CLOPIDOGREL BGR 75 MG FILM-COAT. TABL. - Packungsbeilage

: Clopidogrel BGR 75 mg film-coat. tabl.
Aktive Substanz: Clopidogrelhydrogensulfat – Äq. Clopidogrel 75 mg (clopidogrelhydrogensulfat)
Alternativen: Clopidogrel Krka d.d.
ATC-Gruppe: B01AC03 - picotamid
Hersteller: Biogaran
:


ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Clopidogrel BGR75mgFilmtabletten
2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 75mgClopidogrel (als Hydrogensulfat).
Sonstige Bestandteilemit bekannter Wirkung:
Jede Filmtablette enthält 108,125mgLactose.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile,siehe Abschnitt 6.3.DARREICHUNGSFORM
Filmtablette.
Rosafarbene, runde, leicht konvexe Filmtabletten.
4.KLINISCHE ANGABEN
4.1Anwendungsgebiete
Sekundärprävention atherothrombotischer Ereignisse
Clopidogrel ist indiziert bei:
-erwachsenen Patienten mit Herzinfarkt (wenige Tage bis weniger als 35Tage zurückliegend),
mit ischämischem Schlaganfall (7Tage bis weniger als 6Monate zurückliegend) oder mit
nachgewiesener peripherer arterieller Verschlusskrankheit.
-erwachsenen Patienten mit akutem Koronarsyndrom:
-akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina pectoris oderNon-
Q-Wave-Myokardinfarkt), einschließlich Patienten, denen bei einer perkutanen
Koronarintervention ein Stent implantiert wurde, in Kombination mit Acetylsalicylsäure
(ASS),
-akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung, in Kombination mit ASS bei
medizinischbehandelten Patienten, für die eine thrombolytische Therapie infrage kommt.
Prävention atherothrombotischer und thromboembolischer Ereignisse bei Vorhofflimmern
Bei erwachsenen Patienten mit Vorhofflimmern, bei denen wenigstens ein Risikofaktor für vaskuläre
Ereignisse vorliegt, die keine Vitamin-K-Antagonisten-(VKA-)Therapie erhalten können und die ein
geringes Blutungsrisiko aufweisen, ist Clopidogrel in Kombination mit ASS angezeigt zur Prophylaxe
atherothrombotischer und thromboembolischer Ereignisse, einschließlich Schlaganfall.
Weitere Informationen sind im Abschnitt 5.1 enthalten.
4.2Dosierungund Art der Anwendung
Dosierung
-Erwachsene und ältere Patienten
Es werden einmal täglich 75mg Clopidogrel gegeben.
Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom:
-Akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina pectoris oder Non-Q-
Wave-Myokardinfarkt): Die Clopidogrel-Therapie sollte mit einer einmaligen
Aufsättigungsdosis von 300 mg (Loading dose) begonnen werden und dann langfristig mit
75 mg einmal täglich fortgesetzt werden (in Kombination mit täglich 75–325 mg
Acetylsalicylsäure [ASS]). Da höhere ASS-Dosierungen mit einem erhöhten Blutungsrisiko
assoziiert waren, wird eine ASS-Dosis bis höchstens 100 mg empfohlen. Die optimale
Behandlungsdauer ist nicht formal festgeschrieben. Klinische Studiendaten belegen eine
Anwendung bis zu 12 Monaten, und der maximale Nutzen wurde nach 3 Monaten gesehen
(siehe Abschnitt 5.1).
-Akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung: Clopidogrel sollte einmal täglich ineiner Dosis von 75 mg nach einer einmaligen Aufsättigungsdosis von 300 mg inKombination
mit ASS sowie mit oder ohne Thrombolytika gegeben werden. Die Therapiebei Patienten
über 75 Jahre sollte ohne Aufsättigungsdosis beginnen.Die Kombinationstherapie sollte so
früh wie möglich nach Auftreten der Symptomeinitiiert und für mindestens vier Wochen
fortgesetzt werden. Der Nutzen der Kombinationvon Clopidogrel mit ASS über vier
Wochen hinaus wurde nicht untersucht (sieheAbschnitt 5.1).
Bei Patienten mit Vorhofflimmern sollte Clopidogrel einmal täglich in einer Dosis von 75 mggegeben
werden. ASS (75–100 mg täglich) sollte in Kombination mit Clopidogrel begonnenund weitergeführt
werden (siehe Abschnitt 5.1).
Wenn eine Dosis vergessen wurde:
-Innerhalb von 12 Stunden nach der regulär geplanten Zeit: Patienten sollten die Dosis
sofort einnehmen und die nächste Dosis dann wieder zur regulär geplanten Zeit.
-Nach mehr als 12 Stunden: Patienten sollten die Dosis zum regulär vorgesehenen
nächsten Einnahmezeitpunkt einnehmen und nicht die Dosis verdoppeln.
-Kinder und Jugendliche
Clopidogrel darf bei Kindern nicht angewendet werden, da Bedenken zur Wirksamkeit
vorliegen (siehe Abschnit 5.1).
-Eingeschränkte Nierenfunktion
Die therapeutische Erfahrung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist begrenzt
(siehe Abschnitt 4.4).
-Eingeschränkte Leberfunktion
Die therapeutische Erfahrung bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung, die eine
hämorrhagische Diathese aufweisen können, ist begrenzt (siehe Abschnitt 4.4).
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Es kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
4.3Gegenanzeigen
-Überempfindlichkeit gegen denin Abschnitt 2 genanntenWirkstoff oder einen der in Abschnitt
6.1 genannten sonstigen Bestandteile,
-schwere Leberfunktionsstörungen,
-akute pathologische Blutung, wie bei Magen-Darm-Geschwüren oder intrakraniellen Blutungen.
4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Blutungen und hämatologische Störungen
Wegen des Risikos für Blutungen und hämatologischer Nebenwirkungen sollte sofort eine
Bestimmung des Blutbildes und/oder ein anderes geeignetes Testverfahren erwogen werden, wenn
während der Behandlung der klinische Verdacht auf eine Blutung entsteht (siehe Abschnitt 4.8). Wie
auch andere thrombozytenaggregationshemmende Arzneimittel, sollte Clopidogrel mit Vorsicht bei
Patienten angewendet werden, die wegen eines Traumas, eines operativen Eingriffs oder anderer
Erkrankungen ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, sowie bei Patienten,die ASS, Heparin,
Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten oder nichtsteroidale antiinflammatorische Arzneimittel (NSAR),
einschließlich COX-2-Inhibitoren, oder selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)oder
andere mit einem Blutungsrisiko assoziierte Arzneimittel wie Pentoxifyllinerhalten(siehe
Abschnitt4.5). Diese Patienten sollten hinsichtlich jeglicher Blutungszeichen einschließlich okkulter
Blutungen sorgfältig überwacht werden, besonders während der ersten Behandlungswochen und/oder
nach invasiverkardialer Intervention oder Operation. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel
mit oralen Antikoagulanzien wird nicht empfohlen, da Blutungen verstärkt werden können (siehe
Abschnitt 4.5).
Wenn bei einem Patienten eine elektive Operation vorgesehen ist und ein
thrombozytenaggregationshemmender Effekt vorübergehend unerwünscht ist, sollte Clopidogrel Tage vor der Operation abgesetzt werden. Die Patienten sollten dem Arzt oder Zahnarzt mitteilen, dass
sie Clopidogrel einnehmen, wenn ein operativer Eingriff geplant ist oder ein neues Arzneimittel
genommen werden soll. Clopidogrel verlängert die Blutungszeit und sollte bei Patienten mit zu
Blutungen neigenden Läsionen (besonders gastrointestinal und intraokulär) mit Vorsicht angewandt
werden.
Die Patienten sind zu informieren, dass es bei Einnahme von Clopidogrel (allein oder in Kombination
mit ASS) länger als sonst dauern könnte, bis eine Blutung zum Stillstand kommt, und dass sie dem
Arzt jede ungewöhnliche Blutung (Lokalisation oder Dauer) melden sollten.
Thrombotisch-thrombozytopenische-Purpura (TTP)
Nach der Einnahme von Clopidogrel wurde sehr selten eine thrombotisch-thrombozytopenische-
Purpura (TTP) beobachtet und dies manchmal bereits nach kurzer Einnahmedauer. Die TTP ist
gekennzeichnet durch Thrombozytopenie und mikroangiopathische hämolytische Anämie in
Verbindung mit neurologischen Symptomen, Nierenfunktionsstörungen oder Fieber. Eine TTP ist
potentiell lebensbedrohlich und erfordert eine sofortige Behandlung einschließlich Plasmapherese.
Erworbene Hämophilie
Es wurde von erworbener Hämophilie nach der Einnahme von Clopidogrel berichtet. Im Falle einer
bestätigten isolierten Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) mit oder ohne
Blutungen sollte eine erworbene Hämophilie in Betracht gezogen werden. Patienten mit der
bestätigten Diagnose einer erworbenen Hämophilie müssen von einem Spezialisten versorgt und
behandelt werden und Clopidogrel muss abgesetzt werden.
Vor kurzem aufgetretener Schlaganfall
NachakutemischämischemSchlaganfall (weniger als 7 Tage zurückliegend) kann Clopidogrel nicht
empfohlen werden, da hierfür keine Daten vorliegen.
Cytochrom P450 2C19 (CYP2CPharmakogenetik: Bei Patienten, die langsame CYP2C19-Metabolisierer sind, wird bei empfohlener
Clopidogrel-Dosierung weniger aktiver Metabolit von Clopidogrel gebildet, was einen verminderten
Effekt auf die Thrombozyten-funktion zur Folge hat.Es sind Tests verfügbar, mit denen der
CYP2C19-Genotyp des Patienten bestimmt werden kann.
Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten verstoffwechselt wird, ist zu
erwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem
erniedrigten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt. Die klinische Relevanz dieser
Wechselwirkung ist ungewiss. Als Vorsichtsmaßnahme sollte vom gleichzeitigen Gebrauch starker
oder mäßig starker CYP2C19-Inhibitoren abgeraten werden (siehe Abschnitt 4.5 bez. einer Liste von
CYP2C19-Inhibitoren, siehe auch Abschnitt 5.2).
CYP2C8-Substrate
Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit Clopidogrel und Substraten von CYP2Cbehandelt werden (siehe Abschnitt4.5).
Kreuzreaktionen unter Thienopyridinen
Patienten sollten auf eine Überempfindlichkeit gegen Thienopyridine (wie z.B. Clopidogrel,
Ticlopidin, Prasugrel) in der Vorgeschichte untersucht werden, da Kreuzreaktionen unter
Thienopyridinen berichtet worden sind (siehe Abschnitt4.8). Thienopyridine können schwache bis
schwere allergische Reaktionen, wie z.B.Hautausschlag, Angioödem oder hämatologische
Kreuzreaktionen, wie z.B. Thrombozytopenie und Neutropenie verursachen. Bei Patienten, die bereits
eine allergische Reaktion und/oder eine hämatologische Reaktion gegen ein anderes Thienopyridin
gezeigt haben,kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung dergleichen oder einer anderen Reaktion
bestehen. Eine Überwachung von Patienten mit bekannter Allergie gegen Thienopyridine auf Zeichen
einer Überempfindlichkeit wird angeraten.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Es liegen bisher nur begrenzte therapeutische Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit
Nierenfunktionsstörungen vor. Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden
(siehe Abschnitt 4.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Es liegen bisher nur begrenzte Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit mäßigen
Leberfunktionsstörungen und damit möglicherweise verbundener hämorrhagischer Diathese vor.
Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).
Sonstige Bestandteile:
Clopidogrel BGRenthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,
völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht
einnehmen.
4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Arzneimittel mit assoziiertem Blutungsrisiko:Es besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko aufgrund des
möglichen additiven Effekts. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit assoziiertem
Blutungsrisiko sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt4.4).
Orale Antikoagulanzien: Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und oralen Antikoagulanzien
wird nicht empfohlen, da Blutungen verstärkt werden können (siehe Abschnitt 4.4).Obwohl die
Anwendung von Clopidogrel 75mg/Tag weder die Pharmakokinetik von S-Warfarin noch die
„International Normalized Ratio“ (INR) bei Patienten, die eine Warfarin-Langzeittherapie erhalten,
verändert, erhöht die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit Warfarin das Blutungsrisiko
aufgrund unabhängiger Auswirkungen auf die Hämostase.
Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren: Clopidogrel sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden,
die gleichzeitig mit Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Acetylsalicylsäure (ASS): ASS hatte keinen Einfluss auf die Clopidogrel-vermittelte Hemmung der
ADP-induzierten Thrombozytenaggregation. Clopidogrel führte dagegen zu einer Potenzierung der
Wirkung von ASS auf die kollageninduzierte Thrombozytenaggregation. Die gleichzeitige Gabe von
zweimal täglich 500mg ASS für einen Tag führte zu keiner signifikanten Zunahme der Clopidogrel-
bedingten Verlängerung der Blutungszeit. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen
Clopidogrel und Acetylsalicylsäure, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, ist möglich. Deshalb
sollte eine Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Allerdings sind Clopidogrel und ASS gemeinsam bis zu einem Jahr lang gegeben worden (siehe
Abschnitt 5.1).
Heparin: In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden war es unter Clopidogrel weder
notwendig, die Heparin-Dosierung anzupassen, noch veränderte Clopidogrel den Einfluss von Heparin
auf die Blutgerinnung. Die gleichzeitige Gabe von Heparin hatte keine Wirkung auf die Clopidogrel-
induzierte Hemmung der Thrombozytenaggregation. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung
zwischen Clopidogrel und Heparin, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, ist möglich. Deshalb
sollte eine Kombinationstherapie nur mitVorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Thrombolytika: Die Unbedenklichkeit einer gleichzeitigen Gabe von Clopidogrel, direkten oder
indirekten Thrombolytika (fibrin-oder nicht fibrinspezifisch) und Heparinen wurde bei Patienten mit
akutem Herzinfarkt untersucht. Die Inzidenz von klinisch relevanten Blutungen entsprach derjenigen
bei gleichzeitiger Gabe von thrombolytischen Substanzen und Heparin zusammen mit ASS (siehe
Abschnitt 4.8).
NSAR: In einer klinischen Studie mit Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel und
Naproxen zu einem vermehrten okkulten gastrointestinalen Blutverlust. Aufgrund des Fehlens von
Interaktionsstudien mit anderen NSAR ist jedoch derzeit nicht bekannt, ob bei allen NSAR ein
erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen besteht. Demnach sollte die gleichzeitige Gabe von
NSAR, einschließlich COX-2-Inhibitoren, und Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen (siehe
Abschnitt4.4).
SSRI: Da SSRI die Aktivierung der Thrombozyten beeinflussen und das Blutungsrisikoerhöhen, sollte
die gleichzeitige Gabe von SSRI mit Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen.
Andere gleichzeitige Therapie:
Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten verstoffwechselt wird, ist zu
erwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem
erniedrigten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt. Die klinische Relevanz dieser
Wechselwirkung ist ungewiss. Als Vorsichtsmaßnahme sollte vom gleichzeitigen Gebrauch starker
und mäßig starker CYP2C19-Inhibitoren abgeraten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Zu den Arzneimitteln, die starke oder mäßig starkeCYP2C19-Inhibitoren darstellen, gehören z.B.
Omeprazol und Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol,
Ticlopidin, Carbamazepin,und Efivarenz.
Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI):
Die Anwendung von einmal täglich 80mg Omeprazol entweder gleichzeitig mit Clopidogrel oder im
Abstand von 12 Stunden verminderte die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um 45%
(Aufsättigungsdosis) und 40% (Erhaltungsdosis). Die Abnahme war verbunden mit einer Reduktion
der Hemmung der Thrombozytenaggregation um 39% (Aufsättigungsdosis) und 21%
(Erhaltungsdosis). Esomeprazol hat vermutlich eine ähnliche Wechselwirkung mit Clopidogrel.
In Beobachtungsstudien und klinischen Prüfungen wurden widersprüchliche Daten zu den klinischen
Auswirkungen dieser pharmakokinetischen (PK)/pharmakodynamischen (PD) Wechselwirkung, wie
schwere kardiovaskuläre Ereignisse, berichtet. Als Vorsichtsmaßnahme sollte von der gleichzeitigen
Anwendung von Omeprazol oder Esomeprazol abgeraten werden (siehe Abschnitt 4.4).
Eine weniger ausgeprägte Abnahme der Exposition gegenüber dem Metaboliten wurde mit
Pantoprazol oder Lansoprazol beobachtet.
Die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten waren um 20% (Aufsättigungsdosis) und 14%
(Erhaltungsdosis) während der gleichzeitigen Anwendung von einmal täglich 80mg Pantoprazol
reduziert. Dies war verbunden mit einer durchschnittlichen Abnahme der Hemmung der
Thrombozytenaggregation um 15% bzw. 11%. Diese Ergebnisse weisen daraufhin, dass Clopidogrel
zusammen mit Pantoprazol angewendet werden kann.
Es gibt keine Erkenntnisse, dass andere Arzneimittel, die die Magensäure reduzieren, wie H2-Blocker
oder Antazida, die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von Clopidogrel beeinträchtigen.
Geboosterte antiretrovirale Therapie (ART):HIV-Patienten, die mit einer geboostertenantiretroviralen
Therapie (ART) behandeltwerden, zeigen ein hohesRisiko für vaskuläreEreignisse.
Eine signifikant reduzierte Thrombozytenaggregationshemmung wurde bei HIV-Patienten beobachtet,
die mit durch Ritonavir oder Cobicistat geboosterten ART behandelt wurden. Obwohl die klinische
Relevanz dieser Befundeunbekannt ist, gab es spontane Berichte von HIV-infizierten Patienten, die
mit durch Ritonavir geboosterten ART behandelt wurden und unter Clopidogrelbehandlung nach der
Beseitigung eines Verschlusses erneut einen Verschluss oder thrombotische Ereignisse erlitten. Die
durchschnittliche Thrombozytenaggregationshemmung kann bei gleichzeitigerAnwendung von
ClopidogrelundRitonavir herabgesetzt werden. Daher sollte von einer gleichzeitigen Anwendung von
Clopidogrel mit geboosterten ART abgeraten werden.
Andere Arzneimittel:
Es wurden zahlreiche weitere klinische Studien mit Clopidogrel und anderen gleichzeitig gegebenen
Arzneimitteln durchgeführt, um mögliche pharmakokinetische und pharmakodynamische
Wechselwirkungen zu untersuchen. Es wurden keine klinisch signifikanten pharmakodynamischen
Wechselwirkungen beobachtet, wenn Clopidogrel zusammen mit Atenolol, Nifedipin oder einer
Kombination aus Atenolol und Nifedipin gegeben wurde. Auch eine gleichzeitige Gabe von
Phenobarbital oder Östrogen hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakodynamik von
Clopidogrel.
Die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin
oder Theophyllin. Antazida veränderten die Resorptionsrate von Clopidogrel nicht.
Die Ergebnisse der CAPRIE-Studie zeigen, dass Phenytoin und Tolbutamid, die durch CYP2Cverstoffwechselt werden, zusammen mit Clopidogrel unbedenklich gegeben werden können.
CYP2C8-Substrate: Clopidogrel erhöht nachweislich die Repaglinidexposition bei Probanden. In-
vitro-Studien haben gezeigt, dass die gesteigerte Repaglinidexposition auf einer Inhibition von
CYP2C8 durch den glucuronidierten Metaboliten von Clopidogrel beruht. Aufgrund des Risikos
erhöhter Plasmakonzentrationen sollte die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und
Arzneimitteln, die primär über CYP2C8 metabolisiert werden (z.B. Repaglinid, Paclitaxel), mit
Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt4.4).
Abgesehen von den oben beschriebenen Informationen zu spezifischen
Arzneimittelwechselwirkungen, gibt es einige Arzneimittel, die Patienten mit atherothrombotischen
Erkrankungen häufig gegeben werden, zu denen keine Interaktionsstudien mit Clopidogrel
durchgeführt worden sind. Allerdings haben Patienten, die in klinische Studien mit Clopidogrel
eingeschlossen wurden, eine Vielzahl weiterer Arzneimittel wie Diuretika, Betablocker,
ACE-Hemmer, Kalziumkanalblocker, Cholesterinsenker, Koronar-Vasodilatatoren, Antidiabetika
(einschließlich Insulin), Antiepileptika und GP-IIb/IIIa-Antagonisten erhalten ohne Hinweis auf
klinisch relevante unerwünschte Interaktionen.
Wie auch bei anderen oralen P2Y12-Inhibitorenbesteht bei gleichzeitiger Anwendungvon
Opioidagonisten die Möglichkeit einerverzögerten und verminderten Clopidogrel-Resorption,
vermutlich aufgrund einer verlangsamtenMagenentleerung. Die klinischeRelevanz ist nicht bekannt.
Ziehen Sie dieAnwendung eines parenteralen Thrombozytenaggregationshemmersbei Patientenmit
akutem Koronarsyndrom in Betracht,bei denen die gleichzeitige Anwendung vonMorphin oder
anderen Opioidagonisten erforderlichist.
4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Da keine klinischen Daten über die Einnahme von Clopidogrel während der Schwangerschaft
vorliegen, ist es als Vorsichtsmaßnahme vorzuziehen, Clopidogrel während der Schwangerschaft nicht
anzuwenden.
Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf
Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen
(siehe Abschnitt 5.3).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Clopidogrel in die menschliche Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle
Untersuchungen haben einen Übergang von Clopidogrel in die Muttermilch gezeigt. Als
Vorsichtsmaßnahme sollte während der Clopidogrel BGR-Therapie abgestillt werden.
Fertilität
In Tierstudien konnte nicht nachgewiesen werden, dass Clopidogrel die Fertilität beeinträchtigt.
4.7Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Clopidogrel hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit
zum Bedienen von Maschinen.
4.8Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit der Anwendung von Clopidogrel wurde im Rahmen klinischer Studien an mehr als
44.000Patienten untersucht. Mehr als 12.000 dieser Patienten erhielten das Arzneimittel ein Jahr oder
länger. In der CAPRIE-Studie erwies sich Clopidogrel in einer Dosierung von 75mg/Tag insgesamt
als vergleichbar mit ASS in einer Dosierung von 325mg/Tag, unabhängig von Alter, Geschlecht und
ethnischer Zugehörigkeit. Die in den Studien CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT und ACTIVE-A
beobachteten klinisch relevanten Nebenwirkungen werden nachfolgend diskutiert. Zusätzlich zu den
Erfahrungen im Rahmen klinischer Studien wurden Arzneimittelnebenwirkungen spontan berichtet.
Blutungen sind sowohl in klinischen Studien als auch nach der Markteinführung die häufigsten
berichteten Reaktionen und zwar meistens im ersten Behandlungsmonat.
In der CAPRIE-Studie betrug die Gesamtinzidenz von Blutungen bei Patienten, die entweder mit
Clopidogrel oder ASS behandelt wurden, 9,3%. Die Häufigkeit schwerer Blutungen war in der
Clopidogrel-Gruppe und in der ASS-Gruppe vergleichbar.
In der CURE-Studie gab es keine zusätzlichen schweren Blutungen unter Clopidogrel plus ASS
innerhalb von 7 Tagen nach koronarer Bypassoperation bei Patienten, die die antithrombozytäre
Therapie mehr als 5 Tage vor dem Eingriff beendet hatten. Bei Patienten, die die Therapie innerhalb
der letzten 5 Tage vor der Bypassoperation beibehalten hatten, betrug die Blutungsrate 9,6% für
Clopidogrel plus ASS gegenüber 6,3% für Placebo plus ASS.
In der CLARITY-Studie war die Blutungsrate unter Clopidogrel plus ASS gegenüber Placebo plus
ASS erhöht. Die Inzidenz schwererBlutungen war in beiden Gruppen vergleichbar. Dieses Ergebnis
war in allen Subgruppen,definiert nach Basischarakteristika und Art der fibrinolytischen oder
Heparin-Therapie,konsistent.
In der COMMIT-Studie war die Rate nicht-zerebraler schwerer Blutungen oder zerebraler Blutungen
niedrig und ähnlich in beiden Gruppen.
In der ACTIVE-A-Studie war die Rate schwerer Blutungen in der Clopidogrel+ASS-Gruppe höher
als in der Placebo+ASS-Gruppe (6,7% vs. 4,3%). Schwere Blutungen waren in beiden Gruppen
hauptsächlich extrakraniellen Ursprungs (Clopidogrel+ASS-Gruppe: 5,3%; Placebo+ASS-Gruppe:
3,5%), vor allem aus dem Gastrointestinaltrakt (3,5% vs. 1,8%).
