AZITROMYCIN MYLAN - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Azitromycin Mylan 500 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje azithromycinum dihydricum odpovídající azithromycinum 500 mg.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 6,16 mg laktózy (jako monohydrát laktózy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Popis přípravku: bílé až téměř bílé podlouhlé potahované tablety, s hlubokou půlicí rýhou na jedné straně
a půlicí rýhou na druhé straně.

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Azithromycin je indikován k léčbě následujících infekčních onemocnění, pokud jsou vyvolány
mikroorganismy citlivými na azithromycin (viz bod 4.4 a 5.1):

• akutní bakteriální sinusitida (adekvátně diagnostikovaná)
• akutní bakteriální otitis media (adekvátně diagnostikovaný)
• faryngitida, tonzilitida
• akutní exacerbace chronické bronchitidy (adekvátně diagnostikovaná)
• mírná až středně těžká komunitní pneumonie
• infekce kůže a měkkých tkání mírné až střední závažnosti, např. folikulitida, celulitida, erysipel
nekomplikovaná uretritida a cervicitida vyvolaná Chlamydií trachomatis

Je třeba vzít v úvahu oficiální doporučení týkající se správného používání antibakteriálních látek.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování
Azithromycin se má podávat v jedné denní dávce. Trvání léčby u jednotlivých infekčních onemocnění je
uvedeno níže.

Dospělí, starší pacienti, děti a dospívající nad 45 kg tělesné hmotnosti
Celková dávka azithromycinu je 1500 mg, rozložených do tří dnů (500 mg jednou denně).
Alternativně může být rozložení dávky na pět dnů (500 mg v jedné dávce první den a následně 250 mg jednou
denně).

U nekomplikované uretritidy a cervicitidy způsobené Chlamydia trachomatis se podává 1000 mg v jedné
perorální dávce.

V případě sinusitidy je azithromycin určen k léčbě dospělých a dospívajících ve věku 16 let a starších.

Děti a dospívající tělesné hmotnosti 45 kg a méně
Tablety nejsou u těchto pacientů indikovány. Ostatní lékové formy azithromycinu, např. suspenze, mohou
být použity.

Starší pacienti
Žádné úpravy dávky nejsou u starších pacientů vyžadovány. Protože starší pacienti mohou být pacienty
s trvalým sklonem k arytmiím, doporučuje se zvýšená opatrnost vzhledem k riziku vzniku srdeční arytmie a
torsade de pointes (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Úprava dávky není u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR 30-80 ml / min/
1,73 m2) nutná (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (Child-Plugh třídy
A nebo B) (viz bod 4.4).

Způsob podání
Perorální podání.
Tablety lze užívat s jídlem nebo bez jídla.

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na erythromycin či jiná makrolidová nebo ketolidová antibiotika nebo na
kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Alergické reakce
Stejně jako u erythromycinu a jiných makrolidů byly hlášeny vzácné závažné alergické reakce včetně
angioneurotického edému a anafylaxe (vzácně fatální) spolu s dermatologickými reakcemi, včetně akutní
generalizované exantematózní pustulózy (AGEP), Stevensova-Johnsonova syndromu, toxické epidermální
nekrolýzy (vzácně fatální) a syndromu DRESS (lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky). Některé
z těchto reakcí vedly k opakujícímu se výskytu symptomů a vyžadovaly delší dobu pozorování a léčbu.

Dojde-li k alergické reakci, podávání léčivého přípravku je třeba přerušit a zahájit odpovídající léčbu. Lékaři
si mají být vědomi toho, že po přerušení symptomatické léčby může dojít k opětovnému výskytu alergických
příznaků.

Porucha funkce ledvin
Úprava dávky není nutná u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu >
40 ml/min). U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (GFR < 10 ml/min) bylo pozorováno 33% zvýšení
systémové expozice azithromycinu (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
Azithromycin se eliminuje z organizmu hlavně játry, proto je třeba opatrnosti při užívání azithromycinu u
pacientů se závažným onemocněním jater. U azithromycinu byly hlášeny případy fulminantní hepatitidy,
potenciálně vedoucí k život ohrožujícímu selhání jater (viz bod 4.8). Někteří pacienti mohou nebo mohli již
dříve trpět poruchou jater nebo mohli užívat jiné hepatotoxické léčivé přípravky.

Vyskytnou-li se známky a symptomy dysfunkce jater, např. rychle se rozvíjející astenie spojená se žloutenkou,
tmavá moč, sklon ke krvácení nebo hepatická encefalopatie, je třeba ihned provést funkční testy/ vyšetření
jater. Objeví-li se dysfunkce jater, je třeba podávání azithromycinu ukončit.

Poruchy funkce jater, hepatitida, cholestatická žloutenka, nekróza jater a selhání ledvin byly hlášeny a byly
fatální v řadě případů. Pokud se objeví známky a příznaky hepatitidy, přestaňte azithromycin užívat.

Pseudomembranózní kolitida byla hlášena po použití makrolidových antibiotik. Tuto diagnózu je proto třeba
vzít v úvahu u pacientů, u kterých se po zahájení léčby azithromycinem objeví průjem.

Novorozenecká hypertrofická stenóza pyloru
Po použití azithromycinu u novorozenců (léčba až do 42 dnů života), byla hlášena novorozenecká
hypertrofická stenóza pyloru (IHPS). Rodiče a pečovatelé musí být informováni, aby se obrátili na svého
lékaře, pokud se během krmení dítěte objeví zvracení nebo dráždění ke zvracení.

