VIVAIRE - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vivaire 100 mikrogramů/6 mikrogramů/dávka roztok k inhalaci v tlakovém obalu

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna odměřená dávka (z ventilu) obsahuje:
100 mikrogramů beklometason-dipropionátu a 6 mikrogramů dihydrátu formoterol-fumarátu. To
odpovídá podané dávce (vstřiku) 84,6 mikrogramů beklometason-dipropionátu a 5,0 mikrogramů
dihydrátu formoterol-fumarátu.

Pomocné látky se známým účinkem:
Tento léčivý přípravek obsahuje 6,9 mg alkoholu (bezvodého ethanolu) v jedné dávce (z ventilu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Roztok k inhalaci v tlakovém obalu.
Bezbarvý až nažloutlý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Astma

Přípravek Vivaire je indikován k pravidelné léčbě astmatu u pacientů, u nichž je vhodné podávání
kombinovaného přípravku (inhalačního kortikosteroidu a β2-mimetika s dlouhodobým účinkem):
- u pacientů, kde léčba inhalačními kortikosteroidy a β2-mimetiky s rychlým účinkem podle
potřeby nedosáhla dostatečné kontroly astmatu, nebo
- pacienti s již adekvátně kontrolovaným astmatem při podávání inhalačního kortikosteroidu
a dlouhodobě působícího β2-mimetika.

CHOPN

Symptomatická léčba pacientů s těžkou CHOPN (FEV1 < 50 % předpokládané normální hodnoty)
a anamnézou opakovaných exacerbací, kteří mají signifikantní symptomy navzdory pravidelné léčbě
dlouhodobě působícími bronchodilatátory.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

ASTMA

Přípravek Vivaire není určen k počáteční léčbě astmatu. Dávkování léčivých látek přípravku Vivaire
je individuální a má být přizpůsobeno závažnosti onemocnění. To je třeba vzít v úvahu nejen při
zahájení léčby kombinovanými přípravky, ale také při úpravě dávky. Pokud pacientův stav vyžaduje
léčení kombinací složek přípravku v jiném dávkovacím poměru, je třeba předepsat pacientovi βmimetikum a/nebo inhalační kortikosteroidy v samostatných dávkovačích.

Beklometason-dipropionát v přípravku Vivaire je charakterizován distribucí velmi malých částic,
která má za následek silnější účinek než beklometason-dipropionát v dávkovači, který neobsahuje tyto
velmi malé částice (100 mikrogramů beklometason-dipropionátu extra jemného v přípravku Vivaire je
ekvivalentní 250 mikrogramů beklometason-dipropionátu v přípravcích, které takto malé částice
neobsahují). Celková denní dávka beklometason-dipropionátu podávaná v přípravku Vivaire má být
proto nižší než celková denní dávka beklometason-dipropionátu podávaná v přípravcích
neobsahujících velmi malé částice.

To je třeba vzít v úvahu, pokud převádíme pacienta z přípravku obsahujícího beklometason-
dipropionát, který není obsažen ve velmi malých částicích na přípravek Vivaire: dávka beklometason-
dipropionátu musí být nižší a bude třeba ji individuálně přizpůsobit potřebám pacienta.

Existují dva léčebné přístupy:

A. Udržovací léčba: Vivaire se užívá jako pravidelná léčba se samostatným rychle účinkujícím
bronchodilatátorem, používaným dle aktuálních potřeb.

B. Udržovací léčba a úlevová léčba: Vivaire se užívá jako pravidelná udržovací léčba a úlevová léčba
dle potřeby na příznaky astmatu.

A. Udržovací léčba
Pacientům je potřebné zdůraznit, že je třeba vždy mít k dispozici samostatný rychle účinkující
bronchodilatátor pro potřeby případného akutního podání.

Doporučené dávkování pro dospělé starší 18 let:
Jeden nebo dva vdechy dvakrát denně.
Maximální denní dávka jsou 4 vdechy.

B. Udržovací a úlevová léčba
Pacienti užívají denní udržovací dávku přípravku Vivaire, a kromě toho užívají přípravek Vivaire dle
potřeb k léčbě příznaků astmatu. Pacientům je potřebné zdůraznit, že je třeba vždy mít přípravek
Vivaire k dispozici pro akutní použití.

Udržovací a úlevovou léčbu přípravkem Vivaire je zvláště vhodné zvážit u pacientů s následujícími
stavy:
• ne zcela kontrolované astma a potřeba úlevové léčby
• exacerbace astmatu v minulosti vyžadující léčebnou intervenci

U pacientů často užívajících vysoký počet vdechů přípravku Vivaire podle potřeby je nutné pečlivé
sledování nežádoucích účinků souvisejících s dávkou.

Doporučené dávkování pro dospělé ve věku 18 let a více:



Doporučená udržovací dávka je 1 vdech dvakrát denně (jeden vdech ráno a jeden vdech večer).
Při zhoršení by měl pacient inhalovat další 1 dávku dle potřeby. Pokud symptomy přetrvávají i po
několika minutách po podání, je třeba inhalovat další dávku.

Maximálně lze inhalovat 8 dávek denně.

Pacienti, kteří užívají přípravek jako úlevový lék v průběhu dne často, by měli být poučeni, že v tomto
případě je nutné, aby vyhledali ošetřujícího lékaře. Lékař by měl zhodnotit stávající léčbu astmatu
a znovu nastavit udržovací léčbu.

Doporučená dávka pro děti a dospívající mladší 18 let:
Bezpečnost a účinnost přípravku Vivaire u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena. Dostupná
data o používání přípravku Vivaire u dětí ve věku od 5 do 11 let a u dospívajících ve věku od 12 do
17 let jsou popsána v bodech 4.8, 5.1, a 5.2, nelze však učinit žádné doporučení ohledně dávkování.

Pacienta musí pravidelně sledovat lékař a upravovat dávku Vivaire podle jeho stavu tak, aby byla
optimální a dávkování lze měnit pouze na doporučení lékaře. Dávku je třeba upravit tak, aby byla co
nejnižší a zároveň byla dostatečně účinná. V okamžiku, kdy je účinná nejnižší možná dávka, mělo by
se zkusit, zda je možné léčit pouze samotným kortikosteroidem.

Pacienta je třeba upozornit, že musí přípravek Vivaire užívat pravidelně každý den, i když právě nemá
příznaky onemocnění.

CHOPN

Doporučené dávkování pro dospělé od 18 let:

Dvě inhalace dvakrát denně.

Zvláštní skupiny pacientů

U starších pacientů není třeba upravovat dávkování.

Pro podávání přípravku Vivaire pacientům se sníženou funkcí jater nebo ledvin není dostatek
informací (viz bod 5.2).

Způsob podání

K inhalačnímu podání.

K zajištění správného podání léčivého přípravku je třeba, aby lékař nebo jiný zdravotnický pracovník
pacientovi ukázal, jak správně inhalátor používat. Správné použití tlakového inhalátoru s odměřenou
dávkou je nezbytné pro úspěšnou léčbu. Pacienta je nutno upozornit, aby si pečlivě přečetl příbalovou
informaci a dodržoval podrobné pokyny v ní uvedené.

