YOSEFINNE - souhrn údajů a příbalový leták

1/20

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Yosefinne 0,02 mg/3 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

24 růžových potahovaných tablet (aktivní tablety):
Jedna potahovaná tableta obsahuje ethinylestradiolum 0,02 mg a drospirenonum 3 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: jedna potahovaná tableta obsahuje 44 mg monohydrátu laktosy.

bílé potahované tablety (placebo):
Tablety neobsahují léčivé látky.

Pomocná látka se známým účinkem: jedna potahovaná tableta obsahuje 89,5 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Aktivní tableta je růžová, kulatá, potahovaná tableta o průměru 5,7 mm.

Placebo tableta je bílá, kulatá, potahovaná tableta o průměru 5,7 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Perorální antikoncepce.

Rozhodnutí předepsat přípravek Yosefinne by mělo být provedeno po zvážení jednotlivých současných
rizikových faktorů ženy, zvláště rizikových faktorů pro žilní tromboembolismus (VTE), a toho, jaké je
riziko VTE u přípravku Yosefinne v porovnání s dalšími přípravky kombinované hormonální
kontracepce (CHC) (viz body 4.3 a 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Jak užívat přípravek Yosefinne
Tablety se musí užívat každý den přibližně ve stejnou dobu, v pořadí vyznačeném na blistru. Je-li třeba,
zapíjejí se tekutinou. Užívání tablet je kontinuální. Užívá se jedna tableta denně po dobu 28 po sobě
následujících dnů. Užívání z nového blistru začíná další den po užití poslední tablety z předchozího

2/20
blistru. Krvácení z vysazení začíná obvykle 2. – 3. den užívání placebo tablet (poslední řádek blistru)
a nemusí být ukončeno v době zahájení užívání z dalšího blistru.

Jak zahájit užívání přípravku Yosefinne

• Nepředcházelo-li užívání hormonální kontracepce (v předchozím měsíci)
Užívání tablet se zahájí první den přirozeného menstruačního cyklu ženy (tzn. první den jejího
menstruačního krvácení).

• Přechod z kombinovaného hormonálního kontraceptiva (kombinovaného perorálního
kontraceptiva - COC), vaginálního kroužku nebo transdermální náplasti
Žena by měla začít užívat přípravek Yosefinne nejlépe následující den po užití poslední aktivní tablety
(poslední tablety obsahující léčivé látky) jejího předchozího COC, ale nejpozději v den následující po
obvyklém intervalu bez užívání tablet nebo po období užívání placebo tablet předchozího COC. V
případě použití vaginálního kroužku nebo transdermální náplasti by měla žena začít s užíváním
přípravku Yosefinne nejlépe v den jejich odstranění, ale nejpozději v době, kdy by mělo dojít k jejich
další aplikaci či zavedení.

• Přechod z kontracepční metody obsahující pouze progestogen (pilulka s progestogenem, injekce,
implantát) nebo z nitroděložního systému uvolňujícího progestogen (IUS)
Žena může být převedena z pilulky s progestogenem kdykoli (z implantátu nebo z IUS v den jeho
vyjmutí, z injekcí v den, kdy by měla být podána další injekce), ale ve všech těchto případech je třeba
doporučit navíc užití bariérové metody kontracepce po dobu prvních 7 dnů užívání tablet.

• Užívání po potratu v prvním trimestru
Žena může začít s užíváním okamžitě. Pokud tak učiní, nepotřebuje další kontracepční opatření.

• Užívání po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru
Ženě je třeba doporučit, aby zahájila užívání mezi 21. až 28. dnem po porodu nebo po potratu ve druhém
trimestru. Pokud zahájí užívání později, je třeba doporučit, aby použila navíc bariérovou metodu
kontracepce po dobu prvních 7 dnů. Pokud však již předtím došlo k pohlavnímu styku, je třeba před
skutečným zahájením užívání COC vyloučit těhotenství nebo musí žena vyčkat na první menstruační
krvácení.

Kojící ženy viz bod 4.6.

Postup při vynechání tablet
Vynechání placebových tablet z poslední (4.) řádky blistru není třeba věnovat zvláštní pozornost. Je
však třeba je zlikvidovat, aby se zabránilo nechtěnému prodloužení placebo fáze. Následující pokyny
se týkají pouze aktivních tablet:

Jestliže se užití tablety opozdí o méně než 24 hodin, není kontracepční ochrana snížena. Žena musí
užít tabletu okamžitě, jakmile si vzpomene, a další tablety pak užije v obvyklou dobu.

Je-li užití tablety opožděno o více než 24 hodin, kontracepční ochrana může být snížena. Postup při
vynechání tablet se pak může řídit následujícími dvěma základními pravidly:

1. Doporučená délka intervalu užívání placebo tablet je 4 dny, užívání tablet nesmí být nikdy přerušeno
na dobu delší než 7 dnů.
2. K dosažení odpovídající suprese hypotalamo-hypofyzo-ovariální osy je třeba 7 dnů nepřerušeného
užívání tablet.
V souladu s těmito pravidly lze v běžné praxi dát následující doporučení:

• Den 1 -
3/20
Uživatelka musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si vzpomene, i kdyby to
znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu. Navíc je třeba
používat v následujících 7 dnech bariérovou metodu kontracepce jako např. kondom. Pokud došlo v
předchozích 7 dnech k pohlavnímu styku, je třeba zvážit možnost otěhotnění. Čím více tablet bylo
vynecháno a čím blíže byly tyto tablety k období užívání placebo tablet, tím větší je riziko otěhotnění.

• Den 8 - Uživatelka musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si vzpomene, i kdyby to
znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu. Pokud žena
užívala tablety pravidelně po dobu 7 dnů před první vynechanou tabletou, zvláštní kontracepční
opatření nejsou nutná.

Vynechala-li však žena více než 1 tabletu, je třeba doporučit zvláštní kontracepční opatření po dobu dnů.

• Den 15 - Vzhledem k bezprostředně nadcházejícímu období užívání placebo tablet je velké nebezpečí snížení
spolehlivosti kontracepce. Přesto však lze předejít snížení kontracepční ochrany, a to upravením
schématu užívání. Bude-li se žena řídit některým z následujících dvou možných postupů, není třeba
používat další kontracepční opatření za předpokladu, že po dobu 7 dnů předcházejících vynechání první
tablety užila všechny tablety správně. Není-li tomu tak, žena musí zvolit první z následujících dvou
možností a použít navíc další kontracepční opatření po dobu 7 dnů.

1. Uživatelka musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si vzpomene, i kdyby to
znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu, dokud
neužije poslední aktivní tabletu. Čtyři placebo tablety z posledního řádku blistru musí vyřadit a načít
ihned následující blistr. Krvácení z vysazení se pravděpodobně nedostaví dříve, než jsou
spotřebovány aktivní tablety z druhého blistru, ale během užívání tablet může dojít ke špinění nebo
krvácení z průniku.
2. Ženě lze také poradit, aby přerušila užívání aktivních tablet ze stávajícího blistru a užívala placebo
tablety po dobu až 4 dnů, včetně dnů, kdy byly tablety vynechány. Poté následuje užívání z dalšího
blistru.
Pokud žena zapomene užít tablety a následně se nedostaví krvácení z vysazení ve fázi užívání placebo
tablet, je třeba zvážit možnost těhotenství.

