KLACID SR - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. sukls
Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Klacid SR 500 mg tablety s řízeným uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Clarithromycinum 500 mg v jedné tabletě s řízeným uvolňováním
Pomocné látky se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 115 mg monohydrátu laktózy a 15,3 mg
sodíku

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tablety s řízeným uvolňováním.
Popis přípravku: žluté potahované tablety oválného tvaru

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Klacid SR je indikován k léčbě infekcí u dospělých a dětí starších než 12 let, vyvolaných
mikroorganismy citlivými k tomuto přípravku. Mezi hlavní indikace patří:

• infekce dolních cest dýchacích (např. bronchitida, pneumonie) (viz informace o citlivosti
možných původců v bodech 4.4 a 5.1)
• infekce horních cest dýchacích (např. faryngitida, sinusitida)
• infekce kůže a měkkých tkání (např. folikulitida, celulitida, erysipel) (viz informace o
citlivosti možných původců v bodech 4.4 a 5.1).

Je třeba vzít v úvahu oficiální doporučení pro vhodné používání antibiotik.

4.2 Dávkování a způsob podání

Velikost dávek a délka podávání závisí na typu a závažnosti infekce antibiotik.

Dávkování u dospělých:
Doporučené dávkování pro dospělé je obvykle 500 mg přípravku Klacid SR jedenkrát denně spolu s
jídlem.
U závažnějších infekcí lze dávku zvýšit na 1000 mg jedenkrát denně (2x500 mg). Léčba obvykle trvá
až 7 dní kromě komunitní pneumonie a sinusitidy, které vyžadují léčbu 7 - 14 dní.
Tablety přípravku Klacid SR se nesmějí drtit ani žvýkat.

Dávkování u dětí:
Klinické studie byly u dětí ve věku od 6 měsíců do 12 let provedeny s použitím perorální suspenze
klarithromycinu. Použití tabletové či intravenózní formy klarithromycinu nebylo u dětí do 12 let věku
studováno. Rovněž není k dispozici dostatek dat pro použití intravenózní formy klarithromycinu u dětí
do 18 let. Děti ve věku do 12 let mají užívat formu pediatrické suspenze klarithromycinu (granule pro
perorální suspenzi).
Pro děti mladší 6 měsíců není k dispozici dostatek klinických zkušeností (viz také bod

5.3.

Klinické zkušenosti u pacientů s jinou než mykobakteriální infekcí
U pacientů s poruchou funkce ledvin s clearance kreatinu pod 30 ml/ min. má být dávka
klarithromycinu snížena na polovinu tzn. 250 mg jednou denně nebo 250 mg dvakrát denně u
závažných infekcí. Léčba u těchto pacientů nemá přesáhnout 14 dní. Protože tableta Klacidu SR
nemůže být dělena na dvě stejné poloviny, denní dávka nemůže být redukována na dávku nižší než
500 mg denně, a proto tito pacienti nemohou užívat Klacid SR (viz bod 4.3).

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na makrolidová antibiotika, léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku
přípravku uvedenou v bodě 6.1.
• Protože denní dávka nemůže být redukována na dávku nižší než 500 mg denně, tableta
Klacidu SR je kontraindikována u pacientů s clearance kreatinu pod 30 ml/ min. Všechny
ostatní lékové formy mohou tito pacienti užívat.
• Současné podávání klarithromycinu a jakéhokoliv následujícího léku je kontraindikováno:
astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid, terfenadin, jelikož to může vést k prodloužení QT
intervalu a srdečním arytmiím, včetně komorové tachykardie, fibrilace komor a arytmií typu
torsades de pointes (viz bod 4.5).
• Současné podávání klarithromycinu a tikagreloru nebo ranolazinu je kontraindikované.
• Současné podávání klarithromycinu a ergotaminu nebo dihydroergotaminu je
kontraindikováno, neboť může dojít k ergotaminové toxicitě.
• Perorálně podávaný midazolam spolu s klarithromycinem je kontraindikován.
• Současné podávání klarithromycinu a lomitapidu je kontraindikováno (viz bod 4.5).
• Klarithromycin nesmí být podáván pacientům s výskytem prodloužení QT intervalu (vrozené
nebo dokumentované získané prodloužení QT intervalu) nebo komorových arytmií, včetně
torsades de pointes v anamnéze (viz body 4.4 a 4.5).
• Klarithromycin nesmí být podáván současně s inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny, tedy
lovastatinem či simvastatinem), které podléhají rozsáhlé metabolizaci CYP3A4, z důvodu
zvýšeného rizika vzniku myopatie, včetně rhabdomyolýzy (viz bod 4.5).
• Klarithromycin nesmí být podáván pacientům s poruchami elektrolytové rovnováhy
(hypokalemie nebo hypomagnesemie, kvůli riziku prodloužení QT intervalu).
• Klarithromycin nesmí být podáván pacientům, kteří trpí závažným selháním jater a současně
postižením funkce ledvin.
• Stejně jako u jiných silných inhibitorů CYP3A4, klarithromycin nesmí být podáván u pacientů
užívajících kolchicin.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Klarithromycin nemá být předepisován těhotným ženám, a to hlavně v prvním trimestru, bez
pečlivého zvážení přínosu a rizik) viz bod 4.6).

Porucha funkce ledvin
Opatrnosti je zapotřebí u pacientů se závažnou renální insuficiencí (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
Klarithromycin je metabolizován převážně játry, proto je při podávání tohoto antibiotika pacientům
s poruchou funkce jater nutná opatrnost. Opatrnost si vyžaduje i podávání klarithromycinu pacientům
se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (viz body 4.2 a 5.2).
U pacientů užívajících klarithromycin byly hlášeny případy jaterní dysfunkce, včetně zvýšení
jaterních enzymů, hepatocelulární a/nebo cholestatické hepatitidy (se žloutenkou nebo bez ní). Toto
postižení jater může být závažné a je obvykle reverzibilní.
Byly hlášeny případy fatálního selhání jater (viz bod 4.8). Je možné, že někteří z těchto pacientů měli
preexistující onemocnění jater nebo užívali jiné hepatotoxické léčivé přípravky. Pacienty je třeba
poučit, aby ukončili léčbu a ohlásili svému lékaři, pokud se u nich vyskytnou jakékoliv známky či
příznaky rozvoje onemocnění jater, jako je anorexie, žloutenka, tmavě zbarvená moč, pruritus nebo
bolesti břicha.

Kolchicin
Byly zaznamenány postmarketingové zprávy týkající se toxicity kolchicinu při současném užívání
klarithromycinu a kolchicinu zvláště u starších pacientů. Některé z těchto případů se vyskytly
u pacientů s renální insuficiencí. U několika z těchto pacientů byly hlášeny i případy úmrtí (viz bod
4.5; kolchicin). Současné podávání klarithromycinu a kolchicinu je kontraindikované (viz bod 4.3).
Užití kolchicinu je kontraindikováno u pacientů se závažnou renální nebo hepatální insuficiencí, kteří
současně užívají inhibitory P-glykoproteinů nebo silné inhibitory CYP3A4.

Zkřížená rezistence a zkřížená hypersenzitivita s jinými antibiotiky
Je nutné dávat pozor na možnost zkřížené rezistence mezi klarithromycinem a ostatními makrolidy,
také linkomycinem a klindamycinem.
Opatrnosti je zapotřebí při současném podávání klarithromycinu a triazolobenzodiazepinů, jako je
triazolam a intravenózně nebo orálně podávaný midazolam. Perorálně podávaný midazolam je
kontraindikován (viz bod 4.5).
Užití jakékoliv antimikrobiální léčby, jako např. klarithromycin, k léčbě infekce způsobené H. pylori,
může vést k selektování mikroorganismů rezistentních na léčbu.