Inhalátor přípravku Vivaire je opatřen ukazatelem dávky na přední straně dávkovače, který ukazuje,
kolik dávek ještě zbývá. Pokaždé, když pacient stiskne nádobku u přípravku Vivaire s počátečními
120 dávkami, uvolní se jedna dávka a ukazatel dávky ji vždy odečte, ale zbývající počet dávek se
v okénku ukazatele dávky mění v intervalu po 20 (např. 120 , 100, 80 atd.). Je třeba upozornit
pacienty, aby zabránili pádu inhalátoru, pád může způsobit, že ukazatel dávky odečte dávky.

Testování inhalátoru

Před prvním použitím je třeba, aby pacient ověřil jeho správné fungování tím, že uvolní tři dávky do
vzduchu a pokud nebyl inhalátor používán déle než 14 dní, uvolní jednu inhalační dávku do vzduchu.


Po prvním vyzkoušení inhalátoru má ukazatel dávky ukazovat 120.

Pokud je to možné, pacient má při inhalaci stát nebo sedět ve vzpřímené poloze.
Použití inhalátoru:

1. Pacient má sejmout ochranný kryt z náustku a zkontrolovat, zda je náustek čistý a bez prachu
a nečistot nebo jakýchkoli jiných cizích předmětů.
2. Pacient má vydechnout co nejpomaleji a co nejvíce je možné .

3. Pacient má držet tlakovou nádobku dnem vzhůru, vložit do úst náustek a pevně ho sevřít mezi rty.
Náustek nekousat.

4. Současně se má pacient pomalu a hluboce nadechnout ústy, poté, co se začne nadechovat, má
zmáčknout horní část aplikátoru, aby uvolnil jednu dávku.

5. Pacient má zadržet co nejdéle dech, a nakonec vyndat inhalátor z úst a pomalu vydechnout.
Nevydechovat do inhalátoru.

Pro další inhalaci má pacient držet inhalátor ve svislé poloze a vyčkat asi půl minuty a pak opakovat
postup od bodu 2 do bodu 5.

DŮLEŽITÉ: Pacienti nemají provádět kroky 2 až 5 příliš rychle.

Po použití má pacient uzavřít inhalátor ochranným krytem a zkontrolovat ukazatel dávky.

Pacienty je třeba poučit, aby si pořídili nový inhalátor, když ukazatel dávky zobrazuje číslo 20. Pokud
ukazatel dávky ukazuje 0, musí přestat inhalátor používat, protože v přípravku již není dostatečné
množství k uvolnění plné dávky.

Pokud je po inhalaci vidět mlžný plyn vycházející z inhalátoru nebo ze stran úst, je třeba opakovat
postup od bodu 2.

Osoby s nedostatečnou silou v rukách mohou inhalátor držet oběma rukama tak, že položí oba
ukazováčky na horní část inhalátoru a oba palce na jeho spodní část.

Po inhalaci je třeba vypláchnout ústa vodou nebo si vykloktat, případně si vyčistit zuby kartáčkem
(viz bod 4.4.).

Čištění

Pacient by měl být upozorněn, že si má pozorně v příbalové informaci přečíst instrukci, jak správně
inhalátor čistit. Při pravidelném čištění inhalátoru má pacient odstranit kryt z náustku a otřít vnitřní
a vnější část náustku suchým hadříkem. Tlaková nádobka se nemá vyjímat z dávkovače a náustek se
nemá čistit vodou ani jinými tekutinami.

Pacienti, pro něž je obtížné synchronizovat uvolnění dávky a vdechnutí, mohou užít nástavec
AeroChamber Plus. Pacienti mají poučeni lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou, jak správně
používat a starat se o inhalátor a nástavec a má se také zkontrolovat jejich technika aplikace, aby
došlo k vdechnutí optimálního množství přípravku do plic. Vdechnutí optimálního množství
přípravku do plic dosáhne pacient s použitím nástavce AeroChamber Plus tak, že se jednou pomalu
a hluboce nadechne přes nástavec bez jakékoli prodlevy mezi uvolněním dávky a inhalací.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientů se srdečními arytmiemi, zvláště AV blokem 3. stupně, s tachyarytmiemi (zrychlený
a/nebo nepravidelný srdeční rytmus), idiopatickou subvalvulární stenózou aorty, hypertrofickou
obstruktivní kardiomyopatií, vážnými srdečními onemocněními, zvláště akutním infarktem myokardu,
ischemickou chorobou srdeční, městnavou srdeční nedostatečností, okluzivním vaskulárním
onemocněním, zvláště aterosklerózou, arteriální hypertenzí a aneurysmatem je třeba přípravek Vivaire
používat s opatrností (může zahrnovat monitorování).

Zvláštní opatrnost je třeba také u pacientů se známým prodloužením QTc intervalu nebo s podezřením
na prodloužený QTc interval, ať už kongenitálním nebo léky indukovaným (QTc > 0,44 s). Samotný
formoterol může indukovat prodloužení QTc intervalu.

Opatrnost je také nutná, pokud užívají Vivaire pacienti, kteří trpí tyreotoxikózou, diabetem mellitem,
feochromocytomem a neléčenou hypokalemií.

Při léčbě β2-agonisty může dojít k závažné hypokalemii. Zvláštní pozornosti je třeba u závažného
astmatu, protože hypokalemie může být potencovaná hypoxií. Hypokalemie může být také
potencována doprovodnou léčbou s jinými léky, které mohou indukovat hypokalemii, jako jsou
xantinové deriváty, steroidy a diuretika (viz bod 4.5). Opatrnosti je třeba u nestabilního astmatu,
pokud je použit větší počet dávek „záchranných“ bronchodilatátorů. Za takových okolností se
doporučuje monitorovat hladinu draslíku.

Inhalace vysokých dávek formoterolu mohou způsobovat zvýšení glykemie. Tento parametr by
měl být proto u diabetiků monitorován.

Pokud se u pacienta plánuje anestezie s halogenovanými anestetiky, je třeba zajistit, aby se léčba
přípravkem Vivaire ukončila nejméně 12 hodin před začátkem anestézie, protože je zde riziko
srdečních arytmií.

Přípravek Vivaire je třeba podávat se zvláštní opatrností u pacientů s aktivní nebo latentní formou
tuberkulózy, plísňovými nebo virovými infekcemi v dýchacích cestách.
Doporučuje se, aby léčba přípravkem Vivaire nebyla ukončena náhle.

Pokud se pacientovi zdá léčba neúčinná, je třeba zvýšená lékařská pozornost. Zvýšené užití
bronchodilatačních látek kvůli dušnosti znamená zhoršení kontroly astmatu a vyžaduje přezkoumání
terapie. Náhlé a progresivní zhoršení účinnosti léčby astmatických obtíží nebo CHOPN je potenciálně
životu nebezpečné a pacient musí být urgentně léčen. V případě podezření na infekci, je třeba zvážit
zvýšení dávek kortikosteroidů, inhalačních nebo perorálních, nebo léčbu antibiotiky.

