CAPECITABINE ACCORD 500 MG FILM-COAT. TABL. - Packungsbeilage

: Capecitabine Accord 500 mg film-coat. tabl.
Aktive Substanz: Capecitabin 500 mg (capecitabin)
Alternativen: Capecitabine Accord, Capecitabine Actavis, Capecitabine EG, Capecitabine Fair-Med, Capecitabine Fresenius Kabi, Capecitabine Medac, Capecitabine Teva, Ecansya, Xelcip, Xeloda
ATC-Gruppe: L01BC06 - capecitabin
Hersteller: Accord Healthcare S.L.U.
:
























ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Capecitabin Accord 150 mg Filmtabletten
Capecitabin Accord 300 mg Filmtabletten
Capecitabin Accord 500 mg Filmtabletten


2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


Capecitabin Accord 150 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 150 mg Capecitabin.

Capecitabin Accord 300 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 300 mg Capecitabin.

Capecitabin Accord 500 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 500 mg Capecitabin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
Capecitabin Accord 150 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 7 mg Lactose.

Capecitabin Accord 300 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 15 mg Lactose.

Capecitabin Accord 500 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 25 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.


3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Capecitabin Accord 150 mg Filmtabletten
Die Filmtabletten sind hell-pfirsichfarbene, längliche, bikonvexe Tabletten, 11,4 mm lang und 5,3 mm
breit, mit der Prägung „150“ auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite.

Capecitabin Accord 300 mg Filmtabletten
Die Filmtabletten sind weiße bis beigefarbene, längliche, bikonvexe Tabletten, 14,6 mm lang und
6,7 mm breit, mit der Prägung „300“ auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite.

Capecitabin Accord 500 mg Filmtabletten
Die Filmtabletten sind pfirsichfarbene, längliche, bikonvexe Tabletten, 15,9 mm lang und 8,4 mm
breit, mit der Prägung „500“ auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite.


4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Capecitabin Accord wird angewendet:

- zur adjuvanten Behandlung von Patienten nach Operation eines Kolonkarzinoms im Stadium III
(Dukes Stadium C) (siehe Abschnitt 5.1).

- zur Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms (siehe Abschnitt 5.1).

- in Kombination mit einem Platin-haltigen Anwendungsschema als First-line-Therapie des
fortgeschrittenen Magenkarzinoms (siehe Abschnitt 5.1).

- in Kombination mit Docetaxel (siehe Abschnitt 5.1) zur Behandlung von Patienten mit lokal
fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom nach Versagen einer zytotoxischen
Chemotherapie. Eine frühere Behandlung sollte ein Anthracyclin enthalten haben.

- als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem
Mammakarzinom, bei denen eine Therapie mit Taxanen und Anthracyclinen versagt hat oder eine
weitere Anthracyclinbehandlung nicht angezeigt ist.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Capecitabin Accord sollte ausschließlich von einem entsprechend qualifizierten Arzt verordnet
werden, der Erfahrung in der Anwendung antineoplastischer Arzneimittel besitzt. Eine sorgfältige
Überwachung aller Patienten wird während des ersten Behandlungszyklus empfohlen.

Bei einem Fortschreiten der Erkrankung oder beim Auftreten nicht mehr tolerierbarer
Nebenwirkungen soll die Behandlung abgebrochen werden. Berechnungen für die Standarddosierung
und für reduzierte Dosierungen entsprechend der Körperoberfläche werden für Capecitabin Accord
Anfangsdosierungen von 1250 mg/m2 und 1000 mg/m2 in den Tabellen 1 und 2 dargestellt.

Dosierung

Dosierungsempfehlung (siehe Abschnitt 5.1)

Monotherapie
Kolon-, Kolorektal- und Mammakarzinom
Die empfohlene Anfangsdosis von Capecitabin als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des
Kolonkarzinoms, zur Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms oder zur Behandlung des
lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms beträgt 1250 mg/m2 zweimal täglich
(morgens und abends; entsprechend einer gesamten Tagesdosis von 2500 mg/m2) über 14 Tage,
gefolgt von einer 7-tägigen Therapiepause. Als Dauer der adjuvanten Behandlung von Patienten mit
einem Kolonkarzinom im Stadium III werden insgesamt 6 Monate empfohlen.

Kombinationstherapie
Kolon-, Kolorektal- und Magenkarzinom
In der Kombinationstherapie sollte die empfohlene Anfangsdosis von Capecitabin im Falle einer
zweimal täglichen Einnahme über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Therapiepause, auf
800-1000 mg/m2 reduziert werden. Im Falle einer fortdauernden Einnahme sollte die Anfangsdosis
von Capecitabin auf 625 mg/m2 zweimal täglich reduziert werden (siehe Abschnitt 5.1). Bei
Kombination mit Irinotecan beträgt die empfohlene Anfangsdosis 800 mg/m² bei einer zweimal
täglichen Einnahme über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Therapiepause kombiniert mit mg/m² Irinotecan an Tag 1. Der Einschluss von Bevacizumab in die Kombinationstherapie hat keinen
Einfluss auf die Capecitabin-Anfangsdosis. Bei Patienten, die die Capecitabin-Cisplatin-Kombination
erhalten sollen, wird vor der Cisplatin-Gabe entsprechend der Zusammenfassung der Merkmale des
Arzneimittels von Cisplatin eine Prämedikation zur Aufrechterhaltung einer ausreichenden
Hydratation und Antiemese begonnen. Bei Patienten, die die Capecitabin-Oxaliplatin-Kombination
erhalten sollen, wird eine antiemetische Prämedikation entsprechend der Zusammenfassung der
Merkmale von Oxaliplatin empfohlen.

Die empfohlene Behandlungsdauer der adjuvanten Therapie von Patienten mit Kolonkarzinom im
Stadium III beträgt 6 Monate.

Mammakarzinom
In der Kombinationstherapie mit Docetaxel beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Capecitabin
1250 mg/m2 zweimal täglich über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Therapiepause, kombiniert mit
75 mg/m2 Docetaxel als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen. Für Patienten, die die
Kombinationstherapie aus Capecitabin und Docetaxel erhalten, sollte vor der Gabe von Docetaxel,
entsprechend der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Docetaxel, eine
Prämedikation mit einem oralen Kortikosteroid, wie z. B. Dexamethason, erfolgen.

Capecitabin Accord Dosisberechnungen

Tabelle 1 Berechnung der Standarddosierung sowie von reduzierten Dosierungen entsprechend der
Körperoberfläche für eine Capecitabin-Anfangsdosierung von 1250 mg/m Dosierung 1250 mg/m2 (zweimal täglich)

Standarddosis


1250 mg/mAnzahl der 150 mg, 300 mg
und/oder 500 mg Tabletten pro
Einnahme (jede Einnahme
erfolgt morgens und abends)
Reduzierte
Dosis (75 %)

950 mg/mReduzierte
Dosis
(50 %)

625 mg/mKörperober-
fläche (m2)
Dosis pro
Einnahme
(mg)
150 mg 300 mg 500 mg Dosis pro
Einnahme
(mg)
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Einnahme
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Dosisanpassung im Verlauf der Behandlung:

Allgemeines
Die Nebenwirkungen von Capecitabin können durch symptomatische Behandlung und/oder eine
Änderung der Dosierung (Unterbrechung der Behandlung oder Dosisreduzierung) beherrscht werden.
Wenn die Dosis reduziert wurde, sollte sie zu einem späteren Zeitpunkt nicht mehr erhöht werden. Bei
Unverträglichkeiten, die sich nach der Beurteilung des behandelnden Arztes wahrscheinlich nicht
schwerwiegend oder lebensbedrohend ausprägen werden, wie z. B. Alopezie,
Geschmacksveränderungen oder Nagelstörungen, kann die Behandlung unter Beibehaltung der selben
Dosierung ohne Dosisreduktion oder Unterbrechung der Behandlung fortgesetzt werden. Patienten,
die Capecitabin einnehmen, sollen über die Notwendigkeit unterrichtet werden, die Behandlung sofort
zu unterbrechen, wenn Nebenwirkungen mäßiger oder schwerer Ausprägung auftreten. Wenn eine
Einnahme von Capecitabin aufgrund von Nebenwirkungen ausgelassen wurde, soll sie nicht ersetzt
werden. Je nach Schweregrad der Nebenwirkungen werden folgende Dosismodifikationen empfohlen:

Capecitabin Accord 150 mg und 500 mg Filmtabletten

Tabelle 3 Übersicht zur Capecitabin-Dosisreduktion (3-wöchiger Therapiezyklus oder fortdauernde
Behandlung)

Toxizität
Grad*
Dosisänderungen während des
Behandlungszyklus
Dosierungsanpassung für den
nächsten Zyklus
(% der Startdosis)
• Grad 1 Höhe der Dosis beibehalten Höhe der Dosis beibehalten
• Grad - erstmaliges
Auftreten
Behandlung unterbrechen, bis eine
Rückbildung auf Grad 0 - 1 erreicht
wurde
100 %
- zweites
Auftreten
75 %
- drittes
Auftreten
50 %
- viertes
Auftreten
Behandlung endgültig abbrechen Nicht zutreffend
Grad - erstmaliges
Auftreten
Behandlung unterbrechen, bis eine
Rückbildung auf Grad 0 - 1 erreicht
wurde
75 %
- zweites
Auftreten
50 %
- drittes
Auftreten
Behandlung endgültig abbrechen Nicht zutreffend
Grad - erstmaliges
Auftreten
Behandlung endgültig abbrechen
oder
Falls der Arzt eine Weiterführung der
Behandlung für den Patienten für
sinnvoll erachtet, Behandlung
unterbrechen, bis eine Rückbildung
auf Grad 0 – 1 erreicht wurde
50 %
- zweites
Auftreten
Behandlung endgültig abbrechen Nicht zutreffend

Capecitabin Accord 300 mg Filmtabletten




Tabelle 4 Übersicht zur Capecitabin-Dosisreduktion (3-wöchiger Therapiezyklus oder fortdauernde
Behandlung)


Dosierung 1250 mg/m2 (zweimal täglich)
Volle Dosis



1250 mg/mAnzahl 150 mg Tabletten,
300 mg Tabletten und/oder
500 mg Tabletten pro
Anwendung (Anwendung
jeweils morgens und
abends)
Reduzierte
Dosis
(75 %)


950 mg/mReduzierte
Dosis (50 %)


625 mg/mKörperoberfläche
(m2 )
Dosis pro
Anwendung
(mg)
150 mg 300 mg 500 mg Dosis pro
Anwendung
(mg)
Dosis pro
Anwendung
(mg)
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Hämatologie
Patienten mit Ausgangswerten einer Neutrophilenzahl von < 1,5 x 109/l und/oder Ausgangswerten
einer Thrombozytenzahl < 100 x 109/l dürfen nicht mit Capecitabin behandelt werden. Wenn
ungeplante Laboruntersuchungen während eines Therapiezyklus einen Abfall der Neutrophilenzahl
unter 1,0 x 109/l oder der Plättchenzahl unter 75 x 109/l zeigen, muss die Capecitabin-Behandlung
unterbrochen werden.

Dosismodifikationen aufgrund von Nebenwirkungen bei Anwendung von Capecitabin als 3-wöchiger
Therapiezyklus in Kombination mit anderen Arzneimitteln
Dosismodifikationen aufgrund von Nebenwirkungen bei Anwendung von Capecitabin als 3-wöchiger
Therapiezyklus in Kombination mit anderen Arzneimitteln sollten für Capecitabin entsprechend
Tabelle 3 (siehe oben) und den jeweiligen Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels der
anderen Arzneimittel vorgenommen werden.

Wenn zu Beginn eines Therapiezyklus ein späterer Behandlungsbeginn mit entweder Capecitabin oder
dem (den) Kombinationspartner(n) angezeigt ist, sollten jegliche Therapien solange ausgesetzt
werden, bis die Voraussetzungen für die Wiederaufnahme der Behandlung mit allen Arzneimitteln
erfüllt sind.

Wenn während eines Therapiezyklus Nebenwirkungen auftreten, die nach Ansicht des behandelnden
Arztes nicht durch Capecitabin verursacht sind, sollte Capecitabin weiterhin gegeben und die
Dosierung des anderen Arzneimittels gemäß der entsprechenden Zusammenfassung der Merkmale des
Arzneimittels angepasst werden.

Wenn das (die) andere(n) Arzneimittel endgültig abgesetzt werden muss (müssen), kann die
Behandlung mit Capecitabin wieder aufgenommen werden, wenn die Voraussetzungen hierfür erfüllt
sind.

Dieser Hinweis ist für alle Indikationen und für alle speziellen Patientenpopulationen gültig.

Dosismodifikationen aufgrund von Nebenwirkungen bei fortdauernder Anwendung von Capecitabin in
Kombination mit anderen Arzneimitteln
Dosismodifikationen aufgrund von Nebenwirkungen bei fortdauernder Anwendung von Capecitabin
in Kombination mit anderen Arzneimitteln sollten für Capecitabin entsprechend Tabelle 3 (siehe oben)
und den jeweiligen Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels der anderen Arzneimittel
vorgenommen werden.

Dosisanpassung bei bestimmten Patientengruppen

Beeinträchtigung der Leberfunktion
Für eine Dosierungsempfehlung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung liegen keine ausreichenden
Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit vor. Es liegen keine Informationen zu
Leberfunktionsstörungen bei Zirrhose oder Hepatitis vor.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Capecitabin ist bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion kontraindiziert
(Ausgangswert der Kreatinin-Clearance bei Therapiebeginn < 30 ml/min [Cockroft und Gault]). Die
Häufigkeit von Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 ist bei Patienten mit einer mäßigen
Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Ausgangswert der Kreatinin-Clearance bei Therapiebeginn 30 -
50 ml/min) gegenüber der Gesamtbevölkerung erhöht. Bei Patienten mit einer mäßigen
Beeinträchtigung der Nierenfunktion bei Therapiebeginn wird eine Dosisreduktion auf 75 % der
1250 mg/m2-Startdosis empfohlen. Bei Patienten mit einer mäßigen Beeinträchtigung der
Nierenfunktion bei Therapiebeginn und einer Startdosis von 1000 mg/m2 ist keine Dosisreduktion
erforderlich. Bei Patienten mit einer leichten Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Ausgangswert der
Kreatinin-Clearance bei Therapiebeginn 51 - 80 ml/min) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Eine
sorgfältige Überwachung und sofortige Behandlungsunterbrechung wird empfohlen, wenn der Patient
ein unerwünschtes Ereignis vom Grad 2, 3 oder 4 entwickelt, gefolgt von einer Dosisanpassung wie in
der obenstehenden Tabelle 3 angeführt. Wenn die berechnete Kreatinin-Clearance während der
Behandlung unter 30 ml/min abfällt, muss Capecitabin Accord abgesetzt werden. Die Empfehlungen
zur Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion gelten gleichermaßen für die Monotherapie
wie für die Kombinationstherapie (siehe auch den untenstehenden Abschnitt „Ältere Patienten“).

Ältere Patienten:
Eine Anpassung der Anfangsdosis ist während der Capecitabin-Monotherapie nicht erforderlich.
Jedoch scheinen die Nebenwirkungen der Schweregrade 3 und 4 bei älteren Patienten (≥ 60 Jahre)
häufiger zu sein als bei jüngeren.
Bei Anwendung von Capecitabin in Kombination mit anderen Arzneimitteln erlitten ältere Patienten
(≥ 65 Jahre) mehr Nebenwirkungen der Schweregrade 3 und 4 - einschließlich solcher, die zu einem
Absetzen der Therapie führten - als jüngere Patienten. Eine sorgfältige Überwachung von Patienten ab
60 Jahren wird empfohlen.
- Bei Kombination mit Docetaxel: Bei Patienten, die 60 Jahre oder älter waren, wurde eine
Zunahme der behandlungsbedingten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 und der
behandlungsbedingten schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).
Für Patienten, die 60 Jahre oder älter sind, wird eine Reduzierung der Anfangsdosis von
Capecitabin auf 75 % (950 mg/m2 zweimal täglich) empfohlen. Wenn bei Patienten ab
60 Jahren , die mit einer reduzierten Capecitabin-Anfangsdosis in Kombination mit Docetaxel
behandelt werden, keine Nebenwirkungen beobachtet werden, kann die Capecitabin-Dosis
vorsichtig auf 1250 mg/m2 zweimal täglich erhöht werden.

Kinder und Jugendliche
Es gibt in den Anwendungsgebieten Kolon-, Kolorektal-, Magen- und Mammakarzinom keinen
relevanten Nutzen von Capecitabin bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung
Capecitabin Accord Filmtabletten sollten innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit mit Wasser
eingenommen und im Ganzen geschluckt werden.
Capecitabin Accord Filmtabletten sollten nicht zerdrückt oder durchgeschnitten werden.


