MIRENA - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Mirena 52 mg intrauterinní inzert

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivá látka: jeden intrauterinní inzert obsahuje 52 mg levonorgestrelu. Počáteční rychlost uvolňování
je 20 μg/24 hodin

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Intrauterinní inzert

Levonorgestrelový intrauterinní inzert je tvořen z bílého až téměř bílého jádra krytého neprůhlednou
membránou, umístěného na vertikální části tělíska ve tvaru T. Bílé tělísko ve tvaru T má na jednom
konci smyčku, na druhém konci dvě horizontální raménka. Ke smyčce jsou připojena hnědá vlákna
pro vyjmutí. T-tělo přípravku Mirena obsahuje síran barnatý, který umožňuje jeho viditelnost při
rentgenovém vyšetření. Vertikální část intrauterinního systému je umístěna v zaváděcí trubičce na
konci zavaděče. Systém a zavaděč neobsahují viditelné nečistoty.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Kontracepce
Idiopatická menoragie
Ochrana endometria před hyperplazií během hormonální substituční léčby estrogeny.

4.2 Dávkování a způsob podání

Mirena zavedená do děložní dutiny (viz bod 6.6) je účinná po dobu 6 let v indikaci kontracepce a 5 let v
indikaci idiopatická menoragie a v indikaci ochrana endometria před hyperplazií během hormonální
substituční léčby estrogeny.
U žen, které užívají hormonální substituční terapii, může být Mirena kombinována s perorálními nebo
transdermálními estrogenovými přípravky bez progestagenů.

• Zavedení a odstranění/výměna
U fertilních žen se má Mirena zavést do děložní dutiny během prvních sedmi dnů od začátku
menstruace.
Systém lze nahradit novým kdykoli během cyklu. Systém lze rovněž zavést ihned po interupci
provedené v I. trimestru těhotenství.

Po porodu je nutno odložit zavedení až po kompletní involuci dělohy, vždy však až po ukončení
šestinedělí. Jestliže dochází k involuci dělohy pomaleji, je nutno zvážit odložení zavedení až na 12.
týden po porodu.
V případě obtížného zavádění a/nebo neobvyklé bolesti či krvácení během nebo následně po zavedení,
má být zvážena možnost perforace a mají být přijaty vhodné kroky jako je fyzikální vyšetření a
ultrazvuk. K vyloučení částečné perforace nemusí být samotné fyzikální vyšetření (včetně kontroly
vláken) dostačující.

Při použití v indikaci ochrany endometria během substituční terapie estrogeny, může být Mirena
u nemenstruujících žen zavedena kdykoliv, jinak během posledních dnů menstruačního krvácení
nebo krvácení z odnětí.

Důrazně se doporučuje, aby přípravek Mirena aplikoval pouze lékař, který má již zkušenosti s jejím
zaváděním a/nebo lékař v této oblasti dostatečně proškolený.

Mirena se odstraňuje jemným tahem za vlákna pomocí kleští. Nejsou-li vlákna viditelná a systém
je v děloze, pak jej lze vyjmout pomocí úzkého peánu, což si může vyžádat dilataci děložního hrdla
nebo jiný chirurgický zásah.

Systém se musí odstranit po 6 letech v indikaci kontracepce a po 5 letech v indikaci idiopatická
menoragie a v indikaci ochrana endometria před hyperplazií během hormonální substituční léčby
estrogeny.
Pokud si pacientka přeje i nadále tuto metodu kontracepce používat, lze současně zavést nový systém.

Pokud si pacientka nepřeje otěhotnět, vyjmutí systému by mělo být provedeno u fertilních žen do 7 dnů
od začátku menstruace, pokud má žena pravidelnou menstruaci. Jestliže se systém odstraní v jiné
části cyklu nebo má žena nepravidelnou menstruaci a dotyčná žena měla během předcházejícího
týdne pohlavní styk, potom vzniká možnost otěhotnění. Pro zajištění kontinuální antikoncepce má být
okamžitě zaveden nový systém nebo má být zahájena alternativní antikoncepční metoda.

Po vyjmutí Mireny je třeba zkontrolovat, zda je celý systém intaktní. Při obtížném vyjmutí bylo
ojediněle pozorováno, že váleček obsahující hormon sklouzne přes horizontální raménka tělíska, která
jsou takto ukrytá uvnitř válečku. Pokud je ověřeno, že systém je kompletní, není v této situaci třeba
žádný další zásah. Hrbolky na konci ramének obvykle zabrání kompletnímu oddělení válečku od T-těla
systému.

• Návod k použití přípravku a zacházení s ním
Mirena se dodává ve sterilním obalu, který smí být otevřen až bezprostředně před zavedením. Při
manipulaci s tělískem je nutné zachovávat zásady asepse. Jestliže je sterilní obal porušen, přípravek
musí být zlikvidován.

S přípravkem Mirena je v krabičce dodávána i připomínková karta pacientky. Po zavedení vyplňte
připomínkovou kartu pacientky a dejte ji pacientce.

4.2.2 Další informace o použití u zvláštní populace
4.2.2.1

Pediatrická populace

Nejsou žádné relevantní indikace pro použití přípravku Mirena před nástupem menstruace.

4.2.2.2 Starší osoby
Použití přípravku Mirena u žen starších než 65 let nebylo studováno.

4.2.2.3 Pacientky s poruchou funkce jater
Mirena je u žen s akutním jaterním onemocněním nebo s nádory jater kontraindikována (viz bod 4.Kontraindikace).