Es traten deutlich mehr intrakranielle Blutungen in der mit Clopidogrel+ASS behandelten Gruppe im
Vergleich zu der Placebo+ASS-Gruppe auf (1,4% bzw. 0,8%).
Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen in der Rate tödlicher
Blutungen (Clopidogrel+ASS-Gruppe: 1,1%; Placebo+ASS-Gruppe: 0,7%) und hämorrhagischer
Schlaganfälle (0,8% bzw. 0,6%).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen, die entweder während klinischer Studien oder spontan berichtet wurden, sind in der
folgenden Tabelle aufgelistet. Ihre Häufigkeit ist definiert unter Verwendung der folgenden
Einteilung: häufig (1/100, <1/10), gelegentlich (1/1.000, <1/100), selten (1/10.000, <1/1.000), sehr
selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad
angegeben.
.
SystemorganklasseHäufigGelegentlichSeltenSehr selten, nicht
bekannt*
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Thrombozytopenie,
Leukopenie,
Eosinophilie
Neutropenie,
inklusive
schwere
Neutropenie
thrombotisch-
thrombozytopenische
Purpura (TTP, siehe
Abschnitt 4.4),
aplastische Anämie,
Panzytopenie,
Agranulozytose,
schwere
Thrombozytopenie,
erworbene Hämophilie
A, Granulozytopenie,
Anämie
HerzerkrankungKounis-Syndrom
(allergische
vasospastische Angina/
allergischer
Myokardinfarkt) im
Zusammenhang mit
einer
Überempfindlichkeits-
reaktion durch
Clopidogrel*
Erkrankungen des
Immunsystems
Serumkrankheit,
anaphylaktische
Reaktionen,
kreuzreaktive
Arzneimittel-
Überempfindlichkeit
unter Thienopyridinen
(wie z.B. Ticlopidin,
Prasugrel) (siehe
Abschnitt4.4)*;
Insulinautoimmunsynd
rom, das zu schwerer
Hypoglykämie führen
kann, insbesondere bei
Patienten mit HLA-
DRA4-Subtyp
(häufigeres
Vorkommen in der
japanischen
Bevölkerung)*
Psychiatrische
Erkrankungen
Halluzinationen,
Verwirrtheit
Erkrankungen des
Nervensystems
intrakranielle
Blutungen (einige
Fälle mit tödlichem
Geschmacksstörungen,
Ageusie
Ausgang),
Kopfschmerzen,
Parästhesien,
Schwindel/
Benommenheit
AugenerkrankungenAugenblutungen
(konjunktival,
okular, retinal)
Erkrankungen des Ohrs
und des Labyrinths
Vertigo
GefäßerkrankungenHämatomeschwere Blutungen,
Blutungen operativer
Wunden, Vaskulitis,
Hypotonie
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
EpistaxisAtemwegsblutungen
(Hämoptyse,
Lungenblutungen),
Bronchospasmen,
interstitielle
Pneumonie,
eosinophile Pneumonie
SystemorganklasseHäufig Gelegentlich Selten Sehr selten
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der Brustdrüse
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs-und
Knochenerkrankungen
Blutungen im Muskel-
bzw. Skelettbereich
(Hämarthrose),
Arthritis, Arthralgie,
Myalgie
Erkrankungen der
Nieren und Harnwege
HämaturieGlomerulonephritis,
Anstieg des
Serumkreatinins
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Blutung an
Punktionsstellen
Fiebe
UntersuchungenBlutungszeit
verlängert,
Neutrophilenzahl
vermindert,
Thrombozytenzahl
vermindert
*Angaben beziehen sich auf Clopidogrel mit Häufigkeit „nicht bekannt“.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einerNebenwirkung über
das in Anhang Vaufgeführte nationale Meldesystemanzuzeigen.
4.9Überdosierung
Eine Clopidogrel-Überdosis kann zu verlängerter Blutungszeit und anschließenden
Blutungskomplikationen führen. Eine angemessene Therapie sollte in Erwägung gezogen werden,
wenn Blutungen beobachtet werden.
Ein Antidot zu Clopidogrel ist bisher nicht bekannt. Wenn eine rasche Normalisierung der
Blutungszeit notwendig ist, könnte eine Plättchentransfusion die Wirkung von Clopidogrel aufheben.
5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe:Antithrombotische Mittel, Thrombozytenaggregationshemmer,exkl.
Heparin, ATC-Code: B01AC-Wirkmechanismus
Clopidogrel ist ein Prodrug. Einer seiner Metaboliten ist ein Inhibitor der Thrombozytenaggregation.
Clopidogrel muss durch CYP450 Enzyme metabolisiert werden, um den aktiven Metaboliten, der die
Thrombozytenaggregation hemmt, zu bilden. Der aktive Metabolit von Clopidogrel hemmt selektiv
die Bindung von Adenosindiphosphat (ADP) an dessen Thrombozytenrezeptor (P2Y12) und die
nachfolgende ADP-vermittelte Aktivierung des Glykoprotein-(GP-)IIb/IIIa-Komplexes, so dass es zu
einer Hemmung der Thrombozytenaggregation kommt. Aufgrund der irreversiblen Bindung sind
Thrombozyten für den Rest ihrer Lebenszeit (ungefähr 7-10 Tage) beeinträchtigt und die
Wiederherstellung der normalen Thrombozytenfunktion entspricht der Geschwindigkeit der
Thrombozytenneubildung. Darüber hinaus hemmt Clopidogrel auch die durch andere Substanzen
ausgelöste Thrombozytenaggregation, indem die Verstärkung der Thrombozytenaktivierung durch das
freigesetzte ADP gehemmt wird.
Da der aktive Metabolit durch CYP450 Enzyme gebildet wird (einige davon unterliegen einem
genetischen Polymorphismus oder können durch andere Arzneimittel gehemmt werden), werden nicht
alle Patienten eine ausreichende Thrombozytenaggregationshemmung haben.
Pharmakodynamische Wirkungen
Wiederholte Gaben von täglich 75mg führten bereits ab dem ersten Tag zu einer ausgeprägten
Hemmung der ADP-vermittelten Thrombozytenaggregation, die stetig zunahm und zwischen
dem3.und dem 7. Tag einen Steady State erreichte. Bei Erreichen des Steady State mit einer täglichen
Dosierung von 75mg betrug die durchschnittliche Hemmung zwischen 40% und 60%. Die
Thrombozytenaggregation und Blutungszeit normalisierten sich im Allgemeinen innerhalb von
5Tagen nach Beendigung der Therapie.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Clopidogrel wurden in 5Doppelblindstudien mit über
88.000Patienten untersucht: in der CAPRIE-Studie, ein Vergleich von Clopidogrel und ASS, und in
den vier Studien CURE, CLARITY, COMMIT und ACTIVE-A, in denen Clopidogrel mit Placebo,
jeweils in Kombination mit ASS und anderen Standardtherapien, verglichen wurde.
Kurz zurückliegender Myokardinfarkt (MI) oder Schlaganfall sowie nachgewiesene periphere
arterielle Verschlusskrankheit
An der CAPRIE-Studie nahmen 19.185Patienten mit Atherothrombose teil, die durch einen kürzlich
erfolgten Herzinfarkt (<35 Tage), einen kürzlich erfolgten ischämischen Schlaganfall (zwischen
7Tagen und 6 Monaten) oder durch nachgewiesene periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK)
in Erscheinung trat. Die Patienten erhielten nach Randomisierung entweder 75mg/Tag Clopidogrel
oder 325mg/Tag ASS und wurden 1 bis 3 Jahre beobachtet. In der Herzinfarkt-Subgruppe erhielten
die meisten Patienten in den ersten Tagen nach dem akuten Infarkt ASS.
Clopidogrel reduzierte signifikant die Inzidenz von erneuten ischämischen Ereignissen (kombinierter
Endpunkt von Herzinfarkt, Schlaganfall und vaskulär bedingtem Tod) im Vergleich zu ASS. In der
„Intention-to-treat“-Analyse wurden in der Clopidogrel-Gruppe 939 Ereignisse und in der ASS-
Gruppe 1.020Ereignisse beobachtet (relative Risikoreduktion [RRR]von 8,7% [95% CI: 0,2 bis
16,4]; p=0,045). Dies bedeutet, dass pro 1.000Patienten, die 2 Jahre lang behandelt werden, bei
zusätzlich 10 Patienten (CI: 0 bis 20)unter Clopidogrel im Vergleich zu ASS ein erneutes
ischämisches Ereignis verhindert wird. Die Analyse der Gesamtmortalität als sekundärer Endpunkt
zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen Clopidogrel (5,8%) und ASS (6,0%).
In einer Subgruppenanalyse nach dem entsprechenden qualifizierenden Ereignis (Herzinfarkt,
ischämischer Schlaganfall, pAVK) schien der Nutzen am stärksten (statistisch signifikant, p=0,003)
in der pAVK-Gruppe ausgeprägt zu sein (insbesondere bei Patienten, die in ihrer Vergangenheit auch
einen Herzinfarkt erlitten hatten, RRR = 23,7%; CI: 8,9 bis 36,2) und schien geringer (kein
signifikanter Unterschied zu ASS) ausgeprägt in der Schlaganfall-Gruppe (RRR=7,3%; CI:-5,7 bis
18,7 [p=0,258]). Bei Patienten, die ausschließlich wegen eines kürzlich erfolgten Herzinfarktes in die
Studie aufgenommen wurden, war Clopidogrel zahlenmäßig unterlegen, aber nicht statistisch
unterschiedlich zu ASS (RRR=-4,0%; CI:-22,5 bis 11,7 [p=0,639]). Darüber hinaus legt eine
Subgruppenanalyse nach Alter nahe, dass der Nutzen von Clopidogrel bei Patienten über 75 Jahre
geringer war als der bei Patienten ≤75 Jahre.
Da die CAPRIE-Studie nicht darauf ausgelegt wurde, die Wirksamkeit in den einzelnen Subgruppen
zu evaluieren, ist unklar, ob die Unterschiede in der relativen Risikoreduktion je nach
qualifizierendem Ereignis tatsächlich bestehen oder zufallsbedingt sind.
Akutes Koronarsyndrom
In die CURE-Studie wurden 12.562 Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung
(instabile Angina pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt) eingeschlossen, die sich innerhalb von
24 Stunden nach der jüngsten Brustschmerzepisode oder ischämietypischen Beschwerden vorgestellt
hatten. Zum Einschluss in die Studie mussten die Patienten entweder EKG-Veränderungen, vereinbar
mit einer neu aufgetretenen Ischämie, erhöhte kardiale Enzyme oder mindestens zweifach erhöhte
Troponin-I-oder -T-Spiegel aufweisen. Die Patienten wurden zu Clopidogrel (300 mg einmalige
Aufsättigungsdosis mit anschließend 75 mg/Tag, n = 6.259) oder Placebo (n = 6.303), jeweils in
Kombination mit ASS (75–325 mg einmal täglich) und anderen Standardtherapien, randomisiert. Die
Patienten wurden bis zu einem Jahr lang behandelt. In der CURE-Studie wurden 823 (6,6 %) Patienten
begleitend mit GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten behandelt. Heparine wurden bei über 90 % der
Patienten eingesetzt, und die relative Blutungsrate zwischen Clopidogrel und Placebo wurde durch die
begleitende Heparin-Therapie nicht signifikant beeinflusst.