4.3 Gegenanzeigen

• Schwerwiegende und unerwartete Reaktionen bei Vorbehandlung mit Fluoropyrimidinen,
• Überempfindlichkeit gegen Capecitabin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile oder gegen Fluorouracil,
• Bekannter, vollständiger Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD)-Mangel (siehe Abschnitt
4.4),
• Schwangerschaft und Stillzeit,
• schwere Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie,
• schwere Beeinträchtigung der Leberfunktion,
• schwere Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min),
• Kürzliche oder gleichzeitige Behandlung mit Brivudin (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5 zu
Arzneimittelwechselwirkungen).
• Wenn für eines der Arzneimittel der Kombinationstherapie Gegenanzeigen vorliegen, darf
dieses Arzneimittel nicht angewendet werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Dosislimitierende Nebenwirkungen
Zu den dosislimitierenden Nebenwirkungen gehören Diarrhö, Bauchschmerzen, Übelkeit,
Mundschleimhautentzündung sowie das Hand-Fuß-Syndrom (Hand-Fuß-Hautreaktion, palmoplantare
Erythrodysästhesie). Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel und erfordern kein endgültiges
Abbrechen der Therapie, obwohl die Dosierung möglicherweise unterbrochen oder reduziert werden
muss.

Diarrhö
Patienten mit schwerer Diarrhö sollen sorgfältig überwacht und im Falle einer Dehydrierung mit
Flüssigkeit und einem Elektrolytersatz versorgt werden. Es kann eine Therapie mit Standard-
Antidiarrhoica (z. B. Loperamid) erfolgen. NCIC CTC Grad 2 Diarrhö wird definiert als eine
Erhöhung auf 4 bis 6 Stuhlgänge pro Tag oder als nächtlicher Stuhlgang, Grad 3 Diarrhö als eine
Erhöhung auf 7 bis 9 Stuhlgänge pro Tag oder Inkontinenz und Malabsorbtion, und Grad 4 als eine
Erhöhung auf ≥ 10 Stuhlgänge pro Tag oder überwiegend blutige Diarrhö oder die Notwendigkeit
einer parenteralen Ernährung. Erforderlichenfalls muss die Dosis angepasst werden (siehe Abschnitt
4.2).

Dehydrierung
Eine Dehydrierung muss vermieden oder bei ihrem Beginn ausgeglichen werden. Patienten mit
Gewichtsverlust, Asthenie, Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall können schnell dehydrieren. Eine
Dehydrierung kann zu akutem Nierenversagen führen, insbesondere bei Patienten mit vorbestehender
Nierenfunktionsstörung oder bei gleichzeitiger Anwendung von Capecitabin und Arzneimitteln mit
bekannter Nephrotoxizität. Akutes Nierenversagen infolge einer Dehydrierung kann potenziell tödlich
sein. Bei Auftreten einer Dehydrierung vom Grad 2 oder höher muss die Behandlung mit Capecitabin
sofort unterbrochen und die Dehydrierung ausgeglichen werden. Die Behandlung darf erst wieder
aufgenommen werden, wenn der Patient rehydriert ist und die etwaigen Ursachen der Dehydrierung
beseitigt wurden oder unter Kontrolle sind. Erforderlichenfalls müssen Dosisanpassungen gemäß dem
zugrunde liegenden unerwünschten Ereignis erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Hand-Fuß-Syndrom
Hand-Fuß-Syndrom (auch als Hand-Fuß-Hautreaktion oder palmoplantare Erythrodysästhesie oder
durch Chemotherapie induziertes akrales Erythem bekannt).
Grad 1 Hand-Fuß-Syndrom wird definiert durch Taubheitsgefühl, Dysästhesie/Parästhesie, Kribbeln,
schmerzlose Schwellungen oder Erythem der Hände und/oder Füße und/oder Beschwerden, die den
Alltag nicht beeinträchtigen.
Grad 2 Hand-Fuß-Syndrom wird definiert durch schmerzhaftes Erythem und Schwellung der Hände
und/oder Füße und/oder Beschwerden, die die Aktivitäten des Patienten im täglichen Leben
beeinträchtigen.
Grad 3 Hand-Fuß-Syndrom wird definiert durch feuchte Abschuppungen, Geschwürbildung,
Blasenbildung und starke Schmerzen an den Händen und/oder Füßen und/oder starke Beschwerden,
die es für den Patienten unmöglich machen zu arbeiten oder Aktivitäten des täglichen Lebens
auszuführen. Ein persistierendes oder schweres Hand-Fuß-Syndrom (Grad 2 und höher) kann
letztendlich zu einem Verlust der Fingerabdrücke führen, was die Identifizierung der Patienten
beeinträchtigen kann. Falls ein Grad 2 oder 3 Hand-Fuß-Syndrom auftritt, soll die Verabreichung von
Capecitabin unterbrochen werden, bis die Beschwerden verschwinden oder die Intensität sich auf Grad
vermindert. Die Capecitabin Dosis soll nach einem Grad 3 Hand-Fuß-Syndrom reduziert werden.
Bei Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Cisplatin wird die Gabe von Vitamin B(Pyridoxin) zur symptomatischen oder sekundär-prophylaktischen Behandlung des Hand-Fuß-
Syndroms nicht empfohlen, da eine Abnahme der Wirksamkeit von Cisplatin durch Vitamin B6 in der
Literatur beschrieben ist. Es gibt einige Hinweise auf die Wirksamkeit von Dexpanthenol in der
Prophylaxe des Hand-Fuß-Syndroms bei Patienten, die mit Capecitabin Accord behandelt werden.

Kardiotoxizität
Kardiotoxizität, die Myokardinfarkt, Angina pectoris, Arrhythmie, kardiogenen Schock, plötzlichen
Herztod und Veränderungen im EKG umfasst, wurde mit der Therapie mit fluorierten Pyrimidinen in
Verbindung gebracht (einschließlich sehr seltene Fälle von QT-Zeit-Verlängerung). Diese
Nebenwirkungen können bei Patienten mit einer Erkrankung der Herzkranzgefäße in der
Vorgeschichte häufiger auftreten. Herzrhythmusstörungen (einschließlich Kammerflimmern, Torsade
de pointes und Bradykardie), Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und
Kardiomyopathie sind bei Patienten beobachtet worden, die Capecitabin erhalten haben. Die
Anwendung bei Patienten, aus deren Vorgeschichte schwere Herzerkrankungen, Arrhythmien und
Angina pectoris bekannt sind, darf nur mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.8).

Hypo- oder Hyperkalzämie
Über Hypo- oder Hyperkalzämie wurde während der Behandlung mit Capecitabin berichtet. Bei
Patienten mit vorbestehender Hypo- oder Hyperkalzämie ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.8).

Erkrankungen des zentralen oder peripheren Nervensystems
Bei Patienten mit Erkrankungen des zentralen oder peripheren Nervensystems, z. B. Hirnmetastasen
oder Neuropathie, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.8).

Diabetes mellitus oder Störungen im Elektrolythaushalt
Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Störungen im Elektrolythaushalt, da
sich diese während der Behandlung mit Capecitabin verschlechtern können.

Antikoagulation mit Cumarin-Derivaten
In einer Interaktionsstudie, in der eine Einzeldosis von Warfarin verabreicht wurde, wurde eine
signifikante Zunahme der mittleren AUC von S-Warfarin um 57 % beobachtet. Dieses Ergebnis legt
eine Wechselwirkung, wahrscheinlich aufgrund einer Hemmung des Isoenzyms Cytochrom P450 2Cdurch Capecitabin, nahe. Bei Patienten, die gleichzeitig Capecitabin und eine gerinnungshemmende
Behandlung mit oralen Cumarin-Derivaten erhalten, sollte die Blutgerinnung (Prothrombinratio [INR]
oder Prothrombinzeit) engmaschig überwacht und die Dosis des Antikoagulans entsprechend
angepasst werden (siehe Abschnitt 4.5).

Brivudin
Brivudin darf nicht zusammen mit Capecitabin angewendet werden. Todesfälle in Folge dieser
Arzneimittelwechselwirkung wurden berichtet. Nach dem Ende einer Behandlung mit Brivudin und
vor dem Beginn einer Therapie mit Capecitabin bedarf es einer Wartezeit von mindestens 4 Wochen.
Mit der Behandlung mit Brivudin kann 24 Stunden nach der letzten Dosis Capecitabin begonnen
werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Für den Fall einer versehentlichen Gabe von Brivudin bei
Patienten, die mit Capecitabin behandelt werden, müssen wirksame Maßnahmen ergriffen werden, um
die Toxizität von Capecitabin zu reduzieren. Eine sofortige Einweisung ins Krankenhaus wird
empfohlen. Es sollten alle Maßnahmen ergriffen werden, um systemischen Infektionen und einer
Dehydrierung vorzubeugen.


Beeinträchtigung der Leberfunktion
Da Daten zur Verträglichkeit und Wirksamkeit bei Patienten mit Leberschäden fehlen, sollte die
Anwendung von Capecitabin bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung sorgfältig
überwacht werden, unabhängig vom Vorhandensein von Lebermetastasen. Die Gabe von Capecitabin
sollte unterbrochen werden, wenn behandlungsbedingte Erhöhungen des Bilirubinwertes von > 3,mal der oberen Grenze des Normalbereiches (ULN) oder behandlungsbedingte Erhöhungen der
hepatischen Aminotransferasen (ALT, AST) von 2,5-mal der oberen Grenze des Normalbereiches
(ULN) auftreten. Die Behandlung mit Capecitabin als Monotherapie kann wieder aufgenommen
werden, wenn der Bilirubinwert auf ≤ 3,0 x ULN abnimmt bzw. die Werte für die hepatischen
Aminotransferasen auf ≤ 2,5 x ULN abnehmen.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Die Häufigkeit von Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 ist bei Patienten mit einer mäßigen
Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) gegenüber der
Gesamtbevölkerung erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD)-Mangel:
Die DPD-Aktivität ist im Katabolismus von 5-Fluorouracil geschwindigkeitsbestimmend (siehe
Abschnitt 5.2). Patienten mit DPD-Mangel haben daher ein erhöhtes Risiko für
fluoropyrimidinbedingte Toxizität, wie z. B. Stomatitis, Diarrhö, Schleimhautentzündung,
Neutropenie und Neurotoxizität.
Eine durch DPD-Mangel bedingte Toxizität tritt gewöhnlich während des ersten Behandlungszyklus
oder nach einer Dosiserhöhung auf.
Vollständiger DPD-Mangel
Ein vollständiger DPD-Mangel ist selten (0,01 - 0,5 % der Kaukasier). Patienten mit vollständigem
DPD-Mangel haben ein hohes Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Toxizität und dürfen nicht
mit Capecitabin Accord behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).
Partieller DPD-Mangel
Ein partieller DPD-Mangel betrifft schätzungsweise 3 – 9 % der kaukasischen Bevölkerung. Patienten
mit partiellem DPD-Mangel haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende und potenziell
lebensbedrohliche Toxizität. Es sollte eine reduzierte Anfangsdosis in Betracht gezogen werden, um
diese Toxizität zu begrenzen. Ein DPD-Mangel ist als ein Parameter zu betrachten, der in Verbindung
mit anderen Routinemaßnahmen für eine Dosisreduktion zu berücksichtigen ist. Eine Reduzierung der
Anfangsdosis kann die Wirksamkeit der Behandlung beeinflussen. Wenn keine schwerwiegende
Toxizität vorliegt, können die nachfolgenden Dosen unter engmaschiger Überwachung erhöht werden.
Untersuchungen auf DPD-Mangel
Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Capecitabin Accord eine Phänotyp- und/oder
Genotyp-Untersuchung durchzuführen, auch wenn Unsicherheiten hinsichtlich der optimalen
Testmethoden vor der Behandlung bestehen. Geltende klinischen Leitlinien sind zu berücksichtigen.
Genotypische Charakterisierung des DPD-Mangels
Durch vor der Behandlung durchgeführte Untersuchungen auf seltene Mutationen des DPYD-Gens
können Patienten mit DPD-Mangel identifiziert werden.
Die vier DPYD-Varianten c.1905+1G>A [auch bekannt als DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13],
c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3 können zu vollständig fehlender oder verringerter enzymatischer
DPD-Aktivität führen. Auch andere seltene Varianten können ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für
schwere oder lebensbedrohliche Toxizität verbunden sein.
Es ist bekannt, dass bestimmte homozygote und komplex heterozygote Mutationen im DPYD-Genort
(z. B. Kombinationen der vier Varianten mit mindestens einem Allel von c.1905+1G>A oder
c.1679T>G) ein vollständiges oder nahezu vollständiges Fehlen der enzymatischen DPD-Aktivität zur
Folge haben können.
Patienten mit bestimmten heterozygoten DPYD-Varianten (einschließlich der Varianten
c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3) haben ein erhöhtes Risiko für
schwerwiegende Toxizität, wenn sie mit Fluoropyrimidinen behandelt werden.
Die Häufigkeit des heterozygoten c.1905+1G>A-Genotyps im DPYD-Gen bei kaukasischen Patienten
beträgt etwa 1 %, 1,1 % für c.2846A>T, 2,6 - 6,3 % für c.1236G>A/HapB3-Varianten und 0,07 -
0,1 % für c.1679T>G.
Informationen zur Häufigkeit dieser vier DPYD-Varianten in anderen Populationen als Kaukasiern
sind begrenzt. Gegenwärtig geht man davon aus, dass die vier DPYD-Varianten (c.1905+1G>A,
c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3) praktisch nicht in Populationen afrikanischen
(afroamerikanischen) oder asiatischen Ursprungs vorkommen.
Phänotypische Charakterisierung eines DPD-Mangels
Zur phänotypischen Charakterisierung des DPD-Mangels wird die Messung der Konzentrationen des
endogenen DPD-Substrats Uracil (U) im Plasma vor Behandlungsbeginn empfohlen.
Erhöhte Uracil-Konzentrationen vor der Behandlung sind mit einem erhöhten Risiko für Toxizität
verbunden. Trotz Unsicherheiten bezüglich der Uracil-Schwellenwerte, die einen vollständigen und
partiellen DPD-Mangel definieren, sollte ein Uracilspiegel im Blut von ≥ 16 ng/ml und < 150 ng/ml
als Indikator für einen partiellen DPD-Mangel angesehen und als ein erhöhtes Risiko für eine
Fluoropyrimidin-Toxizität betrachtet werden. Ein Uracilspiegel im Blut von ≥ 150 ng/ml sollte als
Indikator für einen vollständigen DPD-Mangel angesehen werden und als Risiko für
lebensbedrohliche oder tödliche Fluoropyrimidin-Toxizität betrachtet werden.

Ophthalmologische Komplikationen
Patienten sollten hinsichtlich ophthalmologischer Komplikationen wie Keratitis und
Hornhautstörungen sorgfältig beobachtet werden, insbesondere wenn sie in der Vorgeschichte
Augenerkrankungen hatten. Eine Behandlung von Augenerkrankungen sollte begonnen werden, wenn
klinisch erforderlich.

Schwere Hautreaktionen
Capecitabin Accord kann schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische
epidermale Nekrolyse verursachen. Bei Patienten, bei denen eine schwere Hautreaktion während der
Behandlung mit Capecitabin Accord auftritt, muss die Behandlung dauerhaft eingestellt werden.

Sonstige Bestandteile
Da dieses Arzneimittel wasserfreie Lactose als sonstigen Bestandteil enthält, sollten Patienten mit der
seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-
Malabsorption dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Die Capecitabin Accord Filmtabletten sollten nicht zerdrückt oder durchgeschnitten werden. Bei
Exposition des Patienten oder der Pflegeperson gegenüber zerdrückten oder zerschnittenen
Capecitebin Accord Filmtabletten, können Nebenwirkungen auftreten (siehe Abschnitt 4.8).


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Brivudin:
Es wurde eine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Brivudin und Fluoropyrimidinen (z.B.
Capecitabin, 5 Fluorouracil, Tegafur) beschrieben, die auf einer Hemmung der Dihydropyrimidin-
Dehydrogenase durch Brivudin beruht. Diese Wechselwirkung, die zu einer erhöhten
Fluoropyrimidin-Toxizität führt, ist potenziell tödlich. Daher darf Brivudin nicht zusammen mit
Capecitabin angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Nach dem Ende einer Behandlung mit
Brivudin muss mindestens 4 Wochen gewartet werden, bevor die Therapie mit Capecitabin begonnen
werden kann. Mit der Behandlung mit Brivudin kann 24 Stunden nach der letzten Dosis Capecitabin
begonnen werden

Substrate von Cytochrom P-450 2C9
Mit Ausnahme von Warfarin wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien zwischen Capecitabin
und anderen CYP2C9-Substraten durchgeführt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Capecitabin mit
2C9-Substraten, wie z. B. Phenytoin, ist Vorsicht geboten. Siehe auch den nachfolgenden
Unterabschnitt zu Wechselwirkungen mit Kumarin-Antikoagulantien und deren Derivate und
Abschnitt 4.
Cumarin-Antikoagulantien und deren Derivate
Veränderte Koagulationsparameter und/oder Blutungen wurden von Patienten berichtet, die
Capecitabin gleichzeitig mit Cumarinderivaten wie Warfarin oder Phenprocumon als
Antikoagulanzien erhielten. Diese Reaktionen traten innerhalb weniger Tage und bis zu mehreren
Monaten nach Beginn der Therapie mit Capecitabin auf, und, in wenigen Fällen, bis zu einem Monat
nach Absetzen von Capecitabin.

