COMBIVIR 150 MG - 300 MG FILM-COAT. TABL. - Packungsbeilage

: Combivir 150 mg - 300 mg film-coat. tabl.
Aktive Substanz: Lamivudin 150 mg; Zidovudin 300 mg (lamivudin, zidovudin)
Alternativen: Lamivudine/Zidovudine Mylan
ATC-Gruppe: J05AR01 - zidovudin und lamivudin
Hersteller: ViiV Healthcare B.V.
:

























ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Combivir 150 mg/300 mg Filmtabletten


2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 150 mg Lamivudin und 300 mg Zidovudin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede 150 mg/300 mg-Filmtablette enthält 0,945 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.


3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Weiße bis cremefarbene, kapselförmige Filmtabletten mit Bruchkerbe, die auf beiden Seiten mit der
Gravur „GXFC3“ versehen sind.


4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Combivir ist angezeigt in der antiretroviralen Kombinationstherapie zur Behandlung von Infektionen
mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) (siehe Abschnitt 4.2).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie soll von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt,
eingeleitet werden.

Combivir kann sowohl mit den Mahlzeiten als auch unabhängig davon eingenommen werden.

Um die Einnahme der gesamten Dosis sicherzustellen, sollte(n) die Tablette(n) idealerweise
unzerkleinert geschluckt werden. Für Patienten, die nicht in der Lage sind, die Tabletten zu schlucken,
können die Tabletten zerkleinert und mit einer kleinen Menge an halbfester Nahrung oder Flüssigkeit
vermischt werden, wobei die gesamte Einnahme unmittelbar danach erfolgen soll (siehe
Abschnitt 5.2).

Erwachsene und Jugendliche mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg

Die empfohlene Dosis für Combivir beträgt 1 Tablette zweimal täglich.

Kinder mit einem Körpergewicht zwischen 21 kg und 30 kg

Die empfohlene Dosis für Combivir zum Einnehmen beträgt eine halbe Tablette am Morgen und eine
ganze Tablette am Abend.

Kinder mit einem Körpergewicht von 14 kg bis 21 kg

Die empfohlene Dosis für Combivir zum Einnehmen beträgt eine halbe Tablette zweimal täglich.

Das Dosisschema für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von 14-30 kg basiert
hauptsächlich auf einer pharmakokinetischen Modellierung und wird durch Daten aus klinischen
Studien, in denen die Komponenten Lamivudin und Zidovudin einzeln angewendet wurden, gestützt.
Da es zu einer erhöhten Zidovudin-Exposition kommen kann, muss eine engmaschige
Sicherheitsüberwachung bei diesen Patienten gewährleistet sein. Falls eine gastrointestinale
Unverträglichkeit bei Patienten mit einem Körpergewicht von 21-30 kg auftreten sollte, kann ein
alternatives Dosierungsschema von einer halben Tablette dreimal täglich gegeben werden, um damit
die Verträglichkeit möglicherweise zu verbessern.

Combivir Tabletten sollen nicht bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 14 kg
angewendet werden, da die Dosierung nicht entsprechend dem Gewicht des Kindes angepasst werden
kann. Diese Patienten sollten Lamivudin und Zidovudin als getrennte Formulierungen einnehmen
entsprechend den Dosierungsempfehlungen für diese Arzneimittel. Für diese Patienten sowie für
Patienten, die die Tabletten nicht schlucken können, stehen Lamivudin und Zidovudin in Form von
Lösungen zum Einnehmen zur Verfügung.

Wenn ein Abbruch der Behandlung mit einem der Wirkstoffe von Combivir oder eine
Dosisreduzierung notwendig ist, sind Lamivudin- und Zidovudin-Monopräparate als
Tabletten/Kapseln und Lösung zum Einnehmen erhältlich.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Lamivudin- und Zidovudinspiegel sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz aufgrund der
verringerten Ausscheidung erhöht (siehe Abschnitt 4.4). Da bei diesen Patienten eine Dosisanpassung
notwendig sein kann, wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance
 30 ml/min) die Anwendung von Lamivudin- und Zidovudin-haltigen Monopräparaten empfohlen.
Der Arzt sollte auf die jeweiligen Fachinformationen für diese Arzneimittel zurückgreifen.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Begrenzte Daten über Patienten mit Leberzirrhose deuten darauf hin, dass der Wirkstoff Zidovudin
infolge der verringerten Glucuronidierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
akkumulieren kann. Daten von Patienten mit mittelgradigen bis schweren Leberfunktionsstörungen
zeigen, dass die Pharmakokinetik von Lamivudin durch eine Leberfunktionsstörung nicht signifikant
verändert wird. Da jedoch eine Anpassung der Zidovudin-Dosis erforderlich sein kann, wird bei
Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen die Anwendung von Lamivudin- und Zidovudin-
haltigen Monopräparaten empfohlen. Der Arzt sollte auf die jeweiligen Fachinformationen für diese
Arzneimittel zurückgreifen.

Dosisanpassung bei Patienten mit hämatologischen Nebenwirkungen

Wenn der Hämoglobinspiegel auf unter 9 g/dl bzw. 5,59 mmol/l oder die Zahl der neutrophilen
Granulozyten auf unter 1,0 x 109/l fällt, kann eine Reduzierung der Zidovudin-Dosis erforderlich sein
(siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Da eine derartige Reduzierung der Dosis mit Combivir nicht möglich
ist, sind in diesen Fällen Zidovudin- und Lamivudin-haltige Monopräparate anzuwenden. Der Arzt
sollte auf die jeweiligen Fachinformationen für diese Arzneimittel zurückgreifen.

Dosierung bei älteren Patienten

Hierzu liegen keine spezifischen Daten vor. Wegen altersbedingter Veränderungen wie z. B. die
Einschränkung der Nierenfunktion oder Änderungen hämatologischer Parameter ist bei diesen
Patienten jedoch besondere Vorsicht geboten.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.

Da Zidovudin bei Patienten mit einer abnorm niedrigen Anzahl neutrophiler Granulozyten (< 0,75 x
109/l) oder mit abnorm niedrigen Hämoglobinspiegeln ( 7,5 g/dl oder 4,65 mmol/l) kontraindiziert
ist, darf Combivir bei diesen Patienten ebenfalls nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, die für die beiden Arzneistoffe Lamivudin und
Zidovudin von Bedeutung sind, wurden in diesen Abschnitt aufgenommen. Es gibt keine zusätzlichen
Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise, die für das Kombinationsprodukt Combivir relevant sind.

Es wird empfohlen, in den Fällen, in denen eine Dosisanpassung erforderlich ist, Lamivudin- bzw.
Zidovudin-haltige Monopräparate anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2). In diesen Fällen sollte sich der
Arzt in den jeweiligen Fachinformationen dieser Arzneimittel informieren.

Die gleichzeitige Anwendung von Stavudin mit Zidovudin sollte vermieden werden (siehe
Abschnitt 4.5).

Opportunistische Infektionen

Patienten, die Combivir oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können auch weiterhin
opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Daher
sollen sie unter enger klinischer Überwachung durch Ärzte, die Erfahrung in der Behandlung von
Patienten mit HIV-Infektionen besitzen, bleiben.

Hämatologische Nebenwirkungen

Bei Patienten, die Zidovudin erhalten, ist mit dem Auftreten von Anämie, Neutropenie und
Leukopenie (normalerweise auf die Neutropenie folgend) zu rechnen. Diese treten vermehrt bei hohen
Zidovudin-Dosierungen (1200-1500 mg/Tag) auf und bei Patienten, deren Knochenmarkreserve vor
Behandlungsbeginn vermindert ist, vor allem bei fortgeschrittener HIV-Erkrankung. Die
hämatologischen Parameter sollen daher bei Patienten, die Combivir erhalten, sorgfältig überwacht
werden (siehe Abschnitt 4.3). Diese Nebenwirkungen treten gewöhnlich nicht eher als 4 bis 6 Wochen
nach Behandlungsbeginn auf. Es wird für Patienten mit fortgeschrittener symptomatischer HIV-
Erkrankung generell empfohlen, innerhalb der ersten drei Monate der Therapie mindestens alle Wochen und anschließend mindestens einmal monatlich eine Blutuntersuchung durchzuführen.

Bei Patienten im Anfangsstadium der HIV-Erkrankung sind hämatologische Nebenwirkungen selten.
Abhängig vom Allgemeinzustand des Patienten können die Blutuntersuchungen in größeren
Zeitabständen, z. B. alle 1 bis 3 Monate durchgeführt werden. Zusätzlich kann beim Auftreten
schwerer Anämien oder einer Verringerung der Knochenmarkreserve während der Behandlung mit
Combivir oder bei Patienten, die vor der Behandlung eine Beeinträchtigung des Knochenmarks
aufwiesen (z. B. Hämoglobin < 9 g/dl (5,59 mmol/l) oder Neutrophilenzahl < 1,0 x 109/l), eine
Dosisanpassung für Zidovudin erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2). Da eine derartige
Dosisreduzierung mit Combivir nicht möglich ist, sind Zidovudin- und Lamivudin-haltige
Monopräparate anzuwenden. Der Arzt sollte sich in den jeweiligen Fachinformationen für diese
Arzneimittel informieren.

Pankreatitis

Selten traten Fälle von Pankreatitis bei Patienten unter Lamivudin- und Zidovudinbehandlung auf.
Obgleich nicht geklärt ist, ob diese Fälle im Zusammenhang mit der antiviralen Behandlung standen
oder ob sie ein Ergebnis der Grunderkrankung waren, soll die Behandlung mit Combivir sofort
abgebrochen werden, wenn klinische Anzeichen oder Symptome oder auch Abweichungen der
Laborwerte, die auf eine Pankreatitis hindeuten, auftreten.

Laktatazidose

Über das Auftreten von Laktatazidosen, die in der Regel mit Hepatomegalie und Hepatosteatose
assoziiert waren, wurde unter Behandlung mit Zidovudin berichtet. Frühe Anzeichen (symptomatische
Hyperlaktatämie) beinhalten gutartige Verdauungsbeschwerden (Übelkeit, Erbrechen und
Bauchschmerzen), unspezifisches Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme, respiratorische
Symptome (schnelle und/oder tiefe Atmung) oder neurologische Symptome (einschließlich
motorischer Schwäche).

Die Laktatazidosen sind mit einer hohen Mortalität verbunden und können mit Pankreatitis,
Leberversagen oder Nierenversagen assoziiert sein.

Laktatazidosen treten im Allgemeinen nach wenigen oder mehreren Monaten Behandlung auf.

Die Behandlung mit Zidovudin soll bei Auftreten symptomatischer Hyperlaktatämie und
metabolischer Azidose/Laktatazidose, progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigender
Transaminasespiegel beendet werden.

