Telmisartan/hydrochlorothiazid egis

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS 80 mg/12,5 mg tablety
Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS 80 mg/25 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje telmisartanum 80 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.
Jedna tableta obsahuje telmisartanum 80 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS 80 mg/12,5 mg jsou bílé nebo téměř bílé, bikonvexní tablety
tobolkovitého tvaru o rozměrech 9,0x17,0 mm, s označením „TH 12,5“ na obou stranách.
Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS 80 mg/25 mg jsou bílé nebo téměř bílé, bikonvexní tablety
oválného tvaru o rozměrech 9,0x17,0 mm, s označením „TH“ na jedné straně a „25“ na druhé straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze.

Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS s fixní kombinací dávek (80 mg telmisartanu/12,5 mg
hydrochlorothiazidu) je indikován u pacientů, u nichž nedochází k dostatečné úpravě krevního tlaku
při použití samotného telmisartanu.
Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS s fixní kombinací dávek (80 mg telmisartanu/25 mg
hydrochlorothiazidu) je indikován u pacientů, u nichž nedochází k dostatečné úpravě krevního tlaku
při použití přípravku Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS 80 mg/12,5 mg (80 mg
telmisartanu/12,5 mg hydrochlorothiazidu) nebo u pacientů, kteří byli dříve stabilizováni při podání
telmisartanu a hydrochlorothiazidu odděleně.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování

Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS by měli užívat pacienti, jejichž krevní tlak není odpovídajícím
způsobem upraven samotným telmisartanem. Ještě před přechodem na podávání fixní kombinace
dávek se doporučuje provést individuální titraci jeho dvou složek. Pokud je to klinicky vhodné, lze
zvážit přímý přechod z monoterapie na fixní kombinaci dávek.

80 mg/12,5 mg
• Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS 80 mg/12,5 mg lze podávat jednou denně pacientům,
jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven telmisartanem 80 mg
80 mg/25 mg
• Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS 80 mg/25 mg lze podávat jednou denně pacientům, u
nichž nedochází k dostatečné úpravě krevního tlaku při použití přípravku
Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS 80 mg/12,5 mg, nebo u pacientů, kteří byli dříve
stabilizováni při podání telmisartanu a hydrochlorothiazidu odděleně.

Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS je dostupný také v silách 80 mg/12,5 mg

Zvláštní skupiny populace

Porucha funkce ledvin
Doporučuje se pravidelná kontrola renální funkce (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater
U pacientů s mírným až středně závažným poškozením funkce jater by dávkování nemělo přesáhnout
jednu tabletu telmisartanu/hydrochlorothiazidu 40 mg/12,5 mg jednou denně (od jiného držitele
registrace).
Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS není indikován u pacientů se závažným poškozením funkce
jater. U pacientů s poškozenou jaterní funkcí je třeba thiazidy podávat opatrně (viz bod 4.4).

Starší osoby
Úprava dávkování není nutná.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost kombinace telmisartan-hydrochlorothiazid nebyla u dětí a dospívajících do
18 let stanovena. Nejsou k dispozici žádné informace.

Způsob podání

Tablety přípravku Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS se užívají jednou denně perorálně a mají se
podávat s tekutinami, s jídlem nebo bez jídla.

4.3. Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku (viz bod
6.1).
- Hypersenzitivita na jiné látky příbuzné sulfonamidům (hydrochlorothiazid je léčivo odvozené
od sulfonamidů).
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
- Cholestáza a biliární obstrukční onemocnění.
- Těžké poškození funkce jater.
- Těžké poškození funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min).
- Refrakterní hypokalemie, hyperkalcemie.

Současné užívání přípravku Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS s přípravky obsahujícími aliskiren
je kontraindikováno u pacientů s diabetem mellitus nebo s poruchou funkce ledvin
(GFR<60 ml/min/1,73 m2), (viz body 4.5 a 5.1).

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity,
včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika
minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení
funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba přípravek
Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS vysadit a podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být
podáván pacientům, u kterých se již dříve po užití hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.

Těhotenství
Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud
není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky
plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený
bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí
antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit
jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Porucha funkce jater
Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS nemá být podáván pacientům s cholestázou, biliárními
obstrukčními poruchami nebo při těžké jaterní insuficienci (viz bod 4.3) vzhledem k tomu, že
telmisartan je převážně vylučován žlučí. U těchto pacientů lze očekávat sníženou hepatální clearance
telmisartanu.

Dále má být Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS podáván opatrně u pacientů s poškozením funkce
jater nebo s progresivním jaterním onemocněním, protože malé změny rovnováhy tekutin a elektrolytů
u nich mohou vyvolat jaterní kóma. U pacientů s poškozením funkce jater nejsou k dispozici žádné
klinické zkušenosti s kombinací telmisartan-hydrochlorothiazid.

Renovaskulární hypertenze
Při podávání látek ovlivňujících systém renin-angiotenzin-aldosteron existuje zvýšené riziko vzniku
těžké hypotenze a renální insuficience u pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií či u pacientů
se stenózou renální arterie jediné funkční ledviny.

Porucha funkce a transplantace ledvin
Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS nesmějí užívat pacienti se závažným poškozením renálních
funkcí (clearance kreatininu <30 ml/min), (viz bod 4.3). Nejsou k dispozici žádné zkušenosti
s podáváním telmisartanu s hydrochlorothiazidem u pacientů krátce po transplantaci ledviny. U
pacientů s mírným až středně závažným poškozením funkce ledvin existují určité zkušenosti
s podáváním telmisartanu s hydrochlorothiazidem, a proto se doporučuje pravidelná kontrola hladiny
draslíku, kreatininu a kyseliny močové. U pacientů s poškozením funkce ledvin může dojít k azotemii
navozené podáváním thiazidových diuretik.

Intravaskulární hypovolemie
Může nastat symptomatická hypotenze, zvláště po první dávce, a to u pacientů s deplecí objemu
a/nebo sodíku způsobenou intenzivní diuretickou léčbou, omezením příjmu soli v dietě, průjmy nebo
zvracením. Tyto stavy mají být upraveny před zahájením podávání přípravku
Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů
s diabetickou nefropatií.