Léčbu přípravkem Vivaire není možné začít v průběhu exacerbace onemocnění nebo pokud dojde ke
značnému nebo náhlému zhoršení astmatu. V průběhu léčby přípravkem Vivaire může dojít
k závažným nežádoucím účinkům a exacerbaci astmatu. Pokud po počátečním podávání přípravku
Vivaire nedojde ke zlepšení nebo dojde ke zhoršení stavu, pacienti mají lék dále užívat a mají
vyhledat lékaře, který jim sdělí, jak dále postupovat.
Po aplikaci přípravku Vivaire se může vyskytnout paradoxní bronchospasmus s okamžitým zvýšením
sípání a zhoršením dušnosti po aplikaci dávky. To je třeba okamžitě léčit bronchodilatátory s rychlým
účinkem. Léčba přípravkem Vivaire se má ihned přerušit, pacient vyšetřit a začít s alternativní léčbou.

Přípravek Vivaire se nemá používat jako první přípravek k léčbě astmatu.

Pacientům je třeba doporučit, aby měli vždy k dispozici svůj rychle účinkující bronchodilatátor
k léčbě akutních záchvatů astmatu, a to buď přípravek Vivaire (pacienti používající přípravek
Vivaire jako udržovací a úlevovou léčbu), nebo samostatný rychle účinkující bronchodilatátor


(pacienti používající přípravek Vivaire pouze jako udržovací léčbu).

Pacientům je nutné připomenout, aby užívali přípravek Vivaire denně dle předpisů, i když se u nich
akutně příznaky neobjevují. Úlevovou aplikaci přípravku Vivaire je třeba užívat k léčbě
příznaků astmatu, není však určena k běžnému profylaktickému použití, např. před cvičením.
V takové indikaci je vhodné zvážit použití samostatného rychle účinkujícího bronchodilatátoru.

Jestliže jsou příznaky astmatu pod kontrolou, je třeba zvážit postupné snižování dávky přípravku
Vivaire. Při snižování dávky je důležité pravidelně hodnotit léčbu pacienta. Vivaire by měl být užíván
v nejnižší účinné dávce (viz bod 4.2).

Při léčbě každým inhalačním kortikosteroidem se mohou objevit celkové nežádoucí účinky, zvláště
při vysokých dávkách užívaných po dlouhou dobu. Tyto účinky se však po inhalační aplikaci objevují
mnohem méně často než po perorálním podání kortikosteroidů. Možné nežádoucí účinky jsou:
Cushingův syndrom, Cushingoidní rysy, potlačení funkce nadledvin, snížení denzity kostí, retardace
růstu u dětí a dospívajících, katarakta, glaukom a zřídka řada psychických a behaviorálních účinků
včetně psychomotorické hyperaktivity, poruch spánku, úzkosti, deprese nebo agresivního chování
(zvláště u dětí).

Proto je důležité, aby byl pacient sledován pravidelně a dávka užívaných inhalačních kortikosteroidů
byla snížená na minimální, ještě však účinnou dávku.

Farmakokinetická data s jednou dávkou (viz bod 5.2) ukázala, že použití přípravku Vivaire
s nástavcem AeroChamber Plus ve srovnání s užitím standardního dávkovače bez nástavce
nezvyšuje celkovou systémovou expozici formoterolu a snižuje systémovou expozici
beklometason-17-monopropionátu, zatímco se zvyšuje nezměněný beklometason-dipropionát,
který se dostává do systémové cirkulace z plic; protože se však totální expozice beklometason-
dipropionátu a jeho aktivního metabolitu nemění, není zvýšené riziko systémových účinků při použití
Vivaire s uvedeným nástavcem.

Dlouhodobé léčení u pacientů vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů může vést ke snížení
funkce nadledvin a akutní nadledvinové krizi. Děti mladší 16 let, které užívají/inhalují vyšší
než doporučené dávky beklometason-dipropionátu jsou zvláště ohroženy. Situace, které mohou
případně způsobit akutní krizi nadledvin jsou např. trauma, chirurgický zákrok, infekce nebo
jakékoliv náhlé snížení dávky. Typické symptomy jsou neurčité, může se jednat o anorexii,
abdominální bolest, úbytek na váze, únavu, bolesti hlavy, nauzeu, zvracení, hypotenzi, sníženou
hladinu vědomí, hypoglykemii a křeče. V období stresu a plánovaného operačního výkonu je třeba
případně zvýšit dávku systémově podaných kortikosteroidů.

Při převodu pacienta na léčbu přípravkem Vivaire je třeba zvýšené opatrnosti, zvláště pokud je
možné předpokládat, že funkce nadledvin je narušena vzhledem k předchozímu systémovému
užívání kortikoidů.

Pacienti, kteří jsou převáděni z perorální léčby na inhalační léčbu kortikosteroidy, mohou mít po
určitou dobu zvýšené riziko snížené adrenální rezervy. Další rizikovou skupinou jsou pacienti,
kterým byly v urgentních případech aplikovány systémové kortikosteroidy v minulosti, nebo mají
déle trvající léčbu inhalačními kortikosteroidy. Také ve stresových situacích a situacích, kdy se
očekává stres, je třeba brát v úvahu možnost částečného zhoršení a v těchto případech je třeba zahájit
odpovídající léčbu kortikosteroidy.
Rozsah poškození nadledvin může vyžadovat radu specialisty před plánovanými výkony.

Pneumonie u pacientů s CHOPN

U pacientů s CHOPN, kterým byly podávány inhalační glukokortikoidy, byl pozorován vyšší
výskyt pneumonie, včetně pneumonie vyžadující hospitalizaci. Existují určité důkazy o tom, že


zvýšené riziko pneumonie souvisí se zvyšováním dávky steroidu, avšak tuto závislost se
nepodařilo definitivně prokázat ve všech studiích. Neexistují jednoznačné klinické důkazy o rozdílech
mezi léčivými přípravky ze skupiny inhalačních glukokortikoidů ohledně výše rizika pneumonie.
Lékaři mají sledovat možný vývoj pneumonie u pacientů s CHOPN, neboť klinické známky
těchto infekcí se mohou překrývat se symptomy, které doprovázejí exacerbaci CHOPN.
Rizikovými faktory pro pneumonii u pacientů s CHOPN jsou současné kouření, vyšší věk, nízký
index tělesné hmotnosti (BMI) a těžká CHOPN.
Pacienta je třeba upozornit, že po inhalaci přípravku si má vypláchnout ústa vodou nebo si
vykloktat, případně si vyčistit zuby kartáčkem, aby minimalizoval riziko orofaryngeální
kandidové infekce.

Vivaire obsahuje 7 mg alkoholu (ethanolu) v jedné dávce (58,14 mg). Množství v dávce 58,14 mg
tohoto léku odpovídá méně než 174 mg (0,22 ml) piva nebo 58 mg (0,07 ml) vína. Takto malé
množství alkoholu v tomto léku nemá žádné znatelné účinky.

