ALLOPURINOL AUROBINDO - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsa k sp. zn. sukls319160/2021

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Allopurinol Aurobindo 100 mg tablety
Allopurinol Aurobindo 300 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna 100 mg tableta obsahuje allopurinolum 100 mg.
Jedna 300 mg tableta obsahuje allopurinolum 300 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy
100 mg tableta 300 mg tableta
Množství v tabletě 37,26 mg 111,80 mg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Allopurinol Aurobindo 100 mg jsou bílé až téměř bílé, ploché válcovité tablety s půlicí rýhou,
s vyraženým „I“ na jedné a „56“ na druhé straně od půlicí rýhy, a hladké na druhé straně, s průměrem
přibližně 8,0 mm.

Allopurinol Aurobindo 300 mg jsou bílé až téměř bílé, ploché válcovité tablety s půlicí rýhou,
s vyraženým „I“ na jedné a „57“ na druhé straně od půlicí rýhy, a hladké na druhé straně, s průměrem
přibližně 11,0 mm.

Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Allopurinol Aurobindo je indikován ke snížení tvorby urátu/kyseliny močové u stavů, kde již došlo k
vytvoření depozit urátu/kyseliny močové (např. dnavá artritida, kožní tofy, nefrolitiáza) nebo existuje
předvídatelné klinické riziko (např. léčba malignity potenciálně vedoucí k akutní urátové nefropatii).
Mezi hlavní klinické stavy, při nichž může dojít ke vzniku depozit urátu/kyseliny močové, patří:
idiopatická dna; litiáza způsobená kyselinou močovou; akutní urátová nefropatie; neoplastické
onemocnění a myeloproliferativní onemocnění s vysokou mírou buněčné přeměny, při kterých se
vyskytují vysoké hladiny urátu buď spontánně, nebo po cytotoxické terapii; některé poruchy enzymů,
které vedou k nadprodukci urátu, například porucha: hypoxanthin-guanin fosforibosyltransferázy,
včetně Leschova-Nyhanova syndromu; glukózo-6-fosfatázy, včetně poruchy ukládání glykogenu;
fosforibosylpyrofosfát syntetázy; fosforibosylpyrofosfát amidotransferázy; adenin
fosforibosyltransferázy.

Allopurinol Aurobindo je indikován k léčbě ledvinových kamenů 2,8-dihydroxyadeninu (2,8-DHA)
souvisejících s nedostatečnou aktivitou adenin fosforibosyltransferázy.

Allopurinol Aurobindo je indikován k léčbě recidivujících smíšených kalcium-oxalátových ledvinových
kamenů při současné hyperurikosurii, kdy dostatečný příjem tekutin, dietní a podobná opatření selhala.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí
Podávání alopurinolu má být zahájeno nízkou dávkou, např. 100 mg/den, aby se snížilo riziko
nežádoucích účinků, a dávka se má zvýšit pouze v případě, že hladina urátů v séru zůstává neuspokojivá.
Při zhoršené funkci ledvin je třeba dbát zvýšené opatrnosti.
Doporučuje se následující dávkovací schéma:

100 až 200 mg denně při mírných stavech onemocnění,
300 až 600 mg denně při středně závažných stavech onemocnění,
700 až 900 mg denně při závažných stavech onemocnění.

Pokud se vyžaduje dávkování založené na mg/kg tělesné hmotnosti, užívá se dávka 2 až 10 mg/kg
tělesné hmotnosti/den.

Pediatrická populace
Děti a dospívající mladší 15 let: 10 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti/den s maximem 400 mg denně.
Užívání u dětí je indikováno zřídka, s výjimkou maligních stavů (zvláště leukémie) a některých
enzymatických poruch, jako je Lesch-Nyhanův syndrom.

Starší pacienti
Vzhledem k absenci konkrétních údajů je nutno použít nejnižší dávkování, která vede k uspokojivému
snížení tvorby urátů. Zvláštní pozornost je nutno věnovat doporučením v části Porucha funkce ledvin a
bodu 4.4.

