IVABRADINE ZENTIVA 5 MG FILM-COAT. TABL. - Packungsbeilage

: Ivabradine Zentiva 5 mg film-coat. tabl.
Aktive Substanz: Ivabradinhydrochlorid – Gl. Ivabradin 5 mg (ivabradinhydrochlorid)
Alternativen: Corlentor, Ivabradine AB, Ivabradine Accord, Ivabradine Anpharm, Ivabradine Krka, Ivabradine Sandoz, Ivabradine Zentiva, Procoralan
ATC-Gruppe: C01EB17 - ivabradin
Hersteller: Zentiva a.s.
:


























ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ivabradin Zentiva 5 mg Filmtabletten
Ivabradin Zentiva 7,5 mg Filmtabletten


2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ivabradin Zentiva 5 mg Filmtabletten:

Jede Filmtablette enthält 5 mg Ivabradin (als Hydrochlorid).

Ivabradin Zentiva 7,5 mg Filmtabletten:

Jede Filmtablette enthält 7,5 mg Ivabradin (als Hydrochlorid).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.


3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Ivabradin Zentiva 5 mg Filmtabletten:

Runde, bikonvexe, weiße Tabletten mit tiefer Bruchkerbe auf einer Seite und einer eingeprägten "5"
auf der anderen Seite und einem Durchmesser von 6,5 mm. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt
werden.

Ivabradin Zentiva 7,5 mg Filmtabletten:

Weiße bis weißliche, runde Tabletten mit einem Durchmesser von 7,1 mm.


4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Symptomatische Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris

Ivabradin ist indiziert zur symptomatischen Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris bei
Erwachsenen mit koronarer Herzkrankheit bei normalem Sinusrhythmus und einer Herzfrequenz von
≥ 70 Schlägen pro Minute (bpm). Ivabradin ist indiziert:
‒ bei Erwachsenen mit einer Unverträglichkeit für Betablocker oder bei denen Betablocker
kontraindiziert sind,
oder
‒ in Kombination mit Betablockern bei Patienten, die mit einer optimalen Betablockerdosis
unzureichend eingestellt sind.

Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz

Ivabradin ist indiziert bei chronischer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II bis IV mit systolischer
Dysfunktion, bei erwachsenen Patienten im Sinusrhythmus mit einer Herzfrequenz ≥ 75 Schläge pro
Minute (bpm), in Kombination mit Standardtherapie einschließlich Betablocker oder wenn
Betablocker kontraindiziert sind oder eine Unverträglichkeit vorliegt (siehe Abschnitt 5.1).



4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Symptomatische Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris
Es wird empfohlen, dass die Entscheidung über den Behandlungsbeginn oder eine Dosistitration mit
wiederholten Messungen der Herzfrequenz, EKG oder einer ambulanten 24-Stunden-Überwachung
einhergeht.
Die Anfangsdosis von Ivabradin von 5 mg zweimal täglich sollte bei Patienten unter 75 Jahren nicht
überschritten werden.
Nach drei bis vier Wochen Behandlung, wenn der Patient noch immer symptomatisch ist, wenn die
Anfangsdosis gut vertragen wird und wenn die Herzfrequenz in Ruhe über 60 bpm bleibt, kann die
Dosis bei Patienten, die zweimal täglich 2,5 mg oder 5 mg zweimal täglich erhalten, auf die
nächsthöhere Dosis erhöht werden.
Die Erhaltungsdosis von 7,5 mg zweimal täglich soll nicht überschritten werden.
Zeigt sich innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn keine Verbesserung der Angina-
pectoris-Symptome, sollte die Behandlung abgesetzt werden.
Darüber hinaus sollte ein Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden bei nur
eingeschränkter symptomatischer Verbesserung und wenn innerhalb von 3 Monaten keine klinisch
relevante Reduktion der Herzfrequenz in Ruhe auftritt.
Falls die Herzfrequenz während der Behandlung unter 50 bpm in Ruhe sinkt oder der Patient
bradykarde Symptome wie Schwindel, Müdigkeit oder Hypotonie zeigt, muss die Dosis
gegebenenfalls schrittweise reduziert werden, unter Berücksichtigung der niedrigsten Dosis von
2,5 mg zweimal täglich (eine halbe 5-mg-Tablette zweimal täglich). Nach der Dosisreduktion sollte
die Herzfrequenz kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.4). Die Behandlung muss unterbrochen
werden, wenn die Herzfrequenz trotz Dosisreduktion weiterhin unter 50 bpm bleibt oder die
Symptome einer Bradykardie weiterhin anhalten.

Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz
Eine Behandlung darf nur bei Patienten mit stabiler Herzinsuffizienz begonnen werden.
Der behandelnde Arzt sollte Erfahrung im Umgang mit chronischer Herzinsuffizienz haben.
Die für gewöhnlich empfohlene Anfangsdosis von Ivabradin beträgt 5 mg zweimal täglich. Falls die
Ruheherzfrequenz nach 2-wöchiger Therapie dauerhaft höher als 60 bpm bleibt, kann die Dosis auf
7,5 mg zweimal täglich erhöht werden. Falls die Herzfrequenz nach 2-wöchiger Therapie dauerhaft
unter 50 bpm in Ruhe sinkt oder der Patient bradykarde Symptome wie Schwindel, Müdigkeit oder
Hypotonie zeigt, kann die Dosis auf 2,5 mg zweimal täglich (eine halbe 5-mg-Tablette zweimal
täglich) reduziert werden.
Liegt die Herzfrequenz zwischen 50 und 60 bpm, sollte die Dosis von 5 mg zweimal täglich
beibehalten werden. Sollte während der Behandlung die Herzfrequenz dauerhaft unter 50 bpm in Ruhe
sinken oder der Patient bradykarde Symptome zeigen, muss die Dosis bei Patienten, die 7,5 mg
zweimal täglich oder 5 mg zweimal täglich erhalten, schrittweise auf die nächst niedrigere Dosis
reduziert werden. Falls die Ruheherzfrequenz über 60 bpm steigt und dauerhaft über diesem Wert
bleibt, kann die Dosis bei Patienten, welche 2,5 mg zweimal täglich oder 5 mg zweimal täglich
erhalten, zur nächst höheren gesteigert werden.
Die Behandlung muss unterbrochen werden, wenn die Herzfrequenz dauerhaft unter 50 bpm bleibt
oder die Symptome einer Bradykardie bestehen bleiben (siehe Abschnitt 4.4).

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei Patienten im Alter von 75 Jahren und älter sollte eine geringere Anfangsdosis vor einer
schrittweisen Erhöhung in Betracht gezogen werden (zweimal täglich 2,5 mg, d. h. zweimal täglich
eine halbe 5-mg-Tablette).

Nierenfunktionsstörung
Eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und einer Kreatinin-Clearance
über 15 ml/min ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).


Es liegen keine Daten bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 15 ml/min vor. Ivabradin
sollte daher bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden.

Leberfunktionsstörung
Eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist nicht erforderlich. Vorsicht
ist geboten, wenn Ivabradin von Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung eingenommen wird.
Ivabradin ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, da keine Daten für
diese Patientengruppe vorliegen und mit einem starken Anstieg des Wirkstoffspiegels zu rechnen ist
(siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ivabradin bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist nicht
erwiesen.
Momentan vorliegende Daten für die Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz werden in den
Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
Es sind keine Daten für die symptomatische Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris
verfügbar.

Art der Anwendung

Die Tabletten müssen zweimal täglich eingenommen werden, d. h. einmal morgens und einmal abends
während der Mahlzeiten (siehe Abschnitt 5.2). Ivabradin Zentiva 5 mg Filmtabletten können in gleiche
Dosen geteilt werden. Verwenden Sie einen Tablettenteiler, um die Tabletten zu teilen.

4.3 Gegenanzeigen

‒ Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile
‒ Herzfrequenz im Ruhezustand unter 70 Schläge pro Minute vor der Behandlung
‒ Kardiogener Schock
‒ Akuter Myokardinfarkt
‒ Schwere Hypotonie (< 90/50 mmHg)
‒ Schwere Leberinsuffizienz
‒ Sick-Sinus-Syndrom
‒ SA-Block
‒ Instabile oder akute Herzinsuffizienz
‒ Herzschrittmacher-Abhängigkeit (Herzfrequenz wird ausschließlich durch den Schrittmacher
erzeugt)
‒ Instabile Angina pectoris
‒ AV-Block 3. Grades
‒ Anwendung von starken Cytochrom-P450-3A4-Hemmern, wie Antimykotika vom Azoltyp
(Ketoconazol, Itraconazol), Makrolidantibiotika (Clarithromycin, Erythromycin per os,
Josamycin, Telithromycin), HIV-Proteaseinhibitoren (Nelfinavir, Ritonavir) und Nefazodon
(siehe Abschnitte 4.5 und 5.2)
‒ Kombination mit Verapamil oder Diltiazem (moderate CYP3A4-Inhibitoren mit
herzfrequenzsenkenden Eigenschaften [siehe Abschnitt 4.5])
‒ Schwangerschaft, Stillzeit und Frauen im gebärfähigen Alter, die keine angemessenen
Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.6)



4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Mangelnder Nutzen hinsichtlich der Reduktion von klinischen Ereignissen bei Patienten mit
symptomatischer chronischer stabiler Angina pectoris

Ivabradin ist nur zur symptomatischen Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris indiziert,
da Ivabradin keinen Nutzen im Hinblick auf eine Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen
aufweist (z. B. Herzinfarkt oder kardiovaskulärer Tod) (siehe Abschnitt 5.1).

Messung der Herzfrequenz

Da die Herzfrequenz im Laufe der Zeit erheblich schwanken kann, sollten wiederholte Messungen der
Herzfrequenz, EKG oder eine ambulante 24-Stunden-Überwachung für die Ermittlung der
Herzfrequenz in Ruhe sowohl vor der Behandlung mit Ivabradin als auch bei bereits behandelten
Patienten, bei denen eine Dosistitration beabsichtigt ist, in Betracht gezogen werden. Dies trifft auch
auf Patienten mit einer niedrigen Herzfrequenz zu, insbesondere wenn die Herzfrequenz unter 50 bpm
sinkt, oder nach einer Dosisreduktion (siehe Abschnitt 4.2).