Die Zahl der Patienten, die den primären Endpunkt (kardiovaskulärer [CV] Tod, Myokardinfarkt [MI]
oder Schlaganfall) erreichten, betrug in der Clopidogrel-Gruppe 582 (9,3 %) und in derPlacebo-
Gruppe 719 (11,4 %) –eine 20%ige Reduktion des relativen Risikos (95 % CI von 10–28 %;p =
0,00009) zu Gunsten der Clopidogrel-Gruppe. Die relative Risikoreduktion betrug 17 %, wenn
Patienten konservativ behandelt wurden, 29 %, wenn bei den Patienten eine perkutane transluminale
koronare Angioplastie (PTCA) mit oder ohne Stent-Implantation durchgeführt wurde, und 10 %, wenn
eine aortokoronare Bypassoperation durchgeführt wurde. Neue kardiovaskuläre Ereignisse (primärer
Endpunkt) wurden in den jeweiligen Studienintervallen 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 und 9–12 Monate
verhindert mit einer relativen Risikoreduktion von 22 % (CI: 8,6; 33,4), von 32 % (CI: 12,8; 46,4),
von 4 % (CI: –26,9; 26,7), von 6 % (CI: –33,5; 34,3) bzw. von 14 % (CI: –31,6; 44,2). Über eine
Behandlungsdauer von 3 Monaten hinaus verstärkte sich also der Nutzen, der in der Clopidogrel +
ASS behandelten Gruppe beobachtet wurde, nicht weiter, wohingegen das Blutungsrisiko persistierte
(siehe Abschnitt 4.4).
Die Anwendung von Clopidogrel in der CURE-Studie war assoziiert mit einem verminderten Bedarf
an thrombolytischer Therapie (RRR = 43,3 %; CI: 24,3 %; 57,5 %) und an GP-IIb/IIIa-
Rezeptorantagonisten (RRR = 18,2 %; CI: 6,5 %; 28,3 %).
Die Zahl der Patienten, die den co-primären Endpunkt erreichten (CV-Tod, MI, Schlaganfall oder
refraktäre Ischämie), betrug in der Clopidogrel-Gruppe 1.035 (16,5 %) und in der Placebo-Gruppe
1.187 (18,8 %) –eine relative Risikoreduktion zu Gunsten der Clopidogrel-Gruppe von 14 % (95%CI
von 6–21 %, p = 0,0005). Dieser Nutzen war primär bedingt durchdie statistisch signifikanteSenkung
der Herzinfarkt-Inzidenz (287 [4,6 %] in der Clopidogrel-Gruppe und 363 [5,8 %] in derPlacebo-
Gruppe). Auf die Rate der Rehospitalisierungen aufgrund von instabiler Angina pectoriswurde keine
Wirkung beobachtet.
DieErgebnisse, die in Patientenpopulationen mit unterschiedlichen Charakteristika (z. B. instabile
Angina pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt, niedriger bis hoher Risikograd, Diabetes mellitus,
Revaskularisationspflichtigkeit, Alter, Geschlecht etc.) erzielt wurden, waren konsistent mit den
Resultaten der primären Analyse. Insbesondere konnte in einer Post-hoc-Analyse mit 2.172 Patienten
(17 % der Gesamtpopulation der CURE-Studie), die einer Stent-Implantation unterzogen wurden,
gezeigt werden, dass Clopidogrel im Vergleich zu Placebo eine signifikante RRR um 26,2 % in Bezug
auf den co-primären Endpunkt (CV-Tod, MI, Schlaganfall) und eine ebenfalls signifikante RRR um
23,9 % für den zweiten co-primären Endpunkt (CV-Tod, MI, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie)
erzielte. Außerdem warf das Sicherheitsprofil von Clopidogrel in dieser Subgruppe keine besonderen
Bedenken auf. Daher stehen die Ergebnisse dieser Untergruppe im Einklang mit den Ergebnissen der
gesamten Studie.
Der Nutzen von Clopidogrel war unabhängig von anderen akut oder langfristig durchgeführten
kardiovaskulären Therapien (z. B. Heparin/NMH, GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, Lipidsenker,
Betablocker und ACE-Inhibitoren). Die Wirksamkeit von Clopidogrel war unabhängig von derASS-
Dosis (75–325mg einmal täglich).
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Clopidogrel bei Patienten mit akutemST-Hebungs-
Myokardinfarkt wurden in zwei randomisierten, placebokontrolliertenDoppelblindstudien, CLARITY
und COMMIT, untersucht.
In die CLARITY-Studie wurden 3.491 Patienten innerhalb von 12 Stunden nach Beginn eines akuten
ST-Hebungsinfarkts und geplanter thrombolytischer Therapie eingeschlossen. Die Patienten erhielten
Clopidogrel (300-mg-Aufsättigungsdosis, gefolgt von 75 mg/Tag, n = 1.752) oder Placebo(n =
1.739), beide Gruppen in Kombination mit ASS (150 bis 325 mg als Aufsättigungsdosis, gefolgtvon
75 mg bis 162 mg/Tag), eine fibrinolytische Substanz und, wo angezeigt, Heparin. Die Patienten
wurden über 30 Tage nachbeobachtet. Der primäre Endpunkt war das Auftreten eines kombinierten
Endpunkts: ein vor der Entlassung angiographisch nachgewiesener Verschluss der infarktzugehörigen
Arterie, Tod oder Reinfarkt vor der Koronarangiographie. Für Patienten, die keiner Angiographie
unterzogen wurden, bestand der primäre Endpunkt aus Tod oder Reinfarkt bis Tag 8 oder bis zur
Krankenhausentlassung. Der Anteil an Frauen in der untersuchten Patientenpopulation lag bei 19,7 %,
der Anteil der Patienten ≥ 65 Jahre bei 29,2 %. Insgesamt erhielten 99,7 % der Patienten Fibrinolytika
(fibrinspezifisch: 68,7 %, nicht fibrinspezifisch: 31,1 %), 89,5 % Heparin, 78,7 % Betablocker, 54,ACE-Hemmer und 63 % Statine.
Fünfzehn Prozent (15,0 %) der Patienten in der Clopidogrel-Gruppe und 21,7 % in derPlacebo-
Gruppe erreichten den primären Endpunkt. Dies entspricht einer absoluten Risikoreduktionvon 6,Prozentpunkten und einer Odds-Ratio-Reduktion von 36 % zu Gunsten von Clopidogrel (95%CI: 24,
47 %; p < 0,001), hauptsächlich beruhend auf der Reduktion von Verschlüsseninfarktbezogener
Arterien. Dieser Vorteil war konsistent in allen präspezifizierten Subgruppeneinschließlich Alter und
Geschlecht der Patienten, Infarktlokalisation und Art des Fibrinolytikumsoder Heparins.
In die COMMIT-Studie (2 x 2 faktorielles Design) wurden 45.852 Patienten eingeschlossen, die sich
innerhalb von 24 Stunden nach Auftreten von Symptomen mit Verdacht auf Herzinfarkt und typischen
EKG-Veränderungen (z. B. ST-Strecken-Hebung, ST-Strecken-Senkung oder Linksschenkelblock)
vorstellten. Die Patienten erhielten Clopidogrel (75 mg/Tag, n = 22.961) oder Placebo (n = 22.891) in
Kombination mit ASS (162 mg/Tag) für 28 Tage oder bis zur Krankenhausentlassung. Die co-
primärenEndpunkte waren Tod jeglicher Ursache bzw. das erste Auftreten eines Reinfarktes, eines
Schlaganfalls oder Todes.Der Anteil an Frauen in der untersuchten Patientenpopulation lag bei 27,%, der Anteil der Patienten≥ 60 Jahre bei 58,4 % (26% ≥ 70 Jahre) und 54,5 % erhielten
Fibrinolytika.
Clopidogrel senkte signifikant das relative Risiko für Tod jeglicher Ursache um 7 % (p = 0,029) und
das relative Risiko der Kombination aus Reinfarkt, Schlaganfall und Tod um 9 % (p = 0,002),
entsprechend einer absoluten Risikoreduktion von 0,5 % bzw. 0,9 %. Dieser Vorteil war konsistent
über Alter, Geschlecht und mit oder ohne Anwendung von Fibrinolytika und wurde bereits nachStunden beobachtet.
Deeskalation von P2Y12-Inhibitoren bei akutemKoronarsyndrom
Der Wechsel von einem potenteren P2Y12-Rezeptor-Inhibitor zu Clopidogrel in Kombination mit ASS
nach der akuten Phase eines akuten Koronarsyndroms wurde in zwei randomisierten, nicht
kommerziellen Studien (investigator-sponsored studies–ISS) –TOPIC und TROPICAL-ACS –
evaluiert, samt Daten zu klinischen Ergebnissen.
Der klinische Nutzen der potenteren P2Y12-Inhibitoren, Ticagrelor und Prasugrel, in ihren
Schlüsselstudien steht in Zusammenhang mit einer signifikanten Reduktion wiederholt auftretender
ischämischer Ereignisse (einschließlich akuter und subakuter Stentthrombose, Myokardinfarkt und
Notrevaskularisation). Obwohl der ischämische Nutzen während des ersten Jahres anhielt, wurde in
den ersten Tagen nach Behandlungsbeginn eine größere Reduktion des Wiederauftretens einer
Ischämie nach akutem Koronarsyndrom beobachtet. Im Gegensatz dazu demonstrierten post-hoc-
Analysen eine statistisch signifikante Erhöhung des Blutungsrisikos bei den potenteren P2YInhibitoren, überwiegend während der Erhaltungsphase nach dem ersten Monat nach akutem
Koronarsyndrom. TOPIC und TROPICAL-ACS wurden zum Zweck des Studiums, wie man
Blutungsereignisse bei gleichbleibender Wirksamkeit vermindern kann, entworfen.
TOPIC(Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome)
Diese randomisierte open-label-Studie schloss Patienten mit akutem Koronarsyndrom ein, bei denen
eine perkutane Koronarintervention erforderlich war. Patienten, die ASS sowie einen potenteren
P2Y12-Inhibitor erhieltenund nach einem Monat kein unerwünschtes Ereignis zeigten, wurden
aufgeteilt, um auf die Fixkombination ASS + Clopidogrel zu wechseln (deeskalierte duale
Thrombozytenaggregationshemmung [dual antiplatelet therapy–DAPT]) oder ihre Medikation
beizubehalten(unveränderte DAPT).
Insgesamt 645 von 646 Patienten mit STEMI,NSTEMI oder instabiler Angina pectoris wurden
ausgewertet (deeskalierte DAPT [n = 322]; unveränderte DAPT [n = 323]). Nach einem Jahr wurde
bei 316 Patienten (98,1 %) der Deeskalations-DAPT-Gruppe und bei 318 Patienten (98,5 %) der
Gruppe mit unveränderter DAPT eine Nachbeobachtung durchgeführt. Der Median der
Nachbeobachtung betrug für beide Gruppen 359 Tage. Die Eigenschaften der Studienkohorten waren
bei beiden Gruppen ähnlich.
Der primäre Endpunkt, eine Kombination aus kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall,
Notrevaskularisation und einer Blutung des Bleeding Academic Research Consortium-(BARC-)Grades
≥ 2 innerhalb von einem Jahr nach akutem Koronarsyndrom, trat bei 43 Patienten (13,4 %) in der
Deeskalations-DAPT-Gruppe und bei 85 Patienten (26,3 %) in der Gruppe mit unveränderter DAPT
auf (p < 0,01). Diese statistisch signifikante Differenz war hauptsächlich durch seltenere
Blutungsereignisse bedingt, ohne Unterschied bei ischämischen Endpunkten (p = 0,36), während
Blutungen eines BARC-Grades ≥ 2 seltener in der Deeskalations-DAPT-Gruppe auftraten (4,0 %),
verglichen mit 14,9 % in der Gruppe mit unveränderter DAPT (p < 0,01). Blutungsereignisse aller
BARC-Grade traten bei 30 Patienten (9,3 %) der Deeskalations-DAPT-Gruppe und bei 76 Patienten
(23,5 %) der Gruppe mit unveränderter DAPT auf (p < 0,01).
TROPICAL-ACS(Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment
for Acute Coronary Syndromes)
Diese randomisierte open-label-Studie schloss2.610 Biomarker-positive Patienten mit akutem
Koronarsyndrom nach erfolgreicher perkutaner Koronarintervention ein. Patienten wurden entweder
auf 5 bzw. 10 mg/Tag Prasugrel (Tag 0‒14) (n = 1.306) oder auf 5 bzw. 10 mg/Tag Prasugrel (Tag
0‒7) mit nachfolgender Deeskalation auf 75 mg/Tag Clopidogrel (Tag 8‒14) (n = 1.304) randomisiert,
in Kombination mit ASS (< 100 mg/Tag). Am Tag 14 wurde ein Plättchenfunktionstest durchgeführt.
Patienten unter durchgängiger Prasugrel-Gabe wurden für weitere 11,5 Monate mit Prasugrel
behandelt.