Námelové alkaloidy a azithromycin
Při současném použití námelových alkaloidů a makrolidových antibiotik byl pozorován zrychlený rozvoj
ergotismu. Interakce mezi námelovými alkaloidy a azithromycinem nebyly studovány. Rozvoj ergotismu je
nicméně možný, a proto nemají být podávány azithromycin a deriváty námelových alkaloidů současně.

Prodloužení QT intervalu
Při léčbě jinými makrolidy včetně azithromycinu bylo pozorováno prodloužení srdeční repolarizace a
prodloužení QT intervalu, zvyšující riziko srdeční arytmie a torsade de pointes (viz bod 4.8).

Proto mohou následující situace vést ke zvýšenému riziku ventrikulární arytmie (včetně torsade de pointes),
což může vést k zástavě srdce. Azithromycin má být používán s opatrností u pacientů s trvalým sklonem k
arytmiím (hlavně u žen a starších pacientů) jako jsou:

• pacienti s vrozeným nebo získaným doloženým prodloužením intervalu QT;
• pacienti současně užívající jiné léčivé látky, které prodlužují QT interval, jako jsou antiarytmika tříd
IA (chinidin a prokainamid) a třídy III (dofetilid, amiodaron a sotalol), cisaprid a terfenadin.
Antipsychotika jako pimozid, antidepresiva jako citalopram, fluorochinolony jako moxifloxacin a
levofloxacin (viz bod 4.5);
• pacienti s poruchou elektrolytové rovnováhy, a to zejména v případech hypokalemie a
hypomagnesemie;
• pacienti s klinicky významnou bradykardií, srdeční arytmií nebo závažnou srdeční nedostatečností.

Myastenia gravis a azitromycin
U pacientů léčených azithromycinem byly hlášeny exacerbace symptomů myasthenia gravis a nový výskyt
myasthenie (viz bod 4.8).

Superinfekce
Jako u jiných antibiotik, je třeba věnovat pozornost možným projevům superinfekce způsobené necitlivými
patogeny, jako jsou mykózy.

Clostridium difficile doprovázená průjmem
Při užívání téměř všech antibakteriálních přípravků, např. azithromycinu, byl hlášen průjem související s
bakterií Clostridium difficile (CDAD), přičemž jeho závažnost se může pohybovat od lehkého průjmu po
fatální kolitidu. Léčba antibakteriálními látkami mění běžnou flóru tlustého střeva, což vede k přerůstání
C. difficile.

C. difficile produkuje toxiny A a B, které přispívají k rozvoji CDAD. Kmeny C. difficile produkující hypertoxin
vedou k vyšší morbiditě i mortalitě pacientů, jelikož mohou být odolné vůči antimikrobiální léčbě a mohou si
vyžádat až operativní řešení (kolektomie). CDAD se musí zvažovat u všech pacientů, kteří mají průjem po
užití antibiotik. Je nutno pečlivě vést lékařské záznamy, protože výskyt CDAD byl hlášen i po více než dvou
měsících po podání antibakteriálních látek.

Před předepsáním azithromycinu je třeba zvážit následující:
Azitromycin Mylan 500 mg, potahované tablety není vhodný k léčbě závažných infekcí, kde je rychle potřebná
vysoká koncentrace antibiotik v krvi.

Jako u jiných makrolidů byla vůči azithromycinu v některých evropských zemích hlášena vysoká rezistence u
Streptococcus pneumoniae (viz bod 5.1). To je třeba vzít v úvahu při léčbě infekce způsobené Streptococcus
pneumoniae.

Hlavní původce infekcí měkkých tkání, Staphylococcus aureus, je často rezistentní k azithromycinu. Proto je
testování citlivosti předpokladem pro léčbu infekcí měkkých tkání azithromycinem.

Faryngitida/tonzilitida
Azithromycin není léčivá látka první volby k léčbě faryngitidy a tonzilitidy způsobené Streptococcus
pyogenes. V tomto případě a při profylaxi revmatické horečky je lékem první volby penicilin.

Sinusitida
Azithromycin často není léčivá látka první volby k léčbě sinusitidy.

Akutní otitis media
Azithromycin často není léčivá látka první volby k léčbě zánětu středního ucha.

Infikované popáleninové rány
Azithromycin není indikován k léčbě infikovaných popálenin.

Pohlavně přenosné choroby
V případě léčby sexuálně přenosných nemocí je nutné vyloučit současnou infekci T. pallidum.

Neurologické a psychiatrické choroby
Azithromycin má být podáván s opatrností pacientům, kteří trpí neurologickými nebo psychiatrickými
onemocněními.

Dlouhodobá léčba
Nejsou žádné zkušenosti týkající se bezpečnosti a účinnosti dlouhodobé léčby azithromycinem v uvedených
indikacích. V případě časté opakované infekce, má být zvážena léčba jiným antibiotikem.

Vzhledem k existující zkřížené rezistenci mezi makrolidy je v oblastech s vysokým výskytem rezistence na
erythromycin zvláště důležité vzít v úvahu charakter vývoje citlivosti k azithromycinu a jiným makrolidům
(viz bod 5.1).