Ostatní stavy provázené aktivací systému renin-angiotenzin-aldosteron
U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisí především na aktivitě systému renin-
angiotenzin-aldosteron (např. u pacientů se závažným městnavým srdečním selháním či u pacientů se
závažným renálním onemocněním včetně stenózy renálních arterií), je podání přípravků ovlivňujících
tento systém spojeno s akutní hypotenzí, hyperazotemií, oligurií nebo vzácně s akutním selháním
ledvin (viz bod 4.8).

Primární aldosteronismus
Pacienti s primárním aldosteronismem obvykle nereagují na antihypertenziva účinkující
mechanismem inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron. Proto u nich není podávání přípravku
Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS doporučeno.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie
Stejně jako při podávání jiných vazodilatancií je třeba zvýšené opatrnosti u pacientů s aortální a
mitrální stenózou či s obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.

Metabolické a endokrinní účinky
Terapie pomocí thiazidů může vyvolat poruchu glukosové tolerance, takže může dojít u diabetických
pacientů, užívajících inzulin nebo antidiabetickou léčbu a telmisartan, k hypoglykemii. Proto má být u
těchto pacientů zváženo sledování glukosy v krvi. V indikovaných případech může u těchto pacientů
vzniknout potřeba úpravy dávek insulinu nebo perorálních antidiabetik. Během terapie thiazidy může
dojít k manifestaci latentního diabetu.

Diuretická terapie thiazidy byla spojena s nárůstem hladiny cholesterolu a triglyceridů; při dávce
12,5 mg obsažené v kombinaci telmisartan-hydrochlorothiazid byly ale hlášeny minimální nebo žádné
účinky. U některých pacientů může při podávání thiazidových diuretik dojít k hyperurikemii nebo
k vyvolání manifestní dny.

Poruchy elektrolytové rovnováhy
Stejně jako u všech pacientů léčených diuretiky by měly být ve vhodných intervalech prováděny
periodické kontroly sérových elektrolytů.
Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou vést k poruchám tekutinové a elektrolytové rovnováhy
(včetně hypokalémie, hyponatremie a hypochloremické alkalózy). Varujícími příznaky poruch
tekutinové a elektrolytové rovnováhy jsou sucho v ústech, žízeň, astenie, letargie, ospalost, neklid,
svalové bolesti nebo křeče, svalová únavnost, hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální
poruchy jako nauzea nebo zvracení (viz bod 4.8).

- Hypokalémie
Ačkoli může při léčbě thiazidy dojít k hypokalémii, současné podávání telmisartanu může diuretiky
indukovanou hypokalémii redukovat. Riziko hypokalémie je větší u pacientů s jaterní cirhózou, u
pacientů s výraznou diurézou, u pacientů s neadekvátním perorálním příjmem elektrolytů, a u pacientů
užívajících současně kortikosteroidy nebo adrenokortikotropní hormon (ACTH), (viz bod 4.5).

- Hyperkalémie
Naopak díky antagonismu vůči receptorům angiotenzinu II (AT1) danému v přípravku
Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS telmisartanem, může dojít k hyperkalémii. Ačkoliv nebyla u
kombinace telmisartan-hydrochlorothiazid klinicky významná hyperkalémie dokumentována, rizikové
faktory pro vývoj hyperkalémie zahrnují renální insuficienci a/nebo srdeční selhání a diabetes
mellitus. Kalium šetřící diuretika, přípravky obsahující draslík nebo náhražky soli obsahující draslík
musí být při léčbě přípravkem Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS podávány rovněž opatrně (viz
bod 4.5).

- Hyponatrémie a hypochloremická alkalóza
Nejsou k dispozici žádné důkazy, že kombinace telmisartan-hydrochlorothiazid snižuje nebo
zabraňuje diuretiky indukované hyponatremii. Deficit chloridu je většinou mírný a obvykle
nevyžaduje léčbu.

- Hyperkalcémie
Thiazidy mohou snižovat močové vylučování kalcia a vést k intermitentní a mírné elevaci sérové
hladiny kalcia při absenci známých poruch metabolismu kalcia. Výrazná hyperkalcémie může být
projevem skrytě probíhající hyperparatyreózy. Thiazidy je nutno před provedením testů na funkci
příštítných tělísek vysadit.

- Hypomagnesemie
U thiazidů bylo prokázáno, že zvyšují močové vylučování hořčíku, což může vést k hypomagnesemii
(viz bod 4.5).

Etnické rozdíly
Podobně jako u všech ostatních antagonistů receptoru angiotenzinu II je telmisartan méně účinný při
snížení krevního tlaku u černošské rasy oproti lidem jiných ras, pravděpodobně díky vyšší prevalenci
stavů s nízkou hladinou reninu v populaci černošských hypertoniků.

Jiné
Stejně jako u jiných antihypertenziv může přílišné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou
kardiopatií nebo s ischemickým kardiovaskulárním postižením vyvolat infarkt myokardu nebo cévní
mozkovou příhodu.

Obecné
U pacientů s dřívějším výskytem alergie nebo bronchiálního astmatu nebo i bez něj může dojít
k reakcím hypersenzitivity na hydrochlorothiazid, přičemž pravděpodobnost je vyšší u pacientů
s dřívějším výskytem. Při podávání thiazidových diuretik včetně hydrochlorothiazidu byla popsána
exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes.
Ve spojení s thiazidovými diuretiky byly hlášeny případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8). Jestliže
se během léčby objeví fotosenzitivní reakce, je doporučeno zastavit léčbu. Pokud je další podávání
diuretik považováno za nutné, je doporučeno chránit exponovaná místa před sluncem nebo umělým
zářením UVA.

Choroidální efuze, akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem
Sulfonamidy nebo deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí k
choroidální efuzi s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným
úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se objevují během
hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé
ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení hydrochlorothiazidu. Pokud se
nitrooční tlak nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou
léčbu. Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie
na sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze.

Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se
zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko
nemelanomových kožních nádorů (NMSC - non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili bazocelulární
karcinomy (BCC - basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné
karcinomy (SCC - squamous cell carcinoma)]. Příčinou vzniku NMSC by případně mohla být
fotoaktivita HCTZ.
Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně
kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě
informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být
doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření
a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány,
případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně
posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lithium
Při současném podávání lithia s inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu bylo zjištěno
reverzibilní zvýšení sérových koncentrací lithia a zvýšení jeho toxicity. Vzácné případy byly hlášeny
též při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II (včetně kombinace telmisartan-
hydrochlorothiazid). Současné podávání lithia a přípravku Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS se
nedoporučuje. Pokud je tato kombinace nevyhnutelná, je doporučeno během současného podávání
hladinu lithia pečlivě monitorovat.