Doporučení v případě gastrointestinálních poruch
V případě závažnějších gastrointestinálních poruch (například zvracení nebo průjmu) nemusí dojít k
úplnému vstřebání a je třeba dalších kontracepčních opatření. Dojde-li během 3 - 4 hodin po užití
tablety ke zvracení, je třeba co nejdříve užít novou (náhradní) tabletu. Nová tableta se má, pokud
možno, užít do 24 hodin od obvyklé doby užívání. Pokud uplynulo více než 24 hodin, lze aplikovat
postup při vynechání tablety uvedený v bodě 4.2 „Postup při vynechání tablet”. Nechce-li žena měnit
obvyklé schéma užívání tablet, musí užít zvláštní tabletu(y) z jiného blistru.

Jak oddálit krvácení
Přeje-li si žena oddálit krvácení, musí pokračovat v užívání tablet z dalšího blistru přípravku Yosefinne,
přičemž vynechá placebo tablety ve stávajícím blistru. Tak lze pokračovat podle přání až do využívání
aktivních tablet z druhého blistru. Během této doby může žena pozorovat krvácení z průniku nebo
špinění. Po fázi užívání placebo tablet pak žena opět pokračuje v pravidelném užívání přípravku
Yosefinne.

Přeje-li si žena přesunout periodu na jiný den v týdnu, než na který vychází ve stávajícím schématu
užívání, lze jí doporučit, aby zkrátila nastávající fázi placebo tablet o tolik dnů, o kolik si přeje. Čím
kratší bude interval, tím větší je riziko, že nedojde ke krvácení z vysazení, ale že bude docházet během
užívání z následujícího blistru ke krvácení z průniku a špinění (podobně jako při oddálení periody).


4/20
Doplňující informace pro zvláštní skupiny osob

Pediatrická populace

Přípravek Yosefinne je indikován pouze po menarche.

Starší pacientky
Přípravek Yosefinne není indikován po menopauze.

Pacientky s poruchou funkce jater
Přípravek Yosefinne je kontraindikován u žen s těžkými jaterními onemocněními (viz také body 4.3 a
5.2).

Pacientky s poruchou funkce ledvin
Přípravek Yosefinne je kontraindikován u žen s těžkou poruchou funkce ledvin nebo akutním renálním
selháním (viz také body 4.3 a 5.2).

Způsob podání
Perorální podání

4.3 Kontraindikace

Kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC) by se neměla používat u následujících stavů. Jestliže
se některý z těchto stavů objeví poprvé v průběhu užívání CHC, užívání přípravku je nutné okamžitě
ukončit.
• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Přítomnost nebo riziko žilního tromboembolismu (VTE)
o žilní tromboembolismus - současný žilní tromboembolismus (léčený pomocí antikoagulancií)
nebo anamnéza VTE (např. hluboká žilní trombóza [DVT] nebo plicní embolie [PE])
o známá dědičná nebo získaná predispozice pro žilní tromboembolismus, jako je rezistence na
APC (včetně faktoru V Leiden), deficit antitrombinu III, deficit proteinu C, deficit proteinu S
o velký chirurgický zákrok s déletrvající imobilizací (viz bod 4.4)
o vysoké riziko žilního tromboembolismu v důsledku přítomnosti více rizikových faktorů (viz
bod 4.4);
• Přítomnost nebo riziko arteriálního tromboembolismu (ATE)
o arteriální tromboembolismus - současný arteriální tromboembolismus, anamnéza arteriálního
tromboembolismu (např. infarkt myokardu) nebo prodromální stav (např. angina pectoris);
o cerebrovaskulární onemocnění - současná cévní mozková příhoda, anamnéza cévní mozkové
příhody nebo prodromálního stavu (např. tranzitorní ischemická ataka, TIA);
o známá hereditární nebo získaná predispozice k arteriálnímu tromboembolismu, jako je
hyperhomocysteinémie a antifosfolipidové protilátky (antikardiolipinové protilátky, lupus
antikoagulans);
o anamnéza migrény s fokálními neurologickými příznaky;
o vysoké riziko arteriálního tromboembolismu v důsledku vícečetných rizikových faktorů (viz
bod 4.4) nebo přítomnosti jednoho závažného rizikového faktoru, jako je:
• diabetes mellitus s cévními příznaky;
• závažná hypertenze;
• závažná dyslipoproteinémie.
• Těžké jaterní onemocnění právě probíhající nebo v anamnéze až do navrácení hodnot jaterních
funkcí k normálu.
• Závažná nedostatečnost ledvin nebo akutní selhání ledvin
• Existující jaterní tumory (benigní či maligní) nebo jejich výskyt v anamnéze.
• Známé malignity ovlivněné pohlavními steroidy (např. pohlavních orgánů nebo prsů) nebo
podezření na ně.
• Vaginální krvácení s nediagnostikovanou příčinou.


5/20
Přípravek Yosefinne je kontraindikován při současném užívání léčivých přípravků obsahujících
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir, léčivých přípravků obsahujících glekaprevir/pibrentasvir
nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Upozornění
Pokud jsou přítomna jakákoli onemocnění nebo rizikové faktory uvedené níže, měla by být vhodnost
přípravku Yosefinne s ženou prodiskutována.

V případě zhoršení nebo prvního výskytu jakéhokoli z těchto stavů nebo rizikových faktorů by mělo
být ženě doporučeno, aby kontaktovala svého lékaře, který stanoví, zda by měla užívání přípravku
Yosefinne ukončit.

V případě podezření nebo potvrzení VTE nebo ATE, má být užívání CHC přerušeno. V případě, že je
zahájena antikoagulační léčba, musí být zajištěna adekvátní alternativní kontracepce vzhledem k
teratogenitě antikoagulační terapie (kumariny).

Cirkulační poruchy
Riziko žilního tromboembolismu (VTE)
Užívání jakékoli kombinované hormonální antikoncepce (CHC) zvyšuje riziko žilního
tromboembolismu (VTE) ve srovnání s jejím neužíváním. Přípravky, které obsahují levonorgestrel,
norgestimát nebo norethisteron jsou spojovány s nejnižším rizikem VTE. Další přípravky, jako
je přípravek Yosefinne mohou mít až dvakrát vyšší úroveň rizika. Rozhodnutí používat jakýkoli
přípravek jiný než ten, který má nejnižší riziko VTE, by mělo být učiněno po diskusi se ženou,
aby se zajistilo, že rozumí riziku VTE u přípravku Yosefinne, rozumí, jak její současné rizikové
faktory toto riziko ovlivňují a že riziko VTE je nejvyšší v prvním roce užívání léku. Existují také
některé důkazy, že riziko je zvýšené, když je CHC opětovně zahájena po pauze v užívání trvající
týdny nebo déle.

