RIKALPA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rikalpa 1 mikrogram měkké tobolky
Rikalpa 2 mikrogramy měkké tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka přípravku Rikalpa 1 mikrogram obsahuje paricalcitolum 1 mikrogram.
Jedna tobolka přípravku Rikalpa 2 mikrogramy obsahuje paricalcitolum 2 mikrogramy.

Pomocné látky se známým účinkem: bezvodý ethanol 1,420 mg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Měkká tobolka

mikrogram měkká tobolka: oválné, šedé, měkké želatinové tobolky velikosti 2 mikrogramy měkká tobolka: oválné, světle hnědé, měkké želatinové tobolky velikosti

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Rikalpa je indikován u dospělých a pediatrických pacientů ve věku 10 až 16 let
k prevenci a léčbě sekundárního hyperparathyroidismu spojeného s chronickým onemocněním
ledvin stadia 3 a 4.

Přípravek Rikalpa je indikován u dospělých pacientů k prevenci a léčbě sekundárního
hyperparathyroidismu spojeného s chronickým onemocněním ledvin stadia 5 u pacientů, kteří
podstupují hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Chronické onemocnění ledvin, stadium 3 a Přípravek Rikalpa se užívá buď jednou denně, nebo třikrát týdně, kdy se užívá každý druhý den.

Úvodní dávka
Úvodní dávka přípravku se odvozuje od výchozích hladin intaktního parathyroidního hormonu
PTH (iPTH).

Tabulka 1. Úvodní dávka
Výchozí hladina iPTH Denní dávka Dávkování třikrát týdně
≤ 500 pg/ml (56 pmol/l) 1 mikrogram 2 mikrogramy

> 500 pg/ml (56 pmol/l) 2 mikrogramy 4 mikrogramy
* Neužívat častěji než každý druhý den

Titrace dávky
Dávkování musí být stanoveno individuálně, v závislosti na sérových nebo plazmatických
hladinách iPTH, včetně monitorování sérových hladin kalcia a fosforu. Tabulka 2 uvádí
navrhovaný postup k titraci dávek.

Tabulka 2. Titrace dávky
Hladina iPTH ve vztahu k
výchozím hodnotám
Úprava dávek ve 2 až 4 týdenních intervalech
Denní dávka Dávkování třikrát týdněstejná nebo zvýšená zvýšení
mikrogram
zvýšení
mikrogramy snížení o < 30 %
snížení o  30%,  60 % beze změny beze změny
snížení o > 60 % snížení1 mikrogram
snížení2 mikrogramy iPTH  60 pg/ml (7 pmol/l)
Neužívat častěji než každý druhý den.
Jestliže pacient užívá nejnižší dávku v dávkovacím schématu jednou denně nebo třikrát týdně,
a je nutné snížení dávky, lze snížit i frekvenci dávkování.

Sérové hladiny kalcia mají být pečlivě sledovány po zahájení léčby a v průběhu období titrace
dávek. Pokud je zjištěna hyperkalcemie nebo přetrvává zvýšení kalcio-fosfátového produktu
nad 55 mg2/dl2 (4,4 mmol2/l2), je nutné dávku kalciového vazače fosfátů snížit nebo jeho
podávání přerušit. Alternativně je také možno snížit nebo dočasně léčbu přípravkem Rikalpa
přerušit. Je-li léčba přípravkem Rikalpa přerušena, tak se při jejím opětovném nasazení, jakmile
jsou sérové hladiny kalcia a kalcio-fosfátového produktu v požadovaném rozmezí, musí začít s
nižší dávkou.

Chronické onemocnění ledvin, stadium 5
Přípravek Rikalpa se užívá třikrát týdně každý druhý den.

Úvodní dávka
Úvodní dávka přípravku Rikalpa v mikrogramech se odvozuje od výchozích hladin iPTH
(pg/ml)/60 (pmol/l)/7 až do maximální úvodní dávky 32 mikrogramů .

Titrace dávky
Následné dávkování musí být stanoveno individuálně, v závislosti na hladinách iPTH a
sérových hladinách kalcia a fosforu.
Navrhovaná titrace dávek tobolek parikalcitolu se vypočítá z následujícího vzorce:

Titrační dávka (mikrogramy) = nejaktuálnější hladina iPTH (v pg/ml)

NEBO

Titrační dávka (mikrogramy) = nejaktuálnější hladina iPTH (v pmol/l)

Sérové hladiny kalcia a fosforu mají být pečlivě sledovány po zahájení léčby, během období
titrace dávek a při společném užívání se silnými inhibitory P450 3A. Pokud jsou pozorovány

zvýšené sérové hladiny kalcia nebo zvýšení součinu Ca x P a pacient užívá kalciové vazače
fosfátů, je třeba dávku kalciových vazačů fosfátů snížit, nebo lék vysadit, případně lze pacienta
převést na jiný vazač fosfátů bez obsahu kalcia.