Porucha funkce ledvin
Jelikož se alopurinol a jeho metabolity vylučují ledvinami, může porucha funkce ledvin vést k retenci
léčiva a/nebo jeho metabolitů s následným prodloužením plasmatických poločasů. Při závažné
nedostatečnosti ledvin může být vhodné užívat dávku nižší než 100 mg denně nebo užívat jednotlivé
dávky 100 mg v intervalech delších než jeden den. Pokud jsou k dispozici zařízení pro monitorování
koncentrace oxipurinolu v plasmě, je třeba dávku upravit tak, aby se hladina oxipurinolu v plasmě
udržovala pod 100 mikromol/l (15,2 mg/l). Alopurinol a jeho metabolity lze odstranit renální dialýzou.
Pokud je dialýza potřebná dvakrát až třikrát týdně, je nutné zvážit alternativní dávkování 300 až 400 mg
alopurinolu okamžitě po každé dialýze bez podávání léčiva v období mezi dialýzami.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater je nutno používat snížené dávky. V počátečních fázích léčby se
doporučuje provádět pravidelně testy jaterních funkcí.

Léčba stavů s vysokým obratem urátů, např. neoplázií, Lesch-Nyhanova syndromu
Je vhodné upravit stávající hyperurikémii a/nebo hyperurikosurii pomocí alopurinolu před zahájením
cytotoxické léčby. Je důležité zajistit odpovídající hydrataci pro zachování optimální diurézy a snažit se
o alkalizaci moči, aby se zvýšila rozpustnost urátů/kyseliny močové. Dávkování alopurinolu má být na
spodní hranici doporučeného dávkovacího schématu.

Pokud urátová nefropatie nebo jiné patologické stavy oslabily renální funkce, je nutno dodržovat pokyny
v části Porucha funkce ledvin.

Tyto kroky mohou snížit riziko ukládání xanthinových a/nebo oxipurinolových depozit komplikující
klinický stav. Viz také body 4.5 a 4.8.

Pokyny pro monitorování
Dávkování má být upraveno na základě monitorování koncentrace urátů v séru a hladin urátů/kyseliny
močové v moči v přiměřených intervalech.

Způsob podání
Alopurinol lze užívat perorálně jednou denně po jídle. Pokud překračuje denní dávka 300 mg a projeví
se gastrointestinální intolerance, může být vhodný režim podávání v dílčích dávkách.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivní syndrom, SJS a TEN
Přecitlivělost na alopurinol se může projevit mnoha způsoby včetně makulopapulárního exantému,
hypersenzitivního syndromu (rovněž znám jako DRESS) a Stevensova-Johnsonova syndromu
(SJS)/toxické epidermální nekrolýzy (TEN). Tyto reakce jsou klinickými diagnózami a jsou
rozpoznávány podle klinických příznaků. Pokud se takovéto reakce objeví kdykoliv během léčby, je
nutno alopurinol okamžitě vysadit. Pacientům s hypersenzitivním syndromem a SJS/TEN nesmí být
alopurinol znovu nasazen. Při rozvoji hypersensitivních kožních reakcí může být přínosné podávání
kortikosteroidů

Alela HLA-B*5801
Bylo prokázáno, že výskyt alely HLA-B*5801 je spojen s rizikem rozvoje syndromu hypersenzitivity a
SJS/TEN souvisejících s alopurinolem. Frekvence výskytu alely HLA-B*5801 se značně liší u různých
etnických skupin: u čínské populace národnosti Chan je výskyt až 20 %, u thajské populace 8-15 %, u
korejské populace kolem 12 % a u japonské a evropské populace 1 až 2 %. Před zahájením léčby
alopurinolem je třeba zvážit screening na přítomnost alely HLA-B*5801 u pacientů z podskupin se
známou vysokou prevalencí této alely. Chronické onemocnění ledvin může dále zvýšit riziko u těchto
pacientů. Není-li genotypizace u pacientů čínské národnosti Chan, thajského či korejského původu
dostupná, je třeba před zahájením terapie přínosy léčby pečlivě vyhodnotit a zvážit, zda převáží možná
vyšší rizika. Používání genotypizace není zavedeným postupem u jiných populací pacientů. Pokud je
však známo, že pacient je nositelem alely HLA-B*5801 (zvlášť u pacientů čínské národnosti Chan,
thajského či korejského původu), nemá se léčba alopurinolem zahajovat, pokud existují jiné vhodné
terapeutické možnosti a pokud očekávaný přínos léčby nepřevýší její rizika. Je třeba pečlivě sledovat
možné příznaky syndromu hypersensitivity nebo SJS/TEN a informovat pacienta o nutnosti ihned
ukončit léčbu, pokud se objeví první symptomy.