In einer klinischen Interaktionsstudie zur Pharmakokinetik erhöhte die Behandlung mit Capecitabin
nach einer Einmalgabe von 20 mg Warfarin die AUC von S-Warfarin um 57 %, mit einer Zunahme
der INR (Prothrombinratio) um 91 %. Da der Metabolismus von R-Warfarin unbeeinflusst blieb,
weisen diese Ergebnisse darauf hin, dass Capecitabin das Isoenzym 2C9 hemmt, jedoch keinen
Einfluss auf die Isoenzyme 1A2 und 3A4 ausübt. Patienten, die Cumarinderivate als Antikoagulanzien
gleichzeitig mit Capecitabin erhalten, sollten regelmäßig auf Veränderungen der
Koagulationsparameter (PT oder INR) überwacht werden, und die Dosis des Antikoagulans sollte
entsprechend angepasst werden.

Phenytoin
Bei gleichzeitiger Anwendung von Capecitabin mit Phenytoin wurde über erhöhte Phenytoin-
Plasmakonzentrationen, die vereinzelt zu Symptomen einer Phenytoinvergiftung führten, berichtet.
Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit Capecitabin einnehmen, sollten regelmäßig auf erhöhte
Phenytoin-Plasmakonzentrationen hin überwacht werden.

Folinsäure/Folsäure
Eine Interaktionsstudie mit Capecitabin und Folinsäure ergab, dass Folinsäure keinen wesentlichen
Effekt auf die Pharmakokinetik von Capecitabin und seine Metaboliten ausübt. Folinsäure hat jedoch
einen Einfluss auf die Pharmakodynamik von Capecitabin, dessen Toxizität durch Folinsäure erhöht
werden kann: Die maximale verträgliche Dosis (MTD) lag bei alleiniger Gabe von Capecitabin in der
intermittierenden Dosierung bei 3000 mg/m2/Tag; sie betrug hingegen nur 2000 mg/m2/Tag bei
kombinierter Gabe von Capecitabin und Folinsäure (zweimal täglich 30 mg oral). Bei einer
Therapieumstellung von 5-FU/LV auf die Gabe von Capecitabin kann die erhöhte Toxizität relevant
sein. Aufgrund der Ähnlichkeit zwischen Folinsäure und Folsäure kann dies ebenso für die
Folsäureergänzung bei Folatmangel zutreffend sein.


Antazida
Der Einfluss eines Aluminiumhydroxid- und Magnesiumhydroxid-haltigen Antazidums auf die
Pharmakokinetik von Capecitabin wurde untersucht. Es kam zu einem leichten Anstieg der
Plasmakonzentration von Capecitabin sowie eines Metaboliten (5’DFCR); es wurde keine
Auswirkung auf die 3 Hauptmetaboliten (5’DFUR, 5-FU und FBAL) beobachtet.

Allopurinol
Für 5-FU wurden Wechselwirkungen mit Allopurinol beobachtet; mit möglicher verminderter
Wirksamkeit von 5-FU. Die gleichzeitige Anwendung von Allopurinol und Capecitabin sollte
vermieden werden.

Interferon alfa
Die maximale verträgliche Dosis von Capecitabin betrug bei einer Kombination mit Interferon alfa-2a
(3 Mio.I.E./m2 täglich) 2000 mg/m2 täglich, verglichen mit 3000 mg/m2 täglich bei alleiniger Gabe
von Capecitabin.

Strahlentherapie
Die maximale verträgliche Dosis von Capecitabin beträgt in der Monotherapie mit dem
intermittierenden Behandlungsschema 3000 mg/m2 täglich. Demgegenüber beträgt die maximale
verträgliche Dosis von Capecitabin bei Kombination mit einer Strahlentherapie beim Rektumkarzinom
2000 mg/m2 täglich, unter Anwendung entweder eines kontinuierlichen Behandlungsschemas oder
einer täglichen Gabe von Montag bis Freitag während einer 6-wöchigen Strahlentherapie.

Oxaliplatin
Bei Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin oder Oxaliplatin/Bevacizumab
traten keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Bioverfügbarkeit von Capecitabin oder dessen
Metaboliten bzw. von freiem oder gesamtem Platin auf.

Bevacizumab
Bevacizumab hatte keine klinisch signifikanten Wirkungen auf die pharmakokinetischen Parameter
von Capecitabin oder dessen Metaboliten in Gegenwart von Oxaliplatin.

Wechselwirkung mit Nahrung
In sämtlichen klinischen Studien wurden die Patienten angewiesen, Capecitabin innerhalb von Minuten nach einer Mahlzeit einzunehmen. Da die momentanen Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten
auf der Einnahme mit Nahrung basieren, wird die Einnahme von Capecitabin mit Nahrung empfohlen.
Eine Einnahme zusammen mit Nahrung verringert die Resorptionsrate von Capecitabin (siehe
Abschnitt 5.2).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen
Gebärfähigen Frauen ist von einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Capecitabin
abzuraten. Wird die Patientin während der Behandlung mit Capecitabin schwanger, muss auf die
mögliche Gefährdung des Feten hingewiesen werden. Während der Behandlung und für 6 Monate
nach der letzten Dosis von Capecitabin muss eine wirksame Verhütungsmethode angewendet werden.
Basierend auf Untersuchungsergebnissen zur genetischen Toxizität müssen Männer mit Partnerinnen
im gebärfähigen Alter während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis Capecitabin
eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft
Untersuchungen zur Behandlung von Schwangeren mit Capecitabin liegen nicht vor; es ist jedoch
davon auszugehen, dass die Verabreichung von Capecitabin während der Schwangerschaft zur
Schädigung des Feten führen kann. In reproduktionstoxikologischen Prüfungen am Tier führte die
Anwendung von Capecitabin zu Embryoletalität und Teratogenität. Diese Resultate sind bei
Fluorpyrimidin-Derivaten zu erwarten. Während der Schwangerschaft ist Capecitabin kontraindiziert.


Stillzeit
Ob Capecitabin in die Muttermilch übertritt, ist nicht bekannt. Zur Untersuchung der Wirkung von
Capecitabin auf die Milchproduktion oder dessen Vorhandensein in der Muttermilch wurden keine
Studien durchgeführt. In laktierenden Mäusen wurden relevante Mengen an Capecitabin und seinen
Metaboliten in der Milch gefunden. Da das Gefährdungspotenzial für den gestillten Säugling nicht
bekannt ist, sollte während einer Behandlung mit Capecitabin und für 2 Wochen nach der letzten
Dosis nicht gestillt werden.

Fertilität
Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Capecitabin auf die Fertilität vor. In die pivotalen
Studien zu Capecitabin wurden Frauen im gebärfähigen und Männer im zeugungsfähigen Alter nur
dann eingeschlossen, wenn sie zustimmten, eine geeignete Verhütungsmethode anzuwenden, um
während der Studie und über eine angemessene Zeitspanne danach eine Schwangerschaft zu
vermeiden.
Tierexperimentelle Studien zeigten Auswirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen

Capecitabin hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen. Capecitabin kann Schwindel, Müdigkeit und Übelkeit verursachen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Capecitabin basiert auf den Daten von mehr als 3.000 Patienten,
die mit Capecitabin als Monotherapie oder in Kombinationstherapie mit verschiedenen
Chemotherapieschemata in mehreren Indikationen behandelt wurden. Die Sicherheitsprofile der
Capecitabin-Monotherapie sind in den Patientenpopulationen mit metastasiertem Mammakarzinom,
mit metastasiertem Kolorektalkarzinom und mit adjuvant behandeltem Kolonkarzinom vergleichbar.
Zu den Einzelheiten der Hauptstudien, einschließlich Studiendesign und Wirksamkeitsergebnisse,
siehe Abschnitt 5.1.

Die am häufigsten berichteten und/oder klinisch relevanten Nebenwirkungen, die mit der Behandlung
zusammenhängen, waren gastrointestinale Störungen (insbesondere Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen,
Bauchschmerzen, Stomatitis), Hand-Fuß-Syndrom (palmoplantare Erythrodysästhesie),
Abgeschlagenheit, Asthenie, Anorexie, Kardiotoxizität, erhöhte Nierenfehlfunktion bei Patienten mit
vorbestehender eingeschränkter Nierenfunktion und Thrombose/Embolie.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die durch den Prüfarzt als möglicherweise, wahrscheinlich oder mittelbar mit der
Anwendung von Capecitabin in Zusammenhang gebracht werden, sind in Tabelle 5 für die
Capecitabin-Monotherapie und in Tabelle 6 für die Kombinationstherapie mit verschiedenen
Chemotherapieschemata in mehreren Indikationen angegeben. Zur Klassifizierung der Häufigkeit der
Nebenwirkungen werden die folgenden Kategorien benutzt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis
< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) und sehr selten
(< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem
Schweregrad angegeben.

Capecitabin-Monotherapie:
Tabelle 5 enthält die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Capecitabin-Monotherapie aus einer
gepoolten Auswertung der Sicherheitsdaten von drei großen klinischen Studien mit > 1900 Patienten
(Studien M66001, SO14695 und SO14796). Die Nebenwirkungen wurden der zugehörenden
Häufigkeitsgruppe hinzugefügt entsprechend der Gesamtinzidenz aus der gepoolten Analyse.

Tabelle 5 Zusammenfassung der behandlungsbedingten Nebenwirkungen, die von Patienten unter
Capecitabin-Monotherapie berichtet wurden
Körpersystem

Sehr häufig
Alle
Schweregrade
Häufig
Alle Schweregrade
Gelegentlich
Schwerwiegende
oder
lebensbedrohliche
(Grad 3-4) oder als
medizinisch relevant
betrachtete
Nebenwirkungen
Selten/Sehr selten
(Erfahrung nach
der Markteinfüh-
rung)
Infektionen und
parasitäre
Erkrankungen
Virusinfektion,
Nasopharyngitis,
Infektionen der
unteren Atemwege
Sepsis, Infektionen
der Harnwege,
Zellulitis, Tonsillitis,
Pharyngitis, orale
Candidiasis,
Influenza,
Gastroenteritis,
Pilzinfektion,
Infektion,
Zahnabszess

Gutartige,
bösartige und
unspezifische
Neubildungen
- - Lipom
Erkrankungen
des Blutes und
des
Lymphsystems
zeit verlängert

Erkrankungen
des
Immunsystems
- - Hypersensitivität Angioödem (selten)
Stoffwechsel- und
Ernährungs-
störungen
Anorexie Dehydrierung,
Gewichtsabnahme
Diabetes,
Hypokaliämie,
Appetitstörung,
Unterernährung,
Hypertriglyzeridämie

Psychiatrische
Erkrankungen
- Schlaflosigkeit,
Depression
Verwirrtheit,
Panikattacken,
gedrückte Stimmung,
verminderte Libido

Erkrankungen
des
Nervensystems
- Kopfschmerzen,
Lethargie,
Schwindel,
Parästhesie,
Störungen des
Geschmacksempfin
rungen, sensorische
Störungen, periphere
Neuropathie
Toxische
Leukoenzephalo-
pathie (sehr selten)
Körpersystem

Sehr häufig
Alle
Schweregrade
Häufig
Alle Schweregrade
Gelegentlich
Schwerwiegende
oder
lebensbedrohliche
(Grad 3-4) oder als
medizinisch relevant
betrachtete
Nebenwirkungen
Selten/Sehr selten
(Erfahrung nach
der Markteinfüh-
rung)
Augenerkran-
kungen
kungen (selten),
Keratitis (selten),
Keratitis punctata
(selten)
Erkrankungen
des Ohrs und des
Labyrinths
- - Vertigo,
Ohrenschmerzen

Herzerkran-
kungen
- - Instabile Angina,
Angina pectoris,
Myokardischämie/inf
arkt,
Vorhofflimmern,
Arrhythmie,
Tachykardie,
Sinustachykardie,
Palpitationen
Kammerflimmern
(selten), QT-
Verlängerung
(selten), Torsade de
pointes (selten),
Bradykardie (selten),
Vasospasmus
(selten)
Gefäßerkran-
kungen
- Thrombophlebitis Tiefe
Venenthrombose,
Hypertonie,
Punktblutungen,
Hypotonie,
Hitzewallungen,
peripheres
Kältegefühl

Erkrankungen
der Atemwege,
des Brustraums
und
Mediastinums
trakts
Diarrhö,
Erbrechen,
Übelkeit,
Stomatitis,
Bauchschmerzen
Gastrointestinale
Blutungen,
Verstopfung,
Oberbauchbeschwe
rden, Dyspepsie,
Flatulenz,
Mundtrockenheit

Darmverschluss,
Aszites, Enteritis,
Gastritis, Dysphagie,
Unterbauchbe-
schwerden,
Ösophagitis,
Unwohlsein im
Bauch,
Gastroösophagus-
reflux, Kolitis, Blut
im Stuhl

Leber- und
Gallenerkrankun-
gen
nämie,
abweichende
Leberfunktions-
werte
Gelbsucht Leberversagen
(selten),
cholestatische
Hepatitis (selten)
Körpersystem

Sehr häufig
Alle
Schweregrade
Häufig
Alle Schweregrade
Gelegentlich
Schwerwiegende
oder
lebensbedrohliche
(Grad 3-4) oder als
medizinisch relevant
betrachtete
Nebenwirkungen
Selten/Sehr selten
(Erfahrung nach
der Markteinfüh-
rung)
Erkrankungen
der Haut und des
Unterhautzell-
gewebes
Palmoplantares
Erythrodys-
ästhesie
Syndrom**
Ausschlag,
Alopezie, Erythem,
trockene Haut,
Pruritus,
Hyperpigmen-
tierung der Haut,
makuläre Rötung,
Abschuppung der
Haut, Dermatitis,
Pigmentierungs-
störungen,
Nagelstörungen
Blasenbildung,
Hautgeschwüre,
Rötung, Urtikaria,
Lichtempfindlich-
keitsreaktion,
palmares Erythem,
Schwellungen im
Gesicht, Purpura,
Radiation-Recall-
Syndrom
Kutaner Lupus
erythematodes
(selten), schwere
Hautreaktionen wie
Stevens-Johnson-
Syndrom und
toxische epidermale
Nekrolyse (sehr
selten) (siehe
Abschnitt 4.4.)
Skelettmuskula-
tur-,
Bindegewebs-
und
Knochenerkran-
kungen
heit,
Muskelschwäche

Erkrankungen
der Nieren und
Harnwege
- - Hydronephrose,
Harninkontinenz,
Hämaturie, Nokturie,
Erhöhung des
Kreatinin im Blut

Erkrankungen
der Geschlechts-
organe und der
Brustdrüse
- - Vaginalblutungen
Allgemeine
Erkrankungen
und Beschwerden
am Verab-
reichungsort
Abgeschlagen-
heit, Asthenie
Pyrexie, peripheres
Ödem, Unwohlsein,
Brustschmerzen
Ödem, Schüttelfrost,
grippeartiges
Krankheitsgefühl,
Rigor, erhöhte
Körpertemperatur

**Basierend auf Erfahrungen nach der Markteinführung kann das persistierende oder schwere
palmoplantare Erythrodysästhesie-Syndrom letztendlich zu einem Verlust der Fingerabdrücke führen
(siehe Abschnitt 4.4)

Capecitabin in der Kombinationstherapie
Tabelle 6 enthält die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Kombinationstherapie von
Capecitabin mit verschiedenen Chemotherapieschemata in mehreren Indikationen, basierend auf den
Sicherheitsdaten von mehr als 3000 Patienten. Die Nebenwirkungen wurden der zugehörenden
Häufigkeitsgruppe („sehr häufig“ oder „häufig“) hinzugefügt entsprechend der höchsten Inzidenz in
einer der großen klinischen Studien und wurden nur in die Tabelle aufgenommen, wenn sie zusätzlich
zu denen bei Capecitabin-Monotherapie oder in größerer Häufigkeit als bei Capecitabin-
Monotherapie beobachtet wurden (siehe Tabelle 5). Nebenwirkungen, die in der Capecitabin-
Kombinationstherapie gelegentlich berichtet wurden, entsprechen denjenigen, die auch für die
Capecitabin-Monotherapie oder die Monotherapie des Kombinationspartners – in der Literatur
und/oder in der jeweiligen Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels – berichtet wurden.

Einige dieser Nebenwirkungen werden häufig bei Anwendung des Kombinationspartners beobachtet,
z. B. periphere sensorische Neuropathie bei Docetaxel oder Oxaliplatin oder Hypertonie bei
Bevacizumab). Eine Verstärkung durch die Capecitabin-Therapie kann jedoch nicht ausgeschlossen
werden.

