IMATINIB MEDAC 400 MG HARD CAPS. - Packungsbeilage

: Imatinib Medac 400 mg hard caps.
Aktive Substanz: Imatinibmesilat – Gl. Imatinib 400 mg (imatinibmesilat)
Alternativen: Glivec, Imatinib EG, Imatinib Fresenius Kabi, Imatinib Koanaa Healthcare, Imatinib Medac, Imatinib Mylan, Imatinib Sandoz
ATC-Gruppe: L01XE01 - imatinib
Hersteller: Medac GmbH
:


ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
Arzneimittel nicht länger zugelassen
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Imatinib medac 100 mg Hartkapseln
Imatinib medac 400 mg Hartkapseln


2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Imatinib medac 100 mg Hartkapseln
Jede Hartkapsel enthält 100 mg Imatinib (als Mesilat).

Imatinib medac 400 mg Hartkapseln
Jede Hartkapsel enthält 400 mg Imatinib (als Mesilat).

Sonstige(r) Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung:
Imatinib medac 100 mg Hartkapseln
Jede Hartkapsel enthält 12,518 mg Lactose-Monohydrat.

Imatinib medac 400 mg Hartkapseln
Jede Hartkapsel enthält 50,072 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.


3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel

Imatinib medac 100 mg Hartkapseln
Hartkapseln der Größe „3“ mit orangefarbenem Unterteil und Oberteil.

Imatinib medac 400 mg Hartkapseln
Hartkapseln der Größe „00“ mit karamellfarbenem Unterteil und Oberteil.


4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Imatinib medac ist angezeigt zur Behandlung von
• Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom (bcr-abl)-
positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (CML), für die eine
Knochenmarktransplantation als Erstbehandlungsmöglichkeit nicht in Betracht gezogen wird.
• Kindern und Jugendlichen mit Ph+-CML in der chronischen Phase nach Versagen einer
Interferon-Alpha-Therapie oder in der akzelerierten Phase.
• Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen mit Ph+-CML in der Blastenkrise.
• Erwachsenen und Kindern mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver akuter
lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) in Kombination mit einer Chemotherapie.
• Erwachsenen mit rezidivierter oder refraktärer Ph+ ALL als Monotherapie.
• Erwachsenen mit myelodysplastischen/myeloproliferativen Erkrankungen (MDS/MPD) in
Verbindung mit Genumlagerungen des PDGF-Rezeptors (platelet-derived growth factor).
• Erwachsenen mit fortgeschrittenem hypereosinophilem Syndrom (HES) und/oder chronischer
eosinophiler Leukämie (CEL) mit FIP1L1-PDGFRα-Umlagerung.
Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen
• Erwachsenen mit nicht resezierbarem Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) und
Erwachsenen mit rezidivierendem und/oder metastasiertem DFSP, die für eine chirurgische
Behandlung nicht in Frage kommen.

Die Wirkung von Imatinib auf das Ergebnis einer Knochenmarktransplantation wurde nicht
untersucht.

Bei Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen mit CML basiert die Wirksamkeit von Imatinib auf
den hämatologischen und zytogenetischen Gesamtansprechraten und auf dem progressionsfreien
Überleben, bei Ph+ ALL und MDS/MPD auf den hämatologischen und zytogenetischen
Gesamtansprechraten, bei HES/CEL auf der hämatologischen Ansprechrate, bei nicht resezierbaren
und/oder metastasierten DFSP auf den objektiven Ansprechraten. Die Erfahrung mit der
Anwendung von Imatinib bei Patienten mit MDS/MPD in Verbindung mit PDGFR-
Genumlagerungen ist sehr begrenzt (siehe Abschnitt 5.1). Außer für neu diagnostizierte CML in der
chronischen Phase liegen keine kontrollierten Studien vor, die einen klinischen Vorteil oder ein
verlängertes Überleben bei diesen Erkrankungen belegen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Der Beginn der Behandlung sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit
hämatologischen malignen Erkrankungen und malignen Sarkomen vorgenommen werden, soweit
zutreffend.
Für Dosen von 400 mg und darüber (siehe Dosierungsempfehlungen unten) ist eine 400-mg-Kapsel
(nicht teilbar) erhältlich.

Die verschriebene Dosis soll oral mit einer Mahlzeit und einem großen Glas Wasser eingenommen
werden, um das Risiko gastrointestinaler Irritationen zu minimieren. Dosen von 400 mg oder
600 mg sollten einmal täglich verabreicht werden, während Tagesdosen von 800 mg auf zweimal
täglich 400 mg (morgens und abends) aufgeteilt werden sollen.
Für Patienten, die nicht in der Lage sind, die Kapseln zu schlucken (z. B. pädiatrische Patienten),
kann der Kapselinhalt in einem Glas Mineralwasser ohne Kohlensäure oder Apfelsaft eingenommen
werden.

Dosierung bei Erwachsenen mit CML
Die empfohlene Dosierung von Imatinib beträgt bei erwachsenen Patienten in der Blastenkrise
600 mg/Tag. Die Blastenkrise ist definiert als ≥ 30% Blasten im Blut oder Knochenmark oder dem
Vorliegen einer extramedullären Erkrankung außer einer Hepatosplenomegalie.

Dauer der Behandlung: In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Imatinib bis zum Auftreten
einer Progression der Erkrankung fortgeführt. Der Effekt eines Behandlungsstopps nach Erreichen
einer kompletten zytogenetischen Remission wurde nicht untersucht.

Eine Dosiserhöhung von 600 mg auf maximal 800 mg (2-mal 400 mg täglich) bei Patienten in der
Blastenkrise kann bei Abwesenheit schwerer Nebenwirkungen des Arzneimittels und bei Fehlen
nicht Leukämie bedingter Neutropenie oder Thrombozytopenie unter folgenden Umständen in
Betracht gezogen werden: Progression der Erkrankung (zu jeder Zeit), keine zufrieden stellende
hämatologische Remission nach mindestens 3 Monaten Behandlung, fehlende zytogenetische
Remission nach 12 Monaten Behandlung oder Verlust einer vorher erreichten hämatologischen
und/oder zytogenetischen Remission. Die Patienten müssen nach einer Dosiserhöhung engmaschig
überwacht werden, weil die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Nebenwirkungen bei höheren
Dosierungen ansteigt.

Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen
Dosierung bei Kindern und Jugendlichen mit CML
Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen sollte auf Basis der Körperoberfläche vorgenommen
werden (mg/m²). Für Kinder und Jugendliche in der chronischen bzw. akzelerierten Phase der CML
wird eine tägliche Dosis von 340 mg/m² empfohlen (eine Gesamtdosis von 800 mg darf nicht
überschritten werden). Die akzelerierte Phase ist neben der chronischen Phase und dem Einsetzen
der Blastenkrise eine Übergangsphase; sie wird als erste Manifestation einer Resistenz gegen die
Therapie angesehen. Die Gesamtdosis kann als tägliche Einmaldosis oder alternativ aufgeteilt auf
zwei Applikationen – eine morgens und eine abends – gegeben werden. Die Dosierungsempfehlung
beruht zum gegenwärtigen Zeitpunkt auf einer kleinen Zahl pädiatrischer Patienten (siehe
Abschnitte 5.1 und 5.2). Erfahrungen mit der Behandlung von Kindern unter 2 Jahren liegen nicht
vor.

Eine Dosiserhöhung von täglich 340 mg/m² auf täglich 570 mg/m² (eine Gesamtdosis von 800 mg
darf nicht überschritten werden) kann bei Abwesenheit schwerer Nebenwirkungen des
Arzneimittels und bei Fehlen nicht-Leukämie-bedingter Neutropenie oder Thrombozytopenie unter
folgenden Umständen in Betracht gezogen werden: Progression der Erkrankung (zu jeder Zeit),
keine zufriedenstellende hämatologische Remission nach mindestens 3 Monaten Behandlung,
fehlende zytogenetische Remission nach 12 Monaten Behandlung oder Verschwinden einer vorher
erreichten hämatologischen und/oder zytogenetischen Remission. Die Patienten müssen nach einer
Dosiserhöhung engmaschig überwacht werden, weil die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von
Nebenwirkungen bei höheren Dosierungen ansteigt.

Dosierung bei Erwachsenen mit Ph+ ALL
Die empfohlene Dosierung von Imatinib bei erwachsenen Patienten mit Ph+ ALL beträgt
600 mg/Tag. Hämatologen, die in der Behandlung dieser Erkrankung erfahren sind, sollten die
Therapie in allen Phasen überwachen.

Behandlungsschema: Auf Basis der vorliegenden Daten wurde gezeigt, dass Imatinib wirksam und
sicher ist, wenn es in Kombination mit Chemotherapie in einer Dosierung von 600 mg/Tag in der
Induktionsphase sowie in der Konsolidierungs- und Erhaltungsphase der Chemotherapie bei
Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ ALL angewendet wird (siehe Abschnitt 5.1). Die Dauer der
Imatinib-Therapie kann je nach dem ausgewählten Behandlungsschema variieren, aber längere
Expositionen von Imatinib haben im Allgemeinen bessere Ergebnisse erbracht.

Für Erwachsene mit rezidivierter oder refraktärer Ph+ ALL kann eine Imatinib-Monotherapie mit
600 mg/Tag gegeben werden, bis eine Progression der Erkrankung auftritt.

Dosierung bei Kindern mit Ph+ ALL
Bei Kindern sollte die Dosierung auf der Basis der Körperoberfläche (mg/m²) erfolgen. Eine Dosis
von 340 mg/m² täglich wird bei Kindern mit Ph+ ALL empfohlen (eine Gesamtdosis von 600 mg
darf nicht überschritten werden).

Dosierung bei Erwachsenen mit MDS/MPD
Die empfohlene Dosierung von Imatinib bei erwachsenen Patienten mit MDS/MPD beträgt
400 mg/Tag.

Dauer der Behandlung: In der einzigen bisher durchgeführten klinischen Studie wurde die
Behandlung mit Imatinib bis zur Progression der Erkrankung fortgeführt (siehe Abschnitt 5.1). Zum
Zeitpunkt der Auswertung betrug die mediane Behandlungsdauer 47 Monate (24 Tage bis
60 Monate).

Dosierung bei Erwachsenen mit HES/CEL
Die empfohlene Dosierung von Imatinib bei Patienten mit HES/CEL beträgt 100 mg/Tag.
Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen

Bei Abwesenheit von Nebenwirkungen kann eine Dosissteigerung von 100 mg auf 400 mg erwogen
werden, wenn Untersuchungen ein unzureichendes Ansprechen auf die Therapie zeigen.
Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, solange der Nutzen für den Patienten andauert.

Dosierung bei Erwachsenen mit DFSP
Die empfohlene Dosierung von Imatinib bei Patienten mit DFSP beträgt 800 mg/Tag.

Dosisanpassung auf Grund von Nebenwirkungen bei Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen in
allen Indikationen
Nichthämatologische Nebenwirkungen
Wenn sich mit Imatinib schwere nicht-hämatologische Nebenwirkungen entwickeln, muss die
Behandlung so lange unterbrochen werden, bis das Ereignis abgeklungen ist. Danach kann die
Behandlung abhängig von der anfänglichen Stärke der Nebenwirkung wieder aufgenommen werden.

Wenn Bilirubinerhöhungen den laborspezifischen oberen Normwert um mehr als das Dreifache oder
wenn Erhöhungen der Lebertransaminasen diesen Wert um mehr als das Fünffache überschreiten,
muss Imatinib solange abgesetzt werden, bis die Bilirubinwerte auf weniger als das 1,5-fache und
die Transaminasenwerte auf weniger als das 2,5-fache der laborspezifischen oberen Normwerte
zurückgegangen sind. Danach kann die Behandlung mit Imatinib mit einer reduzierten täglichen
Dosis fortgeführt werden.

Bei Erwachsenen sollte die Dosis von 400 mg auf 300 mg bzw. von 600 mg auf 400 mg bzw. von
800 mg auf 600 mg und bei Kindern und Jugendlichen von 340 mg auf 260 mg/m²/Tag reduziert
werden.

Hämatologische Nebenwirkungen
Bei schwerer Neutropenie und Thrombozytopenie werden eine Dosisreduktion oder eine
Unterbrechung der Behandlung entsprechend folgender Tabelle empfohlen:

Dosisanpassung bei Neutropenie oder Thrombozytopenie:

Therapeutische
Indikation
Neutropenie und
Thrombozytopenie (Toxizität)
Dosisanpassung
HES/CEL
(Startdosis 100 mg)
Absolute Zahl der neutrophilen
Leukozyten (ANC)
 1,0 x 109/l und / oder
Thrombozyten  50 x 109/l
1. Stopp der Behandlung mit Imatinib
bis ANC ≥ 1,5 x 109/l und
Thrombozyten ≥ 75 x 109/l.
2. Wiederaufnahme der Behandlung mit
Imatinib in der vorherigen Dosierung
(d. h. vor dem Auftreten der
schweren Nebenwirkung).
CML in der
chronischen Phase,
MDS/MPD
(Startdosis 400 mg)
HES/CEL (bei einer
Dosis von 400 mg)
Absolute Zahl der neutrophilen
Leukozyten (ANC)
 1,0 x 109/l und / oder
Thrombozyten  50 x 109/l
1. Stopp der Behandlung mit Imatinib
bis ANC ≥ 1,5 x 109/l und
Thrombozyten ≥ 75 x 109/l.
2. Wiederaufnahme der Behandlung mit
Imatinib in der vorherigen Dosierung
(d. h. vor dem Auftreten der
schweren Nebenwirkung).
3. Bei Wiederauftreten von ANC
 1,0 x 109/l und / oder
Thrombozyten  50 x 109/l Schritt wiederholen und die Behandlung mit
der reduzierten Dosis von 300 mg
Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen
Imatinib wieder aufnehmen.
CML in der
chronischen Phase
bei Kindern und
Jugendlichen (bei
Dosen von
340 mg/m²)
ANC < 1,0 x 109/l
und / oder
Thrombozyten < 50 x 109/l
1. Stopp der Behandlung mit Imatinib
bis ANC ≥ 1,5 x 109/l und
Thrombozyten ≥ 75 x 109/l.
2. Wiederaufnahme der Behandlung mit
Imatinib in der vorherigen Dosierung
(d. h. vor dem Auftreten der
schweren Nebenwirkung).
3. Bei Wiederauftreten von ANC
< 1,0 x 109/l und / oder
Thrombozyten < 50 x 109/l Schritt wiederholen und die Behandlung mit
der reduzierten Dosis von 260 mg/m²
Imatinib wieder aufnehmen.
CML in der
akzelerierten Phase
und in der
Blastenkrise und
Ph+ ALL (Startdosis
600 mg)
aANC < 0,5 x 109/l
und / oder
Thrombozyten < 10 x 109/l
1. Überprüfung, ob die Zytopenie im
Zusammenhang mit der Leukämie
steht (Knochenmarksaspiration oder
Biopsie).
2. Wenn kein Zusammenhang zwischen
Zytopenie und Leukämie besteht,
Reduktion der Imatinib Dosis auf
400 mg.
3. Bei Andauern der Zytopenie über
Wochen weitere Dosisreduktion
auf 300 mg.
4. Bei Andauern der Zytopenie über
Wochen und weiterhin keinem
Zusammenhang mit der Leukämie die
Behandlung mit Imatinib so lange
unterbrechen, bis ANC ≥ 1 x 109/l
und Thrombozyten ≥ 20 x 109/l, und
dann die Behandlung mit 300 mg
wieder aufnehmen.
CML in der
akzelerierten Phase
und in der
Blastenkrise bei
Kindern und
Jugendlichen
(Startdosis
340 mg/m²)
aANC < 0,5 x 109/l
und / oder
Thrombozyten < 10 x 109/l
1. Überprüfung, ob die Zytopenie im
Zusammenhang mit der Leukämie
steht (Knochenmarksaspiration oder
Biopsie).
2. Wenn kein Zusammenhang zwischen
Zytopenie und Leukämie besteht,
Reduktion der Imatinib-Dosis auf
260 mg/m².
3. Bei Andauern der Zytopenie über
Wochen weitere Dosisreduktion
auf 200 mg/m².
4. Bei Andauern der Zytopenie über
Wochen und weiterhin keinem
Zusammenhang mit der Leukämie die
Behandlung mit Imatinib so lange
unterbrechen, bis ANC ≥ 1 x 109/l
und Thrombozyten ≥ 20 x 109/l, und
dann die Behandlung mit 200 mg/m²
wieder aufnehmen.
DFSP (Dosierung ANC < 1,0 x 109/l 1. Stopp der Behandlung mit Imatinib
Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen
800 mg) und/oder
Thrombozyten < 50 x 109/l
bis ANC ≥ 1,5 x 109/l und
Thrombozyten ≥ 75 x 109/l.
2. Wiederaufnahme der Behandlung mit
600 mg Imatinib.
3. Bei Wiederauftreten von ANC
< 1,0 x 109/l und / oder
Thrombozyten < 50 x 109/l Schritt wiederholen und die Behandlung mit
der reduzierten Dosis von 400 mg
Imatinib wieder aufnehmen.
ANC = absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten (absolute neutrophil count
D$XIWUHWHQQDFKPLQGHVWHQVPRQDWLJHU%HKDQGOXQJ

%HVRQGHUH3DWLHQWHQSRSXODWLRQHQ
Behandlung von Kindern und Jugendlichen: Es gibt keine Erfahrungen bei Kindern unter 2 Jahren
mit CML und bei Kindern unter 1 Jahr mit Ph+ ALL (siehe Abschnitt 5.1). Die Erfahrung bei
Kindern mit MDS/MPD und DFSP ist sehr begrenzt. Bei Kindern oder Jugendlichen mit HES/CEL
liegt keine Erfahrung vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Imatinib bei Kindern unter 18 Jahren mit MDS/MPD, DFSP
und HES/CEL wurden in klinischen Studien nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende, publizierte Daten
werden in Abschnitt 5.1 zusammengefasst, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben
werden.

