SOLIRIS 300 MG INF. SOL. (CONC.) I.V. VIAL - Packungsbeilage

: Soliris 300 mg inf. sol. (conc.) i.v. vial
Aktive Substanz: Eculizumab 10 mg/ml (eculizumab)
Alternativen: Bekemv, Epysqli
ATC-Gruppe: L04AA25 - eculizumab
Hersteller: Alexion Europe S.A.S.
:

























ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Soliris 300mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung


2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eculizumab ist ein humanisierter monoklonaler (IgG2/4κ)Antikörper, der durch rekombinante DNA-
Technologie in Zelllinie NS0 hergestellt wird.

Eine Durchstechflasche mit 30 ml enthält 300 mg Eculizumab (10 mg/ml).

Nach Verdünnung beträgt die endgültige Konzentration der zu infundierenden Lösung 5mg/ml.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Natrium (5 mmol pro Durchstechflasche)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare, farblose Lösung, pH-Wert 7,0.


4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Soliris wird angewendet zur Behandlung von Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen mit
- Paroxysmaler Nächtlicher Hämoglobinurie (PNH)
Der klinische Nutzen ist bei Patienten mit Hämolyse, zusammen mit einem oder mehreren
klinischen Symptomen als Hinweis auf eine hohe Krankheitsaktivität, nachgewiesen,
unabhängig von der Transfusionshistorie (siehe Abschnitt 5.1)
- Atypischem Hämolytisch-Urämischen Syndrom (aHUS) (siehe Abschnitt 5.1)

Soliris wird angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit
Antikörper–positiven Patienten (siehe Abschnitt 5.1)
- Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) bei Patienten, die positiv für Anti-
Aquaporin-4(AQP4)-Antikörper sind und einen schubförmigen Krankheitsverlauf zeigen (siehe
Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Soliris muss von einer medizinischen Fachkraft und unter der Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in
der Behandlung von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen, Erkrankungen der Nieren,
neuromuskulären oder neuroinflammatorischen Erkrankungen verabreicht werden.

Für Patienten, welche die Infusionen im Krankenhaus bzw. in der ambulanten ärztlichen Versorgung
gut vertragen haben, kann eine Heiminfusion in Betracht gezogen werden. Die Entscheidung darüber,
ob ein Patient Heiminfusionen erhalten kann, sollte nach entsprechender Prüfung auf Empfehlung des
behandelnden Arztes erfolgen. Heiminfusionen müssen von einer qualifizierten medizinischen
Fachkraft verabreicht werden.

Dosierung

Erwachsene:

Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie (PNH)
Das Dosierungsschema zur Behandlung der PNH bei Erwachsenen (≥18 Jahre) besteht aus einer wöchigen Induktionsphase, an die sich eine Erhaltungsphase anschließt:
• Induktionsphase: 600 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten (35 Minuten
± 10 Minuten) einmal wöchentlich in den ersten 4 Wochen verabreicht wird
• Erhaltungsphase: 900 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten (35 Minuten
± 10 Minuten) in Woche 5 verabreicht wird, gefolgt von 900 mg Soliris als intravenöse
Infusion, die über 25-45 Minuten (35 Minuten ± 10 Minuten) alle 14±2 Tage verabreicht wird
(siehe Abschnitt 5.1)

Atypisches Hämolytisch-Urämisches Syndrom (aHUS), refraktäre generalisierte Myasthenia gravis
(gMG) und Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD)
Das Dosierungsschema zur Behandlung von aHUS, refraktärer gMG und NMOSD bei Erwachsenen
(≥18 Jahre) besteht aus einer 4-wöchigen Induktionsphase, an die sich eine Erhaltungsphase
anschließt:
• Induktionsphase: 900 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten (35 Minuten
± 10 Minuten) einmal wöchentlich in den ersten 4 Wochen verabreicht wird
• Erhaltungsphase: 1.200 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten
(35 Minuten ± 10 Minuten) in Woche 5 verabreicht wird, gefolgt von 1.200 mg Soliris als
intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten (35 Minuten ± 10 Minuten) alle 14 ± 2 Tage
verabreicht wird (siehe Abschnitt 5.1)

Kinder und Jugendliche mit PNH und aHUS:
Kinder und Jugendliche mit PNH und aHUS mit einem Körpergewicht von 40 kg und darüber werden
mit der entsprechenden Dosierung für Erwachsene behandelt.

Bei Kindern und Jugendlichen mit PNH und aHUS mit einem Körpergewicht von unter 40 kg wird
Soliris folgendermaßen dosiert:

Körpergewicht
des Patienten
Induktionsphase Erhaltungsphase
30 bis <40 kg 600 mg wöchentlich x 2 900 mg in Woche 3; dann 900 mg alle 2 Wochen
20 bis <30 kg 600 mg wöchentlich x 2 600 mg in Woche 3; dann 600 mg alle 2 Wochen
10 bis <20 kg 600 mg wöchentlich x 1 300 mg in Woche 2; dann 300 mg alle 2 Wochen
bis <10 kg 300 mg wöchentlich x 1 300 mg in Woche 2; dann 300 mg alle 3 Wochen

Soliris wurde nicht bei Patienten mit PNH mit einem Körpergewicht unter 40 kg untersucht. Die
Dosierung für Soliris bei Patienten mit PNH mit einem Körpergewicht unter 40 kg basiert auf der
Dosierung für Patienten mit aHUS, die weniger als 40 kg wiegen.

Soliris wurde nicht bei Kindern und Jugendlichen mit refraktärer gMG oder NMOSD untersucht.

Bei gleichzeitigem Plasmaaustausch/Plasmainfusion (Plasmapherese, Plasmaaustausch oder Infusion
mit Fresh Frozen Plasma) bei Erwachsenen mit aHUS, refraktärer gMG und NMOSD sowie bei
Kindern und Jugendlichen mit aHUS ist eine zusätzliche Gabe von Soliris erforderlich:

Art der
Plasmaintervention
Letzte Soliris-
Dosis
Zusätzliche Soliris-Dosis
nach jeder Intervention mit
Plasmaaustausch/
Plasmainfusion
Zeitpunkt der
zusätzlichen Soliris-
Dosis
Plasmapherese oder
Plasmaaustausch
300 mg


300 mg nach jeder
Plasmapherese- oder
Plasmaaustausch-Sitzung
Innerhalb von
60 Minuten nach jeder
Plasmapherese- oder
Plasmaaustausch-Sitzung ≥600 浧 
 
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Für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe
Abschnitt 5.1).

Leberfunktionsstörung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Soliris wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht
untersucht.

Art der Anwendung
Nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreichen. Soliris sollte nur als intravenöse
Infusion verabreicht werden, wie nachstehend beschrieben.
Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Die verdünnte Soliris-Lösung soll als intravenöse Infusion über 25-45 Minuten (35 Minuten ±
10 Minuten) bei erwachsenen und 1-4 Stunden bei pädiatrischen Patienten im Alter unter 18 Jahren
mittels Schwerkraftinfusion, mit einer Spritzenpumpe oder einer Infusionspumpe verabreicht werden.
Es ist nicht erforderlich, die verdünnte Soliris-Lösung während der Verabreichung an den Patienten
vor Licht zu schützen.
Die Patienten sollen nach der Infusion eine Stunde lang überwacht werden. Falls während der
Verabreichung von Soliris eine Nebenwirkung auftritt, kann die Infusion nach Ermessen des Arztes
verlangsamt oder abgesetzt werden. Wenn die Infusion verlangsamt wird, darf die
Gesamtinfusionsdauer bei Erwachsenen zwei Stunden und bei pädiatrischen Patienten im Alter unter
18 Jahren vier Stunden nicht überschreiten.

Es liegen begrenzte unterstützende Sicherheitsdaten zu Infusionen im häuslichen Umfeld vor.
Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen im häuslichen Umfeld, wie z. B. die Verfügbarkeit einer
Notfallversorgung bei Infusionsreaktionen oder Anaphylaxie, werden empfohlen. Infusionsreaktionen
werden in den Abschnitten 4.4 und 4.8 beschrieben.


Refraktäre gMG
Die verfügbaren Daten lassen darauf schließen, dass in der Regel nach 12 Wochen Soliris-Behandlung
ein klinisches Ansprechen erzielt wird. Wenn sich bei einem Patienten nach 12 Wochen kein
therapeutischer Nutzen zeigt, sollte erwogen werden, die Behandlung abzubrechen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Eculizumab, murine Proteine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten
sonstigen Bestandteile.

Die Therapie mit Soliris darf nicht eingeleitet werden bei Patienten (siehe Abschnitt 4.4):
• mit nicht ausgeheilter Infektion mit Neisseria meningitidis
• ohne aktuellen Impfschutz gegen Neisseria meningitidis, es sei denn, sie erhalten eine geeignete
Antibiotikaprophylaxe bis zwei Wochen nach der Impfung.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des
Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert
werden.

Es wird nicht damit gerechnet, dass sich Soliris bei PNH-Patienten auf die aplastische Komponente
der Anämie auswirkt.

Meningokokkeninfektion
Aufgrund seines Wirkmechanismus erhöht Soliris die Anfälligkeit des Patienten für eine
Meningokokkeninfektion (Neisseria meningitidis). Eine Meningokokkenerkrankung kann durch
jedwede Serogruppe auftreten. Zur Verringerung des Infektionsrisikos müssen alle Patienten
mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung von Soliris geimpft werden, es sei denn, das Risiko, das
mit einer Verzögerung der Soliris-Therapie verbunden wäre, wiegt schwerer als die Risiken einer
Meningokokkeninfektion. Patienten, die eine Behandlung mit Soliris früher als 2 Wochen nach einer
tetravalenten Meningokokkenimpfung beginnen, müssen bis 2 Wochen nach der Impfung eine
geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten. Impfstoffe gegen die Serogruppen A, C, Y, W 135 und B,
sofern verfügbar, werden empfohlen, um Infektionen mit den häufig pathogenen Meningokokken
Serogruppen zu verhindern. Patienten müssen eine Impfung gemäß den nationalen Impfempfehlungen
erhalten.