Azithromycin není první volbou k empirické léčbě infekcí v oblastech, kde výskyt rezistentních izolátů je 10 %
nebo více (viz bod 5.1).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost při preventivní léčbě Mycobacterium Avium komplexu dětí nebyly stanoveny.

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to znamená.
že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Antacida
Při studiu vlivu současného podání antacid na farmakokinetiku azithromycinu, nebyly pozorovány změny v
celkové biologické dostupnosti, i když maximální koncentrace azithromycinu měřené v plazmě poklesly
přibližně o 25 %. Pokud pacient užívá azithromycin i antacida, nesmí tyto látky užívat současně. Azithromycin
je třeba podat alespoň 1 hodinu před nebo 2 hodiny po podání antacida.

Cetirizin
Současné podávání azithromycinu a 20 mg cetirizinu v 5denním režimu u zdravých dobrovolníků v ustáleném
stavu nevedlo k žádné farmakokinetické interakci ani k významným změnám intervalu QT.

Didanosin (dideoxyinosin)
Současné podávání denní dávky 1 200 mg azithromycinu s 400 mg didanosinu 6 HIV pozitivním pacientům
nemělo ve srovnání s placebem účinek na farmakokinetiku didanosinu v ustáleném stavu.

Digoxin a kolchicin (P-gp substráty)
Bylo hlášeno, že současné podávání makrolidových antibiotik, včetně azithromycinu, se substráty
P-glykoproteinu jako např. digoxinem a kolchicinem, má za následek zvýšené sérové hladiny substrátu
P-glykoproteinu. Proto má být u pacientů užívajících současně azithromycin a P-gp substráty jako digoxin
brána v úvahu možnost zvýšené sérové koncentrace substrátu. Během léčby azithromycinem a po jejím
ukončení je nezbytné provádět klinické sledování a případně měření sérových hladin digoxinu.

Zidovudin
Jednotlivé dávky 1 000 mg azithromycinu nebo opakované dávky 1 200 mg nebo 600 mg azithromycinu měly
malý vliv na plazmatickou farmakokinetiku nebo urinární exkreci zidovudinu nebo jeho glukuronidových
metabolitů. Podávání azithromycinu ale zvyšuje koncentrace fosforylovaného zidovudinu, klinicky aktivního
metabolitu v mononukleárních buňkách v periferní cirkulaci. Klinická signifikance těchto nálezů je nejasná,
ale může být přínosem pro pacienty.

Azithromycin výrazně neinteraguje se systémem jaterního cytochromu P450. Předpokládá se, že u
azithromycinu neprobíhají farmakokinetické interakce léčiv, které byly pozorovány u erythromycinu a jiných
makrolid. Indukce nebo inaktivace jaterního cytochromu P450 prostřednictvím komplexu metabolitů
cytochromu se u azithromycinu nevyskytuje.

Deriváty ergotaminu
Vzhledem k teoretické možnosti ergotismu, není doporučováno současné podávání azithromycinu a
ergotových derivátů (viz bod 4.4).

Mezi azithromycinem a níže uvedenými léčivými přípravky, o kterých je známo, že u nich probíhá výrazný
metabolismus zprostředkovaný cytochromem P450, byly provedeny farmakokinetické studie.

Astemizol a alfentanil
Nejsou k dispozici žádné údaje o interakcích s astemizolem a alfentanilem. Při současném podávání těchto
látek s azithromycinem je třeba dbát opatrnosti z důvodu známého zesílení jejich účinků při současném
podávání s makrolidovým antibiotikem erythromycinem.

Atorvastatin
Současné podávání atorvastatinu (10 mg denně) a azithromycinu (500 mg denně) nezpůsobilo změnu
koncentrací atorvastatinu v plazmě (na základě analýzy inhibice HMG CoA-reduktázy). Ale byly hlášeny
příprady rhabdomyolýzy z post-marketingového sledování u pacientů užívajících azithromycin se statiny.

Karbamazepin
Ve farmakokinetické interakční studii u zdravých dobrovolníků, nebyl pozorován signifikantní účinek na
hladinu karbamazepinu ani jeho aktivního metabolitu v plazmě u pacientů současně užívajících azithromycin.

Cisaprid
Cisaprid je metabolizován v játrech enzymem CYP3A4. Protože makrolidy inhibují tento enzym, současné
podávání cisapridu může způsobit zvýšení prodloužení QT intervalu, ventrikulární arytmie a torsade de
pointes.

Cimetidin
Ve farmakokinetické studii zkoumající účinky jedné dávky cimetidinu podané 2 hodiny před azithromycinem
na farmakokinetiku azithromycinu nebyly pozorovány žádné změny farmakokinetiky azithromycinu.

Kumarinová perorální antikoagulancia
Ve farmakokinetické interakční studii nezměnil azithromycin antikoagulační účinek jednorázové dávky 15 mg
warfarinu podané zdravým dobrovolníkům. Existují poregistrační hlášení potencované antikoagulance
následně po současném podání azithromycinu a kumarinových perorálních antikoagulancií. Ačkoli nebyla
prokázána kauzalita, je třeba věnovat pozornost frekvenci sledování protrombinového času, užívají-li
azithromycin pacienti současně s kumarinovými perorálními antikoagulancii.

