IMATINIB KOANAA 80 MG/ML OR. SOL. - Packungsbeilage

: Imatinib Koanaa 80 mg/ml or. sol.
Aktive Substanz: Imatinibmesilat – Gl. Imatinib 80 mg/ml (imatinibmesilat)
Alternativen: Glivec, Imatinib AB, Imatinib Accord, Imatinib Actavis, Imatinib EG, Imatinib Grindeks, Imatinib Krka, Imatinib Krka d.d., Imatinib Teva
ATC-Gruppe: L01EA01 - imatinib
Hersteller: Koanaa Healthcare GmbH
:





























ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Imatinib Koanaa 80 mg/mL Lösung zum Einnehmen


2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ein ml Lösung enthält Imatinibmesilat entsprechend 80 mg Imatinib.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
Ein ml Lösung enthält 0,2 mg Natriumbenzoat (E211) und 100 mg Maltitol-Lösung (E965).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.


3. DARREICHUNGSFORM

Lösung zum Einnehmen.
Klare, gelb bis bräunlich gelb gefärbte Lösung.


4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Imatinib Koanaa ist angezeigt zur Behandlung von
• Erwachsenen und Kindern mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom (bcr-abl)-positiver
(Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (CML), für die eine Knochenmarktransplantation als
Erstbehandlungsmöglichkeit nicht in Betracht gezogen wird.
• Erwachsenen und Kindern mit Ph+-CML in der chronischen Phase nach Versagen einer
Interferon-Alpha-Therapie, in der akzelerierten Phase oder in der Blastenkrise.
• Erwachsenen und Kindern mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver akuter
lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) in Kombination mit einer Chemotherapie.
• Erwachsenen mit rezidivierter oder refraktärer Ph+ ALL als Monotherapie.
• Erwachsenen mit myelodysplastischen/myeloproliferativen Erkrankungen (MDS/MPD) in
Verbindung mit Genumlagerungen des PDGF-Rezeptors (platelet-derived growth factor).
• Erwachsenen mit fortgeschrittenem hypereosinophilem Syndrom (HES) und/oder chronischer
eosinophiler Leukämie (CEL) mit FIP1L1-PDGFR-Umlagerung.

Die Wirkung von Imatinib auf das Ergebnis einer Knochenmarktransplantation wurde nicht untersucht.

Imatinib Koanaa ist angezeigt zur
• Behandlung c-Kit-(CD 117)-positiver nicht resezierbarer und/oder metastasierter maligner
gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) bei Erwachsenen.
• adjuvanten Behandlung Erwachsener mit signifikantem Risiko eines Rezidivs nach Resektion c-
Kit-(CD 117)-positiver GIST. Patienten mit einem niedrigen oder sehr niedrigen Rezidivrisiko
sollten keine adjuvante Behandlung erhalten.
• Behandlung Erwachsener mit nicht resezierbarem Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) und
Erwachsener mit rezidivierendem und/oder metastasiertem DFSP, die für eine chirurgische
Behandlung nicht in Frage kommen.

Bei Erwachsenen und Kindern mit CML basiert die Wirksamkeit von Imatinib auf den hämatologischen
und zytogenetischen Gesamtansprechraten und auf dem progressionsfreien Überleben, bei Ph+ ALL und
MDS/MPD auf den hämatologischen und zytogenetischen Gesamtansprechraten, bei HES/CEL auf der
hämatologischen Ansprechrate, bei nicht resezierbaren und/oder metastasierten GIST und DFSP auf den
objektiven Ansprechraten und bei adjuvanter Behandlung der GIST auf dem rezidivfreien Überleben. Die
Erfahrung mit der Anwendung von Imatinib bei Patienten mit MDS/MPD in Verbindung mit PDGFR-
Genumlagerungen ist sehr begrenzt (siehe Abschnitt 5.1). Außer für neu diagnostizierte CML in der

chronischen Phase liegen keine kontrollierten Studien vor, die einen klinischen Vorteil oder ein
verlängertes Überleben bei diesen Erkrankungen belegen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Der Beginn der Behandlung sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit
hämatologischen malignen Erkrankungen und malignen Sarkomen vorgenommen werden, soweit
zutreffend.

Dosierung bei Erwachsenen mit CML
Die empfohlene Dosierung von Imatinib beträgt bei erwachsenen Patienten in der chronischen Phase der
CML 400 mg/Tag. Die chronische Phase der CML liegt vor, wenn alle der folgenden Kriterien erfüllt
sind: Blasten < 15% im Blut und Knochenmark, Basophile im peripheren Blut < 20%, Thrombozyten
> 100 x 109/l.

Die empfohlene Dosierung von Imatinib beträgt bei erwachsenen Patienten in der akzelerierten Phase
600 mg/Tag. Die akzelerierte Phase liegt vor, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist: Blasten
 15%, aber < 30% im Blut oder Knochenmark, Blasten + Promyelozyten  30% im Blut oder
Knochenmark (vorausgesetzt < 30% Blasten), Basophile im peripheren Blut  20%, Thrombozyten
< 100 x 109/l unabhängig von der Therapie.

Die empfohlene Dosierung von Imatinib beträgt bei erwachsenen Patienten in der Blastenkrise
600 mg/Tag. Die Blastenkrise ist definiert als  30% Blasten im Blut oder Knochenmark oder dem
Vorliegen einer extramedullären Erkrankung außer einer Hepatosplenomegalie.

Dauer der Behandlung: In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Imatinib bis zum Auftreten
einer Progression der Erkrankung fortgeführt. Der Effekt eines Behandlungsstopps nach Erreichen
einer kompletten zytogenetischen Remission wurde nicht untersucht.

Eine Dosiserhöhung von 400 mg auf 600 mg oder 800 mg bei Patienten in der chronischen Phase der
Erkrankung oder von 600 mg auf maximal 800 mg (2-mal 400 mg täglich) bei Patienten in der
akzelerierten Phase oder der Blastenkrise kann bei Abwesenheit schwerer Nebenwirkungen des
Arzneimittels und bei Fehlen nicht Leukämie bedingter Neutropenie oder Thrombozytopenie unter
folgenden Umständen in Betracht gezogen werden: Progression der Erkrankung (zu jeder Zeit), keine
zufrieden stellende hämatologische Remission nach mindestens 3 Monaten Behandlung, fehlende
zytogenetische Remission nach 12 Monaten Behandlung oder Verlust einer vorher erreichten
hämatologischen und/oder zytogenetischen Remission. Die Patienten müssen nach einer Dosiserhöhung
engmaschig überwacht werden, weil die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Nebenwirkungen bei
höheren Dosierungen ansteigt.

Dosierung bei Kindern mit CML
Die Dosierung bei Kindern sollte auf Basis der Körperoberfläche vorgenommen werden (mg/m2). Für
Kinder in der chronischen Phase der CML bzw. weiter fortgeschrittenen Stadien der CML wird eine
tägliche Dosis von 340 mg/m2 empfohlen (eine Gesamtdosis von 800 mg darf nicht überschritten
werden). Die Gesamtdosis kann als tägliche Einmaldosis oder alternativ aufgeteilt auf zwei Applikationen
– eine morgens und eine abends – gegeben werden. Die Dosierungsempfehlung beruht zum
gegenwärtigen Zeitpunkt auf einer kleinen Zahl pädiatrischer Patienten (siehe Abschnitte 5.1 und
5.2). Erfahrungen mit der Behandlung von Kindern unter 2 Jahren liegen nicht vor.

Eine Dosiserhöhung von täglich 340 mg/m2 auf täglich 570 mg/m2 (eine Gesamtdosis von 800 mg darf
nicht überschritten werden) bei Kindern kann bei Abwesenheit schwerer Nebenwirkungen des
Arzneimittels und bei Fehlen nicht-Leukämie-bedingter Neutropenie oder Thrombozytopenie unter
folgenden Umständen in Betracht gezogen werden: Progression der Erkrankung (zu jeder Zeit), keine
zufriedenstellende hämatologische Remission nach mindestens 3 Monaten Behandlung, fehlende
zytogenetische Remission nach 12 Monaten Behandlung oder Verschwinden einer vorher erreichten
hämatologischen und/oder zytogenetischen Remission. Die Patienten müssen nach einer
Dosiserhöhung engmaschig überwacht werden, weil die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von
Nebenwirkungen bei höheren Dosierungen ansteigt.


Dosierung bei Erwachsenen mit Ph+ ALL
Die empfohlene Dosierung von Imatinib bei erwachsenen Patienten mit Ph+ ALL beträgt 600 mg/Tag.
Hämatologen, die in der Behandlung dieser Erkrankung erfahren sind, sollten die Therapie in allen
Phasen überwachen.

Behandlungsschema: Auf Basis der vorliegenden Daten wurde gezeigt, dass Imatinib wirksam und sicher
ist, wenn es in Kombination mit Chemotherapie in einer Dosierung von 600 mg/Tag in der
Induktionsphase sowie in der Konsolidierungs- und Erhaltungsphase der Chemotherapie bei Erwachsenen
mit neu diagnostizierter Ph+ ALL angewendet wird (siehe Abschnitt 5.1). Die Dauer der Imatinib -
Therapie kann je nach dem ausgewählten Behandlungsschema variieren, aber längere Expositionen von
Imatinib haben im Allgemeinen bessere Ergebnisse erbracht.

Für Erwachsene mit rezidivierter oder refraktärer Ph+ ALL ist eine Imatinib -Monotherapie mit
600 mg/Tag sicher und wirksam und kann gegeben werden, bis eine Progression der Erkrankung
auftritt.

Dosierung bei Kindern mit Ph+ ALL
Bei Kindern sollte die Dosierung auf der Basis der Körperoberfläche (mg/m²) erfolgen. Eine Dosis
von 340 mg/m² täglich wird bei Kindern mit Ph+ ALL empfohlen (eine Gesamtdosis von 600 mg darf
nicht überschritten werden).

Dosierung bei MDS/MPD
Die empfohlene Dosierung von Imatinib bei erwachsenen Patienten mit MDS/MPD beträgt 400 mg/Tag.

Dauer der Behandlung: In der einzigen bisher durchgeführten klinischen Studie wurde die Behandlung mit
Imatinib bis zur Progression der Erkrankung fortgeführt (siehe Abschnitt 5.1). Zum Zeitpunkt der
Auswertung betrug die mediane Behandlungsdauer 47 Monate (24 Tage bis 60 Monate).

Dosierung bei HES/CEL
Die empfohlene Dosierung von Imatinib bei erwachsenen Patienten mit HES/CEL beträgt 100 mg/Tag.

Bei Abwesenheit von Nebenwirkungen kann eine Dosissteigerung von 100 mg auf 400 mg erwogen
werden, wenn Untersuchungen ein unzureichendes Ansprechen auf die Therapie zeigen.
Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, solange der Nutzen für den Patienten andauert.
Dosierung bei GIST
Die empfohlene Dosierung von Imatinib bei erwachsenen Patienten mit nicht resezierbaren und/oder
metastasierten malignen GIST beträgt 400 mg/Tag.

Es liegen nur begrenzte Daten für den Effekt einer Dosiserhöhung von 400 mg auf 600 mg oder
800 mg vor bei Patienten, deren Erkrankung unter der niedrigeren Dosierung fortschreitet (siehe
Abschnitt 5.1).

Dauer der Behandlung: In klinischen Studien bei GIST-Patienten wurde Imatinib bis zur Progression der
Erkrankung gegeben. Zum Zeitpunkt der Auswertung betrug die mediane Behandlungsdauer 7 Monate (Tage bis 13 Monate). Der Effekt eines Behandlungsstopps nach Erreichen einer Remission wurde nicht
untersucht.

Die empfohlene Dosierung von Imatinib zur adjuvanten Behandlung Erwachsener nach GIST-Resektion
beträgt 400 mg/Tag. Die optimale Behandlungsdauer ist noch nicht festgelegt. Die Dauer der Behandlung
in der klinischen Studie zur Unterstützung dieser Indikation betrug 36 Monate (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung bei DFSP
Die empfohlene Dosierung von Imatinib bei erwachsenen Patienten mit DFSP beträgt 800 mg/Tag.

Dosisanpassung auf Grund von Nebenwirkungen
Nichthämatologische Nebenwirkungen
Wenn sich mit Imatinib schwere nicht-hämatologische Nebenwirkungen entwickeln, muss die

Behandlung so lange unterbrochen werden, bis das Ereignis abgeklungen ist. Danach kann die
Behandlung abhängig von der anfänglichen Stärke der Nebenwirkung wieder aufgenommen werden.

Wenn Bilirubinerhöhungen den laborspezifischen oberen Normwert um mehr als das Dreifache oder
wenn Erhöhungen der Lebertransaminasen diesen Wert um mehr als das Fünffache überschreiten, muss
Imatinib solange abgesetzt werden, bis die Bilirubinwerte auf weniger als das 1,5fache und die
Transaminasenwerte auf weniger als das 2,5fache der laborspezifischen oberen Normwerte
zurückgegangen sind. Danach kann die Behandlung mit Imatinib mit einer reduzierten täglichen Dosis
fortgeführt werden. Bei Erwachsenen sollte die Dosis von 400 mg auf 300 mg bzw. von 600 mg auf
400 mg bzw. von 800 mg auf 600 mg und bei Kindern von 340 auf 260 mg/m2/Tag reduziert werden.

Hämatologische Nebenwirkungen
Bei schwerer Neutropenie und Thrombozytopenie werden eine Dosisreduktion oder eine
Unterbrechung der Behandlung entsprechend folgender Tabelle empfohlen:

Dosisanpassung bei Neutropenie oder Thrombozytopenie:

HES/CEL
(Startdosis 100 mg)
Absolute Zahl der neutrophilen
Leukozyten (ANC) < 1,0 x 109/l
und / oder
Thrombozyten < 50 x 109/l
1. Stopp der Behandlung mit Imatinib bis
ANC ≥ 1,5 x 109/l und Thrombozyten
≥ 75 x 109/l.
2. Wiederaufnahme der Behandlung mit
Imatinib in der vorherigen Dosierung
(d. h. vor dem Auftreten der schweren
Nebenwirkung).
CML in der chroni-
schen Phase,
MDS/MPD und
GIST (Startdosis
400 mg)
HES/CEL (bei einer
Dosis von 400 mg)
Absolute Zahl der neutrophilen
Leukozyten (ANC) < 1,0 x 109/l
und / oder
Thrombozyten < 50 x 109/l
1. Stopp der Behandlung mit Imatinib bis
ANC ≥ 1,5 x 109/l und Thrombozyten
≥ 75 x 109/l.
2. Wiederaufnahme der Behandlung mit
Imatinib in der vorherigen Dosierung
(d. h. vor dem Auftreten der schweren
Nebenwirkung).
3. Bei Wiederauftreten von ANC
< 1,0 x 109/l und / oder Thrombozyten
< 50 x 109/l Schritt 1 wiederholen und
die Behandlung mit der reduzierten
Dosis von 300 mg Imatinib
wieder aufnehmen.
CML in der
chronischen Phase
bei Kindern (bei
Dosen von
340 mg/m2)
ANC < 1,0 x 109/l
und / oder
Thrombozyten < 50 x 109/l
1. Stopp der Behandlung mit Imatinib bis
ANC ≥ 1,5 x 109/l und Thrombozyten
≥ 75 x 109/l.
2. Wiederaufnahme der Behandlung mit
Imatinib in der vorherigen Dosierung
(d. h. vor dem Auftreten der schweren
Nebenwirkung).
3. Bei Wiederauftreten von ANC
< 1,0 x 109/l und / oder Thrombozyten
< 50 x 109/l Schritt 1 wiederholen und
die Behandlung mit der reduzierten
Dosis von 260 mg/m2 Imatinib
wieder aufnehmen.

CML in der
akzelerierten Phase
und in der
Blastenkrise und Ph+
ALL (Startdosis mg)
aANC < 0,5 x 109/l und / oder
Thrombozyten < 10 x 109/l
1. Überprüfung, ob die Zytopenie im
Zusammenhang mit der Leukämie steht
(Knochenmarksaspiration oder
Biopsie).
2. Wenn kein Zusammenhang zwischen
Zytopenie und Leukämie besteht,
Reduktion der Imatinib Dosis auf mg.
3. Bei Andauern der Zytopenie über 2
Wochen weitere Dosisreduktion auf
300 mg.
4. Bei Andauern der Zytopenie über Wochen und weiterhin keinem
Zusammenhang mit der Leukämie die
Behandlung mit Imatinib so lange
unterbrechen, bis ANC  1 x 109/l und
Thrombozyten  20 x 109/l, und dann
die Behandlung mit 300 mg wieder
aufnehmen
CML in der akzele-
rierten Phase und in
der Blastenkrise bei
Kindern (Startdosis
340 mg/m2)
aANC < 0,5 x 109/l
und / oder
Thrombozyten < 10 x 109/l
1. Überprüfung, ob die Zytopenie im
Zusammenhang mit der Leukämie
steht (Knochenmarksaspiration oder
Biopsie).
2. Wenn kein Zusammenhang zwischen
Zytopenie und Leukämie besteht, Re-
duktion der Imatinib -Dosis auf
260 mg/m2.
3. Bei Andauern der Zytopenie über
Wochen weitere Dosisreduktion auf
200 mg/m2.
4. Bei Andauern der Zytopenie über
Wochen und weiterhin keinem Zu-
sammenhang mit der Leukämie die
Behandlung mit Imatinib so lange
unterbrechen, bis ANC  1 x 109/l
und Thrombozyten  20 x 109/l, und
dann die Behandlung mit 200 mg/mwieder aufnehmen.
DFSP (Dosierung
800 mg)
ANC < 1,0 x 109/l
und / oder
Thrombozyten < 50 x 109/l
1. Stopp der Behandlung mit Imatinib bis
ANC ≥ 1,5 x 109/l und Thrombozyten
≥ 75 x 109/l.
2. Wiederaufnahme der Behandlung mit
600 mg Imatinib.
3. Bei Wiederauftreten von ANC
< 1,0 x 109/l und / oder Thrombozyten
< 50 x 109/l Schritt 1 wiederholen und
die Behandlung mit der reduzierten
Dosis von 400 mg Imatinib wieder
aufnehmen.
a Auftreten nach mindestens 1-monatiger Behandlung
ANC = absolute Neutrophilenzahl

Besondere Patientenpopulationen
Behandlung von Kindern: Es gibt keine Erfahrungen bei Kindern unter 2 Jahren mit CML und bei
Kindern unter 1 Jahr mit Ph+ ALL (siehe Abschnitt 5.1). Die Erfahrung bei Kindern mit MDS/MPD,
DFSP, GIST und HES/CEL ist sehr begrenzt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Imatinib bei Kindern unter 18 Jahren mit MDS/MPD, DFSP,

GIST und HES/CEL wurden in klinischen Studien nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende, publizierte
Daten werden in Abschnitt 5.1 zusammengefasst, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht
gegeben werden.

Leberinsuffizienz: Imatinib wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Patienten mit leichten,
mäßigen oder schweren Leberfunktionsstörungen sollte die niedrigste empfohlene Dosis von 400 mg
täglich gegeben werden. Die Dosis kann reduziert werden, wenn sie nicht vertragen wird (siehe
Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2).

Klassifizierung der Leberfunktionsstörungen:

Leberfunktionsstörung Leberfunktionstest
Leicht Gesamtbilirubin = 1,5 ULN
ASAT > ULN (kann normal oder < ULN sein, wenn
Gesamtbilirubin > ULN ist)
Mäßig Gesamtbilirubin > 1,5–3,0 ULN
ASAT: beliebig
Schwer Gesamtbilirubin > 3–10 ULN
ASAT: beliebig
ULN: Oberer Normwert für das Labor (Upper Limit of Normal)
ASAT: Aspartataminotransferase

Niereninsuffizienz: Patienten mit Niereninsuffizienz oder dialysepflichtigen Patienten sollte die
empfohlene Mindestdosis von 400 mg als Anfangsdosis gegeben werden. Bei diesen Patienten ist
jedoch Vorsicht geboten. Die Dosis kann reduziert werden, falls sie nicht vertragen wird. Falls sie
vertragen wird, kann die Dosis im Falle fehlender Wirksamkeit erhöht werden (siehe Abschnitte 4.und 5.2).

Ältere Personen: Die Pharmakokinetik von Imatinib wurde bei älteren Personen nicht im Einzelnen
untersucht. Bei Erwachsenen wurden keine signifikanten altersspezifischen Unterschiede der
Pharmakokinetik in klinischen Studien beobachtet, in denen mehr als 20% der Patienten 65 Jahre und
älter waren. Bei älteren Personen ist keine spezielle Dosisempfehlung notwendig.

Art der Anwendung
Imatinib Koanaa Lösung zum Einnehmen ist nur zum Einnehmen bestimmt.