Je-li hladina sérového kalcia  11,0 mg/dl (2,8 mmol/l), hodnota součinu Ca x P  70 mg2/dl(5,6 mmol2/l2) nebo iPTH  150 pg/ml, má být dávka snížena na dávku o 2 – 4 mikrogramy
nižší než je dávka vypočtená dle nejaktuálnějšího iPTH/60 (pg/ml) iPTH/7 (pmol/l). Jsou-li
potřebné další úpravy, pak má být dávka tobolek parikalcitolu snížena nebo dávkování
přerušeno, dokud se tyto parametry neznormalizují.

I když hladina iPTH dosahuje požadovaného rozmezí (150-300 pg/ml), mohou být z důvodu
dosažení stabilní hladiny iPTH nutné malé, individuálně přizpůsobené úpravy dávkování. V
situacích, kdy jsou hladiny iPTH, kalcia či fosforu sledovány s menší frekvencí než jednou
týdně, je oprávněné užít nižší úvodní dávku a pozvolnější titraci dávky

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater:
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není potřeba žádná úprava
dávkování. Nejsou žádné zkušenosti s dávkováním u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
(viz bod 5.2).

Transplantace ledvin:
Pacienti po transplantaci ledviny s CKD stadií 3 a 4 a sekundární hyperparatyreóza nebyli
studováni v klinických studiích fáze 3. Na základě publikované literatury je počáteční dávka a
dávkovací titrační algoritmus pro pacienty s posttransplantačními CKD stadiemi 3 a 4 a
sekundární hyperparatyreózou stejné jako u pacientů s nativní CKD Stadií 3 a 4 a sekundární
hyperparatyreózy. Hladiny vápníku a fosforu v séru by měly být pečlivě sledovány po zahájení
léčby, během titrace dávky a při současném podávání silných inhibitorů cytochromu P450 3A.

Pediatrická populace:
Bezpečnost a účinnost přípravku Rikalpa u dětí ve věku do 10 let nebyla dosud stanovena.

Chronické onemocnění ledvin, stadium 3 a 4 (pacienti ve věku od 10 do 16 let)

Úvodní dávka
Doporučená počáteční dávka tobolek parikalcitolu je 1 mikrogram, podávaná třikrát týdně, ne
častěji než jednou za dva dny.

Titrace dávky
Následné dávkování má být individuální a založené na iPTH, sérových hladinách vápníku a
fosforu tak, aby byla udržována hladina iPTH mezi 35 a 69 pg/ml (stadium 3) nebo 70 a
110 pg/ml (stadium 4).
Dávka parikalcitolu může být postupně zvyšována o 1 mikrogram každé 4 týdny, s dodržením
režimu dávkování třikrát týdně. Dávka může být kdykoli snížena o 1 mikrogram nebo může být
udržována, pokud pacient dostává dávku 1 mikrogram. Podávání parikalcitolu může být
zastaveno, vyžaduje-li pacient snížení dávky při dávkování 1 mikrogram třikrát týdně, a opět
zahájeno, když je potřeba. Maximální dávka podávaná v klinické studii byla 7 mikrogramů
v jednotlivé dávce.

Chronické onemocnění ledvin, stadium Účinnost přípravku Rikalpa u dětí s chronickým onemocněním ledvin stadia 5 nebyla dosud
stanovena.


Starší pacienti:
Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti a účinnosti mezi staršími pacienty (75 let) a pacienty mladšími, nelze však vyloučit vyšší citlivost u některých starších jedinců.

Způsob podání
Přípravek Rikalpa lze užívat s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Parikalcitol nesmí být podán pacientům s prokázanou intoxikací vitaminem D, hyperkalcemií
nebo hypersenzitivitou na parikalcitol nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Nadměrná suprese parathormonu může mít za následek zvýšení hladin kalcia v séru a může
vést k nízkoobratovému metabolickému kostnímu onemocnění. Pro dosažení odpovídajících
fyziologických výsledků je nutné monitorování pacienta a individuální titrace dávky.

Pokud se rozvine klinicky významná hyperkalcemie a pacient dostává kalciové vazače fosfátů,
je nutné jejich dávku snížit nebo jejich podávání přerušit.

Chronická hyperkalcemie může být spojena s generalizovanou cévní kalcifikací a kalcifikací
jiných měkkých tkání.