Herzrhythmusstörungen

Ivabradin ist nicht wirksam bei der Behandlung oder Vorbeugung von Herzrhythmusstörungen und
verliert wahrscheinlich seine Wirksamkeit bei Auftreten einer Tachyarrhythmie (z. B. ventrikuläre
oder supraventrikuläre Tachykardie). Ivabradin wird daher nicht empfohlen bei Patienten mit
Vorhofflimmern oder anderen Herzrhythmusstörungen, die die Funktion des Sinusknotens störend
beeinflussen.
Bei Patienten, die mit Ivabradin behandelt werden, ist das Risiko, Vorhofflimmern zu entwickeln,
erhöht (siehe Abschnitt 4.8). Vorhofflimmern trat bei Patienten, die gleichzeitig Amiodaron oder
potente Klasse-I-Antiarrhythmika einnahmen, häufiger auf. Es wird empfohlen, die mit Ivabradin
behandelten Patienten regelmäßig hinsichtlich des Auftretens von Vorhofflimmern (anhaltend oder
paroxysmal) klinisch zu überprüfen, einschließlich einer EKG-Kontrolle, sofern klinisch angezeigt
(z. B. bei zunehmender Angina, Palpitationen, unregelmäßigem Puls).
Patienten sollen über Anzeichen und Symptome von Vorhofflimmern aufgeklärt und darauf
hingewiesen werden, ihren Arzt zu kontaktieren, wenn diese auftreten.
Falls während der Behandlung Vorhofflimmern auftritt, sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer
fortgesetzten Behandlung mit Ivabradin sorgfältig überdacht werden.
Herzinsuffizienzpatienten mit intraventrikulärer Erregungsleitungsstörung (Linksschenkelblock,
Rechtsschenkelblock) und ventrikulärer Dyssynchronie sollten engmaschig überwacht werden.

Anwendung bei Patienten mit AV-Block 2. Grades

Ivabradin wird nicht empfohlen bei Patienten mit AV-Block 2. Grades.

Anwendung bei Patienten mit niedriger Herzfrequenz

Ivabradin darf nicht eingesetzt werden bei Patienten, die vor der Behandlung eine Herzfrequenz von
unter 70 bpm in Ruhe haben (siehe Abschnitt 4.3).
Falls die Herzfrequenz während der Behandlung dauerhaft unter 50 Herzschläge pro Minute in Ruhe
sinkt oder der Patient unter bradykarden Symptomen leidet, wie z. B. Schwindel, Müdigkeit oder
Hypotonie, muss die Dosis schrittweise reduziert werden. Die Behandlung muss abgebrochen werden,
falls weiterhin die Herzfrequenz unter 50 Schläge pro Minute beträgt oder die bradykarden Symptome
anhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Kombination mit Calciumantagonisten

Die gleichzeitige Anwendung von Ivabradin mit herzfrequenzsenkenden Calciumantagonisten, wie
Verapamil oder Diltiazem, ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Es sind keine
Sicherheitsbedenken zur Kombination von Ivabradin mit Nitraten und Calciumantagonisten vom


Dihydropyridin-Typ, wie Amlodipin, bekannt. Eine additive Wirksamkeit von Ivabradin in
Kombination mit Calciumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ wurde nicht belegt (siehe
Abschnitt 5.1).

Chronische Herzinsuffizienz

Eine Herzinsuffizienz muss stabil sein, bevor eine Behandlung mit Ivabradin in Betracht gezogen
werden kann. Ivabradin sollte bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse IV mit Vorsicht
angewendet werden, da nur begrenzt Daten bei dieser Patientengruppe zur Verfügung stehen.

Schlaganfall

Die Anwendung von Ivabradin unmittelbar nach einem Schlaganfall wird nicht empfohlen, da für
diese Situationen keine Daten zur Verfügung stehen.

Visuelle Funktion

Ivabradin beeinflusst die retinale Funktion. Es gibt keinen Nachweis eines toxischen Effektes auf die
Retina bei einer Langzeitbehandlung mit Ivabradin (siehe Abschnitt 5.1). Ein Therapieabbruch sollte
erwogen werden, falls eine unerwartete Verschlechterung der visuellen Funktion auftritt. Bei Patienten
mit Retinitis pigmentosa ist Vorsicht angebracht.

Patienten mit Hypotonie

Da für Patienten mit leichter bis mäßiger Hypotonie nur begrenzt Studiendaten zur Verfügung stehen,
sollte Ivabradin bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Ivabradin ist kontraindiziert bei
Patienten mit schwerer Hypotonie (Blutdruck < 90/50 mmHg) (siehe Abschnitt 4.3).

Vorhofflimmern – Herzrhythmusstörungen

Wenn bei Patienten, die mit Ivabradin behandelt werden, eine medikamentöse Kardioversion
durchgeführt wird, gibt es bei Rückkehr zum Sinusrhythmus keine Anzeichen des Risikos einer
(ausgeprägten) Bradykardie. Da jedoch keine ausführlichen Studiendaten verfügbar sind, sollte eine
nicht dringende elektrische Kardioversion erst 24 Stunden nach der letzten Ivabradin-Gabe in Betracht
gezogen werden.

Anwendung bei Patienten mit angeborenem QT-Syndrom oder in Behandlung mit QT-verlängernden
Arzneimitteln

Die Anwendung von Ivabradin bei Patienten mit angeborenem QT-Syndrom oder solchen, die mit QT-
verlängernden Arzneimitteln behandelt werden, sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Wenn
die Kombination notwendig erscheint, ist eine sorgfältige kardiale Überwachung erforderlich.
Eine Reduktion der Herzfrequenz durch Ivabradin kann eine QT-Verlängerung verstärken, was
schwere Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes, zur Folge haben kann.

Hypertensive Patienten, die eine Änderung der Blutdruckbehandlung benötigen

Wird bei mit Ivabradin behandelten Herzinsuffizienzpatienten eine Änderung der Therapie
vorgenommen, sollte der Blutdruck in angemessenen Abständen kontrolliert werden (siehe
Abschnitt 4.8).



4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Von folgenden Kombinationen wird abgeraten

QT-verlängernde Arzneimittel
‒ Kardiovaskuläre QT-verlängernde Arzneimittel (z. B. Chinidin, Disopyramid, Bepridil, Sotalol,
Ibutilid, Amiodaron)
‒ Nicht kardiovaskuläre QT-verlängernde Arzneimittel (z. B. Pimozid, Ziprasidon, Sertindol,
Mefloquin, Halofantrin, Pentamidin, Cisaprid, intravenös applizierbares Erythromycin)
Die gleichzeitige Einnahme von kardiovaskulären und nicht kardiovaskulären QT-verlängernden
Arzneimitteln mit Ivabradin sollte vermieden werden, da die QT-Verlängerung durch die
Herzfrequenzsenkung verstärkt werden kann. Wenn die Kombination notwendig erscheint, ist eine
sorgfältige kardiale Überwachung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmaßnahmen

Kaliumspiegelsenkende Diuretika (Thiazid- und Schleifendiuretika)
Eine Hypokaliämie kann das Risiko für Arrhythmien erhöhen. Da Ivabradin eine Bradykardie
verursachen kann, ist die daraus resultierende Kombination von Hypokaliämie und Bradykardie ein
prädisponierender Faktor für das Auftreten von schweren Arrhythmien, insbesondere bei Patienten mit
langem QT-Syndrom, unabhängig davon, ob dieses erblich bedingt oder Arzneimittel-induziert ist.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Ivabradin wird ausschließlich durch CYP3A4 metabolisiert und ist ein sehr schwacher Hemmstoff
dieses Cytochroms. Es konnte gezeigt werden, dass Ivabradin keinen Einfluss auf den Metabolismus
und die Plasmakonzentrationen anderer CYP3A4-Substrate hat (schwache, mäßige und starke
Inhibitoren). CYP3A4-Hemmer und -Induktoren können mit Ivabradin interagieren und können
dessen Stoffwechsel und Pharmakokinetik in klinisch signifikantem Ausmaß beeinflussen.
Interaktionsstudien haben gezeigt, dass CYP3A4-Hemmer die Ivabradin-Plasmakonzentrationen
erhöhen, während Induktoren sie senken. Erhöhte Ivabradin-Plasmakonzentrationen können
möglicherweise von dem Risiko einer übermäßigen Bradykardie begleitet sein (siehe Abschnitt 4.4).

Folgende Kombinationen sind kontraindiziert

Starke CYP3A4-Hemmer
Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (Ketoconazol,
Itraconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin per os, Josamycin, Telithromycin),
HIV-Proteasehemmer (Nelfinavir, Ritonavir) und Nefazodon ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Die starken CYP3A4-Inhibitoren Ketoconazol (200 mg einmal täglich) und Josamycin (1 g zweimal
täglich) bewirkten eine 7–8fach erhöhte durchschnittliche Ivabradin-Plasmaexposition.

Mäßig starke CYP3A4-Hemmer
Spezifische Interaktionsstudien bei gesunden Freiwilligen und Patienten haben gezeigt, dass die
Kombination von Ivabradin mit den herzfrequenzsenkenden Wirkstoffen Diltiazem oder Verapamil zu
einer Erhöhung der Ivabradin-Exposition (2–3fache Erhöhung der AUC) und einer zusätzlichen
Herzfrequenzsenkung von 5 Schlägen pro Minute führte. Die gleichzeitige Einnahme von Ivabradin
mit diesen Arzneimitteln ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Von folgenden Kombinationen wird abgeraten
Bei gleichzeitiger Einnahme mit Grapefruitsaft wurde die Ivabradin-Exposition um das 2fache erhöht.
Daher sollte der Genuss von Grapefruitsaft vermieden werden.



Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmaßnahmen

Mäßig starke CYP3A4-Hemmer
Die gleichzeitige Einnahme von Ivabradin mit anderen mäßig starken CYP3A4-Hemmern (z. B.
Fluconazol) kann bei einer Anfangsdosierung von 2,5 mg zweimal täglich und einer
Ruheherzfrequenz von über 70 Schlägen pro Minute, unter Überwachung der Herzfrequenz, in
Betracht gezogen werden.

CYP3A4-Induktoren
CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Barbiturate, Phenytoin, Hypericum perforatum
[Johanniskraut]) können die Ivabradin-Exposition und Wirksamkeit herabsetzen. Die gleichzeitige
Einnahme von CYP3A4-induzierenden Arzneimitteln kann möglicherweise eine Anpassung der
Ivabradin-Dosis erforderlich machen. Die Kombination von Ivabradin 10 mg zweimal täglich mit
Johanniskraut bewirkte eine Reduktion der Ivabradin-AUC um die Hälfte. Die Einnahme von
Johanniskraut sollte während der Behandlung mit Ivabradin eingeschränkt werden.