Siehe nachstehende Tabelle für die Entnahme, um die verschriebene Dosis von Imatinib 80 mg/ml
Lösung zum Einnehmen zu verabreichen:

Dosis (mg) Gesamtlös
ung (ml)
Dosis (mg) Gesamtlös
ung (ml)
Dosis (mg) Gesamtlös
ung (ml)
Dosis (mg) Gesamtlös
ung (ml)
100mg 1.25ml 280mg 3.5ml 460mg 5.75ml 640mg 8ml
120mg 1.5ml 300mg 3.75ml 480mg 6ml 660mg 8.25ml
140mg 1.75ml 320mg 4ml 500mg 6.25ml 680mg 8.5ml
160mg 2ml 340mg 4.25ml 520mg 6.5ml 700mg 8.75ml
180mg 2.25ml 360mg 4.5ml 540mg 6.75ml 720mg 9ml
200mg 2.5ml 380mg 4.75ml 560mg 7ml 740mg 9.25ml
220mg 2.75ml 400mg 5ml 580mg 7.25ml 760mg 9.5ml
240mg 3ml 420mg 5.25ml 600mg 7.5ml 780mg 9.75ml
260mg 3.25ml 440mg 5.5ml 620mg 7.75ml 800mg 10ml

Bei pädiatrischen Patienten sollte die Dosierung auf die nächste gemessene Menge in ml eingestellt
werden.
Die verschriebene Dosis soll oral mit einer Mahlzeit und einem großen Glas Wasser eingenommen
werden, um das Risiko gastrointestinaler Irritationen zu minimieren. Dosen von 400 mg oder 600 mg
sollten einmal täglich verabreicht werden, während Tagesdosen von 800 mg auf zweimal täglich
400 mg (morgens und abends) aufgeteilt werden sollen.



4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wenn Imatinib gemeinsam mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, können Wechselwirkungen auftreten.
Vorsicht ist geboten bei der Einnahme von Imatinib mit Proteaseinhibitoren, Azol - Antimykotika,
bestimmten Makroliden (siehe Abschnitt 4.5), Substraten von CYP3A4 mit einer engen therapeutischen
Breite (z. B. Ciclosporin, Pimozid, Tacrolimus, Sirolimus, Ergotamin, Diergotamin, Fentanyl, Alfentanil,
Terfenadin, Bortezomib, Docetaxel, Chinidin) oder Warfarin und anderen Cumarin-Derivaten (siehe
Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Imatinib und Arzneimitteln, die die Aktivität von CYP3Ainduzieren (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder
Johanniskraut), kann die Imatinib-Konzentration signifikant verringert werden. Dadurch kann
möglicherweise das Risiko eines Therapieversagens erhöht werden. Daher soll die gleichzeitige
Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren und Imatinib vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Hypothyreoidismus
Es wurden klinische Fälle von Hypothyreoidismus berichtet bei Patienten nach Thyreoidektomie, die
während der Behandlung mit Imatinib eine Levothyroxin-Ersatztherapie erhielten (siehe Abschnitt 4.5).
Bei diesen Patienten sollten die TSH-Werte (Thyreoid-stimulierendes Hormon) engmaschig
überwacht werden.

Hepatotoxizität
Imatinib wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und nur 13% werden über die Nieren
ausgeschieden. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (leicht, mäßig oder schwer) müssen das
periphere Blutbild und die Leberenzyme sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und
5.2). Es sollte beachtet werden, dass GIST-Patienten Lebermetastasen haben können, die zu einer
Funktionseinschränkung der Leber führen können.

Es wurden Fälle von Leberschäden, einschließlich Leberversagen und Lebernekrosen berichtet. Bei der
Kombination von Imatinib mit hoch dosierten Chemotherapieschemata wurde ein Anstieg an
schwerwiegenden Leberreaktionen festgestellt. Die Leberfunktion sollte sorgfältig überwacht werden,
wenn Imatinib mit Chemotherapieschemata kombiniert wird, die bekanntermaßen eine
Leberfunktionsstörung hervorrufen können (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Flüssigkeitsretention
Bei etwa 2,5% der Patienten mit neu diagnostizierter CML wurde nach Einnahme von Imatinib über das
Auftreten einer schweren Flüssigkeitsretention (Pleuraerguss, Ödem, Lungenödem, Aszites,
oberflächliches Ödem) berichtet. Es wird daher das regelmäßige Wiegen der Patienten dringend
empfohlen. Eine unerwartete schnelle Gewichtszunahme muss sorgfältig untersucht und soweit erforderlich
müssen eine geeignete unterstützende Behandlung und therapeutische Maßnahmen eingeleitet werden. In
klinischen Studien war die Häufigkeit dieser Ereignisse bei älteren Personen und bei Patienten mit
Herzerkrankungen in der Vorgeschichte erhöht. Daher ist bei Patienten mit kardialen Funktionsstörungen
Vorsicht angezeigt.

Patienten mit Herzerkrankungen
Patienten mit Herzerkrankungen, Risikofaktoren für eine Herzinsuffizienz oder mit Niereninsuffizienz in
der Vorgeschichte sollten sorgfältig überwacht werden. Alle Patienten mit Anzeichen oder Symptomen,
die auf eine Herz-oder Niereninsuffizienz hindeuten, sollten untersucht und entsprechend
behandelt werden.

Bei Patienten mit hypereosinophilem Syndrom (HES) mit okkulter Infiltration von HES-Zellen innerhalb
des Myokards wurden Einzelfälle von kardiogenem Schock/Linksherzinsuffizienz mit einer HES-
Zelldegranulation nach dem Beginn der Imatinib-Therapie in Verbindung gebracht. Es wurde berichtet,
dass der Zustand durch Gabe systemischer Steroide, kreislaufstützende Maßnahmen und vorübergehendes

Absetzen von Imatinib reversibel war. Da gelegentlich kardiale Nebenwirkungen im Zusammenhang mit
Imatinib berichtet wurden, sollte bei HES/CEL-Patienten vor Beginn der Behandlung eine sorgfältige
Nutzen-Risiko-Abschätzung erwogen werden.

Myelodysplastische/myeloproliferative Erkrankungen mit PDGFR-Genumlagerungen können von hohen
Werten eosinophiler Granulozyten begleitet sein. Daher sollten vor der Gabe von Imatinib die
Untersuchung durch einen Kardiologen, die Aufnahme eines Echokardiogramms und die Bestimmung von
Serum-Troponin bei Patienten mit HES/CEL sowie mit MDS/MPD in Verbindung mit hohen
Eosinophilen-Werten erwogen werden. Wenn einer der Befunde anormal ist, sollten eine weitere
Untersuchung durch einen Kardiologen sowie zu Beginn der Therapie prophylaktisch die gleichzeitige
Gabe von systemischen Steroiden (1-2 mg/kg) über ein bis zwei Wochen gemeinsam mit Imatinib
erwogen werden.

Gastrointestinale Blutungen
In der Studie an Patienten mit nicht-resezierbaren und/oder metastasierten GIST wurden sowohl
gastrointestinale als auch intratumorale Blutungen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Ausgehend von
den verfügbaren Daten wurden keine Risikofaktoren (z. B. Tumorgröße, Tumorlokalisation,
Gerinnungsstörungen) dafür gefunden, dass Patienten mit GIST einem höheren Risiko für eine der
beiden Blutungsarten ausgesetzt sind. Da eine erhöhte Gefäßversorgung und
Blutungswahrscheinlichkeit Teil der Eigenschaften und des klinischen Verlaufs von GIST sind, sollten bei
allen Patienten Standardvorgehensweisen und Maßnahmen für die Überwachung und Behandlung von
Blutungen angewendet werden.

Zusätzlich wurde aufgrund von Erfahrungen nach Markteinführung über gastral-antrale vaskuläre
Ektasie (GAVE), eine seltene Ursache für gastrointestinale Blutungen, bei Patienten mit CML, ALL
und anderen Erkrankungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).Falls notwendig, kann ein Abbruch der
Behandlung mit Imatinib in Betracht gezogen werden.

Tumor-Lyse-Syndrom
Wegen des möglichen Auftretens eines Tumor-Lyse-Syndroms (TLS) wird vor dem Therapiebeginn
mit Imatinib die Korrektur einer klinisch relevanten Dehydratation und die Behandlung hoher
Harnsäurespiegel empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Hepatitis-B-Reaktivierung
Bei Patienten, die chronische Träger dieses Virus sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten,
nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. Einige Fälle führten zu akutem
Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machte n oder
zum Tod führten.

Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Imatinib auf eine HBV-Infektion hin untersucht werden.
Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschließlich jener mit
aktiver Erkrankung) sollten Experten für Lebererkrankungen und für die Behandlung von Hepatitis B
zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positiv auf
eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit Imatinib behandelt werden, sollten während
der Behandlung und über einige Monate nach Ende der Therapie engmaschig bezüglich der Anzeichen
und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Phototoxizität
Die Exposition gegenüber direktem Sonnenlicht sollte vermieden oder auf ein Minimum reduziert
werden, da das Risiko einer Phototoxizität im Zusammenhang mit der Imatinib-Behandlung besteht.
Patienten sollten angewiesen werden, Maßnahmen zu ergreifen, wie das Tragen vor Sonnenlicht
schützender Kleidung und die Verwendung eines Sonnenschutzmittels mit hohem Lichtschutzfaktor
(LSF).

Thrombotische Mikroangiopathie
BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) wurden mit der thrombotischen Mikroangiopathie
(TMA) in Zusammenhang gebracht, unter anderem in Einzelfallberichten zu Imatinib (siehe
Abschnitt 4.8). Treten bei einem Patienten, der Imatinib einnimmt, Labor- oder klinische Befunde auf,
die mit TMA zusammenhängen, sollte die Behandlung abgebrochen und eine gründliche Untersuchung

auf TMA, einschließlich der Bestimmung der ADAMTS13-Aktivität und von Anti-ADAMTSAntikörpern, durchgeführt werden. Wenn Anti-ADAMTS13-Antikörper in Verbindung mit einer
geringen ADAMTS13-Aktivität erhöht sind, sollte die Behandlung mit Imatinib nicht wieder
aufgenommen werden.

Laboruntersuchungen
Ein vollständiges Blutbild muss während der Therapie mit Imatinib regelmäßig durchgeführt werden. Bei
der Behandlung von Patienten mit einer CML mit Imatinib können eine Neutropenie oder eine
Thrombozytopenie auftreten. Das Auftreten dieser Zytopenien im Blut ist jedoch wahrscheinlich vom
Stadium der behandelten Erkrankung abhängig und trat häufiger bei Patienten in der akzelerierten Phase
der CML oder der Blastenkrise auf als bei Patienten in der chronischen Phase der CML. Wie in Abschnitt
4.2 empfohlen, kann die Behandlung mit Imatinib unterbrochen oder die Dosis reduziert werden.

Bei Patienten, die Imatinib erhalten, muss die Leberfunktion (Transaminasen, Bilirubin, alkalische
Phosphatase) in regelmäßigen Abständen untersucht werden.

Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion scheint die Plasmaexposition von Imatinib höher zu
sein als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, möglicherweise auf Grund eines erhöhten
Plasmaspiegels von alphasaurem Glycoprotein (AGP), einem Imatinib-bindenden Protein, bei diesen
Patienten. Patienten mit Niereninsuffizienz sollten die minimale Anfangsdosis erhalten. Patienten mit
schwerer Niereninsuffizienz sollten mit Vorsicht behandelt werden. Die Dosis kann bei Unverträglichkeit
reduziert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Eine Langzeitbehandlung mit Imatinib kann mit einer klinisch signifikanten Verschlechterung der
Nierenfunktion einhergehen. Die Nierenfunktion sollte daher vor Beginn der Imatinib-Therapie bestimmt
und während der Therapie engmaschig überwacht werden, wobei besonders auf Patienten geachtet
werden muss, die Risikofaktoren für eine Niereninsuffizienz aufweisen. Wird eine Niereninsuffizienz
festgestellt, sollten entsprechend der standardisierten Leitlinien geeignete Maßnahmen ergriffen und eine
geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Kinder und Jugendliche
Es gibt Fallberichte über Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen vor der Pubertät unter
Imatinib. In einer Beobachtungsstudie bei Kindern und Jugendlichen mit CML wurde ein statistisch
signifikanter Rückgang (jedoch mit unklarer klinischer Relevanz) der SDS-Werte (standard deviation
scores) der medianen Körpergröße nach 12 und 24 Behandlungsmonaten für zwei kleine
Untergruppen unabhängig vom Pubertätsstatus oder Geschlecht berichtet. Eine enge Überwachung des
Wachstums bei Kindern während der Imatinib-Behandlung wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Sonstige Bestandteile

• Dieses Arzneimittel enthält Maltitol. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz
sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml Lösung zum Einnehmen,
dh es ist nahezu „natriumfrei“.
• Dieses Arzneimittel enthält 0,2 mg Natriumbenzoat (E211) pro ml.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkstoffe, welche die Plasmakonzentrationen von Imatinib erhöhen können:
Substanzen, welche die Aktivität des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP3A4 hemmen (z. B.
Proteaseinhibitoren wie Indinavir, Lopinavir/Ritonavir, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Nelfinavir,
Boceprevir; Azol-Antimykotika einschließlich Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol;
bestimmte Makrolide wie Erythromycin, Clarithromycin und Telithromycin), können den Metabolismus
von Imatinib vermindern und die Konzentrationen von Imatinib erhöhen. Bei
gleichzeitiger Einmalgabe von Ketoconazol (ein CYP3A4-Inhibitor) zeigte sich bei Probanden eine
signifikante Erhöhung der Imatinib-Konzentration (Zunahme der mittleren Cmax und AUC [Area
Under the Curve = Fläche unter der Kurve] von Imatinib um 26% bzw. 40%). Vorsicht ist geboten bei
gleichzeitiger Gabe von Imatinib mit Inhibitoren der CYP3A4-Familie.


Wirkstoffe, welche die Plasmakonzentrationen von Imatinib vermindern können:
Substanzen, welche die Cytochrom-CYP3A4-Aktivität induzieren (z. B. Dexamethason, Phenytoin,
Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Fosphenytoin, Primidon oder Johanniskraut), können die
Imatinib-Konzentration signifikant vermindern. Dadurch kann möglicherweise das Risiko eines
Therapieversagens erhöht werden. Die Vorbehandlung mit Mehrfachdosen von 600 mg Rifampicin,
gefolgt von einer Einzeldosis von 400 mg Imatinib, führte zu einer Abnahme von Cmax und AUC(0-∞) um
mindestens 54% und 74% der entsprechenden Werte ohne Rifampicin-Behandlung. Vergleichbare
Ergebnisse wurden bei Patienten mit malignen Gliomen beobachtet, die während der Imatinib-
Behandlung enzyminduzierende antiepileptische Substanzen (EIAEDs) wie Carbamazepin, Oxcarbazepin
und Phenytoin angewendet haben. Die AUC von Imatinib im Plasma nahm im Vergleich mit Patienten,
die nicht mit EIAEDs behandelt wurden, um 73% ab. Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin oder
anderen starken CYP3A4-Induktoren und Imatinib sollte vermieden werden.

Wirkstoffe, deren Plasmakonzentrationen durch Imatinib verändert werden können
Imatinib erhöht die mittlere Cmax und AUC von Simvastatin (CYP3A4-Substrat) 2- bzw. 3,5fach, ein
Hinweis auf die Inhibition von CYP3A4 durch Imatinib. Die Anwendung von matinib mit CYP3A4 -
Substraten mit einer engen therapeutischen Breite (z. B. Ciclosporin, Pimozid, Tacrolimus, Sirolimus,
Ergotamin, Diergotamin, Fentanyl, Alfentanil, Terfenadin, Bortezomib, Docetaxel und Chinidin) muss
daher mit Vorsicht erfolgen. Imatinibkann die Plasmakonzentration von anderen Substanzen, die über
CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen (z. B. Triazol-Benzodiazepine, Kalziumkanalblocker vom
Dihydropyridintyp, bestimmte HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren wie die Statine etc.).

Aufgrund des bekannten erhöhten Risikos für Blutungen in Verbindung mit der Anwendung von Imatinib
(z. B. Hämorrhagie) sollten Patienten, die eine Antikoagulation benötigen, niedermolekulares oder
Standardheparin anstelle von Cumarin-Derivaten wie Warfarin erhalten.

In vitro inhibiert Imatinib die Aktivität des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP2D6 bei den gleichen
Konzentrationen, die auch die CYP3A4-Aktivität hemmen. Imatinib in einer Dosierung von zweimal
täglich 400 mg hatte einen inhibitorischen Effekt auf die CYP2D6-vermittelte Metabolisierung von
Metoprolol, wobei Cmax und AUC von Metoprolol um etwa 23% (90% Konfidenzintervall [1,16-1,30])
angehoben wurden. Dosisanpassungen scheinen nicht erforderlich zu sein, wenn Imatinib gleichzeitig mit
CYP2D6-Substraten verabreicht wird. Bei CYP2D6-Substraten mit engem therapeutischem
Fenster wie Metoprolol ist jedoch Vorsicht geboten. Bei Patienten, die mit Metoprolol behandelt
werden, sollte eine klinische Überwachung in Erwägung gezogen werden.

In vitro inhibiert Imatinib die O-Glukuronidierung von Paracetamol mit einem Ki-Wert von
58,5 Mikromol/l. In vivo wurde diese Hemmung nach der Anwendung von 400 mg Imatinib und
1000 mg Paracetamol nicht beobachtet. Höhere Dosen von Imatinib und Paracetamol wurden nicht
untersucht.

Daher ist Vorsicht geboten, wenn Imatinib und Paracetamol gleichzeitig in hohen Dosen gegeben
werden.

Bei Patienten, die nach Thyreoidektomie Levothyroxin erhalten, kann die Plasmakonzentration von
Levothyroxin bei gleichzeitiger Gabe von Imatinib herabgesetzt sein (siehe Abschnitt 4.4). Daher ist
Vorsicht geboten. Der Mechanismus dieser beobachteten Wechselwirkung ist jedoch gegenwärtig
nicht bekannt.

Bei Patienten mit Ph+ ALL liegen klinische Erfahrungen mit der gleichzeitigen Gabe von Imatinib und
Chemotherapeutika vor (siehe Abschnitt 5.1), jedoch sind Arzneimittelwechselwirkungen zwischen
Imatinib und Chemotherapie-Schemata nicht gut beschrieben. Unerwünschte Wirkungen von Imatinib, d.
h. Hepatotoxizität, Myelosuppression oder andere Nebenwirkungen, können verstärkt werden. Es wurde
berichtet, dass die gleichzeitige Anwendung von L-Asparaginase mit einer erhöhten Lebertoxizität
verbunden sein kann (siehe Abschnitt 4.8). Daher erfordert die Anwendung von Imatinib in
Kombinationen besondere Vorsicht.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen darüber aufgeklärt werden, während der Behandlung und für
mindestens 15 Tage nach Beendigung der Behandlung mit Imatinib eine zuverlässige
Verhütungsmethode anzuwenden.

Schwangerschaft
Es liegen begrenzte Daten für die Verwendung von Imatinib bei Schwangeren vor. Wie Berichte nach
Markteinführung zeigten, kann Imatinib Fehlgeburten oder Geburtsfehler verursachen, wenn es bei
schwangeren Frauen angewendet wird. Tierexperimentelle Studien haben jedoch eine
Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3) und das potenzielle Risiko für den Fetus ist nicht
bekannt. Imatinib darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist
eindeutig erforderlich. Wenn es während einer Schwangerschaft angewendet wird, muss die Patientin
über ein mögliches Risiko für den Fetus informiert werden.

Stillzeit
Es liegen begrenzte Informationen zum Übergang von Imatinib in die Muttermilch vor. Studien mit zwei
stillenden Frauen haben gezeigt, dass sowohl Imatinib als auch sein aktiver Metabolit in die Muttermilch
übergehen können. Der Milch-Plasma-Quotient für Imatinib wurde bei einer einzelnen Patientin mit 0,und für den Metaboliten mit 0,9 bestimmt, was auf eine größere Verteilung des Metaboliten in die
Muttermilch schließen lässt. Bezüglich der Gesamtkonzentration von Imatinib und
dem Metaboliten sowie der maximalen täglichen Milchaufnahme von Kindern kann von einer geringen
Gesamtexposition ausgegangen werden (10% einer therapeutischen Dosis). Da allerdings
die Wirkungen einer niedrig dosierten Exposition eines Kindes mit Imatinib nicht bekannt sind, dürfen
Frauen während der Behandlung und für mindestens 15 Tage nach Beendigung der Behandlung mit
Imatinib nicht stillen.

Fertilität
In nicht-klinischen Studien war die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten nicht beeinträchtigt,
wobei jedoch Auswirkungen auf die Reproduktionsparameter beobachtet wurden (siehe Abschnitt 5.3).
Studien mit Patienten, die Imatinib erhalten, und die den Effekt auf die Fertilität und die Gametogenese
untersuchen, wurden nicht durchgeführt. Patienten, die während der Behandlung mit Imatinib um ihre
Fertilität besorgt sind, sollten dies mit ihrem Arzt besprechen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen

Patienten müssen darüber informiert werden, dass bei ihnen unerwünschte Wirkungen wie Schwindel,
verschwommenes Sehen oder Schläfrigkeit während der Behandlung mit Imatinib auftreten können.
Daher sollte das Autofahren oder das Bedienen von Maschinen mit Vorsicht erfolgen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Patienten im fortgeschrittenen Stadium maligner Erkrankungen können zahlreiche und teilweise
überlappende medizinische Befunde aufweisen, die eine Kausalitätsbewertung unerwünschter Ereignisse
wegen der Symptomvielfalt der Grunderkrankung, deren Progression und der gleichzeitigen Gabe
zahlreicher anderer Arzneimittel erschweren.