4.2.2.4 Pacientky s poruchou funkce ledvin
Použití přípravku Mirena nebylo u žen s poruchou funkce ledvin studováno.

4.3 Kontraindikace

• Těhotenství nebo předpokládané těhotenství
• Progestagen-dependentní nádory, např. karcinom prsu
• Současné nebo rekurentní infekce v oblasti pánve
• Cervicitida
• Záněty v oblasti genitálu
• Poporodní endometritida
• Infikovaný potrat během posledních 3 měsíců
• Stavy vedoucí ke zvýšené náchylnosti k infekcím
• Cervikální dysplazie
• Zhoubné bujení dělohy nebo děložního hrdla
• Diagnosticky neobjasněné abnormální děložní krvácení
• Vrozené nebo získané anomálie dělohy včetně fibroidů, pokud deformují děložní dutinu
• Akutní onemocnění jater nebo tumory jater
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Použití Mireny společně s estrogenem pro hormonální substituční terapii
V případě, že je Mirena používána společně s estrogenem pro hormonální substituční terapii, platí také
informace týkající se bezpečnosti estrogenu, které mají být dodržovány.

Trpí-li žena některým z následujících onemocnění nebo objeví-li se některé z těchto onemocnění u
ženy s již zavedenou Mirenou, je nutno postupovat velmi opatrně a konzultovat specialistu nebo zvážit
možnost vyjmutí tělíska:
• migréna, fokální migrenózní záchvaty s asymetrickou ztrátou zorného pole nebo jiné symptomy
tranzitorní mozkové ischemie
• neobvykle silná bolest hlavy
• žloutenka
• výrazné zvýšení krevního tlaku
• závažná arteriální onemocnění jako například cévní mozková příhoda nebo infarkt myokardu
• akutní žilní tromboembolismus

S opatrností může být Mirena použita u žen s vrozeným onemocněním srdce nebo s chlopenním srdečním
onemocněním, kde existuje riziko infekční endokarditidy. Levonorgestrel v malých dávkách může
ovlivnit glukózovou toleranci. U diabetiček, kterým byla Mirena zavedena, je proto třeba sledovat
glykemie. Obecně však není třeba u těchto diabetiček měnit terapeutický režim.

Nepravidelné menstruační krvácení může skrývat některé známky a příznaky endometriálního
karcinomu nebo polypů. V těchto případech je nutné zvážit další diagnostická opatření.

Mirena není metodou první volby u žen, které dosud nebyly těhotné a u postmenopauzálních žen s
pokročilou atrofií dělohy.

• Lékařské vyšetření / sledování
Před zavedením je třeba pacientku informovat o účinnosti Mireny i o rizicích, včetně znaků a symptomů
těchto rizik, jak je popsáno v příbalové informaci, a nežádoucích účincích spojených s její aplikací.
Musí se provést gynekologické vyšetření, včetně vyšetření pánve a vyšetření prsů. Cervikální stěr
má být prováděn dle potřeby a hodnocení zdravotnického odborníka. Musí se vyloučit těhotenství
a choroby přenosné pohlavním stykem. Veškeré infekce pohlavního ústrojí musí být vyléčeny. K
vyloučení těhotenství je třeba načasovat zavedení (viz bod. 4.2.) Dále je třeba určit polohu dělohy a
velikost děložní dutiny. Umístění Mireny v děložním fundu je velmi důležité, protože jen tak lze zajistit
stejnoměrnou expozici endometria progestagenem, zabránit expulzi tělíska a zajistit maximální
účinnost. Je třeba proto pečlivě dodržovat pokyny pro zavedení. Protože technika zavedení je odlišná
od techniky zavádění jiných nitroděložních tělísek, je kladen zvláštní důraz na nácvik správného
zavádění.

Zavedení a odstranění tělíska může být spojeno s bolestí a krvácením. V důsledku vazovagální reakce
může dojít k mdlobě nebo k záchvatu u epileptických pacientek.

Vyšetření pacientky je nutné za 4 až 12 týdnů po zavedení a pak vždy jednou za rok, případně častěji,
pokud je vyšetření klinicky indikováno.

Použití Mireny jako postkoitálního kontracepčního prostředku není vhodné.

Protože během prvních měsíců léčby je běžné nepravidelné krvácení nebo špinění, doporučuje se před
zavedením Mireny vyloučit endometriální patologii.

Když žena pokračuje v používání Mireny, zavedené původně jako kontracepce, je nutné znovu vyloučit
endometriální patologii, objeví-li se poruchy krvácení po zahájení estrogenové substituční terapie.

Jestliže se nepravidelnosti v krvácení objeví během dlouhodobé léčby, mají být rovněž provedena
příslušná vyšetření.

• Oligomenorea/amenorea
U žen fertilního věku se po prvním roce zavedení postupně vyvine oligomenorea asi u 57 %
případů a amenorea u 16 % případů. Do konce šestého roku používání IUS Mirena se vyvine
oligomenorea u 31 % uživatelek a amenorea u 24 % uživatelek. Pokud se menstruace nedostaví během
týdnů od začátku předchozí menstruace, je třeba zvážit, zda nedošlo k otěhotnění. Opakovaný
těhotenský test není nutný u pacientek s amenoreou, pokud o těhotenství nesvědčí další symptomy.