Eine Impfung kann das Komplement zusätzlich aktivieren. Folglich können sich bei Patienten mit
komplementvermittelten Erkrankungen, einschließlich PNH, aHUS, refraktäre gMG und NMOSD, die
Anzeichen und Symptome der Grunderkrankung verstärken, wie z. B. Hämolyse (PNH), TMA
(aHUS) oder Exazerbation der MG (refraktäre gMG) oder Schub (NMOSD). Daher sollten die
Patienten im Anschluss an die empfohlene Impfung engmaschig auf Krankheitssymptome überwacht
werden.

Eine Impfung ist unter Umständen nicht ausreichend, um eine Meningokokkeninfektion zu
verhindern. Die offiziellen Empfehlungen zur indikationsgerechten Anwendung von Antibiotika
sollten berücksichtigt werden. Es wurde über Fälle von schwerwiegenden oder tödlich verlaufenden
Meningokokkeninfektionen bei mit Soliris behandelten Patienten berichtet. Sepsis ist eine häufige
Form einer Meningokokkeninfektion bei Patienten, die mit Soliris behandelt werden (siehe
Abschnitt 4.8). Alle Patienten sollten auf Frühzeichen einer Meningokokkeninfektion überwacht, bei
Infektionsverdacht sofort untersucht und, falls erforderlich, mit geeigneten Antibiotika behandelt
werden. Die Patienten sollten über diese Anzeichen und Symptome sowie die für eine sofortige
ärztliche Behandlung einzuleitenden Schritte informiert werden. Behandelnde Ärzte müssen mit den
Patienten über Nutzen und Risiken der Soliris-Behandlung sprechen und ihnen die Patienten-
Informationsbroschüre und die Patientenkarte aushändigen (Beschreibung siehe Packungsbeilage).

Andere systemische Infektionen
Aufgrund seines Wirkungsmechanismus sollte die Therapie mit Soliris bei Patienten mit aktiven
systemischen Infektionen mit Vorsicht durchgeführt werden. Patienten könnten eine erhöhte
Anfälligkeit gegenüber Infektionen, insbesondere mit Neisseria und bekapselten Bakterien, aufweisen.
Es wurden schwerwiegende Infektionen mit Neisseria-Arten (außer Neisseria meningitidis)
einschließlich disseminierter Gonokokkeninfektionen berichtet. Ärzte sollten die Patienten
dahingehend beraten, wie man einer Gonorrhoe vorbeugen kann.

Infusionsreaktionen
Die Verabreichung von Soliris kann zu Infusionsreaktionen oder Immunogenität führen, die
allergische Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Anaphylaxie)
verursachen könnten. In klinischen Studien kam es bei 1 (0,9 %) gMG-Patienten zu einer
Infusionsreaktion, die das Absetzen von Soliris erforderte. Bei keinem der Patienten mit PNH, aHUS
oder NMOSD kam es zu einer Infusionsreaktion, die das Absetzen von Soliris erforderte. Bei allen
Patienten, bei denen schwere Infusionsreaktionen auftreten, muss die Verabreichung von Soliris
unterbrochen und eine geeignete medizinische Behandlung durchgeführt werden.

Immunogenität
In allen klinischen Studien wurden in seltenen Fällen Antikörperreaktionen bei den mit Soliris
behandelten Patienten beobachtet. In placebo-kontrollierten Studien bei PNH wurden
Antikörperreaktionen mit niedrigen Titern mit einer Häufigkeit vergleichbar zu Patienten unter
Placebo beobachtet (3,4 % vs. 4,8 %).
Bei Patienten mit aHUS wurden nach der Behandlung mit Soliris Antikörper gegen Soliris in (3 %) mittels ECL Bridging Format Assay nachgewiesen. 1/100 (1 %) der aHUS-Patienten hatten
niedrige positive Werte neutralisierender Antikörper.
In einer placebo-kontrollierten refraktäre-gMG-Studie wurde in den 26 Wochen der aktiven
Behandlung bei keinem (0/62) der mit Soliris behandelten Patienten eine Antikörperreaktion gegen
das Arzneimittel beobachtet, wogegen bei einer refraktären gMG-Verlängerungsstudie insgesamt
2,6 % bei mindestens einem Besuch nach Studienbeginn (Baseline) positiv für ADA waren. Positive
ADA-Ergebnisse schienen vorübergehend zu sein, da bei nachfolgenden Besuchen keine positiven
Titer beobachtet wurden und bei diesen Patienten keine klinischen Befunde vorlagen, die auf eine
Wirkung positiver ADA-Titer hindeuteten.
In einer placebo-kontrollierten Studie bei NMOSD zeigten 2 von 95 (2,1 %) der mit Soliris
behandelten Patienten nach Studienbeginn (Baseline) eine Antikörperreaktion gegen das Arzneimittel
(ADA). Beide Patienten waren negativ für neutralisierende Antikörper. Positive Proben zeigten ADA
mit niedrigem Titer, die transient waren. Es war keine Korrelation von Antikörperentwicklung und
klinischem Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen zu beobachten.

Immunisierung
Vor Beginn der Therapie mit Soliris wird empfohlen, dass Patienten mit PNH, aHUS, und refraktärer
gMG und NMOSD die gemäß den geltenden Impfrichtlinien empfohlenen Impfungen erhalten.
Darüber hinaus müssen alle Patienten mindestens 2 Wochen vor Verabreichung von Soliris gegen
Meningokokkeninfektionen geimpft werden, es sei denn, das Risiko, das mit einer Verzögerung der
Soliris-Therapie verbunden wäre, wiegt schwerer als das Risiko einer Meningokokkeninfektion.
Patienten, die eine Behandlung mit Soliris früher als 2 Wochen nach einer tetravalenten
Meningokokkenimpfung beginnen, müssen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete
Antibiotikaprophylaxe erhalten. Impfstoffe gegen die Serogruppen A, C, Y, W 135 und B, sofern
verfügbar, werden empfohlen, um Infektionen mit den häufig pathogenen Meningokokken-
Serogruppen zu verhindern (siehe Abschnitt Meningokokkeninfektion).

Patienten unter 18 Jahren müssen gegen Haemophilus influenzae und Pneumokokken geimpft werden.
Dabei müssen die nationalen Impfempfehlungen für die jeweiligen Altersgruppen streng eingehalten
werden.

Eine Impfung kann das Komplement zusätzlich aktivieren. Folglich können sich bei Patienten mit
komplementvermittelten Erkrankungen, einschließlich PNH, aHUS, refraktärer gMG und NMOSD,
die Anzeichen und Symptome der Grunderkrankung verstärken, wie z. B. Hämolyse (PNH), TMA
(aHUS), Exazerbation der MG (refraktäre gMG) oder Schub (NMOSD). Daher sollten die Patienten
im Anschluss an die empfohlene Impfung engmaschig auf Krankheitssymptome überwacht werden.

Therapie mit Antikoagulanzien
Die Behandlung mit Soliris sollte die Therapie mit Antikoagulanzien nicht verändern.

Therapie mit Immunsuppressiva und Cholinesterasehemmern

Refraktäre gMG
Patienten, bei denen die Dosis von Immunsuppressiva und Cholinesterasehemmern verringert wird
oder diese abgesetzt werden, müssen engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Erkrankung
überwacht werden.

Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD)
Wenn die Immunsuppressiva-Therapie reduziert oder abgesetzt wird, sind die Patienten engmaschig
auf Anzeichen und Symptome eines potenziellen NMOSD-Schubes zu beobachten.

Labormedizinische Überwachung bei PNH
PNH-Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer intravaskulären Hämolyse einschließlich
der Laktatdehydrogenase (LDH)-Spiegel im Serum überwacht werden. PNH-Patienten, die mit Soliris
behandelt werden, sollten durch Messung der LDH-Spiegel auf eine intravaskuläre Hämolyse
überwacht werden. Gegebenenfalls kann eine Dosisanpassung innerhalb des empfohlenen
Dosierungsschemas von 14+/-2 Tagen während der Erhaltungsphase (bis zu alle 12 Tage) erforderlich
sein.

Labormedizinische Überwachung bei aHUS
aHUS-Patienten, die mit Soliris behandelt werden, sollten durch Messung der Thrombozytenzahl, der
Serum-LDH-Spiegel und der Serum-Kreatinin-Spiegel auf Anzeichen einer thrombotischen
Mikroangiopathie überwacht werden. Gegebenenfalls kann eine Dosisanpassung innerhalb des
empfohlenen Dosierungsschemas von 14+/-2 Tagen während der Erhaltungsphase (bis zu alle
12 Tage) erforderlich sein.

Behandlungsabbruch bei PNH
Wenn die Behandlung mit Soliris bei Patienten mit PNH abgesetzt wird, sollten sie auf Anzeichen und
Symptome einer schweren intravaskulären Hämolyse überwacht werden. Eine schwere Hämolyse ist
an höheren LDH-Spiegeln im Serum als vor der Behandlung in Verbindung mit Folgendem erkennbar:
absolute Abnahme der Größe des PNH-Klons um mehr als 25 % (nicht eingerechnet
Verdünnungseffekte aufgrund von Transfusionen) in einer Woche oder weniger; ein Hämoglobin-
Spiegel von <5 g/dl oder eine Abnahme von >4 g/dl in einer Woche oder weniger; Angina pectoris;
Veränderung des Geisteszustandes; Anstieg des Kreatinin-Spiegels im Serum um 50 % oder
Thrombose. Jeder Patient, der Soliris absetzt, ist mindestens 8 Wochen zu überwachen, um eine
schwere Hämolyse oder andere Reaktionen zu erkennen.
Wenn nach Absetzen von Soliris eine schwere Hämolyse auftritt, sind folgende Verfahren/Therapien
in Erwägung zu ziehen: Bluttransfusion (Erythrozytenkonzentrat) oder Austauschtransfusion, falls
mittels Durchflusszytometrie festgestellt wird, dass die PNH-Erythrozyten >50 % der Erythrozyten
insgesamt ausmachen; Antikoagulanzien; Kortikosteroide oder erneute Anwendung von Soliris. In den
klinischen Studien bei PNH brachen 16 Patienten die Behandlung mit Soliris ab. Eine schwere
Hämolyse wurde nicht beobachtet.

Behandlungsabbruch bei aHUS
Komplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) wurden bei einigen Patienten
frühestens nach 4 bis zu 127 Wochen nach Unterbrechung der Soliris Therapie beobachtet. Eine
Unterbrechung der Therapie sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn diese medizinisch begründet
ist.