Pseudomembranózní kolitida byla popsána téměř u všech antibakteriálních přípravků, včetně
makrolidových antibiotik; její závažnost se může pohybovat od mírné až po život ohrožující. Průjem,
jehož původcem je Clostridioides difficile (C. difficile associated diarrhea, CDAD), byl hlášen při
užívání prakticky všech antibakteriálních léčiv včetně klarithromycinu; jeho závažnost se může
pohybovat v rozmezí od mírného průjmu až po fatální kolitidu. Léčba antimikrobiálními léčivy
pozměňuje normální střevní flóru, což může vést k přemnožení C. difficile. Na možnost CDAD je
třeba myslet u všech pacientů, u nichž se vyskytl průjem následně po užívání antibiotik. Anamnézu je
potřeba odebírat velmi pečlivě, protože případy výskytu CDAD byly hlášeny i po dvou měsících po
užívání antibiotik. Z tohoto důvodu je třeba zvážit přerušení léčby klarithromycinem bez ohledu na
jeho indikaci. Je třeba provést mikrobiální vyšetření a zahájit vhodnou léčbu. Je zapotřebí vyhnout se
léčivům zpomalujícím peristaltiku.
Dlouhodobé užívání může, stejně jako u ostatních antibiotik, vést ke kolonizaci se zvýšeným
množstvím rezistentních bakterií a mykóz. Pokud se objeví superinfekce, je nutné zajistit vhodnou
léčbu.

Kardiovaskulární příhody
Při léčbě makrolidy včetně klarithromycinu bylo pozorováno prodloužení srdeční repolarizace a QT
intervalu, kde hrozí riziko vzniku srdeční arytmie a torsades de pointes (viz bod 4.8). Protože
následující situace mohou vést ke zvýšenému riziku komorových arytmií (včetně torsades de pointes),
má být klarithromycin podáván s opatrností u následujících pacientů:

• U pacientů s ischemickou chorobou srdeční, závažnou kardiální insuficiencí, poruchami vedení
vzruchu nebo klinicky relevantní bradykardií.
• Klarithromycin nesmí být podán pacientům s poruchami elektrolytové rovnováhy jako je
hypomagnesemie nebo hypokalemie (viz bod 4.3).
• U pacientů současně užívající jiná léčiva, která mohou prodloužení QT intervalu vyvolávat (viz
bod 4.5).
• Současné podávání klarithromycinu s astemizolem, cisapridem, domperidonem, pimozolem a
terfenadinem je kontraindikováno (viz bod 4.3).
• Klarithromycin nesmí být podáván pacientům s vrozenou či prokázanou získanou prolongací QT
intervalu nebo komorovými arytmiemi v anamnéze (viz bod 4.3).

Epidemiologické studie zkoumající riziko nežádoucích kardiovaskulárních dopadů při užívání
makrolidů poskytují variabilní výsledky. Z některých observačních studií však vyplývá vzácné
krátkodobé riziko arytmie, infarktu myokardu a kardiovaskulární mortality spojené s makrolidy,
včetně klarithromycinu. Při předepisování klarithromycinu je třeba zvážit tato rizika a přínosy léčby.

Pneumonie
S ohledem na výskyt rezistentních kmenů Streptococcus penumoniae k makrolidovým antibiotikům je
důležité, aby byly při předepisování klarithromycinu k léčbě komunitní pneumonie provedeny testy
citlivosti. U nozokomiálních pneumonií má být klarithromycin používán pouze v kombinaci s dalšími
vhodnými antibiotiky.

Infekce kůže a měkkých tkání mírné až střední závažnosti
Tyto infekce jsou nejčastěji způsobeny bakteriemi Staphylococcus aureus a Streptococcus pyogenes,
z nichž oba původci mohou být rezistentní k makrolidům. Z tohoto důvodu je důležité provést vždy
test citlivosti. V případech, kdy nemohou být užita beta-laktamová antibiotika (např. alergie), mají být
léky první volby jiná antibiotika, jako např. klindamycin. V současné době se předpokládá, že
makrolidy hrají roli pouze u některých infekcí měkkých tkání, jako jsou infekce způsobené bakterií
Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris a u erysipelu v situacích, kdy není možná léčba
penicilinem.

V případě závažných akutních hypersenzitivních reakcí, jako jsou anafylaxe, závažné kožní nežádoucí
účinky (např. akutní generalizovaná exantematózní pustulóza, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická
epidermální nekrolýza a léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky, je třeba léčbu
klarithromycinem okamžitě přerušit a bezodkladně zahájit odpovídající léčbu.

Opatrnosti je zapotřebí, pokud je klarithromycin užíván s léčivy, která indukují enzymy cytochromu
CYP3A (viz bod 4.5).

Opatrnosti je zapotřebí při současném podávání klarithromycinu a ostatních ototoxických látek,
především aminoglykosidů. V průběhu a po ukončení léčby má být prováděno monitorování
vestibulárních funkcí a sluchu.

Inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny)
Současné užití klarithromycinu spolu s lovastatinem či simvastatinem je kontraindikováno (viz bod
4.3). Opatrnost si vyžaduje podávání klarithromycinu s ostatními statiny. Hlášení o rhabdomyolýze
byla zaznamenána u pacientů užívajících klarithromycin současně se statiny. Pacienti by měli být
monitorováni kvůli příznakům myopatie. V situacích, kdy se použití klarithromycinu se statiny nelze
vyhnout, doporučuje se užít nejnižší možnou dávku statinu. Použití statinu, který není závislý na
metabolismu CYP3A (např. fluvastatinu) je možné zvážit (viz bod 4.5).

Perorální hypoglykemika/inzulin
Současné podávání klarithromycinu a perorálních hypoglykemizujících přípravků (jako jsou deriváty
sulfonylurey) a/nebo inzulinu může vést k významné hypoglykemii. Doporučuje se pečlivé sledování
glykemie (viz bod 4.5).

Perorální antikoagulancia
Spontánní hlášení z postmarketingového období naznačují, že současné užívání klarithromycinu a
perorálních antikoagulancií může účinky perorálních antikoagulancií zvyšovat. Existuje riziko
závažné hemoragie a významného prodloužení INR a protrombinového času, pokud je klarithromycin
podáván současně s warfarinem. Pokud pacienti užívají současně klarithromycin a perorální
antikoagulancia, je zapotřebí u nich pravidelně monitorovat INR a protrombinový čas.
Při současném podávání klarithromycinu a přímo působících perorálních antikoagulancií, jako jsou
dabigatran, rivaroxaban a apixaban, je zejména u pacientů s vysokým rizikem krvácení (viz bod 4.5)
zapotřebí zvýšená opatrnost.

Pomocné látky
Jedna tableta přípravku Klacid SR 500 mg obsahuje 15,3 mg (0,665 mmol) sodíku. Pokud pacient
užívá dvě tablety přípravku Klacid SR 500 mg jednou denně, odpovídá výsledné množství přijatého
sodíku (celkem 30,6 mg na dávku) 1,5 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou
podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Užití následujících léčivých přípravků je přísně kontraindikováno z důvodu možných závažných
lékových interakcí:

Astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid a terfenadin
Při současném užívání klarithromycinu a cisapridu dochází ke zvýšení hladiny cisapridu, což může
vést k prodloužení intervalu QT a srdečním arytmiím včetně tachykardie komor, fibrilace komor a
torsades de pointes. Podobné účinky byly pozorovány při současném užívání klarithromycinu a
pimozidu (viz bod 4.3).

Makrolidy ovlivňují metabolismus terfenadinu; výsledkem jsou zvýšené hladiny této látky, což může
být příležitostně spojeno s poruchami srdečního rytmu, jako je prodloužení QT intervalu, tachykardie
komor, fibrilace komor a torsades de pointes (viz bod 4.3). Ve studii se 14 zdravými dobrovolníky
vedlo současné podávání klarithromycinu a terfenadinu k dvojnásobnému až trojnásobnému vzestupu
sérové hladiny kyselého metabolitu terfenadinu a k prodloužení intervalu QT bez klinicky
zjistitelného účinku. Podobné účinky byly pozorovány při současném podání astemizolu a jiných
makrolidových antibiotik.