Leberinsuf f izienz: Imatinib wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Patienten mit leichten,
mäßigen oder schweren Leberfunktionsstörungen sollte die niedrigste empfohlene Dosis von
400 mg täglich gegeben werden. Die Dosis kann reduziert werden, wenn sie nicht vertragen wird
(siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2).

Klassifizierung der Leberfunktionsstörungen:

Leberfunktionsstörung Leberfunktionstest
Leicht Gesamtbilirubin = 1,5 ULN
ASAT > ULN (kann normal oder < ULN sein, wenn
Gesamtbilirubin > ULN ist)
Mäßig Gesamtbilirubin > 1,5–3,0 ULN
ASAT: beliebig
Schwer Gesamtbilirubin > 3–10 ULN
ASAT: beliebig
ULN = Oberer Normwert für das Labor (Upper Limit of Normal)
ASAT = Aspartataminotransferase

Niereninsuf f izienz: Patienten mit Niereninsuffizienz oder dialysepflichtigen Patienten sollte die
empfohlene Mindestdosis von 400 mg als Anfangsdosis gegeben werden. Bei diesen Patienten ist
jedoch Vorsicht geboten. Die Dosis kann reduziert werden, falls sie nicht vertragen wird. Falls sie
vertragen wird, kann die Dosis im Falle fehlender Wirksamkeit erhöht werden (siehe Abschnitte 4.und 5.2).

Ältere Personen: Die Pharmakokinetik von Imatinib wurde bei älteren Personen nicht untersucht.
Bei Patienten in klinischen Studien wurden keine signifikanten altersspezifischen Unterschiede der
Pharmakokinetik beobachtet, in denen mehr als 20 % der Patienten 65 Jahre und älter waren. Bei
älteren Personen ist keine spezielle Dosisempfehlung notwendig.

Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen
Art der Anwendung
Die verschriebene Dosis soll oral mit einer Mahlzeit und einem großen Glas Wasser eingenommen
werden, um das Risiko gastrointestinaler Irritationen zu minimieren. Dosen von 400 mg oder
600 mg sollten einmal täglich verabreicht werden, während Tagesdosen von 800 mg auf zweimal
täglich 400 mg (morgens und abends) aufgeteilt werden sollen.

Für Patienten, die nicht in der Lage sind, die Kapseln zu schlucken, kann der Kapselinhalt in einem
Glas Mineralwasser ohne Kohlensäure oder Apfelsaft eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wenn Imatinib gemeinsam mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, können Wechselwirkungen
auftreten. Vorsicht ist geboten bei der Einnahme von Imatinib mit Proteaseinhibitoren, Azol-
Antimykotika, bestimmten Makroliden (siehe Abschnitt 4.5), Substraten von CYP3A4 mit einer
engen therapeutischen Breite (z. B. Ciclosporin, Pimozid, Tacrolimus, Sirolimus, Ergotamin,
Diergotamin, Fentanyl, Alfentanil, Terfenadin, Bortezomib, Docetaxel, Chinidin) oder Warfarin und
anderen Cumarin-Derivaten (siehe Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Imatinib und Arzneimitteln, die die Aktivität von CYP3Ainduzieren (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder
Johanniskraut), kann die Imatinib-Konzentration signifikant verringert werden. Dadurch kann
möglicherweise das Risiko eines Therapieversagens erhöht werden. Daher soll die gleichzeitige
Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren und Imatinib vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Hypothyreoidismus
Es wurden klinische Fälle von Hypothyreoidismus berichtet bei Patienten nach Thyreoidektomie, die
während der Behandlung mit Imatinib eine Levothyroxin-Ersatztherapie erhielten (siehe
Abschnitt 4.5). Bei diesen Patienten sollten die TSH-Werte (Thyreoid-stimulierendes Hormon)
engmaschig überwacht werden.

Hepatotoxizität
Imatinib wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und nur 13 % werden über die Nieren
ausgeschieden. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (leicht, mäßig oder schwer) müssen das
periphere Blutbild und die Leberenzyme sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und
5.2). Es sollte beachtet werden, dass GIST-Patienten Lebermetastasen haben können, die zu einer
Funktionseinschränkung der Leber führen können.

Es wurden Fälle von Leberschäden, einschließlich Leberversagen und Lebernekrosen berichtet. Bei
der Kombination von Imatinib mit hoch dosierten Chemotherapieschemata wurde ein Anstieg an
schwerwiegenden Leberreaktionen festgestellt. Die Leberfunktion sollte sorgfältig überwacht
werden, wenn Imatinib mit Chemotherapieschemata kombiniert wird, die bekanntermaßen eine
Leberfunktionsstörung hervorrufen können (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Hepatitis-B-Reaktivierung
Bei Patienten, die chronische Träger dieses Virus sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung
aufgetreten, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. Einige Fälle führten
zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig
machten oder zum Tod führten.
Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen
Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Imatinib auf eine HBV-Infektion hin untersucht
werden. Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie
(einschließlich jener mit aktiver Erkrankung) sollten Experten für Lebererkrankungen und für die
Behandlung von Hepatitis B zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die
während der Behandlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit
Imatinib behandelt werden , sollten während der Behandlung und über einige Monate nach Ende der
Therapie engmaschig bezüglich der Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion
überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Flüssigkeitsretention
Bei etwa 2,5 % der Patienten mit neu diagnostizierter CML wurde nach Einnahme von Imatinib über
das Auftreten einer schweren Flüssigkeitsretention (Pleuraerguss, Ödem, Lungenödem, Aszites,
oberflächliches Ödem) berichtet. Es wird daher das regelmäßige Wiegen der Patienten dringend
empfohlen. Eine unerwartete schnelle Gewichtszunahme muss sorgfältig untersucht und soweit
erforderlich müssen eine geeignete unterstützende Behandlung und therapeutische Maßnahmen
eingeleitet werden. In klinischen Studien war die Häufigkeit dieser Ereignisse bei älteren Personen
und bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte erhöht. Daher ist bei Patienten mit
kardialen Funktionsstörungen Vorsicht angezeigt.

Patienten mit Herzerkrankungen
Patienten mit Herzerkrankungen, Risikofaktoren für eine Herzinsuffizienz oder mit Niereninsuffizienz
in der Vorgeschichte sollten sorgfältig überwacht werden. Alle Patienten mit Anzeichen oder
Symptomen, die auf eine Herz- oder Niereninsuffizienz hindeuten, sollten untersucht und
entsprechend behandelt werden.

Bei Patienten mit hypereosinophilem Syndrom (HES) mit okkulter Infiltration von HES-Zellen
innerhalb des Myokards wurden Einzelfälle von kardiogenem Schock/Linksherzinsuffizienz mit einer
HES-Zelldegranulation nach dem Beginn der Imatinib-Therapie in Verbindung gebracht. Es wurde
berichtet, dass der Zustand durch Gabe systemischer Steroide, kreislaufstützende Maßnahmen und
vorübergehendes Absetzen von Imatinib reversibel war. Da gelegentlich kardiale Nebenwirkungen
im Zusammenhang mit Imatinib berichtet wurden, sollte bei HES/CEL-Patienten vor Beginn der
Behandlung eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abschätzung erwogen werden.

Myelodysplastische/myeloproliferative Erkrankungen mit PDGFR-Genumlagerungen können von
hohen Werten eosinophiler Granulozyten begleitet sein. Daher sollten vor der Gabe von Imatinib die
Untersuchung durch einen Kardiologen, die Aufnahme eines Echokardiogramms und die
Bestimmung von Serum-Troponin bei Patienten mit HES/CEL sowie mit MDS/MPD in Verbindung
mit hohen Eosinophilen-Werten erwogen werden. Wenn einer der Befunde anormal ist, sollten eine
weitere Untersuchung durch einen Kardiologen sowie zu Beginn der Therapie prophylaktisch die
gleichzeitige Gabe von systemischen Steroiden (1-2 mg/kg) über ein bis zwei Wochen gemeinsam
mit Imatinib erwogen werden.

Gastrointestinale Blutungen
In der Studie an Patienten mit nicht-resezierbaren und/oder metastasierten GIST wurden sowohl
gastrointestinale als auch intratumorale Blutungen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Ausgehend von
den verfügbaren Daten wurden keine Risikofaktoren (z. B. Tumorgröße, Tumorlokalisation,
Gerinnungsstörungen) dafür gefunden, dass Patienten mit GIST einem höheren Risiko für eine der
beiden Blutungsarten ausgesetzt sind. Da eine erhöhte Gefäßversorgung und
Blutungswahrscheinlichkeit Teil der Eigenschaften und des klinischen Verlaufs von GIST sind,
sollten bei allen Patienten Standardvorgehensweisen und Maßnahmen für die Überwachung und
Behandlung von Blutungen angewendet werden.

Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen
Zusätzlich wurde aufgrund von Erfahrungen nach Markteinführung über gastral-antrale vaskuläre
Ektasie (GAVE), eine seltene Ursache für gastrointestinale Blutungen, bei Patienten mit CML, ALL
und anderen Erkrankungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).Falls notwendig, kann ein Abbruch der
Behandlung mit Imatinib medac in Betracht gezogen werden.

Tumor-Lyse-Syndrom
Wegen des möglichen Auftretens eines Tumor-Lyse-Syndroms (TLS) wird vor dem Therapiebeginn
mit Imatinib die Korrektur einer klinisch relevanten Dehydratation und die Behandlung hoher
Harnsäurespiegel empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Laboruntersuchungen
Ein vollständiges Blutbild muss während der Therapie mit Imatinib regelmäßig durchgeführt werden.
Bei der Behandlung von Patienten mit einer CML mit Imatinib können eine Neutropenie oder eine
Thrombozytopenie auftreten. Das Auftreten dieser Zytopenien im Blut ist jedoch wahrscheinlich
vom Stadium der behandelten Erkrankung abhängig und trat häufiger bei Patienten in der
akzelerierten Phase der CML oder der Blastenkrise auf als bei Patienten in der chronischen Phase
der CML. Wie in Abschnitt 4.2 empfohlen, kann die Behandlung mit Imatinib unterbrochen oder die
Dosis reduziert werden.

Bei Patienten, die Imatinib erhalten, muss die Leberfunktion (Transaminasen, Bilirubin, alkalische
Phosphatase) in regelmäßigen Abständen untersucht werden.

Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion scheint die Plasmaexposition von Imatinib höher zu
sein als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, möglicherweise auf Grund eines erhöhten
Plasmaspiegels von alphasaurem Glycoprotein (AGP), einem Imatinib-bindenden Protein, bei diesen
Patienten. Patienten mit Niereninsuffizienz sollten die minimale Anfangsdosis erhalten. Patienten mit
schwerer Niereninsuffizienz sollten mit Vorsicht behandelt werden. Die Dosis kann bei
Unverträglichkeit reduziert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Eine Langzeitbehandlung mit Imatinib kann mit einer klinisch signifikanten Verschlechterung der
Nierenfunktion einhergehen. Die Nierenfunktion sollte daher vor Beginn der Imatinib-Therapie
bestimmt und während der Therapie engmaschig überwacht werden, wobei besonders auf Patienten
geachtet werden muss, die Risikofaktoren für eine Niereninsuffizienz aufweisen. Wird eine
Niereninsuffizienz festgestellt, sollten entsprechend der standardisierten Leitlinien geeignete
Maßnahmen ergriffen und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Kinder und Jugendliche
Es gibt Fallberichte über Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen vor der Pubertät
unter Imatinib. In einer Beobachtungsstudie bei Kindern und Jugendlichen mit CML wurde ein
statistisch signifikanter Rückgang (jedoch mit unklarer klinischer Relevanz) der SDS-Werte
(standard deviation scores) der medianen Körpergröße nach 12 und 24 Behandlungsmonaten für
zwei kleine Untergruppen unabhängig vom Pubertätsstatus oder Geschlecht berichtet. Eine enge
Überwachung des Wachstums bei Kindern und Jugendlichen während der Behandlung mit Imatinib
wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Lactose
Imatinib medac enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,
Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkstoffe, welche die Plasmakonzentrationen von Imatinib erhöhen können
Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen
Substanzen, welche die Aktivität des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP3A4 hemmen (z. B.
Proteaseinhibitoren wie Indinavir, Lopinavir/Ritonavir, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Nelfinavir,
Boceprevir; Azol-Antimykotika einschließlich Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol;
bestimmte Makrolide wie Erythromycin, Clarithromycin und Telithromycin), können den
Metabolismus von Imatinib vermindern und die Konzentrationen von Imatinib erhöhen. Bei
gleichzeitiger Einmalgabe von Ketoconazol (ein CYP3A4-Inhibitor) zeigte sich bei Probanden eine
signifikante Erhöhung der Imatinib-Konzentration (Zunahme der mittleren Cmax und AUC [Area
Under the Curve = Fläche unter der Kurve] von Imatinib um 26 % bzw. 40 %). Vorsicht ist geboten
bei gleichzeitiger Gabe von Imatinib mit Inhibitoren der CYP3A4-Familie.

Wirkstoffe, welche die Plasmakonzentrationen von Imatinib vermindern können
Substanzen, welche die Cytochrom-CYP3A4-Aktivität induzieren (z. B. Dexamethason, Phenytoin,
Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Fosphenytoin, Primidon oder Johanniskraut), können die
Konzentration von Imatinib signifikant vermindern. Dadurch kann möglicherweise das Risiko eines
Therapieversagens erhöht werden. Die Vorbehandlung mit Mehrfachdosen von 600 mg Rifampicin,
gefolgt von einer Einzeldosis von 400 mg Imatinib, führte zu einer Abnahme von Cmax und AUC(0-∞)
um mindestens 54 % und 74 % der entsprechenden Werte ohne Rifampicin-Behandlung.
Vergleichbare Ergebnisse wurden bei Patienten mit malignen Gliomen beobachtet, die während der
Imatinib-Behandlung enzyminduzierende antiepileptische Substanzen (EIAEDs) wie Carbamazepin,
Oxcarbazepin und Phenytoin angewendet haben. Die AUC von Imatinib im Plasma nahm im
Vergleich mit Patienten, die nicht mit EIAEDs behandelt wurden, um 73 % ab. Die gleichzeitige
Anwendung von Rifampicin oder anderen starken CYP3A4-Induktoren und Imatinib sollte
vermieden werden.

Wirkstoffe, deren Plasmakonzentrationen durch Imatinib verändert werden können
Imatinib erhöht die mittlere Cmax und AUC von Simvastatin (CYP3A4-Substrat) 2- bzw. 3,5-fach,
ein Hinweis auf die Inhibition von CYP3A4 durch Imatinib. Die Anwendung von Imatinib mit
CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite (z. B. Ciclosporin, Pimozid, Tacrolimus,
Sirolimus, Ergotamin, Diergotamin, Fentanyl, Alfentanil, Terfenadin, Bortezomib, Docetaxel und
Chinidin) muss daher mit Vorsicht erfolgen. Imatinib kann die Plasmakonzentration von anderen
Substanzen, die über CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen (z. B. Triazol-Benzodiazepine,
Kalziumkanalblocker vom Dihydropyridintyp, bestimmte HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren wie die
Statine etc.).

Aufgrund des bekannten erhöhten Risikos für Blutungen in Verbindung mit der Anwendung von
Imatinib (z. B. Hämorrhagie) sollten Patienten, die eine Antikoagulation benötigen, niedermolekulares
oder Standardheparin anstelle von Cumarin-Derivaten wie Warfarin erhalten.

In vitro inhibiert Imatinib die Aktivität des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP2D6 bei den gleichen
Konzentrationen, die auch die CYP3A4-Aktivität hemmen. Imatinib in einer Dosierung von zweimal
täglich 400 mg hatte einen inhibitorischen Effekt auf die CYP2D6-vermittelte Metabolisierung von
Metoprolol, wobei Cmax und AUC von Metoprolol um etwa 23 % (90%-Konfidenzintervall
[1,16-1,30]) angehoben wurden. Dosisanpassungen scheinen nicht erforderlich zu sein, wenn
Imatinib gleichzeitig mit CYP2D6-Substraten verabreicht wird. Bei CYP2D6-Substraten mit engem
therapeutischem Fenster wie Metoprolol ist jedoch Vorsicht geboten. Bei Patienten, die mit
Metoprolol behandelt werden, sollte bei der Gabe von Imatinib eine klinische Überwachung in
Erwägung gezogen werden.

In vitro inhibiert Imatinib die O-Glukuronidierung von Paracetamol mit einem Ki-Wert von
58,5 Mikromol/l. In vivo wurde diese Hemmung nach der Anwendung von 400 mg Imatinib und
1000 mg Paracetamol nicht beobachtet. Höhere Dosen von Imatinib und Paracetamol wurden nicht
untersucht.
Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen
Daher ist Vorsicht geboten, wenn Imatinib und Paracetamol gleichzeitig in hohen Dosen gegeben
werden.

Bei Patienten, die nach Thyreoidektomie Levothyroxin erhalten, kann die Plasmakonzentration von
Levothyroxin bei gleichzeitiger Gabe von Imatinib herabgesetzt sein (siehe Abschnitt 4.4). Der
Mechanismus dieser beobachteten Wechselwirkung ist jedoch gegenwärtig nicht bekannt. Bei
Patienten, die nach Thyreoidektomie Levothyroxin und Imatinib erhalten, ist Vorsicht geboten.

Bei Patienten mit Ph+ ALL liegen klinische Erfahrungen mit der gleichzeitigen Gabe von Imatinib
und Chemotherapeutika vor (siehe Abschnitt 5.1), jedoch sind Arzneimittelwechselwirkungen
zwischen Imatinib und Chemotherapie-Schemata nicht gut beschrieben. Unerwünschte Wirkungen
von Imatinib, d. h. Hepatotoxizität, Myelosuppression oder andere Nebenwirkungen, können
verstärkt werden. Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Anwendung von L-Asparaginase mit
einer erhöhten Lebertoxizität verbunden sein kann (siehe Abschnitt 4.8). Daher erfordert die
Anwendung von Imatinib in Kombination mit anderen Chemotherapeutika besondere Vorsicht.