Cyklosporin
Ve farmakokinetické studii u zdravých dobrovolníků, jimž byla podávána perorální dávka azithromycinu
500 mg denně po dobu 3 dnů a následně byla podána jedna perorální dávka cyklosporinu 10 mg/kg, bylo
zjištěno, že výsledná hladina cyklosporinu Cmax a AUC0-5 byla výrazně zvýšena. Při zvažování současného
podávání těchto léčivých přípravků se tedy má postupovat velmi opatrně. Je-li současné podávání těchto
léčivých přípravků nezbytné, je třeba sledovat hladiny cyklosporinu a odpovídajícím způsobem upravit dávku.

Efavirenz
Současné podávání jednorázové dávky 600 mg azithromycinu a 400 mg efavirenzu denně po dobu 7 dnů
nemělo za následek žádné klinicky významné farmakokinetické interakce.

Flukonazol
Současné podávání jednorázové dávky 1 200 mg azithromycinu nezměnilo farmakokinetiku jednorázové
dávky 800 mg flukonazolu. Celková expozice a poločas azithromycinu nebyly současným podáním
flukonazolu změněny, byl však pozorován klinicky nevýznamný pokles Cmax (18%) azithromycinu.

Hydroxychlorochin
Azithromycin má být používán s opatrností u pacientů užívajících léky, o kterých je známo, že prodlužují QT
interval s potenciálem vyvolat srdeční arytmii (např. hydroxychlorochin). Viz bod 4.
Indinavir
Současné podávání jednorázové dávky 1 200 mg azithromycinu nemělo statisticky významný účinek na
farmakokinetiku indinaviru podávaného v dávce 800 mg třikrát denně po dobu 5 dnů.

Methylprednisolon
Ve farmakokinetické interakční studii provedené na zdravých dobrovolnících neměl azithromycin významný
účinek na farmakokinetiku methylprednisolonu.

Midazolam
U zdravých dobrovolníků nemělo současné podávání dávky 500 mg azithromycinu denně po dobu 3 dnů za
následek klinicky významné změny farmakokinetiky a farmakodynamiky jednorázové dávky 15 mg
midazolamu.

Nelfinavir
Současné podávání azithromycinu (1 200 mg) a nelfinaviru v ustáleném stavu (750 mg 3x denně) mělo za
následek zvýšení koncentrací azithromycinu. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné nežádoucí účinky
a úprava dávky není nutná.

Rifabutin
Současné podávání azithromycinu s rifabutinem neovlivnilo sérové koncentrace žádné z těchto léčivých látek.
U subjektů užívajících současně azithromycin a rifabutin byla pozorována neutropenie. Přestože byla
neutropenie spojována s užíváním rifabutinu, příčinná souvislost s kombinací s azithromycinem nebyla
prokázána (viz bod 4.8).

Sildenafil
U normálních zdravých dobrovolníků mužského pohlaví nebyl prokázán účinek azithromycinu (500 mg denně
po dobu 3 dnů) na AUC a Cmax sildenafilu ani jeho hlavního cirkulujícího metabolitu.

Terfenadin
Během farmakokinetických studií nebyly hlášeny žádné důkazy interakcí mezi azithromycinem a
terfenadinem. Vzácně byly hlášeny případy, u kterých možnost takových interakcí nebylo možno zcela
vyloučit, avšak specifický důkaz, že k takové interakci došlo neexistuje.

Theofylin
Neexistuje důkaz klinicky významné farmakokinetické interakce při současném podání azithromycinu a
theofylinu zdravým dobrovolníkům.

Triazolam
U 14 zdravých dobrovolníků nemělo současné podávání 500 mg azithromycinu 1. den a 250 mg 2. den a dávky
0,125 mg triazolamu 2. den významný účinek na farmakokinetické parametry triazolamu ve srovnání s
triazolamem a placebem.

Trimethoprim/sulfamethoxazol
Současné podávání trimethoprimu/sulfamethoxazolu DS (160 mg/800 mg) po dobu 7 dnů s 1 200 mg
azithromycinu 7. den nemělo významný účinek na maximální koncentrace, celkovou expozici ani vylučování
močí, a to jak u trimethoprimu, tak sulfamethoxazolu. Sérové koncentrace azithromycinu byly podobné
sérovým koncentracím pozorovaným v jiných studií.

Inhibitory proteázy
Nejsou dostupné žádné údaje o možné interaci s inhibitory proteázy.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici adekvátní a dobře kontrolavané studie o užívání azithromycinu u těhotných žen.
Publikované studie s retrospektivně shromážděnými údaji dosud nenaznačují zvýšené riziko vrozených
malformací. V reprodukčních studiích toxicity na zvířatech se prokázal přestup přes placentu, ale nebyly
pozorovány žádné teratogenní účinky. Bezpečnost azithromycinu nebyla potvrzena, pokud jde o použití léčivé
látky v průběhu těhotenství. Proto má být azithromycin během těhotenství použit pouze pokud přínos převáží
nad rizikem.

Kojení
Azithromycin se vylučuje do mateřského mléka. Kvůli dlouhému plazmatickému poločasu je možné
hromadění azithromycinu v mateřském mléce. Dle informací dostupných z publikované literatury nevede
krátkodobé použití ke klinicky relevantnímu množství v mateřském mléce. U kojenců nebyly pozorovány
žádné závažné nežádoucí účinky azithromycinu. Má se rozhodnout, zda má být kojení přerušeno nebo zda
léčbu azithromycinem ukončit/zahájit či nikoli, a to s ohledem na zvážení přínosu kojení pro dítě a přínosu
léčby pro ženu.