In klinischen Studien bei aHUS unterbrachen 61 Patienten (21 pädiatrische Patienten) die Behandlung
mit Soliris, mit einer anschließenden Folgeüberwachung von im Median 24 Wochen.
Bei 12 Patienten konnten 15 schwere Komplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA)
nach Behandlungsabbruch beobachtet werden. In weiteren 2 Patienten traten 2 schwere TMA
Komplikationen auf, die eine geringere Dosierung außerhalb des zugelassenen Dosierungsschemas
erhielten (siehe Abschnitt 4.2). Schwere TMA Komplikationen traten bei Patienten unabhängig von
identifizierten genetischen Mutationen, hoch riskanten Polymorphismen oder Autoantikörpern auf.
Weitere schwerwiegende medizinische Komplikationen, wie z. B. starke Verschlechterung der
Nierenfunktion, krankheitsbedingte Krankenhauseinweisungen und Fortschreiten der Erkrankung bis
zum terminalen Nierenversagen mit Dialysepflicht, traten bei diesen Patienten auf. Trotz
Wiederaufnahme der Soliris Therapie nach der Unterbrechung kam es bei einem Patienten zum
terminalen Nierenversagen.

Wenn die Behandlung mit Soliris bei Patienten mit aHUS abgesetzt wird, sollten sie daher engmaschig
auf Anzeichen von schweren Komplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathie überwacht
werden. Die Überwachung kann zur Prognose oder Verhütung von schweren Komplikationen einer
thrombotischen Mikroangiopathie bei aHUS Patienten nach Absetzen von Soliris nicht ausreichend
sein.
Schwere Komplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathie nach Absetzen sind zu erkennen (i)
am Auftreten einer Kombination von zwei oder wiederholter Messung eines der folgenden Parameter:
Verringerung der Thrombozytenzahl um ≥ 25 % im Vergleich zum Ausgangswert vor Soliris-
Behandlung oder zur maximalen Thrombozytenzahl während der Soliris-Behandlung; Anstieg des
Serum-Kreatinins um ≥ 25 % im Vergleich zum Ausgangswert vor Soliris-Behandlung oder zum
Tiefstwert (Nadir) während der Soliris-Behandlung; Anstieg der Serum-LDH um ≥ 25 % im Vergleich
zum Ausgangswert vor Soliris-Behandlung oder zum Tiefstwert (Nadir) während der Soliris-
Behandlung oder (ii) am Auftreten eines der folgenden Anzeichen/Symptome: Veränderung des
Geisteszustands oder Krampfanfälle; Angina pectoris oder Dyspnoe oder einer Thrombose.

Wenn nach Absetzen von Soliris schwere Komplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathie
auftreten, sollten eine Fortsetzung der Soliris-Behandlung, unterstützende Maßnahmen durch
Plasmaaustausch/Plasmainfusion oder geeignete supportive Maßnahmen wie eine Dialyse zur
Unterstützung der Nierenfunktion, eine mechanische Beatmung zur Unterstützung der Atemfunktion
oder eine Behandlung mit Antikoagulanzien in Betracht gezogen werden.

Behandlungsabbruch bei refraktärer gMG:
Die Anwendung von Soliris zur Behandlung von refraktärer gMG wurde nur im Rahmen einer
dauerhaften Verabreichung untersucht. Patienten, bei denen die Soliris-Behandlung abgebrochen wird,
sollten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome einer Exazerbation der Krankheit überwacht werden.

Behandlungsabbruch bei NMOSD:
Die Anwendung von Soliris zur Behandlung von NMOSD wurde nur im Rahmen einer dauerhaften
Anwendung untersucht und die Wirkung des Absetzens von Soliris wurde nicht beschrieben.
Patienten, bei denen die Soliris-Behandlung abgesetzt wird, sollten sorgfältig auf Anzeichen eines
möglichen NMOSD-Schubs überwacht werden.

Informationen zu Soliris
Alle Ärzte, die beabsichtigen Soliris zu verschreiben, müssen mit der Informationsbroschüre für
Fachkreise zur Behandlung von Soliris vertraut sein. Sie müssen Nutzen und Risiken einer Soliris-
Behandlung mit den Patienten besprechen und ihnen die Informationsbroschüre für Patienten zur
Behandlung mit Soliris und die Patientenkarte aushändigen. Die Patienten müssen darüber aufgeklärt
werden, dass sie sich bei Auftreten von Fieber, Kopfschmerzen zusammen mit Fieber und/oder
Nackensteifigkeit oder Lichtempfindlichkeit umgehend an einen Arzt wenden müssen, da dieses
Anzeichen für eine Meningokokkeninfektion sein können.

Enthält Natrium
Nach Verdünnung mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung, enthält dieses Arzneimittel
0,88 g Natrium pro 240 ml bei maximaler Dosierung, entsprechend 44 % der von der WHO für
einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Nach Verdünnung mit Natriumchlorid 4,5 mg/ml (0,45 %) Injektionslösung, enthält dieses
Arzneimittel 0,67 g Natrium pro 240 ml bei maximaler Dosierung, entsprechend 33,5 % der von der
WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung
von 2 g.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Aufgrund der
potenziellen Hemmwirkung von Eculizumab auf die komplementabhängige Zytotoxizität von
Rituximab kann Eculizumab die erwarteten pharmakodynamischen Wirkungen von Rituximab
mindern.

Eine Langzeitbehandlung mit intravenösem humanem Immunglobulin (IVIg) kann den durch den
endosomalen neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn) vermittelten Recyclingmechanismus von monoklonalen
Antikörpern wie Eculizumab beeinträchtigen und so zu einer Abnahme der Eculizumab-Konzentration
im Serum führen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Bei gebärfähigen Frauen sollte die Anwendung einer geeigneten Verhütungsmethode zur
Verhinderung einer Schwangerschaft während der Behandlung und mindestens 5 Monate nach der
letzten Eculizumab-Dosis in Betracht gezogen werden.

Schwangerschaft
Es liegen keine gut kontrollierten Studien an Schwangeren vor, die mit Eculizumab behandelt wurden.
Daten über eine begrenzte Zahl von exponierten Schwangeren (Ergebnisse von weniger als
300 Schwangerschaften) deuten nicht auf ein erhöhtes fetales Fehlbildungsrisiko oder eine
fetale/neonatale Toxizität von Eculizumab hin. Aufgrund des Fehlens gut kontrollierter Studien bleibt
jedoch eine gewisse Unsicherheit bestehen. Daher wird empfohlen, vor Beginn und während einer
Behandlung mit Eculizumab bei Schwangeren eine individuelle Nutzen-Risiko-Analyse
durchzuführen. Sollte diese Behandlung während einer Schwangerschaft für notwendig erachtet
werden, wird zu einer strengen Überwachung von Mutter und Fetus entsprechend den lokalen
Leitlinien geraten.

Es wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren mit Eculizumab durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).

Humanes IgG passiert bekanntlich die Plazentaschranke und demzufolge kann Eculizumab potenziell
eine terminale Komplementinhibition im fetalen Kreislauf verursachen. Deshalb sollte Soliris einer
Schwangeren nur dann gegeben werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Stillzeit
Es sind keine Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Kinder zu erwarten, da aus den verfügbaren
begrenzten Daten hervorgeht, dass Eculizumab nicht in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der
Einschränkungen der verfügbaren Daten sollte jedoch der Nutzen des Stillens für Entwicklung und
Gesundheit des Kindes zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter für Eculizumab und
potenziellen unerwünschten Wirkungen auf das gestillte Kind durch Eculizumab oder die
Grunderkrankung der Mutter in Betracht gezogen werden.

Fertilität
Es wurden keine spezifischen Studien zur Fertilität mit Eculizumab durchgeführt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen

Soliris hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Unterstützende Sicherheitsdaten wurden in 31 abgeschlossenen klinischen Studie erhoben, in denen
1.503 Patienten mit komplement-vermittelten Erkrankungen, einschließlich PNH, aHUS, refraktärer
gMG und NMOSD, mit Eculizumab behandelt wurden. Die häufigste Nebenwirkung war
Kopfschmerz (trat am häufigsten in der Induktionsphase der Behandlung auf). Die schwerwiegendste
Nebenwirkung war Meningokokken-Sepsis.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Tabelle 1 enthält Nebenwirkungen aus Spontanberichten und abgeschlossenen klinischen Studien mit
Eculizumab, einschließlich Studien bei PNH, aHUS, refraktärer gMG und NMOSD. Sehr häufige
(≥1/10), häufige (≥1/100, <1/10), gelegentliche (≥1/1 000, <1/100) oder seltene (≥1/10 000, <1/1 000)
Nebenwirkungen von Eculizumab sind geordnet nach Organklassen und bevorzugter Bezeichnung
aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe nach abnehmender Schwere
gelistet.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die aus den klinischen Studien mit Eculizumab, einschließlich PNH,
aHUS, refraktärer gMG, NMOSD und seit der Markteinführung berichtet wurden
MedDRA
Systemorganklasse
Sehr
häufig
(≥ㄯ㄀〩 
䠀昀椀朠 
⠀≥㄀一㄰〬!!ㄯ㄀〩 
䜀攀氀敧敮琀氀椀捨  
⠀≥ㄯ㄀‰〰Ⱐ㰀ㄯ㄰〩 
匀敬琀敮 
(≥1/10 000,
<1/1 000)
Infektionen und
parasitäre
Erkrankungen
Pneumonie,
Infektion der
oberen Atemwege,
Bronchitis,
Nasopharyngitis,
Harnwegs-
infektion,
Lippenherpes
Meningokokken-
Infektionb, Sepsis,
septischer Schock,
Peritonitis,
Infektion der
unteren Atemwege,
Pilzinfektion,
Virusinfektion,
Abszessa, Zellulitis,
Influenza,
gastrointestinale
Infektion, Zystitis,
Infektion, Sinusitis
Aspergillus-
Infektionc, bakterielle
Arthritisc,
Gonokokken-
Infektion des
Urogenitaltrakts,
Haemophilus-
influenzae-Infektion,
Impetigo,
Zahnfleischent-
zündung
Gutartige, bösartige
und nicht spezifizierte
Neubildungen
(einschl. Zysten und
Polypen)
Malignes Melanom,
Myelodysplastisches
Syndrom
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Leukopenie,
Anämie
Thrombozytopenie,
Lymphopenie
Hämolyse*,
abnormer
Gerinnungsfaktor,
Erythrozyten-
Agglutination,
Koagulopathie
Erkrankungen des
Immunsystems
Anaphylaktische
Reaktion,
Hypersensitivität