SJS/TEN se může přesto vyskytnout u pacientů, u nichž byla zjištěna negativita HLA-B*5801, bez
ohledu na jejich etnický původ.

Chronická porucha funkce ledvin
Porucha funkce jater nebo ledvin
U pacientů s poruchou jater nebo ledvin je nutné podávát snížené dávky (viz bod 4.2). Pacienti
s hypertenzí nebo srdeční nedostatečností, léčení například diuretiky nebo ACE inhibiory, mohou mít
současně sníženou funkci ledvin, proto je nutné u této skupiny používat alopurinol s opatrností.

Asymptomatická hyperurikémie
Asymptomatická hyperurikémie sama o sobě není obecně považována za indikaci k použití alopurinolu.
Dostatečný příjem tekutin a úprava diety se zaléčením základní příčiny může stav upravit.

Akutní záchvat dny
Léčba alopurinolem se nezahajuje, dokud akutní záchvat dny zcela neodezní, protože by to mohlo
vyvolat další záchvaty.

V počátcích léčby alopurinolem, stejně jako u urikosurik, mohou být vyvolány záchvaty dnavé artritidy.
Z tohoto důvodu je vhodné podávat profylaxi ve formě vhodného protizánětlivého léčiva nebo
kolchicinu po dobu alespoň jednoho měsíce. Podrobnosti o vhodném dávkování a opatření a upozornění
je nutno vyhledat v literatuře.

Pokud u pacientů léčených alopurinolem k akutnímu záchvatu dojde, je třeba pokračovat v léčbě
stejnými dávkami a zároveň léčit akutní záchvat vhodným protizánětlivým přípravkem.

Xantinová depozita
U stavů, kdy je frekvence tvorby urátů výrazně zvýšena (např. maligní choroba a její léčba, Lesch-
Nyhanův syndrom), může ve vzácných případech absolutní koncentrace xanthinu v moči vzrůst natolik,
že umožní tvorbu depozit v močovém traktu. Toto riziko lze minimalizovat odpovídající hydratací, aby
se dosáhlo optimálního naředění moči.

Vliv na ledvinové kameny tvořené kyselinou močovou
Odpovídající léčba alopurinolem povede k rozpuštění velkých kamenů ledvinné pánvičky tvořených
kyselinou močovou, s velmi malou pravděpodobností zaklínění v ureteru.

Poruchy štítné žlázy
U pacientů dlouhodobě léčených alopurinolem (5,8 %) v dlouhodobé otevřené prodloužené studii byly
pozorovány zvýšené hladiny TSH (˃ 5,5 μIU/ml). Při podávání alopurinolu pacientům se změněnou
funkcí štítné žlázy je nutná opatrnost.

Intolerance laktosy
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galatosy, s vrozeným deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek
neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

6-merkaptopurin a azathioprin: Azathioprin je metabolizován na 6-merkaptopurin, který je inaktivován
působením xanthinoxidázy. Pokud je 6-merkaptopurin nebo azathioprin podáván souběžně s
alopurinolem, má být podána pouze jedna čtvrtina obvyklé dávky 6-merkaptopurinu nebo azathioprinu,
protože inhibice xanthinoxidázy prodlouží jejich aktivitu.

Vidarabin (adeninarabinosid): Důkazy nasvědčují tomu, že plasmatický poločas vadarabinu je za
přítomnosti alopurinolu prodloužen. Pokud se tyto dva přípravky užívají společně, je nezbytný zvláštní
dohled, aby se rozpoznaly zesílené toxické účinky.