U žen, které neužívají CHC a nejsou těhotné, se asi u 2 z 10 000 vyvine VTE v průběhu jednoho roku.
U každé jednotlivé ženy však může být riziko daleko vyšší v závislosti na jejích základních rizikových
faktorech (viz níže). Odhaduje se1, že z 10 000 žen, které používají CHC obsahující drospirenon se u až 12 žen vyvine VTE během jednoho roku; v porovnání s přibližně 62 případy u žen, které používají
CHC obsahující levonorgestrel.

V obou případech je tento počet VTE za rok menší, než počet očekávaný u žen během těhotenství nebo
po porodu.

VTE může být fatální v 1-2 % případů.


Tyto incidence byly odhadnuty ze souhrnu dat z epidemiologických studií s použitím relativních rizik pro
různé přípravky ve srovnání s CHC obsahující levonorgestrel.
Střední bod rozmezí 5-7 na 10 000 WY (žen-roků) na základě relativního rizika pro CHC obsahující
levonorgestrel oproti jejímu nepoužívání přibližně 2,3 až 3,6.

6/20
Počet příhod VTE na 10 000 žen za rok


Extrémně vzácně byla hlášena trombóza u uživatelek CHC v dalších cévách, např. jaterních,
mezenterických, renálních nebo retinálních žilách a tepnách.

Rizikové faktory VTE
Riziko žilních tromboembolických komplikací u uživatelek CHC se může podstatně zvyšovat u ženy,
která má další rizikové faktory, zvláště pokud je přítomno více rizikových faktorů (viz tabulka).
Přípravek Yosefinne je kontraindikován, pokud má žena více rizikových faktorů, které pro ni
představují vysoké riziko žilní trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor,
je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů – v tomto případě by mělo být
zváženo její celkové riziko VTE. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, neměla by
být CHC předepisována (viz bod 4.3).

Tabulka: Rizikové faktory VTE
Rizikový faktor Poznámka
Obezita (index tělesné hmotnosti nad kg/m²)
Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko.
Zvláště důležité je zvážit, zda jsou také přítomny další
rizikové faktory.
Prodloužená imobilizace, velký
chirurgický zákrok, jakýkoli
chirurgický zákrok na nohách a pánvi,
neurochirurgický zákrok nebo větší
trauma.





Poznámka: dočasná imobilizace, včetně
cestování letadlem >4 hodiny může být
také rizikovým faktorem VTE, zvláště u
žen s dalšími
rizikovými faktory
V těchto situacích je doporučeno ukončit užívání pilulky
(v případě plánovaného chirurgického výkonu
minimálně 4 týdny předem) a nezahajovat
užívání/používání do dvou týdnů po kompletní
remobilizaci. Měla by se použít další antikoncepční
metoda pro zabránění nechtěnému těhotenství.
Antitrombotická léčba by měla být zvážena, pokud
přípravek Yosefinne nebyl předem vysazen.


7/20
Pozitivní rodinná anamnéza (žilní
tromboembolismus kdykoli
u sourozence nebo rodiče, zvláště
v relativně nízkém věku např. do 50 let
věku).
Pokud je suspektní hereditární predispozice, měla by být
žena před rozhodnutím o používání jakékoli CHC
odeslána k odborníkovi na konzultaci
Další onemocnění související s VTE
Zhoubné onemocnění, systémový lupus erytematodes,
hemolyticko-uremický syndrom, chronické zánětlivé
onemocnění střev (Crohnova choroba nebo ulcerózní
kolitida) a srpkovitá anémie
Vyšší věk Zvláště nad 35 let

Není žádná shoda o možné roli varixů a povrchové tromboflebitidy v nástupu nebo progresi žilní
trombózy.

Zvýšené riziko tromboembolismu v těhotenství, a zvláště během šestinedělí, musí být zváženo (pro
informaci o „Fertilita, těhotenství a kojení “ viz bod 4.6).

Příznaky VTE (hluboká žilní trombóza a plicní embolie)
V případě příznaků by mělo být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a
informovala lékaře, že užívá CHC.

Příznaky hluboké žilní trombózy (DVT) mohou zahrnovat:
- jednostranný otok nohy a/nebo chodidla nebo podél žíly v noze;
- bolest nebo citlivost v noze, která může být pociťována pouze vstoje nebo při chůzi;
- zvýšenou teplotu postižené nohy, zarudnutí nebo změnu barvy kůže nohy.

Příznaky plicní embolie (PE) mohou zahrnovat:
- náhlý nástup nevysvětlitelné dušnosti nebo rychlého dýchání;
- náhlý kašel, který může být spojený s hemoptýzou;
- ostrou bolest na hrudi;
- těžké točení hlavy nebo závrať;
- rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Některé z těchto příznaků (např. „dušnost“, „kašel“) nejsou specifické a mohou být nesprávně
interpretovány jako častější nebo méně závažné příhody (např. infekce dýchacího traktu).
Dalšími známkami cévní okluze mohou být: náhlá bolest, otok a světle modré zbarvení končetin.
Pokud nastane okluze v oku, mohou se příznaky pohybovat od nebolestivého rozmazaného vidění, které
může přejít do ztráty zraku. Někdy může nastat ztráta zraku téměř okamžitě.

Riziko arteriálního tromboembolismu (ATE)
Epidemiologické studie spojovaly používání CHC se zvýšeným rizikem arteriálního tromboembolismu
(infarkt myokardu) nebo cerebrovaskulární příhody (např. tranzitorní ischemická ataka, cévní mozková
příhoda). Arteriální tromboembolické příhody mohou být fatální.

Rizikové faktory ATE
Riziko arteriálních tromboembolických komplikací nebo cerebrovaskulární příhody u uživatelek CHC
se zvyšuje u žen s rizikovými faktory (viz tabulka). Přípravek Yosefinne je kontraindikován, pokud má
žena jeden závažný rizikový faktor nebo více rizikových faktorů ATE, které pro ni představují riziko
arteriální trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení
rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů – v tomto případě by mělo být zváženo její celkové
riziko. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, neměla by být CHC předepisována (viz
bod 4.3).

Tabulka: Rizikové faktory ATE

8/20
Rizikový faktor Poznámka
Vyšší věk Zvláště nad 35 let
Kouření
Ženě by mělo být doporučeno, aby nekouřila, pokud chce
používat CHC. Ženám ve věku nad 35 let, které dále
kouří, by mělo být důrazně doporučeno, aby používaly
jinou metodu antikoncepce.
Hypertenze
Obezita (index tělesné hmotnosti nad kg/m²)
Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko.
Zvláště důležité u žen s dalšími rizikovými faktory
Pozitivní rodinná anamnéza (arteriální
tromboembolismus kdykoli
u sourozence nebo rodiče, zvláště
v relativně nízkém věku např. do 50 let
věku).
Pokud je suspektní hereditární predispozice, měla by být
žena odeslána k odborníkovi na konzultaci před
rozhodnutím o používání jakékoli CHC
Migréna
Zvýšení frekvence nebo závažnosti migrény během
používání CHC (což může být prodromální známka
cévní mozkové příhody) může být důvodem okamžitého
ukončení léčby
Další onemocnění související s
nežádoucími cévními příhodami
Diabetes mellitus, hyperhomocysteinémie, chlopenní
srdeční vada a fibrilace síní, dyslipoproteinémie a
systémový lupus erytematodes.