Současně s parikalcitolem nemají být užívány léčivé přípravky obsahující fosfáty nebo vitamin
D z důvodu zvýšeného rizika vzniku hyperkalcemie a zvýšení součinu Ca x P (viz bod 4.5).

Toxicita digitalisu je znásobena při hyperkalcemii jakéhokoliv původu, je tedy zapotřebí
opatrnosti, pokud je digitalis předepsán spolu s parikalcitolem (viz bod 4.5).

U predialyzovaných pacientů může parikalcitol zvyšovat, stejně jako jiné aktivátory receptorů
vitaminu D, hladinu kreatininu v séru (a tím snižovat odhadovanou glomerulární filtraci
(estimated glomerular filtration rate (eGFR)), avšak beze změny skutečných hodnot
glomerulární filtrace (glomerular filtration rate (GFR)).

Opatrnosti je zapotřebí při současném podávání parikalcitolu s ketokonazolem (viz bod 4.5).

Upozornění na složky přípravku:

Tento léčivý přípravek obsahuje malé množství ethanolu (alkoholu), méně než 100 mg na
1mikrogramovou a 2mikrogramovou tobolku, což může mít škodlivý vliv na osoby trpící
závislostí na alkoholu – viz body 2 a 4.2. Toto je třeba vzít v úvahu rovněž v případě těhotných
nebo kojících žen, dětí a vysoce rizikových skupin pacientů, jako jsou pacienti s onemocněním
jater nebo epilepsií.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ketokonazol: Ketokonazol je známým nespecifickým inhibitorem některých enzymů
cytochromu P450. Dostupná data z in vivo a in vitro analýz naznačují, že ketokonazol může
interagovat s enzymy, které jsou zodpovědné za metabolismus parikalcitolu a jiných analogů
vitaminu D. Při současném podávání parikalcitolu s ketokonazolem je zapotřebí opatrnosti.
Účinek vícečetných dávek ketokonazolu užívaných v dávce 200 mg dvakrát denně (BID) po
dobu 5 dnů na farmakokinetiku tobolek parikalcitolu byl studován u zdravých osob. Cmax

parikalcitolu byl ovlivněn minimálně, ale AUC0-∞ byl v přítomnosti ketokonazolu přibližně
zdvojnásoben. Průměrný poločas rozpadu parikalcitolu byl v přítomnosti ketokonazolu 17,hodin v porovnání s poločasem 9,8 hodin, pokud byl parikalcitol podáván samostatně (viz bod
4.4). Výsledky této studie ukazují, že po perorálním nebo intravenózním podáním parikalcitolu
není maximální zvýšení AUCINF parikalcitolu, pramenící z jeho interakce s ketokonazolem,
pravděpodobně větší než přibližně dvojnásobné.

Specifické interakční studie nebyly provedeny. Toxicita digitalisu je znásobena při
hyperkalcemii jakéhokoliv původu, proto je třeba opatrnosti, je-li digitalis předepsán současně s
parikalcitolem.

Současně s parikalcitolem nemají být užívány léčivé přípravky obsahující fosfáty nebo vitamin
D z důvodu zvýšeného rizika vzniku hyperkalcemie a zvýšení součinu Ca x P (viz bod 4.4).

Vysoké dávky přípravků s obsahem kalcia nebo thiazidových diuretik mohou zvýšit riziko
hyperkalcemie.

Přípravky obsahující magnesium (např. antacida) nemají být užívány současně s přípravky
obsahujícími vitamin D, protože může dojít ke vzniku hypermagnesemie.

Přípravky obsahující aluminium (např. antacida, vazače fosfátů) nemají být dlouhodobě
podávány zároveň s léčivými přípravky obsahujícími vitamin D, protože může dojít ke zvýšení
obsahu aluminia v krvi a vzniku aluminiové kostní toxicity.

Léčiva, která narušují střevní absorpci vitaminů rozpustných v tucích, jako je kolestyramin,
mohou narušovat absorpci přípravku Rikalpa.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství:
Neexistují adekvátní údaje o použití parikalcitolu u těhotných žen. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko při jeho použití u lidí není
známo, z tohoto důvodu nesmí být parikalcitol u těhotných žen užíván, pokud to není nezbytně
nutné.