Léčivé přípravky související se ztrátou draslíku a s hypokalémií (např. jiná kaliuretická diuretika,
laxativa, kortikosteroidy, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G, kyselina
salicylová a její deriváty)
Pokud mají být tyto látky předepsány spolu s kombinací hydrochlorothiazid-telmisartan, je
doporučeno monitorování plazmatické hladiny draslíku. Tyto léčivé přípravky mohou potencovat
účinek hydrochlorothiazidu na hladinu draslíku v séru (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky, které mohou zvyšovat hladinu draslíku nebo vyvolat hyperkalemii (např. inhibitory
ACE, draslík šetřící diuretika, přípravky obsahující draslík, náhražky soli obsahující draslík,
cyklosporin nebo jiné léčivé přípravky, jako je heparin sodný)
Pokud mají být tato léčiva předepsána spolu s kombinací hydrochlorothiazid-telmisartan, je
doporučeno monitorování plazmatické hladiny draslíku. Na základě zkušeností s podáváním jiných
léčivých přípravků, které působí proti systému renin-angiotenzin, může současné podávání výše
zmíněných léků vést ke zvýšení sérové hladiny draslíku, a proto se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky ovlivněné poruchami sérového draslíku
Doporučuje se pravidelná kontrola sérového draslíku a EKG, je-li
Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS podáván spolu s léčivými přípravky ovlivňovanými poruchami
sérové hladiny draslíku (např. digitalisové glykosidy, antiarytmika) a s následně uvedenými léčivými
přípravky vyvolávajícími torsade de pointes (které zahrnují některá antiarytmika), přičemž
hypokalémie je predispozičním faktorem vzniku torsade de pointes
- antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid)
- antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
- některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin,
cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
- jiná: (např. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidin,
sparfloxacin, terfenadin, vincamin IV).

Digitálisové glykosidy
Thiazidy indukovaná hypokalémie nebo hypomagnesémie přispívá ke vzniku digitálisem indukované
arytmie (viz bod 4.4).

Digoxin
Pokud byl telmisartan podáván současně s digoxinem, bylo pozorováno střední zvýšení dosažení
maximální koncentrace (49 %) a minimální koncentrace (20 %) digoxinu. Při zahájení, úpravě a
ukončení podávání telmisartanu byly monitorovány hladiny digoxinu s cílem zachovat jeho hladiny
v rámci terapeutického rozmezí.

Jiná antihypertenziva
Telmisartan může zvýšit hypotenzní účinek jiných antihypertenziv.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Antidiabetické léčivé přípravky (perorální antidiabetika a insulin)
Může vzniknout potřeba upravit jejich dávkování (viz bod 4.4).

Metformin
Metformin je nutno podávat opatrně: existuje riziko laktátové acidózy navozené možným funkčním
renálním selháním ve spojitosti s hydrochlorothiazidem.

Cholestyramin a kolestipolové pryskyřice
Absorpce hydrochlorothiazidu je narušena v přítomnosti těchto anionických iontoměničů na bázi
pryskyřic.

Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky
NSAID (tj. kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách, inhibitory COX-2 a neselektivní
NSAID) mohou snižovat diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek thiazidových diuretik a
antihypertenzní účinek antagonistů receptoru angiotenzinu II.
U určitých pacientů s narušenou funkcí ledvin (například u dehydratovaných pacientů nebo pacientů
pokročilejšího věku s poruchou funkce ledvin) může mít současné podávání antagonistů receptoru
angiotenzinu II a přípravků, které blokují cyklooxygenázu, za následek další zhoršení funkce ledvin,
včetně možného vzniku akutního selhání ledvin, které je obvykle reverzibilní. Z tohoto důvodu je
nutno takovou kombinaci podávat velmi opatrně, zejména u starších pacientů. Pacienti musí být
adekvátně hydratováni a je třeba zvážit kontroly funkce ledvin po zahájení takové kombinované
terapie a též v pravidelných intervalech během ní.
V jedné studii vedlo současné podávání telmisartanu a ramiprilu ke 2,5násobnému zvýšení AUC0-24 a
Cmax ramiprilu a ramiprilátu. Klinický význam tohoto zjištění není znám.

Vazopresorní aminy (např. noradrenalin)
Účinek vazopresorních aminů může být snížen.

Nedepolarizující relaxancia kosterního svalstva (např. tubokurarin)
Hydrochlorothiazid může účinek nedepolarizujících relaxancií kosterního svalstva zvyšovat.

Léčivé přípravky užívané k léčbě dny (např. probenecid, sulfinpyrazon a alopurinol)
Může nastat potřeba úpravy dávkování urikosurických léků, protože hydrochlorothiazid může
zvyšovat hladinu kyseliny močové v séru. Nelze vyloučit nutnost zvýšení dávky probenecidu nebo
sulfinpyrazonu.
Současné podávání thiazidu může zvýšit frekvenci výskytu reakcí těžké hypersenzitivity na alopurinol
zejména u pacientů se selháním ledvin.

Soli kalcia
Thiazidová diuretika mohou zvýšit sérovou hladinu kalcia díky jeho sníženému vylučování. Pokud je
nutné předepsat přípravky obsahující kalcium nebo léčivé přípravky, které zadržují vápník (např. léčba
vitaminem D), měla by být hladina sérového kalcia monitorována a jeho dávkování případně příslušně
upraveno.

Beta-blokátory a diazoxid
Hyperglykemický účinek beta-blokátorů a diazoxidu může být thiazidy zvýrazněn.

Anticholinergní látky (např. atropin, biperiden) mohou zvyšovat biologickou dostupnost diuretik
thiazidového typu snížením gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku.

Amantadin
Thiazidy mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků amantadinu.

Cytotoxické látky (např. cyklofosfamid, methotrexát)
Thiazidy mohou snižovat renální vylučování cytotoxických léčivých přípravků a zvyšovat jejich
myelosupresivní účinky.