Endokrine
Erkrankungen
Morbus Basedow
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörun-
gen
Appetitverlust
Psychiatrische
Erkrankungen
Insomnie Depression, Angst,
Stimmungsschwan
kungen
Abnorme Träume,
Schlafstörungen
Erkrankungen des
Nervensystems
Kopf-
schmerzen
Schwindelgefühl,
Dysgeusie,
Parästhesie, Tremor Synkope
Augenerkrankungen Verschwommenes
Sehen
Bindehautreizung
Erkrankungen des
Ohres und des
Labyrinths
Tinnitus, Vertigo
Herzerkrankungen Palpitation
MedDRA
Systemorganklasse
Sehr
häufig
(≥ㄯ㄀〩 
䠀昀椀朠 
⠀≥㄀一㄰〬!!ㄯ㄀〩 
䜀攀氀敧敮琀氀椀捨  
⠀≥ㄯ㄀‰〰Ⱐ㰀ㄯ㄰〩 
匀敬琀敮 
(≥1/10 000,
<1/1 000)
Gefäßerkrankungen Hypertonie Akzelerierte
Hypertonie,
Hypotonie,
Hitzewallungen,
Venenerkrankung
Hämatom
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Husten,
oropharyngeale
Schmerzen
Dyspnoe,
Nasenbluten,
Rachenreizung,
verstopfte Nase,
Rhinorrhoe

Erkrankungen des
Gastrointestinal-
trakts
Diarrhoe,
Erbrechen,
Übelkeit,
Bauchschmerzen
Obstipation,
Dyspepsie,
abdominales
Spannungsgefühl
Gastroösophageale
Refluxkrankheit,
schmerzendes
Zahnfleisch
Leber- und
Gallenerkrankungen
Ikterus
Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautgewebes
Hautausschlag,
Pruritus, Alopezie
Urtikaria, Erythem,
Petechien,
Hyperhidrose,
trockene Haut
Dermatitis,
Depigmentierung der
Haut
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochen-
erkrankungen
Arthralgie,
Myalgie,
Muskelspasmen,
Knochenschmerzen,
Rückenschmerzen,
Nackenschmerzen,
Gelenkschwellung,
Schmerzen in
Extremitäten
Trismus
Erkrankungen der
Nieren und Harnwege
Nierenfunktions-
störung, Dysurie,
Hämaturie

Erkrankungen der
Geschlechtsorgane
und der Brustdrüse
Spontanerektion Menstruationsstörun-
gen
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Fieber, Fatigue,
grippeähnliche
Erkrankung
Ödeme, Thorax-
Beschwerden,
Asthenie,
Schmerzen im
Brustraum,
Schmerzen an der
Infusionsstelle,
Schüttelfrost
Extravasat,
Parästhesie an der
Infusionsstelle,
Wärmegefühl
MedDRA
Systemorganklasse
Sehr
häufig
(≥ㄯ㄀〩 
䠀昀椀朠 
⠀≥㄀一㄰〬!!ㄯ㄀〩 
䜀攀氀敧敮琀氀椀捨  
⠀≥ㄯ㄀‰〰Ⱐ㰀ㄯ㄰〩 
匀敬琀敮 
(≥1/10 000,
<1/1 000)
Untersuchungen Alanin-
Aminotransferase
erhöht, Aspartat-
Aminotransferase
erhöht,
γ-
Glutamyltransferase
erhöht, Hämatokrit
erniedrigt,
Hämoglobin
erniedrigt
Coombs-Test positivc
Verletzung,
Vergiftung und durch
Eingriffe bedingte
Komplikationen
Infusionsbedingte
Reaktion

Einbezogene Studien: Asthma (C07-002), aHUS (C08-002, C08-003, C10-003, C10-004), Dermatomyositis
(C99-006), gMG (C08-001, ECU-MG-301, ECU-MG-302), Neuromyelitis-optica- Spektrumerkrankungen
(ECU-NMO-301), IMG (C99-004, E99-004), PNH (C02-001, C04-001, C04-002, C06-002, C07-001, E02-001,
E05-001, E07-001, M07-005, X03-001, X03-001A), Psoriasis (C99-007), RA (C01-004, C97-001, C99-001,
E01-004, E99-001), STEC-HUS (C11-001), SLE (C97-002). MedDRA Version 25.0.
*Siehe Abschnitt „Beschreibung einzelner Nebenwirkungen“.
a Abszess umfasst die folgende Gruppe von Preferred Terms (PTs): Abszess Gliedmaße, Kolonabszess,
Nierenabszess, subkutaner Abszess, Zahnabszess, hepatosplenischer Abszess, perirektaler Abszess,
Rektalabszess.
b Meningokokken-Infektion umfasst die folgende Gruppe von Preferred Terms (PT)[Bevorzugte Begriffe]:
Meningokokken-Infektion, Meningokokken-Sepsis, Meningokokken-Meningitis, Neisseria-Infektion.
c In Berichten nach der Markteinführung identifizierte Nebenwirkungen

Besc hreibung einzelner Nebenwirkungen
Die schwerwiegendste Nebenwirkung in allen klinischen Studien war das Auftreten einer
Meningokokken-Sepsis, welche eine häufige Form einer Meningokokkeninfektion bei Patienten ist,
die mit Soliris behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Andere Fälle von Neisseria-Arten wurden berichtet, einschließlich Sepsis durch Neisseria
gonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava, und unspezifizierten Neisseria spp.

Bei 2 % der PNH-Patienten wurden Antikörper gegen Soliris mittels ELISA, bei 3 % der aHUS-
Patienten und 2 % der NMOSD-Patienten mittels ECL Bridging Format Assay nachgewiesen. In
placebo-kontrollierten Studien bei refraktärer gMG wurden keine Antikörper gegen das Arzneimittel
beobachtet. Wie bei allen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität.

Nach ausgesetzten oder verspäteten Soliris-Gaben in klinischen Studien zur Behandlung der PNH
wurden Fälle von Hämolysen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Nach ausgesetzten oder verspäteten Soliris-Gaben in klinischen Studien zur Behandlung des aHUS
wurden Fälle von Komplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathie berichtet (siehe auch
Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Das in der pädiatrischen PNH-Studie M07-005 beobachtete Sicherheitsprofil bei Kindern und
Jugendlichen (Alter 11 bis unter 18 Jahre) mit PNH erschien vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil
bei Erwachsenen. Die häufigste Nebenwirkung bei Kindern und Jugendlichen war Kopfschmerz.

Bei pädiatrischen aHUS-Patienten (Alter 2 Monate bis unter 18 Jahre), die an den aHUS-Studien C002, C08-003, C09-001r und C10-003 teilgenommen hatten, erschien das Sicherheitsprofil
vergleichbar mit dem beobachteten Sicherheitsprofil bei erwachsenen aHUS-Patienten. Die
Sicherheitsprofile der verschiedenen pädiatrischen Altersgruppen erscheinen vergleichbar.

Soliris wurde nicht bei Kindern und Jugendlichen mit refraktärer gMG oder NMOSD untersucht.

Ältere Patienten
Es wurden insgesamt keine Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit zwischen älteren (≥65 Jahre) und
jüngeren (<65 Jahre) Patienten mit refraktärer gMG berichtet (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit anderen Erkrankungen
Sicherheitsdaten aus anderen klinischen Studien
Unterstützende Sicherheitsdaten wurden in 12 abgeschlossenen klinischen Studien erhoben, in denen
934 Patienten mit anderen Erkrankungen als PNH, aHUS, refraktärer gMG oder NMOSD mit
Eculizumab behandelt wurden. Bei einem ungeimpften Patienten mit idiopathischer membranöser
Glomerulonephropathie trat eine Meningokokkenmeningitis auf. Die bei Patienten mit anderen
Erkrankungen als PNH, aHUS, refraktärer gMG oder NMOSD gemeldeten Nebenwirkungen waren
ähnlich denen bei Patienten mit PNH, aHUS, refraktärer gMG oder NMOSD (siehe Tabelle 1 oben).
Aus diesen klinischen Studien gingen keine spezifischen Nebenwirkungen hervor.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über
das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Selektive Immunsuppressiva, ATC-Code: L04AA
Soliris ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler IgG2/4k-Antikörper, der an das humane
Komplementprotein C5 bindet und die Aktivierung des terminalen Komplements hemmt. Der Soliris-
Antikörper enthält humane konstante Regionen und murine Komplementarität-bestimmende Regionen
(CDR), die auf die variablen Regionen der leichten und schweren Ketten des humanen Gerüsts
(Framework) aufgesetzt sind. Soliris besteht aus zwei schweren Ketten mit 448 Aminosäuren und zwei
leichten Ketten mit 214 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht von ca. 148 kDa.

Soliris wird in einem murinen Myelom-(NS0-Zelllinien-) Expressionssystem hergestellt und wird
durch Affinitäts- und Ionenaustauschchromatographie gereinigt. Der Herstellungsprozess des
Arzneistoffs umfasst ebenfalls spezifische Virusinaktivierungs- und -abreicherungsschritte.

Wirkmechanismus

Eculizumab, der Wirkstoff in Soliris, ist ein terminaler Komplementinhibitor, der spezifisch und mit
hoher Affinität an das Komplementprotein C5 bindet und dadurch dessen Spaltung in die Fragmente
C5a und C5b blockiert und die Bildung des terminalen Komplementkomplexes C5b-9 verhindert.
Eculizumab erhält die frühen Komponenten der Komplementaktivierung, die von wesentlicher
Bedeutung für die Opsonisierung von Mikroorganismen und die Elimination (Clearance) von
Immunkomplexen sind.

Bei PNH-Patienten werden die unkontrollierte terminale Komplementaktivierung und die daraus
resultierende komplementvermittelte intravaskuläre Hämolyse durch die Behandlung mit Soliris
blockiert.
Bei den meisten PNH-Patienten reichen Eculizumab-Serumkonzentrationen von etwa
35 Mikrogramm/ml für eine praktisch vollständige Hemmung der terminalen komplementvermittelten
intravaskulären Hämolyse aus.
Die dauerhafte Verabreichung von Soliris bei PNH führte zu einer raschen und nachhaltigen
Verringerung der komplementvermittelten hämolytischen Aktivität.