Kojení:
Není známo, zda je parikalcitol vylučován do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech
ukázaly, že parikalcitol nebo jeho metabolity jsou v malém množství vylučovány do
mateřského mléka. Při rozhodování, zda pokračovat/přerušit kojení nebo pokračovat/přerušit
léčbu přípravkem Rikalpa, je třeba vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos léčby
přípravkem Rikalpa pro ženu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Parikalcitolu má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Chronické onemocnění ledvin, stadia 3 a Shrnutí bezpečnostního profilu

Bezpečnost tobolek s parikalcitolem byla hodnocena ve třech 24týdenních, dvojitě zaslepených,
placebem kontrolovaných multicentrických klinických studiích s 220 dospělými pacienty s
CKD stadia 3 a 4 a v jedné 12týdenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické
klinické studii zahrnující 88 dospělých pacientů s CKD stadia 5. Navíc existuje
postmarketingová zkušenost s tobolkami parikalcitolu ze tří dodatečných studií a zkušenost u
pediatrické populace ze dvou studií. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u pacientů
léčených parikalcitolem byly hyperkalcemie a zvýšení kalcio-fosfátového produktu.

V klinických studiích ve stadiu 3/4 a 5 byl výskyt hyperkalcemie u parikalcitolu (3/167, 2%)
oproti placebu (0/137, 0%) a zvýšení kalcio-fosfátového produktu bylo u parikalcitolu (19/167,
11%) oproti placebu (8/137, 6%).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Všechny nežádoucí účinky spojené s tobolkami Rikalpa jsou uvedeny v tabulce 3 podle tříd
orgánových systémů databáze MedDRA, preferovaných názvů a frekvence. Jsou používány
tyto kategorie frekvence: velmi časté (1/10), časté (1/100 až <1/10), méně časté (1/1 000 až
<1/100), vzácné (1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných
údajů nelze určit).

Tabulka 3. Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií a z postmarketingových
zkušeností

Třída orgánových systémů Frekvence * Nežádoucí reakce
Infekce a infestace Méně časté Pneumonie
Poruchy imunitního systému Méně časté Hypersenzitivita
Není známo* Angioedém, laryngeální edém
Endokrinní poruchy Méně časté Hypoparatyroidismus
Poruchy metabolismu a výživy Časté Hyperkalcemie, hyperfosfatemie
Méně časté Snížená chuť k jídlu, hypokalcemie
Poruchy nervového systému Méně časté Závrať, dysgeuzie, bolest hlavy
Srdeční poruchy Méně časté Palpitace
Gastrointestinální poruchy Méně časté Břišní diskomfort, bolest břicha v horní
části, zácpa, průjem, sucho v ústech,
gastroezofageální refluxní choroba,
nauzea, zvracení
Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté Akné, pruritus, vyrážka, kopřivka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Méně časté Svalové křeče, myalgie
Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté Citlivost prsou
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Méně časté Astenie, malátnost, periferní edém, bolest
Vyšetření Časté Zvýšení kalcio-fosfátového produktu
Méně časté Zvýšení kreatininu v krvi †, abnormální
hodnoty jaterních enzymů

* Frekvence nežádoucích účinků z postmarketingových zkušeností nelze určit a byly hlášeny
jako "Není známo".
† Tento nežádoucí účinek byl pozorován ve studiích u pacientů před dialýzou (viz také bod
4.4).


Pediatrická populace
U dětí ve věku 10 let a starších je povaha bezpečnostního profilu podobná tomu, který lze
pozorovat u dospělých. Nežádoucí účinky u pacientů léčených parikalcitolem zahrnovaly
hyperkalcemii (4/47, 9 %), hyperfosfatemii (2/47, 4 %), bolest hlavy (1/47, 2 %) a nauzeu
(1/47, 2 %).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nadměrné užívání tobolek parikalcitolu může vést k hyperkalcemii, hyperkalciurii,
hyperfosfatemii a nadměrné supresi paratyroidního hormonu. Zvýšený příjem kalcia a
fosfátů spolu s užíváním tobolek parikalcitolu může vést k podobným abnormalitám.

Léčba pacientů s klinicky významnou hyperkalcemií spočívá v okamžitém snížení dávky
parikalcitolu nebo přerušení léčby parikalcitolem, dále zahrnuje dietu se sníženým přísunem
kalcia a vysazení kalciových suplementů, mobilizaci pacientů, sledování dysbalancí tekutin a
elektrolytů, analýzy elektrokardiografických abnormalit (především u pacientů užívajících
digitalis) a hemodialýzy nebo peritoneální dialýzy proti dialyzátu bez obsahu kalcia, což je
podmínkou.

Příznaky a projevy intoxikace vitaminem D, spojené s hyperkalcemií zahrnují:

Časné: slabost, bolest hlavy, somnolence, nauzea, zvracení, sucho v ústech, zácpa, bolesti svalů,
bolesti v kostech a kovová pachuť.