Salicyláty a urikosurika: Oxipurinol, hlavní metabolit alopurinolu, který je sám o sobě terapeuticky
účinný, je vylučován ledvinami podobným způsobem jako uráty. Z toho důvodu mohou léčiva
s urikosurickou aktivitou, jako je probenecid nebo vysoké dávky salicylátů, zrychlit vylučování
oxipurinolu.Toto může snížit terapeutickou účinnost alopurinolu, nicméně význam tohoto jevu se musí
vyhodnotit případ od případu.

Chlorpropamid: Pokud se alopurinol podává současně s chlorpropamidem při poruše funkce ledvin,
může vzrůst riziko prodloužené hypoglykemické účinnosti, protože alopurinol a chlorpropamid mohou
soutežit o vylučování v renálním tubulu.

Kumarinová antikoagulancia: Existují vzácné zprávy o zvýšeném účinku warfarinu a jiných
kumarinových antikoagulancií při současném podávání s alopurinolem, z toho důvodu musí být všichni
pacienti léčení antikoagulancii pod pečlivým dohledem.

Fenytoin: Alopurinol může inhibovat oxidaci fenytoinu v játrech, nicméně klinický význam nebyl
prokázán.

Theofylin: Byla hlášena inhibice metabolizmu theofylinu. Mechanismus interakce lze vysvětlit tím, že
biotransformace theofylinu se u člověka účastní xanthinoxidáza. U pacientů, kteří zahajují léčbu
alopurinolem nebo zvyšují jeho dávku, je nutno hladiny theofylinu sledovat.

Ampicilin/Amoxicilin: Zvýšená četnost kožních vyrážek byla hlášena u pacientů, kteří užívali ampicilin
nebo amoxicilin současně s alopurinolem, v porovnání s pacienty, kteří žádné z obou léčiv neužívali.
Příčina této hlášené souvislosti nebyla zjištěna. Nicméně se doporučuje, aby se u pacientů léčených
alopurinolem, kde je to možné, použila alternativa k ampicilinu nebo amoxicilinu.

Cytostatika: Při podávání alopurinolu a cytostatik (např. cyklofosfamid, doxorubicin, bleomycin,
prokarbazin, alkylující halogenidy) dochází ke krevním dyskraziím častěji, než když jsou tyto léčivé
látky podávány samostatně.Proto má být v pravidelných intervalech monitorován krevní obraz.

Cyklosporin: Zprávy naznačují, že plasmatická koncentrace cyklosporinu může vzrůst při současné
léčbě alopurinolem. Při současném podávání těchto léčiv je nutno zvážit možnost zvýšené toxicity
cyklosporinu.

Didanosin: U zdravých dobrovolníků a pacientů s HIV léčených didanosinem byly při současné léčbě
alopurinolem (300 mg denně) plasmatické hodnoty didanosinu Cmax a AUC přibližně dvojnásobné,
aniž by byl ovlivněn terminální biologický poločas. Současné podávání těchto dvou léčiv se obecně
nedoporučuje. Pokud je současné podávání nevyhnutelné, může být potřeba snížit dávku didanosinu,
přičemž pacienty je nutno pečlivě sledovat.

Diuretika: Byla hlášená interakce mezi alopurinolem a furosemidem, která vede ke zvýšení koncentrace
urátů v séru a oxipurinolu v plasmě.

Zvýšené riziko hypersenzitivity bylo hlášeno při současném podávání alopurinolu s diuretiky, zejména
s thiazidy, především při poruše funkce ledvin.

Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE): Zvýšené riziko hypersenzitivity bylo hlášeno při
současném podávání alopurinolu s ACE inhibitory, především při poruše funkce ledvin.

Hydroxid hlinitý: Souběžné podávání alopurinolu a hydroxidu hlinitého může snižovat účinek
alopurinolu. Mezi užitím obou léčivých přípravků má být interval nejméně 3 hodiny.