Bei a HUS-Patienten werden die unkontrollierte terminale Komplementaktivierung und die daraus
resultierende komplementvermittelte thrombotische Mikroangiopathie durch die Behandlung mit
Soliris blockiert.
Alle aHUS-Patienten, die nach dem empfohlenen Dosierungsschema mit Soliris behandelt wurden,
erreichten eine rasche und anhaltende Abnahme der terminalen Komplementaktivität. Bei allen
Patienten mit aHUS reichen Eculizumab-Serumkonzentrationen von etwa 50 - 100 Mikrogramm/ml
für eine praktisch vollständige Hemmung der terminalen Komplementaktivität aus.
Die dauerhafte Verabreichung von Soliris bei aHUS führte zu einer raschen und nachhaltigen
Verringerung der komplementvermittelten thrombotischen Mikroangiopathie.

Bei Patienten mit refraktärer gMG verursacht die unkontrollierte terminale Komplementaktivierung
eine vom Membranangriffskomplex (MAC) abhängige Lyse und eine C5a-abhängige Entzündung an
der neuromuskulären Endplatte, was zum Ausfall der neuromuskulären Übertragung führt. Die
dauerhafte Verabreichung von Soliris führt zu einer sofortigen, vollständigen und nachhaltigen
Hemmung der terminalen Komplementaktivität (Eculizumab-Serumkonzentrationen
≥ 116 Mikrogramm/ml).

Bei Patienten mit NMOSD führt eine durch Autoantikörper gegen AQP4 verursachte unkontrollierte
Aktivierung des terminalen Komplements zur Entstehung der MAC- und C5a-abhängigen
Entzündung, die Astrozytennekrose und eine erhöhte Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke sowie
das Absterben der umgebenden Oligodendrozyten und Neuronen zur Folge hat. Die dauerhafte
Anwendung von Soliris führt zu einer sofortigen, vollständigen und anhaltenden Hemmung der
terminalen Komplementaktivität (Eculizumab-Serumkonzentrationen ≥ 116 Mikrogramm/ml).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Soliris bei PNH-Patienten mit Hämolyse wurden in einer
26-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie (C04-001) untersucht.
PNH-Patienten wurden ebenfalls in einer 52-wöchigen einarmigen Studie (C04-002) sowie in einer
Langzeit-Verlängerungsstudie (E05-001) mit Soliris behandelt. Die Patienten erhielten vor
Verabreichung von Soliris eine Meningokokkenimpfung. In allen Studien betrug die Eculizumab-
Dosis 600 mg Studienmedikament alle 7 ± 2 Tage über 4 Wochen, gefolgt von 900 mg 7 ± 2 Tage
später und anschließend 900 mg alle 14 ±2 Tage für die Dauer der Studie. Soliris wurde als
intravenöse Infusion über 25 bis 45 Minuten (35 Minuten ± 10 Minuten) verabreicht. Zusätzlich wurde
ein nicht-interventionelles Beobachtungsregister (M07-001) bei PNH Patienten initiiert, um den
natürlichen Verlauf der PNH bei unbehandelten Patienten, sowie die klinischen Ergebnisse unter
Soliris Therapie zu charakterisieren.

In die Studie C04-001 (TRIUMPH) wurden PNH-Patienten mit mindestens 4 Transfusionen in den
vorangegangenen 12 Monaten, einem mittels Durchflusszytometrie bestätigten Anteil von mindestens
10 % PNH-Zellen und einer Thrombozytenzahl von mindestens 100.000/Mikroliter entweder
randomisiert einer Soliris- (n = 43) oder Placebo-Behandlung (n = 44) zugeordnet. Vor der
Randomisierung durchliefen alle Patienten eine anfängliche Beobachtungsphase, um den Bedarf an
Erythrozytentransfusion zu bestätigen und die Hämoglobinkonzentration (den „Sollwert“) zu
ermitteln, die die Stabilisierung der Hämoglobinkonzentration und die Transfusionsergebnisse jedes
Patienten bestimmen würde. Der Hämoglobinsollwert war bei Patienten mit Symptomen ≤ 9g/dl und
bei Patienten ohne Symptome ≤ 7g/dl. Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren eine Stabilisierung der
Hämoglobinkonzentration (Patienten, die eine über dem Hämoglobinsollwert liegende
Hämoglobinkonzentration aufrechterhielten und ohne weitere Erythrozytentransfusion während des
gesamten 26-wöchigen Zeitraums auskamen) und der Bedarf an Bluttransfusion. Fatigue und
gesundheitsbezogene Lebensqualität waren relevante sekundäre Endpunkte. Die Hämolyse wurde
hauptsächlich durch Messung der LDH-Spiegel im Serum überwacht. Der Anteil der PNH-
Erythrozyten wurde mittels Durchflusszytometrie kontrolliert. Patienten, die Antikoagulantien und
systemische Kortikosteroide zu Beginn erhielten, setzten die Einnahme dieser Medikamente fort. Die
wichtigsten Ausgangsparameter waren in beiden Behandlungsarmen vergleichbar (siehe Tabelle 2).

In der nicht-kontrollierten Studie C04-002 (SHEPHERD) erhielten PNH-Patienten mit mindestens
einer Transfusion in den vorausgegangenen 24 Monaten und mindestens
30.000 Thrombozyten/Mikroliter Soliris über einen 52-wöchigen Zeitraum. Zu den Begleittherapien
gehörten Antithrombotika bei 63 % der Patienten und systemische Kortikosteroide bei 40 % der
Patienten. Die Ausgangsmerkmale sind in Tabelle 2 dargestellt.


Tabelle 2: Demografische Patientendaten und -parameter in den Studien C04-001 und C04-002
C04-001 C04-Parameter Placebo N = 44 Soliris N = 43 Soliris N = Mittleres Alter (SD) 38,4 (13,4) 42,1 (15,5) 41,1 (14,4)
Geschlecht - weiblich (%) 29 (65,9) 23 (53,5) 49 (50,5)
Aplastische Anämie oder MDS in der
Anamnese (%) 12 (27,3) 8 (18,7) 29 (29,9)
Begleittherapie mit Antikoagulantien (%) 20 (45,5) 24 (55,8) 㔹
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ᆪⰵ一(ᄀ)㔬〩 18,0 (12,0/24,0) 8,0 (4,0/24,0)
Mittlerer Hb-Spiegel (g/dl) am Sollwert
(SD)
7,7 (0,75) 7,8 (0,79) 渮愀⸀ 
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䈀攀桡湤氀畮朠洀椀琀⁓漀氀椀爀椀猀⁷畲摥渠癯渠搀攀渠倀愀琀椀攀湴攀渠来爀椀渀来爀攀⁆愀琀椀杵攀 畮搠攀椀湥 癥爀扥獳敲琀攠
来猀畮摨攀椀琀猀戀攀稀潧攀湥⁌攀扥湳煵愀氀椀琀琀⁢攀爀椀挀桴攀琀⸠䄀甀昀杲甀湤⁤攀猀⁓琀椀挀桰爀潢攀湵洀昀愀湧猀⁵湤⁤攀爀⁄愀略爀⁤攀爀 
匀琀畤椀攀潮渀琀攀渀⁤椀攀′′′′椀爀歵渀来渠癯渠匀漀氀椀爀椀猀⁡甀昀⁴桲漀洀戀潴椀猀挀桥⁅爀攀椀杮椀猀猀攀椀挀桴 攀爀洀椀琀琀攀氀琀⁷攀爀搀攀渮!?渠摥爀 
SHEPHERD-Studie beendeten 96 der 97 aufgenommenen Patienten die Studie (ein Patient starb nach
einem thrombotischen Ereignis). Die Reduktion intravaskulärer Hämolyse, die anhand der LDH-
Spiegel im Serum gemessen wurde, hielt während des Behandlungszeitraums an und führte zu einer
erhöhten Transfusionsvermeidung, einem verringerten Bedarf an Erythrozyten-Transfusion und zu
geringerer Fatigue (siehe Tabelle 3).


Tabelle 3: Ergebnisse zur Wirksamkeit in den Studien C04-001 und C04-002
C04-001 C04-002*
Placebo
N = Soliris
N = 43 p-Wert
Soliris
N = 97 p-Wert
Prozentualer Anteil der
Patienten mit stabilisierten
Hämoglobin-spiegeln am
Ende der Studie
49 < 0,001 n.a.
Transfundierte Erythrozyten-
konserven während der
Behandlung (Median)
10 0 < 0,001 0 < 0,Vermeidung von
Transfusionen während der
Behandlung (%)
51 < 0,001 51 < 0,LDH-Spiegel am Ende der
Studie (Median, U/l) 2.167 239 < 0,001 269 < 0,LDH-AUC am Ende der
Studie (Median, U/l x Tag) 411.822 58.587 < 0,001 -632.264 < 0,Freies Hämoglobin am Ende
der Studie (Median, mg/dl) 62 5 < 0,001 5 < 0,FACIT-Fatigue (Effektgröße) 1,12 < 0,001 1,14 < 0,* Die Ergebnisse aus der Studie C04-002 beziehen sich auf Vergleiche vor und nach der Behandlung

Von den 195 Patienten aus den Studien C04-001, C04-002 und anderen anfänglichen Studien wurden
die mit Soliris behandelten PNH-Patienten in eine Langzeit-Verlängerungsstudie (E05-001)
eingeschlossen. Bei allen Patienten wurde die Reduktion der intravaskulären Hämolyse während der
gesamten Dauer der Soliris-Exposition von 10 bis zu 54 Monaten aufrechterhalten. Unter der
Behandlung mit Soliris traten weniger thrombotische Ereignisse auf als während desselben Zeitraums
vor der Behandlung. Dieses Ergebnis wurde jedoch in nicht-kontrollierten klinischen Studien
festgestellt.

Das PNH Register (M07-001) wurde genutzt, um die Wirksamkeit von Soliris bei PNH-Patienten ohne
Transfusionen mit Erythrozytenkonzentraten in der Historie zu beurteilen. Diese Patienten hatten eine
hohe Krankheitsaktivität, die durch eine erhöhte Hämolyse (LDH ≥ 1,5xONW) und das
Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist:
Fatigue, Hämoglobinurie, abdominelle Schmerzen, Kurzatmigkeit (Dyspnoe), Anämie (Hämoglobin
< 100 g/l), schwere unerwünschte vaskuläre Ereignisse (einschließlich Thrombosen), Dysphagie oder
erektile Dysfunktion.