Chinidin, disopyramid
Po zavedení přípravku do praxe se při současném užívání klarithromycinu a chinidinu nebo
disopyramidu vyskytly torsades de pointes. Během léčby klarithromycinem by měly být monitorovány
sérové hladiny těchto léků.

Ergotamin/dihydroergotamin
Postmarketingové zprávy ukazují, že současné podávání klarithromycinu s ergotaminem nebo
dihydroergotaminem bylo spojeno s akutní námelovou toxicitou charakterizovanou vazospasmem,
ischemií končetin nebo tkání včetně centrálního nervového systému.
Současné užití klarithromycinu a těchto léčivých přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Perorálně podávaný midazolam
Při současném podávání midazolamu s tabletami klarithromycinu (500 mg dvakrát denně), AUC
midazolamu se zvýšil 7krát po jeho perorálním podání. Současné perorální podání midazolamu a
klarithromycinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny)
Současné užití klarithromycinu spolu s lovastatinem nebo simvastatinem je kontraindikováno (viz bod
4.3), protože tyto statiny podléhají rozsáhlé metabolizaci CYP3A4 a současná léčba klarithromycinem
zvyšuje jejich plasmatickou koncentraci, která zvyšuje riziko myopatie, včetně rhabdomyolýzy.
Hlášení o rhabdomyolýze byla zaznamenána u pacientů užívajících klarithromycin současně s těmito
statiny. Pokud se nelze vyhnout léčbě klarithromycinem, musí být léčba lovastatinem nebo
simvastatinem přerušena po dobu užívání klarithromycinu.

Při předepisování klarithromycinu se statiny je třeba dbát opatrnosti. V situacích, kdy se použití
klarithromycinu se statiny nelze vyhnout, doporučuje se užít nejnižší možnou dávku. Je možné zvážit
užití statinu, který není závislý na metabolismu CYP3A (např. fluvastatin). Pacienti by měli být
monitorováni kvůli známkám a příznakům myopatie.

Lomitapid
Současné podávání klarithromycinu a lomitapidu je kontraindikováno kvůli možnému výraznému
zvýšení hladin aminotransferáz (viz bod 4.3).

Vliv jiných léčivých přípravků na klarithromycin

Léčiva, která indukují CYP3A (např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka
tečkovaná), mohou indukovat také metabolismus klarithromycinu. To může vést ke vzniku
subterapeutických hladin klarithromycinu, a tím i k jeho nižší účinnosti. Kromě toho může být potřeba
sledovat plasmatické hladiny induktoru CYP3A, protože později mohou být tyto zvýšeny v důsledku
inhibice CYP3A klarithromycinem (viz také odpovídající souhrn údajů o přípravku daného
podávaného induktoru CYP3A). Současné užívání rifabutinu a klarithromycinu vedlo k vzestupu a
následnému poklesu sérových hladin klarithromycinu a dále ke zvýšení rizika uveitidy.

O následujících léčivých přípravcích je známo nebo se předpokládá, že ovlivňují koncentrace
klarithromycinu v cirkulaci; může být proto zapotřebí upravit dávky klarithromycinu nebo zvážit
léčbu jinými přípravky.

Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin a rifapentin
Silné induktory metabolismu systému cytochromu P450, jako je efavirenz, nevirapin, rifampicin,
rifabutin a rifapentin, mohou urychlovat metabolismus klarithromycinu, a tím snižovat plasmatické
hladiny klarithromycinu, kdežto hladiny 14-OH-klarithromycinu, tedy metabolitu, který je také
mikrobiologicky aktivní, zvyšují. Jelikož mikrobiologické účinky klarithromycinu a 14-OH-
klarithromycinu se u různých druhů bakterií liší, může být zamýšlený terapeutický efekt při
současném užívání klarithromycinu a induktorů enzymů oslaben.

Etravirin
Etravirin může snižovat expozici klarithromycinu, avšak koncentrace aktivního metabolitu, 14-OH-
klarithromycinu, jsou zvýšeny. Jelikož 14-OH-klarithromycin vykazuje sníženou aktivitu vůči
Mycobacterium avium complex (MAC), může se to projevit na celkové účinnosti klarithromycinu
vůči tomuto patogenu; z tohoto důvodu je při léčbě MAC vhodné zvážit nasazení jiného antibiotika.

Flukonazol
Současné podávání flukonazolu v dávce 200 mg denně a klarithromycinu v dávce 500 mg dvakrát
denně 21 zdravým dobrovolníkům vedlo ke zvýšení průměrných minimálních koncentrací (Cmin)
klarithromycinu v ustáleném stavu o 33 % a plochy pod křivkou (AUC) o 18 %. Koncentrace
aktivního metabolitu 14-OH-klarithromycinu v ustáleném stavu nebyly při současném užívání
s flukonazolem signifikantně ovlivněny. Není nutná úprava dávek klarithromycinu.

Ritonavir
Farmakokinetická studie ukázala, že současné podávání 200 mg ritonaviru každých 8 hodin a 500 mg
klarithromycinu každých 12 hodin vedlo k výrazné inhibici metabolismu klarithromycinu. Současné
podání ritonaviru vedlo ke zvýšení hodnoty Cmax klarithromycinu o 31 %, Cmin o 182 % a AUC o %. Byla pozorována prakticky úplná inhibice tvorby 14-OH-klarithromycinu. Díky širokému rozsahu
terapeutických dávek klarithromycinu u pacientů s normální funkcí ledvin není nutné dávku
klarithromycinu snižovat. U pacientů s poškozením ledvin však mají být provedeny následující
úpravy: u pacientů s clearance kreatininu 30-60 ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o 50%,
což znamená maximální dávka 1 tablety klarithromycinu s řízeným uvolňováním denně. U pacientů
s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) má být dávka snížena o 75 %. Jelikož
u klarithromycinu s řízeným uvolňováním není možné příslušné snížení dávky, pacientům s těžkým
poškozením ledvin má být podáván klarithromycin ve formě tablet s okamžitým uvolňováním. Dávky
přesahující 1 g/den nemají být podávány současně s ritonavirem.

Podobnou úpravu dávkování je třeba zvážit u pacientů s poškozením renálních funkcí, kteří užívají
ritonavir k posílení farmakokinetického účinku jiných HIV proteázových inhibitorů včetně
atazanaviru a sachinaviru (viz bod níže, Obousměrné lékové interakce).

Účinek klarithromycinu na jiné léčivé přípravky

Interakce zprostředkované CYP3A
Je známo, že současné užívání klarithromycinu inhibuje CYP3A, což může být u léků
metabolizovaných primárně přes CYP3A spojeno se zvýšením jejich sérových koncentrací, a to může
vést ke zvýšení nebo prodloužení terapeutického účinku nebo nežádoucích účinků současně užívaného
léčiva. Klarithromycin má tedy být užíván s opatrností u pacientů léčených jinými léčivými přípravky,
jež jsou známými substráty enzymu CYP3A, obzvláště pokud má tento substrát úzké bezpečnostní
hranice (jako např. karbamazepin) a/nebo je tímto enzymem extenzivně metabolizován. U pacientů
užívajících současně klarithromycin lze zvážit úpravu dávek a pokud je to možné i pečlivě sledovat
sérové koncentrace léčiv primárně metabolizovaných prostřednictvím CYP3A.

O následujících léčivých přípravcích je známo nebo se předpokládá, že se metabolizují přes CYP3A
izoenzym: alfentanil, alprazolam, astemizol, bromokriptin, karbamazepin, cilostazol, cisaprid,
cyklosporin, disopyramid, domperidon, námelové alkaloidy, ibrutinib, lovastatin, methylprednisolon,
midazolam, omeprazol, perorální antikoagulancia (např. warfarin, rivaroxaban, apixaban viz bod 4.4),
atypická antipsychotika (např. kvetiapin), pimozid, chinidin, rifabutin, sildenafil, simvastatin,
sirolimus, takrolimus, terfenadin, triazolam a vinblastin.
Podobný mechanismus lékových interakcí prostřednictvím jiného izoenzymu cytochromového
systému P450 je znám u fenytoinu, theofylinu a valproátu.