Patienten unter Deeskalation wurden auf eine hohe Thrombozyten-Reaktivität (high platelet reactivity
–HPR) untersucht. Bei Vorliegen einer HPR ≥ 46 Einheiten wurden Patienten für 11,5 Monate zurück
auf 5 oder 10 mg/Tag Prasugrel eskaliert; bei Vorliegen einer HPR < 46 Einheiten erhielten Patienten
für 11,5 Monate weiterhin 75 mg/Tag Clopidogrel. Dementsprechend enthielt der geführte
Deeskalations-Arm sowohl Patienten unter Prasugrel (40 %) als auch unter Clopidogrel (60 %). Alle
Patienten erhielten durchgehend ASS und wurden für ein Jahr nachbeobachtet.
Der primäre Endpunkt (kombinierte Inzidenz eines kardiovaskulären Tods, Myokardinfarkt,
Schlaganfall sowie Blutung eines BARC-Grades ≥ 2 nach 12 Monaten) wurde erreicht und zeigte
Nicht-Unterlegenheit. Bei 95 Patienten (7 %) in der geführten Deeskalations-Gruppe undPatienten (9 %) der Kontrollgruppe (p Nicht-Unterlegenheit = 0,0004) tratein Ereignis auf. Die
geführte Deeskalation hatte kein erhöhtes kombiniertes Risiko zur Folge, weder bezüglich
ischämischer Ereignisse (2,5 % in der Deeskalations-Gruppe vs. 3,2 % in der Kontrollgruppe; p Nicht-
Unterlegenheit = 0,0115) noch bezüglich des zentralen sekundären Endpunkts Blutung eines BARC-
Grades≥ 2 (5 % in der Deeskalations-Gruppe vs. 6 % in der Kontrollgruppe [p = 0,23]). Die
kumulative Inzidenz aller Blutungsereignisse (BARC-Grad 1 bis 5) betrug 9 % (114 Ereignisse) in der
geführten Deeskalations-Gruppe vs. 11 % (137 Ereignisse) in der Kontrollgruppe (p = 0,14).
Vorhofflimmern
In die ACTIVE-W-und die ACTIVE-A-Studie, gesonderte Prüfungen innerhalb des ACTIVE-
Programms,wurden Patienten mit Vorhofflimmern (VHF) aufgenommen, die wenigstens einen
Risikofaktor für vaskuläre Ereignisse aufwiesen.Auf Grundlage der Einschlusskriterien schlossen
Ärzte Patienten in die ACTIVE-W ein, wenn dieseKandidaten für eine Therapie mit Vitamin-K-
Antagonisten (VKA, wie z. B. Warfarin) waren. In dieACTIVE-A-Studie wurden Patienten
aufgenommen, die keine VKA-Therapie erhalten konnten, weilsie ungeeignet waren oder die
Therapie ablehnten.
Die ACTIVE-W-Studie zeigte, dass eine Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten wirksamer war als
mit Clopidogrel und ASS.
Die ACTIVE-A-Studie (n = 7.554) war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte
Multicenter-Studie, die Clopidogrel 75 mg/Tag + ASS (n = 3.772) mit Placebo + ASS (n = 3.verglichen hat. Die empfohlene Dosis für ASS war 75–100 mg/Tag. Patienten wurden bis zu 5 Jahre
behandelt.
Patienten, die im ACTIVE-Programm randomisiert wurden, zeichneten sich durch nachgewiesenes
Vorhofflimmern aus, d. h. entweder permanentes VHF oder wenigstens zwei Episoden von
intermittierendem VHF in den letzten sechs Monaten und wenigstens einen der folgenden
Risikofaktoren:Alter ≥ 75 Jahre oder Alter zwischen 55 und 74 Jahren und entweder Diabetes
mellitus, der einemedikamentöse Therapie erfordert, einen bereits nachgewiesenen Myokardinfarkt
oder eine bekanntekoronare Herzkrankheit, behandelter systemischer Bluthochdruck, vorheriger
Schlaganfall,transitorisch ischämische Attacke (TIA) oder nicht zerebraler systemischer Embolus,
linksventrikuläreDysfunktion mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion < 45 % oder eine
nachgewiesene periphereVerschlusskrankheit. Der mittlere CHADS2-Score betrug 2.0 (Bereich 0–6).
Die wichtigen Ausschlusskriterien für Patienten waren peptisches Ulkus innerhalb der
vorangegangenen 6 Monate, frühere intrazerebrale Blutungen, signifikante Thrombozytopenie
(Plättchenzahl < 50 x 109/l), Bedarfan Clopidogrel oder einem oralen Antikoagulans (OAC) oder
Unverträglichkeit gegenüber einem der beiden Wirkstoffe.
Dreiundsiebzig Prozent (73 %) der in der ACTIVE-A-Studie eingeschlossenen Patienten konnten
aufgrund der ärztlichen Einschätzung, einer unzuverlässigen INR-Kontrolle („International
Normalized Ratio“), der Neigung zu Stürzen und Schädeltraumen oder eines spezifischen
Blutungsrisikos keine VKA einnehmen; bei 26 % der Patienten gründete sich die ärztliche
Entscheidung auf der Ablehnung des Patienten, VKA einzunehmen.
Der Anteil an Frauen in der Patientengruppe lag bei 41,8 %. Das Durchschnittsalter betrug 71 Jahre,
41,6 % der Patienten waren ≥ 75 Jahre. Insgesamt 23,0 % der Patienten erhielten Antiarrhythmika,
52,1 % Betablocker, 54,6 % ACE-Inhibitoren und 25,4 % Statine.
Die Anzahl der Patienten, die den primären Endpunkt erreichten (Zeitpunkt des ersten Auftretens von
Schlaganfall, MI, nicht zerebraler systemischer Embolie, vaskulär bedingtem Tod), lag bei 832(22,%) in der Clopidogrel + ASS-Gruppe und bei 924 (24,4 %) in der Placebo + ASS-Gruppe(relative
Risikoreduktion 11,1 %; 95 % CI von 2,4 % bis 19,1 %; p = 0,013), vor allem durch diereduzierte
Häufigkeit von Schlaganfällen. Schlaganfälle traten bei 296 Patienten (7,8 %) auf, dieClopidogrel +
ASS erhielten, und bei 408 Patienten (10,8 %), die Placebo + ASS erhielten (relativeRisikoreduktion
28,4 %; 95 % CI von 16,8 % bis 38,3 %; p = 0,00001).
Kinder und Jugendliche
In einer Dosis-Eskalationsstudie mit 86 Neugeborenen und Kleinkindern bis zu einem Alter von
24Monaten mit einem Thrombose-Risiko (PICOLO) wurde Clopidogrel in den aufeinander folgenden
Dosierungen 0,01, 0,1 und 0,2mg/kg bei Neugeborenen und Kleinkindern und 0,15mg/kg nur bei
Neugeborenen untersucht. Die Dosis von 0,2mg/kg führte zu einer mittleren prozentualen Hemmung
von 49,3% (5μM ADP-induzierte Thrombozytenaggregation), die damit vergleichbar ist mit der bei
Erwachsenen, die täglich Clopidogrel 75mg einnehmen.
In einer randomisierten, doppelblinden Parallelgruppen-Studie (CLARINET) wurden 906 pädiatrische
Patienten (Neugeborene und Säuglinge) mit angeborenem zyanotischem Herzfehler nach systemisch-
pulmonaler Shuntanlage randomisiert und erhielten entweder 0,2mg/kg Clopidogrel (n=467) oder
Placebo (n=439) neben gleichzeitiger Basistherapie bis zum Zeitpunkt der zweistufigen Operation.
Die mittlere Zeit zwischen Shunt-Anlage und erster Anwendung der Studienmedikation betrug
20Tage. Ungefähr 88% der Patienten erhielten gleichzeitig ASS (in einem Bereich von 1bis
23mg/kg/Tag). Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen in Bezug auf die
primären, kombinierten Endpunkte Tod, Shunt-Thrombose oder kardiovaskulär-assoziierte
Intervention vor einem Alter bis zu 120Tagen nach einem thrombotischen Ereignis (89 [19,1%] in
der Clopidogrel-Gruppe und 90 [20,5%] in der Placebo-Gruppe) (siehe Abschnitt 4.2). Blutungen
waren die häufigste berichtete Nebenwirkung sowohl in der Clopidogrel-als auch in der Placebo-
Gruppe; es gab jedoch keinen signifikantenUnterschied in der Blutungsrate zwischen den beiden
Gruppen. In der Langzeitnachbeobachtung zur Klärung der Unbedenklichkeit erhielten 26Patienten,
bei denen im Alter von einem Jahr noch ein Shunt vorhanden war, Clopidogrel bis zu einem Alter von
18Monaten. Sicherheitsbedenken wurden während dieser Langzeitnachbeobachtung nicht festgestellt.
Die CLARINET-und PICOLO-Studie wurden mit einer zubereiteten Clopidogrel-Lösung
durchgeführt. In einer relativen Bioverfügbarkeitsstudie mit Erwachsenen zeigte diese Clopidogrel-
Lösung im Vergleich zur zugelassenen Tablette eine ähnliche Größenordnung und eine leicht erhöhte
Rate der Absorption,bezogen auf den hauptsächlich zirkulierenden (inaktiven) Metaboliten.
5.2Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Clopidogrel wird nach einmaliger und wiederholter Einnahme von täglich 75mg rasch resorbiert.
Mittlere Peakplasmaspiegel des unveränderten Clopidogrels (ungefähr 2,2-2,5ng/ml nach einer
einmaligen oralen Gabe von 75mg) werden ungefähr 45min nach der Einnahme erreicht. Bezogen
auf die im Urin ausgeschiedenen Clopidogrel-Metaboliten beträgt die Resorptionsrate mindestens
50%.
Verteilung
Clopidogrel und der hauptsächlich zirkulierende (inaktive) Metabolit binden in vitroreversibel an
menschliche Plasmaproteine (jeweils zu 98% und 94%). In vitrobleibt die Bindung über einen
weiten Konzentrationsbereich ungesättigt.
Biotransformation
Clopidogrel wird weitgehend in der Leber metabolisiert. In vitround in vivowird Clopidogrel über
zwei Hauptwege verstoffwechselt: Einerseits wird Clopidogrel durch Esterasen hydolysiert, wobei das
inaktive Carboxylsäurederivat entsteht (85% der zirkulierenden Metaboliten),und andererseits wird
ein zweiter Weg über mehrere Cytochrome P450 vermittelt. Clopidogrel wird zuerst zu einem 2-Oxo-
Clopidogrel-Zwischenprodukt metabolisiert. Nachfolgende Metabolisierung des 2-Oxo-Clopidogrel-
Zwischenproduktes ergibt die Bildung des aktiven Metaboliten (ein Thiolderivat von Clopidogrel).
Der aktive Metabolit wird hauptsächlich durch CYP2C19gebildet mit Beteiligung mehrerer anderer
CYP-Enzyme einschließlichCYP1A2,CYP2B6 und CYP3A4. Der aktive Thiolmetabolit, der in vitro
isoliert wurde, bindet schnell und irreversibel an Thrombozytenrezeptoren und hemmt dadurch die
Thrombozytenaggregation.
Cmaxdes aktiven Metaboliten ist nach einmaliger Gabe der 300-mg-Aufsättigungsdosis doppelt so
hoch wie nach 4-tägiger Gabe der 75-mg-Erhaltungsdosis. Cmaxwird etwa 30–60Minuten nach
Einnahme erreicht.
Elimination
Nach Gabe einer oralen Dosis von14C-markiertem Clopidogrel wurden beim Menschen innerhalb von
120Stunden ca. 50% im Urin und ca. 46% im Stuhl ausgeschieden. Nach einer einmaligen oralen
Gabe von 75mg hat Clopidogrel eine Halbwertszeit von ungefähr 6Stunden. Die
Eliminationshalbwertszeit des hauptsächlich zirkulierenden (inaktiven) Metaboliten betrug sowohl
nach einmaliger als auch nach wiederholter Gabe 8Stunden.
Pharmakogenetik
CYP2C19 ist sowohl an der Bildung des aktiven Metaboliten wie auch an der des 2-Oxo-Clopidogrel-
Zwischenproduktes beteiligt. Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und der
thrombozytenaggregationshemmende Effekt (gemessen mit Ex-vivo-Thrombozytenaggregationsassay)
unterscheiden sich in Abhängigkeit vom CYP2C19-Genotyp.