In den klinischen Studien bei CML wurde ein Behandlungsabbruch auf Grund arzneimittelbedingter
Nebenwirkungen bei 2,4% der neu diagnostizierten Patienten, bei 4% der Patienten in der späten
chronischen Phase nach Versagen von Interferon, bei 4% der Patienten in der akzelerierten Phase nach
Versagen von Interferon und bei 5% der Patienten in der Blastenkrise nach Versagen von Interferon
beobachtet. Bei GIST wurde die Gabe der Studienmedikation bei 4% der Patienten auf Grund von
arzneimittelbedingten Nebenwirkungen unterbrochen.

Die Nebenwirkungen waren bei allen Indikationen mit zwei Ausnahmen vergleichbar. Myelo- suppression
trat bei CML-Patienten häufiger auf als bei GIST. Dies ist wahrscheinlich auf die Grund- erkrankung
zurückzuführen. In der Studie an Patienten mit nicht-resezierbaren und/oder metastasierten GIST wiesen Patienten (5%) Blutungen auf, davon 3 Patienten GI-Blutungen Grad 3/4 nach CTC (Common Toxicity

Criteria), 3 Patienten intratumorale Blutungen und 1 Patient beide Blutungsarten. GI-Tumoren können
auch die Ursache für GI-Blutungen gewesen sein (siehe Abschnitt 4.4). GI- und Tumorblutungen können
schwerwiegend sein und manchmal tödlich verlaufen. Die am häufigsten berichteten
behandlungsbedingten Nebenwirkungen ( 10%) in beiden Indikationen waren leichte Übelkeit,
Erbrechen, Durchfall, Abdominalschmerzen, Ermüdung, Myalgie, Muskelkrämpfe und Hautrötung.
Oberflächenödeme wurden in allen Studien gefunden und wurden vorwiegend als periorbitale Ödeme oder
Ödeme der unteren Gliedmaßen beschrieben. Diese Ödeme waren jedoch selten schwer und können mit
Diuretika, anderen supportiven Maßnahmen oder durch Reduktion der Imatinib -Dosis beherrscht werden.

Im Rahmen der Kombinationstherapie von Imatinib mit Hochdosis-Chemotherapie wurde bei
Ph+ ALL-Patienten eine vorübergehende Lebertoxizität in Form erhöhter Transaminasenwerte und
einer Bilirubinämie beobachtet. In Anbetracht der begrenzten Sicherheitsdaten si nd die bisher
berichteten Nebenwirkungen bei Kindern konsistent mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei
Erwachsenen mit Ph+ ALL. In der Sicherheitsdatenbank sind die Informationen für Kinder mit PH+
ALL sehr begrenzt und es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken gefunden.

Verschiedene andere Nebenwirkungen wie Pleuraerguss, Aszites, Lungenödem und schnelle
Gewichtszunahme mit oder ohne Oberflächenödeme können unter dem Begriff „Flüssigkeitsretention“
zusammengefasst werden. Diese Nebenwirkungen können im Allgemeinen durch ein zeitlich befristetes
Absetzen von Imatinib und durch Diuretika und andere geeignete supportive Maßnahmen beherrscht
werden. Einige dieser Befunde können jedoch schwer oder lebensbedrohend sein und mehrere Patienten in
der Blastenkrise verstarben nach einer komplizierten Krankengeschichte mit Pleuraerguss,
Stauungsherzinsuffizienz und Nierenversagen. Es gab keine speziellen sicherheitsrelevanten Befunde in
den klinischen Studien bei Kindern.

Nebenwirkungen
Diejenigen Nebenwirkungen, die häufiger als nur in Einzelfällen auftraten, werden im Folgenden
gegliedert nach Organsystemen und nach Häufigkeitsgruppen aufgelistet. Die Häufigkeitsgruppen sind
folgendermaßen definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1 /1.000,
<1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf
Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach ihrer Häufigkeit angegeben, die
häufigsten zuerst.

Die Nebenwirkungen und ihre Häufigkeitsangaben sind in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1 Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: Herpes zoster, Herpes simplex, Nasopharyngitis, Pneumonie1, Sinusitis,
Zellulitis, Infektionen der oberen Atemwege, Influenza,
Harnwegsinfektionen, Gastroenteritis, Sepsis
Selten: Pilzinfektionen
Nicht bekannt: Hepatitis-B-Reaktivierung*
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Selten: Tumor-Lyse-Syndrom
Nicht bekannt: Tumorblutungen/Tumornekrose*
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt: Anaphylaktischer Schock*
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutrozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie
Häufig: Panzytopenie, fiebrige Neutrozytopenie
Gelegentlich: Thrombozythämie, Lymphozytopenie, Knochenmarkdepression,
Eosinophilie, Lymphadenopathie
Selten: Hämolytische Anämie, thrombotische Mikroangiopathie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Appetitlosigkeit
Gelegentlich: Hypokaliämie, verstärkter Appetit, Hypophosphatämie, verminderter Appetit,
Dehydration, Gicht, Hyperurikämie, Hyperkalzämie, Hyperglykämie,
Hyponatriämie
Selten: Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Schlaflosigkeit
Gelegentlich: Depression, verminderte Libido, Angstzustände
Selten: Verwirrtheitszustände
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: KopfschmerzenHäufig: Schwindel, Parästhesie, Geschmacksstörungen, Hypästhesie
Gelegentlich: Migräne, Schläfrigkeit, Synkope, periphere Neuropathie,
Gedächtnisschwäche, Ischiasbeschwerden, „Restless-Legs-Syndrom“,
Tremor, Hirnblutung
Selten: Erhöhter intrakranieller Druck, Konvulsionen, Sehnervenentzündung
Nicht bekannt:

Hirnödem*
Augenerkrankungen
Häufig: Augenlidödem, vermehrter Tränenfluss, Bindehautblutung, Konjunktivitis,
trockene Augen, verschwommenes Sehen
Gelegentlich: Augenreizung, Augenschmerzen, Augenhöhlenödem, Glaskörperhämorrha-
gie, Retinablutungen, Blepharitis, Makulaödem
Selten: Katarakt, Glaukom, Papillenödem
Nicht bekannt: Glaskörperhämorrhagie*
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Schwindel, Tinnitus, Hörverlust
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Palpitationen, Tachykardie, Stauungsherzinsuffizienz3, Lungenödem
Selten: Arrhythmie, Vorhofflimmern, Herzstillstand, Myokardinfarkt, Angina
pectoris, Perikarderguss
Nicht bekannt: Perikarditis*, Herztamponade*


Gefäßerkrankungen



Häufig: Plötzliche Hautrötung („Flushes“), Hämorrhagie
Gelegentlich: Hypertonie, Hämatom, subdurales Hämatom, peripheres Kältegefühl,
Hypotonie, Raynaud-Syndrom
Nicht bekannt: Thrombose/Embolie*




Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Dyspnoe, Epistaxis, Husten
Gelegentlich: Pleuraerguss5, Rachen- und Kehlkopfschmerzen, Pharyngitis
Selten: Rippenfellschmerzen, Lungenfibrose, pulmonale Hypertonie, Lungenblutung
Nicht bekannt: Akute respiratorische Insuffizienz11*, interstitielle Lungenerkrankung*
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Dyspepsie, AbdominalschmerzenHäufig: Flatulenz, geblähter Bauch, Magen- und Speiseröhrenreflux, Verstopfung,
Mundtrockenheit, Gastritis
Gelegentlich: Stomatitis, Mundulzera, Blutungen im Gastrointestinaltrakt 7, Aufstoßen,
Meläna, Ösophagitis, Aszites, Magengeschwür, Hämatemesis,
Lippenentzündung, Dysphagie, Pankreatitis
Selten: Kolitis, Ileus, Darmentzündung
Nicht bekannt: Ileus/Darmobstruktion*, gastrointestinale Perforation*, Divertikulitis*,
gastral-antrale vaskuläre Ektasie (GAVE)*
Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Erhöhte Leberenzyme
Gelegentlich: Hyperbilirubinämie, Hepatitis, Gelbsucht
Selten: Leberversagen8, Lebernekrose
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Periorbitale Ödeme, Dermatitis/Ekzem/Hautausschlag
Häufig: Pruritus, Gesichtsödem, trockene Haut, Erythem, Alopezie, nächtliches
Schwitzen, Lichtempfindlichkeitsreaktionen
Gelegentlich: Pustulöser Hautausschlag, Kontusion, vermehrtes Schwitzen, Urtikaria,
Hautblutungen, verstärkte Tendenz zu blauen Flecken, Hypotrichose,
Hypopigmentierung der Haut, exfoliative Dermatitis, Brüchigwerden der
Nägel, Follikulitis, Petechien, Psoriasis, Purpura, Hyperpigmentierung der
Haut, bullöser Hautausschlag
Selten: Akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet-Syndrom), Verfärbung der
Nägel, angioneurotisches Ödem, bläschenförmiges Exanthem, Erythema
multiforme, leukozytoklastische Vaskulitis, Stevens-Johnson-Syndrom, akute
generalisierte exanthematöse Pustulose (AGEP)
Nicht bekannt: Hand-Fuß-Syndrom (palmar-plantare Erythrodysästhesie)*, Lichenoide
Keratose*, Lichen planus*, Toxische epidermale Nekrolyse*,
arzneimittelbedingter Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen
Symptomen (DRESS)*, Pseudoporphyrie*
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Muskelspasmen und Muskelkrämpfe, Muskel- und Skelettschmerzen
einschließlich Myalgie9, Arthralgie, KnochenschmerzenHäufig: Anschwellen der Gelenke
Gelegentlich: Gelenk- und Muskelsteifigkeit
Selten: Muskelschwäche, Arthritis, Rhabdomyolyse/Myopathie
Nicht bekannt: Avaskuläre Nekrose/Nekrose des Hüftkopfs*, Wachstumsverzögerung bei
Kindern*
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Nierenschmerzen, Hämaturie, akutes Nierenversagen, erhöhte
Miktionsfrequenz
Nicht bekannt: Chronisches Nierenversagen
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Gynäkomastie, erektile Dysfunktion, Menorrhagie, unregelmäßige
Menstruation, Störungen der Sexualfunktion, Schmerzen der Brustwarzen,
Brustvergrößerung, Scrotumödem
Selten: Hämorrhagisches Corpus luteum/hämorrhagische Ovarialzyste
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Flüssigkeitsretention und periphere Ödeme, Müdigkeit
Häufig: Schwäche, Fieberzustand, generalisierte Ödeme des Unterhautgewebes
(Anasarka), Kältegefühl, Schüttelfrost
Gelegentlich: Brustschmerzen, allgemeines Krankheitsgefühl
Untersuchungen
Sehr häufig: Gewichtszunahme
Häufig: Gewichtsverlust
Gelegentlich: Erhöhte Werte für Kreatinin, Kreatinphosphokinase, Laktatdehydrogenase
und alkalische Phosphatase im Blut

Erhöhte Amylase-Werte im Blut

* Diese Nebenwirkungen beruhen hauptsächlich auf den Erfahrungen mit Imatinib nach
Markteinführung. Dies schließt Fälle aus der Spontanerfassung ebenso ein wie
schwerwiegende unerwünschte Ereignisse aus laufenden klinischen Studien, den „expanded
access programmes“, klinisch-pharmakologischen Studien und explorativen Studien zu nicht
zugelassenen Indikationen. Da diese Nebenwirkungen von einer Population unbekannter
Größe berichtet wurden, ist es nicht immer möglich, zuverlässig ihre Häufigkeit oder den
ursächlichen Zusammenhang mit der Imatinib -Exposition zu bestimmen.
1) Pneumonien wurden am häufigsten bei Patienten mit fortgeschrittener CML und mit GIST
berichtet.
2) Am häufigsten traten Kopfschmerzen bei GIST-Patienten auf.
3) Auf der Grundlage von Patientenjahren wurden kardiale Ereignisse einschließlich der
Stauungsherzinsuffizienz bei Patienten mit fortgeschrittener CML häufiger beobachtet als
bei Patienten mit CML in der chronischen Phase.
4) Plötzliche Hautrötung („Flushing“) kam am häufigsten bei GIST-Patienten vor und
Blutungen (Hämatome und Hämorrhagien) bei Patienten mit GIST und fortgeschrittener
CML (akzelerierte Phase und Blastenkrise).
5) Pleuraergüsse wurden häufiger bei GIST-Patienten und bei Patienten mit fortgeschrittener
CML (akzelerierte Phase und Blastenkrise) als bei Patienten mit CML in der chronischen
Phase berichtet.
6) und 7) Abdominalschmerzen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt wurden am häufigsten bei
GIST-Patienten beobachtet.
8) Es wurden einige tödliche Fälle von Leberversagen und Lebernekrose berichtet.
9) Nach Markteinführung wurden Muskel- und Skelettschmerzen während oder nach
Beendigung der Behandlung mit Imatinib beobachtet.
10) Muskel- und Skelettschmerzen und ähnliche Ereignisse wurden häufiger bei CML- als bei
GIST-Patienten beobachtet.
11) Bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, schweren Infektionen, schwerer Neutropenie
und anderen schwerwiegenden Begleiterkrankungen wurden tödliche Fälle berichtet.

Veränderungen der Laborwerte
Blutbild
Bei CML traten Zytopenien und dabei besonders Neutrozytopenien und Thrombozytopenien in allen
Studien auf, mit Hinweis auf eine höhere Häufigkeit bei hohen Dosen von ≥ 750 mg (Phase-I- Studie).
Das Vorkommen von Zytopenien war jedoch ebenfalls deutlich vom Stadium der Erkrankung abhängig,
wobei die Häufigkeit von Grad 3- oder 4-Neutrozytopenien (ANC < 1,0 x 109/l) und Thrombozytopenien
(Thrombozyten < 50 x 109/l) in der Blastenkrise und der akzelerierten Phase 4-
bis 6-mal höher (59–64% und 44–63% für Neutrozytopenie bzw. Thrombozytopenie) war als bei neu
diagnostizierten Patienten in der chronischen Phase (16,7% Neutrozytopenie und 8,9%
Thrombozytopenie). Bei neu diagnostizierten Patienten in der chronischen Phase der CML wurden eine
Grad 4-Neutrozytopenie (ANC < 0,5 x 109/l) und Thrombozytopenie (Thrombozyten
< 10 x 109/l) bei 3,6% bzw. < 1% der Patienten beobachtet. Die mittlere Dauer der Neutrozytopenie
und Thrombozytopenie betrug 2–3 bzw. 3–4 Wochen und konnte im Allgemeinen durch eine
Dosisreduktion oder mit einer Behandlungspause von Imatinib beherrscht werden. In seltenen Fällen
war jedoch ein dauerhafter Abbruch der Behandlung erforderlich. Bei Kindern mit CML waren die am
häufigsten beobachteten Toxizitäten Grad-3- oder Grad-4-Zytopenien einschließlich Neutropenie,
Thrombozytopenie und Anämie. Im Allgemeinen treten diese Nebenwirkungen innerhalb der ersten
paar Monate der Therapie auf.

In der Studie an Patienten mit nicht-resezierbaren und/oder metastasierten GIST wurde in 5,4% bzw.
0,7% der Fälle eine Grad 3- oder Grad 4-Anämie berichtet. Diese könnten zumindest bei einigen dieser
Patienten mit gastrointestinalen oder intratumoralen Blutungen in Zusammenhang gestanden haben.
Eine Grad 3- oder Grad 4-Neutropenie wurde bei 7,5% bzw. 2,7% der Patienten beobachtet
und eine Grad 3-Thrombozytopenie bei 0,7% der Patienten. Kein Patient entwickelte eine Grad 4-
Thrombozytopenie. Die Abnahme der weißen Blutkörperchen und der Neutrophilenzahl trat vor allem in
den ersten 6 Wochen der Therapie auf. Danach blieben die Werte relativ stabil.


Biochemie
Bei CML-Patienten traten deutliche Erhöhungen der Transaminasen (< 5%) und des Bilirubin auf
(< 1%). Diese waren in der Regel durch eine Dosisreduktion oder Behandlungspause beherrschbar
(die mediane Dauer dieser Episoden betrug etwa eine Woche). Bei weniger als 1% der CML-Patienten
musste die Behandlung wegen Veränderungen der Leberwerte dauerhaft abgebrochen werden. Bei GIST-
Patienten (Studie B2222) wurde in 6,8% der Fälle eine ALAT-Erhöhung (Alaninaminotransferase) Grad oder 4 und in 4,8% der Fälle eine ASAT-Erhöhung (Aspartataminotransferase) Grad 3 oder 4 beobachtet.
Bilirubinerhöhungen traten bei weniger als 3% der Fälle auf.

Es wurden Fälle von zytolytischer und cholestatischer Hepatitis und Leberversagen berichtet; einige
dieser Fälle endeten tödlich, einschließlich eines Patienten, der eine hohe Dosis Paracetamol
eingenommen hatte.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Hepatitis-B-Reaktivierung
In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen
beobachtet. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine
Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das
in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die Erfahrung mit höheren Dosen als der empfohlenen therapeutischen Dosis ist begrenzt. Einzelne
Fälle einer Imatinib-Überdosierung wurden im Rahmen der Spontanerfassung und in der Literatur
berichtet. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht und eine geeignete symptomatische
Behandlung durchgeführt werden. Im Allgemeinen wurde der Ausgang dieser Fälle als „verbessert“
oder „wiederhergestellt“ berichtet. Folgende Ereignisse wurden für unterschiedliche Dosisbereiche
berichtet:

Erwachsene
1200 bis 1600 mg (unterschiedliche Dauer zwischen 1 und 10 Tagen): Übelkeit, Erbrechen, Durchfall,
Hautausschlag, Erythem, Ödem, Schwellung, Müdigkeit, Muskelkrämpfe, Thrombozytopenie,
Panzytopenie, Abdominalschmerzen, Kopfschmerzen, verminderter Appetit.
1800 bis 3200 mg (bis maximal 3200 mg täglich über 6 Tage): Schwäche, Myalgie, erhöhte
Kreatinphosphokinase, erhöhtes Bilirubin, gastrointestinale Schmerzen.
6400 mg (Einzeldosis): In der Literatur wurde ein Fall eines Patienten berichtet, der Übelkeit,
Erbrechen, Abdominalschmerzen, Fieber, Gesichtsschwellung, eine verminderte Zahl der
Neutrophilen und erhöhte Transaminasen entwickelte.
bis 10 g (Einzeldosis): Erbrechen und abdominelle Schmerzen wurden berichtet.

Kinder und Jugendliche
Ein 3 Jahre alter Junge, der eine Einzeldosis von 400 mg erhalten hatte, entwickelte Erbrechen,
Diarrhoe und Appetitlosigkeit, und ein weiterer 3 Jahre alter Junge, der eine Dosis von 980 mg
erhalten hatte, entwickelte eine Abnahme der Leukozytenzahl und eine Diarrhoe.

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht und eine geeignete supportive Behandlung
durchgeführt werden.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, BCR-ABL-

Tyrosinkinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01EA
Wirkmechanismus
Imatinib ist ein niedermolekularer Protein-Tyrosinkinase-Inhibitor, der wirkungsvoll die Aktivität der
Bcr-Abl-Tyrosinkinase (TK) sowie mehrere Rezeptor-TKs hemmt: Kit, der Rezeptor für den
Stammzellfaktor (SCF), der durch das c-Kit-Proto-Onkogen kodiert wird, die Discoidin-Domain-
Rezeptoren (DDR1 und DDR2), den Kolonie-stimulierenden Faktor-Rezeptor (CSF-1R) und den
Blutplättchen-Wachstumsfaktor-Rezeptor alpha und beta (PDGFR-alpha und PDGFR-beta). Imatinib
kann auch zelluläre Vorgänge inhibieren, die durch die Aktivierung dieser Rezeptorkinasen vermittelt
werden.

Pharmakodynamische Wirkungen
Imatinib ist ein Protein-Tyrosinkinase-Inhibitor, der die Tyrosinkinase-Aktivität von Bcr-Abl auf der
zellulären Ebene in vitro und in vivo sehr stark hemmt. In Bcr-Abl-positiven Zelllinien und frischen
Leukämiezellen von Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML- oder akuter lymphatischer
Leukämie (ALL) inhibiert der Wirkstoff selektiv die Proliferation und induziert die Apoptose.
In vivo zeigt der Wirkstoff als Monotherapie in tierischen Modellsystemen unter Verwendung von
Bcr-Abl-positiven Tumorzellen eine Anti-Tumoraktivität.