Antiarytmika
Po zavedení přípravku do praxe se vyskytly při současném užívání klarithromycinu a chinidinu nebo
disopyramidu arytmie typu torsades de pointes. Při současném užívání klarithromycinu s těmito
přípravky je třeba kontrolovat elektrokardiogram kvůli možnému prodloužení QTc intervalu. Během
léčby klarithromycinem mají být monitorovány sérové hladiny těchto léků.

Byly hlášeny postmarketingové případy hypoglykémie při současném podávání klarithromycinu a
disopyramidu. Proto hladiny glukózy v krvi by měly být monitorovány při současném podávání
klarithromycinu a disopyramidu.

Perorální antidiabetika / inzulin
U některých hypoglykemických léčiv jako nateglinid a repaglinid se může inhibice enzymu CYP3A
klarithromycinem podílet a způsobit hypoglykémii při současném užívání. Pečlivé monitorování
glukózy je doporučeno.

Omeprazol
Klarithromycin (v dávce 500 mg každých 8 hodin) byl podáván v kombinaci s omeprazolem (40 mg
denně) zdravým dospělým jedincům. Plasmatické koncentrace omeprazolu v ustáleném stavu byly v
důsledku současného užití klarithromycinu zvýšeny (Cmax byla zvýšena o 30 %, AUC0-24 o 89 % a
t1/2 o 34 %). Průměrná hodnota žaludečního pH v průběhu 24 hodin byla 5,2 v případě, kdy byl
omeprazol užíván samostatně a 5,7, pokud byl užíván současně s klarithromycinem.

Sildenafil, tadalafin a vardenafil
Každý z těchto inhibitorů fosfodiesterázy je metabolizován alespoň zčásti prostřednictvím CYP3A a
CYP3A může být při současném užívání klarithromycinu inhibován. Současné užívání
klarithromycinu se sildenafilem, tadalafilem nebo vardenafilem může pravděpodobně vést ke zvýšené
expozici inhibitorů fosfodiesterázy. Při současném užívání těchto léčiv spolu s klarithromycinem je
potřeba zvážit snížení dávek sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu.

Theofylin, karbamazepin
Výsledky klinických studií ukazují, že dochází k mírnému, avšak statisticky významnému (p0,05)
zvýšení hladin cirkulujícího theofylinu nebo karbamazepinu, pokud byl jeden nebo oba léky podávány
současně s klarithromycinem. Lze zvážit snížení dávek.

Tolterodin
Metabolismus tolterodinu probíhá primárně cestou 2D6 isoformy cytochromu P450 (CYP2D6).
Nicméně u části populace, jíž CYP2D6 chybí, probíhá metabolismus, jak bylo zjištěno,
prostřednictvím CYP3A. U této části populace vede inhibice CYP3A k signifikantně vyšším sérovým
koncentracím tolterodinu. U populace pomalých CYP2D6 metabolizátorů může být při užívání
inhibitorů CYP3A, jako je klarithromycin, nutné snížení dávek tolterodinu.

Triazolobenzodiazepiny (jako je alprazolam, midazolam, triazolam)
Pokud byl midazolam užíván současně s klarithromycinem v tabletách (500 mg dvakrát denně), byly
AUC midazolamu zvýšeny 2,7krát po intravenózním podání midazolamu. a 7krát po jeho perorálním
podání. Je třeba vyhnout se současnému užívání perorálně podaného midazolamu a klarithromycinu.
Pokud je intravenózně užívaný midazolam podán současně s klarithromycinem, je třeba důsledně
sledovat odezvu pacienta, aby bylo možno upravit dávku léčiva. Při podání midazolamu cestou
vstřebání ústní sliznicí (bukálně), kdy látka obchází presystémovou eliminaci, bude interakce spíše
podobná interakci při intravenózním podání midazolamu než při orálním podání. Stejná doporučení
lze také aplikovat na jiné benzodiazepiny, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A, včetně
triazolamu a alprazolamu. U benzodiazepinů, jejichž eliminace není závislá na CYP3A (temazepam,
nitrazepam, lorazepam), je klinicky významná interakce s klarithromycinem nepravděpodobná.

Byly hlášeny postmarketingové případy lékových interakcí a účinků na centrální nervový systém
(CNS) (jako např. somnolence a zmatenost) při současném užívání klarithromycinu a triazolamu.
Doporučuje se sledovat pacienty z důvodu zvýšeného výskytu farmakologických účinků na CNS.

Jiné lékové interakce

Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC)
Přímo působící perorální antikoagulancium dabigatran je substrát efluxního transportéru P-gp.
Rivaroxaban a apixaban jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 a také jsou substráty P-gp. Při
současném podávání klarithromycinu a těchto látek je zejména u pacientů s vysokým rizikem krvácení
(viz bod 4.4) zapotřebí zvýšená opatrnost.

Aminoglykosidy
Při současném užívání klarithromycinu s jinými ototoxickými léčivy, zejména s aminoglykosidy je
nutná opatrnost (viz bod 4.4).

Kolchicin
Kolchicin je substrátem jednak pro CYP3A a současně i pro membránový efluxní transportér
P-glykoprotein (Pgp). Klarithromycin a jiné makrolidy jsou známými inhibitory CYP3A a Pgp.
Jestliže jsou klarithromycin a kolchicin užívány společně, může inhibice CYP3A a Pgp vést ke
zvýšené expozici kolchicinu. Současné podávání klarithromycinu a kolchicinu je kontraindikováno
(viz body 4.3 a 4.4).

Digoxin
Předpokládá se, že digoxin je substrátem efluxního transportéru P-glykoproteinu (Pgp).
Klarithromycin je známým inhibitorem Pgp. Pokud jsou klarithromycin a digoxin užívány společně,
inhibice Pgp klarithromycinem může vést ke zvýšené expozici digoxinu. Zvýšené sérové koncentrace
digoxinu u pacientů užívajících současně klarithromycin a digoxin byly také hlášeny
z postmarketingového sledování. U některých pacientů se vyskytly klinické známky svědčící pro
toxicitu digoxinu, včetně potenciálně fatálních arytmií. Pokud pacienti užívají současně
klarithromycin a digoxin, mají být sérové koncentrace digoxinu pečlivě kontrolovány.

Zidovudin
Interakční klinické studie klarithromycinu s řízeným uvolňováním a zidovudinu nebyly zatím
provedeny. Pokud je nutné současné užívání klarithromycinu a zidovudinu, je vhodné podávat
klarithromycin s okamžitým uvolňováním.
Současné perorální podávání klarithromycinu s okamžitým uvolňováním a zidovudinu dospělým
osobám infikovaným virem HIV může mít za následek snížení koncentrací zidovudinu v ustáleném
stavu. Protože se zdá, že klarithromycin interferuje s absorpcí současně podaného perorálního
zidovudinu, lze této interakci zpravidla zabránit rovnoměrným rozložením dávek klarithromycinu a
zidovudinu tak, aby mezi oběma léčivy vznikl 4hodinový odstup. Zdá se, že tato interakce se podle
všeho neobjevuje u dětí s infekcí HIV, jimž je podáván klarithromycin v suspenzi spolu se
zidovudinem nebo dideoxyinozinem. Tato interakce je také nepravděpodobná, pokud je
klarithromycin podán v intravenózní infuzi.

Fenytoin a valproát
Zprávy o interakcích mezi inhibitory CYP3A, včetně klarithromycinu, s léčivy, která se metabolizují
cestou CYP3A, včetně fenytoinu a valproátu, se objevily ve spontánních hlášeních i v literatuře.
Doporučuje se vyšetřit sérové hladiny těchto léčiv, pokud jsou podávána současně
s klarithromycinem. Bylo hlášeno zvýšení sérových hladin.