Sonstige Kombinationen
Spezifische Interaktionsstudien haben keine klinisch relevante Auswirkung der folgenden Arzneimittel
auf Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Ivabradin gezeigt: Protonenpumpenhemmer
(Omeprazol, Lansoprazol), Sildenafil, HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin), Dihydropyridin-
Calciumantagonisten (Amlodipin, Lacidipin), Digoxin und Warfarin. Weiterhin zeigten sich keine
klinisch relevanten Effekte von Ivabradin auf die Pharmakokinetik von Simvastatin, Amlodipin,
Lacidipin, auf Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Digoxin, Warfarin und auf die
Pharmakodynamik von Acetylsalicylsäure.
In pivotalen klinischen Studien der Phase III wurden folgende Arzneimittel durchgehend mit Ivabradin
ohne Sicherheitsbedenken kombiniert: ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten,
Betablocker, Diuretika, Aldosteron-Rezeptorantagonisten, kurz- und langwirksame Nitrate, HMG-
CoA-Reduktasehemmer, Fibrate, Protonenpumpenhemmer, orale Antidiabetika, Acetylsalicylsäure
und sonstige Thrombozyten-Aggregationshemmer.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung angemessene Methoden zur
Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.3).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Ivabradin bei
Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Diese Studien haben
embryotoxische und teratogene Wirkungen aufgezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko
beim Menschen ist unbekannt. Daher ist Ivabradin während der Schwangerschaft kontraindiziert
(siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Tierstudien zeigen, dass Ivabradin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Daher ist Ivabradin
während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Frauen, bei denen eine Behandlung mit Ivabradin erforderlich ist, sollten abstillen und eine alternative
Ernährungsmethode für ihr Kind wählen.



Fertilität

Studien an Ratten haben keine Auswirkung auf die männliche und weibliche Fertilität gezeigt (siehe
Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen

Ivabradin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen.

Eine spezifische Studie zur Untersuchung eines möglichen Einflusses von Ivabradin auf die
Fahrtüchtigkeit bei gesunden Freiwilligen zeigte keine Veränderung der Fahrtüchtigkeit. Nach
Markteinführung von Ivabradin wurde jedoch von Fällen beeinträchtigter Verkehrstüchtigkeit
aufgrund visueller Symptome berichtet. Ivabradin kann vorübergehende lichtbedingte visuelle
Symptome, größtenteils Phosphene, verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Das mögliche Auftreten dieser
lichtbedingten Symptome sollte beim Fahren oder Bedienen von Maschinen in Situationen, in denen
plötzliche Lichtstärkenveränderungen auftreten können, speziell bei Nachtfahrten, berücksichtigt
werden.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen mit Ivabradin sind lichtbedingte visuelle Symptome (Phosphene)
(14,5 %) und Bradykardie (3,3 %). Diese sind dosisabhängig und sind auf die pharmakologische
Wirkung des Arzneimittels zurückzuführen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien berichtet und sind nach folgenden
Häufigkeiten geordnet: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis
< 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (auf Grundlage der
verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen (bevorzugte Bezeichnung)
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Gelegentlich Eosinophilie
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Gelegentlich Hyperurikämie
Erkrankungen des Nervensystems Häufig Kopfschmerz, im Allgemeinen während des
ersten Behandlungsmonats
Schwindel, möglicherweise im
Zusammenhang mit Bradykardie
Gelegentlich* Synkope, möglicherweise im Zusammenhang
mit Bradykardie
Augenerkrankungen Sehr häufig Lichtbedingte visuelle Symptome
(Phosphene)
Häufig Verschwommenes Sehen
Gelegentlich* Diplopie
Sehstörungen
Erkrankungen des Ohres und des
Labyrinths
Gelegentlich Vertigo


Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen (bevorzugte Bezeichnung)
Herzerkrankungen Häufig Bradykardie
AV-Block 1. Grades (Verlängerung des PQ-
Intervalls im EKG)
Ventrikuläre Extrasystolen
Vorhofflimmern
Gelegentlich Palpitationen
Supraventrikuläre Extrasystolen,
Verlängerung des QTIntervalls im EKG
Sehr selten AV-Block 2. Grades, AV-Block 3. Grades
Sick-Sinus-Syndrom
Gefäßerkrankungen Häufig Unkontrollierter Blutdruck
Gelegentlich* Hypotonie, möglicherweise im
Zusammenhang mit Bradykardie
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und des Mediastinums
Gelegentlich Dyspnoe
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich Übelkeit
Verstopfung
Diarrhö
Bauchschmerzen*
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Gelegentlich* Angioödem
Ausschlag
Selten* Erythem
Pruritus
Urtikaria
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-
und Knochenerkrankungen
Gelegentlich Muskelkrämpfe
Erkrankungen der Nieren und
Harnwege
Gelegentlich Erhöhte Kreatininwerte im Blut
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich* Asthenie, möglicherweise im Zusammenhang
mit Bradykardie
Erschöpfung, möglicherweise im
Zusammenhang mit Bradykardie
Selten* Unwohlsein, möglicherweise im
Zusammenhang mit Bradykardie
*Die Häufigkeit wurde anhand von Daten aus klinischen Studien für unerwünschte Ereignisse aus
Spontanberichten berechnet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Lichtbedingte visuelle Symptome (Phosphene)
Lichtbedingte visuelle Symptome (Phosphene) wurden von 14,5 % der Patienten berichtet und als
vorübergehende verstärkte Helligkeit in einem begrenzten Bereich des Gesichtsfeldes beschrieben.
Sie werden für gewöhnlich durch plötzliche Lichtstärkenveränderungen ausgelöst. Phosphene können
auch als Lichtkranz um eine Lichtquelle, Bildauflösung (stroboskopische oder kaleidoskopische
Effekte), farbige, helle Lichter oder Mehrfachbilder (retinale Persistenz) beschrieben werden. Der
Beginn des Auftretens der Phosphene ist üblicherweise innerhalb der ersten 2 Monate der Behandlung,
danach können sie wiederholt auftreten. Die Intensität der Phosphene wurde in der Regel als leicht bis
mäßig beschrieben. Alle Phosphene verschwanden während oder nach der Behandlung, der
überwiegende Teil (77,5 %) verschwand während der Behandlung. Bei weniger als 1 % der Patienten
führten die Phosphene zu einer Veränderung im Alltag oder zu einem Behandlungsabbruch.



Bradykardie
Bradykardie wurde von 3,3 % der Patienten insbesondere innerhalb der ersten 2–3 Monate nach
Behandlungsbeginn berichtet. Bei 0,5 % der Patienten trat eine schwere Bradykardie mit weniger oder
gleich 40 Herzschlägen pro Minute auf.

Vorhofflimmern
In der SIGNIFY-Studie wurde Vorhofflimmern bei 5,3 % der Patienten, die Ivabradin einnahmen,
beobachtet, im Vergleich zu 3,8 % in der Placebo-Gruppe. In einer gepoolten Analyse aller
doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien der Phasen II/III mit einer Mindestdauer von
Monaten, die insgesamt mehr als 40.000 Patienten einschließt, betrug die Inzidenz von
Vorhofflimmern 4,86 % bei Patienten, die mit Ivabradin behandelt wurden, im Vergleich zu 4,08 % in
den Kontrollgruppen, entsprechend einer Hazard Ratio von 1,26, 95 % CI (1,15–1,39).

Erhöhter Blutdruck
In der SHIFT-Studie traten bei mehr Patienten Episoden eines erhöhten Blutdrucks auf, während sie mit
Ivabradin behandelt wurden (7,1 %), verglichen mit Patienten, die mit einem Placebo behandelt wurden
(6,1 %). Diese Episoden traten am häufigsten kurz nach der Änderung der Blutdruckbehandlung auf,
waren vorübergehend und hatten keinen Einfluss auf den Behandlungseffekt von Ivabradin.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über
das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Eine Überdosierung kann zu einer schweren und protrahierten Bradykardie führen (siehe Abschnitt
4.8).

Behandlung

Eine schwere Bradykardie sollte symptomatisch in einer spezialisierten Einheit behandelt werden. Im
Falle einer Bradykardie mit unzureichender hämodynamischer Toleranz sollte eine symptomatische
Behandlung einschließlich intravenöser betastimulierender Arzneimittel wie Isoprenalin in Betracht
gezogen werden. Vorübergehend kann ein kardialer elektrischer Schrittmacher bei Bedarf verwendet
werden.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Herztherapie, Andere Herzmittel
ATC-Code: C01EB
Wirkmechanismus

Ivabradin ist ein rein herzfrequenzsenkender Wirkstoff, der eine selektive und spezifische Hemmung
des If-Stromes bewirkt, welcher als Schrittmacher im Herzen die spontane diastolische Depolarisation
im Sinusknoten kontrolliert und die Herzfrequenz reguliert. Die kardialen Wirkungen sind spezifisch
für den Sinusknoten und haben weder Einfluss auf intraatriale, atrioventrikuläre oder intraventrikuläre
Überleitungszeiten noch auf die myokardiale Kontraktilität oder ventrikuläre Repolarisation.



Ivabradin kann auch Effekte auf den Netzhautstrom Ih haben, welcher stark dem If-Strom des Herzens
ähnelt. Er ist beteiligt an der temporären Auflösung des visuellen Systems, indem er die Antwort der
Netzhaut auf helle Lichtreize verkürzt. Unter Trigger-Bedingungen (z. B. schnelle
Lichtstärkenänderungen) ist die partielle Hemmung des Ih-Kanals durch Ivabradin Ursache der
lichtbedingten Symptome, die gelegentlich bei Patienten beobachtet werden. Lichtbedingte Symptome
(Phosphene) werden als vorübergehende verstärkte Helligkeit in einem begrenzten Bereich des
Gesichtsfeldes beschrieben (siehe Abschnitt 4.8).