Příznaky ATE
V případě příznaků by mělo být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a
informovala lékaře, že užívá CHC.

Příznaky cévní mozkové příhody mohou zahrnovat:
- náhlou necitlivost nebo slabost obličeje, paže nebo nohy, zvláště na jedné straně těla;
- náhlé potíže s chůzí, závratě, ztrátu rovnováhy nebo koordinace;
- náhlou zmatenost, problémy s řečí nebo porozuměním;
- náhlé potíže se zrakem na jednom nebo obou očích;
- náhlou, závažnou nebo prodlouženou bolest hlavy neznámé příčiny;
- ztrátu vědomí nebo omdlení s nebo bez záchvatu.
Dočasné příznaky naznačují, že se jedná o tranzitorní ischemickou ataku (TIA).

Příznaky infarktu myokardu (IM) mohou zahrnovat:
- bolest, nepříjemný pocit, tlak, těžkost, pocit stlačení nebo plnosti na hrudi, v paži nebo pod hrudní
kostí;
- nepříjemný pocit vyzařující do zad, čelisti, hrdla, paže, žaludku;
- pocit plnosti, poruchu trávení nebo dušení;
- pocení, nauzeu, zvracení nebo závratě;
- extrémní slabost, úzkost nebo dušnost;
- rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Nádory
V některých epidemiologických studiích bylo uvedeno zvýšené riziko karcinomu děložního hrdla při
dlouhodobém užívání (déle než 5 let) kombinovaných perorálních kontraceptiv (COC), ale stále
pokračují spory o tom, do jaké míry lze tento nález vztahovat k vlivům sexuálního chování a dalším
faktorům jako například lidskému papilomaviru (HPV).


9/20
Meta-analýza z 54 epidemiologických studií hovoří o lehce zvýšeném relativním riziku (RR = 1,24)
diagnózy karcinomu prsu u žen, které právě užívají COC. Toto zvýšené riziko postupně mizí během let po ukončení užívání COC. Vzhledem k tomu, že karcinom prsu je u žen do 40 let vzácný, zvýšení
počtu diagnostikovaných karcinomů prsu u současných a dřívějších uživatelek COC je malé ve vztahu
k celkovému riziku karcinomu prsu. Tyto studie neposkytují důkaz kauzality. Příčinou pozorovaného
zvýšení rizika karcinomu prsu u uživatelek COC může být časnější diagnóza, biologický účinek COC
nebo kombinace obojího. Karcinom prsu diagnostikovaný u současných nebo minulých uživatelek
bývá klinicky méně pokročilý než karcinom u žen, které COC nikdy neužívaly.

Ve vzácných případech byly u uživatelek COC diagnostikovány benigní jaterní tumory, a ještě vzácněji
maligní jaterní tumory. V ojedinělých případech vedly tyto tumory k život ohrožujícímu nitrobřišnímu
krvácení. Objeví-li se silná bolest v nadbřišku, zvětšení jater nebo známky nitrobřišního krvácení u
ženy užívající COC, je třeba v diferenciální diagnóze vzít v úvahu možnost výskytu hepatálního
tumoru.

Při užívání vysokodávkových COC (50μg ethinylestradiolu) bylo pozorováno snížení rizika karcinomu
ovaria a endometria. Zda se to vztahuje i na podávání nízkodávkových COC, není známo.

Ostatní stavy
Progestinová složka přípravku Yosefinne je antagonistou aldosteronu s draslík šetřícími vlastnostmi.
Ve většině případů se neočekává zvýšení hladin draslíku. V jedné klinické studii byl však u některých
pacientek trpících mírným nebo středně závažným poškozením funkce ledvin a užívajících současně
draslík šetřící léčivé přípravky pozorován mírný, ale ne významný, nárůst hladiny sérového draslíku
při podávání drospirenonu. Proto se doporučuje sledovat sérový draslík u pacientek s renální
insuficiencí a hladinou sérového draslíku před léčbou v horním referenčním rozmezí, a zejména během
současného podávání léčivých přípravků šetřících draslík. Viz také bod 4.5.

U žen, které trpí hypertriglyceridemií, nebo které mají toto onemocnění v rodinné anamnéze, může být
v průběhu užívání COC zvýšené riziko pankreatitidy.

Přestože bylo u mnoha žen užívajících kombinovaná perorální kontraceptiva zaznamenáno lehké
zvýšení krevního tlaku, klinicky významný vzestup je vzácný. Pouze tyto vzácné případy jsou důvodem
pro okamžité přerušení užívání COC. Pokud se při použití COC u již dříve existující hypertenze objeví
konstantně zvýšené hodnoty nebo náhlý vzestup krevního tlaku, které neodpovídají adekvátně na
antihypertenzní léčbu, COC musí být vysazeno. Uzná-li lékař za vhodné, může být kombinované
perorální kontraceptivum opět nasazeno, jestliže lze antihypertenzní terapií dosáhnout normálních
hodnot krevního tlaku.

O zhoršení nebo prvním projevu následujících stavů se hovoří v souvislosti jak s těhotenstvím, tak
užíváním kombinovaných perorálních kontraceptiv, ale průkaz souvislosti s kombinovanými
perorálními kontraceptivy je u těchto stavů nepřesvědčivý: žloutenka a/nebo svědění související s
cholestázou, žlučové kameny, porfyrie, systémový lupus erythematodes, hemolyticko-uremický
syndrom, Sydenhamova chorea, herpes gestationis, ztráta sluchu způsobená otosklerózou.
Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.

Přerušení užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv (COC) může být nevyhnutelné při akutních
a chronických poruchách jaterních funkcí na dobu, než se markéry jaterních funkcí vrátí k normálním
hodnotám. Přerušení užívání COC rovněž vyžaduje recidiva cholestatické žloutenky a/nebo pruritu
souvisejícího s cholestázou, které se poprvé objevily v těhotenství nebo během dřívějšího užívání
pohlavních steroidů.

Přestože COC mohou mít vliv na periferní inzulinovou rezistenci a na glukózovou toleranci, neexistuje
důkaz, že u diabetiček užívajících nízkodávkovaná COC (obsahujících <0,05 mg ethinylestradiolu) je
nutné změnit terapeutický režim pro diabetes. V každém případě však diabetičky užívající
kombinovaná perorální kontraceptiva musí být pečlivě sledovány, zvláště na začátku jejich užívání.

10/20

V souvislosti s užíváním COC bylo hlášeno zhoršení epilepsie, Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy.

Někdy se může objevit chloasma, a to zvláště u žen, které mají v anamnéze chloasma gravidarum.
Ženy, které mají dispozici ke vzniku chloasmat, by se měly během užívání COC vyhnout slunění a
expozici ultrafialovému záření.