Das CYP2C19*1-Allel korrespondiert mit voll funktionsfähigem Metabolismus, während die
CYP2C19*2-und CYP2C19*3-Allele mit einem nicht-funktionsfähigen Metabolismus
korrespondieren. Die CYP2C19*2-und CYP2C19*3-Allele machen die Mehrheit der Allele mit
reduzierter Funktion bei kaukasischen (85%) und bei asiatischen (99%) Langsam-Metabolisierern
aus. Andere Allele, die mit einem fehlenden oder verringerten Metabolismus verbunden sind, sind
weniger häufig und schließen CYP2C19*4, *5, *6, *7 und *8 ein. Ein Patient mit Langsam-
Metabolisierer-Status trägt zwei Loss-of-Function-Allele, wie oben definiert. Die publizierten
Häufigkeiten für den langsamen CYP2C19-Metabolisierer-Genotyp sind etwa 2% für Kaukasier, 4%
für Schwarze und 14% für Chinesen. Es sind Tests verfügbar, mit denen der CYP2C19-Genotyp der
Patienten bestimmt werden kann.
Eine Crossover-Studie mit 40 Gesunden, 10 aus jeder CYP2C19-Metabolisierer-Gruppe (ultraschnell,
schnell, intermediär, langsam), untersuchte die Pharmakokinetik und die Hemmung der
Thrombozytenaggregation unter Anwendung von 300mg, gefolgt von 75mg/Tag,und 600mg,
gefolgt von 150mg/Tag,jeweils über 5 Tage (Steady State). Es wurden keine erheblichen
Unterschiede in der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten und der durchschnittlichen
Hemmung der Thrombozytenaggregation zwischen den Ultraschnell-, Schnell-und Intermedär-
Metabolisierern beobachtet. Bei den langsamen Metabolisierern war die Exposition gegenüber dem
aktiven Metaboliten im Vergleich zu schnellen Metabolisierern um 63-71% vermindert.Durch die
300-mg/75-mg-Dosierung wurde die Hemmung derThrombozytenaggregation in Langsam-
Metabolisierern mit einer durchschnittlichen Inhibition der Plättchenaggregation (IPA: 5 μM ADP)
von 24% (24 Stunden) und 37% (Tag 5) vermindert im Vergleich zu einer durchschnittlichen IPA
von 39% (24 Stunden) und 58% (Tag 5) bei schnellen Metabolisierern und 37% (24 Stunden) und
60% (Tag 5) bei intermediären Metabolisierern. Wenn langsame Metabolisierer 600mg/150mg
erhielten, war die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Clopidogrel größer als mit der
300-mg-/75-mg-Dosierung. Außerdem betrug die IPA 32% (24 Stunden) und 61% (Tag 5) und war
damit höher als bei langsamen Metabolisierern, die die 300-mg/75-mg-Dosierung erhielten und
vergleichbar mit anderen CYP2C19-Metabolisierer-Gruppen, die die 300-mg/75-mg-Dosierung
erhielten, Eine geeignete Dosierung für diese Patientenpopulation wurde noch nicht in klinischen
Ergebnisstudien ermittelt.
In Übereinstimmung mit den oben genannten Ergebnissen kommt in einer Meta-Analyse von
6Studien mit 335Clopidogrel-behandelten Patienten im Steady State gezeigt werden, dass die
Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um 28% bei Intermediär-Metabolisierern und um
72% bei Langsam-Metabolisierernreduziert war, während die Hemmung der
Thrombozytenaggregation (5μM ADP) mit Unterschieden in der IPA (Inhibition der
Plättchenaggregstion) von 5.9% bzw. 21.4% im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern reduziert
war.
Der Einfluss des CYP2C19-Genotyps auf den klinischen Nutzen für Patienten, die mit Clopidogrel
behandelt werden, wurde in prospektiven,randomisierten,kontrollierten Studien nicht untersucht. Es
gab jedoch etliche retrospektive Auswertungen, die diesen Effekt in Patienten, die mit Clopidogrel
behandelt wurden, untersucht haben und für die Genotypisierungen vorliegen: CURE (n=2.721),
CHARISMA (n=2.428), CLARITY-TIMI 28 (n=277), TRITON-TIMI 38 (n=1.477) und ACTIVE-
A (n=601), sowie etliche veröffentlichte Kohortenstudien.
In der TRITON-TIMI 38-und 3Kohortenstudien (Collet, Sibbing, Giusti) hatte eine kombinierte
Gruppe von Patienten mit entweder Intermediär-oder Langsam-Metabolisierer-Status eine höhere
Rate an kardiovaskulären Ereignissen (Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) oder Stentthrombosen
im Vergleich zu den schnellen Metabolisieren.
In der CHARISMA und einer Kohortenstudie (Simon) wurde eine erhöhte Ereignisrate nur bei den
Langsam-Metabolisieren im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern beobachtet.
In der CURE, CLARITY, ACTIVE-A und einer Kohortenstudie (Trenk) konnte keine erhöhte
Ereignisrate anhand des Metabolisierungsstatus festgestellt werden.
Keine dieser Studien hatte einen angemessenen Umfang, um Unterschiede in Bezug auf das klinische
Ergebnis bei langsamen Metabolisieren festzustellen.
Spezielle Populationen
Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel ist in diesen speziellen Populationen
nicht bekannt.
Niereninsuffizienz
Nach wiederholter Clopidogrel-Gabe von 75mg/Tag bei Personenmit schweren
Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance von 5bis 15ml/min), war die Hemmung der ADP-
induzierten Thrombozytenaggregation geringer (25%) als bei Personen mit normaler Nierenfunktion,
jedoch war die Verlängerung der Blutungszeit ähnlichwie bei Personen mit normaler Nierenfunktion,
die 75mg Clopidogrel pro Tag erhielten. Außerdem war die Verträglichkeit bei allen Patienten gut.
Leberfunktionsstörung
Nach wiederholter Gabe von 75mg Clopidogrel pro Tag über 10Tage bei Patienten mit schweren
Leberfunktionsstörungen ist die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation
vergleichbar mit der, die bei gesunden Patienten beobachtet worden ist. Die mittlere Verlängerung der
Blutungszeit war auch in beiden Gruppen ähnlich.
Rasse
Die Prävalenz von CYP2C19-Allelen, die eine mittelstarke oder schwache CYP2C19-Metabolisierung
hervorrufen, ist unterschiedlich in Abhängigkeit von Rasse/Ethnie (siehe Abschnitt Pharmakogenetik).
In der Literatur sind nur begrenzte Daten asiatischer Populationen verfügbar, um die klinischen
Auswirkungen der CYP Genotypen auf die klinischen Ergebnisse zu bewerten.
5.3Präklinische Daten zur Sicherheit
In präklinischen Studien an Ratten und Pavianen wurden am häufigsten Veränderungen der
Leberwerte beobachtet. Diese traten nach einer mindestens 25-fachen Überdosierung auf (im
Vergleich zu der beim Menschen eingesetzten Tagesdosis von 75mg) und sind auf eine Beeinflussung
der metabolisierendenLeberenzyme zurückzuführen. Kein Effekt auf die metabolisierenden
Leberenzyme wurde bei Menschen beobachtet, die Clopidogrel in der therapeutischen Dosis erhielten.
In sehr hohen Dosierungen wurde sowohl bei der Ratte als auch beim Pavian eine schlechte
Magenverträglichkeit von Clopidogrel beobachtet (Gastritis, Magenschleimhauterosionen und/oder
Erbrechen).
Mäuse erhielten 78 Wochen und Ratten 104 Wochen Dosen bis zu 77mg/kg pro Tag (dies entspricht
einer mindestens 25-fachen Exposition im Vergleich zu Menschen, die die therapeutische Dosis von
75mg/Tag erhalten). Dabei zeigte sich kein Hinweis auf eine karzinogene Wirkung.
Clopidogrel wurde in einer Reihe von In-vitro-und In-vivo-Untersuchungen auf Genotoxizität
untersucht und zeigte keine genotoxischen Effekte.
Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten und es zeigte
weder bei Ratten noch bei Kaninchen eine teratogene Wirkung. Bei laktierenden Ratten wurde unter
Clopidogrel eine leicht verzögerte Entwicklung der Nachkommen beobachtet. Spezifische
pharmakokinetische Studien mit radioaktiv markiertem Clopidogrel haben gezeigt, dass die Substanz
selbst sowie ihre Metaboliten in die Muttermilch übertreten. Deshalb kann ein direkter Effekt (leichte
Toxizität) oder ein indirekter Effekt (Geschmacksbeeinträchtigung) nicht ausgeschlossenwerden.
6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1Liste der sonstigen Bestandteile
Kern:
Lactose
Mikrokristalline Cellulose
Vorverkleisterte Stärke aus Mais
Macrogol Hydriertes Rizinusöl
Film:
Hypromellose (ETitandioxid (EEisen(III)-oxid (ETalkum
Propylenglycol
6.2Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3Dauer der Haltbarkeit
Blisterpackung(OPA/Al/PVC-Al)
3Jahre
HDPEFlasche
3Jahre
Nach dem ersten Öffnen der Flascheist das Arzneimittel 2 Monate verwendbar.
6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Blister (OPA/Al/PVC-Al)
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.
HDPEFlasche
Vor dem Öffnen:
Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen
erforderlich.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Nach dem Öffnen:
Nicht über 25°C lagern.
Die Flaschefest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
6.5Art und Inhalt des Behältnisses
OPA/Al/PVC-Al-Blisterpackungen mit 7, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 und 100Filmtabletten in
Umkartons.
HDPEFlasche (Inhalt: 15 ml), PP Verschluss mit einem Trockenmittel: 30 Filmtabletten in
Umkartons.
HDPE Flasche (Inhalt: 150 ml), PP Verschluss mit einem Trockenmittel: 500 Filmtabletten in
Umkartons.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungenfür die Beseitigung.
7.INHABER DER ZULASSUNG
Laboratoires BIOGARAN
15, boulevard Charles de Gaulle
92707 Colombes Cedex
Frankreich
8.ZULASSUNGSNUMMER(N)
Für Bliste
Filmtabletten: EU/1/09/14 Filmtabletten:EU/1/09/28 Filmtabletten:EU/1/09/30Filmtabletten:EU/1/09/50 Filmtabletten:EU/1/09/56 Filmtabletten:EU/1/09/60 Filmtabletten:EU/1/09/84 Filmtabletten:EU/1/09/90 Filmtabletten:EU/1/09/100 Filmtabletten:EU/1/09/Für Flasche
30 Filmtabletten:EU/1/09/500 Filmtabletten:EU/1/09/9.DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung:21.September Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:8.Mai 10.STAND DER INFORMATION
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseitender Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.
ANHANG II
A.HERSTELLER, DIE FÜR DIE CHARGENFREIGABE
VERANTWORTLICH SIND
B.BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE
ABGABE UND DEN GEBRAUCH
C.SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER
GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
D.BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE
SICHERE UNDWIRKSAME ANWENDUNG DES
ARZNEIMITTELS
A.HERSTELLER, DIE FÜR DIE CHARGENFREIGABE
VERANTWORTLICH SIND
Name und Anschrift der Hersteller, die für die Chargenfreigabe verantwortlich sind
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 8501 Novo mesto
Slowenien
KRKA-POLSKASp. z o.o.
ul. Równoległa 02-235 Warszawa
Polen
KRKA -FARMA d.o.o.
V. Holjevca 20/E
10450 Jastrebarsko
Kroatien
In der Druckversion der Packungsbeilage des Arzneimittels müssen Name und Anschrift des
Herstellers, der für die Freigabe der betreffenden Charge verantwortlich ist, angegeben werden.
B.BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE
UND DEN GEBRAUCH
Arzneimittel, das der Verschreibungspflicht unterliegt.
C.SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG
FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte[Periodic Safety Update Reports
(PSURs)]
Die Anforderungen an die Einreichung von PSURsfür dieses Arzneimittel sind in der nach Artikel
107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EGvorgesehenen und im europäischen Internetportal für
Arzneimittelveröffentlichten Liste der in der Union festgelegten Stichtage(EURD-Liste) -und allen
künftigen Aktualisierungen -festgelegt.
D.BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE
UND WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS
Risikomanagement-Plan (RMP)
Nicht zutreffend.