Pharmakodynamische Wirkungen

Die hauptsächliche pharmakodynamische Eigenschaft von Ivabradin beim Menschen ist eine
spezifische dosisabhängige Herzfrequenzsenkung. Die Analyse der Herzfrequenzsenkung mit
Dosierungen bis zu 20 mg zweimal täglich zeigt eine Tendenz zum Plateaueffekt, der zu einem
reduzierten Risiko einer schweren Bradykardie unter 40 Herzschlägen pro Minute führt (siehe
Abschnitt 4.8).
Bei den üblichen empfohlenen Dosen wird die Herzfrequenz um ungefähr 10 Schläge pro Minute in
Ruhe und unter Belastung gesenkt. Dies führt zu einer Verringerung der Herzarbeit und des
myokardialen Sauerstoffverbrauchs.
Ivabradin hat keinen Einfluss auf die intrakardiale Erregungsleitung, die Kontraktilität (keine negativ
inotrope Wirkung) oder ventrikuläre Repolarisation:
‒ In klinischen elektrophysiologischen Studien hatte Ivabradin keine Effekte auf atrioventrikuläre
oder intraventrikuläre Erregungsleitungszeiten oder korrigierte QT-Intervalle.
‒ Bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion [LVEF]
zwischen 30 und 45 %) hatte Ivabradin keinen schädlichen Einfluss auf die LVEF.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die antianginöse und antiischämische Wirksamkeit von Ivabradin wurde in fünf doppelblinden,
randomisierten Studien (drei Studien im Vergleich zu Placebo und eine jeweils im Vergleich zu
Atenolol und Amlodipin) untersucht. An diesen Studien nahmen insgesamt 4 111 Patienten mit
chronischer stabiler Angina pectoris teil, davon erhielten 2 617 Ivabradin.

Die Wirksamkeit von Ivabradin 5 mg zweimal täglich wurde bei allen Belastungstestparametern
innerhalb von 3–4 Wochen Behandlungszeit gezeigt. Diese Wirksamkeit wurde mit 7,5 mg zweimal
täglich bestätigt. Insbesondere wurde der zusätzliche Effekt von mehr als 5 mg zweimal täglich in
einer Referenz-kontrollierten Studie im Vergleich zu Atenolol festgestellt: Die
Gesamtbelastungsdauer, gemessen vor der nächsten Tabletteneinnahme, wurde nach einem Monat
Behandlung mit 5 mg zweimal täglich um ungefähr 1 Minute erhöht und weiterhin um nahezu
25 Sekunden verbessert nach einem zusätzlichen 3-Monats-Zeitraum mit Dosiserhöhung auf 7,5 mg
zweimal täglich. In dieser Studie wurde der antianginöse und antiischämische Nutzen von Ivabradin
bei Patienten mit 65 Jahren und älter bestätigt. Die Wirksamkeit von 5 und 7,5 mg zweimal täglich
war konsistent in allen Studien bei allen Belastungstestparametern (gesamte Belastungsdauer, Zeit bis
zu limitierender Angina, Zeit bis zum Beginn der Angina und Zeit bis zur 1-mm-ST-Streckensenkung)
und wurde von einer Verminderung der Angina-pectoris-Anfälle um ungefähr 70 % begleitet. Die
zweimal tägliche Gabe von Ivabradin ergab eine durchgängige Wirksamkeit über 24 Stunden.

In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie an 889 Patienten zeigte Ivabradin bei
zusätzlicher Gabe zu einmal täglich Atenolol 50 mg zusätzliche Wirksamkeit bei allen
Belastungstestparametern zum Zeitpunkt des Wirkminimums (12 Stunden nach der Einnahme).

In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 725 Patienten zeigte Ivabradin keine
zusätzliche Wirksamkeit in Kombination mit Amlodipin 10 mg einmal täglich zum Zeitpunkt des
Wirkminimums (trough, 12 Stunden nach oraler Einnahme), jedoch wurde zum Zeitpunkt des
Wirkmaximums (peak, 3–4 Stunden nach oraler Einnahme) eine zusätzliche Wirksamkeit belegt.



In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 1 277 Patienten zeigte Ivabradin in
Kombination mit Amlodipin 5 mg einmal täglich oder Nifedipin GITS 30 mg einmal täglich eine
statistisch signifikante zusätzliche Wirksamkeit bezüglich des Ansprechens auf die Behandlung zum
Zeitpunkt des Wirkminimums (trough, 12 Stunden nach oraler Ivabradin-Einnahme) über einen wöchigen Behandlungszeitraum (Odds Ratio = 1,3, 95% CI [1,0–1,7]; p = 0,012). Ein Ansprechen auf
die Behandlung war definiert als eine Reduktion um mindestens 3 Angina-pectoris-Anfälle pro Woche
und/oder eine Verlängerung der Zeit bis zur 1-mm-ST-Streckensenkung um mindestens 60 Sekunden
während eines Laufband-Belastungstests. Ivabradin zeigte keine zusätzliche Wirksamkeit auf
sekundäre Endpunkte von Belastungstestparametern zum Zeitpunkt des Wirkminimums. Jedoch wurde
zum Zeitpunkt des Wirkmaximums (peak, 3–4 Stunden nach oraler Ivabradin-Einnahme) eine
zusätzliche Wirksamkeit gezeigt.

Die Wirksamkeit von Ivabradin hielt durchweg während der 3- oder 4-monatigen
Behandlungsperioden in den Wirksamkeitsstudien an. Es gab keinen Hinweis auf eine
pharmakologische Toleranzentwicklung (Wirkverlust) während der Behandlung oder auf ein
sogenanntes Rebound-Phänomen bei abruptem Absetzen der Therapie. Die antianginösen und
antiischämischen Wirkungen von Ivabradin standen in Zusammenhang mit den dosisabhängigen
Herzfrequenzsenkungen und einer signifikanten Senkung des „rate pressure product“ (Herzfrequenz x
systolischer Blutdruck) in Ruhe und unter Belastung. Die Auswirkungen auf den Blutdruck und den
peripheren Gefäßwiderstand waren gering und klinisch nicht signifikant.

Eine dauerhafte Reduktion der Herzfrequenz wurde bei Ivabradin-Patienten bestätigt, die mindestens
ein Jahr lang behandelt wurden (n = 713). Es wurde keine Auswirkung auf den Glucose- oder Lipid-
Metabolismus beobachtet.

Die antianginöse und antiischämische Wirksamkeit von Ivabradin wurde bei Diabetikern (n = 457) mit
einem ähnlichen Sicherheitsprofil beibehalten wie im Vergleich zur Gesamtpopulation.

Eine große Morbiditäts-Mortalitäts-Studie, BEAUTIFUL, wurde an 10 917 Patienten mit koronarer
Herzkrankheit und linksventrikulärer Dysfunktion (LVEF < 40 %) zusätzlich zu optimaler
Basistherapie durchgeführt, wobei 86,9 % der Patienten Betablocker erhielten. Primäres Studienziel
war der kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Hospitalisierung wegen akuten
Myokardinfarktes oder Hospitalisierung wegen neu auftretender oder sich verschlechternder
Herzinsuffizienz. Die Studie zeigte keinen Unterschied in der Ivabradingruppe gegenüber Placebo im
primären kombinierten Endpunkt (relatives Risiko Ivabradin/Placebo 1,00, p = 0,945).
In einer post hoc definierten Subgruppe von Patienten mit symptomatischer Angina pectoris zum
Zeitpunk der Randomisierung (n = 1.507) wurde kein Sicherheitssignal hinsichtlich kardiovaskulärem
Tod, Hospitalisierung wegen akuten Myokardinfarktes oder Herzinsuffizienz identifiziert (Ivabradin
12,0 % versus Placebo 15,5 %, p = 0,05).

Eine große Morbiditäts-Mortalitäts-Studie, SIGNIFY, wurde bei 19 102 Patienten mit koronarer
Herzerkrankung und ohne klinische Herzinsuffizienz (LVEF > 40 %) zusätzlich zu einer optimalen
Basistherapie durchgeführt. Es wurde ein Therapieschema, das höher als die zugelassene Dosierung
war, gewählt: Startdosis 7,5 mg zweimal täglich (5 mg zweimal täglich bei einem Alter ≥ 75 Jahre)
und Auftitration auf 10 mg zweimal täglich. Das Hauptwirksamkeitskriterium war die Kombination
aus kardiovaskulärem Tod oder nicht tödlichem Herzinfarkt. Die Studie zeigte keinen Unterschied in
der Häufigkeit des primären zusammengesetzten Endpunktes (PCE) in der Ivabradin-Gruppe im
Vergleich zur Placebo-Gruppe (relatives Risiko Ivabradin/Placebo 1,08, p = 0,197). Bradykardie
wurde bei 17,9 % der Patienten in der Ivabradin-Gruppe (2,1 % in der Placebo-Gruppe) berichtet.
7,1 % der Patienten erhielten während der Studie Verapamil, Diltiazem oder starke CYP3AInhibitoren.

Es wurde ein kleiner, statistisch signifikanter Anstieg des PCE in einer vorab festgelegten Subgruppe
von Patienten mit Angina pectoris beobachtet, die zu Behandlungsbeginn im CCS-Grad II oder höher
waren (n = 12.049) (jährliche Inzidenzrate 3,4 % versus 2,9 %, relatives Risiko Ivabradin/Placebo
1,18, p = 0,018), jedoch nicht in der Subgruppe der Gesamtpopulation von Angina-Patienten mit CCS-
Grad ≥ I (n = 14.286) (relatives Risiko Ivabradin/Placebo 1,11, p = 0,110).



Diese Ergebnisse sind nicht vollständig auf die in der Studie verwendete höhere Dosierung
zurückzuführen, die über der zugelassenen Dosierung liegt.

Die SHIFT-Studie war eine große multizentrische, internationale, randomisierte, doppelblinde,
placebokontrollierte Studie an 6 505 Erwachsenen mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz
(≥ 4 Wochen), NYHA-Klasse II bis IV, mit reduzierter linksventrikulärer Auswurfleistung (LVEF
≤ 35 %) und einer Ruhe-Herzfrequenz von ≥ 70 bpm.
Die Patienten erhielten Standardtherapie, inklusive Betablocker (89 %), ACE-Hemmer und/oder
Angiotensin-II-Antagonisten (91 %), Diuretika (83 %) und Aldosteron-Antagonisten (60 %). In der
Ivabradin-Gruppe wurden 67 % der Patienten mit 7,5 mg zweimal täglich behandelt. Die mediane
Follow-up-Zeit betrug 22,9 Monate. Die durchschnittliche Herzfrequenzreduktion unter Ivabradin
betrug 15 bpm bei einem Ausgangswert von 80 bpm. Der Unterschied der Herzfrequenz zwischen der
Ivabradin- und Placebogruppe betrug 10,8 bpm nach 28 Tagen, 9,1 bpm nach 12 Monaten und
8,3 bpm nach 24 Monaten.
Die Studie zeigte eine klinisch und statistisch signifikante relative Risikoreduktion von 18 % im
primären kombinierten Endpunkt, bestehend aus kardiovaskulärer Mortalität und Hospitalisierung
wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz (Hazard Ratio: 0,82, 95 % CI [0,75; 0,90] –
p < 0,0001), bereits ersichtlich innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der Behandlung. Die absolute
Risikoreduktion betrug 4,2 %. Die Ergebnisse des primären Endpunkts sind hauptsächlich auf die
Endpunkte bezüglich Herzinsuffizienz, Hospitalisierung wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz
(absolute Risikoreduktion von 4,7 %) und Tod aufgrund einer Herzinsuffizienz (absolute
Risikoreduktion von 1,1 %) zurückzuführen.