Kinder und Jugendliche
Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter muss zu einer zuverlässigen Verhütungsmethode während der
Behandlung geraten werden.

Schwangerschaft
Es liegen begrenzte Daten für die Verwendung von Imatinib bei Schwangeren vor. Wie Berichte
nach Markteinführung zeigten, kann Imatinib Fehlgeburten oder Geburtsfehler verursachen, wenn
es bei schwangeren Frauen angewendet wird. Tierexperimentelle Studien haben jedoch eine
Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3) und das potenzielle Risiko für den Fetus ist
nicht bekannt. Imatinib darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn,
dies ist eindeutig erforderlich. Wenn es während einer Schwangerschaft angewendet wird, muss die
Patientin über ein mögliches Risiko für den Fetus informiert werden.

Stillzeit
Es liegen begrenzte Informationen zum Übergang von Imatinib in die Muttermilch vor. Studien mit
zwei stillenden Frauen haben gezeigt, dass sowohl Imatinib als auch sein aktiver Metabolit in die
Muttermilch übergehen können. Der Milch-Plasma-Quotient für Imatinib wurde bei einer einzelnen
Patientin mit 0,5 und für den Metaboliten mit 0,9 bestimmt, was auf eine größere Verteilung des
Metaboliten in die Muttermilch schließen lässt. Bezüglich der Gesamtkonzentration von Imatinib und
dem Metaboliten sowie der maximalen täglichen Milchaufnahme von Kindern kann von einer
geringen Gesamtexposition ausgegangen werden (∼ 10 % einer therapeutischen Dosis). Da
allerdings die Wirkungen einer niedrig dosierten Exposition eines Kindes mit Imatinib nicht bekannt
sind, dürfen Frauen unter Imatinib-Behandlung nicht stillen.

Fertilität
In nicht-klinischen Studien war die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten nicht
beeinträchtigt (siehe Abschnitt 5.3). Studien mit Patienten, die Imatinib erhalten, und die den Effekt
auf die Fertilität und die Gametogenese untersuchen, wurden nicht durchgeführt. Patienten, die mit
Imatinib behandelt werden und um ihre Fertilität besorgt sind, sollten dies mit ihrem Arzt
besprechen.

Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen

Patienten müssen darüber informiert werden, dass bei ihnen unerwünschte Wirkungen wie
Schwindel, verschwommenes Sehen oder Schläfrigkeit während der Behandlung mit Imatinib
auftreten können. Daher sollte das Autofahren oder das Bedienen von Maschinen mit Vorsicht
erfolgen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Patienten im fortgeschrittenen Stadium maligner Erkrankungen können zahlreiche und teilweise
überlappende medizinische Befunde aufweisen, die eine Kausalitätsbewertung unerwünschter
Ereignisse wegen der Symptomvielfalt der Grunderkrankung, deren Progression und der
gleichzeitigen Gabe zahlreicher anderer Arzneimittel erschweren.

In den klinischen Studien bei CML wurde ein Behandlungsabbruch auf Grund behandlungsbedingter
Nebenwirkungen bei 2,4 % der neu diagnostizierten Patienten, bei 4 % der Patienten in der späten
chronischen Phase nach Versagen von Interferon, bei 4 % der Patienten in der akzelerierten Phase
nach Versagen von Interferon und bei 5 % der Patienten in der Blastenkrise nach Versagen von
Interferon beobachtet. Bei GIST wurde die Gabe der Studienmedikation bei 4 % der Patienten auf
Grund von arzneimittelbedingten Nebenwirkungen unterbrochen.
Die Nebenwirkungen waren bei allen Indikationen mit einer Ausnahme vergleichbar.
Myelosuppression trat bei CML-Patienten häufiger auf als bei GIST. Dies ist wahrscheinlich auf die
Grunderkrankung zurückzuführen. In der Studie an Patienten mit nicht-resezierbaren und/oder
metastasierten GIST wiesen 7 Patienten (5 %) Blutungen auf, davon 3 Patienten GI-Blutungen
Grad 3/4 nach CTC (Common Toxicity Criteria), 3 Patienten intratumorale Blutungen und 1 Patient
beide Blutungsarten. GI-Tumoren können auch die Ursache für GI-Blutungen gewesen sein (siehe
Abschnitt 4.4). GI- und Tumorblutungen können schwerwiegend sein und manchmal tödlich
verlaufen. Die am häufigsten berichteten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (≥ 10 %) waren
leichte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Abdominalschmerzen, Ermüdung, Myalgie, Muskelkrämpfe
und Hautrötung. Oberflächenödeme wurden in allen Studien gefunden und wurden vorwiegend als
periorbitale Ödeme oder Ödeme der unteren Gliedmaßen beschrieben. Diese Ödeme waren jedoch
selten schwer und können mit Diuretika, anderen supportiven Maßnahmen oder durch Reduktion
der Imatinib-Dosis beherrscht werden.

Im Rahmen der Kombinationstherapie von Imatinib mit Hochdosis-Chemotherapie wurde bei
Ph+ ALL-Patienten eine vorübergehende Lebertoxizität in Form erhöhter Transaminasenwerte und
einer Hyperbilirubinämie beobachtet. In Anbetracht der begrenzten Sicherheitsdaten sind die bisher
berichteten Nebenwirkungen bei Kindern konsistent mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei
Erwachsenen mit Ph+ ALL. In der Sicherheitsdatenbank sind die Informationen für Kinder mit
Ph+ ALL sehr begrenzt und es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken gefunden.

Verschiedene andere Nebenwirkungen wie Pleuraerguss, Aszites, Lungenödem und schnelle
Gewichtszunahme mit oder ohne Oberflächenödeme können unter dem Begriff
„Flüssigkeitsretention“ zusammengefasst werden. Diese Nebenwirkungen können im Allgemeinen
durch ein zeitlich befristetes Absetzen von Imatinib und durch Diuretika und andere geeignete
supportive Maßnahmen beherrscht werden. Einige dieser Befunde können jedoch schwer oder
lebensbedrohend sein, und mehrere Patienten in der Blastenkrise verstarben nach einer komplizierten
Krankengeschichte mit Pleuraerguss, Stauungsherzinsuffizienz und Nierenversagen.

Es gab keine speziellen sicherheitsrelevanten Befunde in den klinischen Studien bei Kindern und
Jugendlichen.
Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Diejenigen Nebenwirkungen, die häufiger als nur in Einzelfällen auftraten, werden im Folgenden
gegliedert nach Organsystemen und nach Häufigkeitsgruppen aufgelistet. Die Häufigkeitsgruppen
sind folgendermaßen definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich
(≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt
(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach ihrer Häufigkeit angegeben, die
häufigsten zuerst.

Die Nebenwirkungen und ihre Häufigkeitsangaben sind in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1 Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: +HUSHV]RVWHU+HUSHVVLPSOH[1DVRSKDU\QJLWLV3QHXPRQLH  6LQXV LWLV  
=HOOXOLWLV  Infektionen der oberen Atemwege, Influenza,
Harnwegsinfektionen, Gastroenteritis, Sepsis
Selten: 3LO]LQI HNWLRQHQ
Nicht bekannt: +HSDWLWLV%5HDNWLYLHUXQJ

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Selten: 7XPRU/\VH6\QGURP
Nicht bekannt: 7XPRUEOXWXQJHQ7XPRUQHNURVH

Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt: $QDSK\ODNWLVFKHU6FKRFN

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig:1HXWUR]\WRSHQLH7KURPER]\WRSHQLH$QlPLH
Häufig:3DQ]\WRSHQLHILHEULJH1HXWUR]\WRSHQLH
Gelegentlich:7KURPER]\WKlPLH/\PSKR]\WRSHQLH.QRFKHQPDUNGHSUHVVLRQ
(RVLQRSKLOLH/\PSKDGHQRSDWKLH
Selten: +lPRO\WLVFKH$QlPLH
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: $SSHWLWORVLJNHLW
Gelegentlich: +\SRNDOLlPLHYHUVWlUNWHU$SSHWLW+\SRSKRVSKDWlPLHYHUPLQGHUWHU
$SSHWLW'HK\GUDWLRQ*LFKW+\SHUXULNlPLH+\SHUNDO]lPLH
+\SHUJO\NlPLH+\SRQDWULlPLH
Selten: +\SHUNDOLlPLH+\SRPDJQHV LlPLH
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: 6F KODI ORV LJNHLW
Gelegentlich: 'HSUHVVLRQYHUPLQGHUWH/LELGR$QJVW]XVWlQGH
Selten: 9HUZLUUWKHLWV]XVWlQGH
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig:.RSIVFKPHU]HQ
Häufig:6FKZLQGHO3DUlVWKHVLH*HVFKPDFNVVW|UXQJHQ+\SlVWKHVLH
Gelegentlich:0LJUlQH6FKOlIULJNHLW6\QNRSHSHULSKHUH1HXURSDWKLH
*HGlFKWQLVVFKZlFKH,VFKLDVEHVFKZHUGHQÄ5HVWOHVV/HJV6\QGURP³
7UHPRU+LUQEOXWXQJ
Selten:(UK|KWHULQWUDNUDQLHOOHU'UXFN.RQYXOVLRQHQ6HKQHUYHQHQW]•QGXQJ
Nicht bekannt: +LUQ|GHP

Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen
Augenerkrankungen
Häufig: Augenlidödem, vermehrter Tränenfluss, Bindehautblutung, Konjunktivitis,
trockene Augen, verschwommenes Sehen
Gelegentlich: Augenreizung, Augenschmerzen, Augenhöhlenödem,
Glaskörperhämorrhagie, Retinablutungen, Blepharitis, Makulaödem
Selten: Katarakt, Glaukom, Papillenödem
Nicht bekannt: Glaskörperhämorrhagie*
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Schwindel, Tinnitus, Hörverlust
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Palpitationen, Tachykardie, Stauungsherzinsuffizienz3, Lungenödem
Selten: Arrhythmie, Vorhofflimmern, Herzstillstand, Myokardinfarkt, Angina
pectoris, Perikarderguss
Nicht bekannt: Perikarditis*, Herztamponade*
Gefäßerkrankungen Häufig: Plötzliche Hautrötung („Flushes“), Hämorrhagie
Gelegentlich: Hypertonie, Hämatom, subdurales Hämatom, peripheres Kältegefühl,
Hypotonie, Raynaud-Syndrom
Nicht bekannt: Thrombose/Embolie*
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Dyspnoe, Epistaxis, Husten
Gelegentlich: Pleuraerguss5, Rachen- und Kehlkopfschmerzen, Pharyngitis
Selten: Rippenfellschmerzen, Lungenfibrose, pulmonale Hypertonie, Lungenblutung
Nicht bekannt: Akute respiratorische Insuffizienz11*, interstitielle Lungenerkrankung*
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Dyspepsie, AbdominalschmerzenHäufig: Flatulenz, geblähter Bauch, Magen- und Speiseröhrenreflux, Verstopfung,
Mundtrockenheit, Gastritis
Gelegentlich: Stomatitis, Mundulzera, Blutungen im Gastrointestinaltrakt7, Aufstoßen,
Meläna, Ösophagitis, Aszites, Magengeschwür, Hämatemesis,
Lippenentzündung, Dysphagie, Pankreatitis
Selten:.ROLWLV   ,OHXV'DUPHQW]•QGXQJ
Nicht bekannt: ,OHXV'DUPREVWUXNWLRQ
JDVWURLQWHVWLQDOH3HUIRUDWLRQ
  'LYHU WLNXOLWLV

JDVWUDODQWUDOHYDVNXOlUH(NWDVLH *$9(

Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: (UK|KWH/HEHUHQ]\PH
Gelegentlich: +\SHUELOLUXELQlPLH+HSDWLWLV*HOEVXFKW
Selten: /HEHUYHUVDJHQ/HEHUQHNURVH
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig:3HULRUELWDOHgGHPH'HUPDWLWLV(N]HP+DXWDXVVFKODJ
Häufig:3UXULWXV*HVLFKWV|GHPWURFNHQH+DXW(U\WKHP$ORSH]LHQlFKWOLFKHV
6FKZLW]HQ/LFKWHPSILQGOLFKNHLWVUHDNWLRQHQ
Gelegentlich:3XVWXO|VHU+DXWDXVVFKODJ.RQWXVLRQYHUPHKUWHV6FKZLW]HQ8UWLNDULD
+DXWEOXWXQJHQYHUVWlUNWH7HQGHQ]]XEODXHQ)OHFNHQ+\SRWULFKRVH
+\SRSLJPHQWLHUXQJGHU+DXWH[IROLDWLYH'HUPDWLWLV%U•FKLJZHUGHQGHU
1lJHO)ROOLNXOLWLV3HWHFKLHQ3VRULDVLV3XUSXUD+\SHUSLJPHQWLHUXQJGHU
+DXWEXOO|VHU+DXWDXVVF KODJ
Selten:$NXWHIHEULOHQHXWURSKLOH'HUPDWRVH6ZHHW6\QGURP9HUIlUEXQJGHU
1lJHODQJLRQHXURWLVFKHVgGHPEOlVFKHQI|UPLJHV([DQWKHP(U\WKHPD
PXOWLIRUPHOHXNR]\WRNODVWLVFKH9DVNXOLWLV6WHYHQV-RKQVRQ6\QGURP
DNXWHJHQHUDOLVLHUWHH[DQWKHPDW|VH3XVWXORVH$*(3
Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen
Nicht bekannt: Hand-Fuß-Syndrom (palmar-plantare Erythrodysästhesie)*, Lichenoide
Keratose*, Lichen planus*, Toxische epidermale Nekrolyse*,
arzneimittelbedingter Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen
Symptomen (DRESS)*
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: 0XVNHOVSDVPHQXQG0XVNHONUlPSIH0XVNHOXQG6NHOHWWVFKPHU]HQ
HLQV F KOLH‰OLF K 0\DOJLH  $U WKU DOJLH .QRFKHQVFKPHU]HQ
Häufig: $QVFKZHOOHQGHU*HOHQNH
Gelegentlich: *HOHQNXQG0XVNHOVWHLILJNHLW
Selten: 0XVNHOVFKZlFKH$UWKULWLV5KDEGRP\RO\VH0\RSDWKLH
Nicht bekannt: $YDVNXOlUH1HNURVH1HNURVHGHV+•IWNRSIV
:DFKVWXPVYHU]|JHUXQJEHL
.LQGHUQ

Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich:1LHUHQVFKPHU]HQ+lPDWXULHDNXWHV1LHUHQYHUVDJHQHUK|KWH
0LNWLRQVIUHTXHQ]
Nicht bekannt: &KURQLVFKHV1LHUHQYHUVDJHQ
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: *\QlNRPDVWLHHUHNWLOH'\VIXQNWLRQ0HQRUUKDJLHXQUHJHOPl‰LJH
0HQVWUXDWLRQ6W|UXQJHQGHU6H[XDOIXQNWLRQ6FKPHU]HQGHU%UXVWZDU]HQ
%UXVWYHUJU|‰HUXQJ6FURWXP|GHP
Selten: +lPRUUKDJLVFKHV&RUSXVOXWHXPKlPRUUKDJLVFKH2YDULDO]\VWH
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: )O•VVLJNHLWVUHWHQWLRQXQGSHULSKHUHgGHPH0•GLJNHLW
Häufig: 6FKZlFKH)LHEHU]XVWDQGJHQHUDOLVLHUWHgGHPHGHV8QWHUKDXWJHZHEHV
$QDVDUND.lOWHJHI•KO6FK•WWHOIURVW
Gelegentlich: %UXVWVFKPHU]HQDOOJHPHLQHV.UDQNKHLWVJHI•KO
Untersuchungen
Sehr häufig:*HZLFKWV]XQDKPH
Häufig*HZLFKWVYHUOXVW
Gelegentlich(UK|KWH:HUWHI•U.UHDWLQLQ.UHDWLQSKRVSKRNLQDVH/DNWDWGHK\GURJHQDVH
XQGDONDOLVFKH3KRVSKDWDVHLP%OXW
Selten: (UK|KWH$P\ODVH:HUWHLP%OXW


'LHV H1HEHQZLUNXQJHQEHUXKHQKDXSWVlFKOLFKDXIGHQ(UIDKUXQJHQPLW,PDWLQLEPHGDFQDFK
0DUNWHLQI•KUXQJ'LHVVFKOLH‰W)lOOHDXVGHU6SRQWDQHUIDVVXQJHEHQVRHLQZLHVFKZHUZLHJHQGH
XQHUZ•QVFKWH(UHLJQLVVHDXVODXIHQGHQNOLQLVFKHQ6WXGLHQGHQÄH[SDQGHGDFFHVVSURJUDPPHV³
NOLQLV F KSKDUPDNRORJLVFKHQ6WXGLHQXQGH[SORUDWLYHQ6WXGLHQ]XQLFKW]XJHODVVHQHQ,QGLNDWLRQHQ
'DGLHVH1HEHQZLUNXQJHQYRQHLQHU3RSXODWLRQXQEHNDQQWHU*U|‰HEHULFKWHWZXUGHQLVWHVQLFKW
LPPHUP|JOLFK]XYHUOlVVLJLKUH+lXILJNHLWRGHUGHQXUVlFKOLFKHQ=XVDPPHQKDQJPLWGHU, PDWLQLE
PHGDF([SRVLWLRQ]XEHVWLPPHQ
3QHXPRQLHQZXUGHQDPKlXILJVWHQEHL3DWLHQWHQPLWIRUWJHVFKULWWHQHU&0/XQGPLW*,67
EHULFKWHW(LQHIRUWJHVFKULWWHQH&0/LVWGDV.UDQNKHLWVVWDGLXPQDFKHLQHU3URJUHGLHQ]YRQ
GHUFKURQLVFKHQ]XUDN]HOHULHUWHQ3KDVH$3RGHU]XU%ODVWHQNULVH%&
$PKlXILJVWHQWUDWHQ.RSIVFKPHU]HQEHL*,673DWLHQWHQDXI
$XIGHU*UXQGODJHYRQ3DWLHQWHQMDKUHQZXUGHQNDUGLDOH(UHLJQLVVHHLQVFKOLH‰OLFKGHU
6WDXXQJVKHU]LQVXIIL]LHQ]EHL3DWLHQWHQPLWIRUWJHVFKULWWHQHU&0/KlXILJHUEHREDFKWHWDOV
EHL3DWLHQWHQPLW&0/LQGHUFKURQLVFKHQ3KDVH
3O|W]OLF KH+DXWU|WXQJÄ)OXVKLQJ³NDPDPKlXILJVWHQEHL*,673DWLHQWHQYRUXQG
%OXWXQJHQ+lPDWRPHXQG+lPRUUKDJLHQEHL3DWLHQWHQPLW*,67XQGIRUWJHVFKULWWHQHU
&0/DN]HOHULHUWH3KDVHXQG%ODVWHQNULVH
3OHXUDHUJ•VVHZXUGHQKlXILJHUEHL*,673DWLHQWHQXQGEHL3DWLHQWHQPLWIRUWJHVFKULWWHQHU
Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen
CML (akzelerierte Phase und Blastenkrise) als bei Patienten mit CML in der chronischen
Phase berichtet.
6) und 7) Abdominalschmerzen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt wurden am häufigsten bei
GIST-Patienten beobachtet.
8) Es wurden einige tödliche Fälle von Leberversagen und Lebernekrose berichtet.
9) Nach Markteinführung wurden Muskel- und Skelettschmerzen während oder nach
Beendigung der Behandlung mit Imatinib beobachtet.
10) Muskel- und Skelettschmerzen und ähnliche Ereignisse wurden häufiger bei CML- als bei
GIST-Patienten beobachtet.
11) Bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, schweren Infektionen, schwerer
Neutropenie und anderen schwerwiegenden Begleiterkrankungen wurden tödliche Fälle
berichtet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen:
In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen
beobachtet. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine
Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Abschnitt 4.4).