Obousměrné lékové interakce

Atazanavir
Oba léčivé přípravky, jak klarithromycin, tak atazanavir, jsou substráty a inhibitory CYP3A a byla u
nich prokázána obousměrná léková interakce. Současné užívání klarithromycinu (500 mg denně)
spolu s atazanavirem (400 mg jednou denně) vedlo k 2násobnému vzestupu expozice klarithromycinu
a 70% poklesu expozice 14-OH-klarithromycinu, spolu s 28% vzestupem AUC atazanaviru. Z důvodu
rozsáhlé terapeutické šíře klarithromycinu nemusí být u pacientů s normální renální funkcí potřeba
dávky klarithromycinu upravit. U pacientů s mírným poškozením renálních funkcí (clearance
kreatininu 30 až 60 ml/min) mají být dávky klarithromycinu sníženy o 50 %. U pacientů s clearance
kreatininu <30 ml/min mají být dávky klarithromycinu sníženy o 75 % a užita vhodná forma
klarithromycinu. Klarithromycin v dávkách vyšších než 1000 mg za den nesmí být spolu s inhibitory
proteázy užíván.

Blokátory kalciových kanálů
Při současném užívání klarithromycinu a blokátorů kalciových kanálů metabolizovaných CYP3A(např. verapamil, amlodipin, diltiazem) je nutná opatrnost vzhledem k riziku hypotenze. Plazmatické
koncentrace klarithromycinu stejně jako blokátorů kalciových kanálů se mohou zvýšit v důsledku
vzájemného působení. Hypotenze, bradyarytmie a laktátová acidóza byly pozorovány u pacientů
užívajících současně klarithromycin a verapamil.

Itrakonazol
Obě léčiva, jak klarithromycin, tak itrakonazol, jsou substráty a inhibitory CYP3A, což vede
k obousměrné lékové interakci. Klarithromycin může zvyšovat plasmatické hladiny itrakonazolu,
zatímco itrakonazol může zvyšovat plasmatické hladiny klarithromycinu. Pacienti užívající současně
itrakonazol a klarithromycin mají být sledováni z hlediska výskytu známek zvýšeného nebo
prodlouženého farmakologického účinku.

Sachinavir
Obě léčiva, jak klarithromycin, tak sachinavir, jsou substráty a inhibitory CYP3A, což vede
k obousměrné lékové interakci. Současné užívání klarihromycinu (500 mg 2x denně) a sachinaviru
(měkké želatinové tobolky, 1200 mg 3x denně) vedlo u 12 zdravých dobrovolníků k tomu, že
v ustáleném stavu byly hodnoty AUC o 177 % a Cmax o 187 % vyšší než ty, které se vyskytují při
samostatném užití sachinaviru. Hodnoty AUC a Cmax klarithromycinu byly přibližně o 40 % vyšší než
ty při samostatném užití klarithromycinu. Pokud jsou tyto léčivé přípravky užívány po omezenou
dobu a ve studovaných dávkách a formách, není nutná úprava dávek. Výsledky lékových interakčních
studií při užití měkkých želatinových tobolek nemusí odpovídat účinkům, které se vyskytují při užití
tvrdých želatinových tobolek sachinaviru. Výsledky z lékových interakčních studií provedených se
sachinavirem užívaným samostatně nemusí být shodné s účinky, které se vyskytovaly při léčbě
kombinací sachinaviru/ritonaviru. Pokud je sachinavir užíván spolu s ritonavirem, je třeba zvážit
možný vliv ritonaviru na klarithromycin (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Bezpečnost užívání klarithromycinu během těhotenství dosud nebyla stanovena.
Na základě rozdílných výsledků získaných ze studií na zvířatech a zkušeností u člověka nelze možnost
nežádoucích účinků na embryofetální vývoj vyloučit. Některé observační studie hodnotící expozici
klarithromycinu během prvního a druhého trimestru uvádějí zvýšené riziko spontánního potratu ve
srovnání se situací, kdy ve stejném období nebyla podávána žádná antibiotika nebo byla podávána jiná
antibiotika. Dostupné epidemiologické údaje o riziku závažných vrozených vad po podávání
makrolidů včetně klarithromycinu během těhotenství poskytují protichůdné výsledky.

Z tohoto důvodu je třeba před užitím klarithromycinu v těhotenství pečlivě zvážit přínosy a možná
rizika.

Kojení
Bezpečnost klarithromycinu pro kojence při užití během kojení nebyla stanovena. Klarithromycin se
vylučuje do lidského mateřského mléka v malém množství. Odhaduje se, že dítě, které je výhradně
kojeno, dostane přibližně 1,7 % mateřské dávky klarithromycinu (v přepočtu na kg tělesné hmotnosti).

Fertilita
Studie fertility u potkanů neprokázaly žádný škodlivý vliv (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Údaje hodnotící účinky klarithromycinu na schopnost řídit a používat stroje nejsou k dispozici.
Pacienti musí před řízením vozidel nebo obsluhou strojů zvážit možnost závratí, točení hlavy, stavu
zmatenosti a dezorientace, které se mohou během léčby objevit.

4.8 Nežádoucí účinky

a. Souhrnný bezpečnostní profil
Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky klarithromycinu jak u dospělých, tak u pediatrických
pacientů, jsou potíže postihující gastrointestinální ústrojí, jako nauzea, dyspepsie, bolesti břicha,
zvracení a průjmy. Tyto nežádoucí účinky jsou obvykle nezávažné a jsou v souladu se známým
bezpečnostním profilem makrolidových antibiotik (viz část b. bodu 4.8). Mezi jiné nežádoucí účinky
patřily bolesti hlavy, pachuť v ústech a přechodné zvýšení hladin jaterních enzymů.
V klinických studiích nebyl pozorován žádný signifikantní rozdíl mezi incidencí těchto nežádoucích
účinků mezi pacienty s nebo bez přítomné mykobakteriální infekce.

b. Souhrnná tabulka nežádoucích účinků

Následující tabulka zobrazuje nežádoucí účinky hlášené z provedených klinických studií a
z postmarketingu při užívání klarithromycinu ve formě tablet s okamžitým uvolňováním, granulí pro
přípravu perorální suspenze, prášku pro přípravu infuzního roztoku, tablet s prodlouženým
uvolňováním a tablet s řízeným uvolňováním.

Nežádoucí účinky, jejichž výskyt je v souvislosti s klarithromycinem přinejmenším možný, jsou
rozděleny dle následující frekvence výskytu: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté
(≥1/1000 až <1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky členěny dle klesající závažnosti, pokud bylo
závažnost možno zhodnotit.