Behandlungseffekt auf den primären kombinierten Endpunkt, seine Komponenten und die sekundären
Endpunkte
Ivabradin
(N = 3.241)
n (%)
Placebo
(N = 3.264)
n (%)
Hazard ratio
[95 % CI]
p-Wert
Primärer, kombinierter Endpunkt 793 (24,47) 937 (28,71) 0,82 [0,75; 0,90] < 0,bestehend aus:
‒ Kardiovaskulärer Tod
‒ Hospitalisierung wegen
Verschlechterung der
Herzinsuffizienz

449 (13,85)
514 (15,86)

491 (15,04)
672 (20,59)

0,91 [0,80; 1,03]
0,74 [0,66; 0,83]

0,< 0,Andere sekundäre Endpunkte:
‒ Gesamtmortalität
‒ Tod aufgrund von Herzinsuffizienz
‒ Hospitalisierung aus jeglichen
Gründen
‒ Hospitalisierung aus
kardiovaskulären Gründen
503 (15,52)
113 (3,49)
1,231 (37,98)

977 (30,15)
552 (16,91)
151 (4,63)
1,356 (41,54)

1,122 (34,38)
0,90 [0,80; 1,02]
0,74 [0,58;0,94]
0,89 [0,82;0,96]

0,85 [0,78; 0,92]
0,0,0,
0,
Die Reduktion des primären Endpunktes wurde unabhängig vom Geschlecht, der NYHA-Klasse,
ischämischer oder nichtischämischer Herzinsuffizienz, der Ätiologie und unabhängig von einer
Vorgeschichte von Diabetes oder Bluthochdruck beobachtet.

In der Subgruppe der Patienten mit einer Herzfrequenz ≥ 75 bpm (n = 4.150) wurde eine höhere
Risikoreduktion für den primären kombinierten Endpunkt von 24 % (Hazard Ratio: 0,76, 95 % CI
[0,68; 0,85] – p < 0,0001) und für andere sekundäre Endpunkte, inklusive Gesamtmortalität (Hazard
Ratio: 0,83, 95 % CI [0,72; 0,96] – p = 0,0109) und kardiovaskulärer Tod (Hazard Ratio: 0,83, 95 %
CI [0,71; 0,97] – p = 0,0166), beobachtet. In dieser Subgruppe von Patienten war das Sicherheitsprofil
von Ivabradin mit dem der Gesamtpopulation vergleichbar.

Ein signifikanter Effekt auf den primären kombinierten Endpunkt wurde in der Gesamtgruppe der
Patienten mit Betablocker-Therapie beobachtet (Hazard Ratio: 0,85, 95 % CI [0,76; 0,94]). Bei der


Subgruppe der Patienten mit einer Herzfrequenz ≥ 75 bpm und der empfohlenen Betablocker-
Zieldosis wurde kein statistisch signifikanter Nutzen bezüglich des primären kombinierten Endpunkts
(Hazard Ratio: 0,97, 95 % CI [0,74;1,28]) und der anderen sekundären Endpunkte, einschließlich
Hospitalisierung wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz (Hazard Ratio: 0,79, 95 % CI [0,56;
1,10]) oder Tod aufgrund einer Herzinsuffizienz (Hazard Ratio: 0,69, 95 % CI [0,31; 1,53]),
beobachtet.

Bei Studienende war die NYHA-Klasse bei 887 (28 %) der Ivabradin-Patienten versus 776 (24 %)
Placebo-Patienten (p = 0,001) signifikant verbessert.

In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 97 Patienten mit chronischer stabiler Angina
pectoris, die 3 Jahre mit Ivabradin behandelt wurden, zeigten spezifische ophthalmologische
Untersuchungen, mit dem Ziel die Funktion des Zapfen- und Stäbchensystems und des aufsteigenden
visuellen Signalwegs zu dokumentieren (u. a. Elektroretinogramm, statische und kinetische Perimetrie,
Farbsehvermögen, Sehschärfe), keine retinale Toxizität.

Kinder und Jugendliche

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde bei 116 Kindern und
Jugendlichen (17 von ihnen waren 6 bis < 12 Monate alt, 36 waren 1 bis < 3 Jahre alt und 63 waren bis < 18 Jahre alt) mit chronischer Herzinsuffizienz und dilatativer Kardiomyopathie (DCM)
zusätzlich zu einer optimalen Basistherapie durchgeführt. 74 Patienten erhielten Ivabradin (Verhältnis
2:1). Die Startdosis war 0,02 mg/kg zweimal täglich in der Alterssubgruppe der Patienten von 6 bis
< 12 Monaten, 0,05 mg/kg zweimal täglich bei den 1- bis < 3-Jährigen und 3- bis < 18-Jährigen
< 40 kg, sowie 2,5 mg zweimal täglich bei den 3- bis < 18-Jährigen ≥ 40 kg. Die Dosis wurde in
Abhängigkeit vom therapeutischen Ansprechen unter Berücksichtigung der Maximaldosen von
0,2 mg/kg zweimal täglich, 0,3 mg/kg zweimal täglich bzw. 15 mg zweimal täglich angepasst. In
dieser Studie wurde Ivabradin als flüssige orale Formulierung oder als Tablette zweimal täglich
gegeben. Es besteht kein Unterschied in der Pharmakokinetik zwischen den beiden Formulierungen,
was in einer offenen randomisierten, 2-periodischen Cross-over-Studie an 24 erwachsenen und
gesunden Freiwilligen gezeigt wurde.
Bei 69,9 % der Patienten in der Ivabradin-Gruppe wurde während der Titrationsperiode von 2 bis
Wochen eine Herzfrequenzreduktion von 20 %, ohne Auftreten einer Bradykardie, erreicht, im
Vergleich zu 12,2 % in der Placebo-Gruppe (Odds Ratio: E = 17,24, 95 % Cl [5,91; 50,30]).
Die mittleren Ivabradin-Dosen, die zu einer 20%igen Herzfrequenzreduktion führten, waren
0,13 ± 0,04 mg/kg zweimal täglich, 0,10 ± 0,04 mg/kg zweimal täglich und 4,1 ±2,2 mg zweimal
täglich in der Alterssubgruppe der 1- bis < 3-Jährigen, 3- bis < 18-Jährigen < 40 kg bzw. der 3- bis
< 18-Jährigen ≥ 40 kg.
Die mittlere LVEF stieg von 31,8 % auf 45,3 % im 12. Monat in der Ivabradin-Gruppe versus 35,4 %
auf 42,3 % in der Placebo-Gruppe an. Die NYHA Klasse wurde bei 37,7 % der Ivabradin-Patienten
versus 25,0 % der Patienten in der Placebo-Gruppe verbessert. Diese Verbesserungen waren statistisch
nicht signifikant.
Das Sicherheitsprofil über ein Jahr war ähnlich dem, welches bei erwachsenen Patienten mit
chronischer Herzinsuffizienz beschrieben wurde.

Die Langzeiteffekte von Ivabradin auf Wachstum, Pubertät und allgemeine Entwicklung sowie die
Langzeitwirksamkeit der Therapie mit Ivabradin in der Kindheit zur Reduzierung kardiovaskulärer
Morbidität und Mortalität wurden nicht untersucht.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ivabradin eine Freistellung von der Verpflichtung zur
Vorlage von Ergebnissen zu Studien mit dem Ivabradin-haltigen Referenzarzneimittel in allen
pädiatrischen Altersklassen für die Behandlung der Angina pectoris gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.
Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ivabradin eine Freistellung von der Verpflichtung zur
Vorlage von Studienergebnissen bei Kindern im Alter von 0 bis < 6 Monaten für die Behandlung der
chronischen Herzinsuffizienz gewährt.



5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Unter physiologischen Bedingungen wird Ivabradin schnell aus den Tabletten freigesetzt und ist hoch
wasserlöslich (> 10 mg/ml). Ivabradin ist das S-Enantiomer ohne Biokonversion, wie in vivo gezeigt
wurde. Das N-demethylierte Derivat von Ivabradin wurde als aktiver Hauptmetabolit beim Menschen
identifiziert.

Resorption und Bioverfügbarkeit

Ivabradin wird schnell und fast vollständig nach oraler Einnahme resorbiert. Der maximale
Plasmaspiegel ist nach ca. 1 Stunde bei nüchternem Zustand erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit
der Filmtabletten liegt aufgrund des First-Pass-Effekts im Darm und in der Leber bei ca. 40 %. Durch
Nahrung wurde die Resorption um ca. 1 Stunde verzögert und die Plasmaexposition um 20–30 %
erhöht. Es wird empfohlen, die Tabletten während des Essens einzunehmen, um intraindividuelle
Unterschiede in der Exposition zu verringern (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Ivabradin wird zu ca. 70 % an Plasmaprotein gebunden und hat ein Verteilungsvolumen bei Patienten
im Steady State von ca. 100 l. Die maximale Plasmakonzentration nach einer chronischen Einnahme
der empfohlenen Dosis von 5 mg zweimal täglich ist 22 ng/ml (CV = 29 %). Die durchschnittliche
Plasmakonzentration beträgt im Steady State 10 ng/ml (CV = 38 %).

Biotransformation

Ivabradin wird weitgehend in der Leber und im Darm durch ausschließliche Oxidation über das
Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert. Der aktive Hauptmetabolit ist das N-demethylierte
Derivat (S 18982) mit einer Exposition von ca. 40 %, bezogen auf die Ausgangssubstanz. Der
Metabolismus dieses aktiven Metaboliten erfolgt ebenso über CYP3A4. Ivabradin hat eine geringe
Affinität zu CYP3A4 und zeigt keine klinisch relevante CYP3A4-Induktion oder -Hemmung. Daher
ist eine Veränderung des CYP3A4-Substrat-Metabolismus oder der Plasmakonzentrationen
unwahrscheinlich. Umgekehrt können starke Hemmer und Induktoren die Ivabradin-
Plasmakonzentrationen erheblich beeinflussen (siehe Abschnitt 4.5).