Veränderungen der Laborwerte
Blutbild
Bei CML traten Zytopenien und dabei besonders Neutrozytopenien und Thrombozytopenien in allen
Studien auf, mit Hinweis auf eine höhere Häufigkeit bei hohen Dosen von ≥ 750 mg (Phase-I-
Studie). Das Vorkommen von Zytopenien war jedoch ebenfalls deutlich vom Stadium der
Erkrankung abhängig, wobei die Häufigkeit von Grad 3- oder 4-Neutrozytopenien (ANC
< 1,0 x 109/l) und Thrombozytopenien (Thrombozyten < 50 x 109/l) in der Blastenkrise und der
akzelerierten Phase 4- bis 6-mal höher (59–64 % und 44–63 % für Neutrozytopenie bzw.
Thrombozytopenie) war als bei neu diagnostizierten Patienten in der chronischen Phase (16,7 %
Neutrozytopenie und 8,9 % Thrombozytopenie). Bei neu diagnostizierten Patienten in der
chronischen Phase der CML wurden eine Grad 4-Neutrozytopenie (ANC < 0,5 x 109/l) und
Thrombozytopenie (Thrombozyten < 10 x 109/l) bei 3,6 % bzw. < 1 % der Patienten beobachtet.
Die mittlere Dauer der Neutrozytopenie und Thrombozytopenie betrug 2–3 bzw. 3–4 Wochen und
konnte im Allgemeinen durch eine Dosisreduktion oder mit einer Behandlungspause von Imatinib
beherrscht werden. In seltenen Fällen war jedoch ein dauerhafter Abbruch der Behandlung
erforderlich.
Bei Kindern und Jugendlichen mit CML waren die am häufigsten beobachteten Toxizitäten Grad-3-
oder Grad-4-Zytopenien einschließlich Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie. Im
Allgemeinen treten diese Nebenwirkungen innerhalb der ersten paar Monate der Therapie auf.

In der Studie an Patienten mit nicht-resezierbaren und/oder metastasierten GIST wurde in 5,4 %
bzw. 0,7 % der Fälle eine Grad 3- oder Grad 4-Anämie berichtet. Diese könnten zumindest bei
einigen dieser Patienten mit gastrointestinalen oder intratumoralen Blutungen in Zusammenhang
gestanden haben. Eine Grad 3- oder Grad 4-Neutropenie wurde bei 7,5 % bzw. 2,7 % der Patienten
beobachtet und eine Grad 3-Thrombozytopenie bei 0,7 % der Patienten. Kein Patient entwickelte
eine Grad 4-Thrombozytopenie. Die Abnahme der weißen Blutkörperchen und der Neutrophilenzahl
trat vor allem in den ersten 6 Wochen der Therapie auf. Danach blieben die Werte relativ stabil.

Biochemie
Bei CML-Patienten traten deutliche Erhöhungen der Transaminasen (< 5 %) und des Bilirubin auf
(< 1 %). Diese waren in der Regel durch eine Dosisreduktion oder Behandlungspause beherrschbar
(die mediane Dauer dieser Episoden betrug etwa eine Woche). Bei weniger als 1 % der CML-
Patienten musste die Behandlung wegen Veränderungen der Leberwerte dauerhaft abgebrochen
werden. Bei GIST-Patienten (Studie B2222) wurde in 6,8 % der Fälle eine ALAT-Erhöhung
(Alaninaminotransferase) Grad 3 oder 4 und in 4,8 % der Fälle eine ASAT-Erhöhung
Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen
(Aspartataminotransferase) Grad 3 oder 4 beobachtet. Bilirubinerhöhungen traten bei weniger als
% der Fälle auf.

Es wurden Fälle von zytolytischer und cholestatischer Hepatitis und Leberversagen berichtet; einige
dieser Fälle endeten tödlich, einschließlich eines Patienten, der eine hohe Dosis Paracetamol
eingenommen hatte.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.
Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung
über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die Erfahrung mit höheren Dosen als der empfohlenen therapeutischen Dosis ist begrenzt. Einzelne
Fälle einer Imatinib-Überdosierung wurden im Rahmen der Spontanerfassung und in der Literatur
berichtet.

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht und eine geeignete symptomatische
Behandlung durchgeführt werden. Im Allgemeinen wurde der Ausgang dieser Fälle als „verbessert“
oder „wiederhergestellt“ berichtet. Folgende Ereignisse wurden für unterschiedliche Dosisbereiche
berichtet:

Erwachsene
1200 mg bis 1600 mg (unterschiedliche Dauer zwischen 1 und 10 Tagen): Übelkeit, Erbrechen,
Durchfall, Hautausschlag, Erythem, Ödem, Schwellung, Müdigkeit, Muskelkrämpfe,
Thrombozytopenie, Panzytopenie, Abdominalschmerzen, Kopfschmerzen, verminderter Appetit.
1800 mg bis 3200 mg (bis maximal 3200 mg täglich über 6 Tage): Schwäche, Myalgie, erhöhte
Kreatinphosphokinase, erhöhtes Bilirubin, gastrointestinale Schmerzen.
6400 mg (Einzeldosis): In der Literatur wurde ein Fall eines Patienten berichtet, der Übelkeit,
Erbrechen, Abdominalschmerzen, Fieber, Gesichtsschwellung, eine verminderte Zahl der
Neutrophilen und erhöhte Transaminasen entwickelte.
g bis 10 g (Einzeldosis): Erbrechen und abdominelle Schmerzen wurden berichtet.

Kinder und Jugendliche
Ein 3 Jahre alter Junge, der eine Einzeldosis von 400 mg erhalten hatte, entwickelte Erbrechen,
Diarrhoe und Appetitlosigkeit, und ein weiterer 3 Jahre alter Junge, der eine Einzeldosis von 980 mg
erhalten hatte, entwickelte eine Abnahme der Leukozytenzahl und eine Diarrhoe.

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht und eine geeignete supportive Behandlung
durchgeführt werden.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Proteinkinase -Inhibitoren, ATC-Code: L01XE
Wirkmechanismus
Imatinib ist ein niedermolekularer Proteinkinase-Inhibitor, der wirkungsvoll die Aktivität der Bcr-
Abl-Tyrosinkinase (TK) sowie mehrere Rezeptor-TKs hemmt: Kit, der Rezeptor für den
Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen
Stammzellfaktor (SCF), der durch das c-Kit-Proto-Onkogen kodiert wird, die Discoidin-Domain-
Rezeptoren (DDR1 und DDR2), den Kolonie-stimulierenden Faktor-Rezeptor (CSF-1R) und den
Blutplättchen-Wachstumsfaktor-Rezeptor alpha und beta (PDGFR-alpha und PDGFR-beta).
Imatinib kann auch zelluläre Vorgänge inhibieren, die durch die Aktivierung dieser Rezeptorkinasen
vermittelt werden.

Pharmakodynamische Wirkungen
Imatinib ist ein Proteinkinase-Inhibitor, der die Tyrosinkinase-Aktivität von Bcr-Abl auf der
zellulären Ebene in vitro und in vivo sehr stark hemmt. In Bcr-Abl-positiven Zelllinien und frischen
Leukämiezellen von Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML- oder ALL inhibiert der
Wirkstoff selektiv die Proliferation und induziert die Apoptose.

In vivo zeigt der Wirkstoff als Monotherapie in tierischen Modellsystemen unter Verwendung von
Bcr-Abl-positiven Tumorzellen eine Anti-Tumoraktivität.

Imatinib hemmt auch die Tyrosinkinase-Aktivität des PDGF-Rezeptors (platelet-derived growth
factor, PDGF) und des Rezeptors für Stammzellfaktor (stem cell factor, SCF), c-Kit, und inhibiert
PDGF- und SCF-vermittelte zelluläre Reaktionen. Die konstitutive Aktivierung des PDGF-Rezeptors
oder der Abl-Protein-Tyrosinkinasen als Folge der Fusion mit verschiedenen Partnerproteinen oder
die konstitutive Produktion von PDGF wurden mit der Pathogenese von MDS/MPD, HES/CEL und
DFSP in Verbindung gebracht. Imatinib verhindert die durch Dysregulation des PDGF-Rezeptors
und durch die Abl-Kinase-Aktivität gesteuerte Signalübertragung und Proliferation von Zellen.

Klinische Studien bei CML
Die Wirksamkeit von Imatinib basiert auf den hämatologischen und zytogenetischen
Gesamtansprechraten und dem progressionsfreien Überleben. Es liegen keine kontrollierten Studien
vor, die einen klinischen Vorteil wie eine Verbesserung der Krankheitssymptomatik oder ein
verlängertes Überleben belegen.

Eine große internationale, offene und nicht-kontrollierte klinische Phase-II-Studie wurde bei
Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) CML in der Phase der Blastenkrise
durchgeführt. In der klinischen Studie waren 38 % der Patienten ≥ 60 Jahre und 12 % der Patienten
≥ 70 Jahre alt.

Darüber hinaus wurden Kinder und Jugendliche in zwei Phase-I-Studien und einer Phase-II-Studie
behandelt.

Myeloische Blastenkrise: 260 Patienten in der myeloischen Blastenkrise wurden in die Studie
eingeschlossen. 95 (37 %) waren mit einer Chemotherapie in der akzelerierten Phase oder der
Blastenkrise vorbehandelt worden („vorbehandelte Patienten“), 165 (63 %) der Patienten nicht
(„nicht-vorbehandelte Patienten“). Die ersten 37 Patienten begannen die Behandlung mit 400 mg.
Das Prüfprotokoll wurde anschließend ergänzt, um höhere Dosen zu ermöglichen, und die
verbleibenden 223 Patienten begannen die Behandlung mit 600 mg.

Der primäre Wirksamkeitsparameter war das Ausmaß der hämatologischen Remission: Komplette
hämatologische Remission, keine Leukämie mehr nachweisbar (Verschwinden der Blasten aus
Knochenmark und Blut, jedoch keine komplette hämatologische Rekonstitution) oder Wiedereintritt
in die chronische Phase der CML. Bei dieser Studie zeigten 31 % der Patienten eine hämatologische
Remission (36 % bei den nicht vorbehandelten Patienten und 22 % bei den vorbehandelten
Patienten). Das Ausmaß der Remission war ebenfalls bei den mit 600 mg behandelten Patienten
höher (33 %) als bei den mit 400 mg behandelten Patienten (16 %, p = 0,0220). Bei den nicht
vorbehandelten und bei den vorbehandelten Patienten ergab sich eine mediane Überlebenszeit von
7,7 bzw. 4,7 Monaten.
Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen
Tabelle 2 Ansprechraten in der CML-Studie an Erwachsenen

Studie 38-Monatsdaten
Myeloische Blastenkrise
(n = 260)
% der Patienten (KI95%)
Hämatologische Remission1 31 % (25,2–36,8)
Komplette hämatologische Remission (CHR) 8 %
Keine Leukämie mehr nachweisbar (NEL) 5 %
Wiedereintritt in die chronische Phase
(RTC)
18 %
Gute zytogenetische Remission2 15 % (11,2–20,4)
Komplett
(Bestätigt3)[95%-KI]
%
(2 %) [0,6–4,4]
Partiell 8 %
Kriterien für die hämatologische Remission (Remission bestätigt nach ≥ 4 Wochen):
CHR:
In Studie 0102: [ANC ≥ 1,5 x 109/l, Thrombozyten ≥ 100 x 109/l, keine Blasten im Blut, Blasten
im Knochenmark < 5% und keine extramedulläre Erkrankung].
NEL: Gleiche Kriterien wie beim CHR jedoch mit ANC ≥ 1 x 109/l und Thrombozyten
≥ 20 x 109/l.
RTC: < 15 % Blasten im Knochenmark und peripheren Blut, < 30% Blasten und Promyelozyten
im Knochenmark und peripheren Blut, < 20 % Basophile im peripheren Blut, keine andere
extramedulläre Erkrankung außer Milz und Leber.
Kriterien für zytogenetische Remission:
Eine gute Remission beinhaltet sowohl komplette als auch partielle Remission. Komplett: 0 % Ph+-
Metaphasen, partiell: 1–35 %.
Eine komplette zytogenetische Remission wurde durch eine zweite zytogenetische Untersuchung
des Knochenmarks bestätigt, die mindestens einen Monat nach der anfänglichen
Knochenmarksuntersuchung durchgeführt wurde.

Lymphatische Blastenkrise: Eine begrenzte Anzahl von Patienten wurde in Phase-I-Studien
aufgenommen (n = 10). Die hämatologische Remissionsrate betrug 70 % mit einer 2- bis
3-monatigen Ansprechdauer.

Kinder und Jugendliche: Insgesamt 26 Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren mit CML in der
chronischen Phase (n = 11) oder CML in der Blastenkrise bzw. mit Philadelphia-Chromosom-
positiver akuter Leukämie (n = 15) wurden in eine Dosis-Eskalationsstudie der Phase I
aufgenommen. Es handelte sich um eine Gruppe intensiv vorbehandelter Patienten, von denen 46 %
zuvor eine Knochenmarktransplantation und 73% eine Chemotherapie mit mehreren Wirkstoffen
erhalten hatten. Die Patienten wurden mit Imatinib-Dosierungen von 260 mg/m²/Tag (n = 5),
340 mg/m²/Tag (n = 9), 440 mg/m²/Tag (n = 7) und 570 mg/m²/Tag (n = 5) behandelt. Unter den
Patienten mit CML in der chronischen Phase und verfügbaren zytogenetischen Daten erreichten (44 %) bzw. 3 (33 %) eine komplette bzw. partielle zytogenetische Remission, was einer Rate von
77 % guter zytogenetischer Remission entspricht.

Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen
Insgesamt 51 Kinder mit neu diagnostizierter und unbehandelter CML in der chronischen Phase
wurden in eine offene, multizentrische, einarmige Phase-II-Studie eingeschlossen. Die Patienten
wurden bei Abwesenheit einer dosislimitierenden Toxizität ununterbrochen mit 340 mg/m²/Tag
Imatinib behandelt. Die Behandlung mit Imatinib induziert bei neu diagnostizierten Kindern und
Jugendlichen mit CML ein rasches Ansprechen mit einer kompletten hämatologischen Ansprechrate
von 78 % nach 8-wöchiger Therapie. Die hohe komplette hämatologische Ansprechrate geht mit der
Entwicklung einer kompletten zytogenetischen Ansprechrate (CCR) in Höhe von 65 % einher. Dies
ist vergleichbar mit den Ergebnissen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden. Zusätzlich wurde bei
16 % ein partielles zytogenetisches Ansprechen beobachtet, was insgesamt einer guten
zytogenetischen Remissionsrate von 81 % entspricht. Die Mehrheit der Patienten, die eine CCR
erreichten, entwickelten die CCR innerhalb von 3 bis 10 Monaten mit einer medianen Zeit bis zum
Ansprechen von 5,6 Monaten, basierend auf der Kaplan-Meier-Schätzung.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Imatinib eine Freistellung von der Verpflichtung zur
Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in Philadelphia-Chromosom
(bcr-abl-Translokation)-positiver chronischer myeloischer Leukämie gewährt (siehe Abschnitt 4.bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Klinische Studien bei Ph+ ALL
Neu diagnostizierte Ph+ ALL: In einer kontrollierten Studie (ADE10) mit Imatinib vs.
chemotherapieinduzierter Behandlung bei 55 neu diagnostizierten Patienten im Alter von 55 Jahren
und älter erzeugte die Imatinib-Monotherapie eine signifikant höhere komplette hämatologische
Ansprechrate als die Chemotherapie (96,3 % vs. 50 %; p = 0,0001). Wenn Imatinib im Rahmen
einer Notfalltherapie bei Patienten, die nicht oder nur schlecht auf die Chemotherapie ansprachen,
gegeben wurde, resultierte dies bei 9 von 11 Patienten (81,8 %) in einem kompletten
hämatologischen Ansprechen. Die klinische Wirkung war nach zweiwöchiger Therapie bei den
Imatinib-Patienten mit einer stärkeren Reduktion von bcr-abl-Transkripten verbunden als im
Chemotherapie-Arm (p = 0,02). Nachdem alle Patienten Imatinib und eine
Konsolidierungschemotherapie (siehe Tabelle 3) nach Induktion erhielten, waren die Werte der bcr-
abl-Transkripte nach 8 Wochen in beiden Armen identisch. Wie auf Grund des Studiendesigns
erwartet, wurden keine Unterschiede bei der Remissionsdauer, dem krankheitsfreien Überleben oder
dem Gesamtüberleben beobachtet, obwohl Patienten mit komplettem molekularen Ansprechen und
bleibender minimaler Resterkrankung ein besseres Ergebnis sowohl im Hinblick auf die
Remissionsdauer (p = 0,01) als auch auf das krankheitsfreie Überleben (p = 0,02) zeigten.