Depresivní nálada a deprese jsou dobře známé nežádoucí účinky užívání hormonální antikoncepce (viz
bod 4.8). Deprese může být těžká a je známým rizikovým faktorem sebevražedného chování a
sebevražd. Ženám je třeba doporučit, aby se v případě změn nálady a příznaků deprese obrátily na svého
lékaře, a to včetně období krátce po zahájení léčby.

Lékařské vyšetření /konzultace
Před prvním zahájením nebo znovuzahájením léčby přípravkem Yosefinne by měla být získána
kompletní anamnéza (včetně rodinné anamnézy) a musí být vyloučeno těhotenství. Měl by se změřit
krevní tlak a mělo by být provedeno tělesné vyšetření při zvážení kontraindikací (viz bod 4.3) a
varování (viz bod 4.4). Je důležité, aby byla žena upozorněna na informace o žilní a arteriální trombóze,
včetně rizika přípravku Yosefinne v porovnání s dalšími typy CHC, na příznaky VTE a ATE, známé
rizikové faktory a co by měla dělat v případě suspektní trombózy.

Žena by také měla být informována, aby si pečlivě přečetla příbalovou informaci pro uživatele a aby
dodržovala uvedené instrukce. Frekvence a povaha vyšetření by měly být založeny na stanovených
postupech a upraveny podle individuálních potřeb ženy.

Ženy by měly být informovány, že hormonální antikoncepce nechrání před HIV infekcí (AIDS) a
dalšími sexuálně přenosnými chorobami.

Snížená účinnost
Účinnost kombinovaných perorálních kontraceptiv může být snížena například při vynechání aktivní
tablety (viz bod 4.2), v případě gastrointestinálních poruch při užívání aktivních tablet (viz bod 4.2),
nebo při současném užívání dalších léků (viz bod 4.5).

Snížená kontrola cyklu
Při užívání všech kombinovaných perorálních kontraceptiv (COC) se může objevit nepravidelné
krvácení (špinění nebo krvácení z průniku), a to především během prvních měsíců užívání. Z tohoto
důvodu má hledání příčiny nepravidelného krvácení smysl až po adaptačním intervalu přibližně tří
cyklů.

Pokud nepravidelné krvácení pokračuje nebo se objeví po období pravidelných cyklů, pak je třeba
uvážit možnost nehormonálních příčin a provést odpovídající diagnostické kroky k vyloučení malignity
nebo těhotenství. Tato opatření mohou zahrnovat i kyretáž.

U některých žen nemusí během fáze placebo tablet dojít ke krvácení z vysazení. Je-li COC užíváno
podle pokynů popsaných v bodě 4.2, je nepravděpodobné, že je žena těhotná. Pokud však COC nebylo
užíváno před prvním vynechaným krvácením z vysazení podle těchto pokynů nebo nedošlo-li ke
krvácení z vysazení dvakrát, je třeba před dalším užíváním COC vyloučit těhotenství.



Přípravek Yosefinne obsahuje laktosu a sodík
Růžová tableta tohoto léčivého přípravku obsahuje 44 mg monohydrátu laktosy, bílá tableta obsahuje
89,5 mg bezvodé laktosy. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným
nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

11/20

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Poznámka: Aby byly identifikovány možné interakce, měly by být prověřeny preskripční informace
současně užívaných léčivých přípravků.

• Účinky jiných léčivých přípravků na přípravek Yosefinne
Interakce se mohou objevit s léky, které indukují mikrosomální enzymy, což může mít za následek
zvýšenou clearance pohlavních hormonů a může vést ke krvácení z průniku a/nebo k selhání
kontracepce.

Postup
Indukce enzymů může být pozorována již po několika dnech léčby. Maximální indukce enzymů je
obvykle pozorována během několika týdnů. Po ukončení léčby může indukce enzymů přetrvávat po
dobu okolo 4 týdnů.

Krátkodobá léčba
Ženy, které se léčí některým z enzymy indukujících léků, mají přechodně používat navíc k COC
bariérovou kontracepční metodu nebo jinou metodu kontracepce. Bariérová metoda musí být používána
po celou dobu léčby souběžně podávaným lékem a dalších 28 dní po jejím ukončení. Pokud léčba
zasáhne do období ukončení užívání aktivních tablet v blistru COC, je nutné placebo tablety vyřadit a
začít ihned užívat další blistr COC.

Dlouhodobá léčba
Pokud je žena na dlouhodobé léčbě léčivou látkou indukující jaterní enzymy, doporučuje se používat
jinou spolehlivou nehormonální kontracepci.

V literatuře byly popsány následující interakce.

Látky zvyšující clearance COC (snižují účinnost COC indukcí enzymů), např.
Barbituráty, bosentan, karbamazepin, fenytoin, primidon, rifampicin a léky na HIV infekci jako
ritonavir, nevirapin a efavirenz a zřejmě také felbamát, griseofulvin, oxkarbazepin, topiramát a
rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum)

Látky s variabilními účinky na clearance COC
Při současném užívání s COC může mnoho kombinací inhibitorů HIV proteáz a nenukleosidových
inhibitorů reverzní transkriptázy včetně kombinací s HCV inhibitory zvýšit či snížit plazmatickou
koncentraci estrogenu nebo progestinů. Čistý účinek těchto změn může být v některých případech
klinicky relevantní.

Proto je nutné prostudovat informace o přípravku k souběžné léčbě HIV/HCV, aby byly identifikovány
případné interakce a přijata příslušná opatření. V případě jakýchkoli pochybností má být použita navíc
další bariérová metoda kontracepce u žen užívajících inhibitory proteáz nebo nenukleosidové inhibitory
reverzních transkriptáz.

Látky snižující clearance COC (inhibitory enzymů)
Klinický význam potenciálních interakcí s inhibitory enzymů zůstává neznámý.

Souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4 může zvýšit plazmatickou koncentraci estrogenu nebo
progestinu nebo obou hormonů.

Ve studii s opakovanými dávkami kombinace drospirenon (3 mg denně) / ethinylestradiol (0,02 mg
denně), současné podání silného inhibitoru CYP3A4 ketokonazolu po dobu 10 dní zvýšilo AUC (24h) drospirenonu a ethinylestradiolu 2,7krát a 1,4krát.


12/20
Bylo zjištěno, že etorikoxib v dávkách 60 až 120 mg denně zvyšuje plazmatickou koncentraci
ethinylestradiolu 1,4 až 1,6krát, zejména, je-li užíván současně s kombinovanými hormonálními
kontraceptivy obsahujícími 0,035 mg ethinylestradiolu.

• Účinky přípravku Yosefinne na jiné léčivé přípravky
Perorální kontraceptiva mohou ovlivnit metabolismus některých jiných léčivých látek. Mohou jejich
plasmatické a tkáňové koncentrace buď zvyšovat (např. cyklosporin) nebo snižovat (např. lamotrigin).

Na základě studií interakcí in vivo na dobrovolnicích-ženách, které užívaly omeprazol, simvastatin nebo
midazolam jako substrát, se ukázalo, že klinicky významná interakce drospirenonu v dávce 3 mg
s metabolismem jiných léčivých látek zprostředkovaným cytochromem P450 je nepravděpodobná.