Tabelle 6 Zusammenfassung der behandlungsbedingten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit
Capecitabin in Kombinationstherapie behandelt wurden (zusätzliche oder häufigere
Nebenwirkungen gegenüber Capecitabin-Monotherapie)
Körpersystem

Sehr häufig
Alle Schweregrade
Häufig
Alle Schweregrade
Selten/Sehr selten
(Erfahrung nach der
Markteinführung)
Infektionen und
parasitäre
Erkrankungen
- Herpes zoster, Infektionen
der Harnwege,
Mundcandidiasis,
Infektionen der oberen
Atemwege, Rhinitis,
Influenza, Infektionen+,
Herpes labialis

Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Neutropenie+,
Leukopenie+,
Anämie+,
neutropenisches
Fieber+,
Thrombozytopenie
Knochenmarksdepression,
febrile Neutropenie+

Erkrankungen des
Immunsystems
- Hypersensitivität
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
verminderter
Appetit
Hypokaliämie,
Hyponatriämie,
Hypomagnesiämie,
Hypokalzämie,
Hyperglykämie

Psychiatrische
Erkrankungen
reaktionen, Hypoästhesie

Augenerkrankungen Erhöhte
Tränensekretion
Sehstörungen, trockene
Augen, Augenschmerzen,
Sehschwäche,
verschwommenes Sehen

Erkrankungen des
Ohrs und des
Labyrinths
- Tinnitus, Hörschwäche
Herzerkrankungen - Vorhofflimmern,
Herzischämie/Herzinfarkt

Körpersystem

Sehr häufig
Alle Schweregrade
Häufig
Alle Schweregrade
Selten/Sehr selten
(Erfahrung nach der
Markteinführung)
Gefäßerkrankungen Ödeme an den
unteren
Extremitäten,
Hypertonie,
Embolie+ und
Thrombose
Flushing, Hypotonie,
hypertensive Krisen,
Hitzewallung, Phlebitis

Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Halsschmerzen,
Pharynxdysästhesie
Schluckauf,
Pharyngolaryngeal-
schmerzen, Dysphonie

Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Verstopfung,
Dyspepsie
Blutungen im oberen
Bauchbereich,
Mundulzerationen,
Gastritis, Spannungsgefühl
im Bauch,
Refluxgastroösophagitis,
Mundschmerzen,
Dysphagie,
Rektalblutungen,
Unterbauchbeschwerden,
orale Dysästhesie, orale
Parästhesie, orale
Hypoästhesie,
Bauchbeschwerden

Leber- und
Gallenerkrankungen
- Abweichende
Leberfunktionswerte

Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautzellgewebes
Alopezie,
Nagelstörungen
Hyperhidrose,
erythematöse Rötung,
Urtikaria, nächtliches
Schwitzen

Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Myalgie, Arthalgie,
Schmerzen in den
Extremitäten
Kieferschmerzen,
Muskelspasmen, Trismus,
Muskelschwäche

Erkrankungen der
Nieren und Harnwege
- Hämaturie, Proteinurie,
erniedrigte renale
Kreatininclearance, Dysurie
Akutes Nierenversagen
als Folge von
Dehydration (selten)
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Pyrexie, Schwäche,
Lethargie+,
Temperaturempfind
lichkeit
Mukositis,
Gliederschmerzen,
Schmerzen, Schüttelfrost,
Brustschmerzen,
grippeähnliches
Krankheitsgefühl, Fieber+,
infusionsbedingte
Reaktionen, Reaktionen an
der Injektionsstelle,
Schmerzen an der
Infusionsstelle, Schmerzen
an der Injektionsstelle

Verletzung,
Vergiftung und durch
Eingriffe bedingte
Komplikationen
- Kontusion
+ Jedem Term liegt die Häufigkeit der Nebenwirkungen aller Schweregrade zugrunde. Den Termen,
die mit einem „+“ markiert sind, liegt die Häufigkeit der Nebenwirkungen vom Schweregrad 3-zugrunde. Die Nebenwirkungen werden entsprechend der höchsten Inzidenz angegeben, die in einer
der großen klinischen Studien zur Kombinationstherapie beobachtet wurde.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hand-Fuß-Syndrom (HFS) (siehe Abschnitt 4.4)
Bei einer Capecitabin-Dosis von 1250 mg/m2 zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 eines 3-wöchigen
Behandlungszyklus wurden in Studien zur Capecitabin-Monotherapie, die Studien zur adjuvanten
Therapie des Kolonkarzinoms, zur Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms und zur
Behandlung des Mammakarzinoms umfassten, Hand-Fuß-Syndrome aller Schweregrade mit einer
Häufigkeit von 53 – 60 % beobachtet. Im Capecitabin/Docetaxel-Arm zur Behandlung des
metastasierten Mammakarzinoms betrug die Häufigkeit 63 %. Bei einer Capecitabin-Dosis von
1000 mg/m2 zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 eines 3-wöchigen Behandlungszyklus wurden in
der Kombinationstherapie Hand-Fuß-Syndrome aller Schweregrade mit einer Häufigkeit von
22 - 30 % beobachtet.

Eine Meta-Analyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als 4700 Patienten, die mit
Capecitabin als Monotherapie oder in Kombination mit verschiedenen Chemotherapie-Schemata in
mehreren Indikationen behandelt worden waren (Kolon-, Kolorektal-, Magen- und Mammakarzinom),
zeigte, dass Hand-Fuß-Syndrome aller Schweregrade bei 2066 (43 %) der Patienten nach einer
medianen Zeit von 239 (95 % K.I. 201 – 288) Tagen nach Beginn der Capecitabin-Behandlung
aufgetreten waren. Bei Verknüpfung aller Studien waren die folgenden Kovariaten statistisch
signifikant mit einem erhöhten Risiko verbunden, ein Hand-Fuß-Syndrom zu entwickeln: erhöhte
Capecitabin-Anfangsdosis (in Gramm), verringerte kumulative Capecitabin-Dosis (0,1 · kg), erhöhte
relative Dosis-Intensität in den ersten 6 Wochen, erhöhte Behandlungsdauer in der Studie (in
Wochen), höheres Alter (in 10-Jahres-Inkrementen), weibliches Geschlecht sowie guter ECOG-
Performance-Status zu Behandlungsbeginn (0 vs. ≥ 1).

Diarrhö (siehe Abschnitt 4.4)
Capecitabin kann eine Diarrhö hervorrufen, was bei bis zu 50 % der Patienten beobachtet wurde.

Die Ergebnisse einer Meta-Analyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als 4700 Patienten,
die mit Capecitabin behandelt worden waren, zeigten, dass bei Verknüpfung aller Studien die
folgenden Kovariaten statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko verbunden waren, eine Diarrhö
zu entwickeln: erhöhte Capecitabin-Anfangsdosis (in Gramm), erhöhte Behandlungsdauer in der
Studie (in Wochen), höheres Alter (in 10-Jahres-Inkrementen), weibliches Geschlecht. Folgende
Kovariate waren statistisch signifikant mit einem erniedrigten Risiko verbunden, eine Diarrhö zu
entwickeln: erhöhte kumulative Capecitabin-Dosis (0,1 · kg), erhöhte relative Dosis-Intensität in den
ersten 6 Wochen.

Kardiotoxizität (siehe Abschnitt 4.4)
Zusätzlich zu den in Tabelle 4 und 5 beschriebenen Nebenwirkungen waren, basierend auf einer
gepoolten Auswertung der klinischen Sicherheitsdaten von 7 klinischen Studien mit 949 Patienten
(2 Phase-III- und 5 Phase-II-Studien beim metastasierten Kolorektalkarzinom und metastasierten
Mammakarzinom), die folgenden Nebenwirkungen mit einer Inzidenz von weniger als 0,1 % mit der
Capecitabin-Monotherapie verbunden: Kardiomyopathie, Herzversagen, plötzlicher Herztod und
ventrikuläre Extrasystolen.

Enzephalopathie
Zusätzlich zu den in Tabelle 4 und 5 beschriebenen Nebenwirkungen und basierend auf der oben
genannten gepoolten Auswertung der klinischen Sicherheitsdaten von 7 klinischen Studien war auch
eine Enzephalopathie mit einer Inzidenz von weniger als 0,1 % mit der Capecitabin- Monotherapie
verbunden.

Exposition gegenüber zerdrückten oder durchgeschnittenen Capecitabin-Tabletten:
Bei Exposition gegenüber zerdrückten oder durchgeschnittenen Capecitabin-Filmtabletten, wurden die
folgenden Nebenwirkungen berichtet: Augenreizung, Augenschwellung, Hautausschlag,
Kopfschmerzen, Parästhesie, Diarrhö, Übelkeit, Reizung des Magens und Erbrechen.



Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.2)
Eine Auswertung der Sicherheitsdaten von Patienten im Alter von 60 Jahren oder älter, die mit
Capecitabin als Monotherapie bzw. in Kombination mit Docetaxel behandelt wurden, zeigten eine
Erhöhung der Inzidenz behandlungsbedingter Grad-3- und -4-Nebenwirkungen sowie
behandlungsbedingter schwerwiegender Nebenwirkungen im Vergleich zu Patienten unter 60 Jahren.
Patienten im Alter von 60 Jahren oder älter, die mit Capecitabin plus Docetaxel behandelt wurden,
setzten die Therapie auch vermehrt aufgrund von Nebenwirkungen vorzeitig ab, verglichen mit
Patienten unter 60 Jahren.

Die Ergebnisse einer Meta-Analyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als 4700 Patienten,
die mit Capecitabin behandelt worden waren, zeigten, dass bei Verknüpfung aller Studien ein höheres
Alter (in 10-Jahres-Inkrementen) statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko, ein Hand-Fuß-
Syndrom und eine Diarrhö zu entwickeln, und mit einem verringerten Risiko, eine Neutropenie zu
entwickeln, verbunden war.

Geschlecht
Die Ergebnisse einer Meta-Analyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als 4700 Patienten,
die mit Capecitabin behandelt worden waren, zeigten, dass bei Verknüpfung aller Studien das
weibliche Geschlecht statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko, ein Hand-Fuß-Syndrom und
eine Diarrhö zu entwickeln, und mit einem verringerten Risiko, eine Neutropenie zu entwickeln,
verbunden war.

Patienten mit beeinträchtiger Nierenfunktion (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2):
Eine Auswertung der Sicherheitsdaten von Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion bei
Behandlungsbeginn, die mit Capecitabin in Monotherapie beim Kolorektalkarzinom behandelt
wurden, zeigten eine Erhöhung der Inzidenz behandlungsbedingter Grad-3- und -4-Nebenwirkungen
im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (36 % bei Patienten ohne beeinträchtigte
Nierenfunktion [n = 268] vs. 41 % bei Patienten mit leicht [n = 257] bzw. 54 % bei Patienten mit
mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion [n = 59] (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit mäßig
beeinträchtigter Nierenfunktion musste die Dosis häufiger reduziert werden (44 %) als bei Patienten
ohne bzw. mit leicht beeinträchtigter Nierenfunktion (33 % bzw. 32 %) und die Behandlung musste
häufiger vorzeitig abgebrochen werden (21 % Therapieabbrüche während der ersten beiden
Behandlungszyklen) als bei Patienten ohne bzw. mit leicht beeinträchtigter Nierenfunktion (5 % und
%).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über
das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Akute Überdosierungen manifestieren sich in Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Mukositis,
gastrointestinaler Irritation und Blutungen sowie Knochenmarksdepression. Die medizinische
Behandlung einer Überdosierung sollte die üblichen therapeutischen und supportiven Interventionen
umfassen, die darauf zielen, die vorhandenen klinischen Manifestationen zu korrigieren und deren
mögliche Komplikationen zu verhindern.







5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Antimetaboliten, Pyrimidin-Analoga,
ATC-Code: L01BC
Capecitabin ist ein nicht zytotoxisches Fluoropyrimidincarbamat, das als eine oral eingenommene
Vorstufe der zytotoxischen Substanz 5-Fluorouracil (5-FU) seine Wirkung entfaltet. Capecitabin wird
über mehrere enzymatische Schritte aktiviert (siehe Abschnitt 5.2). Das Enzym, das in die
abschließende Umwandlung zu 5-FU eingebunden ist, Thymidin-Phosphorylase (ThyPase), kommt
sowohl in Tumorgewebe als auch in gesundem Gewebe vor, in letzterem üblicherweise jedoch in
geringerer Konzentration. In Heterotransplantatmodellen humaner Karzinome zeigte Capecitabin in
Kombination mit Docetaxel einen synergistischen Effekt, der auf die Hochregulierung der
Thymidinphosphorylase durch Docetaxel zurückgeführt werden könnte.

Es gibt Anhaltspunkte dafür, dass es durch die Metabolisierung von 5-FU im anabolischen
Stoffwechselpfad zur Blockade der Methylierung von Desoxyuridylsäure zu Thymidylsäure kommt,
wodurch die Synthese der Desoxyribonucleinsäure (DNS) beeinflusst wird. Der Einbau von 5-FU
führt weiter zu einer Inhibierung der RNS- und Protein-Synthese. Da DNS und RNS für Zellteilung
und –wachstum unerlässlich sind, beruht die Wirkung von 5-FU möglicherweise darauf, einen
Thymidinmangel zu bewirken, der unbalanciertes Zellwachstum und Zelltod hervorruft. Am stärksten
treffen die Auswirkungen des DNS- und RNS-Mangels jene Zellen, die schneller proliferieren und
5-FU schneller metabolisieren.

Kolon- und Kolorektalkarzinom:

Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms mit Capecitabin als Monotherapie
Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Studie der Phase III bei
Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium III (Dukes C) stützen die Anwendung von Capecitabin in
der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms (XACT-Studie, M66001). In dieser Studie wurden Patienten randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin (1250 mg/m2 zweimal täglich über Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause, in dreiwöchigen Zyklen über 24 Wochen)
oder 5-FU und Leucovorin (Mayo-Schema: 20 mg/m2 Leucovorin intravenös, gefolgt von 425 mg/m5-FU als intravenöse Bolusinjektion, an den Tagen 1 bis 5, alle 28 Tage über 24 Wochen) zugeteilt.
Capecitabin war in der Per-Protokoll-Population hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens
mindestens gleichwertig zu intravenösem 5-FU/LV (Hazard-Ratio 0,92; 95 %-Konfidenzintervall
(K.I.) 0,80 – 1,06). In der gesamten randomisierten Population ergab die Prüfung auf einen
Unterschied zwischen Capecitabin und 5-FU/LV hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens und des
Gesamtüberlebens Hazard-Ratios von 0,88 (95 %-K.I. 0,77 – 1,01; p = 0,068) bzw. 0,86 (95 %-K.I.
0,74 – 1,01; p = 0,060). Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug zum Zeitpunkt der Analyse 6,Jahre. Die Überlegenheit von Capecitabin gegenüber 5-FU (als Bolus)/LV konnte in einer im Voraus
geplanten, multivariaten Cox-Analyse gezeigt werden. Im statistischen Analysenplan wurden die
folgenden Faktoren zum Einschluss in das Modell spezifiziert: Alter, Zeitraum zwischen Operation
und Randomisierung, Geschlecht, CEA-Ausgangswerte, Lymphknotenbefall vor Behandlungsbeginn
und Land. Capecitabin erwies sich 5-FU/LV als überlegen, sowohl hinsichtlich des krankheitsfreien
Überlebens (Hazard Ratio 0,849; 95 %-K.I. 0,739 – 0,976; p = 0,0212) als auch hinsichtlich des
Gesamtüberlebens (Hazard Ratio 0,828; 95 %-K.I. 0,705 – 0,971; p = 0,0203).

Adjuvante Kombinationstherapie des Kolonkarzinoms
Die Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin (XELOX) zur adjuvanten
Behandlung von Patienten mit Kolonkarzinom wird durch die Daten einer multizentrischen,
randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie bei Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium III
(Dukes C) gestützt (Studie NO16968). In dieser Studie wurden 944 Patienten randomisiert einer
Behandlung mit Capecitabin (1000 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer
einwöchigen Behandlungspause, in dreiwöchigen Zyklen über 24 Wochen) in Kombination mit
Oxaliplatin (130 mg/m2 als intravenöse Infusion über 2 Stunden am Tag 1 alle 3 Wochen) zugeteilt.
942 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit 5-FU als Bolusinjektion und Leucovorin
zugeteilt. In der Primärauswertung des krankheitsfreien Überlebens in der Intent-to-treat-Population
konnte gezeigt werden, dass die XELOX-Therapie der Behandlung mit 5-FU/LV signifikant überlegen
ist (Hazard Ratio 0,80; 95 %-K.I. 0,69 – 0,93; p = 0,0045). Die 3-Jahresrate des krankheitsfreien
Überlebens betrug 71 % für XELOX vs. 67 % für 5-FU/LV. Diese Ergebnisse werden durch die
Analyse des rückfallfreien Überlebens, des sekundären Endpunktes, gestützt (Hazard Ratio 0,78;
95 %-K.I. 0,67 – 0,92; p = 0,0024 für XELOX vs. 5-FU/LV). XELOX zeigte einen Trend zur
Überlegenheit für das Gesamtüberleben mit einer Hazard Ratio von 0,87; 95 %-K.I. 0,72 – 1,05;
p = 0,1486), was sich in einer Risikoreduktion hinsichtlich des Todes um 13 % ausdrückt. Die Jahresrate des Gesamtüberlebens betrug 78 % für XELOX vs. 74 % für 5-FU/LV. Die
Wirksamkeitsdaten basieren auf einer medianen Beobachtungszeit von 59 Monaten für das
Gesamtüberleben und 57 Monaten für das krankheitsfreie Überleben. In der Intent-to-treat-Population
war die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen im XELOX-Kombinationstherapie-Arm mit
21 % höher als im 5-FU/LV-Monotherapie-Arm (9 %).