Imatinib hemmt auch die Tyrosinkinase-Aktivität des PDGF-Rezeptors (platelet-derived growth factor,
PDGF) und des Rezeptors für Stammzellfaktor (stem cell factor, SCF), c-Kit, und inhibiert PDGF- und
SCF-vermittelte zelluläre Reaktionen. In vitro hemmt Imatinib die Proliferation und induziert Apoptose
von GIST-Zellen, die eine aktivierende Kit-Mutation aufweisen. Die konstitutive Aktivierung des
PDGF-Rezeptors oder der Abl-Protein-Tyrosinkinasen als Folge der Fusion mit verschiedenen
Partnerproteinen oder die konstitutive Produktion von PDGF wurden mit der Pathogenese von
MDS/MPD, HES/CEL und DFSP in Verbindung gebracht. Imatinib verhindert die durch Dysregulation
des PDGF-Rezeptors und durch die Abl-Kinase-Aktivität gesteuerte Signalübertragung und
Proliferation von Zellen.

Klinische Studien bei CML
Die Wirksamkeit von Imatinib basiert auf den hämatologischen und zytogenetischen Gesamtansprechra -
ten und dem progressionsfreien Überleben. Außer bei neu diagnostizierter CML in der chronischen
Phase liegen keine kontrollierten Studien vor, die einen klinischen Vorteil wie eine Verbesserung der
Krankheitssymptomatik oder ein verlängertes Überleben belegen.

Drei große internationale, offene und nicht kontrollierte klinische Phase-II-Studien wurden bei Patienten
mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) CML im fortgeschrittenen Stadium, d. h. in der Blastenkrise
und in der akzelerierten Phase, sowie bei Patienten mit anderen Ph+-Leukämien oder bei Patienten mit
einer CML in der chronischen Phase durchgeführt, bei denen eine vorangegangene Interferon-alpha(IFN)-
Therapie versagte. Eine große offene, multizentrische, internationale, randomisierte Phase-III-Studie
wurde bei Patienten mit neu diagnostizierter Ph+-CML durchgeführt. Darüber hinaus wurden Kinder in
zwei Phase-I-Studien und einer Phase II-Studie behandelt.
In allen klinischen Studien waren 38–40% der Patienten ≥ 60 Jahre und 10–12% der Patienten
≥ 70 Jahre alt.

Chronische Phase, neu diagnostiziert: Diese Phase-III-Studie an Erwachsenen verglich die Behandlung
von Imatinib allein mit der Kombination aus Interferon-alpha (IFN) plus Cytarabin (Ara- C). Patienten,
die keine Remission (keine komplette hämatologische Remission [CHR] nach
Monaten, erhöhte Leukozytenzahl [WBC], keine gute zytogenetische Remission [MCyR] nach
24 Monaten), Verlust der Remission (Verlust CHR oder MCyR) oder schwere Unverträglichkeit
gegenüber der Behandlung zeigten, konnten in den alternativen Behandlungsarm wechseln. Im Imatinib-
Arm wurden die Patienten mit 400 mg täglich behandelt. Im IFN-Arm wurden die Patienten mit einer
Zieldosierung von 5 Mio IU /m2/Tag subkutan verabreichtem IFN in Kombination mit subkutan
verabreichtem Ara-C in einer Dosierung von 20 mg/m2/Tag über 10 Tage/Monat behandelt.

Insgesamt wurden 1.106 Patienten randomisiert, 553 in jeden Arm. Die beiden Arme waren hinsichtlich
der Ausgangsprofile der Patienten gut ausbalanciert. Das Alter betrug im Median 51 Jahre (18–70 Jahre),
wobei 21,9% > 60 Jahre waren. 59% waren männlich und 41% weiblich; 89,9% waren Kaukasier und
4,7% Farbige. Sieben Jahre nach Einschluss des letzten Patienten betrug die mediane Dauer bei der First-

Line-Therapie 82 Monate im Imatinib-Arm bzw. 8 Monate im IFN-Arm. Die mediane Dauer bei der
Second-Line-Therapie mit Imatinib betrug 64 Monate. Bei Patienten unter First- line-Therapie mit Imatinib
lag die durchschnittlich verabreichte Tagesdosis insgesamt bei 406 ± 76 mg. Der primäre
Wirksamkeitsendpunkt der Studie ist das progressionsfreie Überleben. Progression wurde definiert als
eines der folgenden Ereignisse: Progression in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise, Tod, Verlust CHR
oder MCyR oder, bei Patienten, die keine CHR erreichten, ein Anstieg der Leukozytenzahl trotz
geeigneter therapeutischer Maßnahmen. Die wichtigsten sekundären Endpunkte sind gute zytogenetische
Remission, hämatologische Remission, molekulare Remission (Ermittlung der minimalen residualen
Erkrankung), Zeit bis zur akzelerierten Phase oder Blastenkrise und Überlebenszeit. Die Ansprechraten
sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2 Ansprechraten in der Studie mit neu diagnostizierter CML (84-Monatsdaten)


(Höchste Ansprechraten)
Imatinib
n=IFN + Ara-C
n=Hämatologische Remission
CHR n (%)

534 (96,6%)*

313 (56,6%)*
[95%-KI] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%]
Zytogenetische Remission
Gute CyR n (%)
[95%-KI]
Komplette CyR n (%)
Partielle CyR n (%)
490 (88,6%)*
[85,7%, 91,1%]
456 (82,5%)*
34 (6,1%)
129 (23,3%)*
[19,9%, 27,1%]
64 (11,6%)*
65 (11,8%)
Molekulare Remission**
Gute Remission nach 12 Monaten (%) 153/305=50,2% 8/83=9,6%
Gute Remission nach 24 Monaten (%)
Gute Remission nach 84 Monaten (%)
73/104=70,2%
102/116=87,9%
3/12=25%
3/4=75%
* p < 0,001, Fishers exakter Test
** Prozentangaben zur molekularen Remission basieren auf den verfügbaren Proben
Kriterien für die hämatologische Remission (Remission bestätigt nach ≥ 4 Wochen):
Leukozyten < 10 x 109/l, Thrombozyten < 450 x 109/l, Myelozyten + Metamyelozyten < 5% im Blut,
keine Blasten und Promyelozyten im Blut, Basophile < 20%, keine extramedulläre Beteiligung
Kriterien für zytogenetische Remission: Komplett: 0% Ph+-Metaphasen, partiell: 1–35%, geringer
(36–65%) oder minimal (66–95%). Eine gute Remission (0–35%) beinhaltet sowohl komplette als
auch partielle Remission.
Kriterien für gute molekulare Remission: Reduktion der Bcr-Abl-Transkripte im peripheren Blut
≥ 3 log-Stufen (gemessen mit real-time quantitativer reverser Transkriptase-PCR) nach 12 Monaten
Therapie im Vergleich zum standardisierten Ausgangswert.

Die Raten für die komplette hämatologische Remission, gute zytogenetische Remission und komplette
zytogenetische Remission unter First-Line-Therapie wurden nach der Kaplan-Meier-Methode geschätzt.
Dazu wurde ein Nichtansprechen zum Zeitpunkt der letzten Untersuchung zensiert. Die geschätzten
kumulativen Ansprechraten für die First-line-Therapie mit Imatinib unter Verwendung dieser Methode
verbesserten sich im Zeitraum zwischen 12 Monaten und 84 Monaten der Therapie folgendermaßen:
CHR von 96,4% auf 98,4% und CCyR von 69,5% auf 87,2%.

Nach 7 Jahren Follow-up sind im Imatinib-Arm 93 (16,8%) Progressionsereignisse aufgetreten: (6,7%) betrafen die Progression in die akzelerierte Phase/Blastenkrise, 31 (5,6%) den Verlust der
MCyR, 15 (2,7%) den Verlust der CHR oder einen Anstieg der Leukozytenzahl und 10 (1,8%) CML -
unabhängige Todesfälle. Dagegen gab es im IFN + Ara-C-Arm 165 (29,8%) Ereignisse, von denen
130 unter First-line-Therapie mit IFN + Ara-C aufgetreten sind.

Der geschätzte Anteil von Patienten ohne Progression in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise nach
84 Monaten war signifikant höher im Imatinib-Arm im Vergleich zum IFN-Arm (92,5% versus 85,1%, p <
0,001). Die jährliche Progressionsrate in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise nahm im Therapieverlauf
ab und betrug im vierten und fünften Jahr weniger als jährlich 1%. Der geschätzte Anteil von

progressionsfrei Überlebenden nach 84 Monaten betrug 81,2% im Imatinib-Arm und 60,6% im
Kontrollarm (p < 0,001). Die jährlichen Progressionsraten für jede Art der Progression nahmen ebenso bei
Imatinibim zeitlichen Verlauf ab.

Insgesamt starben 71 (12,8%) Patienten im Imatinib-Arm und 85 (15,4%) Patienten im IFN + Ara-C-
Arm. Nach 84 Monaten betrug das geschätzte Gesamtüberleben 86,4% (83, 90) im randomisierten
Imatinib-Arm versus 83,3% (80, 87) im IFN + Ara-C-Arm (p=0,073, log-rank-Test). Dieser Time-to-
event-Endpunkt wird durch die hohe Rate an Therapiewechseln von IFN + Ara-C zu Imatinib stark
beeinflusst.

Der Einfluss der Imatinib -Behandlung auf das Überleben bei neu diagnostizierter CML in der
chronischen Phase wurde weiterhin in einem retrospektiven Vergleich der oben berichteten
Imatinib-Daten mit den Primärdaten aus einer anderen Phase-III-Studie untersucht, in der IFN + Ara-C
(n=325) in einem identischen Therapieregime eingesetzt wurde. In dieser retrospektiven Analyse
wurde die Überlegenheit von Imatinib gegenüber IFN + Ara-C in Bezug auf das Gesamtüberleben gezeigt
(p < 0,001); innerhalb von 42 Monaten sind 47 (8,5%) Imatinib-Patienten und 63 (19,4%) IFN + Ara-C-
Patienten gestorben.

Das Ausmaß der zytogenetischen Remission und des molekularen Ansprechens hat einen deutlichen
Einfluss auf die Langzeitergebnisse bei Imatinib-Patienten. Geschätzte 96% (93%) der Patienten, die
innerhalb von 12 Monaten eine CCyR (PCyR) erreicht hatten, zeigten nach 84 Monaten keine
Progression in die akzelerierte Phase/Blastenkrise. Dagegen waren nur 81% der Patienten, die innerhalb
von 12 Monaten eine MCyR zeigten, nach 84 Monaten ohne Progression in die fortgeschrittene CML (p
< 0,001 insgesamt, p=0,25 zwischen CCyR und PCyR). Für Patienten mit einer Reduktion der Bcr-Abl-
Transkripte von mindestens 3 Logarithmen nach 12 Monaten betrug die Wahrscheinlichkeit,
progressionsfrei in die akzelerierte Phase/Blastenkrise zu bleiben, 99% nach
84 Monaten. Ähnliche Ergebnisse wurden auf der Basis einer Analyse zum Zeitpunkt nach
18 Monaten gefunden.

In dieser Studie waren Dosissteigerungen von 400 mg auf 600 mg täglich und dann von 600 mg auf
800 mg täglich erlaubt. Nach einem Follow-up von 42 Monaten trat bei 11 Patienten ein innerhalb von
Wochen bestätigter Verlust der zytogenetischen Remission auf. Von diesen 11 Patienten wurde bei
Patienten die Dosis auf 800 mg täglich gesteigert. Bei 2 von diesen trat erneut eine zytogenetische
Remission auf (bei einem partiell und bei einem komplett, wobei letzterer auch eine molekulare
Remission erreichte), während von den 7 Patienten ohne Dosiserhöhung nur bei einem erneut eine
komplette zytogenetische Remission auftrat. Die Häufigkeit einiger Nebenwirkungen war bei den
40 Patienten, bei denen die Dosis auf 800 mg täglich erhöht wurde, größer im Vergleich zur
Patientenpopulation vor der Dosiserhöhung (n = 551). Zu den häufigeren Nebenwirkungen zählten
gastrointestinale Blutungen, Konjunktivitis und Transaminasen- oder Bilirubinerhöhungen. Andere
Nebenwirkungen wurden mit geringerer oder gleicher Häufigkeit berichtet.

Chronische Phase, nach Interferon-Versagen: 532 erwachsene Patienten wurden mit einer Startdosis von
400 mg behandelt. Die Patienten verteilten sich auf nachfolgend genannte drei Hauptgruppen: Keine
Verbesserung des hämatologischen Befundes (29%), keine Verbesserung des zytogenetischen Befundes
(35%) oder Intoleranz gegenüber Interferon (36%). Die Patienten waren vorher im Median über Monate mit einer IFN-Therapie von ≥ 25 x 106 IU/Woche behandelt worden und befanden sich alle mit
einem medianen Zeitabstand von 32 Monaten nach Diagnosestellung in der späten chronischen Phase.
Der primäre Wirksamkeitsparameter der Studie war das Ausmaß der guten zytogenetischen Remission
(„major cytogenetic response“, komplette plus partielle Remission, 0 bis
35% Ph+-Metaphasen im Knochenmark).

In dieser Studie wiesen 65% der Patienten eine gute zytogenetische Remission auf, die bei 53%
(bestätigt 43%) der Patienten komplett war (vgl. Tabelle 3). Eine komplette hämatologische
Remission wurde bei 95% der Patienten erreicht.
Akzelerierte Phase: 235 erwachsene Patienten in der akzelerierten Phase wurden in die Studie
eingeschlossen. Die ersten 77 Patienten begannen die Behandlung mit 400 mg. Das Prüfprotokoll wurde
anschließend ergänzt, um höhere Dosen zu ermöglichen, und die verbleibenden 158 Patienten begannen
die Behandlung mit 600 mg.


Der primäre Wirksamkeitsparameter war das Ausmaß der hämatologischen Remission: Komplette hä -
matologische Remission, keine Leukämie mehr nachweisbar (Verschwinden der Blasten aus Knochen-
mark und Blut, jedoch keine komplette hämatologische Rekonstitution) oder Wiedereintritt in die
chronische Phase der CML. Bei 71,5% der Patienten konnte eine hämatologische Remission nach-
gewiesen werden (vgl. Tabelle 3). Als wichtiges Ergebnis zeigte sich bei 27,7% der Patienten auch
eine gute zytogenetische Remission, die bei 20,4% (bestätigt 16%) der Patienten komplett war. Bei
den Patienten, die mit 600 mg behandelt wurden, betragen die gegenwärtigen Schätzungen für ein
medianes progressionsfreies Überleben und ein Gesamtüberleben 22,9 bzw. 42,5 Monate.

Myeloische Blastenkrise: 260 Patienten in der myeloischen Blastenkrise wurden in die Studie
eingeschlossen. 95 (37%) waren mit einer Chemotherapie in der akzelerierten Phase oder der
Blastenkrise vorbehandelt worden („vorbehandelte Patienten“), 165 (63%) der Patienten nicht („nicht
vorbehandelte Patienten“). Die ersten 37 Patienten begannen die Behandlung mit 400 mg. Das
Prüfprotokoll wurde anschließend ergänzt, um höhere Dosen zu ermöglichen, und die verbleibenden
223 Patienten begannen die Behandlung mit 600 mg.

Der primäre Wirksamkeitsparameter war das Ausmaß der hämatologischen Remission: Komplette
hämatologische Remission, keine Leukämie mehr nachweisbar oder Wiedereintritt in die chronische
Phase der CML. Es wurden die gleichen Kriterien, wie in der Studie mit Patienten in der akzelerierten
Phase angewendet. Bei dieser Studie zeigten 31% der Patienten eine hämatologische Remi ssion (36% bei
den nicht vorbehandelten Patienten und 22% bei den vorbehandelten Patienten). Das Ausmaß der
Remission war ebenfalls bei den mit 600 mg behandelten Patienten höher (33%) als bei den mit
400 mg behandelten Patienten (16%, p=0,0220). Bei den nicht vorbehandelten und bei den
vorbehandelten Patienten ergab sich eine mediane Überlebenszeit von 7,7 bzw. 4,7 Monaten.

Lymphatische Blastenkrise: Eine begrenzte Anzahl von Patienten wurde in Phase-I-Studien aufgenom- men
(n=10). Die hämatologische Remissionsrate betrug 70% mit einer 2–3-monatigen Ansprechdauer.

Tabelle 3 Ansprechraten in den CML-Studien an Erwachsenen

Studie 37-Monatsdaten
Chronische Phase,
IFN-Versagen
(n=532)
Studie 40,5-Monatsdaten
Akzelerierte Phase
(n=235)
Studie 38-Monatsdaten
Myeloische Blastenkrise
(n=260)
% der Patienten (KI95%)
Hämatologische
RemissionKomplette
hämatologische
Remission (CHR)
Keine Leukämie mehr
nachweisbar (NEL)
Wiedereintritt in die
chronische Phase
(RTC)
95% (92,3–96,3)

95%


Nicht zutreffend

Nicht zutreffend
71% (65,3–77,2)

42%


12%

17%
31% (25,2–36,8)

8%


5%

18%
Gute zytogenetische
RemissionKomplett
(Bestätigt3)[95%-KI]
Partiell
65% (61,2–69,5)

53% (43%)[38,47,2]
12%
28% (22,0–33,9)

20%
(16%) [11,3–21,0]
7%
15% (11,2–20,4)

7% (2%)[0,4,4]
8%

1Kriterien für die hämatologische Remission (Remission bestätigt nach ≥ 4 Wochen):
CHR Studie 0110: Leukozyten < 10 x 109/l, Thrombozyten < 450 x 109/l, Myelozyten +
Metamyelozyten < 5% im Blut, keine Blasten und Promyelozyten im Blut, Basophile
< 20%, keine extramedulläre Beteiligung. Studien 0102 und 0109: ANC ≥ 1,5 x 109/l,
Thrombozyten ≥ 100 x 109/l, keine Blasten im Blut, Blasten im Knochenmark < 5% und
keine extramedulläre Erkrankung.
NEL Gleiche Kriterien wie beim CHR jedoch mit ANC ≥ 1 x 109/l und Thrombozyten
≥ 20 x 109/l (nur Studien 0102 und 0109).
RTC < 15% Blasten im Knochenmark und peripheren Blut, < 30% Blasten und Promyelozyten
im Knochenmark und peripheren Blut, < 20% Basophile im peripheren Blut, keine andere
extramedulläre Erkrankung außer Milz und Leber (nur 0102 und 0109).
Kriterien für zytogenetische Remission:
Eine gute Remission beinhaltet sowohl komplette als auch partielle Remission. Komplett: 0% Ph+-
Metaphasen, partiell: 1–35%.
Eine komplette zytogenetische Remission wurde durch eine zweite zytogenetische Untersuchung
des Knochenmarks bestätigt, die mindestens einen Monat nach der anfänglichen
Knochenmarksuntersuchung durchgeführt wurde.

Kinder: Insgesamt 26 Kinder unter 18 Jahren mit CML in der chronischen Phase (n = 11) oder CML in
der Blastenkrise bzw. mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter Leukämie (n = 15) wurden in eine
Dosis-Eskalationsstudie der Phase I aufgenommen. Es handelte sich um eine Gruppe intensiv
vorbehandelter Patienten, von denen 46% zuvor eine Knochenmarktransplantation und 73% eine
Chemotherapie mit mehreren Wirkstoffen erhalten hatten. Die Patienten wurden mit Imatinib-
Dosierungen von 260 mg/m2/Tag (n = 5), 340 mg/m2/Tag (n = 9), 440 mg/m2/Tag (n = 7) und
570 mg/m2/Tag (n = 5) behandelt. Unter den 9 Patienten mit CML in der chronischen Phase und
verfügbaren zytogenetischen Daten erreichten 4 (44%) bzw. 3 (33%) eine komplette bzw. partielle
zytogenetische Remission, was einer Rate von 77% guter zytogenetischer Remission entspricht.