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Zidovudin bei jedem Patienten (insbesondere bei
adipösen Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder anderen bekannten Risikofaktoren für
Lebererkrankungen und Hepatosteatose (einschließlich bestimmter Arzneimittel und Alkohol).
Patienten mit einer Hepatitis-C-Koinfektion, die mit Interferon-alpha und Ribavirin behandelt werden,
stellen eine besondere Risikogruppe dar.

Patienten mit einem erhöhten Risiko sollen engmaschig überwacht werden.

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero

Nukleosid- und Nukleotid-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem
Ausmaße beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt.
Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die
in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen
überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten
Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen
(Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend.
Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen,
Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend
sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber
Nukleosid- und Nukleotid-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische
Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen
Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie
bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Lipoatrophie

Die Behandlung mit Zidovudin wird mit einem Verlust von subkutanem Fettgewebe in Verbindung
gebracht, wobei ein Zusammenhang mit mitochondrialer Toxizität gesehen wird. Die Inzidenz und der
Schweregrad der Lipoatrophie hängen mit der kumulativen Exposition zusammen. Dieser Verlust an
Fettgewebe, der sich insbesondere im Gesicht, an den Extremitäten und dem Gesäß zeigt, ist beim
Wechsel zu einem Zidovudin-freien Regime möglicherweise nicht reversibel. Während der Therapie
mit Zidovudin oder Zidovudin-haltigen Arzneimitteln (Combivir und Trizivir) sollten Patienten
regelmäßig auf Anzeichen einer Lipoatrophie untersucht werden. Die Behandlung sollte auf ein
anderes Regime umgestellt werden, wenn der Verdacht auf Entwicklung einer Lipoatrophie besteht.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-
und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten
Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der
Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren
Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der
Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die
Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung
einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische
oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder
Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der
ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-
Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-
Pneumonie (häufig als PCP bezeichnet). Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig
ist eine Behandlung einzuleiten. Im Rahmen der Immun-Reaktivierung wurde auch über das Auftreten
von Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) berichtet; der
Zeitpunkt des Auftretens ist jedoch variabler, und diese Ereignisse können erst viele Monate nach
Behandlungsbeginn auftreten.

Lebererkrankungen

Falls Lamivudin gleichzeitig für die Behandlung einer HIV- und Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion
angewendet wird, stehen zusätzliche Informationen zur Anwendung von Lamivudin in der
Behandlung von Hepatitis-B-Infektionen in der Fachinformation zu Zeffix zur Verfügung.

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Zidovudin wurde bei Patienten mit bestehenden
signifikanten Leberstörungen nicht belegt.

Patienten, die an chronischer Hepatitis B oder C leiden und mit einer antiretroviralen
Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere hepatische
Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Verlauf. Für den Fall einer gleichzeitigen antiviralen
Therapie von Hepatitis B oder C lesen Sie bitte die betreffenden Fachinformationen dieser
Arzneimittel.

Wenn Combivir bei Patienten mit zusätzlicher HBV abgesetzt wird, wird eine regelmäßige Kontrolle
der Leberfunktionswerte und HBV-Replikationsmarker während der darauf folgenden 4 Monate
empfohlen, da ein Absetzen von Lamivudin zu einer akuten Exazerbation der Hepatitis führen kann.

Patienten mit vorbestehender Leberfunktionsstörung einschließlich einer chronisch-aktiven Hepatitis
zeigen eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen unter einer antiretroviralen
Kombinationstherapie und sollten entsprechend der klinischen Praxis überwacht werden. Bei
Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine
Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Patienten mit einer Hepatitis-C-Virus-Koinfektion

Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin mit Zidovudin wird wegen des erhöhten Risikos einer
Anämie nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von
Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden
Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder
Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind
darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder
Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Combivir sollte nicht mit irgendeinem anderen Lamivudin- oder Emtricitabin-enthaltenden
Arzneimittel eingenommen werden.

Die Kombination von Lamivudin mit Cladribin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendung bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Combivir erhalten, kann
die Lamivudin-Exposition (AUC) 1,6- bis 3,3-fach höher sein als bei Patienten mit einer Kreatinin-
Clearance von ≥ 50 ml/min. Es gibt keine Sicherheitsdaten aus randomisierten, kontrollierten Studien,
in denen Combivir mit den einzelnen Komponenten bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance
zwischen 30 und 49 ml/min, die eine angepasste Lamivudin-Dosis erhielten, verglichen wird. In den
ursprünglichen Lamivudin-Zulassungsstudien wurden in Kombination mit Zidovudin höhere
Lamivudin-Expositionen mit höheren Raten an hämatologischen Toxizitäten assoziiert (Neutropenie
und Anämie), obwohl Studienabbrüche aufgrund von Neutropenie oder Anämie bei < 1 % der
Patienten auftraten. Andere Lamivudin-assoziierte Nebenwirkungen (wie gastrointestinale und
hepatische Beschwerden) können auftreten.

Patienten mit einer anhaltenden Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Combivir
erhalten, sollten hinsichtlich Lamivudin-assoziierter Nebenwirkungen (insbesondere hämatologischer
Toxizitäten) überwacht werden. Für den Fall, dass eine Neutropenie oder Anämie neu auftritt oder sich
verschlechtert, ist eine Dosisanpassung von Lamivudin gemäß der zugrunde liegenden
Gebrauchsinformation indiziert. Da diese mit Combivir nicht erreicht werden kann, sollte Combivir
abgesetzt und die individuellen Komponenten angewendet werden, um das Behandlungsschema zu
erstellen.

Sonstige Bestandteile

Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu
„natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da Combivir Lamivudin und Zidovudin enthält, sind alle für diese einzelnen Arzneistoffe berichteten
Wechselwirkungen auch für Combivir relevant. Klinische Studien haben gezeigt, dass es keine
klinisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen Lamivudin und Zidovudin gibt.

Zidovudin wird hauptsächlich durch UGT-Enzyme metabolisiert; gleichzeitige Einnahme von
Induktoren oder Inhibitoren der UGT-Enzyme könnte die Zidovudin-Exposition verändern. Lamivudin
wird renal ausgeschieden. Aktive renale Ausscheidung von Lamivudin in den Urin wird durch
Transporter für organische Kationen (OCTs) vermittelt; gleichzeitige Einnahme von Lamivudin mit
OCT-Inhibitoren oder nephrotoxischen Arzneimitteln kann die Lamivudin-Exposition erhöhen.

Lamivudin und Zidovudin werden weder signifikant durch Cytochrom-P450-Enzyme (wie CYP 3A4,
CYP 2C9 oder CYP 2D6) metabolisiert, noch hemmen oder induzieren sie dieses Enzymsystem.
Daher ist die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit antiretroviralen Proteasehemmern, Nicht-
Nukleosidanaloga und anderen Arzneimitteln, die über die wichtigsten Cytochrom-P450-Enzyme
verstoffwechselt werden, gering.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Die in
nachfolgender Liste aufgeführten Wechselwirkungen sollten nicht als vollständig, sondern als
repräsentativ für die untersuchten Arzneimittelklassen angesehen werden.

Arzneimittelklassen

Wechselwirkung
Änderung des geometrischen
Mittelwertes (%)
(Möglicher Mechanismus)
Empfehlung zur
Komedikation

ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL
Didanosin/Lamivudin

Wechselwirkungen wurden
nicht untersucht.
Keine Dosis-Anpassung
notwendig.
Didanosin/Zidovudin Wechselwirkungen wurden
nicht untersucht.
Stavudin/Lamivudin Wechselwirkungen wurden
nicht untersucht.
Die Kombination wird nicht
empfohlen.
Stavudin/Zidovudin Aus dem In-vitro-Antagonismus
der Anti-HIV-Aktivität
zwischen Stavudin und
Zidovudin kann eine reduzierte
Wirksamkeit beider
Arzneimittel resultieren.

ANTIINFEKTIVA
Atovaquon/Lamivudin Wechselwirkungen wurden
nicht untersucht.
Da nur begrenzte Daten
verfügbar sind, ist die klinische
Bedeutung nicht bekannt. Atovaquon/Zidovudin
(750 mg zweimal täglich mit
einer Mahlzeit/200 mg dreimal
täglich)
Zidovudin AUC  33 %
Atovaquon AUC 
Clarithromycin/Lamivudin Wechselwirkungen wurden
nicht untersucht.
Separate Einnahme von
Combivir und Clarithromycin
im Abstand von mindestens
Stunden.
Clarithromycin/Zidovudin
(500 mg zweimal täglich/100 mg
alle 4 Stunden)
Zidovudin AUC  12 %
Trimethoprim/Sulfamethoxazol
(Cotrimoxazol)/Lamivudin
(160 mg/800 mg einmal täglich
über 5 Tage/Einzeldosis 300 mg)
Lamivudin: AUC  40 %

Trimethoprim: AUC 
Sulfamethoxazol: AUC 

(Inhibition des Transporters für
organische Kationen)
Keine Anpassung der
Combivir-Dosis notwendig, es
sei denn der Patient hat eine
eingeschränkte Nierenfunktion
(siehe Abschnitt 4.2).

Wenn eine gleichzeitige
Trimethoprim/Sulfamethoxazol
(Cotrimoxazol)/Zidovudin
Wechselwirkungen wurden
nicht untersucht.
Einnahme von Cotrimoxazol
angebracht ist, sollten die
Patienten klinisch überwacht
werden.
Die gleichzeitige Einnahme
hoher Dosen
Trimethoprim/Sulfamethoxazol
zur Behandlung der
Pneumocystis-jirovecii-
Pneumonie (PCP) und
Toxoplasmose wurde nicht
untersucht und sollte daher
vermieden werden.

ANTIMYKOTIKA
Fluconazol/Lamivudin Wechselwirkungen wurden
nicht untersucht.
Da nur begrenzte Daten
verfügbar sind, ist die klinische
Bedeutung nicht bekannt.
Überwachung auf Anzeichen
einer Zidovudin-Toxizität
erforderlich (siehe Abschnitt
4.8).
Fluconazol/Zidovudin
(400 mg einmal täglich/200 mg
dreimal täglich)
Zidovudin AUC  74 %

(UGT-Inhibition)

MITTEL GEGEN MYKOBAKTERIEN
Rifampicin/Lamivudin Wechselwirkungen wurden
nicht untersucht.
Es sind keine ausreichenden
Daten vorhanden, um eine
Dosisanpassung empfehlen zu
können.
Rifampicin/Zidovudin (600 mg
einmal täglich/200 mg dreimal
täglich)
Zidovudin AUC  48 %

(UGT-Induktion)

ANTIEPILEPTIKA
Phenobarbital/Lamivudin Wechselwirkungen wurden
nicht untersucht.
Es sind keine ausreichenden
Daten vorhanden, um eine
Dosisanpassung empfehlen zu
können.
Phenobarbital/Zidovudin Wechselwirkungen wurden
nicht untersucht.