Klinické údaje ukazují, že ethinylestradiol inhibuje clearance substrátů CYP1A2, což vede k mírnému
(např. theofylin) nebo střednímu (např. tizanidin) vzestupu jejich plazmatických koncentrací.

• Jiné formy interakce
U pacientek netrpících renální insuficiencí nebyl pozorován významný vliv současného užívání
drospirenonu a inhibitorů ACE nebo nesteroidních protizánětlivých léků NSAID na sérový draslík.
Současné podávání přípravku Yosefinne a antagonistů aldosteronu nebo draslík šetřících diuretik
nebylo studováno. V takovém případě je třeba v prvním cyklu léčby sledovat hladinu sérového draslíku.
Viz též bod 4.4.

• Laboratorní vyšetření
Užívání kontracepčních steroidů může ovlivnit výsledky některých laboratorních testů, včetně
biochemických parametrů jaterních, tyreoidálních, adrenálních a renálních funkcí, plazmatických
hladin proteinů (vazebných), např. globulinu vázajícího kortikosteroid a lipid / lipoproteinové frakce,
parametrů metabolismu uhlovodanů a parametrů koagulace a fibrinolýzy. Změny však obvykle
zůstávají v rozmezí normálních laboratorních hodnot. Drospirenon svou mírnou
antimineralokortikoidní aktivitou způsobuje zvýšení aktivity plazmatického reninu a plazmatického
aldosteronu.

• Farmakodynamické interakce
Během klinických studií u pacientek léčených pro virovou hepatitidu C (HCV) léčivými přípravky
obsahujícími ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirinem nebo bez ribavirinu došlo ke
zvýšení aminotransferázy (ALT) na více než 5násobek horní hranice normálních hodnot (ULN) výrazně
častěji u žen, které užívaly léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná
hormonální kontraceptiva (CHC). Navíc také u pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem nebo
sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem bylo pozorováno zvýšení hladin ALT u žen užívajících
léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako je CHC (viz bod 4.3).
Proto je třeba uživatelky přípravku Yosefinne před zahájením léčby těmito kombinovanými léčebnými
režimy převést na alternativní antikoncepční metodu (např. antikoncepci obsahující jen gestagen nebo
nehormonální metody antikoncepce). Přípravek Yosefinne je možné znovu začít užívat 2 týdny po
ukončení léčby těmito kombinovanými léčebnými režimy.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Yosefinne není indikována při těhotenství.

Pokud během užívání přípravku Yosefinne dojde k otěhotnění, další užívání musí být okamžitě
ukončeno. Rozsáhlé epidemiologické studie však nezaznamenaly ani zvýšené riziko vrozených vad u
dětí narozených ženám užívajícím kombinovaná perorální kontraceptiva (COC) před otěhotněním, ani
teratogenní vliv COC neúmyslně užívaných při těhotenství.


13/20
Studie na zvířatech ukázaly nežádoucí účinky během těhotenství a kojení (viz bod 5.3). Na základě
těchto údajů získaných na zvířatech nelze vyloučit nežádoucí hormonální působení léčivých látek.
Všeobecné zkušenosti s užíváním COC během těhotenství však neprokázaly žádný konkrétní nežádoucí
účinek u člověka.

Dostupné údaje týkající se použití přípravku Yosefinne během těhotenství jsou příliš omezené, než aby
bylo možno činit závěry ohledně negativních účinků přípravku Yosefinne na těhotenství, zdraví plodu
nebo novorozence. Dosud nejsou k dispozici žádná relevantní epidemiologická data.

Zvýšené riziko VTE během poporodního období je třeba brát v úvahu při znovuzahájení užívání
přípravku Yosefinne (viz bod 4.2 a 4.4).

Kojení
Kojení může být ovlivněno COC, neboť ta mohou snižovat množství a měnit složení mateřského mléka.
Z tohoto důvodu se užívání COC obecně nedoporučuje, dokud matka dítě zcela neodstaví. Malá
množství kontracepčních steroidů a/nebo jejich metabolitů mohou být vylučována do mléka během
užívání COC. Tato množství mohou mít vliv na dítě.

Fertilita
Přípravek Yosefinne je indikován k prevenci otěhotnění. Pro více informací o návratu fertility viz bod
5.1.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie vlivů na schopnost řídit a obsluhovat stroje. U uživatelek COC nebyly
pozorovány žádné účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Pro závažné nežádoucí účinky u uživatelek COC viz také bod 4.4.

Při užívání přípravku Yosefinne byly zaznamenány následující nežádoucí účinky.

V níže uvedené tabulce jsou nežádoucí účinky seřazeny podle orgánově-systémových tříd podle
MedDRA. Četnosti výskytu jsou odhadnuty na základě údajů z klinických studií. K popisu určité reakce
a jejích synonymů a příbuzných onemocnění jsou použity nejvhodnější termíny ze slovníku MedDRA.

Nežádoucí účinky, které jsou spojeny s podáváním přípravku Yosefinne jako perorálního
kontraceptiva nebo k léčbě mírné acne vulgaris podle systémově-orgánových tříd a termínů
MedDRA:
Systémově
orgánová třída
(MedDRA verze
9.1)
Časté
(≥1/100 až
<1/10)
Méně časté
(≥1/1 000 až
<1/100)
Vzácné
(≥1/10 000 až <000)
Není známo
(z dostupných
údajů nelze určit)
Infekce a infestace kandidóza
Poruchy krve a
lymfatického
systému
anemie,
trombocytopenie

Poruchy imunitního
systému
alergické reakce hypersenzitivita
Exacerbace
příznaků dědičného

14/20
a získaného
angioedému.
Endokrinní poruchy endokrinní porucha
Poruchy
metabolismu a
výživy
zvýšená chuť
k jídlu, anorexie,
hyperkalémie,
hyponatrémie

Psychiatrické
poruchy
emoční labilita deprese, nervozita,
spavost
anorgasmie,
nespavost

Poruchy nervového
systému
bolesti hlavy závratě, parestézie vertigo, třes
Poruchy oka konjunktivitida,
suchost oka, další
oční poruchy

Srdeční poruchy tachykardie
Cévní poruchy migréna, žilní
varikóza,
hypertenze
flebitida, cévní
potíže, epistaxe,
synkopa, žilní
tromboembolismus
(VTE), arteriální
tromboembolismus
(ATE)

Gastrointestinální
poruchy
nauzea bolest břicha,
zvracení, dyspepsie,
flatulence,
gastritida, průjem
zvětšené břicho,
gastrointestinální
potíže, plnost,
hitátová hernie,
orální kandidóza,
zácpa, sucho
v ústech

Poruchy jater a
žlučových cest
bolest
žlučníku,
cholecystitida

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
akné,
svědění, vyrážka
chloasma, ekzém,
alopecie, dermatitis
acneiforme, suchá
kůže, erythema
nodosum,
hypertrichóza, kožní
poruchy, strie,
kontaktní
dermatitida,
fotosenzitivní
dermatitida, uzlíky
na kůži
multiformní erytém