Porucha zraku
Při systémovém i lokálním použití kortikosteroidů může být hlášena porucha zraku. Pokud se
u pacienta objeví příznaky, jako je rozmazané vidění nebo jiné poruchy zraku, je nutno zvážit
doporučení pacienta k očnímu lékaři za účelem vyšetření možných příčin, mezi které patří katarakta,
glaukom nebo vzácná onemocnění, např. centrální serózní chorioretinopatie (CSCR), která byla
hlášena po systémovém i lokálním použití kortikosteroidů.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické interakce
Beklometason-dipropionát se velmi rychle metabolizuje prostřednictvím enzymu esterázy.
Beklometason je méně závislý na metabolismu CYP3A než některé jiné kortikosteroidy a obecně je
výskyt interakcí nepravděpodobný. Možnost systémových účinků při souběžném užívání silných
inhibitorů CYP3A (např. ritonaviru, kobicistatu) však nelze vyloučit, a proto je nutná zvýšená
opatrnost a při používání těchto látek se doporučuje pacienta náležitě sledovat.

Farmakodynamické interakce
Pacienti s astmatem by neměli užívat přípravky obsahující betablokátory (včetně očních kapek).
Pokud je ze závažného důvodu užívají, je tím účinek formoterolu snížen nebo zcela anulován.

Naopak současné užívání jiných beta adrenergních léčivých přípravků může mít aditivní účinek,
a proto je třeba být opatrný, pokud jsou současně s formoterolem předepsány teofylin nebo jiné beta
adrenergní léčivé přípravky.

Současná léčba s chinidinem, disopyramidem, prokainamidem, fenothiazinem, antihistaminiky,
inhibitory monoaminooxidázy a tricyklickými antidepresivy může prodloužit QTc interval a zvýšit
riziko komorových arytmií.

Přidání L-dopy, L-thyroxinu, oxytocinu a alkoholu může zhoršit nežádoucí účinky βsympatomimetik na srdce.

Současná léčba s inhibitory monoaminooxidázy včetně látek s podobnými vlastnostmi, jako je
furazolidon a prokarbazin, mohou navodit zvýšení krevního tlaku.

U pacientů, kteří dostávají narkózu halogenovanými uhlovodíky, je zvýšené riziko arytmií.

Současné léčení xantinovými deriváty, steroidy nebo diuretiky může potencovat možný
hypokalemický účinek β2-agonistů (viz kapitolu 4.4.). U pacientů, kteří jsou léčení digitálisovými
glykosidy může hypokalemie zvýšit citlivost vůči arytmiím.



Přípravek Vivaire obsahuje malé množství etanolu. U zvláště citlivých pacientů, kteří užívají
disulfiram nebo metronidazol, je tedy teoretický potenciál pro vznik interakcí.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

S propelentem HFA-134a nejsou v těhotenství a laktaci u lidí žádné zkušenosti. Nicméně studie
na zvířatech sledující embryonální vývoj a reprodukci nevykázaly žádné klinicky relevantní
nežádoucí účinky HFA-134a.

Fertilita

Údaje pro člověka nejsou dostupné. Studie na potkanech však ukazují, že přítomnost beklometason-
dipropionátu ve vysokých dávkách v kombinaci je spojena se sníženou samičí fertilitou
a embryotoxicitou (viz bod 5.3).

Těhotenství

Neexistují žádné relevantní klinické údaje o použití Vivaire u těhotných žen. Studie na zvířatech,
kterým byla podána kombinace beklometason-dipropionátu a formoterolu, vykázaly po vysokých
dávkách toxické působení na reprodukci (viz sekci

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

přípravku). Vzhledem k tokolytickému účinku β2-sympatomimetik je třeba zvláštní pozornosti před
porodem. Formoterol se nedoporučuje v průběhu těhotenství, a zvláště na konci těhotenství nebo v
průběhu porodu, pokud není k dispozici jiná (bezpečnější) léčebná alternativa.

Přípravek Vivaire se v průběhu těhotenství smí použít pouze v případě, že očekávaný přínos léčby
převýší možná rizika.

Kojení

Neexistují žádné relevantní klinické údaje o použití Vivaire během kojení u lidí.

I když nemáme dostatek údajů ze zvířecích studií, je možné přepokládat, že beklometason-dipropionát
se vylučuje do mateřského mléka podobně jako ostatní kortikosteroidy.

Není známo, zda formoterol u lidí přechází do mateřského mléka., byl však v období laktace zjištěn
v mléce zvířat.

O podávání Vivaire kojícím ženám by se mělo uvažovat pouze v případě, že očekávaný přínos převáží
možná rizika.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Vivaire pravděpodobně nemá žádný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Jelikož přípravek Vivaire obsahuje beklometason-dipropionát a dihydrát formoterol-fumarátu, je třeba
očekávat nežádoucí účinky obou složek. Při současném podávání nebylo zjištěno, že by obě látky
vzájemně zvyšovaly riziko nežádoucích účinků.

Nežádoucí účinky spojené s beklometason-dipropionátem a formoterolem podávaných ve fixní
kombinaci (Vivaire) nebo jako samostatné látky jsou uvedeny níže, jsou seřazeny podle typu


onemocnění.
Frekvence nežádoucích účinků je definována takto:
velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 až < 1/1000), velmi vzácné (≤ 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Časté a méně časté nežádoucí účinky byly odvozeny z klinických studií u pacientů s astmatem
a CHOPN.

Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinek Frekvence výskytu
Infekce a infestace Pharyngitis, orální kandidóza, pneumonie*
(u pacientů s CHOPN)
časté
Chřipka, kvasinkové infekce ústní dutiny,
orofaryngeální kandidóza, ezofageální
kandidóza, vulvovaginální kandidóza,
gastroenteritis, sinusitida, rhinitida
méně časté
Poruchy krve
a lymfatického systému
Granulocytopenie méně časté
Trombocytopenie velmi vzácné
Poruchy imunitního
systému
Alergická dermatitida méně časté
Hypersenzitivní reakce, včetně edému rtů,
tváře, očí, faryngu
velmi vzácné
Endokrinní poruchy Adrenální suprese velmi vzácné
Poruchy metabolismu
a výživy
Hypokalemie, hyperglykemie méně časté
Psychiatrické poruchy Neklid méně časté
Psychomotorická hyperaktivita, poruchy
spánku, úzkost, deprese, agrese, změny
chování (především u dětí)
není známo
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy časté
Třes, závratě méně časté
Poruchy oka Glaukom, katarakta velmi vzácné
Rozmazané vidění (viz také bod 4.4) není známo
Poruchy ucha
a labyrintu
Otosalpingitis méně časté
Srdeční poruchy Palpitace, prodloužení QTc intervalu,
změny
EKG, tachykardie, tachyarytmie, fibrilace
síní*
méně časté

Ventrikulární extrasystoly, angina pectoris vzácné
Cévní poruchy Hyperémie, zčervenání méně časté
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
Dysfonie časté
Kašel, produktivní kašel, podráždění
v krku, astmatický záchvat
méně časté
Paradoxní bronchospasmus vzácné
Dyspnoe, exacerbace astmatu velmi vzácné
Gastrointestinální
poruchy
Průjem, sucho v ústech, dyspepsie,
dysfagie, palčivý pocit na rtech, nausea,
dysgeusie
méně časté


Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinek Frekvence výskytu
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Pruritus, vyrážka, hyperhidróza, kopřivka méně časté
Angioedém vzácné
Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Svalové křeče, myalgie méně časté
Retardace růstu u dětí a dospívajících velmi vzácné
Poruchy ledvin
a močových cest
Nephritis vzácné
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Periferní edém velmi vzácné
Vyšetření Zvýšení C-reaktivního proteinu, zvýšení
počtu krevních destiček, zvýšení volných
mastných kyselin, zvýšení krevního
inzulinu, zvýšení ketonů v
krvi, snížení hladiny kortizolu v krvi*
méně časté
Zvýšení krevního tlaku, snížení krevního
tlaku
vzácné
Snížení kostní denzity velmi vzácné

*Jeden nezávažný případ pneumonie byl hlášen jedním pacientem léčeným přípravkem Vivaire
v pivotní klinické studii u pacientů s CHOPN. Další nežádoucí účinky pozorované u přípravku
Vivaire v klinických studiích s CHOPN byly: snížení krevního kortizolu a fibrilace síní.

Tak jako při jiné inhalační léčbě se může vyskytnout paradoxní bronchospasmus (viz bod 4.4).

Typické nežádoucí reakce způsobované formoterolem jsou:
hypokalemie, bolest hlavy, třes, palpitace, kašel, svalové křeče a prodloužení intervalu QTc.

Nežádoucí účinky přičítané beklometason-dipropionátu jsou:
kvasinkové infekce úst, orální kandidóza, dysfonie, dráždění v krku.

Dysfonii a kandidóze lze předejít výplachem úst nebo kloktáním vodou nebo čištěním zubů kartáčkem
po užití přípravku. Symptomatická kandidóza může být léčena lokálními antimykotiky a léčbu
přípravkem Vivaire není třeba přerušovat.

Celkové účinky inhalačních kortikosteroidů (např. beklometason-dipropionátu) se mohou objevit
zvláště, pokud jsou podávány ve vysokých dávkách a po dlouhou dobu, ty mohou zahrnovat adrenální
supresi, snížení denzity kostní tkáně, retardaci růstu u dětí a dospívajících, glaukom a kataraktu (viz
4.4.)

Mohou se také objevit hypersenzitivní reakce včetně vyrážky, svědění, kopřivky, erytému a edému
očí, obličeje, rtů a hrdla.

Ve 12týdenní studii u dospívajících pacientů s astmatem se bezpečnostní profil beklometason-
dipropionátu a formoterol-fumarátu nelišil od bezpečnostního profilu samotného beklometason-
dipropionátu.

Beklometason-dipropionát a formoterol-fumarát pediatrická testovací formulace beklometason-
dipropionátu a formoterol-fumarátu 50 mikrogramů / 6 mikrogramů v jedné inhalaci podávaná


astmatickým dětem ve věku 5–11 let po dobu 12 týdnů, vykazovala bezpečnostní profil podobný
monokomponentám formoterolu a beklometason-dipropionátu uvedeným na trhu.
Stejná pediatrická formulace beklometason-dipropionátu a formoterol-fumarátu 50 mikrogramů
/ 6 mikrogramů podaná astmatickým dětem ve věku 5–11 let po dobu 2 týdnů však neprokázala non-
inferioritu vůči volné kombinaci obchodovaných monokomponent formoterolu a beklometason-
dipropionátu, pokud jde o nižší rychlost růstu dolních končetin.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Astmatickým pacientům bylo ve studii podáváno až 12 opakovaných dávek přípravku Vivaire
(celkově 1200 mikrogramů beklometason-dipropionátu a 72 mikrogramů formoterolu). Toto
dávkování nevedlo k takovým účinkům, které by měly vliv na životní funkce a nevedly k žádným
závažným nežádoucím účinkům.

Vysoké dávky formoterolu mohou vést k účinkům typickým pro β2-sympatomimetika: nauzea,
zvracení, bolesti hlavy, třes, ospalost, palpitace, tachykardie, ventrikulární arytmie, prodloužení
intervalu QTc, metabolická acidóza, hypokalemie, hyperglykemie.

V případě předávkování formoterolem je indikována podpůrná a symptomatické léčba. Závažné
případy je třeba hospitalizovat. Je možné zvážit léčbu kardioselektivními beta-adrenergními
blokátory, ale velmi uvážlivě, protože mohou vyvolat bronchospasmus. Je třeba monitorovat sérovou
hladinu draslíku.

Akutní inhalace beklometason-dipropionátu v dávkách převyšujících dávky doporučené může vést
k dočasnému útlumu funkce nadledvin. To nevyžaduje akutní léčbu, protože funkce nadledvin se po
několika dnech vrací k normálu, o čemž je možné se přesvědčit měřením plazmatických hladin
kortizolu. U těchto pacientů je třeba s léčbou dostatečně účinnými dávkami pokračovat.

Chronické předávkování inhalačním beklometason-dipropionátem: riziko suprese nadledvin (viz bod
4.4.). Je třeba monitorovat rezervu nadledvin. Léčení musí pokračovat v dávkách dostatečných pro
léčbu astmatu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích
cest; Sympatomimetika inhalační
Sympatomimetika v kombinaci s kortikosteroidy nebo jinými
léčivy, s výjimkou anticholinergik.
ATC kód: R03AK
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Přípravek Vivaire obsahuje beklometason-dipropionát a formoterol. Tyto látky mají rozdílné


mechanismy účinku. Stejně jako u jiných kombinací inhalačních kortikosteroidů a β2--agonistů jsou
pozorovány aditivní účinky s ohledem na snížení exacerbací astmatu.

Beklometason-dipropionát
Beklometason-dipropionát podávaný inhalačně v doporučených dávkách má glukokortikoidní
protizánětlivý účinek v plicích, což vede ke zmírnění příznaků a exacerbací astmatu s menšími
nežádoucími účinky než při systémovém podávání kortikosteroidů.

Formoterol
Formoterol je selektivní β2-adrenergní agonista, který vyvolává relaxaci hladkého svalstva průdušek u
pacientů s reverzibilními obstrukčními chorobami dýchacích cest. Bronchodilatační účinek nastupuje
rychle, během 1–3 minut po inhalaci, a trvá 12 hodin po jednorázové dávce.

ASTMA

Klinická účinnost udržovací léčby přípravkem Vivaire

V klinických studiích u dospělých zlepšuje přidání formoterolu k beklometason-dipropionátu
symptomy astmatu a funkce plic a snižuje exacerbaci astmatu.
Ve studii, která trvala 24 týdnů, byl účinek přípravku Vivaire přinejmenším stejný jako podání
formoterolu a beklometason-dipropionátu samostatně a měl lepší účinky než
beklometason-dipropionát samotný.