Capecitabin-Monotherapie beim metastasierten Kolorektalkarzinom
Die Daten zweier identisch angelegter, multizentrischer, randomisierter, kontrollierter Phase-III-
Studien (SO14695, SO14796) stützen die Anwendung von Capecitabin in der First-line-Therapie des
metastasierten Kolorektalkarzinoms. In diesen Studien wurden 603 Patienten randomisiert einer
Behandlung mit Capecitabin zugeteilt (1.250 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer
einwöchigen Behandlungspause, in dreiwöchigen Zyklen). 604 Patienten wurden randomisiert einer
Behandlung mit 5-FU und Leucovorin zugeteilt (Mayo-Schema: 20 mg/m2 Leucovorin intravenös,
gefolgt von 425 mg/m2 5-FU als intravenöse Bolusinjektion, an den Tagen 1 bis 5, alle 28 Tage). Die
objektive Gesamtansprechrate in der gesamten randomisierten Population (Bewertung des
Untersuchungsleiters) betrug 25,7 % (Capecitabin) vs. 16,7 % (Mayo-Schema); p < 0,0002. Die
mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 140 Tage (Capecitabin) vs. 144 Tagen
(Mayo-Schema). Die mittlere Überlebensrate betrug 392 Tage (Capecitabin) vs. 391 Tagen (Mayo-
Schema). Gegenwärtig stehen keine Vergleichsdaten zur Verfügung bezüglich einer Capecitabin-
Monotherapie beim Kolorektalkarzinom im Vergleich zu kombinierten First-line-Therapien.

First-line-Kombinationstherapie beim metastasierten Kolorektalkarzinom
Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (NO16966) stützen
die Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin oder mit Oxaliplatin und
Bevacizumab in der First-line-Therapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms. Die Studie bestand
aus zwei Teilen: Einem initialen 2-armigen Teil, in dem 634 Patienten randomisiert zwei
verschiedenen Behandlungsgruppen, XELOX oder FOLFOX-4, zugeteilt wurden, und einem
nachfolgenden 2 x 2 faktoriellen Teil, in dem 1401 Patienten vier verschiedenen Behandlungsgruppen,
XELOX plus Placebo, FOLFOX-4 plus Placebo, XELOX plus Bevacizumab und FOLFOX-4 plus
Bevacizumab, zugeteilt wurden. Zum Behandlungsschema siehe Tabelle 7.



Tabelle 7 Behandlungsschema in Studie NO16966 zum metastasierten Kolorektalkarzinom

Behandlung Anfangsdosis Behandlungsschema
FOLFOX-4
oder
FOLFOX-4 +
Bevacizumab
Oxaliplatin 85 mg/m2 intravenös Std.
Oxaliplatin am Tag 1, alle 2 Wochen

Leucovorin am Tag 1 und 2, alle Wochen
5-Fluorouracil intravenös Bolus/Infusion,
jeweils am Tag 1 und 2, alle 2 Wochen
Leucovorin 200 mg/m2 intravenös
Std.
Fluorouracil
400 mg/m2 intravenös
Bolus, gefolgt von
600 mg/m2 intravenös
22 Std.
Placebo oder
Bevacizumab
mg/kg intravenös
30 - 90 min
Tag 1, vor FOLFOX-4, alle 2 Wochen
XELOX
oder
XELOX+
Bevacizumab
Oxaliplatin 130 mg/m2 intravenös
Std.
Oxaliplatin am Tag 1, alle 3 Wochen

Capecitabin oral zweimal täglich über
Wochen (gefolgt von 1 Woche
Therapiepause)
Capecitabin 1000 mg/m2 oral
zweimal täglich
Placebo oder
Bevacizumab
7,5 mg/kg intravenös
30 - 90 min
Tag 1, vor XELOX, alle 3 Wochen
5-Fluorouracil: intravenöse Bolusinjektion sofort nach Leucovorin

Im Gesamtvergleich wurde in der auswertbaren Patientenpopulation und in der Intent-to-treat-
Population hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens eine Nichtunterlegenheit der XELOX-Arme
gegenüber den FOLFOX-4-Armen gezeigt (siehe Tabelle 8). Die Ergebnisse weisen auf eine
Äquivalenz von XELOX und FOLFOX-4 bezüglich des Gesamtüberlebens hin (siehe Tabelle 8). Nach
einer zuvor festgelegten explorativen Analyse wurde XELOX plus Bevacizumab mit FOLFOX-4 plus
Bevacizumab verglichen. In diesem Subgruppen-Vergleich waren XELOX plus Bevacizumab und
FOLFOX-4 plus Bevacizumab bezüglich des progressionsfreien Überlebens ähnlich (Hazard Ratio
1,01; 97,5 %-K.I. 0,84 - 1,22). Die Nachverfolgung zum Zeitpunkt der Primärauswertung betrug in der
Intent-to-treat-Population im Median 1,5 Jahre. In Tabelle 8 sind ebenfalls die Daten der Auswertung
nach einem weiteren Jahr der Nachverfolgung enthalten. Die On-treatment-Auswertung des
progressionsfreien Überlebens bestätigte jedoch nicht die Ergebnisse der generellen Auswertung des
progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens: Die Hazard Ratio von XELOX im
Vergleich zu FOLFOX-4 betrug 1,24 mit einem 97,5 % K.I. von 1,07 – 1,44. Obwohl
Sensitivitätsanalysen zeigen, dass Unterschiede im Behandlungsplan und im Zeitpunkt der
Tumorbewertung die On-treatment-Auswertung des progressionsfreien Überlebens beeinflussen,
konnte keine vollständige Erklärung für dieses Ergebnis gefunden werden.


Tabelle 8 Hauptwirksamkeitsergebnisse der Untersuchung auf Nichtunterlegenheit in der Studie
NO16966

PRIMÄRAUSWERTUNG

XELOX/XELOX+P/XELOX
+BV
(EPP*: n = 967; ITT**: n =
1017)
FOLFOX-4/FOLFOX-
4+P/FOLFOX-4+BV
(EPP*: n = 937; ITT**: n =
1017)
Population Mediane Zeit bis zum Ereignis (Tage)
HR
(97,5 %-K.I.)
Parameter: Progressionsfreies Überleben
EPP
ITT
259
1,05 (0,94; 1,18)
1,04 (0,93; 1,16)
Parameter: Gesamtüberleben
EPP
ITT
0,97 (0,84; 1,14)
0,96 (0,83; 1,12)
PRIMÄRAUSWERTUNG
AUSWERTUNG NACH 1 WEITEREN JAHR NACHVERFOLGUNG
Population Mediane Zeit bis zum Ereignis (Tage)
HR
(97,5 %-K.I.)
Parameter: Progressionsfreies Überleben
EPP
ITT
242
1,02 (0,92; 1,14)
1,01 (0,91; 1,12)
Parameter: Gesamtüberleben
EPP
ITT
1,00 (0,88; 1,13)
0,99 (0,88; 1,12)
*EPP = auswertbare Patientenpopulation; **ITT = Intent-to-Treat-Population.

In einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (CAIRO) wurde die Wirksamkeit der
Anwendung von Capecitabin in einer Anfangsdosierung von 1000 mg/m2 über 2 Wochen alle Wochen in Kombination mit Irinotecan in der First-line-Behandlung des metastasierten
Kolorektalkarzinoms untersucht. 820 Patienten wurden randomisiert entweder einer sequenziellen
Therapie (n = 410) oder einer Kombinationstherapie (n = 410) zugeteilt. Die sequenzielle Therapie
bestand aus einer First-line-Behandlung mit Capecitabin (1250 mg/m2 zweimal täglich über 14 Tage),
einer Second-line-Behandlung mit Irinotecan (350 mg/m2 am Tag 1) und aus einer Third-line-
Behandlung mit Capecitabin (1.000 mg/m2 zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit
Oxaliplatin (130 mg/m2 an Tag 1). Die Kombinationstherapie bestand aus einer First-line-Behandlung
mit Capecitabin (1000 mg/ m2 zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit Irinotecan
(250 mg/m2 an Tag 1) (XELIRI) und einer Second-line-Behandlung mit Capecitabin (1000 mg/mzweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit Oxaliplatin (130 mg/m2 am Tag 1). Alle
Behandlungszyklen wurden in Intervallen von 3 Wochen angewendet. In der First-line-Behandlung
betrug das mediane progressionsfreie Überleben in der Intent-to-treat-Population 5,8 Monate (95 %-
K.I. 5,1 – 6,2 Monate) bei Capecitabin Monotherapie und 7,8 Monate (95 %-K.I. 7,0 – 8,3 Monate; p
= 0,0002) für XELIRI. Dies war jedoch während der First-line-Behandlung mit XELIRI mit einer
erhöhten Inzidenz gastrointestinaler Toxizität und Neutropenie verbunden (26 % und 11 % bei
XELIRI und First-line Capecitabin).

In drei randomisierten Studien wurde XELIRI mit 5-FU + Irinotecan (FOLFIRI) bei Patienten mit
metastasiertem Kolorektalkarzinom verglichen. Die XELIRI-Behandlungsschemata umfassten
Capecitabin 1000 mg/m² zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 eines dreiwöchigen Zyklus,
kombiniert mit Irinotecan 250 mg/m² an Tag 1. In der größten Studie (BICC-C-Studie) wurden die
Patienten entweder einer unverblindeten Behandlung mit FOLFIRI (n = 144), Bolus 5-FU (mlFL)
(n = 145) oder XELIRI (n = 141) und zusätzlich einer doppelblinden Behandlung mit Celecoxib oder
Placebo randomisiert zugeteilt. Das mediane PFS lag bei FOLFIRI bei 7,6 Monaten, bei mIFL bei 5,Monaten (p = 0,004 für den Vergleich mit FOLFIRI) und bei XELIRI bei 5,8 Monaten (p = 0,015).
Das mediane Gesamtüberleben lag bei FOLFIRI bei 23,1 Monaten, bei mIFL bei 17,6 Monaten
(p = 0,09) und bei XELIRI bei 18,9 Monaten (p = 0,27). Bei den mit XELIRI behandelten Patienten
traten im Vergleich zu den mit FOLFIRI behandelten Patienten verstärkt gastrointestinale
Nebenwirkungen auf (Diarrhö 48 % bei XELIRI und 14 % bei FOLFIRI).

In der EORTC-Studie wurden die Patienten entweder einer Behandlung mit unverblindetem FOLFIRI
(n = 41) oder XELIRI (n = 44) mit zusätzlicher Randomisierung entweder zu einer doppelblinden
Behandlung mit Celecoxib oder Placebo zugeteilt. Das mediane progressionsfreie Überleben und das
Gesamtüberleben waren bei XELIRI kürzer als bei FOLFIRI (progressionsfreies Überleben 5,gegenüber 9,6 Monate und Gesamtüberleben 14,8 gegenüber 19,9 Monate). Zusätzlich dazu wurde bei
den mit XELIRI behandelten Patienten ein erhöhtes Auftreten von Diarrhö berichtet (41 % bei
XELIRI und 5,1 % bei FOLFIRI).

In der von Skof et al. veröffentlichten Studie wurden die Patienten entweder FOLFIRI oder XELIRI
randomisiert zugeteilt. Die Gesamtansprechrate betrug im XELIRI-Arm 49 % und im FOLFIRI-Arm
48 % (p = 0,76). Bei Behandlungsende waren im XELIRI-Arm 37 % der Patienten und im FOLFIRI-
Arm 26 % ohne Krankheitszeichen (p = 0,56). Die Toxizität beider Behandlungen war vergleichbar,
mit der Ausnahme von Neutropenie, die bei mit FOLFIRI behandelten Patienten häufiger berichtet
wurde.

Monatgnani et al. haben die Ergebnisse aus den oben genannten drei Studien verwendet, um eine
umfassende Auswertung von randomisierten Studien zu erstellen, in denen FOLFIRI- und XELIRI-
Behandlungsschemata zur Behandlung von metastasiertem Kolorektalkarzinom verglichen werden.
Eine signifikante Verringerung des Progressionsrisikos wurde mit FOLFIRI (HR 0,76; 95 %-K.I.,
0,62 - 0,95; p < 0,01) in Verbindung gebracht, was teilweise auf die schlechte Toleranz des
verwendeten XELIRI-Behandlungsschemas zurückzuführen ist.

Daten aus einer randomisierten klinischen Studie (Souglakos et al., 2012), in der FOLFIRI +
Bevacizumab mit XELIRI + Bevacizumab verglichen wurde, ergaben keine signifikanten
Unterschiede bezüglich des progressionsfreien Überlebens oder des Gesamtüberlebens. Die Patienten
wurden entweder FOLFIRI + Bevacizumab (Arm A, n = 167) oder XELIRI + Bevacizumab (Arm B,
n = 166) randomisiert zugeteilt. Das XELIRI-Schema in Arm B bestand aus Capecitabin 1000 mg/m²
zweimal täglich über 14 Tage + Irinotecan (250 mg/m²) an Tag 1. Das mediane progressionsfreie
Überleben (PFS) betrug bei FOLFIRI-Bevacizumab 10,0 und bei XELIRI-Bevacizumab 8,9 Monate;
p = 0,64, das Gesamtüberleben betrug bei FOLFIRI-Bevacizumab 25,7 und bei XELIRI-Bevacizumab
27,5 Monate; p = 0,55 und die Ansprechrate betrug bei FOLFIRI-Bevacizumab 45,5 und bei XELIRI-
Bevacizumab 39,8 %; p = 0,32. Bei den mit XELIRI + Bevacizumab behandelten Patienten wurde
eine signifikant höhere Inzidenz von Diarrhö, febriler Neutropenie und Hand-Fuß-Hautreaktionen
berichtet als bei den mit FOLFIRI + Bevacizumab behandelten Patienten, wodurch es zu einer
signifikant höheren Anzahl an Behandlungsverzögerungen, Dosisverringerungen und
Behandlungsabbrüchen kam.

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-II-Studie (AIO KRK 0604)
stützen die Anwendung von Capecitabin in einer Anfangsdosierung von 800 mg/m2 über 2 Wochen
alle 3 Wochen in Kombination mit Irinotecan und Bevacizumab in der First-line-Behandlung des
metastasierten Kolorektalkarzinoms. 120 Patienten wurden randomisiert einem modifizierten XELIRI-
Behandlungsschema mit Capecitabin zugeteilt (800 mg/m2 zweimal täglich über 14 Tage, gefolgt von
Tagen Therapiepause), Irinotecan (200 mg/m2 als Infusion über 30 Minuten am Tag 1 alle Wochen) und Bevacizumab (7,5 mg/kg als Infusion über 30 bis 90 Minuten am Tag 1 alle 3 Wochen).
127 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin (1000 mg/m2 zweimal täglich
über 14 Tage, gefolgt von 7 Tagen Therapiepause), Oxaliplatin (130 mg/m2 als Infusion über Stunden am Tag 1 alle 3 Wochen) und Bevacizumab (7,5 mg/kg als Infusion über 30 bis 90 Minuten
am Tag 1 alle 3 Wochen) zugeteilt. Nach einer mittleren Nachbeobachtungsdauer der
Studienpopulation von 26,2 Monaten, war das Ansprechen auf die Behandlung wie in Tabelle dargestellt.

Tabelle 9 Hauptwirksamkeitsergebnisse für Studie AIO KRK

XELOX + Bevacizumab

(ITT: n = 127)
Modifiziertes XELIRI
+ Bevacizumab
(ITT: n = 120)
HR
95 % K.-I
p-Wert
Progressionsfreies Überleben nach 6 Monaten
ITT
95 %-K.I.
76 %
69 – 84 %
84 %
77 – 90 % -
Medianes progressionsfreies Überleben
ITT
95 %-K.I.
10,4 Monate
9,0 – 12,12,1 Monate
10,8 – 13,0,0,82 – 1,p = 0,Medianes Gesamtüberleben
ITT
95 %-K.I.
24,4 Monate
19,3 – 30,25,5 Monate
21,0 – 31,0,0,68 – 1,p = 0,Second-line-Kombinationstherapie beim metastasierten Kolorektalkarzinom
Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (NO16967) stützen
die Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin in der Second-line-Therapie des
metastasierten Kolorektalkarzinoms. In dieser Studie wurden 627 Patienten mit metastasiertem
Kolorektalkarzinom, die zuvor als First-line-Therapie Irinotecan in Kombination mit einem
Fluoropyrimidin-Schema erhalten hatten, randomisiert einer Behandlung mit XELOX oder
FOLFOX-4 zugeteilt. Bezüglich der Dosierung von XELOX und FOLFOX-4 (ohne Hinzugabe von
Bevacizumab oder Placebo) siehe Tabelle 7. Es wurde gezeigt, dass XELOX bezüglich des
progressionsfreien Überlebens in der Per-Protokoll-Population und in der Intent-to-treat-Population
gegenüber FOLFOX-4 nicht unterlegen war (siehe Tabelle 10). Die Ergebnisse weisen darauf hin,
dass XELOX und FOLFOX-4 bezüglich des Gesamtüberlebens äquivalent sind (siehe Tabelle 10). Die
Nachverfolgung zum Zeitpunkt der Primärauswertung betrug in der Intent-to-treat-Population im
Median 2,1 Jahre. In Tabelle 10 sind ebenfalls die Daten der Auswertung nach weiteren 6 Monaten
der Nachverfolgung enthalten.