Pozdní: anorexie, úbytek tělesné hmotnosti, konjunktivitida (způsobená vápníkem),
pankreatitida, fotofobie, rinorea, pruritus, hypertermie, snížení libida, zvýšení BUN,
hypercholesterolemie, zvýšení AST a ALT, ektopické kalcifikace, hypertenze, srdeční
arytmie, somnolence, úmrtí a vzácně rozvinutá psychóza.

Hladiny sérového kalcia je třeba opakovaně sledovat, dokud nedojde k normalizaci kalcemie.
Parikalcitol nelze významně odstranit dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiparathyreoidální látky; ATC kód: H05BX
Mechanismus účinku

Parikalcitol je syntetický, biologicky aktivní analog vitaminu D kalcitriolu s úpravou na
postranním řetězci (D2) a kruhu A (19-nor). Na rozdíl od kalcitriolu je parikalcitol selektivní
aktivátor receptoru vitaminu D (VDR). Parikalcitol selektivně zvyšuje aktivaci VDR v

příštítných tělíscích, aniž by zvyšoval aktivaci VDR ve střevě a je méně účinný na kostní
resorpci. Parikalcitol rovněž zvyšuje regulaci receptoru citlivého na kalcium v příštítných
tělíscích. Výsledkem této regulace je snížení hladin parathormonu (PTH) parikalcitolem
inhibicí proliferace příštítných tělísek a snížením syntézy a sekrece PTH s minimálním
dopadem na hladiny kalcia a fosforu. Parikalcitol může působit přímo na kostní buňky s cílem
zachovat kostní objem a zlepšit mineralizační povrchy. Úprava patologických hladin PTH s
normalizací homeostázy kalcia a fosforu může zabránit vzniku metabolického kostního
onemocnění při chronickém onemocnění ledvin nebo ho léčit.

Klinická účinnost

Chronické onemocnění ledvin, stadia 3 a Pivotní studie u dospělých
Primárního cíle z hlediska účinnosti, jenž byl definován jako nejméně dvě po sobě jdoucí
snížení iPTH o  30 % oproti výchozí hodnotě, bylo dosaženo u 91 % pacientů, léčených
tobolkami parikalcitolu a u 13 % pacientů, léčených placebem (p0,001). Sérová kostní
specifická alkalická fosfatáza jako sérový osteokalcin byly u pacientů léčených parikalcitolem
ve srovnání s placebem signifikantně sníženy (p0,001), což souvisí s úpravou vysokého
kostního obratu z důvodu sekundárního hyperparatyroidismu. U pacientů léčených
parikalcitolem nebylo ve srovnání s pacienty léčenými placebem pozorováno zhoršení žádného
z parametrů renálních funkcí při hodnocení rychlosti glomerulární filtrace a sérového kreatininu
(dle rovnice MDRD = Modification of Diet in Renal Disease). Signifikantně vyšší množství
pacientů léčených parikalcitolem zaznamenalo ve srovnání s pacienty léčenými placebem
snížení množství bílkoviny v moči, jež bylo hodnoceno semikvantitativně pomocí
diagnostického proužku.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost tobolek parikalcitolu byla hodnocena v 12týdenní, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované, randomizované, multicentrické studii u pediatrických pacientů ve věku
od 10 do 16 let s CKD stadia 3 a 4. 18 pacientů dostávalo tobolky parikalcitolu a 18 pacientů
dostávalo placebo během zaslepené fáze studie. Průměrný věk pacientů byl 13,6 let, 69 % bylo
mužského pohlaví, 86 % bylo kavkazské rasy a 8 % byli Asiati. Sedmdesát dva procent (72 %)
pacientů léčených parikalcitolem a 89 % pacientů léčených placebem dokončilo 12týdenní
zaslepenou fázi léčby.
Úvodní dávka tobolek parikalcitolu byla 1 mikrogram třikrát týdně. iPTH, sérové hladiny kalcia
a fosforu byly monitorovány každé 2 až 4 týdny s cílem udržovat tyto hladiny v rozmezí pro
CKD stadia 3 a 4. Počínaje týdnem 4 mohly být dávky postupně zvyšovány o 1 mikrogram
každé 4 týdny v závislosti na sledování bezpečnosti a vyhodnocování krevního obrazu. Dávka
mohla být kdykoli snížena o 1 mikrogram nebo udržována, pokud pacient dostával dávku
mikrogram. Maximální dovolená dávka byly 3 mikrogramy třikrát týdně.
Po 12týdenní zaslepené fázi bylo 13 pacientů, kteří dostávali parikalcitol, a 16 pacientů, kteří
dostávali placebo, léčeno v otevřené fázi tobolkami parikalcitolu. Ačkoli byla maximální
dovolená dávka 16 mikrogramů třikrát týdně, nejvyšší podávaná dávka byla 7 mikrogramů
třikrát týdně.
Primárním cílem z hlediska účinnosti byl poměr pacientů ve stadiu 3 a 4, kteří dosáhli dvě po
sobě jdoucí ≥ 30% snížení hladin iPTH oproti výchozím hodnotám. Byly hodnoceny také
konečné hladiny iPTH v rámci cílového rozmezí. Výsledky viz tabulka 4.