Insgesamt 51 Kinder mit neu diagnostizierter und unbehandelter CML in der chronischen Phase wurden in
eine offene, multizentrische, einarmige Phase-II-Studie eingeschlossen. Die Patienten wurden bei
Abwesenheit einer dosislimitierenden Toxizität ununterbrochen mit 340 mg/m2/Tag Imatinib behandelt.
Die Behandlung mit Imatinib induziert bei neu diagnostizierten Kindern mit CML ein
rasches Ansprechen mit einer kompletten hämatologischen Ansprechrate von 78% nach 8 -wöchiger
Therapie. Die hohe komplette hämatologische Ansprechrate geht mit der Entwicklung einer kompletten
zytogenetischen Ansprechrate (CCR) in Höhe von 65% einher. Dies ist vergleichbar mit
den Ergebnissen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden. Zusätzlich wurde bei 16% ein partielles
zytogenetisches Ansprechen beobachtet, was insgesamt einer guten zytogenetischen Remissionsrate
von 81% entspricht. Die Mehrheit der Patienten, die eine CCR erreichten, entwickelten die CCR
innerhalb von 3 bis 10 Monaten mit einer medianen Zeit bis zum Ansprechen von 5,6 Monaten,
basierend auf der Kaplan-Meier-Schätzung.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Imatinib eine Freistellung von der Verpflichtung zur
Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in Philadelphia -Chromosom
(bcr-abl-Translokation)-positiver chronischer myeloischer Leukämie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.
Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Klinische Studien bei Ph+ ALL
Neu diagnostizierte Ph+ ALL: In einer kontrollierten Studie (ADE10) mit Imatinib vs.
Chemotherapieinduzierter Behandlung bei 55 neu diagnostizierten Patienten im Alter von 55 Jahren
und älter erzeugte die Imatinib-Monotherapie eine signifikant höhere komplette hämatologische
Ansprechrate als die Chemotherapie (96,3% vs. 50%; p = 0,0001). Wenn Imatinib im Rahmen einer
Notfalltherapie bei Patienten, die nicht oder nur schlecht auf die Chemotherapie ansprachen, gegeben
wurde, resultierte dies bei 9 von 11 Patienten (81,8%) in einem kompletten hämatologischen Ansprechen.
Die klinische Wirkung war nach zweiwöchiger Therapie bei den Imatinib-Patienten mit einer stärkeren
Reduktion von bcr-abl-Transkripten verbunden als im Chemotherapie-Arm (p = 0,02). Nachdem alle
Patienten Imatinib und eine Konsolidierungschemotherapie (siehe Tabelle 4) nach Induktion erhielten,
waren die Werte der bcr-abl-Transkripte nach 8 Wochen in beiden Armen identisch. Wie auf Grund des
Studiendesigns erwartet, wurden keine Unterschiede bei der Remissionsdauer, dem krankheitsfreien
Überleben oder dem Gesamtüberleben beobachtet, obwohl Patienten mit komplettem molekularen

Ansprechen und bleibender minimaler Resterkrankung ein besseres Ergebnis sowohl im Hinblick auf die
Remissionsdauer (p = 0,01) als auch auf das krankheitsfreie Überleben (p = 0,02) zeigten.

Die Ergebnisse, die in einer Population von 211 neu diagnostizierten Ph+ ALL-Patienten in vier
unkontrollierten klinischen Studien (AAU02, ADE04, AJP01 und AUS01) beobachtet wurden, stimmen
mit den oben beschriebenen Ergebnissen überein. Die Kombination von Imatinib mit
chemotherapeutischer Induktion (siehe Tabelle 4) resultierte in einer kompletten hämatologischen
Ansprechrate von 93% (147 von 158 auswertbaren Patienten) und in einer guten zytogenetischen
Ansprechrate von 90% (19 von 21 auswertbaren Patienten). Die komplette molekulare Ansprechrate
betrug 48% (49 von 102 auswertbaren Patienten). Das krankheitsfreie Überleben (DFS) und das
Gesamtüberleben (OS) überschritten konstant 1 Jahr und waren der historischen Kontrolle in zwei
Studien (AJP01 und AUS01) überlegen (DFS: p < 0,001; OS: p < 0,0001).

Tabelle 4 Angewendete Chemotherapie-Schemata in Kombination mit Imatinib

Studie ADEVorphase DEX 10 mg/m2 oral, Tage 1-5; CP 200 mg/mi.v., Tage 3, 4, 5; MTX 12 mg intrathekal, Tag
Remissionsinduktion DEX 10 mg/m2 oral, Tage 6-7, 13-16; VCR mg i.v., Tage 7, 14;
IDA 8 mg/m2 i.v. (0.5 h), Tage 7, 8, 14, 15;
CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) Tag 1;
Ara-C 60 mg/m2 i.v., Tage 22-25, 29-Konsolidierungs- therapie I, III, V MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), Tage 1, 15;
6-MP 25 mg/m2 oral, Tage 1-Konsolidierungs- therapie II, IV Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), Tage 1-5;
VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), Tage 1-Studie AAUInduktionstherapie
(de novo Ph+ ALL)
Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., Tage 1-3, 15-16;
VCR 2 mg Gesamtdosis i.v., Tage 1, 8, 15, 22;
CP 750 mg/m2 i.v., Tage 1, 8;
Prednison 60 mg/m2 oral, Tage 1-7, 15-21;
IDA 9 mg/m2 oral, Tage 1-28; MTX 15 mg
intrathekal, Tage 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg
intrathekal, Tage 1, 8, 15, 22;
Methylprednisolon 40 mg intrathekal, Tage 1,
8, 15, Konsolidierung (de novo Ph+ ALL) Ara-C 1.000 mg/m2/12 h i.v.(3 h), Tage 1-4;
Mitoxantron 10 mg/m2 i.v. Tage 3-5;
MTX 15 mg intrathekal, Tag 1;
Methylprednisolon 40 mg intrathekal, Tag Studie ADEVorphase DEX 10 mg/m2 oral, Tage 1-5; CP 200 mg/mi.v., Tage 3-5; MTX 15 mg intrathekal, Tag Induktionstherapie I DEX 10 mg/m2 oral, Tage 1-5;
VCR 2 mg i.v., Tage 6, 13, 20;
Daunorubicin 45 mg/m2 i.v., Tage 6-7, 13-Induktionstherapie II CP 1 g/m2 i.v. (1 h), Tage 26, 46;

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), Tage 28-31, 35-38,
42-45;
6-MP 60 mg/m2 oral, Tage 26-Konsolidierungs- therapie DEX 10 mg/m2 oral, Tage 1-5; Vindesin mg/m2 i.v., Tag 1; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 h),
Tag 1;
Etoposid 250 mg/m2 i.v. (1 h) Tage 4-5;
Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), Tag Studie AJPInduktionstherapie CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), Tag 1;
Daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 h), Tag 1-3;
Vincristin 1,3 mg/m2 i.v., Tage 1, 8, 15, 21;
Prednisolon 60 mg/ m2 /Tag oral
Konsolidierungs- therapie Alternierender Chemotherapiezyklus:
Hochdosis-Chemotherapie mit MTX 1 g/m2 i.v.
(24 h), Tag 1, und Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h),
Tage 2-3, über 4 Zyklen
Erhaltung VCR 1,3 g/m2 i.v., Tag 1;
Prednisolon 60 mg/ m2 oral, Tage 1-Studie AUS
Induktions- Konsolidierungs- therapie

Hyper-CVAD-Regime: CP 300 mg/mi.v. (3 h, q 12 h), Tage 1-3; Vincristin mg i.v., Tage 4, 11;
Doxorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 h), Tag 4;
DEX 40 mg/Tag an den Tagen 1-4 und 11-14,
alternierend mit MTX
g/m2 i.v. (24 h), Tag 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h,
q 12 h), Tage 2-3 (insgesamt 8 Zyklen)

Erhaltung VCR 2 mg i.v. monatlich über 13 Monate;
Prednisolon 200 mg oral, 5 Tage pro Monat
über 13 Monate
Alle Behandlungsregime schließen die Gabe
von Steroiden zur ZNS-Prophylaxe ein,
Ara-C: Cytosinarabinosid; CP:
Cyclophosphamid; DEX: Dexamethason; MTX:
Methotrexat6- MP: 6-Mercaptopurin; VM26:
Teniposid; VCR: Vincristin; IDA: Idarubicin;
i.v.: intravenös

Kinder: In der Studie I2301 wurde eine Gesamtanzahl von 93 Kindern, Jugendlichen und jungen
erwachsenen Patienten (im Alter von 1 bis 22 Jahren) mit Ph+ ALL in eine offene, multizentrische,
sequenzielle, nicht-randomisierte Phase-III-Kohortenstudie eingeschlossen und nach einer Induktions-
Phase mit Imatinib (340 mg/m²/Tag) in Kombination mit einer intensiven Chemotherapie behandelt.
Imatinib wurde in den Kohorten 1 bis 5 intermittierend mit ansteigender Dauer und zunehmend
früherem Behandlungsstart von Kohorte zu Kohorte verabreicht. Kohorte 1 erhielt Imatinib in der
niedrigsten und Kohorte 5 in der höchsten Intensität (längste Dauer in Tagen mit kontinuierlicher

täglicher Dosierung mit Imatinib während des ersten Chemotherapie-Zyklus). Die kontinuierliche
tägliche Gabe von Imatinib bei Patienten aus Kohorte 5 (n=50) in Kombination mit einer Chemotherapie
in der frühen Behandlungsphase verbesserte die Ereignis-freie Überlebenszeit (EFS) über 4 Jahre,
verglichen mit historischen Kontrollen (n=120), die eine Standardchemotherapie ohne Imatinib erhielten
(entspricht 69,6% vs 31,6%). Das geschätzte 4-Jahres-Gesamtüberleben bei Patienten in Kohorte 5 lag
bei 83,6% verglichen mit 44,8% bei den historischen Kontrollen. 20 von 50 (40%) Patienten in Kohorte
bekamen hämatopoetische Stammzelltransplantationen.

Tabelle 5 Angewendete Chemotherapie-Schemata in Kombination mit Imatinib in der Studie
IKonsolidierungsblock (3 Wochen)
VP-16 (100 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 1-Ifosfamid (1,8 g/m2/Tag, i.v.): Tage 1-MESNA (360 mg/m2/Dosis q3h, x 8 Dosen/Tag, i.v.): Tage 1-G-CSF (5 μg/kg, s.c.): Tage 6-15 oder bis ANC > 1500 post nadir
i.th. Methotrexat (alters-angepasst): Tag 1 AUSSCHLIESSLICH
Dreifach-i.th.-Therapie (alters-angepasst): Tag 8, Konsolidierungsblock (3 Wochen)
Methotrexat (5 g/m2 über 24 Stunden, i.v.): Tag Leucovorin (75 mg/m2 bei Stunde 36, i.v.; 15 mg/m2 i.v. oder p.o. q6h x
Dosen)iii: Tage 2 und Dreifach-i.th.-Therapie (alters-angepasst): Tag ARA-C (3 g/m2/Dosis q 12 h x 4, i.v.): Tage 2 und G-CSF (5 μg/kg, s.c.): Tage 4-13 oder bis ANC > 1500 post nadir
Reinduktionsblock (3 Wochen)
VCR (1,5 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 1, 8, und DAUN (45 mg/m2/Tag Bolus, i.v.): Tage 1 und CPM (250 mg/m2/Dosis q12h x 4 Dosen, i.v.): Tage 3 und PEG-ASP (2500 IE/m2, i.m.): Tag G-CSF (5 μg/kg, s.c.): Tage 5-14 oder bis ANC > 1500 post nadir
Dreifach-i.th.-Therapie (alters-angepasst): Tage 1 und DEX (6 mg/m2/Tag, p.o.): Tage 1-7 und 15-Intensivierungsblock (9 Wochen)
Methotrexat (5 g/m2 über 24 Stunden, i.v.): Tage 1 und Leucovorin (75 mg/m2 bei Stunde 36, i.v.; 15 mg/m2 i.v. oder p.o. q6h x
Dosen)iii: Tage 2, 3, 16 and Dreifach-i.th.-Therapie (alters-angepasst): Tage 1 und VP-16 (100 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 22-CPM (300 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 22-MESNA (150 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 22-G-CSF (5 μg/kg, s.c.): Tage 27-36 oder bis ANC > 1500 post nadir
ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): Tage 43, L-ASP (6000 IE/m2, i.m.): Tag Reinduktionsblock (3 Wochen)
VCR (1,5 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 1, 8 und DAUN (45 mg/m2/Tag Bolus, i.v.): Tage 1 und CPM (250 mg/m2/Dosis q12h x 4 Dosen, i.v.): Tage 3 und PEG-ASP (2500 IE/m2, i.m.): Tag G-CSF (5 μg/kg, s.c.): Tage 5-14 oder bis ANC > 1500 post nadir
Dreifach-i.th.-Therapie (alters-angepasst): Tage 1 und DEX (6 mg/m2/Tag, p.o.): Tage 1-7 und 15-Intensivierungsblock (9 Wochen)
Methotrexat (5 g/m2 über 24 Stunden, i.v.): Tage 1 und Leucovorin (75 mg/m2 bei Stunde 36, i.v.; 15 mg/m2 i.v. oder p.o. q6h x
Dosen)iii: Tage 2, 3, 16 und Dreifach-i.th.-Therapie (alters-angepasst): Tage 1 und VP-16 (100 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 22-CPM (300 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 22-MESNA (150 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 22-G-CSF (5 μg/kg, s.c.): Tage 27-36 oder bis ANC > 1500 post nadir
ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): Tage 43, L-ASP (6000 IE/m2, i.m.): Tag
Erhaltung
(8-Wochenzyklen)
Zyklen 1–MTX (5 g/m2 über 24 Stunden, i.v.): Tag Leucovorin (75 mg/m2 bei Stunde 36, i.v.; 15 mg/m2 i.v. or p.o. q6h x Dosen)iii: Tage 2 und Dreifach-i.th.-Therapie (alters-angepasst): Tage 1, VCR (1,5 mg/m2, i.v.): Tage 1, DEX (6 mg/m2/Tag, p.o.): Tage 1-5; 29-6-MP (75 mg/m2/Tag, p.o.): Tage 8-Methotrexat (20 mg/m2/Woche, p.o.): Tage 8, 15, VP-16 (100 mg/m2, i.v.): Tage 29-CPM (300 mg/m2, i.v.): Tage 29-MESNA i.v. Tage 29-G-CSF (5 μg/kg, s.c.): Tage 34-Erhaltung
(8-Wochenzyklen)
Zyklus Kraniale Bestrahlung (nur Block 5)
12 Gy in 8 Fraktionen für alle Patienten mit CNS1 und CNS2 bei der
Diagnose
18 Gy in 10 Fraktionen für Patienten mit CNS3 bei der Diagnose
VCR (1,5 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 1, DEX (6 mg/m2/Tag, p.o.): Tage 1-5; 29-6-MP (75 mg/m2/Tag, p.o.): Tage 11-56 (Zurückhalten von 6-MP
während der Tage 6-10 mit kranialer Bestrahlung beginnend an Tag von Zyklus 5. Beginn mit 6-MP am ersten Tag nach Beendigung der
kranialen Bestrahlung.)
Methotrexat (20 mg/m2/Woche, p.o.): Tage 8, 15, 22, 29, 36, 43, Erhaltung
(8-Wochenzyklen)
Zyklen 6-VCR (1,5 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 1, DEX (6 mg/m2/Tag, p.o.): Tage 1-5; 29-6-MP (75 mg/m2/Tag, p.o.): Tage 1-Methotrexat (20 mg/m2/Woche, p.o.): Tage 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
G-CSF = Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor, VP-16 = Etoposid, MTX = Methotrexat, i.v. =
intravenös, s.c. = subkutan, i.th. = intrathekal, p.o. = oral, i.m. = intramuskulär, ARA-C = Cytarabin, CPM
= Cyclophosphamid, VCR = Vincristin, DEX = Dexamethason, DAUN = Daunorubicin, 6 -MP =
6-Mercaptopurin, E.Coli L-ASP = L-Asparaginase, PEG-ASP = PEG Asparaginase, MESNA=
Natrium-2-mercapto-ethansulfonat, iii= oder bis MTX-Spiegel < 0,1 μM ist, q6h = alle 6 Stunden,
Gy= Gray

Die Studie AIT07 war eine multizentrische, offene, randomisierte Phase-II/III-Studie, die
128 Patienten (1 bis < 18 Jahren) einschloss, die mit Imatinib in Kombination mit einer
Chemotherapie behandelt wurden. Sicherheitsdaten dieser Studie scheinen in Einklang mit dem
Sicherheitsprofil von Imatinib bei Patienten mit Ph+ ALL zu sein.

Rezidivierende/refraktäre Ph+ ALL: Die Anwendung von Imatinib als Monotherapie bei Patienten mit
rezidivierender/refraktärer Ph+ ALL ergab bei 53 von 411 Patienten, die hinsichtlich eines Ansprechens
auswertbar waren, eine hämatologische Ansprechrate von 30% (9% komplettes Ansprechen) und eine
gute zytogenetische Ansprechrate von 23%. (Von den 411 Patienten wurden
353 in einem „expanded access program“ ohne Sammlung der primären Ansprechdaten behandelt.)
Die mediane Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung reichte bei der Gesamtpopulation von
411 Patienten mit rezidivierender/refraktärer Ph+ ALL von 2,6 bis 3,1 Monaten, und das mediane
Gesamtüberleben bei den 401 auswertbaren Patienten reichte von 4,9 bis 9 Monaten. Die Daten waren
ähnlich, wenn bei einer Re-Analyse nur Patienten eingeschlossen wurden, die 55 Jahre oder älter
waren.

Klinische Studien bei MDS/MPD
Erfahrungen mit Imatinib in dieser Indikation sind sehr begrenzt. Sie beruhen auf den hämatologischen und
zytogenetischen Ansprechraten. Es gibt keine kontrollierten Studien, die einen klinischen Nutzen oder ein
verlängertes Überleben zeigen. Es wurde eine offene, multizentrische Phase-II-Studie (Studie B2225)
durchgeführt, in der Imatinib bei Patienten mit verschiedenen lebensbedrohlichen Erkrankungen in
Verbindung mit Abl-, Kit- oder PDGFR-Protein-Tyrosinkinasen untersucht wurde. In diese Studie waren Patienten mit MDS/MPD eingeschlossen, die mit täglich 400 mg Imatinib behandelt wurden. Drei
Patienten hatten eine komplette hämatologische Remission (CHR) und ein Patient eine partielle

hämatologische Remission (PHR). Zum Zeitpunkt der ursprünglichen Analyse entwickelten drei von vier
Patienten mit entdeckter PDGFR-Genumlagerung eine hämatologische Remission (2 CHR und
PHR). Das Alter dieser Patienten betrug 20 bis 72 Jahre.

Es wurde eine Beobachtungsstudie in Form eines Registers (Studie L2401) durchgeführt, um
Langzeitdaten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten, die an myeloproliferativen Neoplasien mit
PDGFR-β-Umlagerung leiden und mit Imatinib behandelt wurden, zu sammeln. Die 23 Patienten, die in
das Register aufgenommen wurden, erhielten im Median eine Tagesdosis von 264 mg (Spanne:
100 bis 400 mg) über eine mediane Zeitdauer von 7,2 Jahren (Spanne: 0,1 bis 12,7 Jahre). Wegen des
beobachtenden Charakters dieses Registers waren Daten zu hämatologischen, zytogenetischen und
molekularen Bewertungen von 22 bzw. 9 bzw. 17 der 23 eingeschlossenen Patienten verfügbar. Unter der
konservativen Annahme, dass Patienten mit fehlenden Daten als „Non-Responder“ betrachtet
werden, wurde ein CHR bei 20/23 (87%), ein CCyR bei 9/23 (39,1%) und ein MR bei 11/23 (47,8%)
Patienten beobachtet. Wenn die „Response Rate“ bei Patienten mit mindestens einer validen Bewertung
berechnet wurde, betrug diese für CHR 20/22 (90,9%), für CCyR 9/9 (100%) und für MR
11/17 (64,7%).

Über weitere 24 Patienten mit MDS/MPD wurde in 13 Publikationen berichtet. 21 Patienten erhielten
Imatinib in einer Dosierung von täglich 400 mg, während die anderen drei Patienten niedrigere Dosen
erhielten. Bei elf Patienten wurde eine PDGFR-Genumlagerung entdeckt. 9 von Ihnen erzielten eine
CHR und ein Patient eine PHR. Das Alter dieser Patienten lag zwischen 2 und 79 Jahren. Nach der
aktualisierten Information in einer kürzlich erschienenen Publikation wurde gezeigt, dass all diese
Patienten in der zytogenetischen Remission verblieben sind (Dauer 32-28 Monate). Dieselbe Publikation
berichtete über Langzeit-Folgedaten von 12 MDS/MPD-Patienten mit PDGFR- Genumlagerung (Patienten aus der Studie B2225). Diese Patienten erhielten Imatinibüber median 47 Monate (24 Tage – Monate). Bei 6 von diesen Patienten beträgt der Follow-up jetzt mehr als
Jahre. Elf Patienten erzielten eine schnelle CHR; bei zehn verschwanden die zytogenetischen Anomalien
komplett und es trat eine Verminderung oder ein Verschwinden der Fusionstranskripte ein, gemessen
mittels RT-PCR. Hämatologische und zytogenetische Remissionen wurden über einen
medianen Zeitraum von 49 (19-60) Monaten bzw. 47 (16-59) Monaten aufrechterhalten. Das
Gesamtüberleben liegt bei 65 (25-234) Monaten seit Diagnosestellung. Bei Gabe von Imatinib an
Patienten ohne genetische Translokation wird generell keine Verbesserung erzielt.

Es gibt keine kontrollierten Studien bei Kindern und Jugendlichen mit MDS/MPD. In 4 Publikationen
wurde über 5 Patienten mit MDS/MPD in Zusammenhang mit PDGFR-Genumlagerungen berichtet. Das
Alter dieser Patienten reichte von 3 Monaten bis 4 Jahren und Imatinib wurde in einer Dosierung von mg täglich oder in Dosen von 92,5 bis 340 mg/m² täglich gegeben. Alle Patienten zeigten komplettes
hämatologisches, zytogenetisches und/oder klinisches Ansprechen.