Klinická účinnost udržovací a úlevové léčby přípravkem Vivaire

Ve 48týdenní studii s paralelními skupinami na 1 701 pacientech s astmatem se u dospělých
pacientů s nekontrolovaným astmatem střední až vysoké intenzity srovnávala účinnost přípravku
Vivaire v udržovací (1 vdech dvakrát denně) a úlevové léčbě (až 8 vdechů denně) s přípravkem
Vivaire podávaným jako udržovací léčba (1 vdech dvakrát denně) se salbutamolem dle potřeby.
Výsledky prokazují, že přípravek Vivaire používaný jako udržovací a úlevová léčba významně
prodloužil dobu do první závažné exacerbace (*) ve srovnání s přípravkem Vivaire používaným
jako udržovací léčba se salbutamolem dle potřeby (p < 0,001 v populaci ITT [zamýšlená léčba]
i PP [dle protokolu]). Frekvence závažných exacerbací astmatu na pacienta/rok byla ve skupině
udržovací a úlevové léčby významně nižší ve srovnání se skupinou salbutamolu: 0,1476 resp.
0,2239 (statisticky významné snížení: p < 0,001). Pacienti ve skupině udržovací a úlevové léčby
přípravkem Vivaire dosáhli klinicky významného zlepšení kontroly astmatu. Průměrný počet
inhalací úlevové medikace denně a poměr pacientů používajících úlevovou medikaci se v obou
skupinách snížil podobně.

Poznámka* : závažné exacerbace byly definovány jako zhoršení astmatu vedoucí k hospitalizaci
nebo akutní ambulantní léčbě či potřebě systémové aplikace steroidů po dobu více než 3 dny.

V jiné klinické studii vedla jedna dávka přípravku Vivaire u astmatických pacientů k rychlé
bronchodilataci a rychlé úlevě od příznaků dušnosti podobně jako při použití salbutamolu mikrogramů/dávka, když se k vyvolání bronchokostrikce použije metacholinová provokace.

Pediatrická populace

Ve 12týdenní studii u dospívajících pacientů s astmatem nebyl beklometason-dipropionát
a formoterol-fumarát 100 mikrogramů / 6 mikrogramů lepší než monoterapie beklometason-
dipropionátem, ani pokud jde o parametry plicní funkce (primární proměnná: změna oproti výchozí
hodnotě v ranní PEF před podáním dávky), o sekundární proměnné týkající se účinnosti, ani
o klinické výsledky.

Bronchodilatační účinek jednorázové dávky beklometason-dipropionátu a formoterol-fumarátu
pediatrické testovací formulace beklometason-dipropionátu a formoterol-fumarátu


50 mikrogramů / 6 mikrogramů v jedné inhalaci, podávané s AeroChamber Plus astmatickým dětem
ve věku 5 až 11 let, byl hodnocen ve srovnání s volnou kombinací obchodovaného beklometason-
dipropionátu a formoterol-fumarátu. Non-inferiorita beklometason-dipropionátu a formoterol-
fumarátu 50 mikrogramů / 6 mikrogramů v porovnání s volnou kombinací byla prokázána z hlediska
průměrného FEV1 vyhodnoceného za 12 hodin po ranním podání, protože dolní mez spolehlivosti
95% CI upraveného průměrného rozdílu byla -0,047 l, větší než předem stanovený limit non-
inferiority -0,1 l.

Beklometason-dipropionát a formoterol-fumarát pediatrická formulace mikrogramů / 6 mikrogramů v jedné inhalaci podávaná s nástavcem AeroChamber Plus astmatickým
dětem ve věku 5 až 11 let po dobu 12 týdnů léčby, neprokázala superioritu oproti monoterapii
beklometason-dipropionátem a nevykazovala non-inferioritu oproti volné kombinaci beklometason-
dipropionátu a formoterol-fumarátu z hlediska
parametru plicní funkce (primární proměnná: změna ranní FEV1 před podáním dávky).

CHOPN
Ve dvou 48týdenních studiích u pacientů s těžkou CHOPN (30 % < FEV1 % < 50 %) byly
hodnoceny účinky na plicní funkce a frekvenci exacerbace (definované podáváním steroidů orálně
a/nebo podáváním antibiotik a/nebo hospitalizací).

Jedna pivotní studie prokázala významné zlepšení funkce plic (primární cílový parametr změna
FEV1 před podáním dávky) ve srovnání s formoterolem po 12 týdnech léčby (přizpůsobený průměrný
rozdíl mezi přípravkem Vivaire a formoterolem: 69 ml), stejně jako při každé klinické návštěvě po
celou dobu léčby (48 týdnů). Studie u celkem 1199 pacientů s těžkou CHOPN prokázala, že průměrný
počet exacerbací na pacienta/rok (frekvence exacerbace, koprimární cílový parametr) byl statisticky
významně snížen u přípravku Vivaire ve srovnání s léčbou formoterolem (přizpůsobená průměrná
hodnota 0,80 ve srovnání s 1,12 ve skupině s formoterolem, přizpůsobený poměr 0,72, p < 0,001 ) po
dobu 48 týdnů léčby.
Kromě toho přípravek Vivaire ve srovnání s formoterolem statisticky významně prodlužuje čas do
první exacerbace. Převaha originálního léku oproti formoterolu byla také potvrzena, pokud jde
o frekvenci exacerbací v podskupinách pacientů užívajících nebo neužívajících tiotropium bromid
(kolem 50 % v každé léčebné skupině) jako souběžné medikace.

Druhá randomizovaná pivotní studie, v které bylo 718 pacientů zařazeno do tří paralelních skupin,
potvrdila převahu přípravku Vivaire oproti léčbě formoterolem, pokud jde o změny FEV1 před
podáním dávky na konci léčby (48 týdnů) a ve stejných parametrech prokázala non-inferioritu
přípravku Vivaire ve srovnání s fixní kombinací dávky budesonid/formoterol.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Systémová expozice obou léčivých látek beklometason-dipropionátu a formoterolu ve fixní
kombinaci obsažené v přípravku Vivaire, byla porovnávána s podáním jednotlivých složek
samostatně.

Ve farmakokinetických studiích provedených na zdravých dobrovolnících léčených jednou dávkou
přípravku Vivaire fixní kombinace (4 odměřené dávky po 100/6 mikrogramech) nebo jedna dávka
beklometason-dipropionátu CFC (4 odměřené dávky obsahující 250 mikrogramů) a formoterolu HFA
(4 odměřené dávky obsahující 6 mikrogramů), byly AUC hlavního metabolitu beklometason-monopropionátu (B-17-MP) a jeho maximální plazmatické koncentrace o 35 % resp. 19 % nižší ve
fixní kombinaci než u přípravku obsahujícího beklometason-dipropionát CFC neobsahující velmi
malé částice. Naopak absorpce byla rychlejší (0,5 proti 2 hod) u fixní kombinace ve srovnání
s beklometason-dipropionátem CFC samotným neobsahujícím velmi malé částice.

V případě formoterolu byla maximální plazmatická koncentrace podobná po podání fixní kombinace
nebo dočasné kombinace a systémová expozice byla mírně vyšší po podání Vivaire než po podání


dočasné kombinace.