Es besteht die Möglichkeit, dass
die Zidovudin-
Plasmakonzentration durch die
UGT-Induktion leicht verringert
wird.
Phenytoin/Lamivudin Wechselwirkungen wurden
nicht untersucht.
Überwachung der Phenytoin-
Konzentration erforderlich.
Phenytoin/Zidovudin Phenytoin AUC 
Valproinsäure/Lamivudin Wechselwirkungen wurden
nicht untersucht.
Da nur begrenzte Daten
verfügbar sind, ist die klinische
Bedeutung nicht bekannt.
Überwachung auf Anzeichen
einer Zidovudin-Toxizität
erforderlich (siehe Abschnitt
4.8).
Valproinsäure/Zidovudin
(250 mg oder 500 mg dreimal
täglich/100 mg dreimal täglich)
Zidovudin AUC  80 %

(UGT-Inhibition)

ANTIHISTAMINIKA (HISTAMIN H1-REZEPTOR-ANTAGONISTEN)
Ranitidin/Lamivudin Wechselwirkungen wurden
nicht untersucht.

Eine klinisch bedeutende
Wechselwirkung ist
unwahrscheinlich.
Ranitidin wird nur teilweise
über das Transportsystem für
organische Kationen der Niere
ausgeschieden.
Keine Dosis-Anpassung
notwendig.
Ranitidin/Zidovudin Wechselwirkungen wurden
nicht untersucht.
Cimetidin/Lamivudin Wechselwirkungen wurden
nicht untersucht.

Eine klinisch bedeutende
Wechselwirkung ist
unwahrscheinlich.
Cimetidin wird nur teilweise
über das Transportsystem für
organische Kationen der Niere
ausgeschieden.
Keine Dosis-Anpassung
notwendig.
Cimetidin/Zidovudin Wechselwirkungen wurden
nicht untersucht.

ZYTOTOXISCHE ARZNEIMITTEL
Cladribin/Lamivudin Wechselwirkungen wurden
nicht untersucht.

In vitro hemmt Lamivudin die
intrazelluläre Phosphorylierung
von Cladribin. Im Falle einer
Kombination in der klinischen
Anwendung führt dies zu einem
möglichen Risiko eines
Wirksamkeitsverlustes von
Cladribin. Einige klinische
Befunde stützen ebenfalls eine
mögliche Wechselwirkung
zwischen Lamivudin und
Cladribin.
Deshalb wird die gleichzeitige
Anwendung von Lamivudin mit
Cladribin nicht empfohlen
(siehe Abschnitt 4.4).

OPIOIDE
Methadon/Lamivudin Wechselwirkungen wurden
nicht untersucht.
Da nur begrenzte Daten
verfügbar sind, ist die klinische
Bedeutung nicht bekannt.
Überwachung auf Anzeichen
einer Zidovudin-Toxizität
erforderlich (siehe Abschnitt
4.8).

Eine Anpassung der Methadon-
Dosis ist bei der Mehrzahl der
Patienten wahrscheinlich nicht
notwendig; gelegentlich kann
jedoch eine Adjustierung der
Methadon-Dosis erforderlich
sein.
Methadon/Zidovudin
(30 bis 90 mg einmal
täglich/200 mg alle 4 Stunden)
Zidovudin AUC  43 %
Methadon AUC 

URIKOSURIKA
Probenecid/Lamivudin Wechselwirkungen wurden
nicht untersucht.
Da nur begrenzte Daten
verfügbar sind, ist die klinische
Bedeutung nicht bekannt.
Überwachung auf Anzeichen
einer Zidovudin-Toxizität
erforderlich (siehe Abschnitt
4.8).
Probenecid/Zidovudin
(500 mg viermal täglich/2 mg/kg
dreimal täglich)
Zidovudine AUC  106 %

(UGT-Inhibition)

VERSCHIEDENE
Sorbitol-Lösung (3,2 g, 10,2 g,
13,4 g)/Lamivudin
300 mg Einzeldosis Lamivudin
Lösung zum Einnehmen

Lamivudin:
AUC  14 %; 32 %; 36 %
Cmax  28 %; 52 %; 55 %
Die dauerhafte Anwendung
von Combivir zusammen mit
Arzneimitteln, die Sorbitol oder
andere osmotisch wirkende
Polyalkohole oder
Monosaccharidalkohole (z. B.
Xylitol, Mannitol, Lactitol,
Maltitol) enthalten, sollte
möglichst vermieden werden.
Wenn die dauerhafte
gleichzeitige Einnahme nicht
vermieden werden kann, soll
eine häufigere Überwachung
der HIV-1-Viruslast in Betracht
gezogen werden.

Abkürzungen:  = Anstieg;  = Abnahme;  = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der
Konzentrations-Zeit-Kurve; Cmax = maximal beobachtete Konzentration; CL/F = scheinbare orale
Clearance

Über die Exazerbation einer Ribavirin-induzierten Anämie wurde berichtet, wenn Zidovudin Teil
eines HIV-Therapieschemas war. Der genaue Mechanismus dafür ist noch ungeklärt. Die gleichzeitige
Anwendung von Ribavirin und Zidovudin wird wegen des erhöhten Anämierisikos nicht empfohlen
(siehe Abschnitt 4.4).

Wenn Zidovudin bereits in einem antiretroviralen Kombinationsschema verwendet wird, sollte sein
Austausch in Betracht gezogen werden. Dies ist besonders wichtig bei Patienten mit bekannter
Zidovudin-induzierter Anämie in der Vorgeschichte.

Das Risiko von Zidovudin-bedingten Nebenwirkungen kann durch die gleichzeitige Anwendung
potentiell nephrotoxischer oder knochenmarkschädigender Arzneimittel erhöht sein, insbesondere
wenn diese zur Akuttherapie angewendet werden. Dazu gehören u. a. systemisch verabreichtes
Pentamidin, Dapson, Pyrimethamin, Cotrimoxazol, Amphotericin, Flucytosin, Ganciclovir, Interferon,
Vincristin, Vinblastin und Doxorubicin. Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Combivir und einem
dieser Arzneimittel erforderlich ist, sollten die Nierenfunktion und die hämatologischen Parameter
besonders sorgfältig überwacht und, falls nötig, die Dosen eines oder mehrerer Arzneimittel verringert
werden.
Begrenzte Daten aus klinischen Studien geben keinen Hinweis auf ein signifikant erhöhtes
Nebenwirkungsrisiko, wenn Zidovudin mit den folgenden Arzneimitteln in prophylaktischer
Dosierung angewendet wird: Cotrimoxazol (siehe oben unter Wechselwirkungen mit Lamivudin die
für Cotrimoxazol relevante Information), Pentamidin als Aerosol, Pyrimethamin oder Aciclovir.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Durch die Behandlung einer HIV-Infektion während der Schwangerschaft wird das Risiko einer
vertikalen Transmission von HIV auf das Neugeborene verringert. Generell sollten für die
Entscheidung, antiretrovirale Mittel während der Schwangerschaft anzuwenden, die Daten aus den
Tierstudien sowie die klinische Erfahrung mit Schwangeren in Betracht gezogen werden. Im Falle von
Zidovudin hat es sich gezeigt, dass durch die Anwendung von Zidovudin bei Schwangeren und die
nachfolgende Behandlung ihrer Neugeborenen die Rate der maternofetalen HIV-Übertragung gesenkt
wird. Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen, die Lamivudin oder Zidovudin
eingenommen haben, deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko hin (mehr als Schwangerschaftsausgänge jeweils nach Exposition im 1. Trimester; bei über 2000 dieser
Schwangerschaftsausgänge lag eine Exposition gegenüber beiden Wirkstoffen, Lamivudin und
Zidovudin, vor). Auf Grundlage der erwähnten umfangreichen Daten ist ein Fehlbildungsrisiko beim
Menschen unwahrscheinlich.

Die Wirkstoffe von Combivir können die zelluläre DNA-Replikation hemmen, und Zidovudin wirkte
in einer Tierstudie als ein transplazentales Karzinogen (siehe Abschnitt 5.3). Die klinische Relevanz
dieser Beobachtung ist nicht bekannt.

Bei Patientinnen, die mit Hepatitisviren koinfiziert sind und unter der Behandlung mit einem
Lamivudin-haltigen Arzneimittel wie Combivir schwanger werden, sollte die Möglichkeit der
erneuten Manifestation der Hepatitis nach dem Absetzen von Lamivudin berücksichtigt werden.

Mitochondriale Funktionsstörung: Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo
nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen. Es
liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in
utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren (siehe Anhang 4.4).

Stillzeit

Sowohl Lamivudin als auch Zidovudin gehen in vergleichbaren Konzentrationen, wie man sie im
Serum findet, in die Muttermilch über.

Basierend auf Daten von mehr als 200 gegen HIV behandelten Mutter-Kind-Paaren ist die
Konzentration von Lamivudin im Serum von gestillten Säuglingen, deren Mütter gegen HIV behandelt
werden, sehr niedrig (< 4 % der mütterlichen Serum-Konzentration) und nimmt kontinuierlich ab, bis
sie bei Säuglingen im Alter von 24 Wochen unter der Nachweisgrenze liegt. Es liegen keine Daten zur
Sicherheit von Lamivudin vor, wenn es Säuglingen im Alter von unter 3 Monaten verabreicht wird.

Bei HIV-infizierten Frauen war nach Einnahme einer Einzeldosis von 200 mg Zidovudin die mittlere
Zidovudin-Konzentration in der Muttermilch und im Serum vergleichbar.

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das
Kind zu vermeiden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien an männlichen und weiblichen Ratten haben weder für Zidovudin noch für
Lamivudin Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität gezeigt. Es liegen keine Daten über ihre
Wirkung auf die weibliche Fertiltät des Menschen vor. Es hat sich gezeigt, dass Zidovudin die Anzahl
der Spermien, die Morphologie der Spermien und deren Beweglichkeit beim Mann nicht beeinflusst.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen wurden bei der Therapie der HIV-Erkrankung mit Lamivudin und Zidovudin allein
oder in Kombination berichtet. Bei vielen Symptomen ist nicht geklärt, ob sie in Zusammenhang mit
der Einnahme von Lamivudin, Zidovudin oder einem anderen zur HIV-Therapie angewendeten
Arzneimittel stehen oder ob sie eine Folge der Grunderkrankung sind.

Da Combivir Lamivudin und Zidovudin enthält, können Nebenwirkungen in der Art und Schwere, wie
sie bei den beiden einzelnen Stoffen auftreten, erwartet werden. Es gibt keinen Hinweis auf eine
verstärkte Toxizität als Folge der gleichzeitigen Einnahme beider Arzneistoffe.