Elimination

Ivabradin wird mit einer Haupthalbwertszeit von 2 Stunden (70–75 % der AUC) im Plasma und einer
effektiven Halbwertszeit von 11 Stunden eliminiert. Die gesamte Clearance beträgt ca. 400 ml/min
und die renale Clearance ca. 70 ml/min. Die Ausscheidung von Metaboliten erfolgt in gleichem Maße
über Fäzes und Urin. Circa 4 % einer oralen Dosis werden unverändert über den Urin ausgeschieden.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Kinetik von Ivabradin ist innerhalb eines oralen Dosisbereiches von 0,5–24 mg linear.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten
Es sind zwischen älteren (≥ 65 Jahre) oder sehr alten Patienten (≥ 75 Jahre) und der Gesamtpopulation
(siehe Abschnitt 4.2) keine pharmakokinetischen Unterschiede (AUC und Cmax) beobachtet worden.

Nierenfunktionsstörung
Die Auswirkung einer Nierenschädigung (Kreatinin-Clearance zwischen 15 und 60 ml/min) auf die
Pharmakokinetik von Ivabradin ist minimal in Bezug auf den geringen Beitrag der renalen Clearance
(ca. 20 %) zur kompletten Elimination sowohl von Ivabradin als auch dessen Hauptmetaboliten
S 18982 (siehe Abschnitt 4.2).



Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung (Child-Pugh- Klassifikation bis zu 7) war die
ungebundene AUC von Ivabradin und des aktiven Hauptmetaboliten um etwa 20 % höher als bei
Patienten mit normaler Leberfunktion. Es stehen nicht ausreichend Daten zur Verfügung, um
Rückschlüsse bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung zu ziehen. Es stehen keine Daten zur
Verfügung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Kinder und Jugendliche
Das pharmakokinetische Profil von Ivabradin bei Kindern und Jugendlichen mit chronischer
Herzinsuffizienz im Alter zwischen 6 Monaten und < 18 Jahren ähnelt der Pharmakokinetik, welche
bei Erwachsenen beschrieben wird, wenn ein Titrationsschema, ausgehend von Alter und Gewicht,
angewendet wird.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische (PK/PD) Zusammenhänge

Analysen des Zusammenhanges zwischen PK/PD haben gezeigt, dass die Herzfrequenzsenkung
nahezu linear zur steigenden Ivabradin- und S-18982-Plasmakonzentration bei Dosen von bis zu 20 mg zweimal täglich ist. Bei höheren Dosen ist die Herzfrequenzsenkung nicht mehr proportional zu
den Ivabradin-Plasmakonzentrationen und scheint ein Plateau zu erreichen. Hohe Expositionen von
Ivabradin, die im Zusammenhang mit einer Ivabradin-Gabe in Kombination mit starken CYP3AHemmern auftreten können, können zu einer übermäßigen Herzfrequenzsenkung führen, wohingegen
dieses Risiko mit mäßigen CYP3A4-Hemmern geringer ist (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5).
Die PK/PD-Beziehung von Ivabradin bei Kindern und Jugendlichen mit chronischer Herzinsuffizienz
im Alter zwischen 6 Monaten und < 18 Jahren ist ähnlich zu der PK/PD-Beziehung, die bei
Erwachsenen beschrieben wird.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter
Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen
Gefahren für den Menschen erkennen. Reproduktionstoxizitätsstudien zeigten keine Effekte von
Ivabradin auf die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten. Bei der Behandlung von trächtigen
Tieren während der Organogenese mit Expositionswerten, die der therapeutischen Dosis weitgehend
entsprachen, gab es ein erhöhtes Auftreten von Feten mit Herzfehlern bei der Ratte und eine geringe
Anzahl von Feten mit Ectrodactylie beim Kaninchen.
Bei Hunden, die ein Jahr lang Ivabradin erhielten (Dosierungen von 2, 7 oder 24 mg/kg/Tag), wurden
reversible Veränderungen der Netzhautfunktion beobachtet, die aber nicht zu einer Schädigung der
okulären Strukturen führten. Diese Daten entsprechen der pharmakologischen Wirkung von Ivabradin,
welches mit Hyperpolarisations-aktivierten Ih-Strömen in der Netzhaut interagiert, die weitgehende
Homologie zum Herzschrittmacherstrom If zeigen.
Sonstige Langzeitstudien mit wiederholter Gabe und zur Karzinogenität zeigten keine klinisch
relevanten Veränderungen.

Beurteilung der Risiken für die Umwelt (Environmental Risk Assessment [ERA])

Die Beurteilung der Risiken für die Umwelt von Ivabradin wurde in Übereinstimmung mit der
europäischen ERA-Richtlinie durchgeführt.
Das Ergebnis dieser Untersuchungen ist die Abwesenheit eines Risikos für die Umwelt durch
Ivabradin und Ivabradin stellt keine Gefahr für die Umwelt dar.




6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern
Mannitol
Crospovidon (Typ A)
Magnesiumstearat

Filmüberzug

Hypromellose (6 mPa·s, type 2910)
Titandioxid (E172)
Macrogol Glycerol (E422)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

OPA/Aluminium/PVC-Aluminiumblisterpackungen.

Ivabradin Zentiva 5 mg Filmtabletten

Packungsgrößen: 14, 28, 56, 84, 98, 100, 112 Filmtabletten

Ivabradin Zentiva 7,5 mg Filmtabletten

Packungsgrößen: 14, 28, 56, 84, 98, 100, 112 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu beseitigen.


7. INHABER DER ZULASSUNG

Zentiva, k.s.
U Kabelovny 102 37 Prag Tschechische Republik




8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Ivabradin Zentiva 5 mg Filmtabletten:
EU/1/16/EU/1/16/EU/1/16/EU/1/16/EU/1/16/EU/1/16/EU/1/16/
Ivabradin Zentiva 7,5 mg Filmtabletten:
EU/1/16/EU/1/16/EU/1/16/EU/1/16/EU/1/16/EU/1/16/EU/1/16/

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 11. November Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 29. September

10. STAND DER INFORMATION


Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.



























ANHANG II

A. HERSTELLER, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE
VERANTWORTLICH IST

B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE
ABGABE UND DEN GEBRAUCH

C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER
GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE
SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES
ARZNEIMITTELS



A. HERSTELLER, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST

Name und Anschrift des (der) Hersteller(s), der (die) für die Chargenfreigabe verantwortlich ist (sind)

Zentiva, k.s.
U Kabelovny 102 37 Prag Tschechische Republik

S.C. Zentiva S.A
50 Theodor Pallady Blvd.
District 032266 Bukarest
Rumänien

In der Druckversion der Packungsbeilage des Arzneimittels müssen Name und Anschrift des
Herstellers, der für die Freigabe der betreffenden Charge verantwortlich ist, angegeben werden.


B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH

Arzneimittel, das der Verschreibungspflicht unterliegt.


C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN

• Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte [Periodic Safety Update Reports
(PSURs)]

Die Anforderungen an die Einreichung von regelmäßig aktualisierten PSURs für dieses
Arzneimittel sind in der nach Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen
und im europäischen Internetportal für Arzneimittel veröffentlichten Liste der in der Union
festgelegten Stichtage (EURD-Liste) – und allen künftigen Aktualisierungen – festgelegt.


D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND
WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

• Risikomanagement-Plan (RMP)

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) führt die notwendigen, im
vereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten
Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vereinbarten
Aktualisierungen des RMP durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:
• nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
• jedes Mal wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer
eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-
Verhältnisses führen können, oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in
Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).



























ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE


























A. ETIKETTIERUNG



ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ivabradin Zentiva 5 mg Filmtabletten
Ivabradin


2. WIRKSTOFF(E)

Jede Filmtablette enthält 5 mg Ivabradin (als Hydrochlorid).


3. SONSTIGE BESTANDTEILE


4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Filmtablette

14 Filmtabletten
28 Filmtabletten
56 Filmtabletten
84 Filmtabletten
98 Filmtabletten
100 Filmtabletten
112 Filmtabletten


5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.
Zum Einnehmen


6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH
AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.


7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH




8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

oder

verw. bis


9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu
schützen.


10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN


11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Zentiva, k.s.
U Kabelovny 102 37 Prag Tschechische Republik


12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/16/EU/1/16/EU/1/16/EU/1/16/EU/1/16/EU/1/16/EU/1/16/

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.


14. VERKAUFSABGRENZUNG


15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH


16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Ivabradin Zentiva 5 mg




17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.


18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES
FORMAT

PC
SN
NN




MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

BLISTERPACKUNG


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ivabradin Zentiva 5 mg Filmtabletten
Ivabradin


2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Zentiva Logo


3. VERFALLDATUM

verwendbar bis

oder

verw. bis


4. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.


5. WEITERE ANGABEN

Mo [Sonne] Mo [Mond]
Di [Sonne] Di [Mond]
Mi [Sonne] Mi [Mond]
Do [Sonne] Do [Mond]
Fr [Sonne] Fr [Mond]
Sa [Sonne] Sa [Mond]
So [Sonne] So [Mond]





ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ivabradin Zentiva 7,5 mg Filmtabletten
Ivabradin


2. WIRKSTOFF(E)

Jede Filmtablette enthält 7,5 mg Ivabradin (als Hydrochlorid).


3. SONSTIGE BESTANDTEILE


4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Filmtablette

14 Filmtabletten
28 Filmtabletten
56 Filmtabletten
84 Filmtabletten
98 Filmtabletten
100 Filmtabletten
112 Filmtabletten


5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.
Zum Einnehmen


6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH
AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.


7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH




8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

oder

verw. bis


9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu
schützen.


10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN


11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Zentiva, k.s.
U Kabelovny 102 37 Prag Tschechische Republik


12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/16/EU/1/16/EU/1/16/EU/1/16/EU/1/16/EU/1/16/EU/1/16/

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.:

14. VERKAUFSABGRENZUNG


15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH


16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Ivabradin Zentiva 7,5 mg




17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.


18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES
FORMAT

PC
SN
NN




MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

BLISTERPACKUNG


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ivabradin Zentiva 7,5 mg Filmtabletten
Ivabradin


2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Zentiva Pharma


3. VERFALLDATUM

verwendbar bis

oder

verw. bis


4. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.