Farmakokinetická ani farmakodynamická (systémová) interakce mezi beklometason-dipropionátem
a formoterolem nebyla prokázána.

Použití nástavce AeroChamber Plus zvyšuje dostupnost aktivního metabolitu beklometason-
dipropionátu – beklometason-17-monopropionátu o 41 %, formoterolu o 45 %, ve srovnání s použitím
standardního nástavce ve studii na zdravých dobrovolnících. Celková systémová expozice pro
formoterol nebyla změněna, pro beklometason-17-monopropionát byla snížena o 10 % a pro
nezměněný beklometason-dipropionát byla zvýšená.

Studie plicní depozice provedená u stabilizovaných pacientů s CHOPN, zdravých dobrovolníků
a pacientů s astmatem, ukázala, že u pacientů s CHOPN je do plic deponováno průměrně 33 %
nominální dávky ve srovnání s 34 % u zdravých jedinců a 31 % u pacientů s astmatem. V průběhu
24 hodin po inhalaci byly plazmatické expozice beklometason-17-monopropionátu a formoterolu ve
všech třech skupinách srovnatelné. Celková expozice beklometason-dipropionátu byla vyšší
u pacientů s CHOPN ve srovnání s expozicí u astmatických pacientů a zdravých dobrovolníků.

Pediatrická populace

Beklometason-dipropionát a formoterol-fumarát nebyly bioekvivalentní s volnou kombinací extra
jemného beklometason-dipropionátu a formoterolu, pokud byl podáván dospívajícím s astmatem ve
věku 12 až 17 let ve farmakokinetické studii s jednorázovou dávkou (4 aplikace 100/6 mikrogramů).
Tento výsledek byl nezávislý na tom, zda byl použit nástavec (AeroChamber Plus) nebo ne.

Pokud nebyl nástavec použit, dostupné údaje ukazují na nižší maximální plazmatickou koncentraci
inhalované kortikoidní složky z beklometason-dipropionátu a formoterol-fumarátu ve srovnání
s volnou kombinací (bodový odhad poměrů upravených geometrických průměrů pro Cmax
beklometason-17-monopropionátu [B17MP] 84,38 %, 90% CI 70,22; 101,38).

Při použití beklometason-dipropionátu a formoterol-fumarátu s nástavcem byla maximální
plazmatická koncentrace formoterolu zvýšena o asi 68 % ve srovnání s volnou kombinací (bodový
odhad poměrů upravených geometrických průměrů pro Cmax 168,41, 90% CI 138,2; 205,2). Klinický
význam těchto rozdílů v případě chronického použití není znám.

Celková systémová expozice formoterolu (AUC0-t) byla ekvivalentní expozici volné kombinace, bez
ohledu na to, zda byl nástavec použit nebo ne. U beklometason-17-monopropionátu byla ekvivalence
prokázána pouze tehdy, když nebyl použit nástavec, zatímco 90% CI AUC0-t byl mírně mimo interval
ekvivalence, když byl použit nástavec (bodový odhad poměrů upravených geometrických průměrů
89,63 %, CI 79,93; 100,50).

Beklometason-dipropionát a formoterol-fumarát použitý bez nástavce způsobil u dospívajících nižší
celkovou systémovou expozici beklometason-17-monopropionátu nebo ekvivalentní expozici
formoterolu (AUC0-t) ve srovnání s expozicí pozorovanou u dospělých. Kromě toho byly průměrné
maximální plazmatické koncentrace (Cmax) u obou látek nižší u dospívajících než u dospělých.

Ve farmakokinetické studii s jednorázovou dávkou nebyl beklometason-dipropionát a formoterol-
fumarát u pediatrické testovací formulace 50 mikrogramů / 6 mikrogramů v jedné inhalaci podávané
s AeroChamber Plus bioekvivalentní s volnou kombinací beklometason-dipropionátu a formoterolu
podávaného astmatickým dětem ve věku 5 až 11 let. Výsledky studie naznačují nižší AUC0-t
a maximální plazmatickou koncentraci inhalované kortikoidní složky z beklometason-dipropionátu
a formoterol-fumarátu 50 mikrogramů / 6 mikrogramů ve srovnání s volnou kombinací (bodový
odhad poměrů upravených geometrických průměrů pro beklometason-17-monopropionát AUC0-t:
81 %, 90% CI 69,7; 94,8; Cmax: 82 %, 90% CI 70,1; 94,7). Celková systémová expozice formoterolu
(AUC0-t) byla rovnocenná expozici volné kombinace, zatímco Cmax byla mírně nižší pro
beklometason-dipropionát a formoterol-fumarát 50 mikrogramů / 6 mikrogramů ve srovnání s volnou


kombinací (bodový odhad poměrů upravených geometrických průměrů 92 % , 90% CI 78; 108).

Beklometason-dipropionát

Beklometason-dipropionát je proléčivo se slabou vazbou na glukokortikoidní receptor, který se
hydrolyzuje enzymem esterázou na aktivní metabolit beklometason-17-monopropionát, který
vykazuje účinnější protizánětlivé působení ve srovnání s proléčivem beklometason-dipropionátem.

Absorpce, distribuce a biotransformace

Inhalačně podaný beklometason-dipropionát se rychle absorbuje plícemi: před vstřebáním probíhá
intenzivní konverze beklometason-dipropionátu na aktivní metabolit beklometason-17-
monopropionát díky enzymu esteráze, který se nachází ve většině tkání. Systémová dostupnost
beklometason-17-monopropionátu pochází z plic (36 %) a z absorpce z GIT ze spolykané dávky.
Biologická dostupnost spolknutého beklometason-dipropionátu je zanedbatelná, avšak 41 % látky se
vstřebává jako aktivní metabolit díky presystémové přeměně na beklometason-17-monopropionát.

Se zvyšující se dávkou dochází k přibližně lineárnímu vzestupu systémové expozice.

Absolutní biologická dostupnost po inhalaci je přibližně 2 % pro nezměněný beklometason-
dipropionát a 62 % pro beklometason-17-monopropionát.
Po intravenózním podání je eliminace beklometason-dipropionátu a jeho aktivního metabolitu
charakterizována vysokou plazmatickou clearance (150 a 120 l/h), s malým distribučním objemem
v ustáleném stavu pro beklometason-dipropionát (20 l) a větší tkáňovou distribucí pro jeho aktivní
metabolit (424 l).

Vazba na bílkoviny v séru je střední.

Eliminace

Hlavní cesta eliminace beklometason-dipropionátu je stolicí, především ve formě polárních
metabolitů. Renální cesta eliminace beklometason-dipropionátu a jeho metabolitů je zanedbatelná.
Terminální eliminační poločas je 0,5 hod pro beklometason-dipropionát a 2,7 hod pro beklometason-
17-monopropionát.

Zvláštní populace

Farmakokinetika beklometason-dipropionátu nebyla studována u pacientů s poškozením funkce
ledvin nebo jater; avšak vzhledem k tomu, že beklometason-dipropionát prochází rychlou
metabolizací díky esterázám obsaženým ve střevní tekutině, séru, plicích a játrech, za vzniku více
polárních látek beklometason-21-monopropionát, beklometason-17-monopropionát a beklometason,
nelze očekávat, že zhoršení jaterních funkcí by mělo vliv na farmakokinetiku a bezpečnost
beklometason-dipropionátu.