Die Ergebnisse, die in einer Population von 211 neu diagnostizierten Ph+ ALL-Patienten in vier
unkontrollierten klinischen Studien (AAU02, ADE04, AJP01 und AUS01) beobachtet wurden,
stimmen mit den oben beschriebenen Ergebnissen überein. Die Kombination von Imatinib mit
chemotherapeutischer Induktion (siehe Tabelle 3) resultierte in einer kompletten hämatologischen
Ansprechrate von 93 % (147 von 158 auswertbaren Patienten) und in einer guten zytogenetischen
Ansprechrate von 90 % (19 von 21 auswertbaren Patienten). Die komplette molekulare
Ansprechrate betrug 48 % (49 von 102 auswertbaren Patienten). Das krankheitsfreie Überleben
(DFS) und das Gesamtüberleben (OS) überschritten konstant 1 Jahr und waren der historischen
Kontrolle in zwei Studien (AJP01 und AUS01) überlegen (DFS: p < 0,001; OS: p < 0,0001).

Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen
Tabelle 3 Angewendete Chemotherapie-Schemata in Kombination mit Imatinib

Studie ADEVorphase DE; 10 mg/mð oral, Tage 1-5
CP 200 mg/mð i.v., Tage 3, 4, 5
MT; 12 mg intrathekal, Tag Remissionsinduktion DE; 10 mg/mð oral, Tage 6-7, 13-16
VCR 1 mg i.v., Tage 7, 14
IDA 8 mg/mð i.v. (0.5 h), Tage 7, 8, 14, 15
CP 500 mg/mð i.v.(1 h) Tag 1
Ara-C 60 mg/mð i.v., Tage 22-25, 29-Konsolidierungs-
therapie I, III, V
MT; 500 mg/mð i.v. (24 h), Tage 1, 15
6-MP 25 mg/mð oral, Tage 1-Konsolidierungs-
therapie II, IV
Ara-C 75 mg/mð i.v. (1 h), Tage 1-5
VM26 60 mg/mð i.v. (1 h), Tage 1-Studie AAUInduktionstherapie
(de novo Ph+ ALL)
Daunorubicin 30 mg/m² i.v., Tage 1-3, 15-16;
VCR 2 mg Gesamtdosis i.v., Tage 1, 8, 15, 22;
CP 750 mg/m² i.v., Tage 1, 8;
Prednison 60 mg/m² oral, Tage 1-7, 15-21;
IDA 9 mg/m² oral, Tage 1-28;
MTX 15 mg intrathekal, Tage 1, 8, 15, 22;
Ara-C 40 mg intrathekal, Tage 1, 8, 15, 22;
Methylprednisolon 40 mg intrathekal, Tage 1, 8, 15, 22
Konsolidierung (de
novo Ph+ ALL)
Ara-C 1.000 mg/m²/12 h i.v.(3 h), Tage 1-4;
Mitoxantron 10 mg/m² i.v. Tage 3-MTX 15 mg intrathekal, Tag 1;
Methylprednisolon 40 mg intrathekal, Tag Studie ADEVorphase DE; 10 mg/mð oral, Tage 1-5
CP 200 mg/mð i.v., Tage 3-5
MT; 15 mg intrathekal, Tag Induktionstherapie I DE; 10 mg/mð oral, Tage 1-5 VCR 2 mg i.v., Tage 6, 13, 20
Daunorubicin 45 mg/mð i.v., Tage 6-7, 13-Induktionstherapie II CP 1 g/mð i.v. (1 h), Tage 26, 46
Ara-C 75 mg/mð i.v. (1 h), Tage 28-31, 35-38, 42-45
6-MP 60 mg/mð oral, Tage 26-Konsolidierungs-
therapie
DE; 10 mg/mð oral, Tage 1-5
Vindesin 3 mg/mð i.v., Tag 1
MT; 1,5 g/mð i.v. (24 h), Tag 1
Etoposid 250 mg/mð i.v. (1 h) Tage 4-5
Ara-C 2x2 g/mð i.v. (3 h, q 12 h), Tag Studie AJPInduktionstherapie CP 1,2 g/mð i.v. (3 h), Tag 1
Daunorubicin 60 mg/mð i.v. (1 h), Tag 1-3
Vincristin 1,3 mg/mð i.v., Tage 1, 8, 15, 21
Prednisolon 60 mg/mð/Tag oral
Konsolidierungs-
therapie
Alternierender Chemotherapiezyklus: Hochdosis-Chemotherapie mit
MT; 1 g/mð i.v. (24 h), Tag 1, und Ara-C 2 g/mð i.v. (q 12 h), Tage 3, über 4 Zyklen
Erhaltung VCR 1,3 g/mð i.v., Tag 1
Prednisolon 60 mg/mð oral, Tage 1-Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen
Studie AUSInduktions-
Konsolidierungs-
therapie
Hyper-CVAD-Regime: CP 300 mg/m² i.v. (3 h, q 12 h), Tage 1-3;
Vincristin 2 mg i.v., Tage 4, 11;
Doxorubicin 50 mg/m² i.v. (24 h), Tag 4;
DEX 40 mg/Tag an den Tagen 1-4 und 11-14, alternierend mit MTX
g/m² i.v. (24 h), Tag 1, Ara-C 1 g/m² i.v. (2 h, q 12 h), Tage 2-(insgesamt 8 Zyklen)
Erhaltung VCR 2 mg i.v. monatlich über 13 Monate; Prednisolon 200 mg oral,
Tage pro Monat über 13 Monate
Alle Behandlungsregime schließen die Gabe von Steroiden zur ZNS-Prophylaxe ein.
Ara-C: Cytosinarabinosid; CP: Cyclophosphamid; DEX: Dexamethason; MTX: Methotrexat; MP: 6-Mercaptopurin; VM26: Teniposid; VCR: Vincristin; IDA: Idarubicin; i.v.: intravenös

Kinder: In der Studie I2301 wurde eine Gesamtanzahl von 93 Kindern, Jugendlichen und jungen
erwachsenen Patienten (im Alter von 1 bis 22 Jahren) mit Ph+ ALL in eine offene, multizentrische,
sequenzielle, nicht-randomisierte Phase-III-Kohortenstudie eingeschlossen und nach einer
Induktionsphase mit Imatinib (340 mg/m²/Tag) in Kombination mit einer intensiven Chemotherapie
behandelt. Imatinib wurde in den Kohorten 1 - 5 intermittierend mit ansteigender Dauer und
zunehmend früherem Behandlungsstart von Kohorte zu Kohorte verabreicht. Kohorte 1 erhielt
Imatinib in der niedrigsten und Kohorte 5 in der höchsten Intensität (längste Dauer in Tagen mit
kontinuierlicher täglicher Dosierung mit Imatinib während des ersten Chemotherapie-Zyklus). Die
kontinuierliche tägliche Gabe von Imatinib bei Patienten aus Kohorte 5 (n = 50) in Kombination mit
einer Chemotherapie in der frühen Behandlungsphase verbesserte die Ereignis-freie Überlebenszeit
(EFS) über 4 Jahre, verglichen mit historischen Kontrollen (n = 120), die eine
Standardchemotherapie ohne Imatinib erhielten (entspricht 69,6 % vs. 31,6 %). Das geschätzte Jahres-Gesamtüberleben bei Patienten in Kohorte 5 lag bei 83,6 % verglichen mit 44,8 % bei den
historischen Kontrollen. 20 von 50 (40 %) Patienten in Kohorte 5 bekamen hämatopoetische
Stammzelltransplantationen.

Tabelle 4 Angewendete Chemotherapie-Schemata in Kombination mit Imatinib in der
Studie I
Konsolidierungsblock (3 Wochen)
VP-16 (100 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 1-Ifosfamid (1,8 g/m2/Tag, i.v.): Tage 1-MESNA (360 mg/m2/Dosis q3h, x 8 Dosen/Tag, i.v.): Tage 1-G-CSF (5 μg/kg, s.c.): Tage 6-15 oder bis ANC > 1500 post nadir
i.th. Methotrexat (altersangepasst): Tag 1 AUSSCHLIESSLICH
Dreifach-i.-th.Therapie (altersangepasst): Tag 8, Konsolidierungsblock (3 Wochen)
Methotrexat (5 g/m2 über 24 Stunden, i.v.): Tag Leucovorin (75 mg/m2 bei Stunde 36, i.v.; 15 mg/m2 i.v. oder p.o. q6h x
Dosen)iii: Tage 2 und Dreifach-i.th.-Therapie (altersangepasst): Tag ARA-C (3 g/m2/Dosis q12 h x 4, i.v.): Tage 2 und G-CSF (5 μg/kg, s.c.): Tage 4-13 oder bis ANC > 1500 post nadir
Reinduktionsblock (3 Wochen)
VCR (1,5 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 1, 8 und DAUN (45 mg/m2/Tag Bolus, i.v.): Tage 1 und CPM (250 mg/m2/Dosis q12h x 4 Dosen, i.v.): Tage 3 und PEG-ASP (2500 IE/m2, i.m.): Tag G-CSF (5 μg/kg, s.c.): Tage 5-14 oder bis ANC > 1500 post nadir
Dreifach-i.th.-Therapie (altersangepasst): Tage 1 und DEX (6 mg/m2/Tag, p.o.): Tage 1-7 und 15-Intensivierungsblock 1 Methotrexat (5 g/m2 über 24 Stunden, i.v.): Tage 1 und Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen
(9 Wochen) Leucovorin (75 mg/m2 bei Stunde 36, i.v.; 15 mg/m2 i.v. oder p.o. q6h x
Dosen)iii: Tage 2, 3, 16 und Dreifach-i.-th.-Therapie (altersangepasst): Tage 1 und VP-16 (100 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 22-CPM (300 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 22-MESNA (150 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 22-G-CSF (5 μg/kg, s.c.): Tage 27-36 oder bis ANC > 1500 post nadir
ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): Tage 43, L-ASP (6000 IE/m2, i.m.): Tag Reinduktionsblock (3 Wochen)
VCR (1,5 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 1, 8 und DAUN (45 mg/m2/Tag Bolus, i.v.): Tage 1 und CPM (250 mg/m2/Dosis q12h x 4 Dosen, i.v.): Tage 3 und PEG-ASP (2500 IE/m2, i.m.): Tag G-CSF (5 μg/kg, s.c.): Tage 5-14 oder bis ANC > 1500 post nadir
Dreifach-i.-th.-Therapie (altersangepasst): Tage 1 und DEX (6 mg/m2/Tag, p.o.): Tage 1-7 und 15-Intensivierungsblock (9 Wochen)
Methotrexat (5 g/m2 über 24 Stunden, i. v.): Tage 1 und Leucovorin (75 mg/m2 bei Stunde 36, i.v.; 15 mg/m2 i.v. oder p.o. q6h x
Dosen)iii: Tage 2, 3, 16 und Dreifach-i-th.-Therapie (altersangepasst): Tage 1 und VP-16 (100 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 22-CPM (300 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 22-MESNA (150 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 22-G-CSF (5 μg/kg, s.c.): Tage 27-36 oder bis ANC > 1500 post nadir
ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): Tage 43, L-ASP (6000 IE/m2, i.m.): Tag Erhaltung
(8-Wochenzyklen)
Zyklen 1–MTX (5 g/m2 über 24 Stunden, i.v.): Tag Leucovorin (75 mg/m2 bei Stunde 36, i.v.; 15 mg/m2 i.v. oder p.o. q6h x
Dosen)iii: Tage 2 und Dreifach-i.th.-Therapie (altersangepasst): Tage 1, VCR (1,5 mg/m2, i.v.): Tage 1, DEX (6 mg/m2/Tag, p.o.): Tage 1-5; 29-6-MP (75 mg/m2/Tag, p.o.): Tage 8-Methotrexat (20 mg/m2/Woche, p.o.): Tage 8, 15, VP-16 (100 mg/m2, i.v.): Tage 29-CPM (300 mg/m2, i.v.): Tage 29-MESNA i.v. Tage 29-G-CSF (5 μg/kg, s.c.): Tage 34-Erhaltung
(8-Wochenzyklen)
Zyklus Kraniale Bestrahlung (nur Block 5)
12 Gy in 8 Fraktionen für alle Patienten mit CNS1 und CNS2 bei der
Diagnose
18 Gy in 10 Fraktionen für Patienten mit CNS3 bei der Diagnose
VCR (1,5 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 1, DEX (6 mg/m2/Tag, p.o.): Tage 1-5; 29-6-MP (75 mg/m2/Tag, p.o.): Tage 11-56 (Zurückhalten von 6-MP
während der Tage 6-10 mit kranialer Bestrahlung beginnend an Tag 1 von
Zyklus 5. Beginn mit 6-MP am ersten Tag nach Beendigung der kranialen
Bestrahlung.)
Methotrexat (20 mg/m2/Woche, p.o.): Tage 8, 15, 22, 29, 36, 43, Erhaltung
(8-Wochenzyklen)
Zyklen 6-VCR (1,5 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 1, DEX (6 mg/m2/Tag, p.o.): Tage 1-5; 29-6-MP (75 mg/m2/Tag, p.o.): Tage 1-Methotrexat (20 mg/m2/Woche, p.o.): Tage 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen
G-CSF = Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor, VP-16 = Etoposid, MTX = Methotrexat, i.v.
= intravenös, s.c. = subkutan, i.th. = intrathekal, p.o. = oral, i.m. = intramuskulär, ARA-C =
Cytarabin, CPM = Cyclophosphamid, VCR = Vincristin, DEX = Dexamethason, DAUN =
Daunorubicin, 6-MP = 6-Mercaptopurin, E.Coli L-ASP = L-Asparaginase, PEG-ASP = PEG
Asparaginase, MESNA= Natrium-2-mercapto-ethansulfonat, iii= oder bis MTX-Spiegel < 0,1 μM
ist, q6h = alle 6 Stunden, Gy= Gray

Die Studie AIT07 war eine multizentrische, offene, randomisierte Phase-II/III-Studie, die
128 Patienten (1 bis < 18 Jahre) einschloss, die mit Imatinib in Kombination mit einer
Chemotherapie behandelt wurden. Sicherheitsdaten dieser Studie scheinen in Einklang mit dem
Sicherheitsprofil von Imatinib bei Patienten mit Ph+ ALL zu sein.

Rezidivierende/ref raktäre Ph+ ALL: Die Anwendung von Imatinib als Monotherapie bei Patienten
mit rezidivierender/refraktärer Ph+ ALL ergab bei 53 von 411 Patienten, die hinsichtlich eines
Ansprechens auswertbar waren, eine hämatologische Ansprechrate von 30 % (9 % komplettes
Ansprechen) und eine gute zytogenetische Ansprechrate von 23 %. (Von den 411 Patienten wurden
353 in einem „expanded access program“ ohne Sammlung der primären Ansprechdaten behandelt.)
Die mediane Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung reichte bei der Gesamtpopulation von
411 Patienten mit rezidivierender/refraktärer Ph+ ALL von 2,6 bis 3,1 Monaten, und das mediane
Gesamtüberleben bei den 401 auswertbaren Patienten reichte von 4,9 bis 9 Monaten. Die Daten
waren ähnlich, wenn bei einer Re-Analyse nur Patienten eingeschlossen wurden, die 55 Jahre oder
älter waren.

Klinische Studien bei MDS/MPD
Erfahrungen mit Imatinib in dieser Indikation sind sehr begrenzt und beruhen auf den
hämatologischen und zytogenetischen Ansprechraten. Es gibt keine kontrollierten Studien, die einen
klinischen Nutzen oder ein verlängertes Überleben zeigen. Es wurde eine offene, multizentrische
Phase-II-Studie (Studie B2225) durchgeführt, in der Imatinib bei Patienten mit verschiedenen
lebensbedrohlichen Erkrankungen in Verbindung mit Abl-, Kit- oder PDGFR-Protein-Tyrosinkinasen
untersucht wurde. In diese Studie waren 7 Patienten mit MDS/MPD eingeschlossen, die mit täglich
400 mg Imatinib behandelt wurden. Drei Patienten hatten eine komplette hämatologische Remission
(CHR) und ein Patient eine partielle hämatologische Remission (PHR). Zum Zeitpunkt der
ursprünglichen Analyse entwickelten drei von vier Patienten mit entdeckter PDGFR-Genumlagerung
eine hämatologische Remission (2 CHR und 1 PHR). Das Alter dieser Patienten betrug 20 bis
72 Jahre.