Pokud je Mirena užívána v kombinaci s kontinuální estrogenovou substituční terapií, přestane se u
většiny žen objevovat krvácení během prvního roku.

• Infekční onemocnění v oblasti pánve
Zaváděcí trubička chrání Mirenu před kontaminací mikroorganismy během zavádění. Aplikátor byl
navržen tak, aby minimalizoval riziko infekce. U žen, u nichž bylo aplikováno IUD uvolňující měď,
se nejvyšší procento infekcí v oblasti pánve objevuje během prvního měsíce po zavedení a později
se snižuje. Některé studie ukazují, že četnost výskytu těchto infekčních onemocnění je menší u žen,
kterým byla zavedena do dělohy Mirena, než u žen, u nichž bylo aplikováno IUD uvolňující měď.
Mezi známé rizikové faktory u zánětlivého onemocnění pánve patří sexuální promiskuita. Zánětlivá
onemocnění pánve mohou mít závažné důsledky, mohou poškodit fertilitu a zvýšit riziko vzniku
mimoděložního těhotenství.

Stejně jako u jiných gynekologických nebo chirurgických zákroků může po zavedení IUD dojít k
závažným infekcím nebo sepsím (včetně sepse způsobené streptokoky skupiny A), i když k tomu
dochází velice vzácně.

Pokud pacientka trpí opakující se endometritidou či infekcemi v oblasti pánve nebo pokud je akutní
infekce závažná nebo se nedostaví v průběhu několika dní reakce na léčbu, musí se Mirena odstranit.

Již při mírných příznacích infekce se doporučuje bakteriologické vyšetření a další sledování
pacientky.

• Expulze tělíska
V klinických studiích s Mirenou v indikaci antikoncepce byl výskyt expulze nízký
(<4 % zavedení) a ve stejném rozsahu, jaký byl hlášen u jiných intrauterinních inzertů a intrauterinních
systémů. K příznakům částečné nebo úplné expulze Mireny patří krvácení nebo bolest. Systém však
může být z děložní dutiny vypuzen, aniž by si toho žena všimla, což vede ke ztrátě kontracepční
ochrany. Jelikož Mirena snižuje intenzitu menstruačního krvácení, zesílené krvácení může svědčit o
expulzi.

Riziko expulze se zvyšuje u
- žen s anamnézou silného menstruačního krvácení (včetně žen, které používají Mirenu k léčbě silného
menstruačního krvácení)
- žen s vyšším než normálním BMI v době zavedení; toto riziko se zvyšuje postupně se zvyšujícím se
BMI

Žena má být poučena o možných známkách expulze a o tom, jak kontrolovat vlákna Mireny, a že je
třeba kontaktovat svého ošetřujícího lékaře, pokud vlákna nenahmatá. Dokud nebude potvrzena poloha
Mireny, má být používána bariérová antikoncepce (například kondom).
I částečná expulze systému může snížit účinnost Mireny.
Částečně vypuzená Mirena musí být odstraněna. Nový systém může být zaveden v okamžiku vyjmutí,
jakmile je vyloučeno těhotenství.

• Perforace
Může dojít k perforaci nebo penetraci děložního těla nebo hrdla nitroděložním systémem, nejčastěji
během zavádění, přestože to někdy může být detekováno později, a účinnost Mireny může být snížena.
Systém se v takovém případě musí odstranit; může být zapotřebí chirurgický zákrok.

V rozsáhlé prospektivní srovnávací neintervenční kohortové studii provedené u uživatelek IUD (n
= 61 448 žen) s dobou sledování 1 rok, byla incidence perforace 1,3 (95% CI: 1,1 –
1,6) na 1 000 zavedení v celé studijní kohortě; 1,4 (95% CI: 1,1 – 1,8) na 1 000 zavedení v kohortě
s Mirenou a 1,1 (95% CI: 0,7 – 1,6) na 1 000 zavedení v kohortě s IUD uvolňujícím měď.
Studie prokázala, že jak kojení v době zavedení, tak zavedení do 36 týdnů po porodu byly spojené
se zvýšeným rizikem perforace (viz tabulka 1). Oba rizikové faktory jsou nezávislé na typu zavedeného
IUD.

Tabulka 1: Incidence perforace na 1 000 zavedení pro celou studijní kohortu sledovanou po dobu roku, stratifikovaná podle kojení a doby od porodu v době zavedení (rodící ženy)

Kojení v době zavedení Nekojení v době zavedení
Zavedení ≤ 36 týdnů po
porodu
5,6 (95% CI 3,9-7,9; n=6047 zavedení) 1,7 (95% CI 0,8-3,1; n=5927 zavedení)
Zavedení > 36 týdnů po
porodu
1,6 (95% CI 0,0-9,1; n=608 zavedení) 0,7 (95% CI 0,5-1,1; n=41910 zavedení)

Během prodloužené doby sledování na 5 let v podskupině této studie (n = 39 009 žen, které měly
zavedenou Mirenu nebo IUD obsahující měď, kdy za dobu pěti let sledování byly k dispozici
údaje od 73 % těchto žen) byla incidence perforace zjištěná kdykoli v průběhu celého pětiletého
období 2,0 (95% CI: 1,6 - 2,5) na 1000 inzercí. Kojení v době zavedení a zavedení do 36 týdnů po
porodu byly potvrzeny jako rizikové faktory i v podskupině sledované po dobu 5 let.