Klinische Studien bei HES/CEL
Es wurde eine offene, multizentrische Phase-II-Studie (Studie B2225) durchgeführt, in der Imatinib bei
verschiedenen Patientenpopulationen mit lebensbedrohenden Erkrankungen in Verbindung mit Abl -,
Kit- oder PDGFR-Protein-Tyrosinkinasen untersucht wurde. In dieser Studie wurden 14 Patienten mit
HES/CEL mit täglich 100 mg bis 1.000 mg Imatinib behandelt. Weitere 162 Patienten mit HES/CEL,
über die in 35 Fallberichten und Fallreihen berichtet wurde, erhielten Imatinib in Dosen von täglich
75 mg bis 800 mg. Zytogenetische Anomalien wurden bei 117 aus der Gesamtpopulation von
176 Patienten festgestellt. Bei 61 von diesen 117 Patienten wurde eine FIP1L1-PDGFR-
Fusionskinase identifiziert. In 3 weiteren Publikationen wurden vier Patienten gefunden, die ebenfalls
FIP1L1-PDGFR-positiv waren. Alle 65 FIP1L1-PDGFR-Fusionskinase-positiven Patienten
erzielten eine komplette hämatologische Remission, die über Monate anhielt (von 1+ bis 44+
Monaten, zensiert zum Berichtszeitpunkt). Wie in einer kürzlich veröffentlichten Publikation berichtet,
erzielten 21 dieser 65 Patienten auch eine komplette molekulare Remission mit einem medianen
Follow-up von 28 Monaten (13-67 Monate). Das Alter dieser Patienten lag zwischen 25 und
72 Jahren. Zusätzlich wurden von den Prüfern in den Fallberichten Verbesserungen in der
Symptomatologie und anderen anormalen organischen Dysfunktionen berichtet. Über Verbesserungen
wurde berichtet beim Herzen, Nervensystem, Haut-/Unterhautzellgewebe,
Atemwege/Brustraum/Mediastinum, Skelettmuskulatur/Bindegewebe/Gefäße und
Gastrointestinaltrakt.


Es gibt keine kontrollierten Studien bei Kindern und Jugendlichen mit HES/CEL. In 3 Publikationen
wurde über 3 Patienten mit HES und CEL in Zusammenhang mit PDGFR-Genumlagerungen
berichtet. Das Alter dieser Patienten reichte von 2 bis 16 Jahren und Imatinib wurde in einer
Dosierung von 300 mg/m² täglich oder in Dosen von 200 bis 400 mg täglich gegeben. Alle Patienten
zeigten komplettes hämatologisches, komplettes zytogenetisches und/oder komplettes molekulares
Ansprechen.

Klinische Studien bei nicht-resezierbaren und/oder metastasierten GIST
Eine offene, randomisierte, unkontrollierte, multinationale Phase II-Studie wurde bei Patienten mit
nicht resezierbaren oder metastasierten malignen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST)
durchgeführt. In diese Studie wurden 147 Patienten aufgenommen und in 2 Gruppen randomisiert, die
entweder 400 mg oder 600 mg Imatinib einmal täglich oral bis zu 36 Monate erhielten. Die Patienten
hatten ein Alter zwischen 18 und 83 Jahren und die pathologische Diagnose eines Kit-positiven,
malignen, nicht resezierbaren und/oder metastasierten GIST. Die Immunhistochemie wurde
routinemäßig mit einem Kit-Antikörper (A-4502, polyklonales Kaninchen-Antiserum, 1:100; DAKO
Corporation, Carpinteria, Kalifornien) durchgeführt entsprechend einem Analyseprotokoll, das einen
Avidin-Biotin-Peroxidase-Komplex nach Antigen-Demaskierung verwendet.

Der primäre Wirksamkeitsnachweis basierte auf den objektiven Ansprechraten. Die Tumoren mussten
an mindestens einer Stelle messbar sein, und die Definition der Remission beruhte auf den Kriterien
der Southwestern Oncology Group (SWOG). Die Resultate sind in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6 Beste Tumorremission in der Studie STIB2222 (GIST)


Es gab keinen Unterschied in den Ansprechraten zwischen den 2 Dosierungen. Eine beträchtliche Zahl
der Patienten, die zum Zeitpunkt der Interimanalyse einen unveränderten Krankheitszustand
aufwiesen, erreichte bei längerer Behandlung (medianer Follow-up 31 Monate) eine partielle
Remission. Die mediane Zeit bis zur Remission betrug 13 Wochen (95%-KI 12–23). Die mediane Zeit bis
zum Therapieversagen betrug bei Respondern 122 Wochen (95%-KI 106–147), während sie bei
der Gesamtstudienpopulation bei 84 Wochen lag (95%-KI 71–109). Das mediane Gesamtüberleben
wurde nicht erreicht. Die Kaplan-Meier-Schätzung für das Überleben nach 36 Monaten beträgt 68%

In zwei klinischen Studien (Studie B2222 und Intergroup-Studie S0033) wurde die tägliche Dosis von
Imatinib auf 800 mg bei Patienten erhöht, die unter den niedrigeren Dosen von 400 mg oder 600 mg
täglich progredient waren. Die tägliche Dosis wurde bei insgesamt 103 Patienten auf 800 mg erhöht.
Nach der Dosissteigerung erreichten 6 Patienten eine partielle Remission und 21 Patienten eine
Stabilisierung ihrer Erkrankung, entsprechend einem klinischen Gesamtnutzen von 26%. Auf der
Grundlage der verfügbaren Sicherheitsdaten scheint bei Patienten, die unter den niedrigeren Dosen
von 400 mg oder 600 mg täglich progredient waren, eine Erhöhung der Dosis auf 800 mg täglich das
Sicherheitsprofil von Imatinibnicht zu beeinflussen.




Der primäre Endpunkt der Studie war das rezidivfreie Überleben (recurrence-free survival – RFS), definiert als
Zeitspanne vom Zeitpunkt der Randomisierung bis zum Zeitpunkt des Rezidivs oder des Todeszeitpunktes, gleich
Beste Remission Beide Dosierungen (n=147)
400 mg (n=73)
600 mg (n=74)
n (%)
Komplette Remission 1 (0,7)
Partielle Remission 98 (66,7)
Unveränderter Zustand 23 (15,6)
Krankheitsprogression 18 (12,2)
Nicht auswertbar 5 (3,4)
Unbekannt 2 (1,4)

welcher Ursache.

Imatinib verlängerte das RFS signifikant, wobei der 75%-Anteil rezidivfreier Patienten in der Imatinib- Gruppe Monate betrug gegenüber 20 Monate in der Placebo-Gruppe (95%-KIs 30 bis nicht schätzbar bzw. 14 bis nicht
schätzbar; Hazard Ratio = 0,398 [0,259 -0,610], p<0,0001). Nach einem Jahr war das Gesamt-RFS unter
Imatinibsignifikant besser als unter Placebo ((97,7% vs. 82,3%, p<0,0001). Das Rezidivrisiko war somit im
Vergleich zu Placebo um etwa 89% reduziert (Hazard Ratio = 0,113 [0,049-0,264].

Das Rezidivrisiko bei Patienten nach Operation der primären GIST wurde retrospektiv auf der Basis der folgenden
prognostischen Faktoren beurteilt: Tumorgröße, mitotischer Index, Tumorlokalisation. Die Daten zum mitotischen
Index waren für 556 der 713 Patienten der intent-to-treat (ITT)-Population verfügbar. Die Ergebnisse der
Subgruppenanalysen nach der Risikoklassifikation des United States National Institutes of Health (NIH) und des
Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) werden in Tabelle 7 gezeigt. In den Gruppen mit einem niedrigen und
sehr niedrigen Risiko wurde kein Vorteil festgestellt. Es wurde kein Gesamtüberlebensvorteil festgestellt.

Tabelle 7 Übersicht der RFS-Analysen der Z9001-Studie nach der NIH und AFIP-
Risikoklassifikation

Risiko
-
faktor
Risikostufe %
Patien
- ten
Zahl
der
Ereignisse/
Zahl der
Patienten
Gesamt-Hazard
Ratio (95%-
KI)*
RFS Anteil (% )
12 Monate 24 Monate
Imatinib vs
Placebo
Imatinib
vs
Placebo
Imatinibvs
Placebo

NIH
Gering
Intermediär
Hoch
29,25, 44,0/86 vs. 4/75 vs. 21/140 vs. N.E.
0,59 (0,17; 2,10)
0,29 (0,18; 0,49)
100 vs. 98,100 vs. 94, 94,8 vs. 64,100 vs. 95,97,8 vs. 89, 80,7 vs. 46,

AFIP
Sehr
gering
Gering
Moderat
Hoch
20,25,24,29,0/52 vs. 2/70 vs. 2/70 vs. 16/84 vs. N.E.
N.E.
0,16 (0,03; 0,70)
0,27 (0,15; 0,48)
100 vs. 98,100 vs. 97,9 vs. 90,98,7 vs. 56,100 vs. 93,97,8 vs. 97,9 vs. 73,79,9 vs. 41, * Gesamte Follow-up-Periode; NE – Nicht bestimmbar

Eine zweite multizentrische, offene Phase-III-Studie (SSG XVIII/AIO) verglich eine Behandlung mit
täglich 400 mg Imatinib über 12 Monate mit einer Behandlung über 36 Monate bei GIST-Patienten nach
chirurgischer Resektion und einem der folgenden Merkmale: Tumordurchmesser > 5 cm und Mitoserate >
5/50 High Power Fields (HPF); oder Tumordurchmesser > 10 cm mit jeglichem Mitoserate oder Tumor
jeglicher Größe mit Mitoserate > 10/50 HPF oder Tumorruptur in die peritoneale Kavität. Insgesamt Patienten stimmten der Studienteilnahme zu und wurden randomisiert (199 Patienten im 12-Monatsarm und
198 Patienten im 36-Monatsarm), das mediane Alter betrug 61 Jahre (Bereich von 22 bis 84 Jahre). Die
mediane Beobachtungszeit betrug 54 Monate (vom Tag der Randomisierung bis zum Tag der letzten
Datenerhebung). Die Zeitspanne zwischen der Randomisierung des ersten Patienten und dem Tag der
letzten Datenerhebung betrug 83 Monate.

Der primäre Endpunkt der Studie war das Rezidiv-freie Überleben (RFS) und wurde definiert als die Zeit
vom Tag der Randomisierung bis zum Tag des Auftreten des Rezidivs oder des Todes aufgrund jeglicher
Ursache.




S
12 Monate
12-monatige Behandlung
%(KI)
93,7 (89,2-96,4)
36-monatige Behandlung
%(KI)
95,9 (91,9-97,9)
24 Monate
36 Monate
48 Monate
60 Monate
75,4 (68,6-81,0)
60,1 (52,5-66,9)
52,3 (44,0-59,8)
47,9 (39,0-56,3)
90,7 (85,6-94,0)
86,6 (80,8-90,8)
78,3 (70,8-84,1)
65,6 (56,1-73,4)

Die Behandlung mit Imatinib über einen Zeitraum von 36 Monaten verlängerte signifikant das RFS im
Vergleich mit 12 Monaten Behandlung (mit einer Gesamt-Hazard Ratio (HR) = 0,46 [0,32, 0,65],
p<0,0001) (Tabelle 8, Abbildung 1).

Zusätzlich verlängerte die 36-monatige Behandlung mit Imatinib signifikant das Gesamtüberleben im
Vergleich mit der 12-monatigen Behandlung (HR = 0,45 [0,22, 0,89], p = 0,0187) (Tabelle 8, Abbildung
2).

Eine längere Behandlungsdauer (> 36 Monate) könnte die Entstehung eines weiteren Rezidivs
hinauszögern. Der Einfluss dieser Erkenntnis auf das Gesamtüberleben bleibt jedoch unbekannt.

Die Gesamtzahl an Todesfällen betrug 25 für den 12-Monatsarm und 12 für den 36-Monatsarm.

Die Behandlung mit Imatinib über einen Zeitraum von 36 Monaten war in der ITT-Analyse, das heißt
unter Auswertung der gesamten Studienpopulation, der Behandlung über einen Zeitraum von 12 Monaten
überlegen. In einer geplanten Subgruppenanalyse nach Mutationstyp lag die HR für RFS bei 0,35 [95%-
KI: 0,22, 0,56] für eine 36-monatige Behandlung für Patienten mit Exon-11-Mutation. Wegen der
geringen Anzahl an beobachteten Ereignissen können keine Rückschlusse auf andere, weniger häufig
auftretende Mutationssubgruppen gezogen werden.

Tabelle 8 12-monatige und 36-monatige Behandlung mit Imatinib (SSGXVIII/AIO-Studie)



RF







36 Monate 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2)
48 Monate 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
60 Monate 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Schätzung für den primären Endpunkt Rezidiv-freies Überleben


Abbildung 2 Kaplan-Meier-Schätzung für das Gesamtüberleben (ITT-Population)


Es gibt keine kontrollierten Studien bei Kindern und Jugendlichen mit c-Kit positivem GIST. In
Publikationen wurde über 17 Patienten mit GIST (mit oder ohne Kit und PDGFR
Mutationen) berichtet. Das Alter dieser Patienten reichte von 8 bis 18 Jahren und Imatinib
wurde in Dosen von 300 bis 800 mg täglich sowohl in der Adjuvanz als auch in der
metastasierten Situation gegeben. Für die Mehrheit der pädiatrischen Patienten, die gegen
GIST behandelt wurden, fehlten Daten hinsichtlich c -
Kit oder PDGFR-Mutationen, die zu verschiedenen klinischen Ergebnissen geführt haben könnten.

Klinische Studien bei DFSP
Es wurde eine offene, multizentrische Phase-II-Studie (Studie B2225) bei 12 Patienten mit DSFP
durchgeführt, die mit täglich 800 mg Imatinib behandelt wurden. Das Alter der DFSP-Patienten
betrug 23-75 Jahre; das DFSP war zum Zeitpunkt des Eintritts in die Studie metastasiert mi t lokalen
Rezidiven nach initialer chirurgischer Resektion und wurde als nicht behandelbar durch weitere
chirurgische Resektionen beurteilt. Der primäre Wirksamkeitsnachweis beruhte auf objektiven
Ansprechraten. Von den 12 eingeschlossenen Patienten sprachen 9 an, ein Patient komplett und teilweise. Drei der Patienten mit teilweisem Ansprechen wurden nach anschließender Operation als
krankheitsfrei eingestuft. Die mediane Behandlungsdauer in der Studie B2225 betrug 6,2 Monate
bei einer maximalen Behandlungsdauer von 24,3 Monaten. Über weitere 6 DFSP-Patienten, die mit
Imatinib behandelt wurden, wurde in 5 publizierten Fallberichten berichtet; ihr Alter betrug Monate bis 49 Jahre. Die erwachsenen Patienten, über die in der publizierten Literatur berichtet
wird, wurden mit täglich 400 mg (4 Fälle) oder 800 mg (1 Fall) Imatinibbehandelt. Fünf Patienten
sprachen an, 3 vollständig und 2 teilweise. Die mediane Behandlungsdauer lag in der publizierten
Literatur zwischen 4 Wochen und mehr als 20 Monaten. Die Translokation t(17:22)[(q22:q13)]
oder ihr Genprodukt waren bei fast allen Patienten, die auf die Imatinib-Behandlung ansprachen,
vorhanden.

Es gibt keine kontrollierten Studien mit Kindern und Jugendlichen mit DFSP. In 3 Publikationen
wurde über 5 Patienten mit DFSP und PDGFR-Genumlagerungen berichtet. Die Altersspanne
dieser Patienten reichte vom Neugeborenen bis 14 Jahre und Imatinib wurde in einer Dosierung von
50 mg täglich oder in Dosen von 400 bis 520 mg/m² täglich gegeben. Alle Patienten zeigten
teilweises und/oder komplettes Ansprechen.



5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Pharmakokinetik von Imatinib
Die Pharmakokinetik von Imatinib wurde in einem Dosisbereich von 25 bis 1.000 mg
untersucht. Es wurden die pharmakokinetischen Profile im Plasma am Tag 1 und am Tag oder 28 untersucht, an denen die Gleichgewichtskonzentrationen (Steady-State) erreicht
wurden.

Resorption
Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Imatinib beträgt 98%. Nach einer oralen Dosis fand
sich eine hohe interindividuelle Variabilität der Plasma-AUC-Spiegel von Imatinib. Nach Gabe
mit einer fettreichen Mahlzeit wird die Resorptionsrate von Imatinib verglichen mit dem
Nüchternzustand geringfügig vermindert (11% Abnahme der Cmax und Verlängerung der tmax um
1,5 Stunden) mit einer geringen Reduktion der AUC (7,4%). Der Einfluss eines vorhergehenden
gastrointestinalen Eingriffs auf die Resorption des Wirkstoffs wurde nicht untersucht.

Verteilung
Bei klinisch relevanten Konzentrationen von Imatinib betrug bei In-vitro-Experimenten die
Plasmaproteinbindung etwa 95%, hauptsächlich gebunden an Albumin und alpha-saures
Glykoprotein und mit nur geringer Bindung an Lipoprotein.

Biotransformation
Der beim Menschen hauptsächlich zirkulierende Metabolit ist das N-demethylierte
Piperazinderivat, welches in vitro eine ähnliche Wirkung wie der unveränderte Wirkstoff
aufweist. Die Plasma-AUC dieses Metaboliten beträgt nur 16% der AUC von Imatinib. Die
Plasmaproteinbindung des N- demethylierten Metaboliten ist mit derjenigen der
Muttersubstanz vergleichbar.

Imatinib und sein N-Demethyl-Metabolit machten zusammen etwa 65% der zirkulierenden
Radioaktivität (AUC0-48h) aus. Die verbleibende zirkulierende Radioaktivität bestand aus einer
Anzahl von Nebenmetaboliten.

In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass CYP3A4 das wesentliche humane P450 Enzym für die
Biotransformation von Imatinib darstellt. Aus einer Reihe potenzieller Begleitmedikationen
(Paracetamol, Aciclovir, Allopurinol, Amphotericin, Cytarabin, Erythromycin, Fluconazol,
Hydroxyharnstoff, Norfloxacin, Penicillin V) zeigten nur Erythromycin (IC50 50 μM) und
Fluconazol (IC50 118 μM) eine Hemmung des Imatinibmetabolismus, die möglicherweise
klinische Relevanz hat.

Imatinib erwies sich in vitro als ein kompetitiver Hemmstoff von Markersubstraten für
CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A4/5. Die Ki-Werte in humanen Lebermikrosomen betrugen 27,
7,5 bzw. 7,9 μmol/L. Die maximalen Plasmakonzentrationen von Imatinib lagen bei Patienten
zwischen 2 und 4 μmol/L. Von daher ist eine Hemmung des CYP2D6- und/oder CYP3Avermittelten Metabolismus von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln möglich. Imatinib
interferierte nicht mit der Biotransfor- mation von 5-Fluorouracil, aber es inhibierte auf Grund
einer kompetitiven Hemmung von CYP2C8 (Ki = 34,7 μM) den Metabolismus von Paclitaxel.
Dieser Ki-Wert ist weit höher als der erwartete Plasmaspiegel von Imatinib bei Patienten.
Daher ist keine Interaktion bei gleichzeitiger Gabe von entweder 5-Fluorouracil oder Paclitaxel
und Imatinib zu erwarten.

Elimination
Basierend auf dem Wiederauffinden von Verbindungen nach einer oralen Gabe von 14C-markiertem
Imatinib werden etwa 81% der Dosis innerhalb von 7 Tagen in den Fäzes (68% der Dosis) und im
Urin (13% der Dosis) wiedergefunden. Unverändert bleiben etwa 25% der Imatinib-Dosis (5% im
Urin, 20% in den Fäzes), der Rest sind Metaboliten.



Plasmapharmakokinetik
Nach oraler Anwendung bei Probanden betrug die Halbwertszeit t1/2 etwa 18 Stunden. Dies weist
darauf hin, dass eine einmal tägliche Dosierung möglich ist. Die Zunahme der mittleren AUC war im
Bereich von 25–1.000 mg Imatinib nach oraler Anwendung linear und dosisproportional. Es gab nach
wiederholter Gabe von Imatinib keine Veränderungen der Kinetik und die Akkumulation betrug nach
einmal täglicher Anwendung im Gleichgewichtszustand (Steady-State) das 1,5–2,5fache.

Pharmakokinetik bei GIST-Patienten
Bei GIST-Patienten war die Exposition im Steady-State 1,5fach höher als bei CML-Patienten bei
gleicher Dosierung (400 mg täglich). Auf der Grundlage vorläufiger populationspharmakokinetischer
Untersuchungen bei GIST-Patienten gibt es drei Variable (Albumin, Leukozytenzahl und Bilirubin),
die einen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Imatinib haben. Niedrige
Albuminspiegel verursachten ebenso wie höhere Leukozytenzahlen eine verminderte Clearance
(CL/f). Diese Auswirkungen sind jedoch nicht ausgeprägt genug, um eine Dosisanpassung zu
rechtfertigen. Bei dieser Patientenpopulation können Lebermetastasen möglicherweise zu
Leberinsuffizienz und reduzierter Metabolisierung führen.