Na podkladě farmakologických vlastností následně uvedených léků lze očekávat, že tyto léčivé
přípravky mohou zvýraznit hypotenzní účinek všech antihypertenziv, včetně telmisartanu: baklofen,
amifostin.
Vedle toho může být ortostatická hypotenze potencována alkoholem, barbituráty, narkotiky nebo
antidepresivy.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz
bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru
těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Adekvátní údaje o podávání kombinace telmisartan-hydrochlorothiazid těhotným ženám nejsou
k dispozici. Studie na zvířatech poukázaly na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního
trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné
kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru
angiotenzinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě
antagonisty receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství
musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený
bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena,
léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je
nutné zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru
vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a
k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie), (viz bod 5.3). Pokud by došlo
k expozici vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství, doporučuje
se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.
Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud
jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

K dispozici jsou jen omezené zkušenosti s hydrochlorothiazidem v průběhu těhotenství, zejména
během prvního trimestru. Studie na zvířatech jsou nedostatečné. Hydrochlorothiazid prochází
placentou. Na základě farmakologického mechanismu účinku hydrochlorothiazidu jeho použití během
druhého a třetího trimestru může ohrozit feto-placentární perfuzi a může způsobit fetální a neonatální
účinky, jako je ikterus, porucha elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie.
Hydrochlorothiazid nemá být používán u gestačního edému, gestační hypertenze nebo preeklampsie
vzhledem k riziku snížení objemu plazmy a placentární hypoperfuze, bez skutečného pozitivního vlivu
na průběh onemocnění.
Hydrochlorothiazid nemá být používán při esenciální hypertenzi u těhotných žen s výjimkou vzácných
situací, kdy nelze použít jinou léčbu.

Kojení
Protože nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání kombinace telmisartan-hydrochlorothiazid
během kojení, Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS se nedoporučuje a je vhodnější zvolit jinou léčbu
s lepším bezpečnostním profilem během kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně
narozeného dítěte.

Hydrochlorothiazid se vylučuje do mateřského mléka v malém množství. Thiazidy ve vysokých
dávkách způsobující intenzivní diurézu, mohou zabránit tvorbě mléka. Užívání přípravku
Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS se během kojení nedoporučuje. Pokud je
Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS užíván během kojení, má být dávka co možná nejnižší.

Fertilita
V předklinických studiích nebyly u telmisartanu a hydrochlorothiazidu pozorovány žádné účinky na
samčí nebo samičí plodnost.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS může mít vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Užívání přípravku Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS může v některých případech způsobovat
závratě nebo ospalost.

4.8. Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je závrať. Vzácně (≥1/10000 až <1/1000) se může objevit
závažný angioedém.

80 mg/12,5 mg
Celková frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených pro kombinaci telmisartan-
hydrochlorothiazid byla v randomizovaných kontrolovaných studiích zahrnujících
1471 randomizovaných pacientů užívajících telmisartan v kombinaci s hydrochlorothiazidem (835)
nebo telmisartan samotný (636) srovnatelná s frekvencí výskytu nežádoucích účinků hlášených při
podávání samotného telmisartanu. Vztah mezi dávkou a výskytem nežádoucích účinků nebyl
prokázán, nežádoucí účinky nevykazovaly žádnou korelaci s pohlavím, věkem nebo rasou pacientů.
80 mg/25 mg
Celkový výskyt a rozsah nežádoucích účinků hlášených u kombinace telmisartan-hydrochlorothiazid
80 mg/25 mg byl srovnatelný s nežádoucími účinky u kombinace telmisartan-hydrochlorothiazid
80 mg/12,5 mg. Vztah mezi dávkou a výskytem nežádoucích účinků nebyl prokázán, nežádoucí
účinky nevykazovaly žádnou korelaci s pohlavím, věkem nebo rasou pacientů.

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené ve všech klinických studiích a objevující se častěji (p≤0,05) u telmisartanu
v kombinaci s hydrochlorothiazidem oproti placebu jsou níže rozděleny dle orgánových systémových
tříd. Nežádoucí účinky, které se, jak známo, mohou objevovat při samostatném podávání některé ze
složek přípravku, ale které nebyly pozorovány v klinických studiích, mohou nastat i při léčbě
kombinací telmisartan/hydrochlorothiazid.

Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu rozděleny za použití následujícího pravidla: velmi
časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až
<1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace
Vzácné: bronchitida, faryngitida, sinusitida

Poruchy imunitního systému
Vzácné: exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté: hypokalémie
Vzácné: hyperurikémie, hyponatrémie

Psychiatrické poruchy
Méně časté: úzkost
Vzácné: deprese

Poruchy nervového systému
Časté: závrať
Méně časté: synkopa, parestezie
Vzácné: insomnie, poruchy spánku

Poruchy oka
Vzácné: poruchy vidění, rozmazané vidění

Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: vertigo

Srdeční poruchy
Méně časté: tachykardie, arytmie

Cévní poruchy
Méně časté: hypotenze, ortostatická hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: dyspnoe
Vzácné: dechová tíseň (včetně zánětu plic a plicního edému)

Gastrointestinální poruchy
Méně časté: průjem, sucho v ústech, flatulence
Vzácné: abdominální bolest, zácpa, dyspepsie, zvracení, gastritida

Poruchy jater a žlučových cest
Vzácné: abnormální jaterní funkce/porucha jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vzácné: angioedém (včetně případů vedoucích k úmrtí), erytém, pruritus, vyrážka, nadměrné pocení,
kopřivka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté: bolesti zad, svalové spasmy, myalgie
Vzácné: artralgie, svalové křeče, bolesti končetin

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů
Méně časté: erektilní dysfunkce

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté: bolest na hrudi
Vzácné: onemocnění připomínající chřipku, bolest

Vyšetření
Méně časté: zvýšení kyseliny močové v krvi
Vzácné: zvýšení krevního kreatininu, krevní kreatinfosfokinázy, zvýšení jaterních enzymů

1: na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh
2: pro další popis, viz sekce Popis vybraných nežádoucích účinků.

Dodatečné informace o jednotlivých složkách
Dříve hlášené nežádoucí účinky jednotlivých složek mohou být potenciálně nežádoucími účinky i
kombinace telmisartan-hydrochlorothiazid, i když nebyly v klinických studiích s tímto přípravkem
zaznamenány.

Telmisartan
Nežádoucí účinky se objevovaly s podobnou frekvencí výskytu u pacientů léčených placebem i
telmisartanem.