Fertilita
Ve studiích fertlity provedených na potkanech bylo sledováno snížení březosti po podání azithromycinu.
Není známo, zda toto zjištění je relevantní i pro člověka.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při provádění těchto činností je
však třeba vzít v úvahu možné nežádoucí účinky, jako jsou závratě a křeče.

4.8 Nežádoucí účinky

V níže uvedené tabulce jsou podle tříd orgánových systémů a četnosti uvedeny nežádoucí účinky zjištěné
v rámci klinických studií a sledování po uvedení léčiva na trh. Skupiny četností jsou definovány pomocí
následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé
skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky s možnou nebo pravděpodobnou souvislostí s azithromycinem získané z klinických
studií a sledování po uvedení léčiva na trh:
Velmi
časté
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Infekce a
infestace
Kandidóza,
vaginální infekce,
pneumonie,
mykotické infekce,
bakteriální infekce,
faryngitida,
gastroenteritis,
dýchací
onemocnění,
rinitida,
orální kandidóza
Pseudomembrano
zní kolitida (viz
bod 4.4)
Poruchy krve
a
lymfatického
systému
Leukopenie,
neutropenie,
eozinofilie
Trombocytopenie,
hemolytická
anemie
Poruchy
imunitního
systému
Angioedem,
hypersenzitivita
Anafylaktická
reakce (viz bod
4.4)
Poruchy
metabolismu
a výživy
Anorexie
Psychiatrické
poruchy
Nervozita,
insomnie
Neklid,
podrážděnost
Agresivita,
úzkost,
delirium,
halucinace
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy,
závratě,
somnolence,
dysgeuzie,
parestezie
Hypestezie Synkopa,
křeče,
psychomotorická
hyperaktivita,
anosmie,
ageuzie,
parosmie,
myasthenia gravis
(viz bod 4.4)
Poruchy oka Postižení
zraku


Poruchy ucha
a labyrintu
Hluchota Porucha ucha,
vertigo,
porucha sluchu
včetně ztráty
sluchu,
tinitus


Srdeční
poruchy
Palpitace Torsade de
pointes (viz bod
4.4),
arytmie (viz bod
4.4) včetně
ventrikulární
tachykardie,
prodloužený QT
interval na
elektrokardiogram
u (viz bod 4.4)
Cévní
poruchy
Návaly horka Hypotenze
Velmi
časté
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dyspnoe,
epistaxe

Gastrointesti
nální poruchy
Průjem,
bolest
břicha,
nauzea,
flatulence
Zvracení,
dyspepsie
Zácpa,
gastritida,
dysfagie,
břišní distenze,
sucho v ústech,
říhání,
vředy v ústech,
hypersekrece slin
Pankreatitida,
zbarvení jazyka,
zbarvení zubů
Poruchy jater
a žlučových
cest
Hepatitida,
abnormální jaterní
funkce
Cholestatická
žloutenka,
Jaterní selhání
(které výjimečně
skončilo smrtí)
(viz bod 4.4),
fulminantní
hepatitida,
hepatická nekróza
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Vyrážka,
pruritus
Urtikarie,
dermatitida,
suchá pokožka,
hyperhidróza,
Stevensův-
Johnsonův
syndrom,
fotosenzitivní
reakce
Akutní
generalizovaná
exantematózní
pustulóza
(AGEP)
Syndrom
DRESS
(léková reakce
s eozinofilií a
systémovými
příznaky)
Toxická
epidermální
nekrolýza,
erythema
multiforme
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
Artralgie Osteoartritida,
myalgie,
bolest zad,
bolest krku


Poruchy
ledvin a
močových
cest
Dysurie,
bolest ledvin
Akutní ledvinové
selhání,
intersticiální
nefritida
Poruchy
reprodukčníh
o systému a
prsu
Metroragie,
testikulární poruchy

Celkové
poruchy a
reakce v
místě
aplikace
Únava Edém,
astenie,
malátnost,
otok obličeje,
bolest na hrudi,
pyrexie,
bolest,
periferální edém

Velmi
časté
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Vyšetření Snížený počet
lymfocytů,
zvýšený počet
eozinofilů,
snížený obsah
bikarbonátu v
krvi,
zvýšení počtu
bazofilů,
zvýšení
hladiny
monocytů,
zvýšení
hladiny
neutrofilů
Zvýšená hladina
aspartátaminotransf
erazy,
zvýšená hladina
alaninaminotransfer
azy,
zvýšená hladina
bilirubinu v krvi,
zvýšení množství
močoviny v krvi,
zvýšení hladiny
krevního kreatininu,
abormální hladina
draslíku v krvi,
zvýšení hladiny
alkalické fosfatázy
v krvi,
zvýšená hladina
chloridů,
zvýšená hladina
glukozy,
zvýšené množství
krevních destiček,
snížení
hematokritu,
zvýšení hladiny
bikarbonátu,
abnormální hladina
sodíku

Poranění,
otravy a
procedurální
komplikace
Po-procedurální
komplikace


Nežádoucí účinky možná či pravděpodobně související s profylaktickou léčbou spojenou s Mycobacterium
Avium komplex a léčbou založenou na zkušenosti z klinických studií a postmarketingových sledování. Tyto
nežádoucí účinky se liší od těch, které byly hlášeny v souvislosti s podáváním forem s okamžitým nebo
prodlouženým uvolňováním, ať už v typu nežádoucího účinku nebo frekvenci:

Velmi časté Časté Méně časté
Poruchy metabolismu a
výživy
Anorexie
Poruchy nervového systému Závratě,
bolest hlavy,
parestezie,
dysguezie
Hypestezie
Poruchy oka Postižení zraku
Poruchy ucha a labyrintu Hluchota Postižení sluchu,
tinnitus
Srdeční poruchy Palpitace
Gastrointestinální poruchy Průjem,
bolest břicha,
nauzea,
flatulence,
břišní diskomfort,
řídká stolice

Poruchy jater a žlučových
cest
Hepatitida
Velmi časté Časté Méně časté
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Vyrážka,
pruritus
Stevens-Johnsonův
syndrom,
fotosenzitivní reakce
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Artralgie
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Únava Astenie,
malátnost


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek


4.9. Předávkování

Nežádoucí účinky, ke kterým docházelo u dávek vyšších než doporučených, byly podobné jako nežádoucí
účinky u normálních dávek. Typické příznaky předávkování makrolidovými antibiotiky zahrnují reverzibilní
ztrátu sluchu, silnou nauzeu, zvracení a průjem.

V případě předávkování je indikována obecná symptomatická léčba a podpůrná opatření podle potřeby.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, makrolidy
ATC kód: J01FA
Azithromycin je makrolidové antibiotikum patřící do skupiny azalidů.

Molekula se syntetizuje přidáním atomu dusíku do laktonového kruhu erythromycinu A. Chemický název
azithromycinu je 9-deoxy-9a-aza-9a-methyl-9a-homo-erythromycin A. Molekulová hmotnost je 749,0.

Mechanismus účinku
Vazbou na ribozomální podjednotku 50S brání azithromycin translokaci peptidových řetězců z jedné strany
ribozomu na druhou. Důsledkem je inhibice syntézy proteinů závislé na RNA u citlivých organismů.

Elektrofyziologické vlastnosti srdce
V randomizované, placebem kontrolované paralelní studii u 116 zdravých jedinců, kteří dostávali samotný
chlorochin (1000 mg) nebo chlorochin v kombinaci s azithromycinem (500 mg, 1000 mg a 1500 mg jednou
denně), bylo sledováno prodloužení QTc intervalu. Při souběžném podávání s azithromycinem bylo
prodloužení QTc intervalu závislé na dávce a koncentraci. Ve srovnání se samotným chlorochinem při
současném podávání 500 mg, 1000 mg a 1500 mg azithromycinu byly maximální střední hodnoty (95% horní
hranice intervalu spolehlivosti) QTcF zvýšeny na 5 (resp. 10) ms, 7 (resp. 12) ms a 9 (resp. 14) ms.

Mechanismus rezistence

Dva nejčastější mechanismy rezistence na makrolidová antibiotika včetně azithromycinu jsou změna cílového
místa (nejčastěji methylací 23S rRNA) a aktivní eflux. Výskyt těchto rezistentních mechanismů se liší druh od
druhu, a v rámci jednoho druhu se četnost výskytu liší v závislosti na geografické lokalitě.

Nejdůležitější modifikací ribozomů, která určuje sníženou vazbu makrolidů, je posttranskripční (N6)-
dimethylace adeninu v pozici nukleotidu A2058 (číselný systém Escherichia coli) na 23S rRNA, a to
methylázami kódovanými geny erm (erythromycin ribosome methylase). Ribozomální modifikace často
způsobují zkříženou rezistenci (fenotyp MLSB) na další skupiny antibiotik, jejichž ribozomální vazebná místa
se překrývají s vazebnými místy makrolidů: linkosamidy (včetně klindamycinu) a streptogramin B (zahrnuje
např. kvinupristin, složku kvinupristin/dalfopristinu). Různé geny erm jsou přítomny u různých druhů bakterií,
zejména u rodů Streptococcus a Staphylococcus. Citlivost na makrolidy může být rovněž ovlivněna méně často
se vyskytujícími mutacemi na nukleotidech A2058 a A2059 a na některých dalších pozicích 23S rRNA nebo
ve velkých podjednotkách ribozomálních proteinů L4 a L22.

Efluxní pumpy se vyskytují u mnoha druhů bakterií, včetně gramnegativních, jako je Haemophilus influenzae
(kde mohou způsobit vyšší minimální inhibiční koncentrace (MIC)) a Staphylococcus. U rodů Streptococcus
a Enterococcus je efluxní pumpa, která rozpozná 14členné a 15členné makrolidy (které zahrnují erythromycin
a azithromycin), kódovaná geny mef (A).

Úplná zkřížená rezistence existuje mezi erythromycinem, azithromycinem, jinými makrolidy a linkosamidy
pro Streptococcus pneumoniae, beta-hemolytické streptokoky skupiny A, Enterococcus spp. a Staphylococcus
aureus, včetně methicilin-rezistentního S. aurea (MRSA).

Snížení citlivosti na makrolidy v průběhu času bylo zaznamenáno zejména u patogenů Streptococcus
pneumoniae a Staphylococcus aureus a je pozorováno také u patogenů Streptococcus viridans a Streptococcus
agalactiae.