4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Neexistují dostatečné důkazy o bezpečnosti užívání alopurinolu v těhotenství. Reprodukční studie na
zvířatech ukázaly protichůdné výsledky (viz bod 5.3).

V těhotenství se má alopurinol užívat pouze tehdy, pokud zde není bezpečnější alternativa, nebo pokud
choroba sama přináší riziko pro matku nebo nenarozené dítě.

Kojení
Alopurinol a jeho metabolit oxipurinol se vylučují do lidského mateřského mléka. V mléce ženy
užívající alopurinol v dávce 300 mg/den byly prokázány koncentrace 1,4 mg/litr alopurinolu a
53,7 mg/litr oxipurinolu. Nicméně ohledně účinků alopurinolu nebo jeho metabolitů na kojence nejsou
žádné údaje. Alopurinol se nedoporučuje užívat v období kojení.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem k tomu, že byly během léčby alopurinolem hlášeny nežádoucí účinky, jako jsou ospalost,
závratě a ataxie, musí být pacienti opatrní předtím, než budou řídit auto, obsluhovat těžké stroje nebo
provádět nebezpečné činnosti, dokud si nebudou jistí, že alopurinol nikterak neovlivňuje jejich výkon.

4.8 Nežádoucí účinky

K tomuto přípravku není k dispozici žádná moderní klinická dokumentace, kterou by bylo možno využít
při stanovování četnosti nežádoucích účinků. Výskyt nežádoucích účinků se může lišit v závislosti na
podávané dávce a na podávání v kombinaci s jinými léčivými přípravky.

Kategorie četnosti, které jsou níže přiřazeny k nežádoucím účinkům, jsou odhady: u většiny nežádoucích
účinků nejsou vhodné údaje pro výpočet výskytu k dispozici. Nežádoucí účinky zjištěné při
poregistračním sledování se považovaly za vzácné nebo velmi vzácné. Pro klasifikaci četnosti bylo
použito následující pravidlo:

Velmi časté ≥1/10 ( ≥10%)
Časté ≥1/100 až <1/10 (≥1% až <10%)
Méně časté ≥1/1 000 až <1/100 (≥0,1% až <1%)
Vzácné ≥1/1 000 až <1/1,000 (≥0,01% až <0,1%)
Velmi vzácné
Není známo
<1/10 000 (<0,01%)
z dostupných údajů nelze určit

Nežádoucí účinky v souvislosti s alopurinolem jsou vzácné u celkové léčené populace a většinou
malého rozsahu. Výskyt je vyšší při přítomnosti poruchy funkce ledvin a/nebo jater.

Tabulka 1 Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Třída orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Velmi vzácné Furunkl
Poruchy krve a lymfatického systému Velmi vzácné AgranulocytózaTrombocytopenieAplastická anemiePoruchy imunitního systému Méně časté Hypersenzitivita Velmi vzácné Angioimunoblastický T-lymfom Anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a výživy Velmi vzácné Diabetes mellitus
Hyperlipidémie
Psychiatrické poruchy Velmi vzácné Deprese
Poruchy nervového systému Velmi vzácné Kóma
Paralýza
Ataxie
Periferní neuropatie
Parastézie
Somnolence
Bolest hlavy
Dysgeuzie
Není známo Aseptická meningitida
Poruchy oka Velmi vzácné Katarakta
Zhoršené vidění
Makulopatie
Poruchy ucha a labyrintu Velmi vzácné Vertigo
Srdeční poruchy Velmi vzácné Angina pectoris
Bradykardie
Cévní poruchy Velmi vzácné Hypertenze
Gastrointestinální poruchy Méně časté ZvraceníNauzeaPrůjem
Velmi vzácné Hematemeze
Steatorea
Stomatitida
Změna vyprazdňovacích stereotypů
Poruchy jater a žlučových cest Méně časté Abnormální testy jaterních funkcíVzácné Hepatitida (včetně nekrózy jater a
granulomatózní hepatitidy) Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Vyrážka
Vzácné Stevensův-Johnsonův syndrom/toxická
epidermální nekrolýzaVelmi vzácné AngioedémPoléková vyrážka
Alopecie
Změny zabarvení vlasů
Poruchy ledvin a močových cest Velmi vzácné Haematurie
Azotemie
Poruchy reprodukčního systému a prsu Velmi vzácné Mužská neplodnost
Erektilní dysfunkce
Gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Velmi vzácné Edém
Celkový pocit nemoci
Astenie
Pyrexie Vyšetření Časté zvýšená hladina tyreostimulačního hormonu
v krvi
Velmi vzácně byla hlášena trombocytopenie, agranulocytóza a aplastická anémie, zvláště u jednotlivců
s poruchou funkce ledvin a/nebo jater, což potvrzuje potřebu zvláštní péče o tuto skupinu pacientů.