V placebem kontrolovaných studiích byl celkový výskyt nežádoucích účinků hlášených při podávání
telmisartanu (41,4 %) obvykle srovnatelný s placebem (43,9 %). Následně uvedené nežádoucí účinky
byly shromážděny ze všech klinických studií u pacientů léčených pro hypertenzi telmisartanem nebo u
pacientů ve věku 50 let a starších s vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod.

Infekce a infestace
Není známo: Infekce horních cest dýchacích, infekce močových cest včetně cystitidy
Vzácné: sepse včetně případů vedoucích k úmrtí
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté: Anémie
Vzácné: Eozinofilie, trombocytopenie

Poruchy imunitního systému
Vzácné: Hypersenzitivita, anafylaktické reakce

Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté: Hyperkalémie
Vzácné: Hypoglykémie (u diabetických pacientů)

Poruchy nervového systému
Vzácné: Somnolence

Srdeční poruchy
Méně časté: Bradykardie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: kašel
Velmi vzácné: intersticiální plicní onemocnění
Gastrointestinální poruchy
Vzácné: žaludeční potíže

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vzácné: ekzém, polékový exantém, toxoalergický kožní exantém

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Vzácné: artróza, bolesti šlach

Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: renální dysfunkce, poškození ledvin (včetně akutního selhání ledvin)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté: slabost (astenie)

Vyšetření
Vzácné: pokles hemoglobinu

pro další popis, viz sekce „Popis vybraných nežádoucích účinků“.

Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid může být příčinou hypovolemie nebo ji může zhoršovat, což by mohlo vést
k poruše elektrolytové rovnováhy (viz bod 4.4).

Nežádoucí účinky hlášené při podávání samotného hydrochlorothiazidu zahrnují:

Infekce a infestace
Není známo: sialoadenitida

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (včetně cyst a polypů)
Není známo: nemelanomové kožní nádory (bazaliomy a spinaliomy)

Poruchy krve a lymfatického systému
Vzácné: trombocytopenie (někdy s purpurou)
Není známo: aplastická anémie, hemolytická anémie, selhání kostní dřeně, leukopenie, neutropenie,
agranulocytóza, trombocytopenie

Poruchy imunitního systému
Není známo: anafylaktické reakce, hypersenzitivita

Endokrinní poruchy
Není známo: nedostatečná kompenzace diabetes mellitus

Poruchy metabolismu a výživy
Časté: hypomagnesémie
Vzácné: hyperkalcémie
Velmi vzácné: hypochloremická alkalóza
Není známo: anorexie, pokles chuti k jídlu, poruchy rovnováhy elektrolytů, hypercholesterolémie,
hyperglykémie, hypovolémie

Psychiatrické poruchy
Není známo: neklid

Poruchy nervového systému
Vzácné: bolesti hlavy
Není známo: závratě

Poruchy oka
Není známo: xantopsie, choroidální efuze, akutní myopie, glaukom s uzavřeným úhlem

Cévní poruchy
Není známo: nekrotizující vaskulitida

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi vzácné: syndrom akutní respirační tísně (ARDS), (viz bod 4.4)

Gastrointestinální poruchy
Časté: nauzea
Není známo: pankreatitida, žaludeční potíže

Poruchy jater a žlučových cest
Není známo: hepatocelulární žloutenka, cholestatická žloutenka

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Není známo: lupus-like syndrom (syndrom napodobující lupus), reakce fotosenzitivity, vaskulitida
kůže, toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Není známo: slabost

Poruchy ledvin a močových cest
Není známo: intersticiální nefritida, poruchy funkce ledvin, glykosurie

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání
Není známo: pyrexie

Vyšetření
Není známo: zvýšení hladiny triglyceridů

Popis vybraných nežádoucích účinků

Abnormální jaterní funkce / porucha jater
Většina případů abnormální jaterní funkce/poruchy jater z post-marketingových zkušeností
s telmisartanem se vyskytla u japonských pacientů. U japonských pacientů se tyto nežádoucí účinky
vyskytují s větší pravděpodobností.

Sepse
Ve studii PRoFESS byl pozorován zvýšený výskyt sepse po telmisartanu ve srovnání s placebem.
Příhoda může být náhodný nález nebo může souviset s dosud neznámým mechanismem (viz bod 5.1).

Intersticiální plicní onemocnění
Na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy intersticiální plicní nemoci
v časové souvislosti s podáním telmisartanu. Příčinná souvislost ale nebyla stanovena.

Nemelanomový kožní nádor:
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz též body 4.4 a 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

K dispozici jsou pouze omezené informace týkající se předávkování telmisartanu u člověka. Stupeň
odstraňování hydrochlorothiazidu hemodialýzou není znám.

Příznaky
Nejnápadnějšími projevy nadměrné dávky telmisartanu byly hypotenze a tachykardie; dále byl také
hlášen výskyt bradykardie, závratí, zvracení, zvýšení sérového kreatininu a akutního renálního selhání.
Nadměrná dávka hydrochlorothiazidu je spojena s deplecí elektrolytů (hypokalémie, hypochlorémie) a
hypovolémií, která je důsledkem nadměrné diurézy. Nejčastějšími příznaky a projevy nadměrné dávky
jsou nauzea a somnolence. Hypokalémie může vést ke svalovým křečím a/nebo může zvyšovat arytmii
spojenou se současným podáváním digitalisových glykosidů nebo určitých antiarytmických léčivých
přípravků.

Léčba
Telmisartan nelze odstranit hemodialýzou. Pacient by měl být pečlivě monitorován, léčba by měla být
symptomatická a podpůrná. Péče závisí na časovém úseku, který uplynul od požití a na závažnosti
příznaků. Navrhovaná opatření zahrnují navození zvracení a/nebo výplach žaludku. Vhodnou léčbou
předávkování může být použití aktivního uhlí. Hladiny elektrolytů a kreatininu v séru je nutno často
monitorovat. Pokud dojde k hypotenzi, je nutno pacienta uložit do polohy vleže na zádech a urychleně
podat soli a objem tekutin.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté receptoru angiotenzinu II a diuretika,
ATC kód: C09DA
Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS je kombinací antagonisty receptoru angiotenzinu II-telmisartanu
a thiazidového diuretika-hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto dvou složek má aditivní
antihypertenzní účinek, který snižuje krevní tlak ve větším měřítku, než jednotlivé složky
v samostatném podání. Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS vede při dávkování jednou denně
k účinnému a plynulému snížení krevního tlaku v terapeutickém dávkovacím rozmezí.