Riziko perforace může být zvýšené u žen s dělohou fixovanou v retroverzi.

Opětovné vyšetření po zavedení se má řídit pokyny uvedenými výše v oddíle "Lékařské
vyšetření/sledování", které mohou být u žen s rizikovými faktory pro perforaci v případě klinické
indikace upraveny.

• Karcinom prsu
Meta-analýza z 54 epidemiologických studií ukázala, že u žen užívajících kombinovanou perorální
antikoncepci (COCs), zejména estrogen progestagenové přípravky, existuje mírně zvýšené relativní
riziko (RR = 1,24) diagnózy karcinomu prsu. Toto zvýšené riziko postupně klesá v průběhu 10 let po
ukončení užívání kombinované perorální antikoncepce. Vzhledem k tomu, že karcinom prsu je
vzácný u žen mladších 40 let, zvýšení počtu případů diagnostikovaného karcinomu prsu u
současných a dřívějších uživatelek kombinované perorální antikoncepce je malý ve srovnání s
celkovým rizikem karcinomu prsu. Riziko karcinomu prsu u uživatelek pouze progesteronové perorální
antikoncepce je pravděpodobně stejného rozsahu jako riziko spojené s kombinovanou perorální
antikoncepcí. Pro přípravky obsahující pouze progestagen je důkaz založen na mnohem menší
populaci uživatelek a je proto méně přesvědčivý než pro kombinovanou perorální antikoncepci.

Riziko u postmenopauzálních žen
Riziko vzniku karcinomu prsu je zvýšené u postmenopauzálních žen užívajících systémovou (tj.
perorální nebo transdermální) hormonální substituční terapii (HRT). Toto riziko je vyšší u kombinované
estrogen-progestagenové hormonální substituční terapie než u pouze estrogenové hormonální
substituční terapie. Informace o estrogenové složce přípravku má být rovněž konzultována.
Dostupné údaje ukazují, že Mirena nezvyšuje riziko rakoviny prsu u pre-menopausálních žen do let věku. Kvůli omezené expozici v klinických studiích s Mirenou při indikaci ochrana endometria
před hyperplazií během hormonální substituční léčby estrogeny nejsou dostatečné údaje pro potvrzení
nebo vyvrácení rizika rakoviny prsu při použití Mireny v této indikaci.

• Mimoděložní těhotenství
U žen s mimoděložním těhotenstvím v anamnéze, po chirurgickém zákroku na vejcovodech nebo po
prodělaném zánětlivém onemocnění pánve je vyšší riziko mimoděložního těhotenství. Jestliže se
vyskytne bolest v podbřišku, má se vzít v úvahu možnost mimoděložního těhotenství, zvláště pokud
se nedostaví menstruace nebo pokud žena s amenoreou začne krvácet. Absolutní riziko mimoděložního
těhotenství u žen používajících Mirenu je nízké v důsledku celkově snížené pravděpodobnosti
otěhotnění u žen používajících Mirenu v porovnání s ženami, které žádnou kontracepci neužívají. V
rozsáhlé prospektivní srovnávací neintervenční kohortové studii se sledovacím obdobím 1 rok byla
četnost ektopického těhotenství u Mireny 0,02 %. V klinických studiích byla absolutní četnost
mimoděložního těhotenství u Mireny přibližně 0,1 % za rok, ve srovnání s 0,3-0,5 % za rok u žen,
které žádnou kontracepci neužívají. Nicméně pokud žena otěhotní se zavedenou Mirenou,
pravděpodobnost, že toto těhotenství je mimoděložní, se zvyšuje.

• Ztracená vlákna
Jestliže při kontrolních vyšetřeních nejsou na děložním hrdle viditelná vlákna, je třeba vyloučit
možnost těhotenství. Vlákna mohou být vtažena do dělohy nebo do cervikálního kanálu a mohou
se znovu objevit během další menstruace. Jestliže bylo vyloučeno těhotenství, lze obvykle vlákna
najít při jemné sondáži pomocí vhodného nástroje. Pokud se vlákna nenajdou, je třeba zvážit možnost
expulze nebo perforace. Pro stanovení polohy Mireny lze využít ultrazvuk. Není-li ultrazvuk dostupný,
nebo není-li vyšetření úspěšné, může být použit rentgen.

• Zvětšené folikuly
Vzhledem k tomu, že kontracepční účinek Mireny je dán převážně lokálním působením, u fertilních
žen obvykle zůstává zachován ovulační cyklus s rupturou folikulů. Atrezie folikulu je někdy opožděná
a folikulogeneze pokračuje. Tyto zvětšené folikuly nelze klinicky rozlišit od ovariálních cyst. Zvětšené
folikuly byly jako nežádoucí účinek hlášeny přibližně u 12 % žen s IUS Mirena. Většina těchto
folikulů je asymptomatická, někdy však mohou být doprovázeny bolestí v oblasti pánve nebo
dyspareunií.

Ve většině případů zvětšené folikuly spontánně zmizí během dvou až tří měsíců. Pokud se tak nestane,
doporučuje se pokračovat v kontrole ultrazvukem a učinit další diagnostická/ terapeutická opatření.
Vzácně může být nezbytné provést chirurgický zákrok.