V různých obměnách se může objevit opožděná multiorgánová hypersenzitivní reakce (známá jako
hypersenzitivní syndrom nebo DRESS) s horečkou, vyrážkami, vaskulitidou, lymfadenopatií,
pseudolymfomem, artralgií, leukopenií, eosinofilií, hepatosplenomegalií, abnormálními testy jaterních
funkcí a syndromem mizejícího žlučovodu (destrukce a vymizení intrahepatických žlučovodů). Mohou
být postiženy také další orgány (např. játra, plíce, ledviny, slinivka břišní, myokard a tlusté střevo).
Velmi vzácně byl hlášen akutní anafylaktický šok. Tyto reakce se mohou objevit kdykoliv během léčby.
V takovém případě je třeba alopurinol OKAMŽITĚ a TRVALE vysadit.

Pacientům s hypersenzitivním syndromem a SJS/TEN nesmí být alopurinol znovu nasazen. Při rozvoji
hypersensitivních kožních reakcí může být přínosné podávání kortikosteroidů. Pokud se objeví
generalizované hypersenzitivní reakce, je obvykle přítomna porucha ledvin a/nebo jater, zejména pokud
se jednalo o fatální případy.

Po biopsii generalizované lymfadenopatie byl velmi vzácně popsán angioimunoblastický T-lymfom.
Zdá se, že je po vysazení alopurinolu reverzibilní.

V časných klinických studiích byla hlášena nauzea a zvracení. Další hlášení naznačila, že tato reakce
není významným problémem a lze se jí vyhnout užíváním alopurinolu po jídle.

Dysfunkce jater byla hlášena bez zřejmých důkazů generalizované hypersenzitivity.

Kožní reakce jsou nejčastějšími reakcemi a mohou se objevit kdykoliv během léčby. Mohou se projevit
jako svědivá, makulopapulární, někdy šupinatějící nebo purpuře podobná vyrážka a vzácně jako
exfoliativní kožní reakce, jako je Stevensův-Johnsův syndrom a toxická epidermální nekrolýza
(SJS/TEN). Alopurinol se musí vysadit OKAMŽITĚ po objevení těchto reakcí. Nejvyšší riziko výskytu
SJS a TEN nebo dalších hypersenzitivních reakcí je během prvních týdnů léčby. Nejlepších výsledků
při zvládání takových reakcí se dosahuje při včasné diagnóze a okamžitém vysazení všech podezřelých
léčiv. Po uzdravení z mírných reakcí lze alopurinol znovu nasadit v nízké dávce (např. 50 mg/den) a
dávku postupně zvyšovat. Před opětovným nasazením alopurinolu je nutno zvážit screening na
přítomnost alely HLAB*58:01. Pokud se opět objeví vyrážka, musí být alopurinol vysazen TRVALE,
protože by mohlo dojít k závažnější hypersenzitivitě (viz Poruchy imunitního systému). Pokud nelze
vyloučit SJS/TEN nebo jiné hypersenzitivní reakce, alopurinol znovu NENASAZUJTE, a to vzhledem
k potenciálu závažných nebo dokonce fatálních reakcí. Klinická diagnóza SJS/TEN je základem pro
další rozhodování. Pokud se kdykoli během léčby takové reakce objeví, alopurinol musí být okamžitě a
natrvalo vysazen.

Bylo hlášeno, že angioedém se vyskytuje se známkami a příznaky generalizované hypersenzitivní
reakce nebo bez nich.