Tabelle 10 Hauptwirksamkeitsergebnisse der Untersuchung auf Nichtunterlegenheit in der Studie
NO16967

PRIMÄRAUSWERTUNG

XELOX
(PPP*: n = 251; ITT**: n =
313)
FOLFOX-(PPP*: n = 252; ITT**: n =
314)
Population Mediane Zeit bis zum Ereignis (Tage) HR (95 %-K.I.)
Parameter: Progressionsfreies Überleben
PPP
ITT
1,03 (0,87; 1,24)
0,97 (0,83; 1,14)
Parameter: Gesamtüberleben
PPP
ITT
1,07 (0,88; 1,31)
1,03 (0,87; 1,23)
AUSWERTUNG NACH WEITEREN 6 MONATEN NACHVERFOLGUNG
Population Mediane Zeit bis zum Ereignis (Tage) HR (95 %-K.I.)
Parameter: Progressionsfreies Überleben
PPP
ITT
1,04 (0,87; 1,24)
0,97 (0,83; 1,14)
Parameter: Gesamtüberleben
PPP
ITT
1,05 (0,88; 1,27)
1,02 (0,86; 1,21)
*PPP = Per-Protokoll-Population; **ITT = Intent-to-Treat-Population.

Fortgeschrittenes Magenkarzinom:

Die Ergebnisse einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie bei Patienten
mit fortgeschrittenem Magenkarzinom unterstützen die Anwendung von Capecitabin in der First-line-
Therapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms (ML17032). In dieser Studie wurden 160 Patienten
randomisiert einer Therapie mit Capecitabin (1000 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt
von einer 7-tägigen Behandlungspause) und Cisplatin (80 mg/m2 als zweistündige Infusion alle Wochen) zugeteilt. Insgesamt wurden 156 Patienten randomisiert einer Therapie mit 5-FU (800 mg/mtäglich, Dauerinfusion an den Tagen 1 bis 5 alle 3 Wochen) und Cisplatin (80 mg/m2 als zweistündige
Infusion am Tag 1, alle 3 Wochen) zugeteilt. Capecitabin in Kombination mit Cisplatin war in der
Per-Protokoll-Analyse hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens einer Therapie mit 5-FU in
Kombination mit Cisplatin nicht unterlegen (Hazard-Ratio 0,81; 95 % K.I. 0,63 – 1,04). Der Median
für das progressionsfreie Überleben betrug 5,6 Monate für Capecitabin + Cisplatin gegenüber 5,Monate für 5-FU + Cisplatin. Die Hazard-Ratio für die Überlebensdauer (Gesamtüberleben) war
ähnlich derjenigen für das progressionsfreie Überleben (Hazard-Ratio 0,85; 95 % K.I. 0,64 – 1,13).
Die Überlebensdauer betrug im Median 10,5 Monate (Capecitabin + Cisplatin) gegenüber 9,3 Monate
(5-FU + Cisplatin).

Die Daten einer randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie zum Vergleich von Capecitabin mit
5-FU bzw. Oxaliplatin mit Cisplatin bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom (REAL-2)
unterstützen die Anwendung von Capecitabin in der First-line-Therapie des fortgeschrittenen
Magenkarzinoms. In dieser Studie wurden 1002 Patienten in einem 2 x 2 faktoriellen Design in einen
der folgenden 4 Behandlungsarme randomisiert:

- ECF: Epirubicin (50 mg/m2 als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Cisplatin (60 mg/m2 als
zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und 5-FU (200 mg/m2 täglich als
kontinuierliche Infusion über eine zentrale Zugang).
- ECX: Epirubicin (50 mg/m2 als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Cisplatin (60 mg/m2 als
zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und Capecitabin (625 mg/m2 zweimal täglich
fortdauernd).
- EOF: Epirubicin (50 mg/m2 als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Oxaliplatin (130 mg/m2 als
zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und 5-FU (200 mg/m2 täglich als
kontinuierliche Infusion über eine zentrale Zugang).
- EOX: Epirubicin (50 mg/m2 als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Oxaliplatin (130 mg/m2 als
zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und Capecitabin (625 mg/m2 zweimal täglich
fortdauernd).

Die primären Wirksamkeitsanalysen in der Per-Protokoll-Population zeigten hinsichtlich des
Gesamtüberlebens Nichtunterlegenheit von Capecitabin gegenüber den 5-FU-haltigen
Behandlungsschemata (Hazard Ratio 0,86; 95 % K.I. 0,8 – 0,99) und von Oxaliplatin gegenüber den
Cisplatin-haltigen Behandlungsschemata (Hazard Ratio 0,92; 95 % K.I. 0,80 – 1,1). Das
Gesamtüberleben betrug im Median 10,9 Monate bei Anwendung einer Capecitabin-haltigen Therapie
und 9,6 Monate bei Anwendung einer 5-FU-haltigen Therapie. Das Gesamtüberleben betrug im
Median 10,0 Monate bei Anwendung einer Cisplatin-haltigen Therapie und 10,4 Monate bei
Anwendung einer Oxaliplatin-haltigen Therapie.

Capecitabin wurde außerdem in Kombination mit Oxaliplatin zur Behandlung des fortgeschrittenen
Magenkarzinoms angewendet. Studien mit Capecitabin-Monotherapie weisen auf eine Aktivität von
Capecitabin beim fortgeschrittenen Magenkarzinom hin.

Kolon-, Kolorektal- und fortgeschrittenes Magenkarzinom: Metaanalyse
Eine Metaanalyse von sechs klinischen Studien (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967,
M17032) stützt die Verwendung von Capecitabin anstelle von 5-FU in der Mono- und
Kombinationstherapie gastrointestinaler Tumorerkrankungen. Die gepoolte Auswertung umfasst Patienten, die mit Capecitabin- haltigen Therapieschemata, und 3074 Patienten, die mit 5-FU-haltigen
Therapieschemata behandelt wurden. Das mediane Gesamtüberleben betrug 703 Tage (95 % K.I.:
671 – 745) bei Patienten mit Capecitabin-haltigen Therapieschemata und 683 Tage (95 % K.I.: 646 –
715) bei Patienten mit 5-FU haltigen Therapieschemata. Die Hazard Ratio des Gesamtüberlebens
betrug 0,94 (95 % K.I.: 0,89 – 1,00; p = 0,0489) und weist auf die Nicht-Unterlegenheit der
Capecitabin-haltigen gegenüber der 5-FU-haltigen Therapieschemata hin.

Mammakarzinom:

Kombinationstherapie mit Capecitabin und Docetaxel beim lokal fortgeschrittenen und metastasierten
Mammakarzinom
Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie stützen den Einsatz
von Capecitabin in Kombination mit Docetaxel bei der Behandlung von Patientinnen mit lokal
fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom nach Versagen einer zytotoxischen
Chemotherapie, die ein Anthrazyklin beinhaltete. In dieser Studie wurden 255 Patientinnen
randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin (1250 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt
von einer einwöchigen Therapiepause) plus Docetaxel (75 mg/m2 als einstündige intravenöse Infusion
alle 3 Wochen) zugeteilt. 256 Patientinnen wurden randomisiert einer Behandlung mit Docetaxel
allein (100 mg/m2 als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) zugeteilt. Die Überlebensrate
war im Studienarm mit der Capecitabin + Docetaxel-Kombination höher (p = 0,0126). Das mediane
Überleben betrug 442 Tage (Capecitabin + Docetaxel) vs. 352 Tagen (Docetaxel allein). Die objektive
Gesamtansprechrate in der gesamten randomisierten Population (Bewertung des Untersuchungsleiters)
betrug 41,6 % (Capecitabin + Docetaxel) vs. 29,7 % (Docetaxel allein); p = 0,0058. Die Zeit bis zum
Fortschreiten der Erkrankung war im Studienarm mit der Capecitabin/Docetaxel-Kombination länger
(p < 0,0001). Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 186 Tage (Capecitabin +
Docetaxel) vs. 128 Tagen (Docetaxel allein).

Capecitabin-Monotherapie nach Versagen von Taxanen und einer Anthrazyklin-enthaltenden
Chemotherapie, und wenn eine Anthrazyklin-Therapie nicht indiziert ist
Die Daten zweier multizentrischer Phase-II-Studien stützen den Einsatz einer Monotherapie mit
Capecitabin bei der Behandlung von Patientinnen, bei denen eine Chemotherapie mit Taxanen und
Anthrazyklinen versagt hat oder bei denen eine weitere Behandlung mit Anthrazyklinen nicht
angezeigt ist. In diesen Studien wurden insgesamt 236 Patientinnen mit Capecitabin behandelt
(1250 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause). Die
objektiven Gesamtansprechraten (Bewertung des Untersuchungsleiters) betrugen 20 % (erste Studie)
und 25 % (zweite Studie). Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 93 bzw. Tage. Die mittlere Überlebensrate betrug 384 bzw. 373 Tage.

Alle Indikationen

Eine Meta-Analyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als 4700 Patienten, die mit
Capecitabin als Monotherapie oder in Kombination mit verschiedenen Chemotherapie-Schemata in
mehreren Indikationen behandelt worden waren (Kolon-, Kolorektal-, Magen- und Mammakarzinom),
zeigte, dass Patienten mit Capecitabin, die ein Hand-Fuß-Syndrom entwickelten, ein längeres
Gesamtüberleben hatten als Patienten, die kein Hand-Fuß-Syndrom entwickelten: medianes
Gesamtüberleben 1100 Tage (95 %-K.I. 1007; 1200) vs. 691 Tagen (95 %-K.I. 638; 754), mit einer
Hazard Ratio von 0,61 (95 %-K.I. 0,56; 0,66).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzneimittel, das Capecitabin enthält, eine
Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen
Altersklassen in den Anwendungsgebieten Adenokarzinom des Kolons, Rektums, Magens und
Mammakarzinom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und
Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Parameter für Capecitabin wurden in einem Dosisbereich von
502-3514 mg/m2/Tag untersucht. Die Parameter für Capecitabin, 5‘-Desoxy-5-fluorocytidin
(5'-DFCR) und 5‘-Desoxy-5-fluorouridin (5'-DFUR) waren am Tag 1 ähnlich wie am Tag 14. Die
AUC von 5-FU war am Tag 14 um 30 % bis 35 % höher. Aufgrund einer nicht linearen
Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten verringert eine Dosisreduktion von Capecitabin die
systemische Verfügbarkeit von 5-FU stärker als dies bei einer Dosisproportionalität zu erwarten wäre.

Resorption
Nach oraler Gabe wird Capecitabin schnell und umfassend resorbiert und danach umfassend zu den
Metaboliten 5'-DFCR und 5'-DFUR umgewandelt. Eine Einnahme mit der Nahrung verringert zwar
die Geschwindigkeit der Capecitabin-Resorption; dies hat jedoch nur geringen Einfluss auf die AUC
für 5'-DFUR und auf die AUC des Folgemetaboliten 5-FU. Bei einer am Tag 14 mit der Nahrung
aufgenommenen Dosis von 1250 mg/m2 betrugen die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax in
μg/ml) für Capecitabin, 5’-DFCR, 5-’DFUR, 5-FU und FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 sowie 5,46. Die
Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentrationen (Tmax in Stunden) betrug 1,50; 2,00;
2,00; 2,00 sowie 3,34. Die AUC0-∞ Werte in μg · h/ml betrugen 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 sowie 36,3.

Verteilung
In-vitro-Untersuchungen mit menschlichem Plasma haben gezeigt, dass Capecitabin zu 54 %,
5'-DFCR zu 10 %, 5'-DFUR zu 62 % und 5-FU zu 10 % an Eiweiß, vornehmlich an Albumin,
gebunden werden.

Biotransformation
Capecitabin wird zuerst durch die hepatische Carboxylesterase zu 5‘-DFCR metabolisiert, welches
dann durch die Cytidin-Deaminase, die vornehmlich in der Leber und im Tumorgewebe lokalisiert ist,
zu 5‘-DFUR umgewandelt wird. Die weitere katalytische Aktivierung von 5‘-DFUR erfolgt dann
durch die Thymidin-Phosphorylase (ThyPase). Die Enzyme, die in die katalytische Aktivierung
involviert sind, finden sich sowohl im Tumorgewebe als auch in gesundem Gewebe, dort jedoch
üblicherweise in geringerer Konzentration. Die stufenweise enzymatische Biotransformation von
Capecitabin zu 5-FU führt zu höheren Konzentrationen von 5-FU im Tumorgewebe. Im Falle
kolorektaler Tumoren scheint die Bildung von 5-FU zum großen Teil in tumoralen Stromazellen
lokalisiert zu sein. Nach oraler Gabe von Capecitabin an Patienten mit Kolorektalkarzinom betrug das
Verhältnis der 5-FU-Konzentration im kolorektalen Tumor zu der im angrenzenden Gewebe 3,(Bereich 0,9 bis 8,0). Das Verhältnis der 5-FU-Konzentration im Tumor zu der im Plasma betrug 21,(3,9 bis 59,9, n = 8), wohingegen das Verhältnis im gesunden Gewebe zu dem im Plasma mit 8,bestimmt wurde (3,0 bis 25,8, n = 8). Aus der Bestimmung der Thymidin-Phosphorylase-Aktivität
ging hervor, dass diese im primären kolorektalen Tumorgewebe viermal so groß war wie im
angrenzenden gesunden Gewebe. Nach immunhistochemischen Studien scheint die Thymidin-
Phosphorylase zum großen Teil in tumoralen Stromazellen lokalisiert zu sein.

5-FU wird durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) weiter zu dem deutlich
weniger toxischen Dihydro-5-fluorouracil (FUH2) katabolisiert. Das Enzym Dihydropyrimidinase
spaltet den Pyrimidin-Ring zu 5-Fluoroureidopropionsäure (FUPA). Schließlich spaltet die ß-Ureido-
Propionase FUPA zu α-Fluoro-ß-alanin (FBAL), das mit dem Urin ausgeschieden wird. Die Aktivität
der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) ist geschwindigkeitsbestimmend. Ein Mangel an DPD
kann zu einer erhöhten Toxizität von Capecitabin führen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Elimination
Die Eliminationshalbwertszeiten (t1/2 in Stunden) für Capecitabin, 5’-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU und
FBAL betrugen 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 sowie 3,23. Capecitabin und seine Metaboliten werden
vorwiegend mit dem Urin ausgeschieden. 95,5 % der verabreichten Dosis wurden im Urin
wiedergefunden, wobei FBAL der Hauptmetabolit ist (57 % der Dosis). Ungefähr 3 % der
verabreichten Dosis wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung über die Fäzes
ist minimal (2,6 %).

Kombinations-Therapie
Phase-I-Studien, die die Auswirkungen von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel oder
Paclitaxel und umgekehrt untersuchten, zeigten keinen Effekt von Capecitabin auf die
Pharmakokinetik von Docetaxel oder Paclitaxel (Cmax und AUC) und keinen Effekt von Docetaxel
oder Paclitaxel auf die Pharmakokinetik von 5‘-DFUR.

Pharmakokinetik in speziellen Populationen
Nach Capecitabin-Behandlung von 505 Patienten mit Kolorektalkarzinom in einer Dosierung von
x 1250 mg/m2/Tag wurde eine populationspharmakokinetische Analyse durchgeführt. Geschlecht,
Vorhandensein oder Fehlen von Lebermetastasen vor Behandlungsbeginn, Karnofsky-Performance-
Status, Gesamtbilirubin, Serumalbumin, ASAT und ALAT hatten keinen statistisch signifikanten
Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5‘-DFUR, 5-FU und FBAL.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen aufgrund von Lebermetastasen: Gemäß einer
Pharmakokinetikstudie bei Krebspatienten mit einer leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörung
aufgrund von Lebermetastasen kann die Bioverfügbarkeit von Capecitabin und die 5-FU-Exposition
im Vergleich zu Patienten ohne Leberfunktionsstörung erhöht sein. Es liegen keine
pharmakokinetischen Daten für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung: Aufgrund einer Pharmakokinetikstudie bei Krebspatienten mit
leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung gibt es keinen Beweis für eine Auswirkung der
Kreatinin-Clearance auf die Pharmakokinetik von Capecitabin und 5-FU. Es wurde gefunden, dass die
Kreatinin-Clearance die systemische Exposition an 5‘-DFUR und FBAL beeinflusst (Zunahme der
AUC um 35 % bzw. 114 %, wenn sich die Kreatinin-Clearance um 50 % erniedrigt). FBAL ist ein
Metabolit ohne antiproliferative Aktivität.

Ältere Patienten: Nach den Ergebnissen populationspharmakokinetischer Analysen, die Patienten in
einem breiten Altersbereich (27 bis 86 Jahre) und 234 Patienten (46 %) mit einem Alter von
mindestens 65 Jahren umfasste, hat das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5‘-DFUR
und 5-FU. Die AUC von FBAL nahm mit dem Alter zu (eine 20%ige Zunahme im Alter hat eine
15%ige Zunahme der AUC von FBAL zur Folge). Diese Zunahme beruht wahrscheinlich auf einer
Veränderung der Nierenfunktion.