• Psychiatrické poruchy
Depresivní nálada a deprese jsou dobře známé nežádoucí účinky užívání hormonální antikoncepce (viz
bod 4.8). Deprese může být těžká a je známým rizikovým faktorem sebevražedného chování a
sebevražd. Ženám je třeba doporučit, aby se v případě změn nálady a příznaků deprese obrátily na svého
lékaře, a to včetně období krátce po zahájení léčby.

Důležité informace o některých složkách přípravku Mirena
Tělo Mireny ve tvaru T obsahuje síran barnatý, který tak činí tělísko viditelné při rentgenovém vyšetření.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Poznámka: je třeba se seznámit s informacemi o přípravku současně užívaných léků na předpis, aby se
identifikovaly potenciální interakce.

Účinky jiných léčivých přípravků na přípravek Mirena
Interakce mohou nastat u léčiv, která indukují nebo inhibují mikrozomální enzymy, což může vést ke
zvýšení nebo snížení clearance pohlavních hormonů.

Látky zvyšující clearance levonorgestrelu, např.:
Fenytoin, barbituráty, primidon, karbamazepin, rifampicin a možná také oxkarbazepin, topiramát,
felbamát, griseofulvin a přípravky obsahující třezalku tečkovanou.
Vliv těchto léků na účinnost přípravku Mirena není znám, ale není považován za velmi důležitý z důvodu
lokálního mechanizmu účinku.

Látky s různými účinky na clearance levonorgestrelu:
Při současném podávání s pohlavními hormony může mnoho inhibitorů proteázy HIV / HCV a
nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy snižovat nebo zvyšovat plazmatickou koncentraci
progestinu.

Látky, které snižují clearance levonorgestrelu (enzymové inhibitory), např.:
Silné a střední inhibitory CYP3A4 jako azolová antimykotika (např. flukonazol, itrakonazol,
ketokonazol, vorikonazol), verapamil, makrolidy (např. klarithromycin, erythromycin), diltiazem a
grapefruitový džus mohou zvýšit plasmatickou koncentraci progestinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

• Těhotenství
Použití přípravku Mirena v těhotenství nebo při podezření na těhotenství je kontraindikováno
(viz

4.3 Kontraindikace).

Pokud žena otěhotní se zavedeným přípravkem Mirena, systém musí být co nejdříve odstraněn, protože
jakákoli kontracepce ponechaná in situ může zvýšit riziko potratu nebo předčasného porodu.

Odstranění Mireny nebo sondáž dělohy může také vyvolat spontánní potrat. Musí být vyloučeno
mimoděložní těhotenství. Pokud si žena přeje, aby těhotenství pokračovalo, přestože systém nelze
vyjmout, je nutné ji informovat o rizicích a důsledcích případného předčasného porodu pro dítě.
Průběh takového těhotenství je třeba pečlivě monitorovat. Ženu je třeba poučit, aby hlásila všechny
příznaky, které by mohly znamenat komplikace těhotenství, např. křečovité bolesti břicha s horečkou.

Navíc nelze vyloučit zvýšené riziko virilizačních účinků na plod ženského pohlaví vzhledem k
intrauterinní expozici levonorgestrelu. Byly zaznamenány ojedinělé případy maskulinizace zevních
genitálií plodu ženského pohlaví po lokální expozici levonorgestrelu během těhotenství se zavedeným
IUS s levonorgestrelem.

• Kojení
Denní dávka levonorgestrelu a jeho koncentrace v krvi jsou u přípravku Mirena nižší než u jiných
hormonálních kontraceptiv, ačkoliv byl levonorgestrel zjištěn v mateřském mléce.
Přibližně 0,1 % dávky levonorgestrelu je dodáváno dítěti během kojení. Není však pravděpodobné,
že by při dávce uvolněné z Mireny, která je zavedena v děložní dutině, existovalo pro dítě nějaké riziko.

Při používání přípravku Mirena za 6 týdnů po porodu nebyl prokázán žádný negativní vliv na růst a
vývoj dítěte. Kontracepční metody tvořené pouze progestagenem nemají vliv na množství ani na
kvalitu mateřského mléka. Vzácně je u žen používajících Mirenu v období kojení hlášeno děložní
krvácení.

• Fertilita
Po vyjmutí Mireny se fertilita vrací k normě.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny studie hodnotící vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

4.8.1 Shrnutí bezpečnostního profilu
Po zavedení Mireny se u většiny žen objevují změny menstruačního krvácení. Během prvních 90 dní
po pomenstruačním zavedení Mireny se u 22 % žen vyskytuje prodloužené krvácení a u 67 % žen
nepravidelné krvácení, na konci prvního roku po zavedení se výskyt prodlouženého krvácení snižuje
na 3 %, nepravidelného krvácení na 19 %. Současně během prvních 90 dní ženy trpí amenoreou v % a méně častým krvácením v11 %, na konci prvního roku po zavedení se výskyt amenorey zvyšuje
na 16 % a v případě méně častého krvácení na 57 %. Na konci 6. roku po zavedení Mireny je výskyt
prodlouženého krvácení u 2 % uživatelek, nepravidelného krvácení u 15 %, amenorey u 24 % a méně
častého krvácení u 31 % uživatelek.

Při použití Mireny v kombinaci s kontinuální estrogenovou substituční terapií postupně přestane
většina žen během prvního roku menstruovat.