Im PNH-Register wurde bei mit Soliris behandelten Patienten eine Reduktion der Hämolyse und der
damit verbundenen Symptome beobachtet. Nach 6 Monaten hatten die mit Soliris behandelten
Patienten ohne Transfusionen mit Erythrozytenkonzentraten in der Historie signifikant (p < 0,001)
reduzierte LDH-Spiegel (medianer LDH-Spiegel von 305 U/l; Tabelle 4). Weiterhin erfuhren 74 % der
mit Soliris behandelten Patienten ohne Transfusionshistorie klinisch relevante Verbesserungen im
FACIT-Fatigue Score (d. h. Erhöhung um 4 oder mehr Punkte) und 84 % im EORTC Fatigue Score
(d.h. Abnahme um 10 oder mehr Punkte).

Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit (LDH-Spiegel und FACIT-Fatigue) bei PNH-Patienten
ohne Transfusionshistorie im M07-001)
M07-001
Parameter Soliris
Keine Transfusion
LDH Spiegel zu Beginn der Studie
(Median, U/l)
N = LDH Spiegel nach 6 Monaten
(Median, U/l)
N = FACIT-Fatigue Score zu Beginn der Studie
(Median)
N = FACIT-Fatigue Score der letzten
verfügbaren Auswertung (Median)
N = FACIT-Fatigue wird auf einer Skala von 0-52 ermittelt, wobei höhere Werte auf weniger Fatigue hinweisen

Atypisches Hämolytisch-Urämisches Syndrom

Die Wirksamkeit von Soliris bei der Behandlung des aHUS wurde aus den Daten von 100 Patienten in
vier prospektiven kontrollierten klinischen Studien, drei bei erwachsenen und jugendlichen Patienten
(C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004) und einer bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten (C003) sowie bei 30 Patienten in einer retrospektiven Studie (C09-001r) ermittelt.

Bei Studie C08-002A/B handelte es sich um eine prospektive, kontrollierte, offene Studie, in die
Patienten in der Frühphase eines aHUS mit Anzeichen einer klinisch manifestierten thrombotischen
Mikroangiopathie (Thrombozytenzahl von ≤ 150x109/l trotz Plasmaaustausch/Plasmainfusion und
LDH und Serum-Kreatinin oberhalb der oberen Grenze des Normalbereichs) eingeschlossen wurden.
Bei Studie C08-003A/B handelte es sich um eine prospektive, kontrollierte, offene Studie, in die
Patienten mit länger bestehendem aHUS ohne offensichtliche Hinweise auf eine klinisch manifestierte
thrombotische Mikroangiopathie eingeschlossen wurden. Diese Patienten hatten über längere Zeit
Plasmaaustausch/Plasmainfusionen (PA/PI) erhalten (≥ 1PA/PI-Sitzung alle zwei Wochen und nicht
mehr als 3PA/PI-Sitzungen/Woche über mindestens 8 Wochen vor der ersten Dosis). In beiden
prospektiven Studien wurden die Patienten über 26 Wochen mit Soliris behandelt. Die meisten dieser
Patienten wurden danach in eine offene Verlängerungsstudie aufgenommen. Alle Patienten, die in die
beiden prospektiven Studien aufgenommen wurden, hatten einen ADAMTS-13 Wert über 5 %.

Vor Therapieeinleitung mit Soliris wurden die Patienten gegen Meningokokken geimpft oder erhielten
eine geeignete Antibiotikaprophylaxe bis 2 Wochen nach Impfung. In allen Studien betrug die Soliris-
Dosis bei Erwachsenen und Jugendlichen mit aHUS 900mg alle 7 ± 2 Tage über 4 Wochen, gefolgt
von 1.200 mg 7 ± 2 Tage später, dann 1.200 mg alle 14 ± 2 Tage über die gesamte Studiendauer.
Soliris wurde als intravenöse Infusion über 35 Minuten verabreicht. Das Dosierungsschema bei
Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht unter 40 kg wurde mithilfe einer
pharmakokinetischen Simulation festgelegt, mit der die empfohlene Dosis und das Dosierungsschema
auf Basis des Körpergewichts ermittelt wurde (siehe Abschnitt 4.2).

Zu den primären Endpunkten gehörte in Studie C08-002A/B die Änderung der Thrombozytenzahl
gegenüber dem Ausgangswert und in Studie C08-003A/B die Abwesenheit von Ereignissen einer
thrombotischen Mikroangiopathie (TMA). Weitere Endpunkte waren TMA-Interventionsrate,
Normalisierung hämatologischer Parameter, vollständiges Ansprechen der TMA, Änderungen der
LDH, Nierenfunktion und gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Die Abwesenheit von TMA-
Ereignissen war definiert als Abwesenheit folgender Ereignisse über mindestens 12 Wochen:
Abnahme der Thrombozytenzahl von > 25 % gegenüber dem Ausgangswert, Plasmaaustausch/
Plasmainfusion und neu eingeleitete Dialyse. TMA-Interventionen waren definiert als
Plasmaaustausch/Plasmainfusion oder neu eingeleitete Dialyse. Normalisierung hämatologischer
Parameter war definiert als Normalisierung der Thrombozytenzahl und der LDH-Spiegel während ≥aufeinanderfolgender Messungen während ≥ 4 Wochen. Vollständiges Ansprechen der TMA war
definiert als Normalisierung hämatologischer Parameter und anhaltende Abnahme des
Serumkreatinins um ≥ 25 % in ≥ 2 aufeinanderfolgenden Messungen über ≥ 4 Wochen.
Die Ausgangsparameter für die jeweiligen Studien sind in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5: Demografische Patientendaten und -parameter in den Studien C08-002A/B und
C08-003A/B
Parameter C08-002A/B C08-003A/B
Soliris
N = Soliris
N = Zeit von der Erstdiagnose bis zum Screening in
Monaten, Median (min/max)
10 (0,26/236) 48 (0,66/286)
Zeit von der Manifestierung der bestehenden TMA bis
zum Screening in Monaten, Median (min/max)
< 1 (< 1/4) 9 (1/45)
Anzahl der Sitzungen für
Plasmaaustausch/Plasmainfusion zur Behandlung
einer bestehenden TMA, Median (min/max)
17 (2/37) 62 (20/230)
Anzahl der Sitzungen für
Plasmaaustausch/Plasmainfusion innerhalb 7 Tagen
vor der ersten Eculizumab-Verabreichung, Median
(min/max)
(0/7) 2 (1/3)
Thrombozytenzahl, Ausgangswert (×109/L),
Mittelwert (SD)
109 (32) 228 (78) 
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倀愀琀椀攀湴攀渠椀渠摥爀⁡䠀唀匀ⴀStudie C08-002A/B wurden mindestens 26 Wochen mit Soliris behandelt.
Nach Abschluss der initialen 26-wöchigen Behandlungsphase führten die meisten Patienten die
Behandlung im Rahmen einer Verlängerungsstudie fort. In der aHUS-Studie C08-002A/B betrug die
mediane Behandlungsdauer mit Soliris annähernd 100 Wochen (Spanne: 2-145 Wochen).
Nach Beginn der Soliris-Behandlung waren eine Abnahme der terminalen Komplementaktivität sowie
ein Anstieg der Thrombozytenzahlen im Vergleich zu den Ausgangswerten zu beobachten. Die
Abnahme der terminalen Komplementaktivität war bei allen Patienten nach Beginn der Soliris-
Behandlung zu beobachten. Daten zur Wirksamkeit von Soliris in Studie C08-002A/B sind in Tabelle
zusammengefasst. Alle Werte der Wirksamkeitsendpunkte verbesserten sich über die
Behandlungsdauer von 2 Jahren oder blieben unverändert. Bei allen Patienten, mit vollständigem
TMA-Ansprechen, wurde dieses aufrechterhalten. Bei einer Behandlung von länger als 26 Wochen
wurde bei 2 weiteren Patienten ein vollständiges und anhaltendes TMA-Ansprechen durch Senkung
der LDH auf Normalwerte (bei einem Patienten) und durch Abnahme des Serumkreatinins (bei Patienten) erreicht.
Unter Behandlung mit Soliris verbesserte sich die Nierenfunktion anhaltend, gemessen als geschätzte
glomeruläre Filtrationsrate (eGFR). Vier der 5 Patienten, die zu Studienbeginn dialysepflichtig waren,
konnten die Dialyse für die Dauer der Soliris-Behandlung unterbrechen. Ein Patient benötigte eine
neue Dialyse. Die Patienten berichteten eine Verbesserung ihrer gesundheitsbezogenen Lebensqualität
(QoL).

In der aHUS-Studie C08-002A/B zeigten Patienten mit und ohne identifizierte Mutationen in Genen,
die Proteine für komplement-regulierende Faktoren kodieren, ein vergleichbares Ansprechen auf
Soliris.

Patienten in der aHUS-Studie C08-003A/B wurden mindestens 26 Wochen mit Soliris behandelt.
Nach Abschluss der initialen 26-wöchigen Behandlungsphase führten die meisten Patienten die
Behandlung im Rahmen einer Verlängerungsstudie fort. In der aHUS-Studie C08-003A/B betrug die
mediane Behandlungsdauer mit Soliris annähernd 114 Wochen (Spanne: 26-129 Wochen). Daten zur
Wirksamkeit von Soliris in Studie C08-003A/B sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
In der aHUS-Studie C08-003A/B zeigten Patienten mit und ohne identifizierte Mutationen in Genen,
die Proteine für komplement-regulierende Faktoren kodieren, ein vergleichbares Ansprechen auf
Soliris. Bei allen Patienten wurde nach Beginn der Soliris Behandlung eine Abnahme der terminalen
Komplementaktivität beobachtet. Alle Werte der Wirksamkeitsendpunkte verbesserten sich über die
Behandlungsdauer von 2 Jahren oder blieben unverändert. Bei allen Patienten, mit vollständigem
TMA-Ansprechen, wurde dieses aufrechterhalten. Bei einer Behandlung von länger als 26 Wochen
wurde bei 6 weiteren Patienten ein vollständiges und anhaltendes TMA-Ansprechen durch Abnahme
des Serumkreatinins erreicht.
Kein Patient benötigte eine neue Dialyse. Die Nierenfunktion, gemessen als geschätzte glomeruläre
Filtrationsrate (eGFR), verbesserte sich unter Soliris-Behandlung.

Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirksamkeit in den prospektiven aHUS-Studien C08-002A/B und
C08-003A/B
C08-002A/B
N = C08-003A/B
N = Nach Wochen
Nach JahrenNach Wochen
Nach JahrenNormalisierung der
Thrombozytenzahl
Alle Patienten, n (%) (95 % CI)
Patienten mit abnormem
Ausgangswert, n/n (%)

14 (82)
(57-96)
13/15 (87)

15 (88)
(64-99)
13/15 (87)

18 (90)
(68-99)
1/3/(33)

18 (90)
(68-99)
1/3/(33)
Abwesenheit von TMA-Ereignissen,
n (%) (95 % CI)
15 (88)  
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15 (88)  
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16 (80)  
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p-Wert

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(0,04/1,59)
(0/0,31)

p < 0,
0,88
(0,04/1,59)
(0/0,31)

p < 0,
0,23
(0,05/1,09)

p < 0,
0,23
(0,05/1,09)

p < 0,CKD Verbesserung um ≥ 1 Stadium
n (%) (95%CI)
10 (59)
(33-82)
12 (71)
(44-90)
(35)
(15-59)
12 (60)
(36-81)
eGFR Veränderung ml/min/1,73m2:
Median (Spanne)
20 (-1;98)

28 (3;82) 5 (-1;20) 11 (-42;30)
eGFR Veränderung ≥ ml/min/1,73m2; n (%) (95%CI)
(47)  
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(ᄀ) Studie C008-002: 3 Patienten erhielten Erythropoese stimulierende Substanzen, die nach Beginn der
Soliris-Behandlung abgesetzt wurden.
Studie C008-003: 8 Patienten erhielten Erythropoese stimulierende Substanzen, die bei 3 Patienten
während der Soliris-Behandlung abgesetzt wurden.

In die aHUS-Studie C10-004 wurden 41 Patienten mit Anzeichen einer thrombotischen
Mikroangiopathie eingeschlossen. Um die Einschlusskriterien zu erfüllen, mussten die Patienten eine
Thrombozytenzahl unterhalb des niedrigsten Werts des Normalbereichs (NB), Anzeichen einer
Hämolyse wie Erhöhung der Serum-LDH, und ein Serumkreatinin über dem obersten Wert des
Normalbereichs haben ohne chronisch dialysepflichtig zu sein. Das mediane Patientenalter war (Bereich: 18-80 Jahre). Alle in die aHUS-Studie C10-004 eingeschlossenen Patienten hatten eine
ADAMTS-13-Aktivität über 5 %. 51 % der Patienten hatten eine nachgewiesene Mutation eines
Komplement-regulierenden Faktors oder Autoantikörper. Insgesamt 35 Patienten erhielten
Plasmaaustausch/Plasmainfusion vor der Behandlung mit Soliris. In Tabelle 7 sind die Ausgangswerte
der wichtigsten klinischen und krankheitsbezogenen Charakteristika der Patienten, die in die aHUS-
Studie C10-004 aufgenommen wurden, zusammengefasst.

Tabelle 7: Ausgangswerte der Charakteristika der Patienten, die in die aHUS-Studie C10-aufgenommen wurden
Parameter aHUS-Studie C10-N = Zeit von der aHUS-Diagnosestellung bis zur
ersten Studienmedikation (Monate), Median
(min; max)
0,79 (0,03; 311)
Zeit von der Manifestierung der bestehenden
TMA bis zur Verabreichung der ersten
Studienmedikation (Monate), Median (min; max)
0,52 (0,03; 19)
Thrombozytenzahl, Ausgangswert (x109/l),
Median (min; max) 125 (16; 332)
LDH, Ausgangswert (E/l), Median (Spanne) 375 (131; 3318)
eGFR, Ausgangswert (ml/min/1,73 m²), Median
(min; max) 10 (6; 53)

Die Patienten der aHUS-Studie C10-004 erhielten Soliris über einen Zeitraum von mindestens
26 Wochen. Nach Beendigung der initialen 26-wöchigen Behandlungsperiode entschieden sich die
meisten Patienten für die Fortsetzung der Langzeitbehandlung.

Nach Behandlungsbeginn mit Soliris wurden eine Reduktion der terminalen Komplementaktivität und
eine Zunahme der Thrombozytenzahl im Vergleich zum Ausgangswert beobachtet. Soliris reduzierte
die Anzeichen der komplement-vermittelten TMA-Aktivität, wie durch eine Zunahme der mittleren
Thrombozytenzahl von Studienbeginn bis 26 Wochen danach gezeigt wurde. In der aHUS-Studie
C10-004 stieg der Mittelwert der Thrombozytenzahl (±SD) innerhalb einer Woche von
119 ± 66 x109/l bei Studienbeginn auf 200± 84x109/l; diese Wirkung hielt 26 Wochen an (der
Mittelwert der Thrombozytenzahl (± SD) nach 26 Wochen lag bei 252 ± 70x109/l). Die
Nierenfunktion, wie durch die eGFR ermittelt, verbesserte sich während der Soliris-Behandlung. der 24 Patienten, die zu Anfang dialysepflichtig waren, konnten die Dialyse während der Behandlung
mit Soliris absetzen. In Tabelle 8 sind die Ergebnisse der Wirksamkeit aus der aHUS-Studie C10-zusammengefasst.

Tabelle 8: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der prospektiven aHUS Studie C10-Wirksamkeitsparameter
aHUS-Studie C10-(N = 41)
nach 26 Wochen
Änderung der Thrombozytenzahl nach 26 Wochen (109/l) 111 (-122; 362)
Normalisierung hämatologischer Parameter, n (%)
Mediane Dauer der Normalisierung hämatologischer
Parameter, Wochen (Spanne)36 (88) 
 
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0,63 (0; 1,38)
(0; 0,58)
Bei Cut-off (4.September 2012), bei medianer Dauer der Soliris Therapie von 50 Wochen (Spanne: 13 bis
86 Wochen).

Eine Langzeitbehandlung mit Soliris (Median 52 Wochen, im Bereich von 15 bis 126 Wochen) war
mit einem erhöhten Anteil von klinisch bedeutsamen Verbesserungen bei erwachsenen aHUS
Patienten verbunden. Als die Soliris Therapie länger als 26 Wochen beibehalten wurde, erreichten weitere Patienten (63 % der Patienten insgesamt) ein vollständiges TMA-Ansprechen. Weitere Patienten (98 % der Patienten insgesamt) erreichten eine Normalisierung der hämatologischen
Parameter. Bei der letzten Auswertung erreichten 25 der 41 Patienten (63 %) eine Verbesserung der
eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m² im Vergleich zum Ausgangswert.

Refraktäre generalisierte Myasthenia gravis

Die Wirksamkeit von Soliris bei der Behandlung von Patienten mit refraktärer gMG wurde aus den
Daten von 139 Patienten in zwei prospektiven kontrollierten klinischen Studien (C08-001 und ECU-
MG-301) und einer offenen Verlängerungsstudie (ECU-MG-302) ermittelt.

Bei der Studie ECU-MG-301 (REGAIN) handelte es sich um eine 26-wöchige doppelblinde,
randomisierte, placebo-kontrollierte, multizentrische Phase-3-Studie mit Soliris bei Patienten, die auf
vorangegangene Therapien nicht angesprochen hatten und weiterhin symptomatisch waren.
Einhundertachtzehn (118) der 125 (94 %) Patienten schlossen die 26-wöchige Behandlungsphase ab
und 117 (94 %) Patienten wurden anschließend in die Studie ECU-MG-302 aufgenommen, einer
offenen, multizentrischen Verlängerungsstudie zur Untersuchung der langfristigen Wirksamkeit und
Sicherheit, bei der alle Patienten eine Behandlung mit Soliris erhielten.

In der Studie ECU-MG-301 wurden gMG-Patienten mit einem positiven serologischen Test auf Anti-
AChR-Antikörper, mit klinischer MGFA-Klassifizierung (Myasthenia Gravis Foundation of America)
der Klassen II bis IV und einem MG-ADL-Gesamtscore von mindestens 6 randomisiert entweder
Soliris (n = 62) oder Placebo (n = 63) zugeordnet. Alle in die Studie eingeschlossenen Patienten hatten
refraktäre gMG und erfüllten die folgenden im Vorfeld festgelegten Kriterien:

1) Seit mindestens einem Jahr erfolglose Behandlung mit 2 oder mehr immunsuppressiven Therapien
(entweder in Kombination oder als Monotherapie), d.h. Patienten, deren Alltagsaktivitäten trotz
immunsuppressiver Therapien weiterhin eingeschränkt waren

ODER

2) Erfolglose Behandlung mit mindestens einer immunsuppressiven Therapie und Notwendigkeit eines
dauerhaften Plasmaaustauschs oder von intravenösen Immunglobulinen (IVIg) zur Kontrolle der
Symptome, d.h. die Patienten benötigten mindestens alle 3 Monate über die letzten 12 Monate
regelmäßig Plasmaaustausch oder IVIg zur Behandlung von Muskelschwäche.

Vor Beginn der Behandlung mit Soliris wurden die Patienten gegen Meningokokken geimpft oder
erhielten eine geeignete Antibiotikaprophylaxe bis 2 Wochen nach der Impfung. In den Studien ECU-
MG-301 und ECU-MG-302 betrug die Soliris-Dosis bei erwachsenen Patienten mit refraktärer gMG
900 mg alle 7 ± 2 Tage über 4 Wochen, gefolgt von 1.200 mg in Woche 5 ± 2 Tage und anschließend
1.200 mg alle 14 ± 2 Tage für die Dauer der Studie. Soliris wurde als intravenöse Infusion über
35 Minuten verabreicht.

Die Tabelle 9 zeigt die Ausgangswerte der Charakteristika bei den in die Studie ECU-MG-aufgenommenen Patienten mit refraktärer gMG.