Ethnische Faktoren: Nach oraler Gabe von 825 mg/m2 Capecitabin zweimal täglich über 14 Tage
hatten japanische Patienten (n = 18) eine um ca. 36 % niedrigere Cmax und eine um 24 % niedrigere
AUC für Capecitabin als kaukasische Patienten (n = 22). Die japanischen Patienten hatten ebenso eine
um ca. 25 % niedrigere Cmax und eine um 34 % niedrigere AUC für FBAL als kaukasische Patienten.
Die klinische Relevanz dieser Unterschiede ist unbekannt. Hinsichtlich der Plasmaspiegel anderer
Metaboliten (5’-DFCR, 5’-DFUR und 5-FU) traten keine signifikanten Unterschiede auf.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Toxizitätsstudien mit täglicher Verabreichung kam es bei wiederholter Gabe von Capecitabin beim
Cynomolgus-Affen und bei Mäusen zu den für Fluorpyrimidine typischen Toxizitätszeichen im
Magen-Darm-Trakt sowie dem Lymphsystem und dem Blutbildungssystem. Diese Befunde waren
reversibel. Unter Capecitabin wurde eine toxische Wirkung auf die Haut beobachtet, die durch
degenerative/regressive Veränderungen gekennzeichnet war. Capecitabin induzierte keine toxischen
Leber- oder ZNS-Veränderungen. Eine kardiovaskuläre Toxizität (z. B. PR- und QT-Intervall-
Verlängerungen) wurde bei Cynomolgus-Affen nach intravenöser Gabe (100 mg/kg) aber nicht nach
wiederholter oraler Gabe (1379 mg/m2/Tag) beobachtet.

Eine Karzinogenitätsstudie über zwei Jahre an der Maus ergab keinen Hinweis auf eine Karzinogenität
von Capecitabin.

Während Routine-Fertilitätsstudien führte die Gabe von Capecitabin bei weiblichen Mäusen zu
eingeschränkter Fertilität; dieser Befund war jedoch nach einem behandlungsfreien Intervall
reversibel. Zusätzlich traten während einer 13-wöchigen Studie an männlichen Mäusen atrophische
und degenerative Veränderungen an den Reproduktionsorganen auf; dieser Befund war jedoch nach
einem behandlungsfreien Intervall reversibel (siehe Abschnitt 4.6).

In Studien zur Embryotoxizität und Teratogenität an Mäusen wurden dosisabhängig vermehrt
Fruchtresorptionen und teratogene Veränderungen beobachtet. Bei Affen kam es bei hohen Dosen zu
Aborten und Embryoletalität; Zeichen für eine Teratogenität ergaben sich jedoch nicht.

Capecitabin wirkte in vitro bei Bakterien (Ames Test) oder Säugerzellen (Chinesischer Hamster
V79/HPRT Genmutationstest) nicht mutagen. Wie andere Nukleosidanaloga (d.h. 5-FU) erwies sich
Capecitabin jedoch bei humanen Lymphozyten (in vitro) als klastogen und ein positiver Trend zeigte
sich bei Maus-Knochenmark-Micronukleustests (in vivo).


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Capecitabin Accord 150 mg und 500 mg Filmtabletten

Tablettenkern
Lactose
Mikrokristalline Cellulose (E460)
Croscarmellose-Natrium
Hypromellose (E5)
Magnesiumstearat

Filmüberzug
Hypromellose (6cps)
Talkum
Titandioxid (E171)
Eisen(III)-oxid (E172)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Capecitabine Accord 300 mg film-coated tablets

Tablettenkern
Lactose,
Mikrokistalline Cellulose (E460)
Croscarmellose-Natrium
Hypromellose (E5)
Magnesiumstearat

Filmüberzug
Hypromellose (6cps)
Talkum
Titandioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Aluminium/Aluminium Blisterpackungen
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

PVC/PVdC/Aluminium Blisterpackungen
Nicht über 30ºC lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium/Aluminium oder PVC/PVdC/Aluminium-Blister mit 30, 60 oder 120 Filmtabletten.
Jede Packung enthält 30, 60 oder 120 Filmtabletten.

Perforierte Einzeldosis-Blister (PVC/PVdC/Aluminium) mit 30 x 1, 60 x 1 oder 120 x 1 Filmtabletten.
Jede Packung enthält 30, 60 oder 120 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung

Verfahrensweisen zur sicheren Handhabung zytotoxischer Arzneimittel sind zu beachten.



7. INHABER DER ZULASSUNG

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Spanien

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/12/762/001-EU/1/12/762/004-EU/1/12/762/019-EU/1/12/762/007-EU/1/12/762/010-EU/1/12/762/022-024
EU/1/12/762/013-EU/1/12/762/016-EU/1/12/762/025-

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. April Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 09. Januar

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.




















ANHANG II

A. HERSTELLER, DIE FÜR DIE CHARGENFREIGABE
VERANTWORTLICH SIND

B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE
ABGABE UND DEN GEBRAUCH

C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER
GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE
SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES
ARZNEIMITTELS


A. HERSTELLER, DIE FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH SIND

Name und Anschrift der Hersteller, die für die Chargenfreigabe verantwortlich sind

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,
ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polen

Accord Healthcare B.V.,
Winthontlaan 200,
3526 KV Utrecht,
Niederlande


In der Druckversion der Packungsbeilage des Arzneimittels müssen Name und
Anschrift des Herstellers, der für die Freigabe der betreffenden Charge verantwortlich
ist, angegeben werden.


B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH

Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).


C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN

• Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen legt regelmäßig aktualisierte
Unbedenklichkeitsberichte für dieses Arzneimittel gemäß den Anforderungen der – nach Artikel 107 c
Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen Internetportal für
Arzneimittel veröffentlichten – Liste der in der Union festgelegten Stichtage (EURD-Liste) vor.


D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND
WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS


• Risikomanagement-Plan (RMP)

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen führt die notwendigen, im vereinbarten
RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten Pharmakovigilanzaktivitäten
und Maßnahmen sowie alle künftigen vom Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP)
vereinbarten Aktualisierungen des RMP durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:
• nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
• jedes Mal wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer
eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-
Verhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in
Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).

























ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE























A. ETIKETTIERUNG

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Capecitabin Accord 150 mg Filmtabletten
Capecitabin


2. WIRKSTOFF(E)

Jede Filmtablette enthält 150 mg Capecitabin.


3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält auch Lactose; für weitere Informationen siehe Gebrauchsinformation.


4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

30 Filmtabletten
60 Filmtabletten
120 Filmtabletten
30 x 1 Filmtabletten
60 x 1 Filmtabletten
120 x 1 Filmtabletten


5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Zum Einnehmen.

Packungsbeilage beachten.


6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.


7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH


8. VERFALLDATUM

Verwendbar bis


9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Für PVC/PVdC/Aluminium Folienstreifen
Nicht über 30°C lagern.


10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN


11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Spanien

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.:


14. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig


15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH


16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Capecitabin Accord 150 mg



17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.



18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES
FORMAT

PC:
SN:
NN:


MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

BLISTERPACKUNG


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Capecitabin Accord 150 mg Filmtabletten
Capecitabin


2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Accord


3. VERFALLDATUM

EXP


4. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot


5. WEITERE ANGABEN






























ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Capecitabin Accord 300 mg Filmtabletten
Capecitabin


2. WIRKSTOFF(E)

Jede Filmtablette enthält 300 mg Capecitabin.


3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält auch Lactose; für weitere Informationen siehe Gebrauchsinformation.


4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

30 Filmtabletten
60 Filmtabletten
120 Filmtabletten
30 x 1 Filmtabletten
60 x 1 Filmtabletten
120 x 1 Filmtabletten


5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Zum Einnehmen.

Packungsbeilage beachten.


6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.


7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH


8. VERFALLDATUM

Verwendbar bis


9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Für PVC/PVdC/Aluminium Folienstreifen
Nicht über 30°C lagern.


10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN


11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Spanien

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.:


14. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig


15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH


16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Capecitabin Accord 300 mg


17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.


18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES
FORMAT

PC:
SN:
NN:

MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

BLISTERPACKUNG


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Capecitabin Accord 300 mg Filmtabletten
Capecitabin


2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Accord


3. VERFALLDATUM

EXP


4. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot


5. WEITERE ANGABEN


ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Capecitabin Accord 500 mg Filmtabletten
Capecitabin


2. WIRKSTOFF(E)

Jede Filmtablette enthält 500 mg Capecitabin.


3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält auch Lactose; zu weiteren Informationen siehe Gebrauchsinformation.


4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

30 Filmtabletten
60 Filmtabletten
120 Filmtabletten
30 x 1 Filmtabletten
60 x 1 Filmtabletten
120 x 1 Filmtabletten


5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Zum Einnehmen.

Packungsbeilage beachten.


6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.


7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH


8. VERFALLDATUM

Verwendbar bis


9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Für PVC/PVdC/Aluminium Folienstreifen
Nicht über 30ºC lagern


10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN


11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Spanien

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.:


14. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig


15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH


16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Capecitabin Accord 500 mg


17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.



18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES
FORMAT

PC:
SN:
NN:

MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

BLISTERPACKUNG


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Capecitabin Accord 500 mg Filmtabletten
Capecitabin


2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Accord


3. VERFALLDATUM

EXP


4. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot


5. WEITERE ANGABEN
























B. PACKUNGSBEILAGE
Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Capecitabin Accord 150 mg Filmtabletten
Capecitabin Accord 300 mg Filmtabletten
Capecitabin Accord 500 mg Filmtabletten
Capecitabin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.
• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es
kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
• Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies
gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe
Abschnitt 4.


Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Capecitabin Accord und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Capecitabin Accord beachten?
3. Wie ist Capecitabin Accord einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Capecitabin Accord aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen


1. Was ist Capecitabin Accord und wofür wird es angewendet?

Capecitabin Accord gehört zu der Arzneimittelgruppe der „Zytostatika“, die das Wachstum von
Krebszellen stoppen. Capecitabin Accord enthält Capecitabin, das selbst noch kein Zytostatikum ist.
Capecitabin wird erst nach Aufnahme in den Körper zu einem aktiven Krebsmittel umgewandelt
(vorwiegend im Tumorgewebe).

Capecitabin Accord wird vom Arzt zur Behandlung von Krebserkrankungen des Dickdarmes, des
Enddarmes, des Magens oder der Brust verordnet.
Darüber hinaus wird Capecitabin Accord verschrieben, um das erneute Auftreten eines Darmkrebses
nach vollständiger operativer Entfernung des Tumors zu verhindern.

Capecitabin Accord kann entweder allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet
werden.


2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Capecitabin Accord beachten?

Capecitabin Accord darf nicht eingenommen werden

• wenn Sie allergisch gegen Capecitabin oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen
Bestandteile dieses Arzneimittels sind. Daher müssen Sie Ihren Arzt informieren, wenn Sie
wissen, dass Sie auf Capecitabin allergisch oder überempfindlich reagieren,
• wenn Sie früher bereits einmal schwerwiegende Reaktionen auf eine Behandlung mit
Fluoropyrimidinen (eine Gruppe von Arzneimitteln gegen Krebs, z. B Fluorouracil) hatten,
• wenn Sie schwanger sind oder stillen,
• wenn Sie eine sehr geringe Anzahl weißer Blutkörperchen oder Blutplättchen im Blut haben
(Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie),
• wenn Sie schwere Leber- oder Nierenprobleme haben,
• wenn Sie wissen, dass bei Ihnen das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) nicht aktiv
ist (vollständiger DPD-Mangel),
• wenn Sie im Rahmen einer Herpes-Zoster-Therapie (Windpocken oder Gürtelrose) mit Brivudin
behandelt werden oder innerhalb der letzten 4 Wochen behandelt wurden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Capecitabin Accord einnehmen, wenn
• Sie wissen, dass bei Ihnen ein teilweiser Mangel der Aktivität des Enzyms Dihydropyrimidin-
Dehydrogenase (DPD) vorliegt,
• wenn Sie ein Familienmitglied haben, bei dem ein teilweiser oder vollständiger Mangel des
Enzyms Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) vorliegt,
• Sie Leber- oder Nierenerkrankungen haben,
• Sie Herzprobleme haben oder hatten (z. B. einen unregelmäßigen Herzschlag) oder Brust-, Kiefer-
oder Rückenschmerzen, die durch körperliche Anstrengung auf Grund von
Durchblutungsstörungen des Herzens verursacht werden,
• Sie Krankheiten des Gehirns haben (z. B. Krebs, der sich in das Gehirn ausgebreitet hat) oder
Nervenschädigungen (Neuropathie),
• Ungleichgewichte im Calcium-Haushalt bestehen (in Blutuntersuchungen festgestellt),
• Sie Diabetes haben,
• Sie aufgrund schwerer Übelkeit oder Erbrechens weder Nahrung noch Wasser in Ihrem Körper
behalten können,
• Sie Durchfall haben,
• Sie dehydriert sind oder werden,
• Sie zu viel oder zu wenig Ionen im Blut haben (Elektrolytungleichgewicht, in Untersuchungen
festgestellt),
• Sie in der Vergangenheit Augenprobleme hatten, eventuell benötigen Sie zusätzliche Kontrollen
Ihrer Augen,
• Sie eine schwere Hautreaktion haben.

DPD-Mangel:
DPD-Mangel ist eine genetische Veranlagung, die normalerweise nicht mit Gesundheitsproblemen
verbunden ist, bis man bestimmte Arzneimittel einnimmt. Wenn Sie einen DPD-Mangel haben und
Capecitabin Accord einnehmen, besteht bei Ihnen ein erhöhtes Risiko, dass schwere Nebenwirkungen
auftreten (aufgeführt unter Abschnitt 4 „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“). Es wird
empfohlen, dass Sie vor Beginn der Behandlung auf einen DPD-Mangel getestet werden. Wenn bei
Ihnen keine Aktivität des Enzyms besteht, sollten Sie Capecitabin Accord nicht einnehmen. Wenn bei
Ihnen eine verringerte Aktivität des Enzyms festgestellt wird (teilweiser Mangel), verschreibt Ihr Arzt
Ihnen eventuell eine verringerte Dosis. Wenn Ihr Untersuchungsergebnis in Bezug auf einen DPD-
Mangel negativ ausfällt, können trotzdem schwerwiegende und lebensbedrohliche Nebenwirkungen
auftreten.

Kinder und Jugendliche
Capecitabin Accord ist für Kinder und Jugendliche nicht angezeigt. Geben Sie Capecitabin Accord
Kindern und Jugendlichen nicht.

Einnahme von Capecitabin Accord zusammen mit anderen Arzneimitteln
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker vor Beginn der Behandlung, wenn Sie andere Arzneimittel
einnehmen/anwenden, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder
beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden. Dies ist besonders wichtig, denn bei
gleichzeitiger Einnahme mehrerer Arzneimittel kann die Wirkung der einzelnen Arzneimittel verstärkt
oder abgeschwächt werden.


Sie dürfen Brivudin (ein antivirales Arzneimittel zur Behandlung von Gürtelrose oder
Windpocken) während einer Behandlung mit Capecitabin (einschließlich jeglicher
Einnahmepausen, während der Sie keine Capecitabin Tabletten einnehmen) nicht anwenden.
Wenn Sie Brivudin angewendet haben, müssen Sie nach Beendigung der Behandlung mit
Brivudin mindestens 4 Wochen warten, bevor Sie mit der Behandlung mit Capecitabin
beginnen. Siehe auch Abschnitt „Capecitabin Accord darf nicht eingenommen werden“.



Sie müssen besonders vorsichtig sein, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:
• Gichtmittel (Allopurinol),
• Arzneimittel zur Blutverdünnung (Cumarin, Warfarin),
• Mittel gegen epileptische Anfälle (Phenytoin),
• ein Arzneimittel zur Krebsbehandlung (Interferon Alpha),
• Strahlentherapie und bestimmte Arzneimittel zur Behandlung von Krebs (Folinsäure, Oxaliplatin,
Bevacizumab, Cisplatin, Irinotecan),
• Arzneimittel zur Behandlung von Folsäuremangel.

Einnahme von Capecitabin Accord zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken
Sie sollten Capecitabin Accord nicht später als 30 Minuten nach einer Mahlzeit einnehmen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit
Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,
schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker
um Rat. Wenn Sie schwanger sind oder dies vermuten, dürfen Sie Capecitabin Accord nicht
einnehmen. Während der Behandlung mit Capecitabin Accord und für 2 Wochen nach der letzten
Dosis dürfen Sie nicht stillen. Wenn Sie eine Frau sind, die schwanger werden kann, müssen Sie
während der Behandlung mit Capecitabin Accord und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine
wirksame Verhütungsmethode anwenden.
Wenn Sie ein Mann sind und Ihre Partnerin schwanger werden kann, müssen Sie während der
Behandlung mit Capecitabin Accord und für 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame
Verhütungsmethode anwenden.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Nach der Einnahme von Capecitabin Accord können Sie sich schwindlig oder müde fühlen, oder es
kann Ihnen übel sein. Es ist daher möglich, dass Capecitabin Accord Ihre Fahrtüchtigkeit oder Ihre
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Setzen Sie sich nicht ans Steuer eines
Fahrzeugs, wenn Ihnen nach Einnahme dieses Arzneimittels schwindelig oder übel ist oder Sie sich
müde fühlen.

Capecitabin Accord enthält Lactose
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit
Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.


3. Wie ist Capecitabin Accord einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein.
Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Capecitabin Accord sollte nur von einem Arzt verordnet werden, der Erfahrung mit der Anwendung
von Arzneimitteln gegen Krebs hat.

