italia
Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Paesi Bassi
bioepis.mi@medinformation.co.uk

Suomi/Finland
Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Alankomaat/Nederländerna
bioepis.mi@medinformation.co.uk

Κύπρος
Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Ολλανδία
bioepis.mi@medinformation.co.uk

Sverige
Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Nederländerna
bioepis.mi@medinformation.co.uk

Latvija
Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Nīderlande
bioepis.mi@medinformation.co.uk

United Kingdom Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
The Netherlands
bioepis.mi@medinformation.co.uk




Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu.

Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace k
dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.