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Zidovudin wurde über das Auftreten von Laktatazidosen,
die in manchen Fällen tödlich verliefen und die in der Regel mit schwerer Hepatomegalie und
Hepatosteatose assoziiert waren, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die Behandlung mit Zidovudin wurde mit einem Verlust von subkutanem Fettgewebe in
Zusammenhang gebracht. Dieser zeigt sich insbesondere im Gesicht, an den Extremitäten und dem
Gesäß. Patienten, die Combivir anwenden, sollten regelmäßig auf Anzeichen einer Lipoatrophie
befragt und untersucht werden. Wenn sich eine solche Entwicklung zeigt, sollte die Behandlung mit
Combivir nicht fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-
und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung
einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische
oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Im Rahmen der Immun-Reaktivierung wurde
auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow und
Autoimmunhepatitis) berichtet; der Zeitpunkt des Auftretens ist jedoch variabler, und diese Ereignisse
können erst viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren,
fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des
Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Lamivudin

Die Nebenwirkungen, die zumindest als möglicherweise im Zusammenhang mit der Behandlung
stehend eingestuft werden, sind weiter unten nach Organsystem, Organklassen und absoluter
Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,
< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad
angegeben.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Neutropenie und Anämie (beide gelegentlich in schwerer Form), Thrombozytopenie
Sehr selten: Erythroblastopenie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Laktatazidose

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit
Sehr selten: Periphere Neuropathien (oder Parästhesien)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten, nasale Symptome

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen oder Krämpfe, Durchfall
Selten: Pankreatitis, Anstieg der Serumamylase

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: vorübergehender Anstieg der Leberenzyme (AST, ALT)
Selten: Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag, Alopezie
Selten: Angioödem

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthralgie, Muskelbeschwerden
Selten: Rhabdomyolyse

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit, Unwohlsein, Fieber

Zidovudin

Das Nebenwirkungsprofil ist bei Jugendlichen und Erwachsenen ähnlich. Zu den schwerwiegendsten
Nebenwirkungen gehören Anämie (bei der Bluttransfusionen erforderlich sein können), Neutropenie
und Leukopenie. Diese Blutbildveränderungen traten vermehrt bei hohen Dosierungen (1500 mg/Tag) auf sowie bei Patienten im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung (besonders, wenn
die Knochenmarkreserve vor Behandlungsbeginn vermindert war) und insbesondere bei CDZellwerten von unter 100/mm³ (siehe Abschnitt 4.4).

Neutropenien sind häufiger bei bestehender verminderter Neutrophilen-Konzentration oder Anämie
und bei bestehenden niedrigen Vitamin-B12-Werten zu Beginn der Zidovudin-Therapie.

Die Nebenwirkungen, die zumindest als möglicherweise im Zusammenhang mit der Behandlung
stehend eingestuft werden, sind weiter unten nach Organsystem, Organklassen und absoluter
Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,
< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad
angegeben.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie, Neutropenie und Leukopenie
Gelegentlich: Thrombozytopenie und Panzytopenie (mit Knochenmarkhypoplasie)
Selten: Erythroblastopenie
Sehr selten: aplastische Anämie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Laktatazidose in Abwesenheit von Hypoxämie, Anorexie

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Angst und Depression

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen
Häufig: Schwindel
Selten: Schlaflosigkeit, Parästhesie, Schläfrigkeit, Konzentrationsschwäche, Konvulsionen

Herzerkrankungen

Selten: Kardiomyopathie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe
Selten: Husten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit
Häufig: Erbrechen, Bauchschmerzen und Durchfall
Gelegentlich: Flatulenz
Selten: Pigmentierung der Mundschleimhaut, Geschmacksstörungen und Dyspepsie, Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: erhöhte Werte von Leberenzymen und Bilirubin im Blut
Selten: Lebererkrankungen wie schwere Hepatomegalie mit Steatose

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Exanthem und Juckreiz
Selten: Pigmentierung der Nägel und der Haut, Nesselsucht und Schwitzen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Myalgie
Gelegentlich: Myopathie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: häufiges Wasserlassen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Unwohlsein
Gelegentlich: Fieber, allgemeines Schmerzgefühl und Asthenie
Selten: Schüttelfrost, Brustschmerzen und ein grippeähnliches Syndrom

Die vorliegenden Daten aus Placebo-kontrollierten und offenen Studien zeigen, dass die Inzidenz von
Übelkeit und anderen der oben genannten häufig berichteten klinischen Erscheinungen durchwegs
während der ersten Wochen der Therapie mit Zidovudin abnimmt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über
das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die Erfahrungen zur Überdosierung von Combivir sind begrenzt. Nach einer akuten Überdosierung
mit Zidovudin oder Lamivudin wurden keine anderen spezifischen Anzeichen oder Symptome außer
denen festgestellt, die im Abschnitt Nebenwirkungen beschrieben wurden.

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Intoxikation (siehe Abschnitt 4.8) zu
beobachten und, wenn erforderlich, die notwendige unterstützende Therapie zu verabreichen. Da
Lamivudin dialysierbar ist, kann eine Hämodialyse bei der Behandlung der Überdosierung
durchgeführt werden, obgleich dieses nicht gezielt untersucht wurde. Hämodialyse und
Peritonealdialyse scheinen nur einen begrenzten Effekt auf die Elimination von Zidovudin zu haben,
beschleunigen aber die Elimination des Glucuronidmetaboliten. Für weitere detaillierte Informationen
sollte der Arzt auf die Fachinformationen zu Lamivudin und Zidovudin zurückgreifen.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Virustatika zur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC Code: J05AR01.

Lamivudin und Zidovudin sind Nukleosidanaloga, die Aktivität gegen HIV aufweisen. Lamivudin ist
zusätzlich gegen das Hepatitis-B-Virus (HBV) wirksam. Beide Arzneimittel werden intrazellulär zu
ihren aktiven Metaboliten Lamivudin-5'-Triphosphat (TP) beziehungsweise Zidovudin-5'-TP
metabolisiert. Der Hauptwirkmechanismus beruht auf einem Kettenabbruch bei der reversen
Transkription des Virus. Lamivudin-5'-Triphosphat und Zidovudin-5'-Triphosphat sind in vitro
selektive Inhibitoren der HIV-1- und HIV-2-Replikation; Lamivudin ist auch gegen Zidovudin-
resistente klinische HIV-Isolate aktiv. Für Lamivudin und andere antiretrovirale Wirkstoffe (getestete
Wirkstoffe: Abacavir, Didanosin und Nevirapin) wurden in vitro keine antagonistischen Effekte
beobachtet. Für Zidovudin und andere antiretrovirale Wirkstoffe (getestete Wirkstoffe: Abacavir,
Didanosin und Interferon-alpha) wurden in vitro keine antagonistischen Effekte beobachtet.

Die Resistenzentwicklung von HIV gegen Lamivudin beinhaltet eine Mutation der
Aminosäurensequenz (M184V) nahe am aktiven Zentrum der viralen reversen Transkriptase (RT).
Diese Mutation tritt sowohl in vitro als auch bei HIV-1-infizierten Patienten auf, die mit einer
Lamivudin-haltigen antiviralen Therapie behandelt werden. M184V-Mutanten weisen eine stark
verringerte Empfindlichkeit gegen Lamivudin auf und besitzen in vitro eine verminderte virale
Replikationsfähigkeit. In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Zidovudin-resistente Virusisolate
wieder empfindlich gegen Zidovudin werden können, wenn sie gleichzeitig eine Resistenz gegen
Lamivudin entwickeln. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist jedoch noch nicht gut
charakterisiert.

In-vitro-Daten könnten darauf hindeuten, dass durch die Weiterbehandlung mit Lamivudin in einem
antiretroviralen Behandlungsschema trotz Entwicklung einer M184V-Resistenz eine antiretrovirale
Restaktivität (wahrscheinlich durch eine eingeschränkte virale Fitness) erhalten bleiben könnte. Die
klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht belegt. Tatsächlich sind die verfügbaren klinischen Daten
sehr begrenzt und verhindern eine zuverlässige Schlussfolgerung. In jedem Fall sollte die Einleitung
einer Therapie mit Nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs), deren Wirkung nicht
durch eine Resistenz eingeschränkt ist, immer einer Weiterführung der Lamivudin-Therapie
vorgezogen werden. Daher sollte die Weiterbehandlung mit Lamivudin trotz Auftretens einer M184V-
Mutation nur in Fällen, in denen keine anderen wirksamen NRTIs zur Verfügung stehen, in Betracht
gezogen werden.

Eine über die M184V-RT-Mutation vermittelte Kreuzresistenz bleibt auf die Klasse der
nukleosidanalogen Hemmstoffe innerhalb der antiretroviralen Substanzen beschränkt. Zidovudin und
Stavudin behalten ihre antiretrovirale Aktivität gegen Lamivudin-resistente HIV-1-Viren. Abacavir
behält seine antiretrovirale Aktivität gegen die Lamivudin-resistenten HIV-1-Viren, die nur die
M184V-Mutation in sich tragen. Die M184V-RT-Mutante zeigt eine mehr als 4fache Abnahme in der
Empfindlichkeit gegen Didanosin; die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar. Die In-vitro-
Testung auf Empfindlichkeit ist nicht standardisiert, daher können die Ergebnisse infolge von
methodischen Faktoren variieren.

Lamivudin weist in vitro eine geringe Zytotoxizität gegen Lymphozyten des peripheren Blutes,
etablierte Lymphozyten- und Monozyten-Makrophagen-Zelllinien sowie eine Vielzahl von
Knochenmarksvorläuferzellen auf. Die Resistenz gegenüber Thymidinanaloga (zu denen Zidovudin
gehört) ist gut charakterisiert und wird durch die schrittweise Akkumulation von bis zu 6 spezifischen
Mutationen der reversen Transkriptase des HIV an den Codons 41, 67, 70, 210, 215 und verursacht. Die Viren erwerben eine phänotypische Resistenz gegenüber Thymidinanaloga durch
Kombination der Mutationen an Codon 41 und 215 oder durch Akkumulation von mindestens 4 der genannten Mutationen. Diese Thymidinanaloga-Mutationen allein führen nicht zu einer starken
Kreuzresistenz gegenüber den anderen Nukleosidanaloga, was die nachfolgende Anwendung der
anderen zugelassenen Reverse-Transkriptase-Hemmer ermöglicht.

Zwei Wege führen zur Entstehung einer Multi-Drug-Resistenz und damit zu einer phänotypischen
Resistenz gegenüber Zidovudin und allen anderen zugelassenen NRTI. Der erste Fall ist durch
Mutationen an den Codons 62, 75, 77, 116 und 151 der reversen Transkriptase des HIV
charakterisiert, der zweite Fall beinhaltet eine T69S-Mutation sowie eine Insertion von 6 zusätzlichen
Basenpaaren an derselben Position. Liegt eines von beiden Mutationsmustern, die zur Multi-Drug-
Resistenz führen, vor, sind zukünftige therapeutische Optionen stark eingeschränkt.