Es wurde eine Beobachtungsstudie in Form eines Registers (Studie L2401) durchgeführt, um
Langzeitdaten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten, die an myeloproliferativen Neoplasien
mit PDGFR-β-Umlagerung leiden und mit Imatinib medac behandelt wurden, zu sammeln. Die
23 Patienten, die in das Register aufgenommen wurden, erhielten im Median eine Tagesdosis von
264 mg (Spanne: 100 bis 400 mg) über eine mediane Zeitdauer von 7,2 Jahren (Spanne: 0,1 bis
12,7 Jahre). Wegen des beobachtenden Charakters dieses Registers waren Daten zu
hämatologischen, zytogenetischen und molekularen Bewertungen von 22 bzw. 9 bzw. 17 der
23 eingeschlossenen Patienten verfügbar. Unter der konservativen Annahme, dass Patienten mit
fehlenden Daten als „Non-Responder“ betrachtet werden, wurde ein CHR bei 20/23 (87%), ein
CCyR bei 9/23 (39,1%) und ein MR bei 11/23 (47,8%) Patienten beobachtet. Wenn die „Response
Rate“ bei Patienten mit mindestens einer validen Bewertung berechnet wurde, betrug diese für CHR
20/22 (90,9%), für CCyR 9/9 (100%) und für MR 11/17 (64,7%).

Über weitere 24 Patienten mit MDS/MPD wurde in 13 Publikationen berichtet. 21 Patienten
erhielten Imatinib in einer Dosierung von täglich 400 mg, während die anderen drei Patienten
niedrigere Dosen erhielten. Bei elf Patienten wurde eine PDGFR-Genumlagerung entdeckt. 9 von
Ihnen erzielten eine CHR und ein Patient eine PHR. Das Alter dieser Patienten lag zwischen 2 und
Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen
79 Jahren. Nach der aktualisierten Information in einer kürzlich erschienenen Publikation wurde
gezeigt, dass all diese Patienten in der zytogenetischen Remission verblieben sind (Dauer
32-28 Monate). Dieselbe Publikation berichtete über Langzeit-Folgedaten von 12 MDS/MPD-
Patienten mit PDGFR-Genumlagerung (5 Patienten aus der Studie B2225). Diese Patienten erhielten
Imatinib über median 47 Monate (24 Tage – 60 Monate). Bei 6 von diesen Patienten beträgt der
Follow-up jetzt mehr als 4 Jahre. Elf Patienten erzielten eine schnelle CHR; bei zehn verschwanden
die zytogenetischen Anomalien komplett und es trat eine Verminderung oder ein Verschwinden der
Fusionstranskripte ein, gemessen mittels RT-PCR. Hämatologische und zytogenetische Remissionen
wurden über einen medianen Zeitraum von 49 (19-60) Monaten bzw. 47 (16-59) Monaten
aufrechterhalten. Das Gesamtüberleben liegt bei 65 (25-234) Monaten seit Diagnosestellung. Bei
Gabe von Imatinib an Patienten ohne genetische Translokation wird generell keine Verbesserung
erzielt.

Es gibt keine kontrollierten Studien bei Kindern und Jugendlichen mit MDS/MPD. In 4 Publikationen
wurde über fünf (5) Patienten mit MDS/MPD in Zusammenhang mit PDGFR-Genumlagerungen
berichtet. Das Alter dieser Patienten reichte von 3 Monaten bis 4 Jahren und Imatinib wurde in einer
Dosierung von 50 mg täglich oder in Dosen von 92,5 bis 340 mg/m² täglich gegeben. Alle Patienten
zeigten komplettes hämatologisches, zytogenetisches und/oder klinisches Ansprechen.

Klinische Studien bei HES/CEL
Es wurde eine offene, multizentrische Phase-II-Studie (Studie B2225) durchgeführt, in der Imatinib
bei verschiedenen Patientenpopulationen mit lebensbedrohenden Erkrankungen in Verbindung mit
Abl-, Kit- oder PDGFR-Protein-Tyrosinkinasen untersucht wurde. In dieser Studie wurden
14 Patienten mit HES/CEL mit täglich 100 mg bis 1.000 mg Imatinib behandelt. Weitere
162 Patienten mit HES/CEL, über die in 35 Fallberichten und Fallreihen berichtet wurde, erhielten
Imatinib in Dosen von täglich 75 mg bis 800 mg. Zytogenetische Anomalien wurden bei 117 aus der
Gesamtpopulation von 176 Patienten festgestellt. Bei 61 von diesen 117 Patienten wurde eine
FIP1L1-PDGFRα-Fusionskinase identifiziert. In 3 weiteren Publikationen wurden vier Patienten
gefunden, die ebenfalls FIP1L1-PDGFRα-positiv waren. Alle 65 FIP1L1-PDGFRα-Fusionskinase-
positiven Patienten erzielten eine komplette hämatologische Remission, die über Monate anhielt (von
1+ bis 44+ Monaten, zensiert zum Berichtszeitpunkt). Wie in einer kürzlich veröffentlichten
Publikation berichtet, erzielten 21 dieser 65 Patienten auch eine komplette molekulare Remission mit
einem medianen Follow-up von 28 Monaten (13-67 Monate). Das Alter dieser Patienten lag
zwischen 25 und 72 Jahren. Zusätzlich wurden von den Prüfern in den Fallberichten
Verbesserungen in der Symptomatologie und anderen anormalen organischen Dysfunktionen
berichtet. Über Verbesserungen wurde berichtet beim Herzen, Nervensystem, Haut-
/Unterhautzellgewebe, Atemwege/Brustraum/Mediastinum, Skelettmuskulatur/Bindegewebe/Gefäße
und Gastrointestinaltrakt.

Es gibt keine kontrollierten Studien bei Kindern und Jugendlichen mit HES/CEL. In 3 Publikationen
wurde über drei (3) Patienten mit HES und CEL in Zusammenhang mit PDGFR-Genumlagerungen
berichtet. Das Alter dieser Patienten reichte von 2 bis 16 Jahren und Imatinib wurde in einer
Dosierung von 300 mg/m² täglich oder in Dosen von 200 bis 400 mg täglich gegeben. Alle Patienten
zeigten komplettes hämatologisches, zytogenetisches und/oder komplettes molekulares Ansprechen.

Klinische Studien bei DFSP
Es wurde eine offene, multizentrische Phase-II-Studie (Studie B2225) bei 12 Patienten mit DSFP
durchgeführt, die mit täglich 800 mg Imatinib behandelt wurden. Das Alter der DFSP-Patienten
betrug 23-75 Jahre; das DFSP war zum Zeitpunkt des Eintritts in die Studie metastasiert mit lokalen
Rezidiven nach initialer chirurgischer Resektion und wurde als nicht behandelbar durch weitere
chirurgische Resektionen beurteilt. Der primäre Wirksamkeitsnachweis beruhte auf objektiven
Ansprechraten. Von den 12 eingeschlossenen Patienten sprachen 9 an, ein Patient komplett und teilweise. Drei der Patienten mit teilweisem Ansprechen wurden nach anschließender Operation als
Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen
krankheitsfrei eingestuft. Die mediane Behandlungsdauer in der Studie B2225 betrug 6,2 Monate bei
einer maximalen Behandlungsdauer von 24,3 Monaten. Über weitere 6 DFSP-Patienten, die mit
Imatinib behandelt wurden, wurde in 5 publizierten Fallberichten berichtet; ihr Alter betrug
18 Monate bis 49 Jahre. Die erwachsenen Patienten, über die in der publizierten Literatur berichtet
wird, wurden mit täglich 400 mg (4 Fälle) oder 800 mg (1 Fall) Imatinib behandelt (das Kind erhielt
400 mg/m²/Tag; anschließend wurde die Dosis auf 520 mg/m²/Tag erhöht). Fünf (5) Patienten
sprachen an, 3 vollständig und 2 teilweise. Die mediane Behandlungsdauer lag in der publizierten
Literatur zwischen 4 Wochen und mehr als 20 Monaten. Die Translokation t(17:22)[(q22:q13)] oder
ihr Genprodukt waren bei fast allen Patienten, die auf die Imatinib-Behandlung ansprachen,
vorhanden.

Es gibt keine kontrollierten Studien mit Kindern und Jugendlichen mit DFSP. In 3 Publikationen
wurde über fünf (5) Patienten mit DFSP und PDGFR-Genumlagerungen berichtet. Die Altersspanne
dieser Patienten reichte vom Neugeborenen bis 14 Jahre und Imatinib wurde in einer Dosierung von
50 mg täglich oder in Dosen von 400 bis 520 mg/m² täglich gegeben. Alle Patienten zeigten
teilweises und/oder komplettes Ansprechen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Pharmakokinetik von Imatinib
Die Pharmakokinetik von Imatinib wurde in einem Dosisbereich von 25 bis 1.000 mg untersucht. Es
wurden die pharmakokinetischen Profile im Plasma am Tag 1 und am Tag 7 oder 28 untersucht, an
denen die Gleichgewichtskonzentrationen (Steady-State) erreicht wurden.

Resorption
Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Imatinib beträgt 98 %. Nach einer oralen Dosis fand sich
eine hohe interindividuelle Variabilität der Plasma-AUC-Spiegel von Imatinib. Nach Gabe mit einer
fettreichen Mahlzeit wird die Resorptionsrate von Imatinib verglichen mit dem Nüchternzustand
geringfügig vermindert (11 % Abnahme der Cmax und Verlängerung der tmax um 1,5 Stunden) mit
einer geringen Reduktion der AUC (7,4 %). Der Einfluss eines vorhergehenden gastrointestinalen
Eingriffs auf die Resorption von Imatinib wurde nicht untersucht.

Verteilung
Bei klinisch relevanten Konzentrationen von Imatinib betrug bei In-vitro-Experimenten die
Plasmaproteinbindung etwa 95 %, hauptsächlich gebunden an Albumin und alpha-saures
Glykoprotein und mit nur geringer Bindung an Lipoprotein.

Biotransformation
Der beim Menschen hauptsächlich zirkulierende Metabolit ist das N-demethylierte Piperazinderivat,
welches in vitro eine ähnliche Wirkung wie der unveränderte Wirkstoff aufweist. Die Plasma-AUC
dieses Metaboliten beträgt nur 16 % der AUC von Imatinib. Die Plasmaproteinbindung des N-
demethylierten Metaboliten ist mit derjenigen der Muttersubstanz vergleichbar.

Imatinib und sein N-Demethyl-Metabolit machten zusammen etwa 65 % der zirkulierenden
Radioaktivität (AUC0-48h) aus. Die verbleibende zirkulierende Radioaktivität bestand aus einer Anzahl
von Nebenmetaboliten.

In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass CYP3A4 das wesentliche humane P450 Enzym für die
Biotransformation von Imatinib darstellt. Aus einer Reihe potenzieller Begleitmedikationen
(Paracetamol, Aciclovir, Allopurinol, Amphotericin, Cytarabin, Erythromycin, Fluconazol,
Hydroxyharnstoff, Norfloxacin, Penicillin V) zeigten nur Erythromycin (IC50 50 μM) und
Fluconazol (IC50 118 μM) eine Hemmung des Imatinibmetabolismus, die möglicherweise klinische
Relevanz hat (siehe Abschnitt 4.5).
Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen

Imatinib erwies sich in vitro als ein kompetitiver Hemmstoff von Markersubstraten für CYP2C9,
CYP2D6 und CYP3A4/5. Die Ki-Werte in humanen Lebermikrosomen betrugen 27, 7,5 bzw.
7,9 μmol/l. Die maximalen Plasmakonzentrationen von Imatinib lagen bei Patienten zwischen 2 und
μmol/l. Von daher ist eine Hemmung des CYP2D6- und/oder CYP3A4/5-vermittelten
Metabolismus von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln möglich. Imatinib interferierte nicht mit
der Biotransformation von 5-Fluorouracil, aber es inhibierte auf Grund einer kompetitiven Hemmung
von CYP2C8 (Ki = 34,7 μM) den Metabolismus von Paclitaxel. Dieser Ki-Wert ist weit höher als
der erwartete Plasmaspiegel von Imatinib bei Patienten. Daher ist keine Interaktion bei gleichzeitiger
Gabe von entweder 5-Fluorouracil oder Paclitaxel und Imatinib zu erwarten.

Elimination
Basierend auf dem Wiederauffinden von Verbindungen nach einer oralen Gabe von 14C-markiertem
Imatinib werden etwa 81 % der Dosis innerhalb von 7 Tagen in den Fäzes (68 % der Dosis) und im
Urin (13 % der Dosis) wiedergefunden. Unverändert bleiben etwa 25 % der Imatinib-Dosis (5 % im
Urin, 20 % in den Fäzes), der Rest sind Metaboliten.

Plasmapharmakokinetik
Nach oraler Anwendung bei Probanden betrug die Halbwertszeit t1/2 etwa 18 Stunden. Dies weist
darauf hin, dass eine einmal tägliche Dosierung möglich ist. Die Zunahme der mittleren AUC war im
Bereich von 25–1.000 mg Imatinib nach oraler Anwendung linear und dosisproportional. Es gab
nach wiederholter Gabe von Imatinib keine Veränderungen der Kinetik und die Akkumulation betrug
nach einmal täglicher Anwendung im Gleichgewichtszustand (Steady-State) das 1,5- bis 2,5-fache.

Populationspharmakokinetik
Die Analyse der Populationspharmakokinetik bei CML-Patienten ergab einen geringen Einfluss des
Alters auf das Verteilungsvolumen (12 % Zunahme bei Patienten > 65 Jahre). Diese Veränderung
scheint klinisch nicht signifikant zu sein. Der Einfluss des Körpergewichts auf die Clearance von
Imatinib zeigt sich darin, dass bei einem Patienten von 50 kg eine mittlere Clearance von 8,5 l/h
erwartet werden kann, während bei einem Patienten von 100 kg die Clearance auf 11,8 l/h ansteigt.
Diese Veränderungen begründen keine Dosisanpassung nach kg Körpergewicht. Es gibt keinen
geschlechtspezifischen Einfluss auf die Kinetik von Imatinib.

Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen
Wie bei erwachsenen Patienten wurde Imatinib sowohl in Phase-I- als auch in Phase-II-Studien bei
Kindern und Jugendlichen nach oraler Gabe schnell absorbiert. Bei den Kindern und Jugendlichen
führten Dosierungen von 260 bzw. 340 mg/m²/Tag zu einer vergleichbaren Exposition wie Dosen
von 400 mg bzw. 600 mg bei Erwachsenen. Der Vergleich zwischen der AUC(0-24) am Tag 8 und
am Tag 1 bei einer Dosierung von 340 mg/m²/Tag resultierte in einer 1,7-fachen Akkumulation bei
wiederholter einmal täglicher Dosierung.

Basierend auf der gepoolten Analyse der Populationspharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten mit
hämatologischen Erkrankungen (CML, Ph+ ALL oder andere hämatologische Erkrankungen, die mit
Imatinib behandelt werden) steigt die Clearance von Imatinib mit zunehmender Körperoberfläche
(BSA). Nach der Korrektur des BSA-Effekts haben andere demographische Faktoren wie Alter,
Körpergewicht und Body-Mass-Index keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Exposition
von Imatinib. Die Analyse bestätigte, dass die Exposition von Imatinib bei pädiatrischen Patienten,
die einmal täglich 260 mg/m² (täglich nicht mehr als 400 mg) oder einmal täglich 340 mg/m² (täglich
nicht mehr als 600 mg) erhielten, vergleichbar war mit der von erwachsenen Patienten, die einmal
täglich 400 mg oder 600 mg Imatinib erhielten.

Beeinträchtigung der Organfunktionen
Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen
Imatinib und seine Metaboliten werden nicht in bedeutendem Ausmaß durch die Nieren
ausgeschieden. Patienten mit leichter und mäßiger Niereninsuffizienz scheinen eine höhere
Plasmaexposition zu haben als Patienten mit normaler Nierenfunktion. Der Anstieg ist etwa 1,5- bis
2-fach, entsprechend einem 1,5-fachen Anstieg von AGP im Plasma, an das Imatinib stark bindet.
Die Clearance von ungebundenem Imatinib ist wahrscheinlich vergleichbar zwischen Patienten mit
Niereninsuffizienz und Patienten mit normaler Nierenfunktion, da die renale Ausscheidung nur einen
unbedeutenden Eliminationsweg für Imatinib darstellt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Obwohl die Ergebnisse der pharmakokinetischen Analyse eine beträchtliche interindividuelle
Variabilität zeigten, stieg die mittlere Imatinib-Exposition bei Patienten mit unterschiedlichem
Ausmaß von Leberfunktionsstörungen im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion nicht
an (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Das präklinische Sicherheitsprofil von Imatinib wurde an Ratten, Hunden, Affen und Kaninchen
untersucht.

Toxizitätsstudien nach wiederholter Gabe zeigten bei Ratten, Hunden und Affen leichte bis mäßige
hämatologische Veränderungen, die bei Ratten und Hunden mit Veränderungen des Knochenmarks
einhergingen.

Die Leber war das Zielorgan bei Ratten und Hunden. Leichte bis mäßige Anstiege der
Transaminasen und geringe Abnahmen von Cholesterin, Triglyzeriden, des Gesamtproteins und der
Albuminspiegel wurden in beiden Spezies beobachtet. In der Rattenleber wurden keine
histopathologischen Veränderungen gefunden. Schwere Lebertoxizität mit erhöhten Leberenzymen,
Leberzellnekrose, Gallengangsnekrose und Gallengangshyperplasie wurde bei Hunden nach
zweiwöchiger Behandlung beobachtet.

Nierentoxizität mit fokaler Mineralisierung und Dilatation der renalen Tubuli und einer tubulären
Nekrose wurde bei Affen nach zweiwöchiger Behandlung beobachtet. Erhöhte Blutharnstoffwerte
(BUN) und Kreatininspiegel wurden bei einigen dieser Tiere gefunden. Bei Ratten wurde eine
Hyperplasie des Übergangsepithels in der Nierenpapille und in der Harnblase bei Dosen > 6 mg/kg in
einer 13-Wochenstudie ohne Änderungen der Serum- oder Urinparameter festgestellt. Eine erhöhte
Rate opportunistischer Infektionen trat unter chronischer Imatinib-Behandlung auf.