Mechanismus účinku
Telmisartan je perorálně účinný a specifický antagonista receptoru angiotenzinu II, subtypu receptoru
(AT1). S vysokou afinitou vytěsňuje angiotenzin II z jeho vazebného místa na subtypu receptoru
AT1, který odpovídá za známé působení angiotenzinu II. Telmisartan nevykazuje na receptoru ATžádnou parciální agonistickou aktivitu a váže se selektivně na tento receptor. Vazba má dlouhodobý
charakter. Telmisartan nevykazuje afinitu k ostatním receptorům, včetně AT2 a ostatních méně
charakterizovaných receptorů AT. Funkční význam těchto receptorů není znám, stejně jako efekt
jejich možné zvýšené stimulace angiotenzinem II, jehož hladiny se podáváním telmisartanu zvyšují.
Plazmatické hladiny aldosteronu se podáváním telmisartanu snižují. Telmisartan neinhibuje u lidí
plazmatický renin ani neblokuje iontové kanály. Telmisartan neinhibuje enzym konvertující
angiotenzin (kininázu II), což je enzym, který rovněž rozkládá bradykinin. Proto se nepředpokládá, že
by telmisartan potencoval nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.
Dávka telmisartanu 80 mg u zdravých dobrovolníků téměř zcela inhibuje zvýšení krevního tlaku
vyvolané angiotenzinem II. Inhibiční účinek přetrvává déle než 24 hodin a je měřitelný po dobu až
48 hodin.

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových
diuretik není úplně znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy zpětného vstřebávání
elektrolytů, přímo zvyšují vylučování sodíku a chloridů v přibližně ekvivalentním množství.
Diuretické působení hydrochlorothiazidu snižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickou aktivitu
reninu, zvyšuje sekreci aldosteronu s následným zvýšením močových ztrát draslíku a bikarbonátu a
snížením draslíku v séru. Pravděpodobně blokádou systému renin-angiotenzin-aldosteron má
v kombinaci podávaný telmisartan tendenci bránit ztrátám draslíku spojeným s podáváním diuretik. Po
podání hydrochlorothiazidu dochází k nástupu diurézy po 2 hodinách, maximálního účinku je
dosaženo přibližně za 4 hodiny a účinek přetrvává asi 6 až 12 hodin.

Klinická účinnost a bezpečnost

Léčba esenciální hypertenze
Po první dávce telmisartanu dojde v průběhu tří hodin postupně k poklesu krevního tlaku. Maximální
redukce krevního tlaku se dosáhne obvykle v průběhu 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a přetrvává
během dlouhodobé terapie. Antihypertenzní účinek trvá celých 24 hodin po podání přípravku včetně
posledních 4 hodin před podáním následující dávky, jak bylo prokázáno ambulantní monitorací
krevního tlaku. To je potvrzeno i měřením v okamžiku maximálního účinku a bezprostředně před
následující dávkou léku (poměr v okamžiku minimálních a maximálních hladin konzistentně nad 80 %
po dávkách telmisartanu 40 a 80 mg v placebem kontrolovaných klinických studiích).

U pacientů s hypertenzí snižuje telmisartan jak systolický, tak i diastolický krevní tlak bez ovlivnění
tepové frekvence. Antihypertenzní účinnost telmisartanu je srovnatelná se zástupci jiných tříd
antihypertenzních léčivých přípravků (což bylo prokázáno v klinických studiích porovnávajících
telmisartan s amlodipinem, atenololem, enalaprilem, hydrochlorothiazidem a lisinoprilem).

80 mg/25 mg
Ve dvojitě zaslepené kontrolované klinické studii (n=687 pacientů k hodnocení účinnosti) byl u
subjektů, které neodpovídaly na léčbu kombinací 80 mg/12,5 mg, prokázán přírůstek účinku na snížení
krevního tlaku při podávání kombinace 80 mg/25 mg, a to ve výši 2,7/1,6 mmHg (rozdíl
adjustovaného průměru změn od výchozích hodnot systolického a diastolického krevního tlaku,
STK/DTK). V následující studii s kombinací 80 mg/25 mg se krevní tlak dále snížil (což vedlo
k celkovému snížení o 11,5/9,9 mmHg (STK/DTK).

V souhrnné analýze dvou obdobných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných klinických studií
v trvání 8 týdnů proti valsartanu/hydrochlorothiazidu v dávce 160 mg/25 mg (n=2121 pacientů
k hodnocení účinnosti), byl prokázán významně větší účinek na snížení krevního tlaku 2,2/1,2 mmHg
(STK/DTK, rozdíl ve změně adjustovaného průměru od výchozích hodnot) ve prospěch kombinace
telmisartan/hydrochlorothiazid 80 mg/25 mg.

Po náhlém přerušení léčby telmisartanem se během několika dnů krevní tlak postupně vrací
k hodnotám před léčbou bez vzniku "rebound" fenoménu.
V klinických studiích přímo srovnávajících dvě antihypertenziva byl výskyt suchého kašle významně
nižší u pacientů léčených telmisartanem než u pacientů léčených inhibitory enzymu konvertujícího
angiotenzin.

Kardiovaskulární prevence
Studie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) srovnávala účinky telmisartanu, ramiprilu a kombinace telmisartanu a ramiprilu na
kardiovaskulárních výsledcích u 25620 pacientů ve věku 55 let nebo starších, s anamnézou
onemocnění koronárních tepen, cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, onemocnění
periferních tepen nebo diabetes mellitus 2. typu s prokázaným poškozením cílových orgánů (například
retinopatií, hypertrofií levé komory srdeční, makroalbuminurií nebo mikroalbuminurií), což
představuje populaci s rizikem kardiovaskulárních příhod.

Pacienti byli randomizováni do jedné ze tří následujících skupin léčby: telmisartan 80 mg (n=8542),
ramipril 10 mg (n=8576) nebo kombinace telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n=8502) a byli
sledováni po průměrnou dobu sledování 4,5 roku.