Třídy orgánových
systémů
Velmi
časté
(≥1/10)
Časté (≥až <1/10)
Méně časté (≥až <1/100)
Není známo (z
dostupných údajů
nelze určit)*
Infekce a infestace Celulitida1, kandidóza,
gastroenteritida2,
infekce3, vaginální
infekce
Pseudomembranózní
kolitida, erysipel,
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Leukopenie,
neutropenie4,
trombocytemie3,
eosinofilieAgranulocytóza,
trombocytopenie
Poruchy
imunitního
systému
Anafylaktoidní
reakce1,
hypersenzitivita
Anafylaktická reakce,
angioedém
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie, snížení
chuti k jídlu
HypoglykemiePsychiatrické
poruchy
Insomnie Úzkost, nervozita3 Psychotické poruchy,
stav zmatenosti,
depersonalizace,
deprese, desorientace,
halucinace, abnormální
sny
Poruchy
nervového systému
Dysgeuzie,
bolest hlavy
Ztráta vědomí1,
dyskineze1, závratě,
somnolence6, třes
Křeče, ztráta chuti,
parosmie, anosmie,
parestézie
Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo, poruchy
sluchu, tinitus
Ztráta sluchu
Srdeční poruchy Srdeční zástava1,
síňové fibrilace1,
prodloužení QT na
EKG7, extrasystoly1,
palpitace
Torsades de pointes7,
komorová
tachykardie7,
ventrikulární fibrilace
Cévní poruchy Vazodilatace1 KrváceníRespirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Astma1, epistaxe2,
plicní embolie
Gastrointestinální
poruchy
Průjem9,
zvracení,
dyspepsie,
nauzea, bolesti
břicha
Ezofagitida1,
gastroesofageální
refluxní choroba2,
gastritida, proktalgie2,
stomatitida, glositida,
distenze břicha4,
zácpa, sucho v ústech,
říhání, flatulence
Akutní pankreatitida,
změny zbarvení jazyka,
změny zbarvení zubů
Poruchy jater a
žlučových cest
Abnormální
jaterní testy
Cholestáza4,
hepatitida4, zvýšení
Selhání jater11,
hepatocelulární
ALT, zvýšení AST,
zvýšení GMTžloutenka
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Rash,
hyperhidróza
Bulózní dermatitida1,
pruritus, urtikarie,
makulo-papulární
exantémAkutní generalizovaná
exantematózní
pustulóza, Stevens-
Johnsonův syndrom5,
toxická epidermální
nekrolýza5, léková
reakce s eosinofilií a
systémovými příznaky
(DRESS), akné
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Svalové spazmy3,
muskuloskeletální
ztuhlost1, myalgie2
Rhabdomyolýza2,12,
myopatie,
Poruchy ledvin a
močových cest
Zvýšení kreatininu
v krvi1, zvýšení urey v
krviRenální selhání,
intersticiální nefritida
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Flebitida
v místě
injekčního
vpichuBolesti v místě
injekčního
vpichu1, zánět
v místě
injekčního
vpichu1
Malátnost4, pyrexie3,
astenie, bolesti na
hrudi4, mrazení4,
únava
Vyšetření Abnormální poměr
albuminu ku
globulinu1, zvýšení
alkalické fosfatázy
v krvi4, zvýšení
laktátdehydrogenázy v
krvi
Zvýšení INR8,
prodloužení
protrombinového
času8, změny barvy
moči
*Jelikož jsou tyto účinky hlášeny spontánně z populace o neznámé velikosti, není vždy možné
spolehlivě určit jejich frekvenci nebo zjistit příčinný vztah k užitému léku. Odhadovaná pacientská
expozice klarithromycinu je vyšší než 1 bilion dní užívání.
Nežádoucí účinky hlášené pouze u přípravku ve formě prášku pro koncentrát pro infuzní roztok
Nežádoucí účinky hlášené pouze u přípravku ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním
Nežádoucí účinky hlášené pouze u přípravku ve formě perorální suspenze
Nežádoucí účinky hlášené pouze u přípravku ve formě tablet s okamžitým uvolňováním
5, 7, 9, 10další informace viz oddíl a)
6, 8,11, 12 viz oddíl c)

c. Popis vybraných nežádoucích účinků

Flebitida v místě injekčního vpichu, bolesti v místě injekčního vpichu, bolesti cévy v místě vpichu
injekce a zánět v místě injekčního vpichu se týkají injekční formy klarithromycinu.

V některých případech rhabdomyolýzy byl klarithromycin užíván současně s dalšími léčivými
přípravky spojovanými s rhabdomyolýzou (jako jsou statiny, fibráty, kolchicinem nebo alopurinolem
(viz body 4.3 a 4.4)).

Z období postmarketingu byly hlášeny lékové interakce s účinky na centrální nervový systém (např.
somnolence a zmatenost), které se objevily při společném užívání klarithromycinu a triazolamu. Z
tohoto důvodu je u pacientů vhodné sledovat možné účinky na CNS (viz bod 4.5).

Byly zjištěny vzácné případy výskytu tablet s prodlouženým uvolňováním klarithromycinu ve stolici,
z nichž mnoho se vyskytlo u pacientů s anatomickými nebo funkčními gastrointestinálními
poruchami, které způsobují zkrácení doby průchodu trávicím ústrojím (včetně ileostomie či
kolostomie). V některých případech se rezidua tablet objevila ve stolici při průjmu. Doporučuje se,
aby pacienti, kteří objeví rezidua tablet ve stolici a nejeví známky zlepšení stavu, byli převedeni na
jinou formu klarithromycinu (např. suspenzi), nebo jiné antibiotikum.

Psychotické reakce a afektivní poruchy byly hlášeny u pacientů užívající makrolidová antibiotika,
včetně klarithromycinu. V případě, že se u pacienta vyskytnou tyto reakce, léčba klarithromycinem
musí být ukončena a je potřeba pacienta řádně monitorovat. Opatrnosti při užívání klarithromycinu je
zapotřebí v případě, kdy pacient má psychotické poruchy již v anamnéze.

Zvláštní skupiny pacientů: Nežádoucí účinky u imunokompromitovaných pacientů (viz bod e.).

d. Pediatričtí pacienti

U dětí ve věku od 6 měsíců do 12 let byly provedeny klinické studie s užitím perorální suspenze
klarithromycinu. Z tohoto důvodu by děti do 12 let věku měly užívat klarithromycin ve formě
perorální suspenze.

Předpokládá se, že frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí jsou stejné, jako u dospělé
populace.

e. Jiné zvláštní skupiny pacientů

Imunokompromitovaní pacienti

U pacientů s AIDS a jiných imunokompromitovaných pacientů léčených z důvodu mykobakteriálních
infekcí vyššími dávkami klarithromycinu po dlouhé časové období bylo často obtížné odlišit
nežádoucí účinky spojené s užitím klarithromycinu od známek působení viru lidské imunodeficience
(HIV) nebo interkurentního onemocnění.

Nejčastějšími nežádoucími účinky, hlášenými u dospělých pacientů léčených celkovými denními
dávkami klarithromycinu od 1000 mg do 2000 mg, byly: nauzea, zvracení, změny chuti, bolesti
břicha, průjem, exantém, flatulence, bolesti hlavy, zácpa, poruchy sluchu, zvýšení
aspartátaminotransferázy (AST) v séru a zvýšení alaninaminotransferázy (ALT) v séru. Dále byly
v nízké frekvenci hlášeny i nežádoucí účinky zahrnující dyspnoe, insomnii a sucho v ústech. Incidence
byly srovnatelné jak u pacientů léčených dávkou 1000 mg, tak u pacientů léčených dávkou 2000 mg,
byly však 3 - 4krát vyšší u těch pacientů, kteří byli léčeni dávkou 4000 mg.

U těchto imunokompromitovaných pacientů bylo hodnocení laboratorních hodnot provedeno tak, že
byly analyzovány ty hodnoty, které u daného testu překračovaly běžný rozsah abnormálních hodnot
(tj. extrémně vysoké nebo naopak nízké limity). Na základě těchto kritérií mělo cca 2 – 3 % pacientů
léčených klarithromycinem v dávkách 1000 mg nebo 2000 mg výrazně abnormální hladiny AST a
ALT a abnormálně nízký počet leukocytů a trombocytů. Nižší procento pacientů v těchto dvou
skupinách mělo také zvýšené hladiny močovinového dusíku v krvi (BUN). Lehce vyšší incidence
abnormálních hodnot byla pozorována u pacientů užívajících dávku 4000 mg, a to ve všech
parametrech, s výjimkou počtu leukocytů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Dostupné zprávy uvádějí, že požití velkého množství klarithromycinu může vyvolat gastrointestinální
symptomy. Jeden pacient s anamnézou bipolární afektivní poruchy požil 8 g klarithromycinu
výsledkem byla psychická alterace, rozvoj paranoidního chování, hypokalemie a hypoxemie.
Nežádoucí účinky, které doprovázejí předávkování, je nutno řešit rychlým vyloučením nevstřebaného
léku a zavedením podpůrných opatření. Podobně jako u jiných makrolidových antibiotik nelze
očekávat, že by hemodialýza nebo peritoneální dialýza výrazněji ovlivnila sérové hladiny
klarithromycinu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, makrolidy
ATC kód: J01FAKlarithromycin je polosyntetické makrolidové antibiotikum získané substitucí hydroxylové skupiny
skupinou CH3O na 6 pozici laktonového kruhu erytromycinu. Přesně vzato je klarithromycin 6-metyl erythromycin A.

Mikrobiologie
Klarithromycin působí antibakteriálně vazbou na 50S ribozomální podjednotky citlivých bakterií a
inhibuje jejich proteosyntézu. Studie prokázaly, že klarithromycin má také mukolytický efekt.