Tabulka 4. Změny v iPTH od výchozích hodnot u CKD stadia 3 a 4 v Pediatrické studii


Fáze/Léčba
Dvě po sobě jdoucí ≥ 30%
snížení hladin iPTH oproti
výchozím hodnotám
Konečné hladiny iPTH v
rámci cílového rozmezí*


Zaslepená fáze
Placebo 0/18 (0 %) 2/18 (11,1 %)
Paricalcitol 5/18 (27,8 %)** 6/18 (33,3 %)***
Otevřená fáze
Z placeba na parikalcitol 7/16 (43,8 %)** 6/16 (37,5 %)**
Z parikalcitolu na parikalcitol 5/13 (38,5 %)** 2/13 (15,4 %)**
* CKD stadia 3: 35 až 69 pg/ml; CKD stadia 4: 70 až 110 pg/ml.
** p<0,05 v porovnání s placebem
*** p = 0,128 v porovnání s placebem

Během zaslepené fáze byl rozdíl mezi skupinami v průměrné změně z výchozí hladiny iPTH ke
každé další návštěvě statisticky významný (p<0,05). Podobně byl statisticky významný
(p<0,05) rozdíl mezi skupinami v průměrné procentuální změně z výchozí hladiny ke každé
další návštěvě. U žádné z dalších analýz sekundární účinnosti nebyl statisticky významný rozdíl
mezi skupinami.

Chronické onemocnění ledvin, stadium Pivotní studie u dospělých
Primárního cíle z hlediska účinnosti, jež byl definován jako nejméně dvě po sobě jdoucí snížení
iPTH o  30% oproti výchozí hodnotě, bylo dosaženo u 88 % pacientů léčených tobolkami
parikalcitolu a u 13 % pacientů léčených placebem (p0,001).

Pediatrická klinická data vztahující se k parikalcitolovým injekcím (IV):
Bezpečnost a účinnost parikalcitolu IV byla hodnocena ve 12týdenní randomizované, dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované studii s 29 dětskými pacienty ve věku 5 – 19 let v konečném
stádiu onemocnění ledvin na hemodialýze. Šesti nejmladším pacientům, kteří byli v této studii
léčeni parikalcitolem IV, bylo 5 – 12 let. Úvodní dávka parikalcitolu IV byla
0,04 mikrogramu/kg třikrát týdně v závislosti na výchozí hodnotě iPTH menší než 500 pg/ml,
nebo 0,08 mikrogramu/kg třikrát týdně v závislosti na výchozí hodnotě iPTH ≥ 500 pg/kg.
Dávka parikalcitolu IV byla upravována po přírůstcích 0,04 mikrogramu/kg v závislosti na
hodnotách sérového iPTH, kalcia a součinu Ca x P. Tuto studii dokončilo 67 % pacientů
léčených parikalcitolem IV a 14 % pacientů užívajících placebo. 60 % subjektů ze skupiny
pacientů léčených parikalcitolem IV zaznamenalo 2 po sobě jdoucí 30% poklesy iPTH oproti
výchozím hodnotám, v porovnání s 21 % pacientů ve skupině léčené placebem. 71 % pacientů
léčených placebem bylo ze studie vyřazeno kvůli nadměrnému zvýšení hodnot iPTH.
Hyperkalcemie nevznikla u žádného ze sledovaných subjektů, jak ve skupině pacientů léčených
parikalcitolem IV, tak ve skupině pacientů na placebu. Nejsou dostupné žádné údaje
o pacientech mladších 5 let.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Parikalcitol je velmi dobře vstřebáván. Průměrná absolutní biologická dostupnost parikalcitolu
po perorálním podání v dávce 0,24 mikrogramu/kg byla u zdravých dospělých subjektů
přibližně 72 %; maximální plazmatická koncentrace (Cmax) byla za tři hodiny po podání 0,ng/ml (1,512 pmol/ml) a plocha pod křivkou koncentrace/čas (AUC0-∞) byla 5,25 ng•h/ml
(12,60 pmol•h/ml). Průměrná absolutní biologická dostupnost byla u pacientů na hemodialýze
79 % a u pacientů na peritoneální dialýze 86 % s horní hranicí 93 % u hemodialýzy a 112 % u
peritoneální dialýzy při 95% intervalu spolehlivosti. Studie hodnotící interakci s potravou
provedená u zdravých subjektů ukázala, že Cmax a AUC0-∞ zůstávaly beze změn při podání
parikalcitolu spolu s vysoce tučným jídlem v porovnání se stavem nalačno. Z tohoto důvodu
mohou být tobolky parikalcitolu užívány nezávisle na jídle.