Telmisartan vykázal podobný účinek jako ramipril při snížení primárního kombinovaného cílového
parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody
nebo hospitalizace pro městnavé srdeční selhání. Výskyt primárního cílového parametru byl podobný
u skupiny telmisartanu (16,7 %) a skupiny ramiprilu (16,5 %). Poměr rizik pro telmisartan oproti
ramiprilu byl 1,01 (97,5% CI 0,93 - 1,10, p (non-inferiorita) =0,0019 při rozpětí 1,13). Frekvence
mortality ze všech příčin byla 11,6 % u pacientů léčených telmisartanem a 11,8 % u pacientů léčených
ramiprilem.

Bylo zjištěno, že telmisartan je podobně účinný jako ramipril v předem specifikovaném sekundárním
cílovém parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, a nefatální cévní
mozkové příhody [0,99 (97,5% CI 0,90‒1,08), p (non-inferiorita) =0,0004], primárním cílovém
parametru referenční studie HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), která
zkoumala účinek ramiprilu oproti placebu.

Studie TRANSCEND randomizovala pacienty, kteří netolerují ACE inhibitory s jinak podobnými
kritérii pro zařazení jako studie ONTARGET k telmisartanu 80 mg (n=2954) nebo placebu (n=2972) a
oboje bylo podáváno ke standardní léčbě. Průměrná doba sledování byla 4 roky a 8 měsíců. Žádný
statisticky významný rozdíl ve výskytu primárního kombinovaného cílového parametru
(kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo
hospitalizace pro městnavé srdeční selhání) nebyl nalezen [15,7 % ve skupině telmisartanu a 17,0 %
ve skupině placeba s poměrem rizik 0,92 (95 % CI 0,81‒1,05, p=0,22)]. Přínos telmisartanu ve
srovnání s placebem byl potvrzen v předem specifikovaném sekundárním kombinovaném cílovém
parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové
příhody [0,87 (95 % CI 0,76‒1,00, p=0,048)]. Přínos na kardiovaskulární mortalitu potvrzen nebyl
(poměr rizik 1,03, 95% CI 0,85–1,24).

Kašel a angioedém byly hlášeny méně často u pacientů léčených telmisartanem než u pacientů
léčených ramiprilem, zatímco hypotenze byla hlášena častěji u telmisartanu.

Kombinace telmisartanu s ramiprilem nepřinesla další prospěch oproti ramiprilu nebo telmisartanu
samotnému. Při kombinaci byla numericky vyšší kardiovaskulární mortalita a mortalita ze všech
příčin. V rameni s kombinací byl navíc významně vyšší výskyt hyperkalemie, selhání funkce ledvin,
hypotenze a synkopy. Proto se použití kombinace telmisartanu s ramiprilem u této populace
nedoporučuje.

Ve studii "Účinná sekundární prevence cévních mozkových příhod" (PRoFESS) u pacientů ve věku
50 let a starších, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu, byl zaznamenán zvýšený výskyt sepse po
telmisartanu ve srovnání s placebem, 0,70 % oproti 0,49 % [RR 1,43 (95% interval spolehlivosti 1,2,06)]; výskyt fatálních případů sepse byl zvýšen u pacientů léčených telmisartanem (0,33 %) oproti
pacientům léčeným placebem (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval spolehlivosti 1,14‒3,76)]. Pozorovaná
zvýšená míra výskytu sepse spojené s podáváním telmisartanu může být náhodný nález nebo může
souviset s dosud neznámým mechanismem.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů.
Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalémie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností,
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitus 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalémie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Epidemiologické studie ukázaly, že dlouhodobá léčba hydrochlorothiazidem snižuje riziko
kardiovaskulární morbidity a mortality.

Účinky fixní kombinace dávek telmisartanu/HCTZ na mortalitu a kardiovaskulární morbiditu nejsou
v současné době známé.

Nemelanomový kožní nádor:
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta
populace složená ze 71533 případů BCC a z 8629 případů SCC, odpovídajících 1430833, resp.
172462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥50000 mg kumulativních) bylo
spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95% interval spolehlivosti (CI): 1,1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a
odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi
karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo 63067 kontrolám
v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní
dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0‒4,9) při
vysokých dávkách (~25000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky
(~100000 mg), (viz též bod 4.4).

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s telmisartanem/hydrochlorothiazidem u všech podskupin pediatrické populace s hypertenzí
(informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Při současném podávání hydrochlorothiazidu a telmisartanu nedochází u zdravých dobrovolníků
k vzájemnému ovlivnění farmakokinetiky jednotlivých látek.

Absorpce
Telmisartan: Po perorálním podání je vrcholové koncentrace telmisartanu dosaženo za 0,5 až
1,5 hodiny po podání dávky. Absolutní biologická dostupnost telmisartanu v dávce 40 mg činila 42 %,
v dávce 160 mg 58 %. Jídlo nepatrně redukuje biologickou dostupnost telmisartanu s redukcí plochy
pod křivkou závislosti plazmatických koncentrací na čase (AUC) přibližně od 6 % (dávka 40 mg) do
19 % (dávka 160 mg). Po 3 hodinách po podání telmisartanu nalačno nebo současně s jídlem se jeho
plazmatické koncentrace neliší. Nepředpokládá se, že by menší redukce AUC mohla vést ke snížení
terapeutické účinnosti. Telmisartan se při opakovaném podávání v plazmě významně nekumuluje.

Hydrochlorothiazid: Po perorálním podání kombinace telmisartan-hydrochlorothiazid je vrcholových
hladin hydrochlorothiazidu dosaženo přibližně za 1,0-3,0 hodiny po podání dávky. Na základě
kumulativního renálního vylučování hydrochlorothiazidu byla absolutní biologická dostupnost okolo
60 %.

Distribuce
Telmisartan je významně vázán na plazmatické proteiny (>99,5 %), především na albumin a kyselý
alfa-1-glykoprotein. Zjevný distribuční objem telmisartanu je přibližně 500 litrů, což navíc svědčí o
jeho tkáňové vazbě.
Hydrochlorothiazid je z 68 % vázán na bílkoviny v plazmě a jeho distribuční objem je 0,83-1,14 l/kg.