In einer Affenstudie über 39 Wochen konnte bei der niedrigsten Dosierung von 15 mg/kg, die etwa
einem Drittel der maximalen Humandosis von 800 mg/Tag bezogen auf die Körperoberfläche
entsprach, kein „No Observed Adverse Effect Level“ (NOAEL) festgestellt werden. Die Behandlung
ergab bei diesen Versuchstieren eine Verschlechterung normalerweise unterdrückter
Malariainfektionen.

Imatinib zeigte keine genotoxischen Eigenschaften in einem in vitro bakteriellen Zelltest (Ames
Test), einem in vitro Säugetierzelltest (Maus-Lymphoma-Test) und einem in vivo
Rattenmikrokerntest. Positive genotoxische Effekte wurden für Imatinib in einem in vitro
Säugetierzelltest (Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters) auf klastogene Effekte
(Chromosomenaberrationen) bei Vorliegen einer metabolischen Aktivierung bei einer Konzentration
von 125 μg/ml gefunden.
Zwei Zwischenprodukte im Herstellungsprozess, die sich auch im Endprodukt finden, zeigten im
Ames Test Mutagenität. Eines dieser Zwischenprodukte war auch im Maus Lymphoma Test positiv.

Männliche Ratten, die in einer Fertilitätsstudie 70 Tage lang mit 60 mg/kg, was etwa der maximalen
klinischen Dosierung von 800 mg/Tag bezogen auf die Körperoberfläche entspricht, vor der
Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen
Verpaarung behandelt wurden, zeigten ein vermindertes Hoden- und Nebenhodengewicht und eine
verringerte Spermienmotilität. Dies wurde bei Dosen ≤ 20 mg/kg nicht gefunden. Eine leichte bis
mäßige Verminderung der Spermatogenese wurde auch bei Hunden unter oralen Dosen von
≥ 30 mg/kg beobachtet. Wenn weibliche Ratten 14 Tage vor der Verpaarung und bis zum 6. Tag
der Gestation behandelt wurden, ergab sich kein Effekt auf die Verpaarung oder auf die Zahl
trächtiger Tiere. Bei einer Dosierung von 60 mg/kg hatten weibliche Ratten einen signifikanten
Verlust von Feten nach der Implantation und eine verminderte Anzahl lebender Feten. Dies war bei
Dosen ≤ 20 mg/kg nicht nachweisbar.

In einer oralen Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde in der Gruppe mit
45 mg/kg/Tag am Tag 14 oder 15 der Tragzeit ein roter vaginaler Ausfluss beobachtet. Bei der
gleichen Dosis war die Anzahl der Totgeburten ebenso erhöht wie die Zahl der Nachkommen, die in
den Tagen 0 bis 4 post partum starben. In der F1-Generation war in der gleichen Dosisgruppe das
gemittelte Körpergewicht von der Geburt bis zur versuchsgemäßen Tötung der Tiere reduziert und
die Anzahl der Jungtiere, die den Zeitpunkt der Ablösung des Präputiums erreichten, war leicht
vermindert. Die Fertilität der F1-Generation war nicht beeinträchtigt, während eine erhöhte Anzahl
von Resorptionen der Feten und eine verminderte Zahl von lebensfähigen Feten bei der Gruppe mit
45 mg/kg/Tag beobachtet wurden. Der „No Observed Effect Level“ (NOEL) betrug sowohl für die
Muttertiere als auch für die F1-Generation 15 mg/kg/Tag (ein Viertel der maximalen Dosis beim
Menschen von 800 mg).

Imatinib war teratogen bei Ratten, wenn es während der Organogenese in Dosen von ≥ 100 mg/kg
gegeben wurde, was etwa der maximalen klinischen Dosierung von 800 mg/Tag bezogen auf die
Körperoberfläche entspricht. Die teratogenen Effekte beinhalteten Exenzephalie oder Enzephalozele
sowie fehlende/reduzierte frontale sowie fehlende parietale Knochen. Diese Effekte wurden bei
Dosen von ≤ 30 mg/kg nicht gesehen.

In einer Toxikologiestudie zur Entwicklung von jugendlichen Ratten (10. bis 70. postpartaler Tag)
wurden, abgesehen von den bei erwachsenen Ratten bekannten Zielorganen, keine neuen Zielorgane
identifiziert. In der Toxikologiestudie zur Entwicklung von jugendlichen Ratten wurden
Auswirkungen auf das Wachstum, Verzögerungen bei der Öffnung der Vagina bzw. bei der
Separierung der Vorhaut beobachtet, und zwar bei einer Dosierung, die etwa um das 0,3- bis
2-fache über der durchschnittlichen pädiatrischen Exposition bei der empfohlenen Höchstdosis von
340 mg/m² lag. Zudem lag die Mortalität bei jugendlichen Ratten (während des Absetzens) etwa um
das 2-fache über der durchschnittlichen pädiatrischen Exposition bei der empfohlenen Höchstdosis
von 340 mg/m².

In einer zweijährigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten resultierte die Gabe von 15, 30 und
60 mg/kg/Tag Imatinib in einer statistisch signifikanten Reduktion der Lebensdauer der männlichen
Tiere bei 60 mg/kg/Tag und der weiblichen Tiere bei Dosen von ≥ 30 mg/kg/Tag. Die
histopathologische Untersuchung der verstorbenen Tiere ergab Kardiomyopathie (beide
Geschlechter), chronische progressive Nephropathie (Weibchen) und Papillome der Präputialdrüse
als vorrangige Todesursache oder als Grund für die Tötung der Tiere. Die Zielorgane für
neoplastische Veränderungen waren Nieren, Harnblase, Harnröhre, Präputial- und Klitorisdrüse,
Dünndarm, Nebenschilddrüsen, Nebennierendrüsen und Antrum.

Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen
Die Papillome/Karzinome der Präputial- bzw. Klitorisdrüse wurden bei Dosen von 30 mg/kg/Tag
und mehr festgestellt. Dies entspricht (auf der Grundlage der AUC) etwa dem 0,5- bzw. 0,3-fachen
der täglichen Dosis von 400 mg/Tag bzw. 800 mg/Tag bei Erwachsenen und (auf der Grundlage
der AUC) dem 0,4-fachen der täglichen Dosis von 340 mg/m²/Tag bei Kindern und Jugendlichen.
Der „No Observed Effect Level“ (NOEL) betrug 15 mg/kg/Tag. Die renalen Adenome/Karzinome,
die Papillome der Harnblase und Harnröhre, die Adenokarzinome des Dünndarms, die Adenome der
Nebenschilddrüsen, die benignen und malignen medullären Tumoren der Nebennierendrüsen und die
Papillome/Karzinome des Antrums wurden bei 60 mg/kg/Tag beobachtet, entsprechend (auf der
Grundlage der AUC) dem etwa 1,7- bzw. 1-fachen der täglichen Dosis von 400 mg/Tag bzw.
800 mg/Tag und (auf der Grundlage der AUC) dem 1,2-fachen der täglichen Dosis von
340 mg/m²/Tag bei Kindern und Jugendlichen. Der „No Observed Effect Level“ (NOEL) betrug
30 mg/kg/Tag.

Der Mechanismus und die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen aus der
Kanzerogenitätsstudie an Ratten sind noch nicht geklärt.

Nichtneoplastische Läsionen, die in früheren präklinischen Studien nicht gesehen wurden, betrafen
das kardiovaskuläre System, das Pankreas, die endokrinen Organe und die Zähne. Die wichtigsten
Veränderungen beinhalteten kardiale Hypertrophie und Dilatation, die bei einigen Tieren zu Anzeichen
einer Herzinsuffizienz führten.

Der Wirkstoff Imatinib zeigt ein Umweltrisiko für Sedimentorganismen.


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Imatinib medac 100 mg Hartkapseln
Kapselinhalt
Crospovidon (Typ A)
Lactose-Monohydrat
Magnesiumstearat

Kapselhülle
Gelatine
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)
Titandioxid (E 171)
Eisen(III)-oxid (E 172)

Imatinib medac 400 mg Hartkapseln
Kapselinhalt
Crospovidon (Typ A)
Lactose-Monohydrat
Magnesiumstearat

Kapselhülle
Gelatine
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)
Titandioxid (E 171)
Eisen(III)-oxid (E 172)
Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen
6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Imatinib medac 100 mg Hartkapseln
PA-Aluminium/PVC/Aluminium-Blisterpackungen.
Packungen mit 60 Hartkapseln.

Imatinib medac 400 mg Hartkapseln
PA-Aluminium/PVC/Aluminium-Blisterpackungen.
Packungen mit 30 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu beseitigen.


7. INHABER DER ZULASSUNG

medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 22880 Wedel
Deutschland


8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Imatinib medac 100 mg Hartkapseln
EU/1/13/
Imatinib medac 400 mg Hartkapseln
EU/1/13/

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung 25. September

Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen
10. STAND DER INFORMATION


Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.
Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen























ANHANG II

A. HERSTELLER, DER (DIE) FÜR DIE CHARGENFREIGABE
VERANTWORTLICH IST (SIND)

B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE
ABGABE UND DEN GEBRAUCH

C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER
GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE
SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES
ARZNEIMITTELS


Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen
A. HERSTELLER, DER (DIE) FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
(SIND)

Name und Anschrift der Hersteller, die für die Chargenfreigabe verantwortlich sind

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 22880 Wedel
Deutschland

Pabianickie Zaklady Farmaceutyczne Polfa S.A.
ul. Marszałka J. Pilsudskiego 95-200 Pabianice
Polen

In der Druckversion der Packungsbeilage des Arzneimittels müssen Name und Anschrift des
Herstellers, der für die Freigabe der betreffenden Charge verantwortlich ist, angegeben werden.


B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH

Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).


C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN

• Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte

Die Anforderungen an die Einreichung von regelmäßig aktualisierten
Unbedenklichkeitsberichten für dieses Arzneimittel sind in der nach Artikel 107 c Absatz 7 der
Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen Internetportal für Arzneimittel
veröffentlichten Liste der in der Union festgelegten Stichtage (EURD-Liste) - und allen
künftigen Aktualisierungen - festgelegt.

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND
WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

• Risikomanagement-Plan (RMP)

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen führt die notwendigen, im
vereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten
Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vereinbarten
Aktualisierungen des RMP durch.

Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen
Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:
• nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
• jedes Mal wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer
eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-
Verhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in
Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).

Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen























ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE

Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen























A. ETIKETTIERUNG
Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Imatinib medac 100 mg Hartkapseln

Imatinib


2. WIRKSTOFF(E)

Jede Hartkapsel enthält 100 mg Imatinib (als Mesilat).


3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält Lactose-Monohydrat.
Für weitere Informationen siehe Packungsbeilage.


4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

60 Hartkapseln.


5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.
Zum Einnehmen.


6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH
AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.


7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH


8. VERFALLDATUM

Verwendbar bis


9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG
Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen

Nicht über 30°C lagern.


10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu beseitigen.


11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

medac GmbH
Theaterstr. 22880 Wedel
Deutschland


12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/13/

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.:


14. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.


15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH


16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Imatinib medac 100 mg


17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

<2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.>


18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES
FORMAT
Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen

PC:
SN:
NN:

Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen

MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

BLISTERPACKUNG


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Imatinib medac 100 mg Hartkapseln

Imatinib


2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

medac GmbH


3. VERFALLDATUM

Verw. bis:


4. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.:


5. WEITERE ANGABEN

Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Imatinib medac 400 mg Hartkapseln

Imatinib


2. WIRKSTOFF(E)

Jede Hartkapsel enthält 400 mg Imatinib (als Mesilat).


3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält Lactose-Monohydrat.
Für weitere Informationen siehe Packungsbeilage.


4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

30 Hartkapseln.


5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.
Zum Einnehmen.


6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH
AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.


7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH


8. VERFALLDATUM

Verwendbar bis


9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG
Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen

Nicht über 30°C lagern.


10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu beseitigen.


11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

medac GmbH
Theaterstr. 22880 Wedel
Deutschland


12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/13/

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.:


14. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.


15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH


16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Imatinib medac 400 mg


17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

<2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.>


18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES
FORMAT
Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen

PC:
SN:
NN:

Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen

MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

BLISTERPACKUNG


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Imatinib medac 400 mg Hartkapseln

Imatinib


2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

medac GmbH


3. VERFALLDATUM

Verw. bis:


4. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.:


5. WEITERE ANGABEN


Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen
























B. PACKUNGSBEILAGE
Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen
Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Imatinib medac 100 mg Hartkapseln
Imatinib medac 400 mg Hartkapseln
Imatinib

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.
• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal.
• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.
Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie
Sie.
• Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser
Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Imatinib medac und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Imatinib medac beachten?
3. Wie ist Imatinib medac einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Imatinib medac aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen


1. Was ist Imatinib medac und wofür wird es angewendet?

Imatinib medac ist ein Arzneimittel, das den Wirkstoff Imatinib enthält. Dieses Arzneimittel wirkt bei
den unten genannten Erkrankungen, indem es das Wachstum von anormalen Zellen hemmt. Einige
dieser Erkrankungen sind Krebserkrankungen.

Imatinib medac wird bei Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen angewendet:

• Zur Behandlung der chronisch-myeloischen Leukämie (CML) in der Blastenkrise.
Leukämie ist eine Krebserkrankung weißer Blutzellen. Diese weißen Zellen unterstützen
normalerweise den Körper bei der Abwehr von Infektionen. Die chronisch-myeloische
Leukämie ist eine Form der Leukämie, bei der bestimmte anormale weiße Zellen (so genannte
myeloische Zellen) unkontrolliert zu wachsen beginnen. Imatinib medac hemmt das
Wachstum dieser Zellen. Die Blastenkrise ist das am weitesten entwickelte Stadium dieser
Krankheit.
• Zur Behandlung von Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphoblastischer
Leukämie (Ph-positive ALL). Leukämie ist eine Krebserkrankung der weißen Blutzellen.
Diese weißen Zellen unterstützen normalerweise den Körper bei der Abwehr von Infektionen.
Die akute lymphoblastische Leukämie ist eine Form der Leukämie, bei der bestimmte
krankhafte weiße Zellen (so genannte Lymphoblasten) unkontrolliert zu wachsen beginnen.
Imatinib medac hemmt das Wachstum dieser Zellen.

Imatinib medac wird auch bei Kindern und Jugendlichen angewendet:

Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen
• Zur Behandlung einer neu diagnostizierten CML bei Kindern und Jugendlichen, für die eine
Knochenmarktransplantation als Erstbehandlungsmöglichkeit nicht in Betracht gezogen wird.
• Zur Behandlung einer CML in der chronischen Phase nach Versagen einer Interferon-Alpha-
Therapie, oder in der akzelerierten Phase. Die akzelerierte Phase ist eine Übergangsphase
zwischen der chronischen Phase und dem Einsetzen der Blastenkrise; sie wird als ein erstes
Anzeichen einer Resistenz gegen die Behandlung angesehen.

Imatinib medac wird auch bei Erwachsenen angewendet:

• Zur Behandlung von Myelodysplastischen/myeloproliferativen Erkrankungen
(MDS/MPD). Diese gehören zu einer Gruppe von Bluterkrankungen, bei denen bestimmte
Blutzellen unkontrolliert zu wachsen beginnen. Imatinib medac hemmt das Wachstum dieser
Zellen bei einem bestimmten Typ dieser Erkrankungen.
• Zur Behandlung des hypereosinophilen Syndroms (HES) und/oder der chronischen
eosinophilen Leukämie (CEL). Dies sind Bluterkrankungen, bei denen bestimmte Blutzellen
(so genannte Eosinophile) unkontrolliert zu wachsen beginnen. Imatinib medac hemmt das
Wachstum dieser Zellen bei einem bestimmten Typ dieser Erkrankungen.
• Zur Behandlung von Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). DFSP ist eine
Krebserkrankung des Gewebes unter der Haut, in dem bestimmte Zellen unkontrolliert zu
wachsen beginnen. Imatinib medac hemmt das Wachstum dieser Zellen.

Im folgenden Teil der Gebrauchsinformation werden die oben genannten Abkürzungen verwendet,
wenn über diese Erkrankungen gesprochen wird.

Fragen Sie Ihren Arzt, wenn Sie wissen wollen, wie Imatinib medac wirkt oder warum Ihnen dieses
Arzneimittel verschrieben worden ist.


2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Imatinib medac beachten?

Imatinib medac wird Ihnen nur von einem Arzt verschrieben werden, der Erfahrung mit
Arzneimitteln zur Behandlung von Blutkrebs oder soliden Tumoren hat.

Folgen Sie bitte sorgfältig allen Anweisungen Ihres Arztes, auch wenn sie von den allgemeinen
Informationen in dieser Packungsbeilage abweichen.

Imatinib medac darf nicht eingenommen werden,
• wenn Sie allergisch gegen Imatinib oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen
Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
Wenn dies auf Sie zutrifft, teilen Sie es Ihrem Arzt mit und nehmen Sie Imatinib medac nicht
ein.

Wenn Sie glauben, allergisch zu sein, sich aber nicht sicher sind, fragen Sie Ihren Arzt um Rat.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Imatinib medac einnehmen:
• wenn Sie eine Leber-, Nieren- oder Herzerkrankung haben oder jemals hatten.
• wenn Sie das Arzneimittel Levothyroxin einnehmen, weil Ihre Schilddrüse entfernt wurde.
• wenn Sie in der Vergangenheit eine Hepatitis-B-Infektion hatten oder möglicherweise derzeit
haben. Dies ist notwendig, weil Imatinib medac zu einer Reaktivierung der Hepatitis-B-
Erkrankung führen könnte, welche in manchen Fällen tödlich verlaufen kann. Patienten
Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen
werden von ihren Ärzten sorgfältig auf Anzeichen dieser Infektion hin untersucht, bevor die
Behandlung begonnen wird.
Wenn einer dieser Punkte auf Sie zutrifft, informieren Sie Ihren Arzt, bevor Sie Imatinib
medac einnehmen.