4.8.2 Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Frekvence nežádoucích účinků hlášených po zavedení Mireny jsou souhrnně uvedeny v následující
tabulce. Frekvence výskytu jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10),
méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000) a není známo. Tabulka níže uvádí
nežádoucí účinky podle MedDRA tříd orgánových systémů (MedDRA SOCs). Frekvence je
vyjádřením hrubého výskytu událostí pozorovaných v klinických studiích v indikaci kontracepce a
idiopatická menoragie / silné menstruační krvácení, zahrnující 5091 žen a 13 320 žen-rok.

Nežádoucí účinky v klinických studiích v indikaci ochrana před endometriální hyperplazií během
estrogenové substituční terapie (zahrnující 511 žen a 1218,9 žen-rok) byly pozorovány s podobnou
frekvencí, pokud není v poznámce pod čarou uvedeno jinak.

Tabulka2: Nežádoucí účinky
Třída orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Psychiatrické
poruchy
Depresivní nálada/
Deprese Nervozita
Snížené libido

Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy Migréna
Cévní poruchy Závrať
Gastrointestinální
poruchy
Bolest břicha
Nauzea
Břišní distenze
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Akné Alopecie
Hirsutismus Pruritus
Ekzém Chloasma/
kožní
hyperpigmentace
Vyrážka
Kopřivka
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Bolest zad**
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Benigní ovariální
cysty Krvácení z
dělohy/pochvy
včetně
špinění,
oligomenorey,
amenorey
Pánevní bolest
Dysmenorea Poševní
výtok*
Vulvovaginitida*
Citlivost Bolest
prsou
Expulze
intrauterinního
kontracepčního
inzertu
Perforace dělohy***
Pánevní zánětlivé
onemocnění
Endometritida
Cervicitida/
abnormální nález ve
stěru hrdla
děložního
(Pap), skupina II

Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Edém
Vyšetření Zvýšení tělesné
hmotnosti

Pro popis určitých reakcí, jejich synonym a příbuzných stavů jsou použity nejvhodnější termíny dle
MedDRA.
*Studie ochrany endometria: časté
**Studie ochrany endometria: velmi časté
*** Tato frekvence je založena na rozsáhlé prospektivní srovnávací neintervenční kohortové studii u
uživatelek IUD, která ukázala, že zavedení v období kojení a do 36 týdnů po porodu jsou nezávislé
rizikové faktory pro perforaci (viz bod 4.4.). V klinických studiích s přípravkem Mirena, kde byly
vyloučeny kojící ženy, byla frekvence perforace “vzácná”.

4.8.3 Popis vybraných nežádoucích účinků
Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím:
Pokud žena otěhotní se zavedenou Mirenou, relativní riziko mimoděložního těhotenství je zvýšeno
(viz bod 4.4).

Poruchy reprodukčního systému a prsu:
Partner může během pohlavního styku cítit vlákna pro vyjmutí systému.

Poruchy prsu:
Riziko rakoviny prsu není známo, pokud je Mirena používána v indikaci ochrana před endometriální
hyperplazií během estrogenové substituční terapie. Byly hlášeny případy rakoviny prsu (frekvence
není známa, viz bod

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Poranění, otravy a procedurální komplikace:
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny ve spojení s procesem zavádění nebo vyjímání Mireny:
Procedurální bolest, procedurální krvácení, vazovagální reakce související se zaváděním se závratí
nebo synkopou. Proces může u pacientek s epilepsií vyvolat epileptický záchvat.

Infekce a infestace:
Po zavedení IUD byly hlášeny případy sepse (včetně sepse způsobené streptokoky skupiny A)
(viz bod

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Není relevantní.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

ATC kód: G02BAFarmakoterapeutická skupina: nitroděložní tělísko s progestinem

Levonorgestrel je progestagen s anti-estrogenní aktivitou, který se v gynekologické praxi používá
různým způsobem: jako progestagenová složka perorálních antikoncepčních prostředků, při
hormonální substituční terapii nebo samostatně ve formě progestagenových antikoncepčních pilulek
a podkožních implantátů. Levonorgestrel lze aplikovat také přímo do děložní dutiny pomocí
nitroděložního tělíska, což umožňuje podávání velmi malých denních dávek, protože se hormon
uvolňuje přímo do cílového orgánu.

Mirena má převážně lokální progestagenní účinek v dutině děložní. Vysoká koncentrace levonorgestrelu
v endometriu tlumí endometriální estrogenové a progesteronové receptory, snižují tak citlivost
endometria vůči cirkulujícímu estradiolu. Výsledný efekt je silně antiproliferativní. V endometriu
jsou patrné morfologické změny a mírná reakce na cizí těleso. Zahuštění cervikálního hlenu brání
průniku spermií cervikálním kanálem. Místní prostředí uvnitř dělohy a vejcovodů inhibuje mobilitu a
funkci spermií a brání tak oplodnění. U některých žen dochází k inhibici ovulace.

Kontracepční účinnost Mireny byla sledována v 5 velkých klinických studiích s 3330 ženami
používajících Mirenu. Četnost selhání (Pearl index) byla přibližně 0,2 % za rok a kumulativní četnost
selhání za 5 let byla přibližně 0,7 %. Kontracepční účinnost Mireny během prodlouženého používání
delšího než 5 let byla sledována v klinické studii s 362 ženami používajících Mirenu. V roce používání Mireny byl Pearl index 0,35 [95% CI (0,01; 1,95)].