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
A. ETIKETTIERUNG
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON/für Blister undFlasche
1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Clopidogrel BGR75mgFilmtabletten
Clopidogrel
2.WIRKSTOFF(E)
2MZM TINL1.BNM11M MC1QVN1 RKLUANHGIZHUSMN 3.NO 4nZSHUMCOwNe.1d
3.SONSTIGE BESTANDTEILE
9C1QVN1 .wWQ z.W1HOMu
gIMQM k.WswCUOBMIN.UM e,S lMI1MSM PCeHSL.1IHCMCu
4.DARREICHUNGSFORM UND INHALT
TINL1.BNM11M
Für Bliste
Filmtabletten
14 Filmtabletten
28 Filmtabletten
30 Filmtabletten
50 Filmtabletten
56 Filmtabletten
60 Filmtabletten
84 Filmtabletten
90 Filmtabletten
100 Filmtabletten
Für Flasche
30 Filmtabletten
500Filmtabletten
5.HINWEISE ZURUND ART(EN) DER ANWENDUNG
k.WswCUOBMIN.UM BM.WQ1MCu
ÄwL 9ICCMQLMCu
6.WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH
AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.VERFALLDATUM
verwendbar bis
FürFlasche
Nach dem ersten Öffnen der Flaschemuss das Arzneimittel innerhalb von 2 Monaten aufgebraucht
werden.
Öffnungsdatum:_______
9.BESONDEREVORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG
FürBliste
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.
Für Flasche
Vor dem Öffnen:
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Nach dem Öffnen:
Nicht über 25°C lagern.
Die Flaschefest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
10.GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.NAME UND ANSCHRIFT DESPHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Laboratoires BIOGARAN
15, boulevard Charles de Gaulle -92707 Colombes Cedex, Frankreich
12.ZULASSUNGSNUMMER(N)
Für Bliste
Filmtabletten:EU/1/09/14 Filmtabletten:EU/1/09/28 Filmtabletten:EU/1/09/30 Filmtabletten:EU/1/09/50 Filmtabletten:EU/1/09/56 Filmtabletten:EU/1/09/60 Filmtabletten:EU/1/09/84 Filmtabletten:EU/1/09/90 Filmtabletten:EU/1/09/100 Filmtabletten:EU/1/09/Für Flasche
30 Filmtabletten:EU/1/09/500 Filmtabletten:EU/1/09/13.CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
14.VERKAUFSABGRENZUNG
15.HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT
ANHGIZHUSMN EFDRKLU
17.INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL–2D-BARCODE
2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.
18.INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL –VOM MENSCHEN LESBARES
FORMAT
PC
SN
MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN
BLISTERPACKUNG
1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Clopidogrel BGR75mgFilmtabletten
Clopidogrel
2.NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
z.BHS.1HISMO EP–FcDc3.VERFALLDATUM
9:k
4.CHARGENBEZEICHNUNG
zH5.WEITERE ANGABEN
ANGABEN AUF DEM BEHÄLTNIS
ETIKETT FÜR DIE FLASCHE
1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Clopidogrel BGR 75mg Filmtabletten
Clopidogrel
2.WIRKSTOFF(E)
2MZM TINL1.BNM11M MC1QVN1 RKLU ANHGIZHUSMN 3.NO 4nZSHUMCOwNe.1du
3.SONSTIGE BESTANDTEILE
9C1QVN1 .wWQ z.W1HOMu
gIMQM k.WswCUOBMIN.UM e,S lMI1MSM PCeHSL.1IHCMCu
4.DARREICHUNGSFORM UND INHALT
TINL1.BNM11M
K-- TINL1.BNM11MC
5.HINWEISE ZURUND ART(EN) DER ANWENDUNG
k.WswCUOBMIN.UM BM.WQ1MCu
ÄwL 9ICCMQLMCu
6.WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH
AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.VERFALLDATUM
ßMSlMCZB.S BIO
8.WQ ZML MSO1MC SeeCMC ZMS TN.OWQMLwOO Z.O cSüCMILI11MN ICCMSQ.NB ßHC a 7HC.1MC .weUMBS.wWQlMSZMCu
SeeCwCUOZ.1wLiddddddd
9.BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG
Vor dem Öffnen:
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Nach dem Öffnen:
Nicht über 25°C lagern.
Die Flaschefest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zuschützen.
10.GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Laboratoires BIOGARAN
15, boulevard Charles de Gaulle -92707 Colombes Cedex, Frankreich
12.ZULASSUNGSNUMMER(N)
9Q]t]-ö]KKo]-ta
13.CHARGENBEZEICHNUNG
AQu5Eu
14.VERKAUFSABGRENZUNG
15.HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT
17.INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL–2D-BARCODE

18.INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL –VOM MENSCHEN LESBARES
FORMAT

MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
ETIKETT FÜR DIE FLASCHE
1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
Clopidogrel BGR 75mg Filmtabletten
Clopidogrel
Zum Einnehmen
2.HINWEISE ZUR ANWENDUNG
k.WswCUOBMIN.UM BM.WQ1MCu
3.VERFALLDATUM
9:k
8.WQ ZML SeeCMCi
PCCMSQ.NB ßHC a 7HC.1MC .weBS.wWQMCu
SeeCwCUOZ.1wLiddddddd
4.CHARGENBEZEICHNUNG
zH5.INHALT NACH GEWICHT,VOLUMEN ODER EINHEITEN
ä- TINL1.BNM11MC
6.WEITERE ANGABEN
9C1QVN1 .wWQ z.W1HOMu
z.BHS.1HISMO EP–FcDcB. PACKUNGSBEILAGE
Gebrauchsinformation: Information für Anwender
Clopidogrel BGR75mgFilmtabletten
Clopidogrel
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.
-Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
-Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
-Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese diegleichenBeschwerden haben wie Sie.
-Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt
auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe
AbschnittWas in dieser Packungsbeilage steht
1.Was ist Clopidogrel BGRund wofür wird es angewendet?
2.Was solltenSie vor der Einnahme von Clopidogrel BGRbeachten?
3.Wie ist Clopidogrel BGReinzunehmen?
4.Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5.Wie ist Clopidogrel BGRaufzubewahren?
6.Inhalt der Packung und weitereInformationen
1.Was ist Clopidogrel BGRund wofür wird es angewendet?
Clopidogrel BGRenthält Clopidogrel und gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als
Plättchenhemmerbezeichnet werden. Blutplättchen sind sehr kleine Blutzellen, die sich während der
Bildung eines Blutpfropfs zusammenklumpen. Plättchenhemmerverhindern dieses
Zusammenklumpen und verringern auf diese Weise das Risiko der Entstehung von Blutgerinnseln (ein
Vorgang, der Thrombose genannt wird).
Clopidogrel BGRwirdvon Erwachseneneingenommen, um die Bildung von Blutgerinnseln
(Thromben) in „verkalkten“ Blutgefäßen (Arterien) zu verhindern, ein Vorgang, der Atherothrombose
genannt wird und zu atherothrombotischen Ereignissen, wie beispielsweise Schlaganfall, Herzinfarkt
oder Tod, führen kann.
Sie haben Clopidogrel BGRzur Verhinderung von Blutgerinnseln und zur Verringerung des Risikos
für das Auftreten dieser schweren Ereignisse aus folgenden Gründen verschrieben bekommen:
-Sie haben verkalkte Arterien (bekannt als Arteriosklerose), und
-Sie haben einen Herzinfarkt oder einen Schlaganfall erlitten bzw. leiden unter einer Krankheit,
die als periphere arterielle Verschlusskrankheit bezeichnet wird.
-Sie hatten eine Episode mit starkem Brustschmerz, bekannt als „instabile Angina“ oder
Herzinfarkt. Um dies zu behandeln, kann Ihnen Ihr Arzt eine Gefäßstütze (Stent) in die
verschlossene oder verengte Arterie eingesetzt haben, um den Blutfluss wiederherzustellen. Sie
sollten zusätzlich Acetylsalicylsäure (ein Wirkstoff, der in vielen Arzneimitteln sowohl als
schmerzstillendes und fiebersenkendes Mittel als auch zur Verhinderung von Blutgerinnseln
enthalten ist) von Ihrem Arzt verschrieben bekommen haben.
-Sie haben einen unregelmäßigen Herzschlag, eine Krankheit, die man Vorhofflimmern nennt,
und können keine Arzneimittel einnehmen, die man als „orale Antikoagulanzien“ (Vitamin-K-
Antagonisten) bezeichnet, die verhindern, dass sich neue Blutgerinnsel bilden und bestehende
Blutgerinnsel wachsen. Sie sollten darauf hingewiesen worden sein, dass bei dieser Krankheit
„orale Antikoagulanzien“wirksamer sind als ASS oder eine Kombination von ASS und
Clopidogrel BGR. Ihr Arzt sollte Ihnen Clopidogrel BGRplus ASS verschrieben haben, wenn
Sie keine „oralen Antikoagulanzien“ einnehmen können und kein Risiko für schwere Blutungen
haben.
2.Was sollten Sie vor der Einnahme von Clopidogrel BGRbeachten?
Clopidogrel BGRdarf nicht eingenommen werden,
-wenn Sie allergisch gegen Clopidogrel oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen
Bestandteile diesesArzneimittelssind,
-wenn Sie eine akute Blutung haben, beispielsweise verursacht durch ein Magengeschwür oder
eine Hirnblutung,
-wenn Sie an einer schweren Lebererkrankung leiden.
Falls Sie glauben, dass einer dieser Zustände bei Ihnen vorliegen könnte, oder falls Sie diesbezüglich
unsicher sind, suchen Sie bitte Ihren Arzt auf, bevor Sie mit der Einnahme von Clopidogrel BGR
beginnen.
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Wenn einer der folgenden Punkte auf Sie zutrifft, müssen Sie unverzüglich Ihren Arzt informieren,
bevor Sie Clopidogrel BGReinnehmen:
-wenn Sie ein erhöhtes Risiko für Blutungen haben, dies kann sein:
-eine Krankheit, aufgrund derer Sie ein erhöhtes Risiko für innere Blutungen haben
(beispielsweise ein Magengeschwür),
-eine Blutgerinnungsstörung, die Sie anfällig für innere Blutungen macht (d.h. für Blutungen
in Gewebe, Organen oder Gelenken Ihres Körpers),
-wenn Sie vor kurzem eine schwere Verletzung hatten,
-wenn Sie sich vor kurzem einer Operation unterzogen haben (einschließlich zahnärztlicher
Eingriffe),
-wenn Sie sich innerhalb der nächsten sieben Tage einer Operation (einschließlich
zahnärztlicher Eingriffe) unterziehen müssen,
-wenn sich bei Ihnen in den letzten sieben Tagen ein Blutgerinnsel in einer Hirnarterie gebildet
hat (ischämischer Schlaganfall),
-wenn Sie eine Nieren-oder Lebererkrankung haben
-wenn Sie eine Allergie oder Reaktion auf irgendein Arzneimittel hatten, das zur Behandlung
Ihrer Erkrankung angewendet wird.
Während der Einnahme von Clopidogrel BGR:
-Sie sollten Ihrem Arzt mitteilen, wenn bei Ihnen ein chirurgischer bzw. zahnärztlicher Eingriff
geplant ist.
-Außerdem sollten Sie Ihrem Arzt unverzüglich mitteilen, wenn Sie ein Krankheitsbild
entwickeln (auch als thrombotisch-thrombozytopenische Purpura oder TTP bekannt), das Fieber
beinhaltetund Blutungen unter der Haut, die wie kleine rote Pünktchenaussehen. Dies kann mit
einer unerklärlichen, ausgeprägten Müdigkeit, Verwirrtheit und einer Gelbfärbung der Haut
oder der Augen (Gelbsucht, siehe Abschnitt 4 „WelcheNebenwirkungensind möglich?“)
verbunden sein.
-Wenn Sie sich schneiden oder verletzen, kann die Blutung eventuell länger als sonst andauern.
Dies hängt mit der Wirkung Ihres Arzneimittels zusammen, da es die Gerinnung des Blutes
hemmt. Kleinere Schnitte und Verletzungen, wie sie z. B. wenn Sie sich schneiden oder beim
Rasieren auftreten können, sind in der Regel ohne Bedeutung. Wenn Sie trotzdem aufgrund der
Blutung besorgt sind, sollten Sie sich mit Ihrem behandelnden Arzt unverzüglich in Verbindung
setzen (siehe Abschnitt 4 „WelcheNebenwirkungensind möglich?“).