S. pneumoniae citlivé na penicilin jsou pravděpodobně citlivější na azithromycin, než jsou kmeny S.
pneumoniae rezistentní na penicilin. S. aureus rezistentní na methicilin (MRSA) je pravděpodobně méně
citlivý na azithromycin než S. aureus citlivý na methicilin (MSSA).

Hraniční hodnoty testu citlivosti:

Hraniční hodnoty testu citlivosti EUCAST jsou uvedena v tabulce níže.

Hraniční hodnoty citlivosti pro azithromycin podle EUCAST
MIC (mg/l)
Pathogeny Citlivé Rezistentní
Staphylococcus spp. ≤ 1 > Streptococcus spp. (Skupiny A, B, C, G) ≤ 0,25 > 0,Streptococcus pneumoniae ≤ 0,25 > 0,Haemophilus influenzae ≤ 0,12 > Moraxella catarrhalis ≤ 0,25 > 0,Neisseria gonorrhoeae ≤ 0,25 > 0,EUCAST = Evropská komise pro testování antimikrobiální citlivosti (European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing); MIC = minimální inhibiční koncentrace

Citlivost
Prevalence získané rezistence se může pro vybrané druhy lišit geograficky a v čase a je důležité získat lokální
informace o rezistenci, zejména při léčbě závažných infekcí. Podle potřeby je vhodné se poradit s odborníkem,
zejména pokud je místní prevalence rezistence taková, že je účinek přípravku v jednotlivých případech sporný.

Patogeny, u kterých může být rezistence problém: prevalence rezistence je rovna nebo větší než 10 %, nejméně
v jedné zemi v Evropské unii.

Tabulka č. 1: Antibakteriální spektrum azithromycinu

Druh
Běžně citlivé druhy
Grampozitivní aeroby
Corynebacterium diphteriae
Streptococcus pneumoniae
Citlivé na erythromycin
Citlivé na penicilin
Streptococcus pyogenes
Citlivé na erythromycin
Gramnegativní aeroby
Bordetella pertussis
Escherichia coli – ETEC
Escherichia coli – EAEC
Haemophilus influenzae
Haemophilus ducreyi
Legionella spp.
Moraxella catarrhalis
Citlivé na erythromycin
Středně citlivé na erythromycin
Pasteurella multocida
Anaeroby
Fusobacterium nucleatum
Fusobacterium necrophorum
Prevotella spp.
Porphyromonas spp.
Propionibacterium spp.
Jiné mikroorganismy
Chlamydia pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Listeria spp.
Mycobacterium avium komplex
Mycoplasma pneumoniae
Druhy, u nichž může být problémem získaná rezistence
Grampozitivní aeroby
Staphylococcus aureus
Citlivé na methicilin
Koaguláza negativní stafylokoky
Citlivé na methicilin+
Streptococcus pneumoniae
Středně citlivé na penicilin
Rezistentní vůči penicilinu
Středně citlivé na erythromycin
Streptococcus pyogenes
Středně citlivé na erythromycin
Skupina Streptococci viridans
Středně citlivé na penicilin
Gramnegativní aeroby
Moraxella catarrhalis
Rezistentní vůči erythromycinu
Anaeroby
Peptostreptococcus spp.
Přirozeně rezistentní organismy
Grampozitivní aeroby
Corynebacterium spp.
Enterococcus spp.
Staphylococcus MRSA, MRSE
Streptococcus pneumoniae
Rezistentní vůči erythromycinu
Rezistentní vůči erythromycinu a penicilinu
Streptococcus pyogenes
Rezistentní vůči erythromycinu
Skupina Streptococci viridans
Rezistentní vůči penicilinu
Rezistentní vůči erythromycinu
Gramnegativní aeroby
Pseudomonas aeruginosa
Anaeroby
Skupina Bacteroides fragilis
+ Rezistence větší než 50%

Po vyhodnocení studií provedených u dětí se podávání azithromycinu nedoporučuje k léčbě malárie, a to ani
v monoterapii, ani v kombinaci s léky na bázi chlorochinu nebo artemisininu, vzhledem k tomu, že neiferiorita
vůči antimalarikům doporučeným při léčbě nekomplikované malárie nebyla stanovena.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Biologická dostupnost azithromycinu po perorálním podání je přibližně 37%. Maximální plasmatické hladiny
je dosaženo za 2 až 3 hodiny. Průměrná pozorovaná Cmax po jednorázové dávce 500 mg je přibližně 0,4 μg/l.

Distribuce
Perorálně podávaný azithromycin je široce distribuován. Farmakokinetické studie prokázaly výrazně vyšší
hladiny azithromycinu v tkáních (až 50krát vyšší než maximální koncentrace v plasmě), což ukazuje, že léčivá
látka se silně váže ve tkáních (distribuční objem je v rovnovážném stavu přibližně 31 l/kg). Nejvyšší naměřená
střední hodnota sérové koncentrace (Cmax) po jednorázové dávce 500 mg je přibližně 0,4 mg/ml 2-3 hodiny po
podání. Při doporučeném dávkování nedochází k akumulaci v plazmě nebo séru. K akumulaci dochází
v tkáních, kde je koncentrace mnohem vyšší než v plazmě a séru. Tři dny po podání 500 mg v jednorázové
dávce nebo rozdělených do více dávek byly zjištěny koncentrace v plicích, prostatě, mandlích a v séru 1,3 až
4,8 mg/g, 0,6 až 2,3 mg/g, 2,0 až 2,8 mg/g a 0 až 0,3 mg/ml. Koncentrace v těchto cílových tkáních přesahují
MIC90 pravděpodobných patogenů.