Tabulka 3: Kumulativní četnost selhání (%) a Pearl index

Rok Kumulativní četnost selhání (%)* Pearl Index
Kontracepční účinnost během let 1-(n= 3330, Poolované údaje ze studií do 5 let používání)
Rok 1 0,20 0,Roky 1-5 0,71
Kontracepční účinnost po 5 letech
(n=362, Mirena Prodloužená studie)
Rok 6 0,29 0,*metoda Kaplan-Meier

Četnost selhání zahrnuje i těhotenství způsobená nepozorovanou expulzí nebo perforací. Podobná
kontracepční účinnost byla pozorována ve velké postmarketingové studii s více než 17000 uživatelkami
Mireny. Protože používání Mireny nevyžaduje denní aktivní spolupráci ženy, je četnost těhotenství
při „běžném použití“ podobná četnosti, která byla pozorována v kontrolovaných klinických studiích
(„perfektní použití“).

Aplikace Mireny neovlivňuje budoucí fertilitu. Přibližně 80 % pacientek, které si přály otěhotnět, počaly
během 12 měsíců po vyjmutí systému.

Průběh menstruačního cyklu je výsledkem přímého působení levonorgestrelu na endometrium a není
obrazem ovariálního cyklu. U žen s různým průběhem krvácení není zřejmý rozdíl ve vývoji folikulů,
v ovulaci nebo v tvorbě estradiolu a progesteronu. V procesu inaktivace proliferace endometria může
stoupnout počet dní špinění v prvních měsících používání. Poté má výrazná suprese endometria za
následek redukci délky a intenzity menstruačního krvácení během používání Mireny. Slabé krvácení
často přejde až v oligomenoreu nebo amenoreu. Ovariální funkce je normální a hladiny estradiolu se
udržují dokonce i u žen s amenoreou.

Mirenu lze úspěšně využít při léčbě idiopatické menoragie. U žen s menoragií jsou na konci třetího
měsíce menstruační ztráty krve sníženy o 62 – 94 % a na konci šestého měsíce používání nižší
o 71 – 95 %. Ve srovnání s endometriální ablací nebo resekcí byla u Mireny prokázána stejná účinnost
na snížení menstruační ztráty krve až do dvou let. U menoragie vyvolané submukózními fibroidy
však může být reakce méně příznivá. Díky slabšímu krvácení stoupá koncentrace krevního
hemoglobinu. Mirena také zmírňuje obtíže při dysmenoree.

Účinnost Mireny v prevenci endometriální hyperplazie během kontinuální terapie estrogeny je stejně
dobrá jak při orální aplikaci estrogenů, tak při transdermální aplikaci. Frekvence hyperplazie
pozorovaná při léčbě samotnými estrogeny je až 20 %. V klinických studiích, kterých se zúčastnilo
celkem 634 perimenopauzálních a postmenopauzálních uživatelek Mireny, nebyl pozorován žádný
případ endometriální hyperplazie během sledování trvajícího od jednoho až do pěti let.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Léčivou látkou Mireny je levonorgestrel. Levonorgestrel je uvolňován přímo do děložní dutiny. V
tabulce 3 jsou uvedeny odhadované rychlosti uvolňování in vivo pro různé časové úseky.

Tabulka 4. Odhadované rychlosti uvolňování in vivo u přípravku Mirena
Čas Odhadované rychlosti uvolňování
in vivo [μg/24 hodin]
Počáteční 1 rok po zavedení 5 let po zavedení 6 let po zavedení Průměr během 5 let Průměr během 6 let
Absorpce
Na základě měření sérových koncentrací se po zavedení levonorgestrel ihned uvolňuje do děložní
dutiny. Více než 90 % uvolněného levonorgestrelu je systémově dostupných.

Po zavedení Mireny je levonorgestrel zjistitelný v séru za 1 hodinu. Maximální koncentrace v séru
je dosažena během 2 týdnů po zavedení. V souladu s klesajícím uvolňováním se snižuje i průměrná
sérová koncentrace levonorgestrelu z 206 pg/ml (25. až 75. percentil: 151 pg /ml až 264 pg/ml) za měsíců na 194 pg/ml (146 pg/ml až 266 pg/ml) za 12 měsíců a 131 pg/ml (113 pg/ml až 161 pg/ml)
za 60 měsíců u žen v reprodukčním věku s hmotností okolo 55 kg. Za 72 měsíců (6 let) průměrná
koncentrace levonorgestrelu dosáhla 113 pg/ml (87,3 pg/ml až 155 pg/ml).

Vysoká koncentrace látky v děložní dutině vede k vysokému koncentračnímu gradientu přes
endometrium do myometria (více než 100násobný koncentrační spád endometriummyometrium) a k
nízké koncentraci levonorgestrelu v séru (koncentrační spád endometriumsérum více než 1000).

U postmenopauzálních žen se zavedenou Mirenou současně používající ne perorální estrogenovou léčbu,
průměrná sérová koncentrace levonorgestrelu klesá z 257 pg/ml (25. až 75. percentil: 186 pg/ml až
326 pg/ml) za 12 měsíců na 149 pg/ml (122 pg/ml až 180 pg/ml) za 60 měsíců. Pokud je Mirena
používána současně s perorální estrogenovou léčbou, je sérová koncentrace levonorgestrelu za měsíců zvýšena asi na 478 pg/ml (25. až 75. percentil: 341 pg/ml až 655 pg/ml) vzhledem k indukci
SHBG perorálními estrogeny.