-Ihr Arzt kann Bluttests anordnen.
Kinder und Jugendliche
Geben Sie Kindern dieses Arzneimittel nicht, da die Wirksamkeit klinisch nicht belegt werden konnte.
Einnahme von Clopidogrel BGRzusammen mit anderen Arzneimitteln
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden,
kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere
Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige
Arzneimittel handelt.
Manche Arzneimittel können die Anwendung von Clopidogrel BGRbeeinflussen, und umgekehrt
kann Clopidogrel BGRdie Wirkung von anderen Arzneimitteln beeinflussen.
Insbesondere sollten Sie Ihrem Arzt mitteilen,wenn Sie folgende Arzneimittel einnehmen:
-Arzneimittel, die Ihr Blutungsrisiko erhöhen können, wie
-Antikoagulanzien zum Einnehmen, Arzneimittel, die die Bildung von Blutgerinnseln
verhindern,
-nichtsteroidale Antiphlogistika, die normalerweise zur Behandlung von schmerzhaften
und/oder entzündlichen Zuständen von Muskeln und Gelenken angewendet werden,
-Heparin oder andere Arzneimittel in Spritzen, die die Bildung von Blutgerinnseln verhindern,
-Ticlopidin, anderes Arzneimittel zur Verhinderung des Zusammenklumpens von
Blutplättchen,
-selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (einschließlich, aber nicht beschränkt auf
Fluoxetin oder Fluvoxamin), Arzneimittel, die üblicherweise zur Behandlung einer Depression
eingesetzt werden,
-OmeprazoloderEsomeprazol, Arzneimittel zur Behandlung von Magenbeschwerden,
-FluconazoloderVoriconazol, Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen,
-Efavirenzoder andere antiretroviraleArzneimittel (zur Behandlung von HIV-Infektionen),
-Carbamazepin, ein Arzneimittel zur Behandlung einiger Epilepsieformen,
-Moclobemid, Arzneimittel zur Behandlung einer Depression,
-Repaglinid, Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes,
-Paclitaxel, Arzneimittel zur Behandlung von Krebserkrankungen,
-Opioide: Während der Behandlung mit Clopidogrel sollten Sie Ihren Arzt informieren, bevor Ihnen
ein Opioid (zur Behandlung starker Schmerzen) verschrieben wird.
Wenn Sie unter starkem Brustschmerz (instabile Angina oder Herzinfarkt) litten, kann Ihnen
Clopidogrel BGRin Kombination mit Acetylsalicylsäure, einemschmerzstillenden und
fiebersenkenden Mittel, das in vielen Arzneimitteln enthalten ist, verschrieben worden sein.Eine
gelegentliche Einnahme von Acetylsalicylsäure(nicht mehr als 1.000 mg innerhalb eines Zeitraumes
von 24Stunden)ist im Allgemeinen unbedenklich. Eine langfristige Einnahme von Acetylsalicylsäure
aus anderen Gründen sollte jedoch mit Ihrem Arzt besprochen werden.
Einnahme von Clopidogrel BGR zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken
Clopidogrel BGRkann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Schwangerschaft und Stillzeit
Dieses Arzneimittel sollte während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden.
Sollten Sie schwanger sein oder sollte der Verdacht auf eine Schwangerschaft bestehen, fragen Sie vor
der Einnahme von Clopidogrel BGRIhren Arzt oder Apotheker um Rat. Falls Sie während der
Einnahme von Clopidogrel BGRschwanger werden, teilen Sie dies Ihrem Arzt unverzüglich mit, da
die Einnahme von Clopidogrel BGRwährend der Schwangerschaft nicht empfohlen wird.
Wenn Sie dieses Arzneimittel einnehmen, sollten Sie nicht stillen.
Fragen Sie Ihren Arzt um Rat, bevor Sie dieses Arzneimittel einnehmen, wenn Sie stillen oder
vorhaben zu stillen.
Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zumBedienen von Maschinen
Es gibt keine Anhaltspunkte, dass sich Clopidogrel BGRungünstig auf Ihre Fahrtüchtigkeit oder auf
Ihre Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, auswirkt.
Clopidogrel BGRenthält Lactose
Bitte nehmenSie Clopidogrel BGRerst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt
ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden(z.B. Lactose)..
3.Wie ist Clopidogrel BGR einzunehmen?
Nehmen Sie dieses Arzneimittelimmer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein.
Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.
Die empfohleneDosis,einschließlich für Patienten mit einer Krankheit genannt „Vorhofflimmern“
(ein unregelmäßiger Herzschlag),isteinMal täglich eine 75-mg-Tablette Clopidogrel BGR, die
täglich zur gleichen Zeit unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen wird.
Wenn Sie eine Episode mit starkem Brustschmerz hatten (instabile Angina pectoris oder Herzinfarkt),
kann Ihnen Ihr Arzt 300 mg Clopidogrel BGR(4 Tabletten mit 75 mg) einmal zuBehandlungsbeginn
geben. Anschließend ist die empfohlene Dosis einmal täglich eine 75mg-TabletteClopidogrel BGR
wie oben beschrieben.
Sie müssen Clopidogrel BGRso lange einnehmen, wiees Ihnen Ihr Arzt verordnet.
Wenn Sie eine größere Menge von Clopidogrel BGReingenommen haben, als Sie sollten
Informieren Sie umgehend Ihren Arzt oder nehmen Sie Kontakt mit der Notaufnahme des
nächstgelegenen Krankenhauses auf wegen des erhöhten Risikos für Blutungen.
Wenn Sie die Einnahme von Clopidogrel BGRvergessen haben
Falls Sie die Einnahme von Clopidogrel BGReinmal vergessen haben unddies innerhalb der nächsten
12Stundenmerken, sollten Sie die Einnahme sofort nachholen und die nächste Tablette dann zur
gewohnten Zeit einnehmen.
Wenn Sie die Einnahme um mehr als 12Stundenvergessen haben, nehmen Sie einfach die nächste
Tablette zum vorgesehenen nächsten Einnahmezeitpunktein. Nehmen Sie nicht die doppelte Menge
ein,wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.
Wenn Sie die Einnahme von Clopidogrel BGRabbrechen
Brechen Sie die Behandlung nicht ab, solange ihr Arzt es nicht anordnet. Wenden Sie sich an Ihren
Arzt oder Apotheker, bevor Sie die Behandlung beenden.
Wenn Sie weitere Fragenzur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt
oder Apotheker.
4.Welche Nebenwirkungen sind möglich?
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses ArzneimittelNebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem
auftreten müssen.
Wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt, wenn Sie Folgendes bei sich bemerken:
-Fieber, Anzeichen einer Infektion oder ausgeprägte Müdigkeit. Dies kann auf einer selten
auftretenden Verringerung bestimmter Blutzellen beruhen.
-Anzeichen von Leberproblemen, wie Gelbfärbung der Haut und/oder der Augen (Gelbsucht),
eventuell im Zusammenhang mit Blutungen, die als rote Pünktchen unter der Haut erscheinen,
und/oder Verwirrtheit (siehe Abschnitt 2 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).
-Schwellungen im Mundbereich oderErkrankungen der Haut wie Hautausschläge und Juckreiz,
Blasenbildung der Haut. Diese können Anzeichen einer allergischen Reaktion sein.
Die häufigsten Nebenwirkungen sind Blutungen. Blutungen können als Magen-oder
Darmblutungen auftreten sowie als blaueFlecken, Hämatome (ungewöhnliche Blutungen und
Blutergüsse unter der Haut), Nasenbluten oder Blut im Urin. In wenigen Fällen sind Blutungen aus
Gefäßen im Auge, im Inneren des Kopfes, in der Lunge oder in Gelenken berichtet worden.
Wenn bei Ihnen währendder Einnahme von Clopidogrel BGRBlutungen länger anhalten
Wenn Sie sich schneiden oder verletzen, kann die Blutung eventuell länger als sonst andauern. Dies
hängt mit der Wirkung Ihres Arzneimittels zusammen, da es die Gerinnung des Blutes hemmt.
Kleinere Schnitte und Verletzungen, wie sie z. B. beim Rasieren, oder wenn Sie sich schneiden
auftreten können, sind in der Regel ohne Bedeutung. Wenn Sie trotzdem verunsichert sind, sollten Sie
sich mit Ihrem behandelnden Arzt unverzüglich in Verbindung setzen (sieheAbschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).
Andere Nebenwirkungen sind:
Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen): Durchfall, Bauchschmerzen,
Verdauungsstörungen oder Sodbrennen.
Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen): Kopfschmerzen,
Magengeschwür, Erbrechen, Übelkeit, Verstopfung, starke Blähungen, Hautausschläge, Juckreiz,
Benommenheit/Schwindel, Kribbeln und Taubheitsempfinden.
Seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1.000Behandelten betreffen):
Schwindel/Gleichgewichtsstörungen, Vergrößerung der Brustdrüsen bei Männern.
Sehr seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen):
Gelbsucht, starke Bauchschmerzen mit oder ohne Rückenschmerzen, Fieber, Atembeschwerden,
mitunter verbunden mit Husten, allgemeine allergische Reaktionen (z.B. allgemeines Hitzegefühl mit
plötzlichem allgemeinen Unwohlsein bis hin zur Ohnmacht), Schwellungen im Mundbereich,
Blasenbildung der Haut, allergische Hautreaktionen, Entzündung der Mundschleimhaut (Stomatitis),
niedriger Blutdruck, Verwirrtheitszustände, Halluzinationen, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen,
Geschmacksveränderungenoder Geschmacksverlust.
Nebenwirkungen mit nicht bekannter Häufigkeit (Häufigkeit auf Grundlageder verfügbarenDaten
nicht abschätzbar):
Überempfindlichkeitsreaktionen mit Brust-oder Bauchschmerzen, Anzeichen eines anhaltenden
niedrigen Blutzuckers.
Zusätzlich kann Ihr Arzt Veränderungen in Ihrem Blutbild oder bei Urintests feststellen.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch
für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.Sie können
Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang Vaufgeführte nationale Meldesystemanzeigen.
Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die
Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
5.Wie ist Clopidogrel BGRaufzubewahren?
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Sie dürfen diesesArzneimittel nach derauf derVerpackungnach „verwendbar bis“ bzw. „EXP“
angegebenenVerfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag
des angegebenen Monats.
Bliste
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.
Flasche
Vor dem Öffnen:
Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen
notwendig.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Nach dem Öffnen:
Nicht über 25°C lagern.
Die Flaschefest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Nach dem ersten Öffnen der Flaschemuss das Arzneimittel innerhalb von 2 Monaten aufgebraucht
werden.
Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker wie
das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden.Sie tragen damit zum Schutz der
Umwelt bei.
6.Inhalt der Packung und weitere Informationen
Was Clopidogrel BGRenthält
-Der Wirkstoff ist: Clopidogrel. Jede Filmtablette enthält 75mg Clopidogrel (als
Hydrogensulfatat).
-Die sonstigen Bestandteile sind:
-Tablettenkern: Lactose(siehe Abschnitt 2 „Clopidogrel BGRenthält Lactose“),
mikrokristalline Cellulose, vorverkleisterte Stärke aus Mais, Macrogol6000, hydriertes
Rizinusöl
-Filmüberzug: Hypromellose (E464), Titandioxid(E171), Eisen(III)-oxid(E172), Talkum
und Propylenglycol.
Wie Clopidogrel BGRaussieht und Inhalt der Packung
Die Filmtabletten sind rosafarben, rund und leicht nach außen gewölbt.
Clopidogrel BGRist erhältlich in Umkartonsmit: 7, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 und
100Filmtabletten in Blisterpackungensowie in Umkartons mit 30 und 500 Filmtabletten in einer
Flasche.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Pharmazeutischer Unternehmer
Laboratoires BIOGARAN
15, boulevard Charles de Gaulle
92707 Colombes Cedex
Frankreich
Herstelle
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slowenien
KRKA-POLSKASp. z o.o., ul. Równoległa 5, 02-235 Warszawa, Polen
KRKA -FARMA d.o.o., V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Kroatien
Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im {MM/JJJJ}
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseitender Europäischen
Arzneimittel-Agenturhttp://www.ema.europa.eu/verfügbar.