Cmax a AUC0-∞ parikalcitolu se u zdravých subjektů proporcionálně zvyšovaly v dávkovacím
rozmezí od 0,06 do 0,48 mikrogramu/kg. Po vícečetném dávkování u zdravých subjektů, ať při
podávání denně nebo třikrát týdně, byla expozice v ustáleném stavu dosažena během sedmi
dnů.

Distribuce
Parikalcitol se rozsáhle váže na plazmatické proteiny (> 99 %). Poměr mezi hladinou
parikalcitolu v krvi a jeho koncentrací v plazmě byl v průměru 0,54 v rozmezí koncentrací od
0,01 do 10 ng/ml (0,024 do 24 pmol/ml), což ukazuje, že velmi malé množství léčiva přechází
do krevních buněk. Průměrný zdánlivý distribuční objem po podání parikalcitolu v dávce
0,24 mikrogramu/kg byl u zdravých dospělých subjektů 34 litrů.

Biotransformace
Po perorálním podání dávky 0,48 mikrogramu/kg 3H-parikalcitolu byla výchozí léčivá látka
rozsáhle metabolizována a pouze asi 2 % dávky se vyloučilo v nezměněné formě stolicí,
přičemž v moči nebyla detekována žádná výchozí látka. Přibližně 70 % radioaktivity bylo
vyloučeno stolicí a 18 % se objevilo v moči. Největší podíl systémové expozice pochází z
výchozí léčivé látky. V plazmě byly detekovány dva metabolity související s parikalcitolem.
Jeden byl identifikován jako 24(R)-hydroxy parikalcitol, zatímco další identifikován nebyl.
24(R)-hydroxy parikalcitol je méně účinný než parikalcitol v in vivo modelu suprese PTH
(parathyroidního hormonu) u potkana.

Údaje in vitro naznačují, že parikalcitol je metabolizován několika hepatálními a non-
hepatálními enzymy včetně mitochondriálního CYP24 a rovněž CYP3A4 a UGT1A4. Mezi
identifikované metabolity patří produkt 24(R)-hydroxylace a rovněž 24, 26- a 24, dihydroxylace a přímé glukuronidace.

Eliminace
Parikalcitol je primárně vylučován hepatobiliárně.
U zdravých subjektů je průměrný biologický poločas parikalcitolu v hodnoceném dávkovacím
rozmezí 0,06 až 0,48 mikrogramu/kg pět až sedm hodin. Stupeň akumulace odpovídal
biologickému poločasu a frekvenci dávkování. Provedení hemodialýzy nemělo na eliminaci
parikalcitolu v podstatě žádný vliv.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Farmakokinetika parikalcitolu nebyla u pacientů ve věku nad 65 let studována.

Pediatrická populace
Farmakokinetika jednotlivé dávky 3 mikrogramy parikalcitolu byla charakterizována
u pediatrických pacientů s CKD stadia 3 (n = 6) a stadia 4 (n = 6) ve věku od 10 do 16 let.
U pediatrických pacientů s CKD stadia 3 bylo Cmax 0,12 ± 0,06 ng/ml a AUC0-∞ bylo
2,63 ± 0,76 ng•h/ml. U pediatrických pacientů s CKD stadia 4 bylo Cmax 0,14 ± 0,05 ng/ml a
AUC0-∞ bylo 3,12 ± 0,91 ng•h/ml. t1/2 parikalcitolu u pediatrických pacientů s CKD stadia 3 a bylo 13,3 ± 4,3 hod, resp. 15,2 ± 4,4 hod.
Hodnoty Cmax, AUC, a t1/2 parikalcitolu byly podobné mezi pediatrickými pacienty s CKD
stadia 3 a stadia 4 ve věku 10-16 let.

Pohlaví
Farmakokinetika parikalcitolu byla po jednorázovém podání dávek v dávkovacím rozmezí 0,až 0,48 mikrogramu/kg nezávislá na pohlaví.