Biotransformace
Telmisartan je metabolizován konjugací na farmakologicky neaktivní acylglukuronid. Glukuronid
mateřské sloučeniny je jediným metabolitem identifikovaným u člověka. Po podání jednotlivé dávky
telmisartanu značeného 14C představuje glukuronid přibližně 11 % měřené radioaktivity v plazmě.
Izoenzymy cytochromu P450 nejsou do metabolismu telmisartanu zapojeny.
Hydrochlorothiazid není u člověka metabolizován.

Eliminace
Telmisartan: Jak po intravenózním, tak i po perorálním podání telmisartanu značeného 14C byla
většina podané dávky (>97 %) vyloučena stolicí cestou biliárního vylučování. V moči byla zjištěna
pouze velmi malá množství. Celková plazmatická clearance telmisartanu po perorálním podání je
>1500 ml/min. Terminální eliminační poločas byl >20 hodin.

Hydrochlorothiazid je téměř kompletně v nezměněné podobě vylučován močí. Okolo 60 % perorální
dávky je eliminováno v nezměněné formě během 48 hodin. Renální clearance činí přibližně 300 ml/min. Terminální eliminační poločas hydrochlorothiazidu je 10-15 hodin.

Linearita/nelinearita
Telmisartan: farmakokinetika perorálně podaného telmisartanu v dávkách 20 až 160 mg není lineární,
přičemž nárůst plazmatických koncentrací (Cmax a AUC) při narůstajících dávkách je více než
proporcionální.
Farmakokinetika hydrochlorothiazidu je lineární.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Farmakokinetika telmisartanu pacientů starších a pacientů mladších 65 let se neliší.

Pohlaví
Plazmatické koncentrace telmisartanu jsou obecně 2-3x vyšší u žen než u mužů. Nicméně v klinických
studiích nebyla u žen shledána významně vyšší odezva krevního tlaku nebo významně vyšší incidence
ortostatické hypotenze. Úprava dávkování není nutná. Existovala zde tendence k vyšším
plazmatickým koncentracím hydrochlorothiazidu u žen oproti mužům. Není to považováno za klinicky
významné.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Renální vylučování nepřispívá ke clearance telmisartanu. Na základě zkušeností s pacienty s mírnou
až středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30-60 ml/min, průměr okolo
50 ml/min) není nutná žádná úprava dávkování u pacientů se sníženou renální funkcí. Telmisartan
není z krve odstraňován hemodialýzou. U pacientů s poruchou renální funkce je rychlost eliminace
hydrochlorothiazidu snížena. V typické studii na pacientech s průměrnou clearance kreatininu
90 ml/min byl eliminační poločas hydrochlorothiazidu prodloužen. U pacientů s nefunkční ledvinou je
eliminační poločas okolo 34 hodin.

Pacienti s poruchou funkce jater
Farmakokinetické studie u pacientů s poškozením jater prokázaly zvýšení hodnot absolutní biologické
dostupnosti telmisartanu téměř na 100 %. Poločas eliminace se u pacientů s poškozením jater nemění.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V předklinických studiích bezpečnosti provedených u normotenzních potkanů a psů za
kombinovaného podávání telmisartanu s hydrochlorothiazidem nebyla, po dávkách, které vedou ke
stejné expozici, jaká vzniká po dávkách v terapeutickém rozmezí, zaznamenána žádná dodatečná
zjištění oproti nálezům pozorovaným při podání jednotlivých látek samostatně. Nezdá se, že by
shledané toxikologické nálezy měly nějaký význam pro terapeutické využití u lidí.

80 mg/25 mg
S fixní kombinací dávek 80 mg/25 mg nebyly provedeny žádné dodatečné předklinické studie.
V dřívějších předklinických studiích bezpečnosti provedených u normotenzních potkanů a psů za
kombinovaného podávání telmisartanu s hydrochlorothiazidem nebyla, po dávkách, které vedou ke
stejné expozici, jaká vzniká po dávkách v terapeutickém rozmezí, zaznamenána žádná dodatečná
zjištění oproti nálezům pozorovaným při podání jednotlivých látek samostatně. Nezdá se, že by
shledané toxikologické nálezy měly nějaký význam pro terapeutické využití u lidí.

Toxikologické nálezy též velmi dobře známé z předklinických studií inhibitorů angiotenzin
konvertujícího enzymu a antagonistů receptoru angiotenzinu II byly: snížení hodnot červeného
krevního obrazu (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit), změny renální hemodynamiky (nárůst
močoviny, dusíku a kreatininu v krvi), zvýšení plazmatické reninové aktivity, hypertrofie/hyperplazie
renálních juxtaglomerulárních buněk a postižení žaludeční sliznice. Lézím žaludeční sliznice bylo
možno zabránit nebo je zmírnit perorálním dodáním fyziologického roztoku a skupinovým chovem
zvířat. U psů byla pozorována dilatace renálních tubulů a jejich atrofie. Tato zjištění jsou považována
za důsledek farmakologické aktivity telmisartanu.

Nebyl zjištěn žádný jasný důkaz o teratogenním účinku, avšak podávání telmisartanu v toxických
dávkách má vliv na postnatální vývoj jedinců jako je nižší tělesná hmotnost a opožděné otevírání očí.
U telmisartanu nebyla prokázána mutagenita a odpovídající klastogenní aktivita ve studiích in vitro a
žádná kancerogenita u potkanů a myší. Studie s hydrochlorothiazidem ukázaly v některých
experimentálních modelech nejednoznačné důkazy pro genotoxický a kancerogenní účinek. Avšak
rozsáhlá zkušenost s podáváním hydrochlorothiazidu u lidí neprokázala spojitost mezi jeho podáváním
a nárůstem výskytu nádorů.
Toxický potenciál kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid pro plod viz bod 4.6.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

magnesium-stearát (E470b)
hydroxid draselný
meglumin
povidon
sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
mikrokrystalická celulosa
mannitol (E421)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Al/Al blistry:
roky

Al/PVC/PVDC blistry:
rok

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Al/Al blistry:
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Al/PVC/PVDC blistry:
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/Al blistry a Al/PVC/PVDC blistry
Tablety 80 mg/12,5 mg a 80 mg/25 mg: 14, 28, 30 a 56 tablet v blistrech

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC
1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.
Maďarsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS 80 mg/12,5 mg: 58/183/13-C
Telmisartan/hydrochlorothiazid EGIS 80 mg/25 mg: 58/184/13-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. 4. Datum posledního prodloužení registrace: 20. 12.

10. DATUM REVIZE TEXTU

3. 12.