In vitro je klarithromycin vysoce účinný jak proti standardním kmenům bakterií, tak proti klinickým
izolátům. Je vysoce účinný proti širokému spektru aerobních a anaerobních grampozitivních i
gramnegativních mikroorganismů. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) klarithromycinu jsou
obecně o jedno log2 ředění účinnější než MIC erytromycinu.
Z výsledků in vitro vyšetření je vidět, že klarithromycin má vynikající účinek proti Legionella
pneumophila a Mycoplasma pneumoniae. In vitro rezistentní ke klarithromycinu jsou enterobakterie,
Pseudomonas sp. a ostatní gramnegativní laktózu nefermentující tyčinky.
Bylo prokázáno, že klarithromycin je účinný vůči většině kmenů níže uvedených mikroorganismů
jak in vitro, tak při léčbě klinických infekcí popsaných v bodě 4.1:

Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonie, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae,
Legionella pneumophila.

Jiné mikroorganismy
Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae (TWAR), Mycoplasma pneumonie, Ureaplasma
urealyticum.

Mykobakterie
Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobaterium fortuitum,
Mycobacterium avium komplex (MAC), který zahrnuje: Mycobacterium avium, Mycobacterium
intracellulare.

Produkce -laktamázy by neměla mít žádný vliv na aktivitu klarithromycinu.

Poznámka: Většina stafylokokových kmenů rezistentních na methicilin a oxacilin je rezistentní i na
klarithromycin.

Klinický význam následujících údajů získaných in vitro není znám. Účinnost klarithromycinu byla
prokázána in vitro proti většině kmenů níže uvedených mikroorganismů; bezpečnost a účinnost
klarithromycinu v léčbě klinických infekcí způsobených těmito mikroorganismy však doposud nebyla
stanovena v adekvátních a dobře kontrolovaných klinických studiích.

Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Streptococcus agalactiae, streptokoky (skupiny C, F, G), Streptococcus viridans

Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Anaerobní grampozitivní mikroorganismy
Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionobacterium acnes.

Gramnegativní anaerobní mikroorganismy
Bacteroides melaninogenicus

Spirochety
Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Kampylobakter
Campylobacter jejuni

Hlavním metabolitem klarithromycinu u lidí a dalších primátů je mikrobiologicky aktivní metabolit
14(R)-hydroxy-klarithromycin (14-OH-klarithromycin). Tento metabolit je stejně účinný nebo 1-2krát
méně účinný, než mateřská látka proti většině mikroorganismů - kromě H. influenzae, proti němuž je
dvakrát účinnější. In vitro a in vivo se účinek mateřské látky a 14-OH-metabolitu proti H. influenzae
buď sčítá, nebo je synergický, v závislosti na bakteriálním kmeni.

U několika modelových experimentálních infekcí u zvířat bylo zjištěno, že klarithromycin je 2-10krát
účinnější než erythromycin. Ukázalo se například, že je účinnější než erythromycin při léčbě
systémových infekcí u myší, subkutánního abscesu u myší a infekcí dýchacích cest u myší vyvolaných
S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes a H. influenzae. U morčat s legionelovou infekcí byl tento
účinek výraznější; intraperitoneálně aplikovaná dávka 1,6 mg/kg/den klarithromycinu byla účinnější
než erythromycin v dávce 50 mg/kg/den.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Kinetika perorálně podaného klarithromycinu s řízeným uvolňováním byla studována u dospělých lidí
a výsledky byly porovnány s účinkem 250 mg a 500 mg tablet klarithromycinu s okamžitým
uvolňováním. Při podání stejných denních dávek bylo absorbované množství klarithromycinu shodné
a absolutní biologická dostupnost činila přibližně 50 %. Nebyla nalezena žádná, nebo jen minimální
nepředvídaná akumulace a metabolismus léku se nezměnil ani po podání více dávek. Vzhledem ke
stejnému absorbovanému množství lze aplikovat následující in vivo a in vitro získané údaje i na
tablety s řízeným uvolňováním.

In vitro: In vitro studie ukázaly, že při koncentracích 0,45 - 4,5 g/ml se průměrně 70 %
klarithromycinu váže na proteiny v lidské plazmě. Snížení vazby na 41 % při koncentraci 45,0 g/ml
by mohlo svědčit o saturaci vazebných míst, k tomu však docházelo při koncentracích vysoce
překračujících terapeutické hladiny přípravku.

In vivo: Výsledky studií na zvířatech ukázaly, že hladiny klarithromycinu ve všech tkáních, kromě
centrálního nervového systému, jsou několikanásobně vyšší než hladiny cirkulující látky. Nejvyšší
koncentrace byly obvykle zjištěny v játrech a v plicích, kde byl poměr koncentrací v tkáních a plazmě
(T/P) 10:20.

Zdraví jedinci: U pacientů po jídle, kterým byl podáván klarithromycin s řízeným uvolňováním
v dávce 500 mg 1x denně, byl vrchol ustálené plazmatické koncentrace klarithromycinu 1,3 g/ml a
14-hydroxy-klarithromycinu 0,48 g/ml. Eliminační poločas výchozí látky byl přibližně 5,3 hodin a
metabolitu 7,7 hodin. Při podávání klarithromycinu s řízeným uvolňováním 1000 mg 1x denně
(2x500 mg) byla průměrná hodnota Cmax klarithromycinu v ustáleném stavu 2,4 g/ml a jeho
hydroxylovaného metabolitu 0,67 g/ml.
Eliminační poločas výchozí látky při dávce 1000 mg byl přibližně 5,8 hodin, zatímco u 14-hydroxy-
klarithromycinu byl přibližně 8,9 hodin. Hodnota Tmax při dávce 500 mg i 1000 mg byla přibližně hodin. V závislosti na dávce klarithromycinu v ustáleném stavu se hladiny 14-OH-metabolitu
klarithromycinu proporcionálně nezvyšovaly a při vyšších dávkách vykazoval poločas zřejmou
tendenci prodlužovat se jak u klarithromycinu, tak i u jeho hydroxylovaného metabolitu. Tato
nelineární farmakokinetika klarithromycinu spolu s celkovým snížením tvorby produktů
14-hydroxylace a N-demetylace při vyšších dávkách ukazuje, že nelineární metabolismus
klarithromycinu je zřetelnější při vysokých dávkách.

Na eliminaci podané dávky klarithromycinu se přibližně 40 % podílí exkrece močí a přibližně 30 %
exkrece stolicí.

Pacienti: Klarithromycin a jeho metabolit 14-OH se snadno distribuují do tělesných tkání a tekutin.
Omezené množství dat získaných od malého počtu pacientů naznačuje, že klarithromycin nedosahuje
významných hladin v mozkomíšním moku po perorálních dávkách (tzn. 1-2 % sérových hladin
v mozkomíšní tekutině u pacientů s normální hematoencefalickou bariérou). Koncentrace v tkáních
jsou obvykle několikanásobkem sérových koncentrací.

Pacienti s poruchou funkce jater
Ve studii srovnávající skupinu zdravých osob se skupinou osob s poruchou funkce jater, jimž byl
podáván klarithromycin s okamžitým uvolňováním v dávce 250 mg 2x denně po dobu 2 dnů a 250 mg
1x denně třetí den, nebyly pozorovány významné rozdíly mezi plazmatickými hladinami v ustáleném
stavu a systémovým vylučováním klarithromycinu u obou skupin. Naproti tomu koncentrace 14-OH
metabolitu v ustáleném stavu byly výrazně nižší ve skupině osob s poruchou jaterní funkce. Snížené
vylučování klarithromycinu ve formě 14-OH metabolitu bylo částečně vynahrazeno zvýšením renální
clearance mateřské látky výsledkem byly srovnatelné hladiny mateřské látky v ustáleném stavu osob
s poruchou funkce jater i zdravých osob. Tyto výsledky ukazují, že u osob se středně závažnou i
těžkou poruchou funkce jater, avšak s normální funkcí ledvin, není třeba provádět žádné úpravy
dávek.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Byla provedena studie s cílem zhodnotit a srovnat farmakokinetický profil opakované perorální
aplikace dávky 500 mg klarithromycinu s okamžitým uvolňováním u osob s normální a sníženou
funkcí ledvin. Plazmatické hladiny, poločas, hodnoty Cmax, Cmin a AUC klarithromycinu a jeho 14-OH
metabolitu byly vyšší u osob s poruchou funkce ledvin. Hodnota Kelim a vylučování močí bylo nižší.
Rozsah rozdílů v těchto parametrech závisel na stupni poruchy renální funkce čím těžší byla porucha,
tím významnější byl rozdíl (viz bod 4.2).