Sprechen Sie bitte unverzüglich mit Ihrem Arzt, wenn Sie bei sich während der Einnahme
von Imatinib medac eine schnelle Gewichtszunahme feststellen. Imatinib medac kann zu
Wasseransammlungen im Körper führen (schwere Flüssigkeitsretention).

Während der Einnahme von Imatinib medac wird Ihr Arzt regelmäßig überwachen, ob das
Arzneimittel wirkt. Ihr Blut und Ihr Körpergewicht werden ebenfalls regelmäßig überprüft.

Kinder und Jugendliche
Imatinib medac dient auch der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit CML. Es gibt keine
Erfahrungen bei Kindern unter 2 Jahren mit CML. Die Erfahrung bei Kindern und Jugendlichen mit
Ph-positiver ALL ist begrenzt.
Einige Kinder und Jugendliche wachsen unter Imatinib medac langsamer als normal. Der Arzt wird
das Wachstum regelmäßig überwachen.

Einnahme von Imatinib medac zusammen mit anderen Arzneimitteln
Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie andere
Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere
Arzneimittel einzunehmen, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel
handelt (wie z. B. Paracetamol), einschließlich pflanzlicher Arzneimittel (wie z. B. Johanniskraut).
Einige Arzneimittel können die Wirkung von Imatinib medac beeinflussen, wenn sie zusammen
eingenommen werden. Sie können die Wirkung von Imatinib medac verstärken oder vermindern,
was entweder zu verstärkten Nebenwirkungen führen kann oder dazu, dass Imatinib medac weniger
wirkt. Imatinib medac kann auf einige andere Arzneimittel den gleichen Einfluss haben.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Arzneimittel einnehmen / anwenden, die die Entstehung von
Blutgerinnseln verhindern.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit
• Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder
beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren
Arzt um Rat.
• Imatinib medac sollte nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn,
dies ist eindeutig erforderlich, weil es Ihrem Baby schaden kann. Ihr Arzt wird mit Ihnen die
möglichen Risiken einer Einnahme von Imatinib medac während der Schwangerschaft
besprechen.
• Frauen, die schwanger werden können, wird zu einer wirksamen Empfängnisverhütung
während der Behandlung geraten.
• Während der Behandlung mit Imatinib medac dürfen Sie nicht stillen, da nur wenige
Informationen über die Verteilung von Imatinib in der Muttermilch vorliegen.
• Patienten, die sich während der Behandlung mit Imatinib medac Sorgen um Ihre Fruchtbarkeit
machen, wird empfohlen mit Ihrem Arzt darüber zu sprechen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Ihnen könnte bei der Einnahme dieses Arzneimittels schwindlig werden. Sie könnten sich schläfrig
fühlen oder verschwommen sehen. Falls dies eintritt, dürfen Sie sich nicht an das Steuer eines
Fahrzeugs setzen oder Werkzeuge oder Maschinen bedienen, bis Sie sich wieder wohl fühlen.

Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen
Imatinib medac enthält Lactose-Monohydrat
Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel daher erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen
bekannt ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden.


3. Wie ist Imatinib medac einzunehmen?

Ihr Arzt hat Ihnen Imatinib medac verschrieben, weil Sie an einer ernsten Erkrankung leiden.
Imatinib medac kann Ihnen helfen, diese Erkrankung zu bekämpfen.
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem
medizinischen Fachpersonal ein. Es ist wichtig, dass Sie dies solange tun, wie es Ihnen Ihr Arzt,
Apotheker oder das medizinische Fachpersonal sagt. Fragen Sie bei Ihrem Arzt, Apotheker oder
dem medizinischem Fachpersonal nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Hören Sie nicht auf, Imatinib medac einzunehmen, außer Ihr Arzt empfiehlt Ihnen die Beendigung
der Behandlung. Falls Sie nicht in der Lage sind, das Arzneimittel so einzunehmen, wie es Ihr Arzt
verordnet hat oder wenn Sie denken, dass Sie es nicht mehr benötigen, informieren Sie Ihren Arzt
umgehend.

Wie viel Imatinib medac sollten Sie einnehmen?

Anwendung bei Erwachsenen
Ihr Arzt wird Sie genau informieren, wie viele Imatinib-medac-Kapseln Sie einnehmen sollen.

Die übliche Anfangsdosis bei der Behandlung von CML in der Blastenkrise beträgt 600 mg und wird
in Form von 6 Kapseln zu je 100 mg (oder 1 Kapsel zu 400 mg plus 2 Kapseln zu je 100 mg)
einmal täglich eingenommen.

In Abhängigkeit von Ihrem Ansprechen auf die Behandlung kann Ihr Arzt eine höhere oder
niedrigere Dosis verschreiben. Wenn Ihre tägliche Dosis 800 mg beträgt, sollten Sie 1 Kapsel zu
400 mg morgens und 1 Kapsel zu 400 mg abends einnehmen.

• Wenn Sie wegen Ph-positiver ALL behandelt werden:
Die Anfangsdosis beträgt 600 mg und wird in Form von 6 Kapseln zu je 100 mg (oder
Kapsel zu 400 mg plus 2 Kapseln zu je 100 mg) einmal täglich eingenommen.

• Wenn Sie wegen MDS/MPD behandelt werden:
Die Anfangsdosis beträgt 400 mg und wird in Form von 1 Kapsel zu 400 mg einmal täglich
eingenommen.

• Wenn Sie wegen HES/CEL behandelt werden:
Die Anfangsdosis beträgt 100 mg und wird in Form von 1 Kapsel zu 100 mg einmal täglich
eingenommen. Ihr Arzt wird darüber entscheiden, ob die Dosis auf 400 mg erhöht wird, die
in Form von 1 Kapsel zu 400 mg einmal täglich eingenommen wird. Dies hängt davon ab,
wie Sie auf die Behandlung ansprechen.

• Wenn Sie wegen DFSP behandelt werden:
Die Dosis beträgt 800 mg pro Tag, die in Form von 1 Kapsel zu 400 mg morgens und
Kapsel zu 400 mg abends eingenommen wird.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen
Ihr Arzt wird Sie informieren, wie viele Imatinib medac Kapseln Ihrem Kind gegeben werden sollen.
Die notwendige Menge an Imatinib medac hängt vom Zustand Ihres Kindes, von seinem
Körpergewicht und seiner Größe ab. Die tägliche Gesamtdosis für Kinder und Jugendliche darf
800 mg bei CML und 600 mg bei Ph-positiver ALL nicht überschreiten. Die tägliche Dosis kann
Ihrem Kind als Einmalgabe verabreicht oder auf zwei Gaben (die Hälfte morgens und die Hälfte
abends) aufgeteilt werden.

Wann und wie wird Imatinib medac eingenommen?
• Nehmen Sie Imatinib medac mit einer Mahlzeit ein. Dies kann helfen,
Magenbeschwerden bei der Einnahme von Imatinib medac vorzubeugen.
• Schlucken Sie die Kapseln im Ganzen und trinken Sie dazu ein großes Glas Wasser.
Öffnen oder zerdrücken Sie die Kapseln bitte nicht, es sei denn, Sie haben Schwierigkeiten
mit dem Schlucken (z. B. Kinder).
• Wenn Sie nicht in der Lage sind, die Kapseln zu schlucken, können Sie die Kapseln öffnen
und den Kapselinhalt in ein Glas Mineralwasser ohne Kohlensäure oder Apfelsaft geben.
• Wenn Sie schwanger sind oder schwanger werden können und die Kapseln für Ihr Kind oder
für einen anderen Patienten, der die Kapseln nicht schlucken kann, zu öffnen versuchen,
sollten Sie mit dem Inhalt vorsichtig umgehen, um Kontakt mit Haut oder Augen oder das
Einatmen des Pulvers zu vermeiden. Waschen Sie unmittelbar danach Ihre Hände.

Wie lange wird Imatinib medac eingenommen?
Nehmen Sie Imatinib medac jeden Tag ein, solange Ihr Arzt Ihnen dies empfiehlt.

Wenn Sie eine größere Menge von Imatinib medac eingenommen haben, als Sie sollten
Sprechen Sie bitte unverzüglich mit Ihrem Arzt, wenn Sie unbeabsichtigt zu viele Kapseln Imatinib
medac eingenommen haben. Es kann sein, dass Sie in diesem Fall eine medizinische Beobachtung
benötigen. Bringen Sie die Medikamentenpackung mit.

Wenn Sie die Einnahme von Imatinib medac vergessen haben
• Wenn Sie eine Einnahme vergessen haben, nehmen Sie die fehlende Dosis, sobald Sie sich
daran erinnern. Falls die Einnahme der nächsten Dosis unmittelbar bevorsteht, lassen Sie die
vergessene Dosis aus.
• Dann fahren Sie mit Ihrem normalen Einnahmeschema fort.
• Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt,
Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.


4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem
auftreten müssen. Diese sind im Allgemeinen von geringem bis mäßigem Schweregrad.

Einige Nebenwirkungen können schwerwiegend sein. Informieren Sie Ihren Arzt
unverzüglich, wenn bei Ihnen eine der folgenden Nebenwirkungen auftritt:

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen) oder häufig (kann bis zu 1 von
10 Behandelten betreffen):
• Rasche Gewichtszunahme. Die Behandlung mit Imatinib medac kann dazu führen, dass Ihr
Körper beginnt, Wasser einzulagern (schwere Flüssigkeitsretention).
Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen
• Anzeichen einer Infektion wie Fieber, Schüttelfrost, Halsentzündung oder Mundgeschwüre.
Imatinib medac kann die Anzahl der weißen Blutkörperchen vermindern, sodass Sie leichter
Infektionen bekommen können.
• Unerwartete Blutungen oder blaue Flecken (obwohl Sie sich nicht verletzt haben).

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen) oder selten (kann bis zu 1 von
1.000 Behandelten betreffen):
• Brustschmerzen, unregelmäßiger Herzschlag (Anzeichen von Herzbeschwerden).
• Husten, schwieriges oder schmerzhaftes Atmen (Anzeichen von Lungenbeschwerden).
• Benommenheit, Schwindel oder Ohnmacht (Anzeichen von niedrigem Blutdruck).
• Übelkeit mit Appetitverlust, eine Dunkelfärbung des Urins, Gelbfärbung der Haut oder Augen
(Anzeichen von Leberproblemen).
• Hautausschlag, Hautrötung mit Bläschen auf den Lippen, den Augen, der Haut oder im Mund,
Abschälen der Haut, Fieber, rote oder purpurne Flecken auf der Haut, Juckreiz, brennendes
Gefühl, Pustelbildung (Anzeichen von Hautproblemen).
• Starke Bauchschmerzen, Blut in Erbrochenem, im Stuhl oder im Urin, schwarzer Stuhl
(Anzeichen von Magen-Darm-Erkrankungen).
• Stark verminderte Urinmenge, Durst (Anzeichen von Nierenbeschwerden).
• Übelkeit mit Durchfall und Erbrechen, Bauchschmerzen oder Fieber (Anzeichen von
Darmbeschwerden).
• Schwere Kopfschmerzen, Erschlaffen oder Lähmung der Gliedmaßen oder des Gesichts,
Schwierigkeiten beim Sprechen, plötzlicher Bewusstseinsverlust (Anzeichen von
Beschwerden des Nervensystems wie beispielsweise Blutungen oder Schwellungen in Kopf
und Gehirn).
• Blasse Haut, Müdigkeit, Kurzatmigkeit und Dunkelfärbung des Urins (Anzeichen einer
erniedrigten Anzahl roter Blutkörperchen).
• Augenschmerzen oder Verschlechterung des Sehvermögens, Blutungen in den Augen.
• Schmerzen in der Hüfte oder Schwierigkeiten beim Gehen.
• Taube oder kalte Zehen und Finger (Anzeichen eines Raynaud-Syndroms).
• Plötzliche Schwellung und Rötung der Haut (Anzeichen einer bakteriellen
Zellgewebsentzündung).
• Schwerhörigkeit.
• Erschlaffung der Muskulatur und Muskelkrämpfe mit einem anormalen Herzrhythmus
(Anzeichen einer Änderung des Kaliumspiegels im Blut).
• Blaue Flecken.
• Magenschmerzen mit Übelkeit.
• Muskelkrämpfe mit Fieber, rotbrauner Urin, Schmerzen oder Muskelschwäche (Anzeichen
von Muskelbeschwerden).
• Schmerzen im Becken, manchmal zusammen mit Übelkeit und Erbrechen, mit unerwarteter
Blutung aus der Scheide, Schwindel oder Ohnmacht wegen eines niedrigen Blutdruckes
(Anzeichen für Eierstock- oder Unterleibsbeschwerden).
• Übelkeit, Kurzatmigkeit, unregelmäßiger Herzschlag, trüber Urin, Müdigkeit und/oder
Gelenkbeschwerden zusammen mit abnormalen Laborwerten (z. B. hohe Kalium-, Harnsäure-
und Kalziumspiegel sowie niedrige Phosphatspiegel im Blut).

Nicht bekannt (Häufigkeit auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):
• Kombination von ausgedehntem schwerem Hautausschlag, Krankheitsgefühl, Fieber, hohem
Spiegel bestimmter weißer Blutkörperchen oder gelber Haut oder Augen (Anzeichen einer
Gelbsucht) mit Atemlosigkeit, Brustschmerzen/Unbehagen, stark verminderter Harnmenge
und Durstgefühl usw. (Anzeichen einer behandlungsbedürftigen allergischen Reaktion).
• Chronisches Nierenversagen.

Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen
Falls bei Ihnen eine der genannten Nebenwirkungen auftritt, informieren Sie unverzüglich Ihren
Arzt.

Andere Nebenwirkungen können umfassen:

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):
• Kopfschmerzen oder Müdigkeit.
• Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder Verdauungsstörungen.
• Hautausschlag.
• Muskelkrämpfe oder Gelenk-, Muskel- oder Knochenschmerzen, während der Behandlung
mit Imatinib medac oder nachdem Sie die Einnahme von Imatinib medac beendet haben.
• Schwellungen wie Gelenkschwellungen oder geschwollene Augen.
• Gewichtszunahme.
Wenn Sie eine dieser Nebenwirkungen in starkem Maße betrifft, informieren Sie Ihren Arzt.

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):
• Appetitverlust, Gewichtsverlust oder Geschmacksstörungen.
• Schwindel oder Schwächegefühl.
• Schlaflosigkeit.
• Augenirritationen mit Juckreiz, Rötung und Schwellung (Bindehautentzündung), vermehrter
Tränenfluss oder verschwommenes Sehen.
• Nasenbluten.
• Bauchschmerzen oder Blähbauch, Blähungen, Sodbrennen oder Verstopfung.
• Jucken.
• Ungewöhnlicher Haarverlust oder Ausdünnen der Haare.
• Taubheit an Händen und Füßen.
• Entzündungen im Mund.
• Gelenkschwellungen und Gelenkschmerzen.
• Mundtrockenheit, trockene Haut oder trockene Augen.
• Verminderte oder erhöhte Hautempfindlichkeit.
• Hitzewallungen, Schüttelfrost oder Nachtschweiß.
Wenn Sie eine dieser Nebenwirkungen in starkem Maße betrifft, informieren Sie Ihren Arzt.

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):
• Rötung und/oder Schwellung der Handflächen und Fußsohlen, das von Kribbeln und
brennendem Schmerz begleitet sein kann.
• Verlangsamtes Wachstum bei Kindern und Jugendlichen.
• Erneutes Auftreten (Reaktivierung) einer Hepatitis-B-Infektion, wenn Sie in der Vergangenheit
bereits Hepatitis B (eine Leberinfektion) hatten.
Wenn Sie eine dieser Nebenwirkungen in starkem Maße betrifft, informieren Sie Ihren Arzt.

Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage
angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte
nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen,
dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.


5. Wie ist Imatinib medac aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Arzneimittel
nicht
länger
zugelassen
Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Blisterpackung nach „Verw. bis“ und dem
Umkarton nach „Verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.
Nicht über 30°C lagern.
Verwenden Sie keine Packung, die beschädigt ist oder an der manipuliert wurde.
Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker,
wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum
Schutz der Umwelt bei.


6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Imatinib medac enthält
• Der Wirkstoff ist Imatinib (als Mesilat).
Jede 100-mg-Hartkapsel Imatinib medac enthält 100 mg Imatinib (als Mesilat).
Jede 400-mg-Hartkapsel Imatinib medac enthält 400 mg Imatinib (als Mesilat).

• Die sonstigen Bestandteile sind: Crospovidon (Typ A), Lactose-Monohydrat,
Magnesiumstearat.
Die Kapselhülle der 100-mg-Kapsel besteht aus Gelatine, Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O
(E 172), Titandioxid (E 171) und Eisen(III)-oxid (E 172).
Die Kapselhülle der 400-mg-Kapsel besteht aus Gelatine, Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O
(E 172), Titandioxid (E 171), Eisen(III)-oxid (E 172) und Eisen(II,III)-oxid (E 172).

Wie Imatinib medac aussieht und Inhalt der Packung
Imatinib medac 100 mg Hartkapseln sind Gelatinekapseln der Größe „3“ mit orangefarbenem
Unterteil und Oberteil.
Imatinib medac 400 mg Hartkapseln sind Gelatinekapseln der Größe „00“ mit karamellfarbenem
Unterteil und Oberteil.
Imatinib medac 100 mg Kapseln sind in Packungen zu je 60 Kapseln in Blisterpackungen erhältlich.
Imatinib medac 400 mg Kapseln sind in Packungen zu je 30 Kapseln in Blisterpackungen erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer

medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 22880 Wedel
Deutschland

Hersteller

Pabianickie Zakłady Farmaceutyczne Polfa S.A.
Marszałka Józefa Piłsudskiego 95-200 Pabianice
Polen

medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 22880 Wedel
Deutschland


Arzneimittel
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zugelassen
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Weitere Informationsquellen
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.
Arzneimittel
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