Ihr Arzt wird Ihnen eine Dosierung sowie ein Behandlungsschema verordnen, das auf Sie
zugeschnitten ist. Die Basis für die Berechnung der Dosis von Capecitabin Accord ist Ihre
Körperoberfläche. Diese wird aus Ihrer Körpergröße und Ihrem Körpergewicht berechnet. Die übliche
Dosierung für Erwachsene beträgt 1250 mg/m2 Körperoberfläche, diese muss zweimal täglich
(morgens und abends) eingenommen werden. Im Folgenden werden zwei Beispiele angegeben: Eine
64 kg schwere und 1,64 m große Person hat eine Körperoberfläche von 1,7 m2 und soll
dementsprechend 4 Tabletten zu 500 mg und 1 Tablette zu 150 mg zweimal täglich einnehmen. Eine
80 kg schwere und 1,80 m große Person hat eine Körperoberfläche von 2,00 m2 und soll
dementsprechend 5 Tabletten zu 500 mg zweimal täglich einnehmen.

Ihr Arzt wird Ihnen mitteilen, welche Dosierung Sie nehmen sollen, wann und für wie lange Sie
das Arzneimittel einnehmen sollen.

Es kann sein, dass Ihr Arzt möchte, dass Sie für jede Dosis eine Kombination aus 150 mg und 500 mg
Tabletten nehmen.
• Nehmen Sie die Tabletten morgens und abends ein, so wie es Ihnen Ihr Arzt verschrieben hat.
• Nehmen Sie die Tabletten spätestens 30 Minuten nach einer Mahlzeit (Frühstück und
Abendessen) ein und schlucken Sie diese als Ganzes mit Wasser. Zerdrücken oder
zerschneiden Sie die Tabletten nicht. Wenn Sie die Capecitabin Accord Filmtabletten
nicht als Ganzes schlucken können, informieren Sie Ihren Arzt.
• Es ist wichtig, dass Sie Ihre sämtlichen Arzneimittel so einnehmen, wie es Ihnen Ihr Arzt
verschrieben hat.

Capecitabin Accord Tabletten werden üblicherweise über 14 Tage eingenommen, gefolgt von einer tägigen Einnahmepause, während der keine Tabletten eingenommen werden. Diese 21-tägige Periode
ist ein Behandlungszyklus.

Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln kann die übliche Dosis für Erwachsene weniger als
1250 mg/m2 Körperoberfläche betragen. Außerdem kann es notwendig sein, dass die Tabletten über
eine andere Periode eingenommen werden müssen (z. B. täglich, ohne Einnahmepause).


Wenn Sie eine größere Menge von Capecitabin Accord eingenommen haben, als Sie sollten
Wenn Sie eine größere Menge von Capecitabin Accord eingenommen haben, als Sie sollten, sprechen
Sie sobald wie möglich mit Ihrem Arzt, bevor Sie die nächste Dosis einnehmen. Folgende
Nebenwirkungen können bei Ihnen auftreten, wenn Sie viel mehr Capecitabin eingenommen haben als
Sie sollten: Übelkeit oder Erbrechen, Durchfall, Entzündung oder Geschwüre im Darm oder Mund,
Schmerzen oder Blutungen im Darm oder Magen, oder Knochenmarkdepression (Verminderung
bestimmter Blutzellen). Informieren Sie umgehend Ihren Arzt, wenn eines dieser Anzeichen bei Ihnen
auftritt.

Wenn Sie die Einnahme von Capecitabin Accord vergessen haben
Nehmen Sie diese vergessene Dosis nicht ein. Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die
vorherige Einnahme vergessen haben. Fahren Sie stattdessen mit Ihrem normalen Dosierungsschema
fort und setzen Sie sich mit Ihrem Arzt in Verbindung.

Wenn Sie die Einnahme von Capecitabin Accord abbrechen
Es sind keine Nebenwirkungen aufgrund eines Abbruchs der Behandlung mit Capecitabin Accord
bekannt. Wenn Sie gleichzeitig gerinnungshemmende Mittel vom Cumarin-Typ (die z. B.
Phenprocoumon enthalten) anwenden und Capecitabin Accord absetzen, könnte es erforderlich sein,
dass Ihr Arzt die Dosis des gerinnungshemmenden Mittels anpasst.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt
oder Apotheker.


4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem
auftreten müssen.

STOPPEN Sie die Einnahme von Capecitabin Accord sofort und setzen Sie sich mit Ihrem Arzt in
Verbindung, wenn eines dieser Symptome auftritt:
• Durchfall: Falls Sie einen Anstieg auf 4 oder mehr Stuhlgänge täglich haben, im Vergleich zu
Ihren üblichen Stuhlgängen, oder Durchfall während der Nacht bekommen.
• Erbrechen: Falls Sie sich mehr als einmal innerhalb von 24 Stunden übergeben müssen.
• Übelkeit: Falls Sie den Appetit verlieren und Ihre tägliche Nahrungsmenge deutlich geringer als
normal ist.
• Mundschleimhautentzündung: Falls Sie Schmerzen, Rötungen, Schwellungen und Entzündungen
in Ihrem Mund und/oder Rachen haben.
• Hand-Fuß-Hautreaktion: Falls Sie Schmerzen, Schwellungen, Rötungen und/oder Kribbeln an/in
den Händen und/oder Füßen haben.
• Fieber: Falls Sie mindestens 38 °C Fieber haben.
• Infektionen: Falls Sie Anzeichen einer Infektion durch Bakterien oder Viren oder andere
Organismen haben.
• Brustschmerzen: Falls Sie Schmerzen in der Brustmitte verspüren, insbesondere, wenn diese bei
körperlicher Belastung auftreten.
• Stevens-Johnson-Syndrom: Falls Sie schmerzenden, roten oder violettfarbenen Ausschlag haben,
der sich ausbreitet und Blasen bildet und/oder andere Läsionen auf den Schleimhäuten (z. B.
Mund und Lippen) auftreten, insbesondere wenn Sie vorher unter Lichtempfindlichkeit leiden,
Infektionen der Atemwege (z. B. Bronchitis) und/oder Fieber hatten.
• DPD-Mangel: Falls bei Ihnen ein Mangel an dem Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase
(DPD) bekannt ist, haben Sie ein erhöhtes Risiko, dass bei Ihnen plötzlich und frühzeitig toxische
Wirkungen und schwere, lebensbedrohende oder tödliche Nebenwirkungen auftreten (z. B.
Mundschleimhautentzündung, Schleimhautentzündung, Durchfall, Neutropenie und das
Nervensystem schädigende Nebenwirkungen [Neurotoxizität]), die durch Capecitabin Accord
ausgelöst wurden.
• Angioödem: Suchen Sie unverzüglich ärztliche Hilfe auf, wenn Sie eines der folgenden
Symptome bei sich feststellen, da Sie unter Umständen dringend eine medizinische Behandlung
benötigen: Schwellungen, vor allem des Gesichts, der Lippen, der Zunge oder des Rachens, die zu
Schluck- und Atembeschwerden führen, Jucken und Hautausschläge. Dies könnten Zeichen eines
Angioödems sein.

Falls früh entdeckt, bessern sich diese Nebenwirkungen normalerweise innerhalb von 2 - 3 Tagen,
nachdem das Arzneimittel abgesetzt wurde. Falls diese Nebenwirkungen jedoch anhalten, unterrichten
Sie umgehend Ihren Arzt davon. Es kann sein, dass Ihr Arzt Sie anweist, die Behandlung mit einer
geringeren Dosis fortzusetzen.

Wenn während des ersten Behandlungszyklus schwere Stomatitis (wunde Stellen in Mund und/oder
Rachen), Schleimhautentzündung, Durchfall, Neutropenie (erhöhtes Risiko für Infektionen) oder
Neurotoxizität auftritt, kann ein DPD-Mangel vorliegen (siehe Abschnitt 2: Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen).

Eine Hand-Fuß-Hautreaktion kann zu einem Verlust der Fingerabdrücke führen, die Ihre
Identifizierung mittels Fingerabdruckscan beeinträchtigen kann.

Zusätzlich zu oben Genanntem, wenn Capecitabin Accord allein angewendet wird, sind sehr häufige
Nebenwirkungen, die bei mehr als 1 von 10 Behandelten auftreten können:
• Bauchschmerzen
• Ausschlag, trockene oder juckende Haut
• Müdigkeit
• Appetitverlust (Anorexie)

Diese Nebenwirkungen können sich verstärken. Darum ist es wichtig, dass Sie sich immer umgehend
mit Ihrem Arzt in Verbindung setzen, wenn Sie eine Nebenwirkung bemerken. Es kann sein, dass
Ihr Arzt Sie anweist, die Dosis zu reduzieren und/oder die Behandlung mit Capecitabin Accord
zeitweise zu unterbrechen. Dies wird die Wahrscheinlichkeit herabsetzen, dass eine Nebenwirkung
anhält oder sich verschlimmert.

Weitere Nebenwirkungen sind:
Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen) beinhalten:
• Verminderung der Anzahl weißer oder roter Blutkörperchen (in Untersuchungen festgestellt),
• Austrocknung (Dehydrierung), Gewichtsverlust
• Schlaflosigkeit, Depression
• Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Schwindelgefühl, abnormale Empfindungen in der Haut
(Taubheitsgefühl oder Kribbeln), Änderungen im Geschmacksempfinden
• Augenreizung, vermehrter Tränenfluss, Augenrötung (Bindehautentzündung)
• Venenentzündung (Thrombophlebitis)
• Kurzatmigkeit, Nasenbluten, Husten, laufende Nase
• Fieberbläschen oder andere Herpesinfektionen
• Infektionen der Lunge oder der Atemwege (z. B. Lungenentzündung oder Bronchitis),
• Darmblutungen, Verstopfung, Schmerzen im Oberbauch, Verdauungsstörungen, vermehrte
Blähungen, trockener Mund,
• Hautausschlag, Haarausfall (Alopezie), Hautrötungen, trockene Haut, Juckreiz (Pruritus),
Hautverfärbungen, Abschuppung der Haut, Entzündungen der Haut, Nagelerkrankungen
• Schmerzen in den Gelenken oder Gliedmaßen (Extremitäten), Brust- oder Rückenschmerzen
• Fieber, Schwellungen der Gliedmaßen, Krankheitsgefühl
• Leberfunktionsstörungen (in Blutuntersuchungen festgestellt) und erhöhte Bilirubinwerte im
Blut (wird von der Leber ausgeschieden)

Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen) beinhalten:
• Infektion des Blutes, Harnwegsinfektion, Infektion der Haut, Infektionen in Nase und Hals,
Pilzinfektionen (einschließlich im Mundbereich), Grippe, Gastroenteritis, Zahnabszess
• Knoten unter der Haut (Lipom)
• Abnahme der Blutkörperchen einschließlich der Blutplättchen, Blutverdünnung (in
Untersuchungen festgestellt)
• Allergie
• Diabetes, Verringerung der Kaliumwerte im Blut, Mangelernährung, erhöhte Blutfettwerte
(Triglyceride)
• Verwirrtheit, Panikattacken, deprimierte Stimmung, verminderte Libido
• Sprachstörungen, Gedächtnisstörungen, gestörter Bewegungsablauf, Gleichgewichtsstörungen,
Ohnmacht, Nervenschädigung (Neuropathie) und Empfindungsstörungen
• Verschwommen- oder Doppeltsehen
• Drehschwindel (Vertigo), Ohrenschmerzen
• Herzrhythmusstörungen und Herzklopfen (Arrhythmien), Schmerzen im Brustkorb und
Herzinfarkt
• Blutgerinnsel in den tief gelegenen Venen, hoher oder niedriger Blutdruck, Hitzewallungen,
kalte Gliedmaßen (Extremitäten), violette Flecken auf der Haut
• Blutgerinnsel in den Venen der Lunge (Lungenembolie), Lungenkollaps, blutiger Husten,
Asthma, Kurzatmigkeit bei Anstrengung
• Darmverschluss, Flüssigkeitsansammlung im Bauch, Entzündung des Dünn- oder Dickdarms,
des Magens oder der Speiseröhre, Schmerzen im unteren Bauchbereich, Unwohlsein im Bauch,
Sodbrennen (Rückfluss von Nahrung aus dem Magen), Blut im Stuhl
• Gelbsucht (Gelbfärbung von Haut und Augen)
• Hautgeschwüre und Blasen auf der Haut, Hautreaktionen auf Sonnenlicht, Rötung der
Handflächen, Schwellung oder Schmerzen im Gesicht
• Gelenkschwellungen oder -steifigkeit, Knochenschmerzen, Muskelschwäche oder-steifigkeit
• Flüssigkeitsansammlung in den Nieren, häufigeres Wasserlassen während der Nacht,
Inkontinenz, Blut im Urin, erhöhte Kreatininwerte im Blut (Anzeichen einer
Nierenfunktionsstörung)
• ungewöhnliche Scheidenblutungen
• Schwellungen (Ödeme), Schüttelfrost und Muskelstarre

Manche dieser Nebenwirkungen treten häufiger auf, wenn Capecitabin zusammen mit anderen
Arzneimitteln zur Behandlung von Krebs angewendet wird. Weitere Nebenwirkungen, die in diesem
Zusammenhang beobachtet wurden, sind:

Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen ) beinhalten:
• Abnahme der Natrium-, Magnesium- oder Calciumwerte im Blut, Erhöhung der
Blutzuckerwerte
• Nervenschmerzen
• Klingeln oder Summen in den Ohren (Tinnitus), Hörverlust
• Venenentzündung
• Schluckauf, Veränderung der Stimme
• Schmerzen oder veränderte/abnormale Empfindung im Mund, Kieferschmerzen
• Schwitzen, nächtliche Schweißausbrüche
• Muskelkrämpfe
• Schwierigkeiten beim Wasserlassen, Blut oder Protein im Urin
• Bluterguss oder Reaktionen an der Injektionsstelle (verursacht durch gleichzeitig mittels
Injektion gegebene Arzneimittel)

Seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen) beinhalten:
• Verengung oder Blockierung des Tränenkanals (Tränenkanalstenose)
• Leberversagen
• eine zur Störung oder zur Verhinderung der Galleausscheidung führende Entzündung
(cholestatische Hepatitis)
• bestimmte Veränderungen im Elektrokardiogramm (QT-Verlängerung)
• bestimmte Formen von Herzrhythmusstörungen (einschließlich Kammerflimmern, Torsade de
pointes und Bradykardie)
• Augenentzündungen mit Augenschmerzen und möglichen Sehstörungen
• Entzündungen der Haut, die aufgrund einer Erkrankung des Immunsystems zu roten schuppigen
Flecken führen
• Angioödem (Schwellungen, vor allem des Gesichts, der Lippen, der Zunge oder des Rachens,
Jucken und Hautausschläge)

Sehr seltene Nebenwirkungen (kann bei bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen) beinhalten:
• schwere Hautreaktionen wie Hautausschlag, Geschwürbildung und Blasenbildung. Damit
können Geschwüre an Mund, Nase, Genitalien, Händen, Füßen und Augen (rote und
geschwollene Augen) einhergehen

Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage
angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale
Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr
Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.


5. Wie ist Capecitabin Accord aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton nach „Verwendbar bis“ und auf der
Blisterpackung nach „EXP“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Für Aluminium/Aluminium Blisterpackungen:
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Für PVC/PVdC/Aluminium-Blisterpackungen (perforierte Einzeldosis-Blisterpackungen):
Nicht über 30°C lagern.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie
das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie sie nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz
der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Capecitabin Accord enthält

- Der Wirkstoff ist Capecitabin.
- Jede Filmtablette enthält 150 mg Capecitabin
- Jede Filmtablette enthält 300 mg Capecitabin.
- Jede Filmtablette enthält 500 mg Capecitabin.

- Die sonstigen Bestandteile sind:
- Tablettenkern: Lactose, Croscarmellose-Natrium, Hypromellose, mikrokristalline Cellulose,
Magnesiumstearat
- Tablettenüberzug (für 150 mg): Hypromellose, Titaniumdioxid (E171), Eisen(III)-hydroxid-
oxid x H2O, Eisen(III)-oxid (E172), Talkum
- Tablettenüberzug (für 300 mg): Hypromellose, Titaniumdioxid (E171), Talkum
- Tablettenüberzug (für 500 mg): Hypromellose, Titaniumdioxid (E171), Eisen(III)-hydroxid-
oxid x H2O, Eisen(III)-oxid (E172), Talkum

Wie Capecitabin Accord aussieht und Inhalt der Packung

Capecitabin Accord 150 mg Filmtabletten sind hell-pfirsichfarbene, längliche, gewölbte Filmtabletten,
11,4 mm lang und 5,3 mm breit, mit der Prägung „150“ auf der einen Seite und glatt auf der anderen
Seite.

Capecitabin Accord 300 mg Filmtabletten sind weiße bis weißliche, längliche, gewölbte Filmtabletten,
14,6 mm lang und 6,7 mm breit, mit der Prägung „300“ auf der einen Seite und glatt auf der anderen
Seite.

Capecitabin Accord 500 mg Filmtabletten sind pfirsichfarbene, längliche, gewölbte Filmtabletten,
15,9 mm lang und 8,4 mm breit, mit der Prägung „500“ auf der einen Seite und glatt auf der anderen
Seite.

Capecitabin Accord ist verfügbar in Blisterpackungen mit 30, 60 oder 120 Filmtabletten oder in
perforierten Einzeldosis-Blisterpackungen mit 30 x 1, 60 x 1 oder 120 x 1 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Spanien

Hersteller
Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,
ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polen

Accord Healthcare B.V.,
Winthontlaan 200,
3526 KV Utrecht,
Niederlande

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.