Vzhledem k tomu, že beklometason-dipropionát a jeho metabolity nebyly v moči zjištěny,
nepředpokládá se zvýšení systémové expozice u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Formoterol

Absorpce a distribuce

Po inhalaci se formoterol vstřebává jak z plic, tak z gastrointestinálního traktu. Podíl inhalované
dávky, který je po inhalaci spolknut po podání pomocí inhalátoru (MDI) může kolísat mezi 60 %
– 90 %. Nejméně 65 % podílu, který je spolknut, se vstřebá z gastrointestinálního traktu. Nejvyšší
koncentrace nezměněné látky v plazmě je dosaženo za 30 minut až za 1 hod po perorálním podání.


Na plazmatické proteiny se váže 61 až 64 % a 34 % se váže na albumin. Při terapeutickém dávkování
nejsou vazebná místa saturována. Eliminační poločas po perorálním podání byl určen na 2 až
hodiny. Absorpce formoterolu po inhalaci dávek od 12 do 96 μg formoterol-fumarátu je lineární.

Biotransformace

Formoterol je široce metabolizován a primárně se metabolizuje přímou konjugací na fenolovou
hydroxylovou skupinu. Konjugace s kyselinou glukuronidovou je neaktivní. Druhá hlavní cesta
biotransformace je O-demetylace na fenolovou 2-hydroxylovou skupinu s následnou konjugací.
Formoterol je katalyzován za pomocí řady isoenzymů cytochromu P450 – CYP2D6, CYP2Ca CYP2C9. Zdá se, že hlavním místem metabolizace jsou játra. Formoterol v terapeuticky
relevantních koncentracích neinhibuje CYP450.

Eliminace

Kumulativní exkrece formoterolu močí se po jednorázovém inhalačním podání zvyšuje z práškového
inhalátoru lineárně v rozmezí dávek 12–96 μg. Průměrně je vyloučeno 8 % podané dávky jako
nezměněný formoterol a 25 % jako celkový formoterol. Na základě plazmatické koncentrace měřené
po inhalaci jednotlivé dávky 120 μg 12 zdravým dobrovolníkům byl určen terminální eliminační
poločas na 10 hodin. (R,R)- a (S,S)-enantiomery představují kolem 40 % a 60 % nezměněné látky
vylučované do moče v daném pořadí. Relativní podíl těchto dvou enantiomerů zůstává ve studovaném
rozmezí dávek konstantní a akumulace jednoho enantiomeru nad druhým po opakovaných dávkách
nebyla zjištěna.

Po podání perorální dávky (od 40 do 80 μg) bylo u zdravých dobrovolníků v moči zjištěno 6–10 %
nezměněné látky a 8 % látky ve formě glukuronidu.

Celkově 67 % perorálně podané dávky formoterolu je vylučováno do moče (hlavně jako metabolity)
a zbytek je vylučován stolicí. Renální clearance formoterolu je 150 ml/min.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater/ledvin: Farmakokinetika formoterolu nebyla studována u pacientů s poruchou
funkce jater nebo ledvin, nicméně vzhledem k tomu, že formoterol se primárně vylučuje pomocí
jaterního metabolismu, lze u pacientů s těžkou jaterní cirhózou očekávat zvýšenou expozici
formoterolem.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V toxikologických studiích s beklometason-dipropionátem a formoterolem na zvířatech bylo zjištěno,
že předávkování oběma léčivými látkami podávanými v kombinaci nebo samostatně, vyvolává
účinky, které souvisí s velmi výraznými farmakologickými efekty. Souvisí s imunosupresivní
aktivitou beklometason-dipropionátu a známými kardiovaskulárními účinky formoterolu, zvláště
patrných u psů. Po podání kombinace nebylo pozorováno zvýšení toxicity ani žádné další
neočekávané účinky.

Reprodukční toxicita u potkanů ukázala efekt závislý na dávce. Podání kombinace látek bylo spojeno
se sníženou fertilitou u samic a embryonální toxicitou. Je známo, že vysoké dávky kortikoidů březím
samicím způsobují abnormality vývoje plodu včetně rozštěpu patra a retardaci intrauterinního vývoje
a je pravděpodobné, že účinky pozorované s kombinací beklometason-dipropionát / formoterol jsou
způsobeny beklometason-dipropionátem. Tyto účinky byly pozorovány pouze pokud byly vysoké
hladiny aktivního metabolitu beklometason-17-monopropionátu (200krát vyšší, než jsou očekávané
hladiny v plazmě u lidských pacientů). Kromě toho bylo zaznamenáno u zvířat zvýšené trvání gestace
a porodu, což je účinek, který lze přičíst známému tokolytickému působení β2-sympatomimetik. Tyto


účinky byly zjištěny v případě plazmatických hladin formoterolu u samic nižších, než jsou očekávané
hladiny u pacientů, kterým bude podáván přípravek Vivaire.

Studie genotoxicity provedené s kombinací beklometason-dipropionátu a formoterolu neprokázaly
mutagenní potenciál kombinace. Nebyly provedeny studie karcinogenity s touto kombinací. Avšak
data na zvířatech získaná ze studií s oběma látkami podanými samostatně nenaznačují žádné
potenciální riziko karcinogenity u lidí.

Preklinická data provedená s bezfreonovým HFA-134a propelentem nevykazují žádné riziko pro lidi
založené na konvenčních studiích farmakologické bezpečnosti, toxicity po opakovaných dávkách,
genotoxicity, karcinogenity a reprodukční toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

norfluran (HFA-134a)
bezvodý ethanol
kyselina maleinová
voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

21 měsíců.
Doba použitelnosti před prvním otevřením: 18 měsíců
Doba použitelnosti po prvním otevření: 3 měsíce

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Před výdejem pacientovi:
Uchovávejte ve svislé poloze v chladničce (2–8 °C) maximálně po dobu 18 měsíců.

Po výdeji:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C po dobu maximálně 3 měsíců.

Nádobka obsahuje stlačený roztok. Nevystavujte teplotám vyšším než 50 °C. Nepropichujte nádobku.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek je v tlakové hliníkové nádobce ošetřené fluorokarbonovou polymerací (FCP) uzavřené
dávkovacím ventilem. Nádobka je vložena do bílého plastového dávkovače s růžovým
protiprachovým uzávěrem. Dávkovač je vybaven integrovaným ukazatelem dávky, který přesně
počítá každé stisknutí a zobrazuje každé 20. stisknutí.

Velikost balení:
Jedna tlaková nádobka, která poskytuje 120 dávek ekvivalentních 9,3 g inhalačního roztoku.




6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pro lékárníky:
Na balení uveďte datum vydání pacientovi. Ujistěte se, že doba mezi datem výdeje a datem exspirace
vytištěným na obalu je alespoň 3 měsíce.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

14/421/20-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. 11.

10. DATUM REVIZE TEXTU

8. 11.