Klinische Erfahrung

In klinischen Studien zeigte Lamivudin in Kombination mit Zidovudin eine Reduktion der Viruslast
an HIV-1 und eine Erhöhung der CD4-Zellzahl. Daten zu klinischen Endpunkten weisen darauf hin,
dass die Behandlung mit Lamivudin in Kombination mit Zidovudin zu einer signifikanten
Verringerung des Risikos einer Progression der Krankheit und der Mortalität führt.

Lamivudin und Zidovudin werden als Bestandteile einer antiretroviralen Kombinationstherapie mit
anderen antiretroviralen Substanzen der gleichen (NRTI) oder anderen Klassen (PI, nicht-nukleosidale
Inhibitoren der reversen Transkriptase) breit angewendet.

Die antiretrovirale Behandlung mit Lamivudin-enthaltenden Mehrfach-Kombinationen zeigt eine
Wirksamkeit sowohl bei antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten als auch bei Patienten mit der
M184V-Mutante.

Befunde aus klinischen Studien zeigen, dass Lamivudin zusammen mit Zidovudin das Auftreten
Zidovudin-resistenter Isolate bei Patienten, die zuvor keine antiretrovirale Behandlung erhalten hatten,
verzögert. Patienten, die Lamivudin und Zidovudin mit oder ohne weitere zusätzliche antiretrovirale
Begleittherapien erhalten und bei denen die M184V-Mutante bereits aufgetreten ist, erfahren eine
Verzögerung im Auftreten von Mutationen, die Resistenz gegen Zidovudin und Stavudin (Thymidin-
Analoga-Mutationen; TAM) verleihen.

Die Beziehung zwischen der Empfindlichkeit von HIV in vitro gegen Lamivudin und Zidovudin und
dem klinischen Ansprechen auf Lamivudin und Zidovudin enthaltende Behandlungsschemata wird
weiter untersucht.

Die Wirksamkeit von Lamivudin in Dosierungen von 100 mg einmal täglich zur Behandlung von
Patienten mit chronischer HBV-Infektion (weitere Einzelheiten siehe die Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels von Zeffix) wurde ebenfalls gezeigt. Für die Behandlung einer HIV-
Infektion ist jedoch nur die tägliche Gabe von 300 mg Lamivudin (in Kombination mit anderen
antiretroviralen Substanzen) belegt.

Die Wirksamkeit von Lamivudin bei HIV infizierten Patienten, die zusätzlich mit HBV infiziert sind,
wurde nicht speziell untersucht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Lamivudin und Zidovudin werden gut aus dem Magen-Darm-Trakt absorbiert. Die orale
Bioverfügbarkeit liegt beim Erwachsenen normalerweise zwischen 80-85 % für Lamivudin und 70 % für Zidovudin.

In einer Bioäquivalenzstudie wurde Combivir mit der Kombination aus Lamivudin 150 mg Tabletten
und Zidovudin 300 mg Tabletten verglichen. Auch der Einfluss von Nahrungsmitteln auf die
Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption wurden untersucht. Es zeigte sich, dass Combivir
bei nüchternen Probanden bioäquivalent zu Lamivudin 150 mg und Zidovudin 300 mg, die als
Monopräparate in Kombination angewendet wurden, war.

Nach einmaliger Einnahme von Combivir durch gesunde Probanden betrugen die mittleren Cmax-Werte
(Variationskoeffizient) für Lamivudin und Zidovudin 1,6 g/ml (32 %) bzw. 2,0 g/ml (40 %), die
entsprechenden AUC-Werte betrugen 6,1 μg∙h/ml (20 %) und 2,4 μg∙h/ml (29 %). Die medianen tmax-
Werte für Lamivudin und Zidovudin betrugen 0,75 (0,50-2,00) Stunden bzw. 0,50 (0,2,00) Stunden. Das Ausmaß der Lamivudin- und Zidovudin-Absorption (AUC) und die geschätzten
Halbwertszeiten nach Anwendung von Combivir mit der Nahrung waren verglichen zu der bei
nüchternen Probanden ähnlich, auch wenn die Absorptionsraten (Cmax, tmax) verzögert waren.
Basierend auf diesen Daten kann Combivir sowohl zusammen als auch unabhängig von den
Mahlzeiten eingenommen werden.

Bei Gabe zerkleinerter Tabletten mit einer geringen Menge an halbfester Nahrung oder mit Flüssigkeit
wird kein Einfluss auf die pharmazeutische Qualität erwartet, daher ist eine Änderung der klinischen
Wirkung auch nicht zu erwarten. Diese Schlussfolgerung basiert auf den physikalisch-chemischen und
pharmakokinetischen Daten unter der Annahme, dass der Patient die zerkleinerten Tabletten zu 100 %
und umgehend einnimmt.

Verteilung

Aus Studien, in denen Lamivudin bzw. Zidovudin intravenös verabreicht wurde, ist bekannt, dass das
mittlere scheinbare Verteilungsvolumen 1,3 l/kg bzw. 1,6 l/kg beträgt. Lamivudin besitzt ein lineares
pharmakokinetisches Verhalten über den therapeutischen Dosierungsbereich und eine begrenzte
Bindung an das Hauptplasmaprotein Albumin ( 36 % an Serumalbumin in In-vitro-Studien). Die
Plasmaproteinbindung von Zidovudin beträgt 34 bis 38 %. Wechselwirkungen durch eine
Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung werden für Combivir nicht erwartet.

Die Daten zeigen, dass Lamivudin und Zidovudin in das zentrale Nervensystem (ZNS) eindringen und
in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar sind. Das durchschnittliche Verhältnis von
Cerebrospinalflüssigkeit zur Serum-Lamivudin- bzw. Zidovudin-Konzentration betrug 2-4 Stunden
nach der oralen Anwendung ca. 0,12 bzw. 0,5. Das genaue Ausmaß der ZNS-Penetration von
Lamivudin und seine Korrelation mit einer klinischen Wirksamkeit sind nicht bekannt.

Biotransformation

Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle. Lamivudin
wird in unveränderter Form vor allem renal ausgeschieden. Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen
Arzneimittelwechselwirkungen mit Lamivudin ist aufgrund der wenig ausgeprägten hepatischen
Metabolisierung (5-10 %) und der niedrigen Plasmaproteinbindung gering.

Der Hauptmetabolit von Zidovudin sowohl im Plasma als auch im Urin ist das 5’-Glucuronid. 80 % der angewendeten Dosis werden als Glucuronid mit dem Urin ausgeschieden. 3’-Amino-3’-
Desoxythymidin (AMT) wurde als weiterer Metabolit von Zidovudin nach intravenöser
Verabreichung identifiziert.

Elimination

Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit für Lamivudin beträgt 18 bis 19 Stunden. Die mittlere
systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,32 l/h/kg, wobei die renale Clearance via aktiver
tubulärer Sekretion stark überwiegt (> 70 %). Studien an Patienten mit Nierenfunktionsstörung zeigen,
dass die Elimination von Lamivudin durch die Nierenfunktionsstörung beeinflusst wird. Eine
Reduzierung der Dosis ist für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance  30 ml/min erforderlich (siehe
Abschnitt 4.2).

Nach intravenöser Gabe von Zidovudin wurde eine mittlere terminale Plasma-Halbwertszeit von ca.
1,1 Stunden gemessen. Die mittlere totale Clearance betrug 1,6 l/h/kg, die renale Clearance von
Zidovudin wird auf 0,34 l/h/kg geschätzt, was auf glomeruläre Filtration und aktive renale
Ausscheidung über die Nieren hindeutet. Die Zidovudinspiegel sind bei Patienten mit fortgeschrittener
Nierenfunktionsstörung erhöht.

Pharmakokinetik bei Kindern

Das pharmakokinetische Profil von Zidovudin bei Kindern mit einem Alter von über 5-6 Monaten ist
ähnlich dem von Erwachsenen. Zidovudin wird aus dem Darm gut resorbiert, die Bioverfügbarkeit lag
bei Erwachsenen und Kindern in allen geprüften Dosisstufen bei 60-74 %, im Mittel bei 65 %. Die Css,
max-Werte betrugen 4,45 μM (1,19 μg/ml) nach einer Dosis von 120 mg Zidovudin (in Lösung)/m²
Körperoberfläche und 7,7 μM (2,06 μg/ml) nach 180 mg/m² Körperoberfläche. Dosierungen von
180 mg/m² viermal am Tag bei Kindern führten zu einer ähnlichen systemischen Exposition (AUC
über 24 Stunden von 40,0 h ∙ μM oder 10,7 h ∙ μg/ml) wie Dosierungen von 200 mg sechsmal am Tag
bei Erwachsenen (40,7 h ∙ μM oder 10,9 h ∙ μg/ml).

Bei sechs HIV-infizierten Kindern im Alter von 2 bis 13 Jahren wurde die Pharmakokinetik von
Zidovudin im Plasma nach Gabe von 120 mg/m² Zidovudin dreimal täglich und nochmals nach
Wechsel auf 180 mg/m² zweimal täglich geprüft. Die systemische Exposition (AUC/Tag bzw. Cmax)
im Plasma war nach Gabe des zweimal täglichen Schemas vergleichbar der nach Gabe der gesamten
Tagesdosis verteilt auf 3 Einzelgaben [Bergshoeff, 2004].

Im Allgemeinen ist die Pharmakokinetik von Lamivudin bei pädiatrischen Patienten der bei
Erwachsenen vergleichbar. Jedoch war die absolute Bioverfügbarkeit (ungefähr 55-65 %) bei
pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren verringert. Zusätzlich war die systemische Clearance bei
jüngeren Patienten höher und verringerte sich mit dem Lebensalter, bis um das 12. Lebensjahr herum
die Erwachsenenwerte erreicht wurden. Auf Grund dieser Unterschiede beträgt die empfohlene Dosis
für Lamivudin bei Kindern (ab einem Alter von mehr als 3 Monaten und einem Gewicht von weniger
als 30 kg) 4 mg/kg zweimal täglich. Bei dieser Dosis wird eine durchschnittliche AUC0-12 von
ungefähr 3.800 bis 5.300 ng ∙ h/ml erreicht. Neuere Daten weisen darauf hin, dass die Exposition bei
Kindern < 6 Jahren im Vergleich zu anderen Altersgruppen um etwa 30 % reduziert sein könnte.
Weitere Daten zu diesem Sachverhalt werden derzeit erwartet. Die gegenwärtig verfügbaren Daten
weisen nicht darauf hin, dass Lamivudin in dieser Altersgruppe weniger wirksam sein könnte.

Pharmakokinetik bei Schwangeren

Die Pharmakokinetik von Lamivudin und Zidovudin war ähnlich der bei nicht-schwangeren Frauen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Klinisch relevante Wirkungen von Lamivudin und Zidovudin in Kombination sind Anämie,
Neutropenie und Leukopenie.