Bylo hlášeno, že horečka se vyskytuje se známkami a příznaky generalizované hypersenzitivní reakce
na alopurinol nebo bez nich (viz Poruchy imunitního systému).

Výskyt zvýšené hladiny tyreostimulačního hormonu (TSH): příslušné studie neprokázaly žádný vliv
na hladiny volného T4 nebo vykazovaly hladiny TSH naznačující subklinický hypothyroidismus.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-
nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Bylo hlášeno požití až 22,5 g alopurinolu bez nežádoucích účinků. U pacienta, který požil 20 g
alopurinolu byly hlášeny příznaky a známky zahrnující nauzeu, zvracení, průjem a točení hlavy. Po
obecných podpůrných opatřeních došlo k uzdravení. Masivní absorpce alopurinolu může vést k výrazné
inhibici aktivity xanthinoxidázy, která by neměla mít žádné nežádoucí účinky, ledaže by došlo k
ovlivnění současné medikace, zvláště 6-merkaptopurinem a/nebo azathioprinem. Odpovídající
hydratace k udržení optimální diurézy usnadňuje vylučování alopurinolu a jeho metabolitů. V případě
nezbytnosti lze využít hemodialýzu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: přípravky inhibující tvorbu kyseliny močové, ATC kód: M04AA
Alopurinol je inhibitorem xanthinoxidázy. Alopurinol a jeho hlavní metabolit oxipurinol snižují hladinu
kyseliny močové v plasmě a v moči inhibicí xanthinoxidázy, což je enzym katalyzující oxidaci
hypoxanthinu na xanthin a xanthinu na kyselinu močovou. Vedle inhibice katabolismu purinů je u
některých, nikoli však všech hyperurikemických pacientů snížena biosyntéza purinů de novo, a to
zpětnovazebnou inhibicí hypoxanthinguaninfosforibosyltransferázy. Další metabolity alopurinolu
zahrnují alopurinol-ribosid a oxipurinol-7-ribosid.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Alopurinol je účinný po perorálním podání a rychle se absorbuje z horní části gastrointestinálního traktu.
Studie zjistily alopurinol v krvi 30 až 60 minut po podání. Odhady biologické dostupnosti se pohybují
od 67 do 90 %. Maximální plasmatické hladiny alopurinolu se obecně objevují přibližně 1,5 hodiny po
perorálním podání alopurinolu, nicméně rychle klesají a po 6 hodinách jsou sotva detekovatelné.
Maximální hladiny oxipurinolu se obecně objevují 3 až 5 hodin po perorálním podání alopurinolu a jsou
mnohem setrvalejší.

Distribuce
Alopurinol se zanedbatelně váže na plasmatické proteiny, a proto se má za to, že změny ve vazbě na
proteiny jeho clearance významně neovlivňují. Zdánlivý distribuční objem alopurinolu je přibližně 1,litru/kg, což naznačuje relativně rozsáhlé vychytávání tkáněmi. Tkáňové koncentrace alopurinolu
nebyly u lidí hlášeny, nicméně je pravděpodobné, že alopurinol a oxipurinol budou v nejvyšších
koncentracích přítomny v játrech a střevní sliznici, kde je aktivita xanthinoxidázy vysoká.

Biotransformace
Hlavním metabolitem alopurinolu je oxipurinol. Mezi další metabolity alopurinolu patří alopurinol-
ribosid a oxipurinol-7-ribosid.

Eliminace
Přibližně 20 % požitého alopurinolu se vyloučí stolicí. Eliminace alopurinolu probíhá hlavně
metabolickou konverzí na oxipurinol prostřednictvím xanthinoxidázy a aldehydoxidázy, přičemž méně
než 10 % nezměněného léčiva je vyloučeno močí. Alopurinol má plasmatický poločas okolo 0,5 až 1,hodiny.