5. WEITERE ANGABEN

Mo [Sonne] Mo [Mond]
Di [Sonne] Di [Mond]
Mi [Sonne] Mi [Mond]
Do [Sonne] Do [Mond]
Fr [Sonne] Fr [Mond]
Sa [Sonne] Sa [Mond]
So [Sonne] So [Mond]



























B. PACKUNGSBEILAGE


Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Ivabradin Zentiva 5 mg Filmtabletten
Ivabradin Zentiva 7,5 mg Filmtabletten
Ivabradin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.
‒ Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
‒ Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
‒ Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.
Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
‒ Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt
auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe
Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht
1. Was ist Ivabradin Zentiva und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Ivabradin Zentiva beachten?
3. Wie ist Ivabradin Zentiva einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Ivabradin Zentiva aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen


1. Was ist Ivabradin Zentiva und wofür wird es angewendet?

Ivabradin Zentiva (Ivabradin) ist ein Herzmittel zur Behandlung von:
‒ Symptomatischer stabiler Angina pectoris (die Brustschmerzen verursacht) bei erwachsenen
Patienten mit einer Herzfrequenz von 70 Schlägen pro Minute oder höher. Es wird bei
erwachsenen Patienten angewendet, die sogenannte Betablocker als Herzmittel nicht vertragen
oder nicht einnehmen können. Es wird ebenfalls in Kombination mit Betablockern bei
erwachsenen Patienten angewendet, deren Zustand durch Betablocker nicht vollständig
kontrolliert ist.
‒ Chronischer Herzinsuffizienz (Herzleistungsschwäche) bei erwachsenen Patienten, deren
Herzfrequenz 75 Schläge pro Minute oder darüber beträgt. Es wird angewendet in Kombination
mit Standardtherapie, einschließlich Betablocker, oder wenn Betablocker nicht gegeben werden
können oder nicht vertragen werden.

Stabile Angina pectoris (auch als „Herzenge“ bekannt):

Stabile Angina pectoris ist eine Herzkrankheit, die auftritt, wenn das Herz nicht genug Sauerstoff
erhält. Die häufigsten Symptome von Angina pectoris sind Brustschmerzen und Unwohlsein.

Chronische Herzinsuffizienz (Herzleistungsschwäche):

Die chronische Herzinsuffizienz ist eine Herzerkrankung, die auftritt, wenn Ihr Herz nicht genügend
Blut in Ihren restlichen Körper transportieren kann. Die häufigsten Symptome einer Herzinsuffizienz
sind Atemlosigkeit, Erschöpfung, Müdigkeit und Schwellung der Knöchel.

Wie wirkt Ivabradin Zentiva?

Die gezielte herzfrequenzsenkende Wirkung von Ivabradin hilft:
‒ durch Reduktion des Sauerstoffbedarfs des Herzens die Anzahl der Angina pectoris Anfälle zu
kontrollieren und zu reduzieren,


‒ die Funktion des Herzens und die Lebenserwartung von Patienten mit chronischer
Herzinsuffizienz zu verbessern.


2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Ivabradin Zentiva beachten?

Ivabradin Zentiva darf nicht eingenommen werden,
‒ wenn Sie allergisch gegen Ivabradin oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen
Bestandteile dieses Arzneimittels sind,
‒ wenn Ihre Herzfrequenz im Ruhezustand vor der Behandlung zu niedrig ist (unter 70 Schläge
pro Minute),
‒ wenn Sie an einem kardiogenen Schock leiden (im Krankenhaus behandeltes Herzleiden);
‒ wenn Sie eine Herzrhythmusstörung haben (Sick-Sinus-Syndrom, sinuatrialer Block, AV-Block
3. Grades).,
‒ wenn Sie einen Herzanfall erleiden;
‒ wenn Sie an sehr niedrigem Blutdruck leiden,
‒ wenn Sie an instabiler Angina pectoris leiden (eine schwere Form, bei der Brustschmerzen sehr
häufig sind und entweder bei oder ohne Belastung auftreten),
‒ wenn Sie an einer Herzinsuffizienz leiden, die sich vor Kurzem verschlechtert hat,
‒ wenn Ihr Herzschlag ausschließlich von einem Herzschrittmacher erzeugt wird,
‒ wenn Sie an schweren Leberfunktionsstörungen leiden,
‒ wenn Sie bereits Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen (wie Ketoconazol,
Itraconazol), Makrolidantibiotika (wie Josamycin, Clarithromycin, Telithromycin oder
Erythromycin zum Einnehmen), Arzneimittel zur Behandlung von HIV-Infektionen (wie
Nelfinavir, Ritonavir) oder Nefazodon (ein Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen)
oder Diltiazem, Verapamil (wird bei hohem Blutdruck oder Angina pectoris angewendet)
einnehmen,
‒ wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind und keine zuverlässige Verhütungsmethode
anwenden,
‒ wenn Sie schwanger sind oder beabsichtigen, schwanger zu werden,
‒ wenn Sie stillen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Ivabradin Zentiva einnehmen,
‒ wenn Sie an Herzrhythmusstörungen (wie einem unregelmäßigen Herzschlag, Herzrasen,
Verstärkung des Brustschmerzes) oder anhaltendem Vorhofflimmern (eine Art von
unregelmäßigem Herzschlag) oder an einer Abweichung im EKG, einem sogenannten „langen
QT-Syndrom“, leiden,
‒ wenn Sie an Symptomen leiden wie Müdigkeit, Schwindel oder Kurzatmigkeit (das könnte
darauf schließen lassen, dass Ihre Herzfrequenz zu niedrig ist),
‒ wenn Sie unter Symptomen von Vorhofflimmern leiden (Ruhepuls ungewöhnlich hoch – über
110 Schläge pro Minute – oder unregelmäßig, ohne ersichtlichen Grund, sodass er schwer
messbar ist),
‒ wenn Sie vor Kurzem einen Schlaganfall hatten (Durchblutungsstörung im Gehirn);
‒ wenn Sie unter niedrigem Blutdruck leiden (leicht bis mittel),
‒ wenn Sie unter unkontrolliertem Blutdruck leiden, vor allem nach einer Veränderung ihrer
blutdrucksenkenden Therapie,
‒ wenn Sie an schwerer Herzinsuffizienz oder an einer Herzinsuffizienz mit Abweichung im
EKG, einem sogenannten „Schenkelblock“, leiden,
‒ wenn Sie an einer chronischen Netzhauterkrankung des Auges leiden,
‒ wenn Sie unter mäßigen Leberfunktionsstörungen leiden,
‒ wenn Sie an schweren Nierenfunktionsstörungen leiden.

Wenn eine oder mehrere der oben genannten Erscheinungen auf Sie zutreffen, dann sprechen Sie bitte
umgehend mit Ihrem Arzt vor oder während der Behandlung mit Ivabradin Zentiva.



Kinder und Jugendliche
Wenden Sie dieses Arzneimittel nicht bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren an. Verfügbare
Daten in dieser Altersgruppe sind nicht ausreichend.

Einnahme von Ivabradin Zentiva zusammen mit anderen Arzneimitteln
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden,
kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere
Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden.
Informieren Sie gewissenhaft Ihren Arzt über die Einnahme von folgenden Arzneimitteln, da dies eine
Dosisanpassung von Ivabradin Zentiva oder besondere Überwachung erforderlich machen könnte:
‒ Fluconazol (ein Arzneimittel gegen Pilzerkrankungen)
‒ Rifampicin (ein Antibiotikum)
‒ Barbiturate (bei Schlafstörungen oder Epilepsie)
‒ Phenytoin (bei Epilepsie)
‒ Hypericum perforatum oder Johanniskraut (pflanzliches Arzneimittel bei Depressionen)
‒ QT-verlängernde Arzneimittel, um entweder Herzrhythmusstörungen oder andere Zustände zu
behandeln:
‒ Chinidin, Disopyramid, Ibutilid, Sotalol, Amiodaron (zur Behandlung von
Herzrhythmusstörungen)
‒ Bepridil (zur Behandlung von Angina pectoris)
‒ bestimmte Arten von Arzneimitteln zur Behandlung von Angstzuständen, Schizophrenie
oder anderen Psychosen (wie Pimozid, Ziprasidon, Sertindol)
‒ Arzneimittel gegen Malaria (wie Mefloquin oder Halofantrin)
‒ Erythromycin intravenös angewendet (ein Antibiotikum)
‒ Pentamidin (ein Mittel gegen Parasiten)
‒ Cisaprid (gegen Sodbrennen)
‒ Bestimmte Diuretika, die einen Abfall des Kaliumblutspiegels verursachen können, wie
Furosemid, Hydrochlorothiazid, Indapamid (zur Behandlung von Ödemen und hohem
Blutdruck).

Einnahme von Ivabradin Zentiva zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken
Vermeiden Sie den Konsum von Grapefruitsaft während der Behandlung mit Ivabradin Zentiva.

Schwangerschaft und Stillzeit
Wenn Sie schwanger sind oder stillen oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein, oder beabsichtigen,
schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker
um Rat.
Nehmen Sie Ivabradin Zentiva nicht ein, wenn Sie schwanger sind oder beabsichtigen, schwanger zu
werden (siehe „Ivabradin Zentiva darf nicht eingenommen werden“).
Wenn Sie schwanger sind und Ivabradin Zentiva eingenommen haben, sprechen Sie bitte mit Ihrem
Arzt.
Nehmen Sie Ivabradin Zentiva nicht ein, wenn Sie schwanger werden können, es sei denn, Sie wenden
zuverlässige Verhütungsmethoden an (siehe „Ivabradin Zentiva darf nicht eingenommen werden“).
Nehmen Sie Ivabradin Zentiva nicht ein, wenn Sie stillen (siehe „Ivabradin Zentiva darf nicht
eingenommen werden“).
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie stillen oder beabsichtigen zu stillen, da Sie abstillen sollten,
wenn Sie Ivabradin Zentiva einnehmen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Ivabradin Zentiva kann zeitweise lichtbedingte Symptome am Auge verursachen (eine zeitweilige
Helligkeit im Gesichtsfeld, siehe „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“). Falls Sie betroffen sein
sollten, dann seien Sie im Verkehr und beim Bedienen von Maschinen besonders dann vorsichtig,
wenn plötzliche Veränderungen der Lichtstärke auftreten können, besonders wenn Sie während der
Nacht Auto fahren.