Mutagenität und Karzinogenität

Weder Lamivudin noch Zidovudin wirken in Bakterientests mutagen. Sie hemmen aber, genau wie
andere Nukleosidanaloga, die zelluläre DNA-Replikation in In-vitro-Untersuchungen an Säugerzellen
wie dem Maus-Lymphom-Test.

Lamivudin zeigte in In-vivo-Studien mit Dosierungen, bei denen Plasmakonzentrationen erreicht
wurden, die um den Faktor 40-50 höher lagen als die üblichen klinischen Plasmakonzentrationen,
keine genotoxische Aktivität. Zidovudin zeigte nach mehrfacher oraler Verabreichung im
Mikrokerntest an Mäusen klastogene Wirkungen. Bei einer Untersuchung von Lymphozyten aus
peripherem Blut von Patienten mit erworbenem Immunschwächesyndrom (Aquired Immune
Deficiency Syndrome, AIDS), die Zidovudin erhielten, wurde eine erhöhte Anzahl von
Chromosomenbrüchen beobachtet.

Eine Pilotstudie hat gezeigt, dass Zidovudin in die nukleäre Leukozyten-DNA von Erwachsenen
einschließlich Schwangeren inkorporiert wird, die Zidovudin zur Behandlung der HIV-1-Infektion
oder zur Vorbeugung einer Übertragung des Virus von der Mutter auf das Kind einnehmen. Zidovudin
wurde ebenso in die DNA von Leukozyten aus Nabelschnurblut von Säuglingen mit Zidovudin
behandelter Mütter inkorporiert. In einer Studie zur transplazentaren Genotoxizität an Affen wurde
Zidovudin allein mit der Kombination aus Zidovudin und Lamivudin in Dosen, die der Dosierung
beim Menschen entsprechen, verglichen. Diese Studie zeigte, dass Feten, die in utero der Kombination
ausgesetzt waren, eine höhere Rate an nukleosidanaloger DNA, inkorporiert in verschiedenen fetalen
Organen, aufwiesen und verkürzte Telomere häufiger als bei allein Zidovudin ausgesetzten Feten
auftraten. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

Das karzinogene Potential einer Kombination aus Lamivudin und Zidovudin wurde nicht untersucht.

In Langzeitstudien zur Karzinogenität nach oraler Anwendung an Mäusen und Ratten zeigte
Lamivudin kein karzinogenes Potential.

In Studien zur Karzinogenität mit Zidovudin nach oraler Anwendung an Mäusen und Ratten wurden
spät auftretende vaginale Epitheltumore beobachtet. In einer später durchgeführten Studie zur
intravaginalen Karzinogenität wurde die Hypothese bestätigt, dass die Vaginaltumore das Ergebnis der
lang andauernden lokalen Einwirkung des hochkonzentrierten, unmetabolisierten Zidovudins im Urin
auf das vaginale Epithel der Nager ist. Unabhängig vom Geschlecht oder der Spezies wurden keine
weiteren auf Zidovudin zurückzuführenden Tumore beobachtet.

Zusätzlich wurden zwei transplazentale Karzinogenitätsstudien an Mäusen durchgeführt. In einer
Studie, die vom National Cancer Institute der USA durchgeführt wurde, wurde Zidovudin in den
maximal tolerierten Dosen an trächtige Mäuse vom 12. bis 18. Tag der Schwangerschaft verabreicht.
Ein Jahr nach der Geburt wurde ein Anstieg der Tumorrate in der Lunge, der Leber und im weiblichen
Genitaltrakt der Nachkommenschaft, die der höchsten Dosierung (420 mg/kg Körpergewicht)
ausgesetzt war, festgestellt.

In einer zweiten Studie wurde Zidovudin 24 Monate lang in Dosen bis zu 40 mg/kg an Mäuse
verabreicht, wobei die Verabreichung am 10. Schwangerschaftstag begann. Die durch die Behandlung
bedingten Befunde waren auf spät auftretende vaginale Epitheltumore begrenzt. Diese wurden in einer
ähnlichen Rate und zu einem ähnlichen Zeitpunkt beobachtet, wie in der oralen Standardstudie zur
Karzinogenität. Die zweite Studie lieferte daher keinen Beweis, dass Zidovudin als ein
transplazentales Karzinogen wirkt.

Obgleich die klinische Bedeutung dieser Befunde unbekannt ist, deuten diese Daten darauf hin, dass
ein mögliches karzinogenes Risiko für Menschen durch den klinischen Nutzen aufgewogen wird.

In Studien zur Reproduktionstoxizität führte Lamivudin bei relativ niedriger systemischer Exposition,
vergleichbar der, die beim Menschen erzielt wird, zu einer Erhöhung der frühen Embryoletalität bei
Kaninchen, jedoch nicht bei Ratten, selbst bei sehr hoher systemischer Exposition. Zidovudin zeigte
bei beiden Tierspezies eine ähnliche Wirkung, aber nur bei sehr hoher systemischer Exposition.
Lamivudin wirkte in Studien am Tier nicht teratogen. Maternaltoxische Dosen von Zidovudin führten
bei Ratten während der Organogenese zu einer erhöhten Rate von Missbildungen bei den Feten. Bei
niedrigeren Dosen wurden hingegen keine Hinweise auf fetale Missbildungen beobachtet.


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose (E460),
Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz,
kolloidales Siliciumdioxid,
Magnesiumstearat

Filmüberzug

Hypromellose (E460),
Titandioxid (E171),
Macrogol 400,
Polysorbat
6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Faltschachteln, die opak gefärbte PVC/Aluminiumfolien-Blisterpackungen enthalten. Faltschachteln,
die eine weiße Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einem kindergesicherten Verschluss
enthalten. Jede Packung enthält 60 Filmtabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu beseitigen.


7. INHABER DER ZULASSUNG

ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Niederlande


8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/98/058/001
EU/1/98/

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. März Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 13. Februar

10. STAND DER INFORMATION

MM/JJJJ

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.
























ANHANG II

A. HERSTELLER, DIE FÜR DIE CHARGENFREIGABE
VERANTWORTLICH SIND

B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE
ABGABE UND DEN GEBRAUCH

C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN FÜR DIE
GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE
SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES
ARZNEIMITTELS

A. HERSTELLER, DIE FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH SIND

Name und Anschrift der Hersteller, die für die Chargenfreigabe verantwortlich sind

Delpharm Poznań Spółka Akcyjna
ul. Grunwaldzka 60-322 Poznań
Polen


B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH

Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).


C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN FÜR DIE GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN

• Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte [Periodic Safety Update Reports
(PSURs)]

Die Anforderungen an die Einreichung von PSURs für dieses Arzneimittel sind in der nach
Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen Internetportal
für Arzneimittel veröffentlichten Liste der in der Union festgelegten Stichtage (EURD-Liste) - und
allen künftigen Aktualisierungen - festgelegt.


D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND
WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

• Risikomanagement-Plan (RMP)

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) führt die notwendigen, im
vereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten
Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vereinbarten Aktualisierungen des
RMP durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:
• nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
• jedes Mal wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer
eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-
Verhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtiger Meilensteins (in
Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).


























ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE























A. ETIKETTIERUNG


ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UND AUF DEM BEHÄLTNIS

UMKARTON


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Combivir 150 mg/300 mg Filmtabletten
Lamivudin/Zidovudin


2. WIRKSTOFF(E)

Jede Filmtablette enthält
Lamivudin 150 mg
Zidovudin 300 mg


3. SONSTIGE BESTANDTEILE


4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

60 Filmtabletten
Tabletten mit Bruchkerbe


5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.


6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH
AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.


7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH


8. VERFALLDATUM

Verwendbar bis


9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Nicht über 30ºC lagern


10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN


11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Niederlande


12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/98/

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.:


14. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.


15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH


16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

combivir


17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.


18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES
FORMAT

PC:
SN:
NN:

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UND AUF DEM BEHÄLTNIS

FLASCHENETIKETT


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Combivir 150 mg/300 mg Filmtabletten
Lamivudin/Zidovudin


2. WIRKSTOFF(E)

Jede Filmtablette enthält
Lamivudin 150 mg
Zidovudin 300 mg


3. SONSTIGE BESTANDTEILE


4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

60 Filmtabletten
Tabletten mit Bruchkerbe


5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.


6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH
AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.


7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH


8. VERFALLDATUM

Verwendbar bis


9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Nicht über 30ºC lagern


10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN


11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Niederlande


12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/98/

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.:


14. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.


15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH


16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT


17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE


18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES
FORMAT



ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON - BLISTERPACKUNG


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Combivir 150 mg/300 mg Filmtabletten
Lamivudin/Zidovudin


2. WIRKSTOFF(E)

Jede Filmtablette enthält
Lamivudin 150 mg
Zidovudin 300 mg


3. SONSTIGE BESTANDTEILE


4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

60 Filmtabletten
Tabletten mit Bruchkerbe


5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

Zum Einnehmen.


6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH
AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.


7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH


8. VERFALLDATUM

Verwendbar bis


9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Nicht über 30ºC lagern


10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN


11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Niederlande


12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/98/

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.:


14. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.


15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH


16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Combivir


17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.


18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES
FORMAT

PC:
SN:
NN:


MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Combivir 150 mg/300 mg Tabletten
Lamivudin/Zidovudin


2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

ViiV Healthcare BV


3. VERFALLDATUM

EXP


4. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot


5. WEITERE ANGABEN

























B. PACKUNGSBEILAGE
Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Combivir 150 mg/300 mg Filmtabletten
Lamivudin/Zidovudin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

- Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
- Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
- Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.
Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
- Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt
auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe
Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht
1. Was ist Combivir und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Combivir beachten?
3. Wie ist Combivir einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Combivir aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen


1. Was ist Combivir und wofür wird es angewendet?

Combivir wird zur Behandlung der HIV (humanes Immundefizienz-Virus)-Infektion bei
Kindern und Erwachsenen eingesetzt.

Combivir enthält zwei Wirkstoffe, die zur Behandlung der HIV-Infektion angewendet werden:
Lamivudin und Zidovudin. Diese Wirkstoffe gehören zu einer Gruppe von antiretroviralen
Arzneimitteln, die nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs) genannt werden.

Combivir kann Ihre HIV-Infektion nicht vollständig heilen; es senkt die Viruslast in Ihrem Körper und
hält sie auf einem niedrigen Wert. Es steigert auch die CD4-Zellzahl in Ihrem Blut. CD4-Zellen sind
eine Art von weißen Blutkörperchen, die Ihrem Körper beim Kampf gegen Infektionen helfen.

Nicht jeder spricht gleich auf die Behandlung mit Combivir an. Ihr Arzt wird die Wirksamkeit Ihrer
Behandlung überwachen.