Distribuce
Levonorgestrel se nespecificky váže na sérový albumin a specificky na globulin vázající hormony
pohlavních hormonů (SHBG). Méně než 2 % cirkulujícího levonorgestrelu je přítomno jako volný
steroid. Levonorgestrel se váže s vysokou afinitou k SHBG. Proto změny koncentrace SHBG v séru
vedou ke zvýšení (při vyšších koncentracích SHBG) nebo ke snížení (u nižších koncentrací SHBG)
celkové koncentrace levonorgestrelu v séru. Koncentrace SHBG klesla v průměru zhruba o 20-30 %
během prvního měsíce po zavedení Mireny, zůstala stabilní během prvního roku a poté se mírně
zvýšila. Během 6. roku koncentrace SHBG zůstala stabilní.
Průměrný distribuční objem levonorgestrelu je asi 106 l.

Tělesná hmotnost a sérová koncentrace SHBG ovlivňují systémovou koncentraci levonorgestrelu,
to znamená, že nižší tělesná hmotnost a/nebo vyšší hladina SHBG zvyšují koncentraci
levonorgestrelu. U žen ve fertilním věku s nižší tělesnou hmotností (37 až 55 kg) je průměrná sérová
koncentrace levonorgestrelu asi 1,5krát vyšší.

Biotransformace
Levonorgestrel je v rozsáhlé míře metabolizován. Nejdůležitějšími metabolickými cestami jsou
redukce Δ4-3-oxo skupiny a hydroxylace v polohách 2a, 1β a 16β, následovaná konjugací. CYP3Aje hlavní enzym podílející se na oxidativním metabolismu LNG.

Dostupné údaje in vitro naznačují, že CYP zprostředkované biotransformační reakce mohou mít
menší význam pro LNG ve srovnání s redukcí a konjugací.

Eliminace
Celková clearance levonorgestrelu z plasmy je přibližně 1,0 ml/min/kg. Pouze stopové množství
levonorgestrelu se vylučuje v nezměněné formě. Metabolity jsou vyučovány stolicí a močí ve
vylučovacím poměru 1. Poločas exkrece, reprezentovanými převážně metabolity je přibližně 1 den.

Linearita/ nelinearita
Farmakokinetika levonorgestrelu závisí na koncentraci SHBG, která je ovlivněna estrogeny a
androgeny. Snížení koncentrace SHBG vede ke snížení celkové koncentrace levonorgestrelu v séru, což
ukazuje na nelineární farmakokinetiku levonorgestrelu s ohledem na čas. Na základě zejména lokálního
účinku Mireny se neočekává žádný vliv na účinnost Mireny.

5.3 Předklinické údaje vztahujících se k bezpečnosti

Předklinická hodnocení bezpečnosti, založená na studiích farmakologické bezpečnosti,
pharmakokinetiky, toxicity, genotoxicity a studiích kancerogenního potenciálu levonorgestrelu,
neodhalila žádné zvláštní riziko pro člověka.
Levonorgestrel je osvědčený a dobře známý progestagen. Bezpečnostní profil při systémové aplikaci
je spolehlivě doložen. Studie na opicích, jimž bylo na 9 až 12 měsíců zavedeno tělísko s
levonorgestrelem, potvrdila místní farmakologický účinek s dobrou lokální tolerancí a nepopsala žádné
známky systémové toxicity. U králíků po nitroděložní aplikaci levonorgestrelu nebyla popsána žádná
embryotoxicita. Bezpečnost elastomeru tvořícího rezervoár hormonu, polyethylenového materiálu a
kombinace eleastomeru a levonorgestrelu byla testována z hlediska genetické toxikologie ve
standardních testovacích systémech in vitro i in vivo. Biokompatibilita byla testována na myších,
potkanech, morčatech a králících a v in vitro testu. V žádném případě nebyla prokázána bio-
inkompatibilita.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek:
Polyethylen, síran barnatý, hnědý oxid železitý, dimetikon.

6.2. Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti
roky

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5. Druh obalu a obsah balení
Systém spolu s doplňky je zataven ve sterilním tepelně tvarovaném blistru (polyester) s odnímatelnou
fólií (TYVEK-polyethylen), který je uložen v krabičce. Balení obsahuje připomínkovou kartu pacientky
a pokyny pro zavádění inzertu.

Upozornění:
Text na blistru je v nizozemštině. Překlad textu je uvedený v Příbalové informaci.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Konkrétní pokyny pro zavádění jsou přiloženy v balení. Další informace jsou uvedeny také v bodě
4.4 „Zvláštní upozornění a opatření pro použití“, odstavec Zavedení a odstranění/výměna.
Protože technika zavádění je odlišná od ostatních IUD, je kladen zvláštní důraz na její správné nacvičení.

Jakýkoliv nepoužitý přípravek nebo odpadní materiál musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer B.V., Energieweg 1, 3641 RT Mijdrecht, Nizozemsko

SOUBĚŽNÝ DOVOZCE
RONCOR s.r.o., č.p. 271, 251 01 Čestlice, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

17/372/97-C/PI/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11.12.Datum posledního prodloužení registrace: 12.12.

10. DATUM REVIZE TEXTU

25.10.