Populationspharmakokinetik
Die Analyse der Populationspharmakokinetik bei CML-Patienten ergab einen geringen Einfluss des
Alters auf das Verteilungsvolumen (12% Zunahme bei Patienten > 65 Jahre alt). Diese
Veränderung scheint klinisch nicht signifikant zu sein. Der Einfluss des Körpergewichts auf die
Clearance von Imatinib zeigt sich darin, dass bei einem Patienten von 50 kg eine mittlere
Clearance von 8,5 l/h erwartet werden kann, während bei einem Patienten von 100 kg die
Clearance auf 11,8 l/h ansteigt. Diese Veränderungen begründen keine Dosisanpassung nach kg
Körpergewicht. Es gibt keinen geschlechtspezifischen Einfluss auf die Kinetik von Imatinib.

Pharmakokinetik bei Kindern
Wie bei erwachsenen Patienten wurde Imatinib sowohl in Phase-I- als auch in Phase-II-Studien bei
Kindern nach oraler Gabe schnell absorbiert. Bei den Kindern führten Dosierungen von 260 bzw.
340 mg/m2/Tag zu einer vergleichbaren Exposition wie Dosen von 400 mg bzw. 600 mg bei
Erwachsenen. Der Vergleich zwischen der AUC(0-24) am Tag 8 und am Tag 1 bei einer Dosierung von
340 mg/m2/Tag resultierte in einer 1,7fachen Akkumulation bei wiederholter einmal täglicher
Dosierung.

Basierend auf der gepoolten Analyse der Populationspharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten
mit hämatologischen Erkrankungen (CML, Ph+ ALL oder andere hämatologische Erkrankungen, die
mit Imatinib behandelt werden) steigt die Clearance von Imatinib mit zunehmender
Körperoberfläche (BSA). Nach der Korrektur des BSA-Effekts haben andere demographische
Faktoren wie Alter, Körpergewicht und Body-Mass-Index keine klinisch signifikanten
Auswirkungen auf die Exposition von Imatinib. Die Analyse bestätigte, dass die Exposition von
Imatinib bei pädiatrischen Patienten, die einmal täglich 260 mg/m² (täglich nicht mehr als 400 mg)
oder einmal täglich 340 mg/m² (täglich nicht mehr als 600 mg) erhielten, vergleichbar war mit der
von erwachsenen Patienten, die einmal täglich 400 mg oder 600 mg Imatinib erhielten.

Beeinträchtigung der Organfunktionen
Imatinib und seine Metaboliten werden nicht in bedeutendem Ausmaß durch die Nieren
ausgeschieden. Patienten mit leichter und mäßiger Niereninsuffizienz scheinen eine höhere
Plasmaexposition zu haben als Patienten mit normaler Nierenfunktion. Der Anstieg ist etwa 1,5 - bis
2- fach, entsprechend einem 1,5-fachen Anstieg von AGP im Plasma, an das Imatinib stark bindet.
Die Clearance von ungebundenem Imatinib ist wahrscheinlich vergleichbar zwischen Patienten mit
Niereninsuffizienz und Patienten mit normaler Nierenfunktion, da die renale Ausscheidung nur einen
unbedeutenden Eliminationsweg für Imatinib darstellt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Obwohl die Ergebnisse der pharmakokinetischen Analyse eine beträchtliche interindividuelle
Variabilität zeigten, stieg die mittlere Imatinib-Exposition bei Patienten mit unterschiedlichem
Ausmaß von Leberfunktionsstörungen im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion nicht
an (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).



5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Das präklinische Sicherheitsprofil von Imatinib wurde an Ratten, Hunden, Affen und Kaninchen
untersucht.

Toxizitätsstudien nach wiederholter Gabe zeigten bei Ratten, Hunden und Affen leichte bis mäßige
hämatologische Veränderungen, die bei Ratten und Hunden mit Veränderungen des Knochenmarks
einhergingen.

Die Leber war das Zielorgan bei Ratten und Hunden. Leichte bis mäßige Anstiege der
Transaminasen und geringe Abnahmen von Cholesterin, Triglyzeriden, des Gesamtproteins und der
Albuminspiegel wurden in beiden Spezies beobachtet. In der Rattenleber wurden keine
histopathologischen Veränderungen gefunden. Schwere Lebertoxizität mit erhöhten Leberenzymen,
Leberzellnek rose, Gallengangsnekrose und Gallengangshyperplasie wurde bei Hunden nach
zweiwöchiger Behandlung beobachtet.

Nierentoxizität mit fokaler Mineralisierung und Dilatation der renalen Tubuli und einer tubulären
Nekrose wurde bei Affen nach zweiwöchiger Behandlung beobachtet. Erhöhte Blutharnstoffwerte
(BUN) und Kreatininspiegel wurden bei einigen dieser Tiere gefunden. Bei Ratten wurde eine
Hyperplasie des Übergangsepithels in der Nierenpapille und in der Harnblase bei Dosen > 6 mg/kg
in einer 13-Wochenstudie ohne Änderungen der Serum- oder Urinparameter festgestellt. Eine
erhöhte Rate opportunistischer Infektionen trat unter chronischer Imatinib-Behandlung auf.

In einer Affenstudie über 39 Wochen konnte bei der niedrigsten Dosierung von 15 mg/kg, die etwa
einem Drittel der maximalen Humandosis von 800 mg/Tag bezogen auf die Körperoberfläche
entsprach, kein „No Observed Adverse Effect Level“ (NOAEL) festgestellt werden. Die
Behandlung ergab bei diesen Versuchstieren eine Verschlechterung normalerweise unterdrückter
Malariainfektionen.

Imatinib zeigte keine genotoxischen Eigenschaften in einem in vitro bakteriellen Zelltest (Ames
Test), einem in vitro Säugetierzelltest (Maus-Lymphoma-Test) und einem in vivo
Rattenmikrokerntest. Positive genotoxische Effekte wurden für Imatinib in einem in vitro
Säugetierzelltest (Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters) auf klastogene Effekte
(Chromosomenaberrationen) bei Vorliegen einer metabolischen Aktivierung gefunden. Zwei
Zwischenprodukte im Herstellungsprozess, die sich auch im Endprodukt finden, zeigten im Ames
Test Mutagenität. Eines dieser Zwischenprodukte war auch im Maus Lymphoma Test positiv.

Männliche Ratten, die in einer Fertilitätsstudie 70 Tage lang mit 60 mg/kg, was etwa der maximalen
klinischen Dosierung von 800 mg/Tag bezogen auf die Körperoberfläche entspricht, vor der
Verpaarung behandelt wurden, zeigten ein vermindertes Hoden- und Nebenhodengewicht und eine
verringerte Spermienmotilität. Dies wurde bei Dosen ≤ 20 mg/kg nicht gefunden. Eine leichte bis
mäßige Verminderung der Spermatogenese wurde auch bei Hunden unter oralen Dosen von > mg/kg beobachtet. Wenn weibliche Ratten 14 Tage vor der Verpaarung und bis zum 6. Tag der
Gestation behandelt wurden, ergab sich kein Effekt auf die Verpaarung oder auf die Zahl trächtiger
Tiere. Bei einer Dosierung von 60 mg/kg hatten weibliche Ratten einen signifikanten Verlust von
Feten nach der Implantation und eine verminderte Anzahl lebender Feten. Dies war bei Dosen ≤ mg/kg nicht nachweisbar.

In einer oralen Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde in der Gruppe mit
45 mg/kg/Tag am Tag 14 oder 15 der Tragzeit ein roter vaginaler Ausfluss beobachtet. Bei der
gleichen Dosis war die Anzahl der Totgeburten ebenso erhöht wie die Zahl der Nachkommen,
die in den Tagen 0 bis 4 post partum starben. In der F1-Generation war in der gleichen
Dosisgruppe das gemittelte Körpergewicht von der Geburt bis zur versuchsgemäßen Tötung der
Tiere reduziert und die Anzahl der Jungtiere, die den Zeitpunkt der Ablösung des Präputiums
erreichten, war leicht vermindert. Die Fertilität der F1-Generation war nicht beeinträchtigt,
während eine erhöhte Anzahl von Resorptionen der Feten und eine verminderte Zahl von
lebensfähigen Feten bei der Gruppe mit 45 mg/kg/Tag beobachtet wurden. Der „No Observed
Effect Level“ (NOEL) betrug sowohl für die Muttertiere als auch für die F1-Generation
mg/kg/Tag (ein Viertel der maximalen Dosis beim Menschen von 800 mg).

Imatinib war teratogen bei Ratten, wenn es während der Organogenese in Dosen von ≥ 100 mg/kg
gegeben wurde, was etwa der maximalen klinischen Dosierung von 800 mg/Tag bezogen auf die
Körperoberfläche entspricht. Die teratogenen Effekte beinhalteten Exenzephalie oder Enzephalozele
sowie fehlende/reduzierte frontale sowie fehlende parietale Knochen. Diese Effekte wurden bei
Dosen von ≤ 30 mg/kg nicht gesehen.

Hinsichtlich der bekannten Zielorgane bei erwachsenen Ratten wurden in der toxikologischen
Studie zur juvenilen Entwicklung von Ratten (Tag 10 bis Tag 70 nach der Geburt) keine neuen
Zielorgane identifiziert. In dieser Studie wurden Effekte auf das Wachstum sowie eine
Verzögerung der Vaginalöffnung und der Vorhautablösung ungefähr bei der 0,3- bis 2fachen
durchschnittlichen pädiatrischen Exposition bei der höchsten empfohlenen Dosis von 340 mg/mbeobachtet. Zusätzlich wurde Mortalität bei juvenilen Tieren (etwa zum Zeitpunkt des Abstillens)
ungefähr bei der 2fachen durchschnittlichen pädiatrischen Exposition bei der höchsten
empfohlenen Dosis von 340 mg/m2 beobachtet.

In einer zweijährigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten resultierte die Gabe von 15, 30 und
60 mg/kg/Tag Imatinib in einer statistisch signifikanten Reduktion der Lebensdauer der männlichen
Tiere bei 60 mg/kg/Tag und der weiblichen Tiere bei Dosen von ≥ 30 mg/kg/Tag. Die
histopathologische Untersuchung der verstorbenen Tiere ergab Kardiomyopathie (beide
Geschlechter), chronische progressive Nephropathie (Weibchen) und Papillome der Präputialdrüse
als vorrangige Todesursache oder als Grund für die Tötung der Tiere. Die Zielorgane für
neoplastische Veränderungen waren Nieren, Harnblase, Harnröhre, Präputial- und Klitorisdrüse,
Dünndarm, Nebenschilddrüsen, Nebennierendrüsen und Antrum.

Die Papillome/Karzinome der Präputial- bzw. Klitorisdrüse wurden bei Dosen von 30 mg/kg/Tag
und mehr festgestellt. Dies entspricht (auf der Grundlage der AUC) etwa dem 0,5- bzw. 0,3fachen
der täglichen Dosis von 400 mg/Tag bzw. 800 mg/Tag bei Erwachsenen und (auf der Grundlage
der AUC) dem 0,4fachen der täglichen Dosis von 340 mg/m2/Tag bei Kindern. Der „No Observed
Effect Level“ (NOEL) betrug 15 mg/kg/Tag. Die renalen Adenome/Karzinome, die Papillome der
Harnblase und Harnröhre, die Adenokarzinome des Dünndarms, die Adenome der
Nebenschilddrüsen, die benignen und malignen medullären Tumoren der Nebennierendrüsen und
die Papillome/Karzinome des Antrums wurden bei 60 mg/kg/Tag beobachtet, entsprechend (auf der
Grundlage der AUC) dem etwa 1,7- bzw. 1fachen der täglichen Dosis von 400 mg/Tag bzw. mg/Tag und (auf der Grundlage der AUC) dem 1,2fachen der täglichen Dosis von 340 mg/m2/Tag
bei Kindern. Der „No Observed Effect Level“ (NOEL) betrug 30 mg/kg/Tag.

Der Mechanismus und die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen aus der
Kanzerogenitätsstudie an Ratten sind noch nicht geklärt.

Nichtneoplastische Läsionen, die in früheren präklinischen Studien nicht gesehen wurden, betrafen
das kardiovaskuläre System, das Pankreas, die endokrinen Organe und die Zähne. Die wichtigsten
Veränderungen beinhalteten kardiale Hypertrophie und Dilatation, die bei einigen Tieren zu
Anzeichen einer Herzinsuffizienz führten.

Der Wirkstoff Imatinib zeigt ein Umweltrisiko für Sedimentorganismen.


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Maltitol-Lösung (E965)
Glycerol (E422)
Natriumbenzoat (E211)
Acesulfam-Kalium (E950)
Citronensäure-Monohydrat
Erdbeer-Aroma (Aromakomponenten, Triacetin, Wasser, Triethylcitrat)

Gereinigtes Wasser

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Flasche
Jahre

Nach dem ersten Öffnen
30 Tage; lagern Sie die Flasche unter 25oC

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Unter 30°C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.Lagerbedingungen nach dem
ersten Öffnen des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Braune Poly(ethylenterephthalat) (PET)-Flasche mit kindergesichertem Originalitätsverschluss (TE-EPE
ausgekleidet) mit 150 ml Lösung zum Einnehmen.

Jeder Karton enthält 1 Flasche und eine 10 ml Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen
aus Polypropylen (Einteilung in 0,25-ml-Schritten, entsprechend 20 mg Imatinib) zusammen mit einem
Adapter aus Polyethylen niedriger Dichte.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterialien sind gemäß den örtlichen Vorschriften zu
entsorgen.


7. INHABER DER ZULASSUNG

Koanaa Healthcare GmbH
Fehrgasse 7
2401 Fischamend, Österreich


8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Imatinib Koanaa 80 mg/ml Lösung zum Einnehmen

EU / 21.01.

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG


10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.



























ANHANG II

A. HERSTELLER, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE
VERANTWORTLICH IST

B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE
ABGABE UND DEN GEBRAUCH

C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER
GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE
SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES
ARZNEIMITTELS

A. HERSTELLER, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST

Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist

Drehm Pharma GmbH
Hietzinger, Hauptstraße A-1130 Wien, Österreich


B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE
UND DEN GEBRAUCH

Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung
der Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).

C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR
DAS INVERKEHRBRINGEN

• Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte [Periodic Safety Update Reports
(PSURs)]

Die Anforderungen an die Einreichung von PSURs für dieses Arzneimittel sind in der nach
Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen
Internetportal für Arzneimittel veröffentlichten Liste der in der Union festgelegten Stichtage
(EURD-Liste) - und allen künftigen Aktualisierungen - festgelegt.

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE
UND WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

• Risikomanagement-Plan (RMP)
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen führt die notwendigen, im vereinbarten
RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten
Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vereinbarten
Aktualisierungen des RMP durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:
• nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
• jedes Mal wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge
neuer eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des
Nutzen-Risiko- Verhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines
wichtigen Meilensteins (in Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).












































ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE



























A. ETIKETTIERUNG

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UND AUF DEM BEHÄLTNIS
UMKARTON UND FLASCHENETIKETT


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Imatinib Koanaa 80 mg/ml Lösung zum Einnehmen
Imatinib


2. WIRKSTOFF(E)

Jeder ml Lösung enthält 80 mg von Imatinib (als Mesilat).

3. SONSTIGE BESTANDTEILE
Sonstige Bestandteile enthalten Natriumbenzoat (E 211) und Maltitol-Lösung (E 965).
Weitere Informationen finden Sie in der Packungsbeilage.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Lösung zum Einnehmen
150-ml-Flasche und eine 10 ml Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen zusammen
mit einem Adapter.

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.
Zum Einnehmen.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH
AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren


7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

Nur nach Anweisung des Arztes anwenden.

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis
30 Tage nach dem ersten Öffnen der Flasche nicht mehr verwenden.

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Unter 30oC lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nach dem Öffnen: Nicht über 25°C lagern.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN


11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Koanaa Healthcare GmbH
Fehrgasse 2401 Fischamend,
Österreich


12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/21/

13. CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.


14. VERKAUFSABGRENZUNG


15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH


16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Imatinib Koanaa 80 mg/ml Lösung zum Einnehmen (nur für den Umkarton)


17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.


18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES
FORMAT

PC
SN
NN



























B. PACKUNGSBEILAGE

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Imatinib Koanaa 80 mg/ml Lösung zum Einnehmen
Imatinib

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.
- Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
- Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal.
- Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.
Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
- Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser
Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht
1. Was ist Imatinib Koanaa und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Imatinib Koanaa beachten?
3. Wie ist Imatinib Koanaa einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Imatinib Koanaa aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen


1. Was ist Imatinib Koanaa und wofür wird es angewendet?

Imatinib Koanaa ist ein Arzneimittel, das den Wirkstoff Imatinib enthält. Dieses Arzneimittel wirkt
bei den unten genannten Erkrankungen, indem es das Wachstum von anormalen Zellen hemmt.
Einige dieser Erkrankungen sind Krebserkrankungen.

Imatinib Koanaa wird bei Erwachsenen und Kindern angewendet:

- Zur Behandlung der chronisch-myeloischen Leukämie (CML). Leukämie ist eine
Krebserkrankung weißer Blutzellen. Diese weißen Zellen unterstützen normalerweise den
Körper bei der Abwehr von Infektionen. Die chronisch-myeloische Leukämie ist eine Form der
Leukämie, bei der bestimmte anormale weiße Zellen (so genannte myeloische Zellen)
unkontrolliert zu wachsen beginnen.
- Zur Behandlung von Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphoblastischer
Leukämie (Ph-positive ALL). Leukämie ist eine Krebserkrankung weißer Blutzellen. Diese
weißen Zellen unterstützen normalerweise den Körper bei der Abwehr von Infektionen. Die
akute lymphoblastische Leukämie ist eine Form der Leukämie, bei der bestimmte krankhafte
weiße Zellen (so genannte Lymphoblasten) unkontrolliert zu wachsen beginnen. Imatinib
hemmt das Wachstum dieser Zellen.

Imatinib Koanaa wird auch bei Erwachsenen angewendet:

- Zur Behandlung von Myelodysplastischen/myeloproliferativen Erkrankungen
(MDS/MPD). Diese gehören zu einer Gruppe von Bluterkrankungen, bei denen bestimmte
Blutzellen unkontrolliert zu wachsen beginnen. Imatinib hemmt das Wachstum dieser Zellen
bei einem bestimmten Typ dieser Erkrankungen.
- Zur Behandlung des hypereosinophilen Syndroms (HES) und/oder der chronischen
eosinophilen Leukämie (CEL). Dies sind Bluterkrankungen, bei denen bestimmte
Blutzellen (so genannte Eosinophile) unkontrolliert zu wachsen beginnen. Imatinib hemmt
das Wachstum dieser Zellen bei einem bestimmten Typ dieser Erkrankungen.
- Zur Behandlung von bösartigen Weichteiltumoren des Verdauungstrakts (GIST). GIST ist
eine Krebserkrankung des Magens und des Darms. Sie entsteht auf Grund des unkontrollierten
Wachstums von Bindegewebszellen dieser Organe.
- Zur Behandlung von Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). DFSP ist eine

Krebserkrankung des Gewebes unter der Haut, in dem bestimmte Zellen unkontrolliert
zu wachsen beginnen. Imatinib hemmt das Wachstum dieser Zellen.

Im folgenden Teil der Gebrauchsinformation werden die oben genannten Abkürzungen
verwendet, wenn über diese Erkrankungen gesprochen wird.

Fragen Sie Ihren Arzt, wenn Sie wissen wollen, wie Imatinib Koanaa wirkt oder warum Ihnen dieses
Arzneimittel verschrieben worden ist.


2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Imatinib Koanaa beachten?

Imatinib Koanaa wird Ihnen nur von einem Arzt verschrieben werden, der Erfahrung mit Arzneimitteln
zur Behandlung von Blutkrebs oder soliden Tumoren hat.

Folgen Sie bitte sorgfältig allen Anweisungen Ihres Arztes, auch wenn sie von den allgemeinen
Informationen in dieser Packungsbeilage abweichen.

Imatinib Koanaa darf nicht eingenommen werden,
- wenn Sie allergisch gegen Imatinib oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen
Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

Wenn dies auf Sie zutrifft, teilen Sie es Ihrem Arzt mit und nehmen Sie Imatinib nicht ein.

Wenn Sie glauben, allergisch zu sein, sich aber nicht sicher sind, fragen Sie Ihren Arzt um Rat.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Imatinib Koanaa einnehmen:
- wenn Sie eine Leber-, Nieren- oder Herzerkrankung haben oder jemals hatten.
- wenn Sie das Arzneimittel Levothyroxin einnehmen, weil Ihre Schilddrüse entfernt wurde.
- wenn Sie in der Vergangenheit eine Hepatitis-B-Infektion hatten oder möglicherweise derzeit
haben. Dies ist notwendig, weil Imatinib Koanaa zu einer Reaktivierung der Hepatitis-B-
Erkrankung führen könnte, welche in manchen Fällen tödlich verlaufen kann. Patienten
werden von ihren Ärzten sorgfältig auf Anzeichen dieser Infektion hin untersucht, bevor die
Behandlung begonnen wird.
- wenn Sie während der Einnahme von Imatinib Koanaa blaue Flecken, Blutungen, Fieber,
Müdigkeit und Verwirrtheit bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt. Dies kann ein Anzeichen
für eine Schädigung der Blutgefäße sein, die als thrombotische Mikroangiopathie (TMA)
bezeichnet wird.
Wenn einer dieser Punkte auf Sie zutrifft, informieren Sie Ihren Arzt, bevor Sie Imatinib Koanaa
einnehmen.