2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Combivir beachten?

Combivir darf nicht eingenommen werden,
• wenn Sie allergisch gegen Lamivudin oder Zidovudin oder einen der in Abschnitt 6 genannten
sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind
• wenn Sie eine sehr geringe Anzahl roter Blutkörperchen (Anämie) oder sehr geringe
Anzahl weißer Blutkörperchen (Neutropenie) haben.
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie glauben, dass eine dieser Bedingungen bei Ihnen
zutrifft.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Einige Personen, die Combivir oder andere HIV-Kombinationstherapien einnehmen, haben ein
erhöhtes Risiko für schwere Nebenwirkungen. Sie sollten sich dieser zusätzlichen Risiken bewusst
sein:
• wenn Sie jemals eine Lebererkrankung hatten, einschließlich einer Hepatitis B oder C (falls
Sie an einer Hepatitis-B-Infektion leiden, setzen Sie Combivir keinesfalls ohne Rücksprache mit
Ihrem Arzt ab, da Sie einen Hepatitis-Rückfall erleiden könnten)
• wenn Sie an einer Nierenerkrankung leiden
• wenn Sie stark übergewichtig sind (insbesondere wenn Sie weiblichen Geschlechts sind)
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn eine dieser Bedingungen bei Ihnen zutrifft. Ihr Arzt wird
entscheiden, ob diese Wirkstoffe für Sie geeignet sind. In diesen Fällen können zusätzliche
Kontrolluntersuchungen einschließlich Blutkontrollen bei Ihnen erforderlich sein, solange Sie
Ihr Arzneimittel einnehmen. Siehe Abschnitt 4 für weitere Informationen.

Achten Sie auf wichtige Symptome
Bei einigen Personen, die Arzneimittel zur Behandlung der HIV-Infektion einnehmen, können andere
– auch schwerwiegende – Erkrankungen auftreten. Sie sollten wissen, auf welche wichtigen
Anzeichen und Symptome Sie achten müssen, während Sie Combivir einnehmen.
Lesen Sie die Information unter „Andere mögliche Nebenwirkungen einer HIV-
Kombinationstherapie“ im Abschnitt 4 dieser Gebrauchsinformation.

Einnahme von Combivir zusammen mit anderen Arzneimitteln
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen oder
kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben, auch wenn es sich um pflanzliche Arzneimittel
oder andere nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Denken Sie daran, Ihren Arzt oder Apotheker zu informieren, wenn Sie mit der Einnahme eines neuen
Arzneimittels beginnen, während Sie Combivir einnehmen.

Diese Arzneimittel sollten nicht zusammen mit Combivir angewendet werden:
• andere Lamivudin-enthaltende Arzneimittel, zur Behandlung der HIV-Infektion oder der
Hepatitis-B-Infektion
• Emtricitabin, zur Behandlung der HIV-Infektion
• Stavudin, zur Behandlung der HIV-Infektion
• Ribavirin oder über die Vene verabreichtes Ganciclovir, zur Behandlung viraler Infektionen
• hohe Dosen von Cotrimoxazol, einem Antibiotikum
• Cladribin, zur Behandlung der Haarzell-Leukämie.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie mit einem dieser Arzneimittel behandelt werden.

Einige Arzneimittel können die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass bei Ihnen Nebenwirkungen
auftreten, oder können Nebenwirkungen verstärken.
Dazu gehören:
• Natriumvalproat, zur Behandlung von Epilepsien
• Interferon, zur Behandlung viraler Infektionen
• Pyrimethamin, zur Behandlung von Malaria und anderen parasitären Infektionen
• Dapson, zur Vorbeugung einer Lungenentzündung und zur Behandlung von Hautinfektionen
• Fluconazol oder Flucytosin, zur Behandlung von Pilzinfektionen wie Candida
• Pentamidin oder Atovaquon, zur Behandlung parasitärer Infektionen wie Pneumocystis-
jirovecii-Pneumonie (häufig als PCP bezeichnet)
• Amphotericin oder Cotrimoxazol, zur Behandlung von Pilzinfektionen und bakteriellen
Infektionen
• Probenecid, zur Behandlung von Gicht oder ähnlichen Zuständen, auch bei gemeinsamer Gabe
mit einigen Antibiotika zur Verbesserung von deren Wirksamkeit
• Methadon, zur Heroinsubstitution
• Vincristin, Vinblastin oder Doxorubicin, zur Krebsbehandlung.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eines dieser Arzneimittel einnehmen.

Wechselwirkungen einiger Arzneimittel mit Combivir
Zu diesen gehören:
• Clarithromycin, ein Antibiotikum
Wenn Sie Clarithromycin einnehmen, nehmen Sie Ihre Dosis mindestens 2 Stunden vor oder
nach der Einnahme von Combivir ein.
• Phenytoin, zur Behandlung von Epilepsien.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Phenytoin einnehmen. Ihr Arzt kann eine
engmaschigere Überwachung für erforderlich halten, während Sie Combivir einnehmen.
• Arzneimittel (in der Regel Flüssigkeiten), die Sorbitol oder andere Zuckeralkohole (wie z. B.
Xylitol, Mannitol, Lactitol oder Maltitol) enthalten, wenn sie regelmäßig eingenommen werden.
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie eines dieser Arzneimittel einnehmen.

Schwangerschaft
Wenn Sie schwanger sind, schwanger werden oder eine Schwangerschaft planen, müssen Sie sich mit
Ihrem Arzt in Verbindung setzen, um mit ihm die möglichen Nebenwirkungen sowie den Nutzen und
die Risiken Ihrer antiretroviralen Behandlung für Sie und Ihr Kind zu besprechen.

Combivir und ähnliche Arzneimittel können Nebenwirkungen bei ungeborenen Kindern hervorrufen.
Wenn Sie Combivir während der Schwangerschaft eingenommen haben, kann Ihr Arzt Sie zu
regelmäßigen Blutuntersuchungen und anderen Diagnoseverfahren einbestellen, um die Entwicklung
Ihres Kindes zu überwachen. Bei Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft NRTIs
eingenommen haben, überwog der Nutzen durch den Schutz vor HIV das Risiko des Auftretens von
Nebenwirkungen.

Stillzeit
Bei HIV-positiven Frauen wird das Stillen nicht empfohlen, da eine HIV-Infektion über die
Muttermilch auf das Kind übertragen werden kann.
Die Inhaltsstoffe von Combivir können in geringen Mengen ebenfalls in Ihre Muttermilch übergehen.
Wenn Sie stillen oder beabsichtigen zu stillen, sollten Sie dies so schnell wie möglich mit Ihrem Arzt
besprechen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Combivir kann dazu führen, dass Ihnen schwindlig wird, auch können andere Nebenwirkungen
auftreten, die Ihre Aufmerksamkeit verringern können.
Führen Sie kein Fahrzeug und bedienen sie keine Maschinen, es sei denn, Sie fühlen sich
hierzu in der Lage.

Combivir enthält Natrium
• Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu
„natriumfrei“.


3. Wie ist Combivir einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker
ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Nehmen Sie die Tabletten mit etwas Wasser ein. Combivir kann mit oder ohne eine Mahlzeit
eingenommen werden.

Falls Sie die Tabletten nicht schlucken können, können Sie diese auch zerkleinern, mit einer kleinen
Menge an Nahrung oder Flüssigkeit vermischen und die gesamte Dosis unmittelbar danach
einnehmen.

Bleiben Sie in regelmäßigem Kontakt mit Ihrem Arzt
Combivir hilft, Ihre Erkrankung unter Kontrolle zu halten. Es ist erforderlich, dass Sie Combivir
regelmäßig jeden Tag einnehmen, um eine Verschlechterung Ihrer Erkrankung zu verhindern. Es
können nach wie vor andere Infektionen oder Erkrankungen, die mit der HIV-Infektion in
Zusammenhang stehen, auftreten.
Bleiben Sie in regelmäßigem Kontakt mit Ihrem Arzt und beenden Sie die Einnahme von
Combivir nicht, ohne vorher den Rat Ihres Arztes eingeholt zu haben.

Wie viel an Combivir ist einzunehmen?

Erwachsene und Jugendliche mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg
Die übliche Dosis an Combivir beträgt 1 Tablette zweimal täglich.
Nehmen Sie die Tabletten zu den üblichen Zeiten ein, wobei ungefähr 12 Stunden zwischen den
Einnahmen der beiden Tabletten liegen sollten.
Kinder mit einem Körpergewicht zwischen 21 kg und 30 kg
Die übliche Anfangsdosis von Combivir beträgt eine halbe (1/2) Tablette am Morgen und eine ganze
Tablette am Abend.
Kinder mit einem Körpergewicht zwischen 14 kg und 21 kg
Die übliche Anfangsdosis von Combivir beträgt eine halbe (1/2) Tablette am Morgen und eine halbe
(1/2) Tablette am Abend.
Kinder mit einem Körpergewicht unter 14 kg sollten Lamivudin und Zidovudin (die Wirkstoffe in
Combivir) als getrennte Darreichungsformen entsprechend einnehmen.

Wenn Sie eine größere Menge von Combivir eingenommen haben, als Sie sollten
Wenn Sie versehentlich zu viel Combivir eingenommen haben, informieren Sie Ihren Arzt oder
Apotheker oder nehmen Sie mit der nächsten Notfallaufnahme Kontakt auf, um weiteren Rat
einzuholen.

Wenn Sie die Einnahme von Combivir vergessen haben
Wenn Sie die Einnahme einer Dosis vergessen haben, nehmen Sie diese, sobald Sie daran denken, ein.
Setzen Sie dann die Einnahme wie vorher fort. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die
vorherige Einnahme vergessen haben.


4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Während einer HIV-Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutfett- und
Blutzuckerwerte auftreten. Dies hängt teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem
Lebensstil zusammen; bei den Blutfetten manchmal mit den HIV-Arzneimitteln selbst. Ihr Arzt wird
Sie auf diese Veränderungen hin untersuchen.

Die Behandlung mit Combivir verursacht oft einen Verlust von Fettgewebe an den Beinen, Armen und
im Gesicht (Lipoatrophie). Es hat sich gezeigt, dass dieser Verlust an Körperfett nach dem Absetzen
von Zidovudin nicht vollständig reversibel ist. Ihr Arzt sollte Sie auf Anzeichen einer Lipoatrophie
untersuchen. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie einen Verlust von Fettgewebe an Ihren Beinen,
Armen und im Gesicht bemerken. Wenn diese Anzeichen auftreten, sollte Combivir abgesetzt und Ihre
HIV-Behandlung geändert werden.

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem
auftreten müssen.