Oxipurinol je slabším inhibitorem xanthinoxidázy než alopurinol, ale plasmatický poločas oxipurinolu
je mnohem delší. U člověka se odhady pohybují od 13 do 30 hodin. Proto se při podávání jedné dávky
alopurionolu denně účinná inhibice xanthinoxidázy udržuje po dobu 24 hodin. Pacienti s normální
funkcí ledvin budou oxipurinol postupně kumulovat, dokud se nedosáhne ustálené koncentrace
oxipurinolu v plasmě. Takoví pacienti, užívající 300 mg alopurinolu denně, budou obecně mít
plasmatické koncentrace oxipurinolu 5-10 mg/litr.

Oxipurinol se eliminuje do moči, ale má dlouhý eliminační poločas, protože podstupuje tubulární
reabsorpci. Hlášené hodnoty eliminačního poločasu se pohybují od 13,6 do 29 hodin. Velké diskrepance
mezi těmito hodnotami lze přičíst odlišnostem v uspořádání studie a/nebo clearance kreatininu u
pacientů.

Farmakokinetika u pacientů s poruchou funkce ledvin
Clearance alopurinolu a oxipurinolu je u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin snížená, což při chronické
léčbě vede k vyšším plasmatickým hladinám. Pacienti s poruchou funkce ledvin, kde jsou hodnoty
clearance kreatininu mezi 10 a 20 ml/min, vykazovali po dlouhodobé léčbě 300 mg alopurinolu za den
plasmatické koncentrace oxipurinolu přibližně 30 mg/litr. To jsou přibližně koncentrace, kterých by se
u pacientů s normální funkcí ledvin dosáhlo dávkami 600 mg/den. Proto je u pacientů s poruchou funkce
ledvin potřebné snížení dávky alopurinolu.

Farmakokinetika u starších pacientů
Není pravděpodobné, že by kinetika léčiva byla narušena z jiných důvodů, než je zhoršení renálních
funkcí (viz Farmokokinetika při poruše funkce ledvin).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Mutagenita
Cytogenetické studie ukázaly, že alopurinol nevyvolává chromozomální aberace lidských krvinek in
vitro v koncentracích až do 100 mikrogramů/ml a in vivo v dávkách až 600 mg/den po dobu průměrně
40 měsíců.

Alopurinol netvoří nitrosloučeniny in vitro nebo nezpůsobuje transformaci lymfocytů in vitro.

Důkazy z biochemických a dalších cytologických vyšetření silně naznačují, že alopurinol nemá žádné
škodlivé účinky na DNA v jakékoli fázi buněčného cyklu a není mutagenní.

Karcinogenita
U myší a potkanů léčených alopurinolem po dobu dvou let nebyl nalezen žádný důkaz o karcinogenitě.

Teratogenita
Jedna studie na myších, jimž se podávaly intraperitoneální dávky 50 nebo 100 mg/kg v 10. nebo 13. den
březosti, vedla k fetálním abnormalitám, nicméně v podobné studii na potkanech s dávkami 120 mg/kg
ve 12. dnu březosti nebyly žádné abnormality pozorovány. Extenzivní studie vysokých perorálních
dávek alopurinolu na myších do 100 mg/kg/den, na potkanech do 200 mg/kg/den a králících do mg/kg/den během 8. až 16. dne březosti k žádným teratogenním účinkům nevedly.

Studie in vitro využívající fetální myší slinné žlázy v kultuře s cílem detekovat embryotoxicitu
naznačily, že se nedá očekávat, že by alopurinol způsoboval embryotoxicitu, aniž by zároveň nevedl
k toxicitě u matky.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy
Kukuřičný škrob
Povidon
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Alopurinol Aurobindo 100 mg
PVC/Al blistr, balení 28, 30, 50, 56 a 100 tablet.

Alopurinol Aurobindo 300 mg
PVC/Al blistr, balení 28, 30, 50, 56 a 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aurovitas, spol. s r.o.
Karlovarská 161 00 Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Allopurinol Aurobindo 100 mg tablety: 29/556/16-C
Allopurinol Aurobindo 300 mg tablety: 29/557/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. 4. Datum posledního prodloužení registrace: 22. 7.
10. DATUM REVIZE TEXTU

14. 12.