15/20
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
bolest zad, bolest
končetin, svalové
křeče

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
bolest na prsou,
metroragie*,
amenorea
vaginální
kandidóza, pánevní
bolesti, zvětšení
prsou, fibrocystické
onemocnění prsu,
krvácení
z dělohy/pochvy*,
výtok z genitálií,
návaly horka,
vaginitida, poruchy
menstruace,
dysmenorea,
hypomenorea,
menoragie, suchost
pochvy, podezřelý
výsledek Pap testu,
snížené libido
dyspareunie,
vulvovaginitida,
postkoitální
krvácení, krvácení
z vysazení, cysta
v prsu, prsní
hyperplazie, prsní
neoplazma,
cervikální polyp,
endometriální
atrofie, ovariální
cysty, zvětšení
dělohy

Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace


astenie, zvýšené
pocení, edém
(generalizovaný
edém, periferní
edém, otok
obličeje)
malátnost


Vyšetření přírůstek tělesné
hmotnosti
úbytek tělesné
hmotnosti

*nepravidelnosti v krvácení obvykle ustoupí při pokračování léčby

Popis vybraných nežádoucích účinků
U žen užívajících CHC bylo pozorováno zvýšené riziko arteriálních a žilních trombotických a
tromboembolických příhod, včetně infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, tranzitorních
ischemických atak, žilní trombózy a plicní embolie a je podrobněji popsáno v bodě 4.4.

U žen užívajících COC byly hlášeny tyto nežádoucí účinky, o kterých je pojednáno v bodu 4.4:
- venózní tromboembolická onemocnění
- arteriální tromboembolická onemocnění
- hypertenze
- nádory jater
- výskyt nebo zhoršení stavů, u nichž není souvislost s užíváním COC přesvědčivá: Crohnova
choroba, ulcerózní kolitida, epilepsie, děložní myom, porfyrie, systémový lupus
erythematodes, herpes gestationis, Sydenhamova chorea, hemolyticko-uremický syndrom,
cholestatická žloutenka
- chloasma akutní nebo chronické poruchy jaterní funkce mohou vyžadovat přerušení užívání
COC do té doby, než se markery jaterních funkcí vrátí k normálním hodnotám

Četnost výskytu diagnostikované rakoviny prsu je u uživatelek COC slabě zvýšená. Jelikož u žen ve
věku pod 40 let je rakovina prsu vzácná, toto zvýšení je ve vztahu k celkovému riziku rakoviny prsu
malé. Kauzalita s užíváním COC není známa. Další informace jsou uvedeny v bodech 4.3 a 4.4.

Interakce

16/20
Následkem interakcí jiných léků (induktory enzymů) s perorální kontracepcí může být krvácení
z průniku a/nebo selhání kontracepčního účinku (viz bod 4.5).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

S předávkováním přípravkem Yosefinne nejdou dosud žádné zkušenosti. Na základě obecných
zkušeností s kombinovanými perorálními kontraceptivy lze předpokládat, že se mohou vyskytnout
následující symptomy při předávkování aktivními tabletami: nauzea, zvracení a krvácení z vysazení.
Krvácení z vysazení se může objevit i u mladých dívek, které ještě nemají menstruaci, a které náhodně
užily tento přípravek. Neexistují antidota a další léčba by měla být symptomatická.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Progestogeny a estrogeny, fixní kombinace
ATC kód: G03AA
Pearlův index selhání metody: 0,41 (horní hranice 95% intervalu spolehlivosti: 0,85)
Celkový Pearl index (selhání metody + pacientky): 0,80 (horní hranice 95% intervalu spolehlivosti:
1,30).

Mechanismus účinku
Kontraceptivní účinek přípravku Yosefinne je založen na interakci různých faktorů, mezi nimiž
nejdůležitější jsou inhibice ovulace a změny endometria.

Farmakodynamické účinky
Během tři cykly trvající studie sledující inhibici ovulace a porovnávající podávání drospirenonu mg/ethinylestradiolu 0,020 mg ve 24denním dávkovacím režimu oproti 21dennímu dávkovacímu
režimu, vykázal 24denní režim vyšší supresi vývoje folikulů. Po úmyslném pochybení v dávkování
během užívání třetího cyklu léčby byla u většího množství žen ve 21denním režimu pozorována
ovariální aktivita včetně uvolnění ovulace ve srovnání s ženami ve 24denním režimu užívání. Ovariální
aktivita se vrátila na úroveň před léčbou během následujícího cyklu po ukončení léčby u 91,8 % žen ve
24denním režimu užívání.

Klinická účinnost a bezpečnost
Yosefinne je kombinované perorální kontraceptivum obsahující ethinylestradiol a progestogen
drospirenon. V terapeutických dávkách má drospirenon také antiandrogenní a mírné
antiminineralokortikoidní vlastnosti. Nemá žádnou estrogenní, glukokortikoidní ani
antiglukokortikoidní aktivitu. Tyto vlastnosti dávají drospirenonu farmakologický profil velmi
podobný přirozenému hormonu progesteronu.

Klinické studie naznačují, že mírné antimineralokortikoidní vlastnosti přípravku Yosefinne vedou
k mírnému antimineralokortikoidnímu účinku.

17/20

K vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti podávání přípravku Yosefinne ženám se středně závažným acne
vulgaris byly uskutečněny dvě multicentrické, dvojitě slepé, randomizované, placebem kontrolované
klinické studie.

Po šesti měsících léčby ethinylestradiolem/drospirenonem vykazoval v porovnání s placebem
statisticky významně větší redukci zánětlivých lézí o 15,6 % (49,3 % vs. 33,7 %), nezánětlivých lézí o
18,5 % (40,6 % vs. 22,1 %) a celkového počtu lézí o 16,5 % (44,6 % vs. 28,1 %). Navíc vyšší procento
subjektů o 11,8 % (18,6 % vs. 6,8 %) vykazovalo hodnocení „čistá“ nebo „téměř čistá“ na stupnici
„ISGA (Investigator’s Static Global Assessment).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

• Drospirenon
Absorpce
Perorálně podaný drospirenon je rychle a téměř úplně absorbován. Maximální koncentrace léčivé látky
v séru - asi 38 ng/ml - je dosaženo přibližně za 1 - 2 hodiny po jednorázovém podání. Biologická
dostupnost je 76 – 85 %. Na biologickou dostupnost drospirenonu nemá současné požití potravy žádný
vliv.

Distribuce
Po perorálním podání klesá sérová hladina drospirenonu s konečným poločasem 31 hodin. Drospirenon
je vázán na sérový albumin, není vázán na pohlavní hormony vážící globulin (SHBG) ani na
kortikosteroidy vážící globulin (CBG). Jen 3 – 5 % celkové sérové koncentrace léčivé látky je přítomno
ve formě volného steroidu. Ethinylestradiolem indukované zvýšení SHBG neovlivňuje vazbu
drospirenonu na sérové proteiny. Průměrný distribuční objem drospirenonu je 3,7 ± 1,2 l/kg.