Porucha funkce jater
Ve studii prováděné s intravenózní formou parikalcitolu bylo užití parikalcitolu (v dávce
0,24 mikrogramu/kg) porovnáváno u pacientů s lehkou (n = 5) a středně těžkou (n = 5)
poruchou funkce jater (v souladu s klasifikací Child-Pugh) a u subjektů s normálními jaterními
funkcemi (n = 10). Farmakokinetika nevázaného parikalcitolu byla podobná u celého rozsahu
jaterních funkcí hodnocených v této studii. U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou
funkce jater není nutná žádná úprava dávkování. Vliv závažné poruchy funkce jater na
farmakokinetiku parikalcitolu nebyl hodnocen.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika parikalcitolu po jeho jednorázovém podání byla charakterizována u pacientů
s CKD stadia 3 nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin n = 15, GFR (rychlost
glomerulární filtrace) = 36,9 až 59,1 ml/min/1,73 m2, pacientů s CKD stadia 4 nebo závažnou
poruchou funkce ledvin (n = 14, GFR = 13,1 až 29,4 ml/min/1,73 m2) a u CKD stadia 5 či v
konečných stadiích onemocnění ledvin n = 14 u hemodialyzovaných (HD) a n = 8 u pacientů s
peritoneální dialýzou (PD). Obdobně jako u endogenního 1,25(OH)2D3 je farmakokinetika
parikalcitolu po perorálním podání signifikantně ovlivněna poruchou funkce ledvin, jak je vidět
v tabulce 5. Ve srovnání se zdravými subjekty pacienti s CKD stadia 3, 4 a 5 vykazují snížení
CL (clearance)/F (filtrace) a zvýšení poločasu.

Tabulka 4. Srovnání průměrných  SD parametrů farmakokinetiky v různých stadiích
postižení ledvin versus zdravé subjekty

Parametr
farmakokinetiky
Zdravé
subjekty
Chronické
onemocnění
ledvin
stadium Chronické
onemocnění
ledvin
stadium Chronické onemocnění
ledvin stadium HD PD
n 25 15 14 14 Dávka (g/kg) 0,240 0,047 0,036 0,240 0,CL/F (L/h) 3,6 ± 1,0 1,8 ± 0,5 1,5  0,4 1,8  0,8 1,8  0,t½(h) 5,9  2,8 16,8 ± 2,6 19,7  7,2 13,9  5,1 17,7  9,fu* (%) 0,06  0,01 0,06 ± 0,01 0,07  0,02 0,09  0,04 0,13  0,* Měřeno při koncentraci parikalcitolu 15 nmol.

Farmakokinetický profil tobolek parikalcitolu po perorálním podání u chronického onemocnění
ledvin ve stadiích 3 až 5 byl srovnatelný. Z tohoto důvodu není nutné žádné zvláštní dávkování
kromě toho, které je doporučováno (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Charakteristické nálezy u studií toxicity s opakovanými dávkami u hlodavců a psů se obecně
připisovaly kalcemické aktivitě parikalcitolu. K účinkům nejednoznačně souvisejícím s
hyperkalcemií patřilo snížení počtu leukocytů a atrofie thymu u psů a změny hodnot APTT
(zvýšení u psů a snížení u potkanů). Změny bílého krevního obrazu nebyly v klinických
studiích s parikalcitolem pozorovány.

Parikalcitol neovlivňoval fertilitu u potkanů a nebyly zjištěny důkazy jeho teratogenní aktivity
u potkanů nebo králíků. Vysoké dávky jiných přípravků s vitaminem D podávaných během
březosti u zvířat vedly k teratogenezi. Bylo prokázáno, že parikalcitol při podání v dávkách
toxických pro matku ovlivňuje životaschopnost plodů a podporuje významný vzestup
perinatální a postnatální mortality novorozených potkanů.

V souboru analýz genotoxicity in vitro a in vivo nebyl zjištěn genotoxický potenciál
parikalcitolu.


Studie kancerogenity u hlodavců neukázaly na žádná speciální rizika při používání u lidí.

Podávané dávky parikalcitolu a/nebo jeho systémová expozice byly mírně vyšší než
terapeutické dávky/systémová expozice parikalcitolu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:
Bezvodý ethanol
Butylhydroxytoluen
Střední nasycené triacylglyceroly

Obal tobolky:
Želatina
Glycerol
Oxid titaničitý
černý oxid železitý (pouze Rikalpa 1 mikrogram)
žlutý a červený oxid železitý (pouze Rikalpa 2 mikrogramy)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr z PVC/PE/PVDC fólie a z hliníkové fólie [AquaBa160/Al].
Jedna krabička obsahuje 7, 28 nebo30 tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AV Medical CZ s.r.o., Dobronická 1257, 148 00 Praha 4 - Kunratice, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Rikalpa 1 mikrogram: 56/280/15-C


Rikalpa 2 mikrogramy: 56/281/15-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. 6. 2015 / 18.10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

14. 2.