Sie können empfindlicher auf Sonnenlicht reagieren, während Sie Imatinib Koanaa einnehmen. Es ist
wichtig, dass Sie Hautpartien bedecken, die der Sonne ausgesetzt sind, und ein Sonnenschutzmittel
mit hohem Lichtschutzfaktor (LSF) verwenden. Diese Vorsichtsmaßnahmen gelten auch für Kinder.

Sprechen Sie bitte unverzüglich mit Ihrem Arzt, wenn Sie bei sich während der Einnahme von
Imatinib Koanaa eine schnelle Gewichtszunahme feststellen. Imatinib Koanaa kann zu
Wasseransammlungen im Körper führen (schwere Flüssigkeitsretention).

Während der Einnahme von Imatinib Koanaa wird Ihr Arzt regelmäßig überwachen, ob das
Arzneimittel wirkt. Ihr Blut und Ihr Körpergewicht werden ebenfalls regelmäßig überprüft.

Kinder und Jugendliche
Imatinib Koanaa dient auch der Behandlung von Kindern mit CML. Es gibt keine Erfahrungen
bei Kindern unter 2 Jahren mit CML. Die Erfahrung bei Kindern mit Ph-positiver ALL ist
begrenzt und bei Kindern mit MDS/MPD, DFSP, GIST und HES/CEL sehr begrenzt.

Einige Kinder und Jugendliche wachsen unter Imatinib Koanaa langsamer als normal. Der Arzt wird

das Wachstum regelmäßig überwachen.

Einnahme von Imatinib Koanaa zusammen mit anderen Arzneimitteln
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere
Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen, auch wenn es
sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt (wie z. B. Paracetamol), einschließlich
pflanzlicher Arzneimittel (wie z. B. Johanniskraut). Einige Arzneimittel können die Wirkung von
Imatinib Koanaa beeinflussen, wenn sie zusammen eingenommen werden. Sie können die Wirkung
von Imatinib Koanaa verstärken oder vermindern, was entweder zu verstärkten Nebenwirkungen
führen kann oder dazu, dass Imatinib Koanaa weniger wirkt. Imatinib Koanaa kann auf einige andere
Arzneimittel den gleichen Einfluss haben.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Arzneimittel einnehmen/anwenden, die die Entstehung von
Blutgerinnseln verhindern.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit
- Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder
beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren
Arzt um Rat.
- Imatinib Koanaa sollte nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies
ist eindeutig erforderlich, weil es Ihrem Baby schaden kann. Ihr Arzt wird mit Ihnen die
möglichen Risiken einer Einnahme von Imatinib Koanaa während der Schwangerschaft
besprechen.
- Frauen, die schwanger werden können, wird dringend empfohlen, während der Behandlung und
für 15 Tage nach Beendigung der Behandlung wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.
- Während der Behandlung mit Imatinib Koanaa und für 15 Tage nach Beendigung der Behandlung
dürfen Sie nicht stillen, da es Ihrem Baby schaden könnte.
- Patienten, die sich während der Behandlung mit Imatinib Koanaa Sorgen um Ihre Fruchtbarkeit
machen, wird empfohlen mit Ihrem Arzt darüber zu sprechen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Ihnen könnte bei der Einnahme dieses Arzneimittels schwindlig werden. Sie könnten sich schläfrig
fühlen oder verschwommen sehen. Falls dies eintritt, dürfen Sie sich nicht an das Steuer eines
Fahrzeugs setzen oder Werkzeuge oder Maschinen bedienen, bis Sie sich wieder wohl fühlen.

Imatinib Koanaa enthält Maltitol und Natriumbenzoat

Imatinib Koanaa enthält Maltitol. Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit
Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml Lösung zum Einnehmen, d.
h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Dieses Arzneimittel enthält 0,2 mg Natriumbenzoat (E211) pro ml.


3. Wie ist Imatinib Koanaa einzunehmen?

Ihr Arzt hat Ihnen Imatinib Koanaa verschrieben, weil Sie an einer ernsten Erkrankung leiden.
Imatinib Koanaakann Ihnen helfen, diese Erkrankung zu bekämpfen.

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein. Es
ist wichtig, dass Sie dies solange tun, wie es Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker sagt. Fragen Sie bei Ihrem
Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Hören Sie nicht auf Imatinib Koanaa einzunehmen, außer Ihr Arzt empfiehlt Ihnen die
Beendigung der Behandlung. Falls Sie nicht in der Lage sind, das Arzneimittel so einzunehmen,

wie es Ihr Arzt verordnet hat oder wenn Sie denken, dass Sie es nicht mehr benötigen,
informieren Sie Ihren Arzt umgehend.
Wie viel Imatinib Koanaa sollten Sie einnehmen?
Anwendung bei Erwachsenen
Ihr Arzt wird Sie genau informieren, wieviele Imatinib Koanaa Sie einnehmen sollen.

- Wenn Sie wegen CML behandelt werden:
Die übliche Anfangsdosis beträgt entweder 400 mg oder 600 mg:
- 400 mg als 5 ml einmal täglich einzunehmen.
- 600 mg einmal täglich als 7,5 ml einzunehmen

- Wenn Sie wegen GIST behandelt werden:
Die Anfangsdosis beträgt 400 mg, als 5 ml die einmal täglich eingenommen wird.

In Abhängigkeit von Ihrem Ansprechen auf die Behandlung kann Ihr Arzt für CML und
GIST eine höhere oder niedrigere Dosis verschreiben. Wenn Ihre tägliche Dosis 800 mg (mL), beträgt, sollten Sie 5 mL morgens und 5 mL abends einnehmen.

- Wenn Sie wegen Ph-positiver ALL behandelt werden:
Die Anfangsdosis beträgt 600 mg, als 7,5 ml einmal die einmal täglich eingenommen wird.

- Wenn Sie wegen MDS/MPD behandelt werden:
Die Anfangsdosis beträgt 400 mg, als 5 ml die einmal täglich eingenommen wird.

- Wenn Sie wegen HES/CEL behandelt werden:
Die Anfangsdosis beträgt 100 mg, als 1,25 ml die einmal täglich eingenommen wird. Je
nachdem, wie Sie auf die Behandlung ansprechen, Ihr Arzt wird darüber entscheiden, ob
die Dosis auf 400 mg erhöht wird, die als 5 ml einmal täglich eingenommen wird. Dies
hängt davon ab, wie Sie auf die Behandlung ansprechen.

- Wenn Sie wegen DFSP behandelt werden:
Die Dosis beträgt 800 mg (10 mL), pro Tag, wobei jeweils 5 mL morgens und 5 mL
abends eingenommen werden.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Ihr Arzt wird Sie informieren, wieviel Imatinib Koanaa Lösung Ihrem Kind gegeben werden soll.
Die notwendige Menge an Imatinib Koanaa hängt vom Zustand Ihres Kindes, von seinem
Körpergewicht und seiner Größe ab. Die tägliche Gesamtdosis für ein Kind darf 800 mg bei CML und
600 mg bei Ph-positiver ALL nicht überschreiten. Die tägliche Dosis kann Ihrem Kind als
Einmalgabe verabreicht oder auf zwei Gaben (die Hälfte morgens und die Hälfte abends) aufgeteilt
werden.

Hinweise zur Art der Anwendung
Imatinib ist zum Einnehmen bestimmt.

Nehmen Sie Imatinib zu einer Mahlzeit und einem großen Glas Wasser ein. Dies trägt dazu bei, Sie
bei der Einnahme von Imatinib Koanaa vor Magenproblemen zu schützen.

Messen Sie Ihre Dosis mit der mitgelieferten Applikationsspritze für Zubereitungen zum
Einnehmen
Ihre Packung enthält eine Flasche Lösung und eine Applikationsspritze für Zubereitungen zum
Einnehmen aus Kunststoff, um die richtige Flüssigkeitsmenge abzumessen, die Ihnen verschrieben
wurde. Die Zahlen auf der Seite zeigen an, wie viele Milliliter (ml) Flüssigkeit Sie in der Spritze
haben.



Dosisäquivalenz für die Spritze
Je 20 mg = 0,25 ml

Imatinibatin
-Menge
(mg)
Gemessener
Betrag (mL)
Imatinibatin
Menge (mg)
Gemessener
Betrag (mL)
Imatinibatin-
Menge (mg)
Gemessener
Betrag
(mL)
100mg 1.25ml 280mg 3.5ml 460mg 5.75ml 640mg 8ml
120mg 1.5ml 300mg 3.75ml 480mg 6ml 660mg 8.25ml
140mg 1.75ml 320mg 4ml 500mg 6.25ml 680mg 8.5ml
160mg 2ml 340mg 4.25ml 520mg 6.5ml 700mg 8.75ml
180mg 2.25ml 360mg 4.5ml 540mg 6.75ml 720mg 9ml
200mg 2.5ml 380mg 4.75ml 560mg 7ml 740mg 9.25ml
220mg 2.75ml 400mg 5ml 580mg 7.25ml 760mg 9.5ml
240mg 3ml 420mg 5.25ml 600mg 7.5ml 780mg 9.75ml
260mg 3.25ml 440mg 5.5ml 620mg 7.75ml 800mg 10ml
Bei pädiatrischen Patienten sollte die Dosierung auf die nächste gemessene Menge in ml eingestellt
werden.

Gebrauchsanweisung:

• Öffnen Sie die Flasche: Drücken Sie auf den Verschluss und drehen Sie ihn gegen den
Uhrzeigersinn (Abbildung 1)

• Trennen Sie den Adapter von der Spritze (Abbildung 2). Stecken Sie den Adapter in den
Flaschenhals (Abbildung 3). Stellen Sie sicher, dass es gut befestigt ist.


• Nehmen Sie die Spritze und stecken Sie sie in die Adapteröffnung (Abbildung 4). Drehen Sie
die Flasche auf den Kopf (Abbildung 5).


• Füllen Sie die Spritze mit einer kleinen Menge Lösung, indem Sie den Kolben nach unten
ziehen (Abbildung 5A) und dann den Kolben nach oben drücken, um eventuelle Blasen zu
entfernen (Abbildung 5B). Ziehen Sie den Kolben bis zur Graduierung herunter, die der von
Ihrem Arzt verordneten Menge in Millilitern (ml) entspricht (Abbildung 5C).


• Drehen Sie die Flasche nach oben (Abbildung 6A). Entfernen Sie die Spritze vom Adapter
(Abbildung 6B).

• Führen Sie das Ende der Spritze in den Mund und drücken Sie den Kolben langsam wieder hinein,
um das Arzneimittel einzunehmen.
• Trinken Sie den gesamten Inhalt der Spritze.
• Verschließen Sie die Flasche mit dem Kunststoff-Schraubverschluss.
• Waschen Sie die Spritze nur mit Wasser.


Wie lange wird Imatinib eingenommen?
Nehmen Sie Imatinib Koanaa jeden Tag ein, solange Ihr Arzt Ihnen dies empfiehlt.

Wenn Sie eine größere Menge von Imatinib Koanaa eingenommen haben, als Sie sollten
Sprechen Sie bitte unverzüglich mit Ihrem Arzt, wenn Sie unbeabsichtigt zu vielLösung
eingenommen haben. Es kann sein, dass Sie in diesem Fall eine medizinische Beobachtung benötigen.
Bringen Sie die Medikamentenpackung mit.

Wenn Sie die Einnahme von Imatinib Koanaa vergessen haben
- Wenn Sie die Einnahme vergessen haben, nehmen Sie die fehlende Dosis sobald Sie sich daran
erinnern. Falls die Einnahme der nächsten Dosis unmittelbar bevor steht, lassen Sie die
vergessene Dosis aus.
- Dann fahren Sie mit Ihrem normalen Einnahmeschema fort.
- Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt,
Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.


4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem
auftreten müssen. Diese sind im Allgemeinen von geringem bis mäßigem Schweregrad.

Einige Nebenwirkungen können schwerwiegend sein. Informieren Sie Ihren Arzt unverzüglich,
wenn bei Ihnen eine der folgenden Nebenwirkungen auftritt:

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen) oder häufig (kann bis zu 1 von
10 Behandelten betreffen):
• Rasche Gewichtszunahme. Die Behandlung mit Imatinib Koanaa kann dazu führen, dass
Ihr Körper beginnt, Wasser einzulagern (schwere Flüssigkeitsretention).
• Anzeichen einer Infektion wie Fieber, Schüttelfrost, Halsentzündung oder Mundgeschwüre.
Imatinib Koanaa kann die Anzahl der weißen Blutkörperchen vermindern, sodass Sie leichter
Infek tionen bekommen können.

• Unerwartete Blutungen oder blaue Flecken (obwohl Sie sich nicht verletzt haben).

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen) oder selten (kann bis zu 1 von
1.000 Behandelten betreffen):
• Brustschmerzen, unregelmäßiger Herzschlag (Anzeichen von Herzbeschwerden).
• Husten, schwieriges oder schmerzhaftes Atmen (Anzeichen von Lungenbeschwerden).
• Benommenheit, Schwindel oder Ohnmacht (Anzeichen von niedrigem Blutdruck).
• Übelkeit mit Appetitverlust, eine dunkle Färbung des Urins, Gelbfärbung der Haut oder Augen
(Anzeichen von Leberproblemen).
• Hautausschlag, Hautrötung mit Bläschen auf den Lippen, den Augen, der Haut oder im Mund,
Abschälen der Haut, Fieber, rote oder purpurne Flecken auf der Haut, Juckreiz, brennendes
Gefühl, Pustelbildung (Anzeichen von Hautproblemen).
• Starke Bauchschmerzen, Blut in Erbrochenem, im Stuhl oder im Urin, schwarzer Stuhl
(Anzeichen von Magen-Darm-Erkrankungen).
• Stark verminderte Urinmenge, Durst (Anzeichen von Nierenbeschwerden).
• Übelkeit mit Durchfall und Erbrechen, Bauchschmerzen oder Fieber (Anzeichen von
Darmbeschwerden).
• Schwere Kopfschmerzen, Erschlaffen oder Lähmung der Gliedmaßen oder des Gesichts,
Schwierigkeiten beim Sprechen, plötzlicher Bewusstseinsverlust (Anzeichen von Beschwerden
des Nervensystems wie beispielsweise Blutungen oder Schwellungen in Kopf und Gehirn).
• Blasse Haut, Müdigkeit, Kurzatmigkeit und Dunkelfärbung des Urins (Anzeichen einer
erniedrigten Anzahl roter Blutkörperchen).
• Augenschmerzen oder Verschlechterung des Sehvermögens, Blutungen in den Augen.
• Schmerzen in der Hüfte oder Schwierigkeiten beim Gehen.
• Taube oder kalte Zehen und Finger (Anzeichen eines Raynaud-Syndroms).
• Plötzliche Schwellung und Rötung der Haut (Anzeichen einer bakteriellen
Zellgewebsentzündung).
• Schwerhörigkeit.
• Erschlaffung der Muskulatur und Muskelkrämpfe mit einem anormalen Herzrhythmus
(Anzeichen einer Änderung des Kaliumspiegels im Blut).
• Blaue Flecken.
• Magenschmerzen mit Übelkeit.
• Muskelkrämpfe mit Fieber, rotbrauner Urin, Schmerzen oder Muskelschwäche (Anzeichen von
Muskelbeschwerden).
• Schmerzen im Becken, manchmal zusammen mit Übelkeit und Erbrechen, mit unerwarteter
Blutung aus der Scheide, Schwindel oder Ohnmacht wegen eines niedrigen Blutdruckes
(Anzeichen für Eierstock- oder Unterleibsbeschwerden).
• Übelkeit, Kurzatmigkeit, unregelmäßiger Herzschlag, trüber Urin, Müdigkeit und/oder
Gelenkbeschwerden zusammen mit abnormalen Laborwerten (z. B. hohe Kalium-, Harnsäure-
und Kalziumspiegel sowie niedrige Phosphatspiegel im Blut).
• Blutgerinnsel in kleinen Blutgefäßen (thrombotische Mikroangiopathie).

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):
• Kombination von ausgedehntem, schweren Hautausschlag, Krankheitsgefühl, Fieber, hohem
Spiegel bestimmter weißer Blutkörperchen oder gelber Haut oder Augen (Anzeichen einer
Gelbsucht) mit Atemlosigkeit, Brustschmerzen/Unbehagen, stark verminderter Harnmenge und
Durstgefühl usw. (Anzeichen einer behandlungsbedingten allergischen Reaktion).
• Chronisches Nierenversagen.
• Erneutes Auftreten (Reaktivierung) einer Hepatitis-B-Infektion, wenn Sie in der Vergangenheit
bereits Hepatitis B (eine Leberinfektion) hatten.

Falls bei Ihnen eine der genannten Nebenwirkungen auftritt, informieren Sie unverzüglich Ihren
Arzt.



Andere Nebenwirkungen können umfassen:

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):
• Kopfschmerzen oder Müdigkeit.
• Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder Verdauungsstörungen.
• Hautausschlag.
• Muskelkrämpfe oder Gelenk-, Muskel- oder Knochenschmerzen, während der Behandlung mit
Imatinib Koanaa oder nachdem Sie die Einnahme von Imatinib Koanaa beendet haben.
• Schwellungen wie Gelenkschwellungen oder geschwollene Augen.
• Gewichtszunahme.
Wenn Sie einer dieser Effekte in starkem Maße betrifft, informieren Sie Ihren Arzt.

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):
• Appetitverlust, Gewichtsverlust oder Geschmacksstörungen.
• Schwindel oder Schwächegefühl.
• Schlaflosigkeit.
• Augenirritationen mit Juckreiz, Rötung und Schwellung (Bindehautentzündung), vermehrter
Tränenfluss oder verschwommenes Sehen.
• Nasenbluten.
• Bauchschmerzen oder Blähbauch, Blähungen, Sodbrennen oder Verstopfung.
• Jucken.
• Ungewöhnlicher Haarverlust oder Ausdünnen der Haare.
• Taubheit an Händen und Füßen.
• Entzündungen im Mund.
• Gelenkschwellungen und Gelenkschmerzen.
• Mundtrockenheit, trockene Haut oder trockene Augen.
• Verminderte oder erhöhte Hautempfindlichkeit.
• Hitzewallungen, Schüttelfrost oder Nachtschweiß.
Wenn Sie einer dieser Effekte in starkem Maße betrifft, informieren Sie Ihren Arzt.

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):
• Rötung und/oder Schwellung der Handflächen und Fußsohlen, das von Kribbeln und
brennendem Schmerz begleitet sein kann.
• Schmerzhafte und/oder blasenbildende Hautveränderungen.
• Verlangsamtes Wachstum bei Kindern und Jugendlichen.
Wenn Sie eine dieser Nebenwirkungen in starkem Maße betrifft, informieren Sie Ihren Arzt.

Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage
angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale
Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr
Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.


5. Wie ist Imatinib Koanaa aufzubewahren?

• Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
• Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Unkarton und der Flasche nach „verwendbar
bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.
• Unter 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu
schützen.
• Nach dem Öffnen der Flasche nicht über 25 °C lagern. Der Inhalt der Flasche sollte 30 Tagen
nach dem Öffnen entsorgt werden.
• Verwenden Sie keine beschädigten oder manipulierten Packungen.



• Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren
Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen sind, die Sie nicht mehr verwenden. Diese
Maßnahmen tragen zum Schutz der Umwelt bei.


6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Imatinib Koanaa enthält
- Der Wirkstoff ist Imatinib (als Mesilat). Ein ml Lösung zum Einnehmen enthält 80 mg Imatinib
(als Mesilat)
- Die sonstigen Bestandteile sind Maltitol-Lösung (E965), Glycerol (E422), Natriumbenzoat
(E211), Acesulfam-Kalium (E950), Citronensäure-Monohydrat, Erdbeer-Aroma
(Aromakomponenten, Triacetin, Wasser, Triethylcitrat), gereinigtes Wasser (Weitere
Informationen zu Maltitol und Natriummenge finden Sie in Abschnitt 2).


Wie Imatinib Koanaa aussieht und Inhalt der Packung

Imatinib Koanaa ist eine klare gelbe bis bräunlich-gelbe Lösung.

Imatinib Koanaa ist in einer braunen 150 ml Kunststoffflasche mit kindergesichertem
Originalitätsverschluss verpackt, die 150 ml Lösung zum Einnehmen enthält. Jeder Karton enthält Flasche und eine 10 ml Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen mit Adapter (eingestuft
in 0,25-ml-Schritten, entsprechend 20 mg Imatinib).


Pharmazeutischer Unternehmer
Koanaa Healthcare GmbH
Fehrgasse 7,
2401 Fischamend, Österreich

Hersteller
Drehm Pharma GmbH
Hietzinger, Hauptstraße A-1130 Wien, Österreich

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen
Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
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