Biotransformace
Drospirenon je po perorálním podání kompletně metabolizován. Nejdůležitějšími metabolity v plasmě
jsou kyselá forma drospirenonu, vzniklá otevřením laktonového kruhu, a 4,5-dihydro-drospirenon-sulfát; tvořené redukcí a následnou sulfatací. Drosperidon je také předmětem oxidačního metabolismu
katalyzovaného CYP3A4.

In vitro má drospirenon schopnost slabě až středně silně inhibovat enzymy CYP1A1, CYP2C9,
CYP2C19 a CYP3A4 cytochromu P450.

Eliminace
Rychlost metabolické clearance drospirenonu ze séra je 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenon je vylučován
v nezměněné formě pouze ve stopovém množství. Jeho metabolity jsou vylučovány stolicí a močí v
poměru 1,2 až 1,4. Poločas vylučování metabolitů močí a stolicí je asi 40 hodin.

Rovnovážný stav
Během léčebného cyklu je maximální koncentrace drospirenonu v rovnovážném stavu okolo 70 ng/ml
dosaženo přibližně po 8 dnech léčby. Hladiny drospirenonu se akumulují přibližně faktorem v důsledku poměru konečného poločasu a dávkovacího intervalu.

Zvláštní skupiny pacientů
Vliv poruchy funkce ledvin
Sérové hladiny drospirenonu v rovnovážném stavu u žen s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu CLcr, 50 - 80 ml/min) byly srovnatelné s ženami, jejichž funkce ledvin byla normální. U žen
se středně závažnou poruchou funkce ledvin (Clcr 30 - 50 ml/min) byly sérové hladiny drospirenonu
v průměru o 37 % vyšší ve srovnání s ženami s normální funkcí ledvin. Léčba drospirenonem u žen
s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin byla také dobře tolerována. Léčba drospirenonem
nevykazovala žádný klinicky významný účinek na koncentrace draslíku v séru.


18/20
Vliv poruchy funkce jater
U dobrovolnic se středně závažnou poruchou funkce jater byl ve studii hodnotící podání jednotlivé
dávky pozorován 50% pokles perorální clearance (CL/F) ve srovnání s ženami s normální funkcí jater.

Pozorovaný pokles clearance drospirenonu u dobrovolnic se středně závažnou poruchou funkce jater
ve srovnání se zdravými se neprojevil jako patrný rozdíl koncentrací draslíku v séru u těchto dvou
skupin dobrovolnic. Dokonce ani za přítomnosti diabetes a souběžné léčby spironolaktonem (dvou
faktorů, které predisponují pacienta k hyperkalemii), nebyl pozorován vzestup draslíku nad hranici
rozmezí normálních hodnot. Závěrem lze říci, že u pacientek s mírnou nebo středně závažnou poruchou
funkce jater (Child-Pugh skóre B) je drospirenon dobře tolerován.

Etnické skupiny
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly farmakokinetiky drospirenonu nebo
ethinylestradiolu mezi japonskými a kavkazskými ženami.

• Ethinylestradiol
Absorpce
Perorálně podaný ethinylestradiol je rychle a kompletně absorbován. Nejvyšší sérové koncentrace
okolo 33 pg/ml je dosaženo po jednorázové perorální dávce během 1 - 2 hodin. Absolutní biologická
dostupnost je přibližně 60% následkem presystémové konjugace a first-pass metabolismu. Současné
požití stravy snížilo biologickou dostupnost ethinylestradiolu asi u 25 % sledovaných subjektů, zatímco
u ostatních nebyly pozorovány žádné změny.

Distribuce
Sérové koncentrace ethinylestradiolu klesají ve dvou fázích, konečná dispoziční fáze je
charakterizována poločasem přibližně 24 hodin. Ethinylestradiol je vysoce, ale nespecificky vázán na
sérový albumin (přibližně 98,5 %) a indukuje vzestup sérové koncentrace SHBG. Zdánlivý distribuční
objem byl určen kolem 5 l/kg.

Biotransformace
Ethinylestradiol podléhá významnému metabolismu prvního průchodu v tenkém střevě a játrech.
Ethinylestradiol je primárně metabolizován aromatickou hydroxylací, vzniká však velké množství
různých hydroxylovaných a methylovaných metabolitů, které jsou přítomny jako volné metabolity
nebo jako konjugáty s glukuronidy a sulfáty. Metabolická clearance ethinylestradiolu je uváděna kolem
ml/min/kg.

In vitro je ethinylestradiol reverzibilní inhibitor CYP2C19, CYP1A1 a CYP1A2 a pevně vázaný
inhibitor CYP3A4 / 5, CYP2C8 a CYP2J2.

Eliminace
Ethinylestradiol není ve významném množství vylučován v nezměněné formě. Metabolity
ethinylestradiolu jsou vylučovány močí a žlučí v poměru 4:6. Poločas exkrece metabolitů je asi 1 den.

Rovnovážný stav
Rovnovážného stavu je dosaženo během druhé poloviny léčebného cyklu a sérové hladiny
ethinylestradiolu se kumulují faktorem od 2,0 do 2,3.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Při pokusech na laboratorních zvířatech se účinky drospirenonu a ethinylestradiolu omezily na takové,
které jsou spojené s jejich známým farmakologickým působením. Zejména studie reprodukční toxicity
odhalily u zvířat embryotoxické a fetotoxické účinky, které jsou považovány za specifické pro daný
druh. Při expozici dávkám vyšším než u lidských uživatelek přípravku Yosefinne byly účinky na
pohlavní diferenciaci pozorovány na plodech potkanů, nikoli u opic. Studie posouzení rizik pro životní

19/20
prostředí ukázaly, že ethinylestradiol a drospirenon mají potenciál představovat riziko pro vodní
prostředí (viz bod 6.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Aktivní potahované tablety (růžové):
Jádro tablety:
o monohydrát laktosy
o předbobtnalý kukuřičný škrob
o povidon K 30 (E1201)
o sodná sůl kroskarmelosy
o polysorbát o magnesium-stearát (E572)
Potahová vrstva tablety:
o polyvinylalkohol, částečně hydrolyzovaný
o oxid titaničitý (E171)
o makrogol o mastek
o žlutý oxid železitý (E172)
o červený oxid železitý (E172)
o černý oxid železitý (E172)

Placebo potahované tablety (bílé):
Jádro tablety:
o laktosa
o povidon K 30 (E1201)
o magnesium-stearát (E572)
Potahová vrstva tablety:
o polyvinylalkohol, částečně hydrolyzovaný
o oxid titaničitý (E171)
o makrogol o mastek

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Čirý až slabě neprůhledný PVC/PVdC/Al blistr. Každý blistr obsahuje 24 růžových aktivních
potahovaných tablet a 4 bílé placebo potahované tablety.

Velikost balení:
× 28 potahovaných tablet

20/20
× 28 potahovaných tablet
× 28 potahovaných tablet
13 × 28 potahovaných tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí (viz bod 5.3). Všechen nepoužitý
léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aristo Pharma GmbH
Wallenroder Str. 8–13435 Berlín
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

17/511/12-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29. 8.
Datum posledního prodloužení registrace: 16. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

25. 1.