3. Wie ist Ivabradin Zentiva einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein.
Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Wenn Sie wegen stabiler Angina pectoris behandelt werden

Die Anfangsdosis sollte eine Tablette Ivabradin Zentiva 5 mg zweimal täglich nicht überschreiten.
Wenn Sie nach wie vor Angina-pectoris-Symptome haben sollten und Sie die tägliche Dosis von 5 mg
zweimal täglich vertragen haben, kann die Dosis erhöht werden. Die Erhaltungsdosis sollte 7,5 mg
zweimal täglich nicht überschreiten. Ihr Arzt wird Ihnen die richtige Dosis verschreiben. Die übliche
Dosis ist eine Tablette am Morgen und eine Tablette am Abend. In einigen Fällen (z. B. wenn Sie Jahre oder älter sind) kann Ihnen Ihr Arzt die halbe Dosis verschreiben, d. h. eine halbe Tablette
Ivabradin Zentiva 5 mg (entsprechend 2,5 mg Ivabradin) am Morgen und eine halbe 5-mg-Tablette am
Abend.

Wenn Sie wegen chronischer Herzinsuffizienz behandelt werden

Falls vom Arzt nicht anders verordnet, ist die übliche empfohlene Anfangsdosis eine Tablette
Ivabradin Zentiva 5 mg zweimal täglich bis zu einer Erhöhung von einer Tablette Ivabradin Zentiva
7,5 mg zweimal täglich, falls notwendig. Ihr Arzt wird über die richtige Dosis für Sie entscheiden. Die
übliche Dosis ist eine Tablette am Morgen und eine Tablette am Abend. In einigen Fällen (z. B. wenn
Sie 75 Jahre oder älter sind) kann Ihr Arzt die halbe Dosis verschreiben, d. h. eine halbe Tablette
Ivabradin Zentiva 5 mg (entsprechend 2,5 g Ivabradin) am Morgen und eine halbe 5-mg-Tablette am
Abend.

Art der Anwendung
Die Tabletten müssen zweimal täglich eingenommen werden, d. h. einmal morgens und einmal abends
zu den Mahlzeiten. Ivabradin Zentiva 5 mg Filmtabletten kann in zwei gleiche Dosen aufgeteilt
werden. Verwenden Sie einen Tablettenteiler, um die Tabletten zu teilen.

Wenn Sie eine größere Menge von Ivabradin Zentiva eingenommen haben, als Sie sollten
Eine große Menge an Ivabradin Zentiva könnte Sie atemlos oder müde machen, da sich Ihr Herzschlag
zu sehr verlangsamt. Wenn dies passiert, dann kontaktieren Sie bitte sofort Ihren Arzt.

Wenn Sie die Einnahme von Ivabradin Zentiva vergessen haben
Wenn Sie die Einnahme von Ivabradin Zentiva vergessen haben, nehmen Sie die nächste Dosis zur
üblichen Zeit ein. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, um eine vergessene Einnahme wieder
aufzuholen.

Wenn Sie die Einnahme von Ivabradin Zentiva abbrechen
Da die Behandlung der Angina pectoris oder der chronischen Herzinsuffizienz normalerweise
lebenslang durchgeführt wird, wenden Sie sich an Ihren Arzt, bevor Sie die Therapie mit diesem
Arzneimittel abbrechen.
Wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von Ivabradin Zentiva zu stark oder zu schwach ist,
sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt oder Apotheker.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt
oder Apotheker.


4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem
auftreten müssen.


Die häufigsten Nebenwirkungen dieses Arzneimittels sind dosisabhängig und auf den
Wirkmechanismus zurückzuführen:

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)
‒ Visuelle Lichtphänomene (kurze Momente erhöhter Helligkeit, meistens verursacht durch
plötzlichen Wechsel der Lichtstärke). Diese können auch als Lichtkranz um eine Lichtquelle,
farbige Blitze, Bildauflösung oder Mehrfachbilder beschrieben werden. Sie treten im
Allgemeinen innerhalb der ersten zwei Monate der Behandlung auf. Danach können sie
wiederholt auftreten und verschwinden während oder nach der Behandlung.

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)
‒ Veränderung der Herzfunktion (Symptom ist eine Verlangsamung der Herzfrequenz). Diese tritt
insbesondere innerhalb der ersten zwei bis drei Monate nach Behandlungsbeginn auf.

Folgende Nebenwirkungen wurden auch berichtet:

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)
‒ Unregelmäßige schnelle Kontraktion des Herzens (Vorhofflimmern), abnormale Wahrnehmung
des Herzschlags (Bradykardie, ventrikuläre Extrasystolen, AV-Block 1. Grades (verlängertes
PQ-Intervall im EKG)),, unkontrollierter Blutdruck, Kopfschmerzen, Schwindel und
verschwommene Sicht (undeutliches Sehen).

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)
‒ Herzklopfen und zusätzliche Herzschläge, auch Übelkeit, Verstopfung, Durchfall,
Bauchschmerzen, Schwindel, Atemnot, Muskelkrämpfe, erhöhte Harnsäurewerte, ein Anstieg
von eosinophilen Blutzellen (eine Untergruppe von weißen Blutzellen) und erhöhte Werte des
Kreatinins (einem Abbauprodukt von Muskeln) im Blut, Hautausschlag, Angioödem
(Symptome wie Anschwellen von Gesicht, Zunge oder Hals, Atemschwierigkeiten oder
Schwierigkeiten beim Schlucken), niedriger Blutdruck, Ohnmacht, Müdigkeits- und
Schwächegefühl, ungewöhnliche EKG-Aufzeichnungen, Doppeltsehen, Sehstörungen.

Selten (kann bis zu 1 von 1 000 Behandelten betreffen)
‒ Nesselsucht, Juckreiz, Hautrötung, Unwohlsein.

Sehr selten (kann bis zu 1 von 10 000 Behandelten betreffen)
‒ Unregelmäßiger Herzschlag (AV-Block 2. und 3. Grades, Sick-Sinus-Syndrom).

Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch
für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können
Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen.
Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die
Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.


5. Wie ist Ivabradin Zentiva aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und der Blisterpackung nach „verwendbar
bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten
Tag des angegebenen Monats.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie
das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der
Umwelt bei.




6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Ivabradin Zentiva enthält
‒ Der Wirkstoff ist: Ivabradin (als Hydrochlorid). Eine Filmtablette enthält 5 mg Ivabradin (als
Hydrochlorid) oder 7,5 mg Ivabradin (als Hydrochlorid).
‒ Die sonstigen Bestandteile sind:
Tablettenkern : Mannitol, Crospovidon (Typ A), Magnesiumstearat (Ph. Eur.)
Filmüberzug: Hypromellose (6 mPa·s, type 2910), Titandioxid (E 172), Macrogol 400, Glycerol (E
422).

Wie Ivabradin Zentiva aussieht und Inhalt der Packung
Ivabradin Zentiva 5 mg Filmtabletten sind runde, bikonvexe, weiße Tabletten mit tiefer Bruchkerbe
auf einer Seite und einer eingeprägten "5" auf der anderen Seite und einem Durchmesser von 6,5 mm.
Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.
Ivabradin Zentiva 7,5 mg Filmtabletten sind weiße bis weißliche, runde Tabletten mit einem
Durchmesser von 7,1 mm.
Ivabradin Zentiva ist verpackt in OPA/Aluminium/PVC-Aluminiumblisterpackungen in Umkartons.

Ivabradin Zentiva ist in Packungsgrößen mit 14, 28, 56, 84, 98, 100, 112 Filmtabletten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 102 37 Prag Tschechische Republik

Hersteller
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 102 37 Prag Tschechische Republik

oder

S.C. Zentiva S.A
50 Theodor Pallady Blvd.
District 032266 Bukarest
Rumänien

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

België/Belgique/Belgien
Zentiva, k.s.
Tél/Tel: +32 280 86 PV-Belgium@zentiva.com

Lietuva
Zentiva, k.s.
Tel: +370 PV-Lithuania@zentiva.com


България
Zentiva, k.s.
Тел: + PV-Bulgaria@zentiva.com

Luxembourg/Luxemburg
Zentiva, k.s.
Tél/Tel: +352 208 PV-Luxembourg@zentiva.com
Česká republika
Zentiva, k.s.
Tel: +420 267 241 PV-Czech-Republic@zentiva.com
Magyarország
Zentiva Pharma Kft.
Tel.: +36 1 299 PV-Hungary@zentiva.com
Danmark
Zentiva Denmark ApS
Tlf: +45 787 68 PV-Denmark@zentiva.com

Malta
Zentiva, k.s.
Tel: +356 2778 PV-Malta@zentiva.com
Deutschland
Zentiva Pharma GmbH
Tel: +49 (0) 800 53 53 PV-Germany@zentiva.com

Nederland
Zentiva, k.s.
Tel: +31 202 253 PV-Netherlands@zentiva.com
Eesti
Zentiva, k.s.
Tel: +372 52 PV-Estonia@zentiva.com

Norge
Zentiva Denmark ApS
Tlf: +47 219 66 PV-Norway@zentiva.com
Ελλάδα
Zentiva, k.s.
Τηλ: +30 211 198 PV-Greece@zentiva.com

Österreich
Zentiva, k.s.
Tel: +43 720 778 PV-Austria@zentiva.com
España
Zentiva, k.s.
Tel: +34 931 815 PV-Spain@zentiva.com

Polska
Zentiva Polska Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 375 92 PV-Poland@zentiva.com
France
Zentiva France
Tél: +33 (0) 800 089 219
PV-France@zentiva.com

Portugal
Zentiva Portugal, Lda
Tel: +PV-Portugal@zentiva.com
Hrvatska
Zentiva d.o.o.
Tel: +385 1 6641 PV-Croatia@zentiva.com

România
ZENTIVA S.A.
Tel: +4 021.304.PV-Romania@zentiva.com

Ireland
Zentiva, k.s.
Tel: +353 818 882 PV-Ireland@zentiva.com

Slovenija
Zentiva, k.s.
Tel: +386 360 00 PV-Slovenia@zentiva.com
Ísland
Zentiva Denmark ApS
Sími: +354 539 PV-Iceland@zentiva.com

Slovenská republika
Zentiva, a.s.
Tel: +421 2 3918 PV-Slovakia@zentiva.com


Italia
Zentiva Italia S.r.l.
Tel: +39-02-PV-Italy@zentiva.com
Suomi/Finland
Zentiva Denmark ApS
Puh/Tel: +358 942 598 PV-Finland@zentiva.com

Κύπρος
Zentiva, k.s.
Τηλ: +357 240 30 PV-Cyprus@zentiva.com

Sverige
Zentiva Denmark ApS
Tel: +46 840 838 PV-Sweden@zentiva.com
Latvija
Zentiva, k.s.
Tel: +371 PV-Latvia@zentiva.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Zentiva, k.s.
Tel: +44 (0) 800 090 PV-United-Kingdom@zentiva.com

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.