V experimentálních studiích in vitro a in vivo bylo prokázáno, že se azithromycin hromadí ve fagocytech a jeho
uvolňování je stimulováno aktivní fagocytózou. Podle studií na zvířatech se zdá, že tento proces přispívá k
hromadění azithromycinu v tkáni.

Vazba azithromycinu na proteiny v séru je variabilní a v závislosti na koncentracích v séru se pohybuje od
52% při koncentraci 0,005 μg/l do 18% při koncentraci 0,5 μg/l.

Biotransformace a vylučování
Plasmatický poločas eliminace odráží poločas vyloučení azithromycinu z tkání, který je 2 až 4 dny. Asi 12%
nitrožilně podané dávky se vyloučí v nezměněné formě močí během 3 dnů; většina tohoto množství během
prvních 24 hodin. V lidské žluči byly 2 dny po 5denní léčbě nalezeny hladiny azithromycinu až 237 μg/ml.
Dále bylo nalezeno 10 metabolitů (vytvářených N- a O- demetylací, hydroxylací desoxaminu a aglykonových
kruhů a rozštěpením kladinosového konjugátu). Vyšetření naznačují, že metabolity nehrají žádnou roli
v mikrobiologické aktivitě azithromycinu.

Farmakokinetika u zvláštních populací
Porucha funkce ledvin
Po podání jedné perorální dávky 1 g azithromycinu vzrostla u osob s mírnou až středně těžkou poruchou
funkce ledvin (GFR 10-80 ml/min) průměrná Cmax o 5,1 % a AUC0-120 o 4,2 % ve srovnání s jedinci s normální
funkcí ledvin (GFR > 80 ml/min). U osob s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR > 10 ml/min) vzrostla
průměrná Cmax o 61 % a AUC0-120 o 35 % ve srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin.

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater neexistují žádné důkazy o významných změnách
sérové farmakokinetiky azithromycinu ve srovnání s jedinci s normální funkcí jater. O použití azithromycinu
u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou dostupné žádné údaje.

Starší pacienti
Farmakokinetika azithromycinu u starších mužů je podobná farmakokinetice u mladších dospělých; u starších
žen byly nicméně zaznamenány vyšší maximální koncentrace (zvýšené o 30 až 50 %). K významné akumulaci
však nedocházelo.

U starších dobrovolníků (> 65 let), byly vždy po 5denní terapii pozorovány vyšší (29 %) hodnoty AUC, než u
mladších dobrovolníků (< 45 let). Nicméně, tyto rozdíly nebyly považovány za klinicky významné, žádná
úprava dávek se proto nedoporučuje.

Pediatrická populace
Farmakokinetika byla studována u dětí ve věku 4 měsíce až 15 let, které užívaly tobolky, granule nebo
suspenzi. Při dávce 10 mg/kg podané první den, po které následovalo podání dávek 5 mg/kg 2. až 5. den, je
u dětí ve věku 0,6 až 5 let dosažená hodnota Cmax 224 μg/l o něco nižší než u dospělých a u dětí ve věku 6 až
15 let dosahuje hodnota Cmax 383 μg/l po třech dnech podávání. Hodnota t1/2 36 hodin u starších dětí se
pohybuje v očekávaném rozpětí pro dospělé.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích na zvířatech s použitím expozice 40x vyšší než které je dosaženo při použití klinické terapeutické
dávky, bylo zjištěno, že azithromycin způsoboval reverzibilní fosfolipidózu, která ale zpravidla nebyla spojena
s žádnými toxikologickými důsledky. Význam tohoto zjištění pro člověka není při podávání azithromycinu v
souladu s doporučeními znám.

Elektrofyziologická vyšetření ukázala, že azithromycin prodlužuje QT interval.

Karcinogenní potenciál:
Nebyly provedeny dlouhodobé studie na zvířatech, které by hodnotily karcinogenní potenciál.

Mutagenní potenciál:
Testy na in vivo a in vitro modelech nepřinesly žádný důkaz o možném vlivu na rozvoj genetických a
chromozomálních mutací.

Reprodukční toxicita:
Ve studiích embryotoxicity na potkanech nebyl pozorován teratogenní účinek perorálně podávaného
azithromycinu. U potkanů vedl azithromycin v dávkách 100 a 200 mg/kg tělesné hmotnosti denně k mírné
retardaci osifikace u plodu a ke zvýšení tělesné hmotnosti samice. V perinatálních a postnatálních studiích
u potkanů byla pozorována mírná retardace po podání dávek azithromycinu 50 mg/kg/den a vyšších.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulosa (E460)
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Sodná sůl karboxymethylškrobu (Typ A)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551)
Natrium-lauryl-sulfát
Magnesium-stearát (E470b)

Potahová vrstva tablety:
Hypromelóza
Monohydrát laktózy
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol
6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

roky

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5. Druh obalu a obsah balení

PVC/PVdC/Al blistr, krabička

Velikost balení:
2, 3, 6, 12, 24, 30, 50, 100 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

15/322/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12. 5. Datum posledního prodloužení registrace: 31. 7.
10. DATUM REVIZE TEXTU

24. 5.