Wenn Sie wegen einer HIV-Infektion behandelt werden, kann man nicht immer mit Sicherheit sagen,
ob ein aufgetretenes Symptom eine durch Combivir oder durch andere gleichzeitig eingenommene
Arzneimittel bedingte Nebenwirkung ist, oder durch die HIV-Erkrankung selbst verursacht wird. Aus
diesem Grund ist es sehr wichtig, dass Sie Ihren Arzt über alle Veränderungen Ihres
Gesundheitszustandes informieren.

Neben den nachfolgend für Combivir aufgeführten Nebenwirkungen können sich auch andere
Erkrankungen unter einer HIV-Kombinationstherapie entwickeln.
Es ist wichtig, dass Sie die weiter unten stehenden Informationen in dieser Packungsbeilage
unter „Andere mögliche Nebenwirkungen einer HIV-Kombinationstherapie“ lesen.

Sehr häufige Nebenwirkungen
Diese können mehr als 1 von 10 Personen betreffen.
• Kopfschmerzen
• Übelkeit.

Häufige Nebenwirkungen
Diese können bis zu 1 Person von 10 betreffen.
• Erbrechen
• Durchfall
• Magenschmerzen
• Appetitlosigkeit
• Schwindelgefühl
• Müdigkeit, Kraftlosigkeit
• Fieber (erhöhte Körpertemperatur)
• allgemeines Unwohlsein
• Schlafstörungen
• Muskelschmerzen und -beschwerden
• Gelenkschmerzen
• Husten
• gereizte oder laufende Nase
• Hautausschlag
• Haarausfall.

Häufige, in Bluttests erkennbare Nebenwirkungen sind:
• niedrige Anzahl roter (Anämie) oder weißer Blutkörperchen (Neutropenie oder Leukopenie)
• Anstieg bestimmter Leberenzyme
• eine erhöhte Konzentration an Bilirubin (ein in der Leber hergestellter Stoff) im Blut, der Ihre
Haut gelb erscheinen lassen kann.

Gelegentliche Nebenwirkungen
Diese können bis zu 1 Person von 100 betreffen.
• Atemlosigkeit
• Blähungen
• Juckreiz
• Muskelschwäche.

Eine gelegentliche, in Bluttests erkennbare Nebenwirkung ist:
• eine Abnahme der Blutzellen, die für die Blutgerinnung wichtig sind (Thrombozytopenie) oder
aller Blutzellen (Panzytopenie).

Seltene Nebenwirkungen
Diese können bis zu 1 Person von 1.000 betreffen.
• schwerwiegende allergische Reaktion, die Schwellungen des Gesichts, der Zunge und des
Rachens verursachen kann, die wiederum zu Schwierigkeiten beim Schlucken oder Atmen
führen können
• Lebererkrankungen wie Gelbsucht, Lebervergrößerung oder Fettleber, Leberentzündung
(Hepatitis)
• Laktatazidose (erhöhte Milchsäurewerte im Blut; siehe im nächsten Abschnitt „Andere
mögliche Nebenwirkungen einer HIV-Kombinationstherapie“)
• Entzündung der Bauchspeicheldrüse
• Brustschmerzen; Herzmuskelerkrankung (Kardiomyopathie)
• Krampfanfälle
• Angstgefühl oder Depression, Konzentrationsschwäche, Schläfrigkeit
• Verdauungsstörungen, Geschmacksstörungen
• Farbveränderungen Ihrer Nägel und Ihrer Haut, oder Farbflecken in Ihrem Mund
• Grippeähnliche Symptome - Schüttelfrost und Schwitzen
• Kribbeliges Gefühl an der Haut („Ameisenkribbeln“)
• Schwächegefühl der Gliedmaßen
• Zerfall von Muskelgewebe
• Taubheit
• Häufiges Wasserlassen
• Vergrößerung der Brust bei männlichen Patienten.

Seltene, in Bluttests erkennbare Nebenwirkungen sind:
• Anstieg eines Enzyms namens Amylase
• eine Störung der Produktion neuer roter Blutzellen im Knochenmark (Erythroblastopenie).

Sehr seltene Nebenwirkungen
Diese können bis zu 1 Person von 10.000 betreffen.

Eine sehr seltene, in Bluttests erkennbare Nebenwirkung ist:
• eine Störung der Produktion neuer roter oder weißer Blutzellen im Knochenmark (aplastische
Anämie).

Sollten bei Ihnen Nebenwirkungen auftreten
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen
Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser
Packungsbeilage angegeben sind.

Andere mögliche Nebenwirkungen einer HIV-Kombinationstherapie
Eine Kombinationstherapie mit Combivir kann andere Erkrankungen während der HIV-Behandlung
hervorrufen.

Alte Infektionen können wieder aufflammen
Personen mit fortgeschrittener HIV-Infektion (AIDS) haben ein schwaches Immunsystem und können
daher mit höherer Wahrscheinlichkeit schwere Infektionen entwickeln (opportunistische Infektionen).
Wenn diese Personen mit der Behandlung beginnen, können alte, versteckte Infektionen wieder
aufflammen und Anzeichen und Symptome einer Entzündung verursachen. Diese Symptome werden
wahrscheinlich durch die Verbesserung der körpereigenen Immunantwort verursacht, da der Körper
versucht, diese Infektionen zu bekämpfen.

Neben opportunistischen Infektionen können auch Autoimmunerkrankungen auftreten (eine
Krankheit, die auftritt, wenn das Immunsystem gesundes Körpergewebe angreift), nachdem Sie mit
der Einnahme von Arzneimitteln zur Behandlung Ihrer HIV-Infektion begonnen haben.
Autoimmunerkrankungen können auch erst viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten. Bitte
informieren Sie sofort Ihren Arzt, um die notwendige Behandlung zu erhalten, wenn Sie Symptome
einer Infektion bemerken oder andere Symptome wie Muskelschwäche, eine Schwäche, die in den
Händen und Füßen beginnt und aufwärts zum Rumpf fortschreitet, Herzklopfen, Zittern oder
Hyperaktivität.

Wenn bei Ihnen irgendwelche Symptome einer Infektion unter der Behandlung mit Combivir
auftreten:
Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt. Nehmen Sie keine anderen Arzneimittel gegen die
Infektion ohne Anweisung Ihres Arztes ein.

Eine Laktatazidose ist eine seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkung
Einige Personen können unter der Behandlung mit Combivir eine Erkrankung entwickeln, die als
Laktatazidose bezeichnet wird und gleichzeitig mit einer Lebervergrößerung auftritt.

Eine Laktatazidose wird durch eine Erhöhung der Milchsäure im Körper verursacht. Sie tritt selten
auf; falls sie auftritt, entwickelt sie sich in der Regel nach einigen Monaten unter Behandlung. Sie
kann lebensbedrohlich sein und zum Versagen innerer Organe führen. Eine Laktatazidose tritt mit
höherer Wahrscheinlichkeit bei Personen mit Lebererkrankungen oder bei Personen mit Übergewicht
(sehr starkes Übergewicht), insbesondere bei Frauen, auf.

Anzeichen einer Laktatazidose beinhalten:
• tiefes, beschleunigtes Atmen, Atemschwierigkeiten
• Schläfrigkeit
• Taubheitsgefühl oder Schwäche in den Gliedmaßen
• Übelkeit oder Erbrechen
• Bauchschmerzen.

Ihr Arzt wird Sie während der Behandlung auf Anzeichen für eine Laktatazidose hin überwachen.
Wenn Sie eines der oben aufgeführten Symptome an sich beobachten, oder ein anderes Sie
beunruhigendes Symptom:
Suchen Sie schnellstmöglich Ihren Arzt auf.

Sie können Probleme mit Ihren Knochen haben
Bei einigen Personen, die eine Kombinationsbehandlung gegen HIV erhalten, kann sich eine als
Osteonekrose bezeichnete Knochenerkrankung entwickeln. Bei dieser Erkrankung können Teile des
Knochengewebes infolge unzureichender Blutversorgung des Knochens absterben. Diese Erkrankung
können Personen mit höherer Wahrscheinlichkeit bekommen:
• wenn sie eine Kombinationsbehandlung bereits über einen langen Zeitraum einnehmen
• wenn sie zusätzlich antientzündliche Arzneimittel, die Kortikosteroide genannt werden,
einnehmen
• wenn sie Alkohol trinken
• wenn ihr Immunsystem sehr schwach ist
• wenn sie übergewichtig sind.

Anzeichen einer Osteonekrose können sein:
• Gelenksteife
• Gelenkbeschwerden und -schmerzen (insbesondere in Hüfte, Knie und Schulter)
• Schwierigkeiten bei Bewegungen.
Wenn Sie eines dieser Anzeichen bei sich bemerken:
Informieren Sie Ihren Arzt.

Andere, in Bluttests erkennbare Nebenwirkungen sind:
Eine HIV-Kombinationstherapie kann außerdem verursachen:
• erhöhte Milchsäurewerte im Blut, die in seltenen Fällen zu einer Laktatazidose führen können.

Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch
für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können
Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen.
Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die
Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.


5. Wie ist Combivir aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfallsdatum nicht mehr
verwenden.

Nicht über 30C lagern.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie
das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der
Umwelt bei.


6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Combivir enthält
Die Wirkstoffe sind Lamivudin und Zidovudin. Die sonstigen Bestandteile sind
• Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz
(glutenfrei), Magnesiumstearat, kolloidales Siliciumdioxid
• Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid, Macrogol 400, Polysorbat 80.

Wie Combivir aussieht und Inhalt der Packung

Combivir Filmtabletten sind in Faltschachteln mit Blisterpackungen oder Flaschen mit einem
kindergesicherten Verschluss erhältlich. Jede Packung enthält 60 Filmtabletten. Sie sind weiße bis
cremefarbene, kapselförmige Tabletten mit einer Bruchrille und auf beiden Seiten mit der Prägung
GXFC3 versehen.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Hersteller Pharmazeutischer Unternehmer

Delpharm Poznań Spółka
Akcyjna
ul. Grunwaldzka 60-322 Poznań
Polen

ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Niederlande

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

België/Belgique/Belgien
ViiV Healthcare srl/bv
Tél/Tel: + 32 (0)10 85 65 Lietuva
ViiV Healthcare BV
Tel: + 370
България
ViiV Healthcare BV
Teл.: + 359
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare srl/bv
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0)10 85 65
Česká republika
GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 cz.info@gsk.com

Magyarország
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 36 Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 dk-info@gsk.com

Malta
ViiV Healthcare BV
Tel: + 356 Deutschland
ViiV Healthcare GmbH
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-viiv.med.info@viivhealthcare.com

Nederland
ViiV Healthcare BV
Tel: + 31 (0)33
Eesti
ViiV Healthcare BV
Tel: + 372
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20
Ελλάδα
GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43 (0)1 97075 at.info@gsk.com

España
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
Tel: + 34 900 923 es-ci@viivhealthcare.com

Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 France
ViiV Healthcare SAS
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Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.