Starší pacienti
Farmakokinetický profil perorálních opakovaných dávek 500 mg klarithromycinu s okamžitým
uvolňováním byl studován u starších zdravých mužů a žen a srovnán se skupinou mladých zdravých
dospělých mužů. Ve skupině starších osob byly cirkulující plazmatické hladiny klarithromycinu i
14-OH metabolitu vyšší a vylučování bylo pomalejší než ve skupině mladých mužů. Nebyl však
zjištěn žádný rozdíl mezi oběma skupinami při korelaci renální clearance s clearance kreatininu. Na
základě těchto výsledků lze vyvodit závěr, že metabolismus klarithromycinu závisí na renální funkci,
a ne na věku.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Akutní, subchronická a chronická toxicita
Byly provedeny studie u myší, potkanů, psů a opic, při nichž se klarithromycin aplikoval perorálně.
Délka podávání se pohybovala v rozmezí od jednorázové perorální dávky až po opakovanou denní
perorální aplikaci po dobu 6 měsíců.
V akutních studiích prováděných u myší a potkanů uhynul jeden potkan, ale žádná myš, po jedné
dávce 5 g/kg tělesné hmotnosti podané žaludeční sondou. Střední letální dávka tedy byla vyšší než
g/kg, což je nejvyšší použitelná dávka.

Při aplikaci klarithromycinu primátům v dávce 100 mg/kg/den po dobu 14 dní nebo 35 mg/kg/den po
dobu 1 měsíce se nevyskytly žádné nežádoucí účinky přisuzované klarithromycinu. Podobně nebyly
pozorovány nežádoucí účinky ani u potkanů, kteří dostávali dávky 75 mg/kg/den po dobu 1 měsíce,
35 mg/kg/den po dobu 3 měsíců nebo 8 mg/kg/den po dobu 6 měsíců. Psi byly vůči klarithromycinu
citlivější; bez nežádoucích účinků snášeli dávky 50 mg/kg/den po dobu 14 dní, 10 mg/kg/den po dobu
a 3 měsíců a dávku 4 mg/kg/den po dobu 6 měsíců.

Mezi hlavní klinické projevy při toxických dávkách v těchto výše uvedených studiích patřily zvracení,
slabost, snížený příjem potravy a menší přibývání na váze, salivace, dehydratace a hyperaktivita. Dvě
z 10 opic, jimž byla podávána dávka 400 mg/kg/den, uhynuly 8. den léčby; v několika ojedinělých
případech u některých přeživších opic dostávajících dávku 400 mg/kg/den po dobu 28 dní byla
zaznamenána žlutě zbarvená stolice.

Primárním cílovým orgánem při všech toxických dávkách u všech živočišných druhů byla játra.
Rozvoj hepatotoxicity u všech živočišných druhů bylo možno zjistit podle časných zvýšení sérových
koncentrací alkalické fosfatázy, alaninaminotransferázy a aspartátaminotransferázy,
gamaglutamyltransferázy a laktátdehydrogenázy. Po vysazení léku se tyto nálezy obvykle upravily na
běžné hodnoty nebo se jim přiblížily.
K dalším tkáním, které bývají postiženy méně často, patří žaludek, thymus a další lymfatické tkáně a
ledviny. Konjunktivální injekce a slzení po dávkách blízkým terapeutickým se vyskytlo pouze u psů.
Při masivní dávce 400 mg/kg/den došlo u některých psů a opic k rozvoji opacit a/nebo edému
rohovky.

Fertilita, reprodukce a teratogenita
Studie fertility a reprodukce ukázaly, že denní dávky 150 – 160 mg/kg/den podávané samcům a
samicím potkanů neměly negativní vliv na cyklus říje, fertilitu, porody, ani počet a životaschopnost
mláďat. Ve dvou studiích teratogenity u potkanů kmenů Wistar (aplikace p.o.) a Sprague-Dawley
(aplikace p.o. a i.v.), jedné studii u novozélandských bílých králíků a jedné studii u opic makaka
jávského nebyla po podávání klarithromycinu teratogenita prokázána. Pouze v jedné další studii,
provedené s potkany kmene Sprague-Dawley a podobnými dávkami za zhruba stejných podmínek,
byla pozorována velice nízká, statisticky nevýznamná incidence (přibližně 6%) kardiovaskulárních
anomálií. Podle všeho byly tyto anomálie důsledkem spontánní exprese genetických změn v kolonii.
Dvě studie provedené u myší prokázaly i proměnlivou incidenci rozštěpu patra (3-30%) po dávkách
70krát vyšších, než je horní hranice obvyklé denní klinické dávky u člověka (500 mg dvakrát denně),
ne však po 35násobku maximální denní klinické dávky u člověka, což svědčí o toxicitě pro matku a
plod, ne však o teratogenitě.

Bylo zjištěno, že podávání klarithromycinu opicím v dávkách přibližně 10násobku horní hranice
obvyklé denní dávky u člověka (500 mg dvakrát denně), počínaje 20. dnem gravidity, vede ke ztrátě
embrya. Tento jev byl připisován toxickému účinku velmi vysokých dávek na matku. Další studie
provedená u březích opic, jimž byly podávány dávky přibližně 2,5-5krát vyšší než maximální
předpokládané denní dávky, nepředstavovaly pro zárodek žádné zvláštní nebezpečí.

Dominantní test letality u myší, jimž byla podávána dávka 1000 mg/kg/den (což je přibližně
70násobek maximální denní klinické dávky u člověka), byl jednoznačně negativní, pokud jde
o jakoukoli mutagenní aktivitu. Ve studii Segment I u potkanů, kteří dostávali po dobu 80 dní dávku
až 500 mg/kg/den (přibližně 35násobek maximální denní klinické dávky u člověka), se neprokázalo
při dlouhodobé expozici vysokými dávkami klarithromycinu funkční poškození plodnosti samců.

Mutagenita
S cílem zhodnotit mutagenní potenciál klarithromycinu byly provedeny studie používající
neaktivovaný i aktivovaný testovací systém jaterních mikrozomů potkanů (Amesův test). Výsledky
těchto studií neposkytly žádný důkaz mutagenního potenciálu při koncentracích léku 25 g na Petriho
misku nebo nižších. Při koncentracích 50 g byl přípravek toxický pro všechny testované kmeny
potkanů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety: kyselina citronová, natrium-alginát, natrium-kalcium-alginát, monohydrát laktózy,
povidon 40, mastek, kyselina stearová 95%, magnesium-stearát.
Potahová vrstva tablety: hypromelóza, makrogol 400, makrogol 8000, oxid titaničitý (E171), hlinitý
lak chinolinové žluti, kyselina sorbová.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a velikost balení

1) Pro dávkování 1 tableta (500 mg) 1 x denně:
PVC/PVDC/Al blistr, krabička
velikost balení: 7 a 14 tablet s řízeným uvolňováním

2) Pro dávkování 2 tablety (1000 mg) 1 x denně:
PVC/PVDC/Al double blistr, krabička
velikost balení: 10, 12, 14, 16 a 20 tablet s řízeným uvolňováním

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci)

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Do 28. 2. Mylan IRE Healthcare Limited
Unit 35/36, Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13, Irsko

Od 1. 3. Viatris Healthcare Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart, Dublin Dublin, Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

15/062/98-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. 5. 1998
Datum posledního prodloužení registrace: 5. 3. 2014


10. DATUM REVIZE TEXTU

25. 10.