Tabelle 9: Demografische Patientendaten und Charakteristika in der Studie ECU-MG- Soliris (n = 62) Placebo (n = 63)
Alter zum Zeitpunkt der MG-Diagnose (in
Jahren),
Mittelwert (Min, Max) 38,0 (5,9; 70,8) 38,1 (7,7; 78,0)
Weiblich, n (%) 41 (66,1) 41 (65,1)
Dauer der MG (Jahre),
Mittelwert (Min, Max) 9,9 (1,3; 29,7) 9,2 (1,0; 33,8)
Ausgangswert MG-ADL-Score
Mittelwert (SD) 10,5 (3,06) 9,9 (2,58) 
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Ausgangswert QMG-Score
Mittelwert (SD) 17,3 (5,10) 16,9 (5,56)
Median 17,0 16,≥3 vorangegangene immunsuppressive
Therapien* seit der Diagnose, n (%) 31 (50,0) 34 (54,0)
Anzahl Patienten mit vorangegangenen
Exazerbationen seit der Diagnose, n (%) 46 (74,2) 52 (82,5)
Anzahl Patienten mit vorangegangener MG-
Krise seit der Diagnose, n (%) 13 (21,0) 10 (15,9)
Vorangegangene künstliche Beatmung seit
der Diagnose, n (%) 15 (24,2) 14 (22,2)
Vorangegangene Intubation seit der
Diagnose (MGFA-Klasse V), n (%) 11 ( 17,7) 9 ( 14,3)
* Immunsuppressiva waren unter anderem Kortikosteroide, Azathioprin, Mycophenolat, Methotrexat,
Ciclosporin, Tacrolimus und Cyclophosphamid.

Der primäre Endpunkt der Studie ECU-MG-301 war die Veränderung des MG-ADL-Gesamtscores
(ADL, Activities of Daily Living Profile – eine vom Patienten gemeldete Outcome-Variable, die bei
gMG bewertet wird) in Woche 26 gegenüber dem Ausgangswert. Die primäre Analyse des MG-ADL
war eine Worst-Rank-ANCOVA mit einem durchschnittlichen Rang von 56,6 für Soliris und 68,3 für
Placebo, basierend auf 125 Patienten in der Studie (p = 0,0698).

Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die Veränderung des Gesamtscores des Quantitative MG
Scoring System (QMG – eine vom Arzt gemeldete Outcome-Variable, die bei gMG bewertet wird) in
Woche 26 gegenüber dem Ausgangswert. Die primäre Analyse des QMG war eine Worst-Rank-
ANCOVA mit einem durchschnittlichen Rang von 54,7 für Soliris und 70,7 für Placebo, basierend auf
125 Patienten der Studie (p = 0,0129).

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit für die zuvor festgelegten Analysen der primären und sekundären
Endpunkte mit wiederholten Messungen sind in Tabelle 10 aufgeführt.

Tabelle 10: ECU-MG-301 Ergebnisse zur Wirksamkeit: Veränderung in Woche 26 gegenüber
dem Ausgangswert
Wirksamkeitsendpunkte:
Veränderung des
Gesamtscores in
Woche 26 gegenüber
dem Ausgangswert
Soliris
(n = 62)
(SEM)
Placebo
(n = 63)
(SEM)
Veränderung unter
Soliris gegenüber
Placebo – Differenz
der Kleinste-
Quadrate-
Mittelwerte (95% KI)
p-Wert (mittels
Analyse mit
wiederholten
Messungen)
MG-ADL -4,2 (0,49) -2,3 (0,48) -1,(-3,3; -0,6)
0,QMG -4,6 (0,60) -1,6 (0,59) -3,(-4,6; -1,3)
0,MGC -8,1 (0,96) -4,8 (0,94) -3,(-6,0; -0,7)
0,MG-QoL-15 -12,6 (1,52) -5,4 (1,49) -7,(-11,5; -3,0)
0,SEM = Standardfehler des Mittelwertes; KI = Konfidenzintervall; MGC = Myasthenia Gravis Composite;
MG-QoL15 = Myasthenia Gravis Quality of Life
In der Studie ECU-MG-301 wurde für einen klinischen Responder beim MG-ADL-Gesamtscore eine
Verbesserung um mindestens 3 Punkte definiert. Der Anteil der klinischen Responder, die bis
einschließlich Woche 26 keine Notfallbehandlung erhielten, betrug unter Soliris 59,7 %, verglichen
mit 39,7 % unter Placebo (p = 0,0229).
In Studie ECU-MG-301 wurde für einen klinischen Responder beim QMG-Gesamtscore eine
Verbesserung um mindestens 5 Punkte definiert. Der Anteil der klinischen Responder, die in
Woche 26 keine Notfallbehandlung erhielten, betrug bei Soliris 45,2 % verglichen mit 19 % unter
Placebo (p = 0,0018).

Tabelle 11 zeigt eine Übersicht der Patienten, die in den 26 Wochen über eine klinische
Verschlechterung berichteten, und der Patienten, die in diesem Zeitraum eine Notfallbehandlung
benötigten.

Tabelle 11: Klinische Verschlechterung und Notfallbehandlung in ECU-MG-Variable Statistik Placebo
(N = 63)
Soliris
(N = 62)
Gesamtzahl Patienten, die über eine klinische Verschlechterung berichteten n (%) 15 (23,8) 6 (9,7)
Gesamtzahl Patienten, die eine Notfallbehandlung benötigten n (%) 12 (19,0) 6 (9,7)

Von den 125 Patienten der Studie ECU-MG-301 wurden 117 Patienten anschließend in die Langzeit-
Verlängerungsstudie (Studie ECU-MG-302) aufgenommen, in der alle Patienten Soliris erhielten.
Patienten, die zuvor in der Studie ECU-MG-301 mit Soliris behandelt worden waren, zeigten bei allen
Zielgrößen (MG-ADL, QMG, MGC und MG-QoL15) über einen zusätzlichen Eculizumab-
Behandlungszeitraum von 130 Wochen weiterhin eine nachhaltige Wirkung von Soliris. Bei Patienten,
die in der Studie ECU-MG-301 (Placebo/Eculizumab-Arm der Studie ECU-MG-302) Placebo
erhielten, trat nach Beginn der Behandlung mit Eculizumab eine Verbesserung ein, die in der Studie
ECU-MG-302 über mehr als 130 Wochen aufrechterhalten wurde. Abbildung 1 zeigt die Veränderung
gegenüber dem Ausgangswert bei MG-ADL (A) und QMG (B) nach 26-wöchiger Behandlung in
Studie ECU-MG-301 und nach 130-wöchiger Behandlung (n = 80 Patienten) in Studie ECU-MG-302.


Abbildung 1: Durchschnittliche Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert bei MG-ADL (1A)
und QMG (1B) in den Studien ECU-MG-301 und ECU-MG-
In der Studie ECU-MG-302 hatten Ärzte die Möglichkeit, bestehende Hintergrundtherapien mit
Immunsuppressiva anzupassen. In diesem Rahmen verringerten 65,0 % der Patienten ihre tägliche
Dosis von mindestens 1 immunsuppressiven Therapie (IST); 43,6 % der Patienten brachen eine
bestehende IST ab. Der häufigste Grund für eine Änderung der IST-Therapie war die Verbesserung
der MG-Symptome.

Zweiundzwanzig (22) (17,6 %) der älteren Patienten mit refraktärer gMG (>65 Jahre) wurden im
Rahmen der klinischen Studien mit Soliris behandelt. Dabei wurden keine wesentlichen Unterschiede
in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit in Zusammenhang mit dem Lebensalter festgestellt.

Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen
Daten von 143 Patienten in einer kontrollierten Studie (Studie ECU-NMO-301) und von Patienten, die in einer offenen Verlängerungsstudie (Studie ECU-NMO-302) weiterbehandelt wurden,
wurden verwendet, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Soliris bei der Behandlung von Patienten
mit NMOSD zu beurteilen.

Studie ECU-NMO-301 war eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte, multizentrische
Phase-III-Studie mit Soliris bei Patienten mit NMOSD.

In Studie ECU-NMO-301 wurden NMOSD-Patienten mit positivem Serumtest auf Anti-AQPAntikörper, einer Anamnese mit mindestens 2 Schüben in den letzten 12 Monaten oder 3 Schüben in
den letzten 24 Monaten und mindestens 1 Schub in den 12 Monaten vor dem Screening sowie einem
Expanded Disability Status Scale (EDSS) Score von ≤ 7 im Verhältnis 2 : 1 auf Soliris (n = 96) oder
Placebo (n = 47) randomisiert
Den Patienten war es gestattet, während der Studie eine Hintergrundbehandlung mit
Immunsuppressiva in stabiler Dosis, mit Ausnahme von Rituximab und Mitoxantron, anzuwenden.

Die Patienten erhielten entweder mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Soliris eine
Meningokokken-Impfung oder bis 2 Wochen nach der Impfung eine prophylaktische Behandlung mit
geeigneten Antibiotika. In dem klinischen Entwicklungsprogramm für Eculizumab bei NMOSD
betrug die Soliris-Dosis bei erwachsenen NMOSD-Patienten 900 mg alle 7 ± 2 Tage über 4 Wochen,
gefolgt von 1200 mg in Woche 5 ± 2 Tage und anschließend 1200 mg alle 14 ± 2 Tage für die Dauer
der Studie. Soliris wurde als intravenöse Infusion über 35 Minuten gegeben.

Die Mehrheit (90,9%) der Patienten war weiblich. Ungefähr die Hälfte der Patienten (49,0 %) war
weiß. Das Durchschnittsalter bei der ersten Gabe des Studienmedikaments betrug 45 Jahre.

Tabelle 12: Krankheitsanamnese und Ausgangscharakteristika der Patienten in Studie ECU-
NMO-Variable Statistik Placebo (N = 47) Eculizumab (N = 96) Insgesamt (N = 143)
NMOSD-Anamnese
Alter bei der ersten
klinischen
Manifestation der
NMOSD (Jahre)
Mittelwert
(SD) 38,5 (14,98) 35,8 (14,03) 36,6 (14,35)
Median 38,0 ㌵Ⰰ㔀 ㌶Ⰰ　 
䴀椀渀Ⰰ⁍慸 ᄁ㬀‵‵‵㌀ 㔻‵‵㘀 㔻‵‵‵㌀ 
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䴀楴瑥汷攀爀琀
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7,(7,9894) 
䴀敤椀慮 ㌬㜶　 㔬〳　 4,䴀椀渀Ⰰ⁍慸 〬㔱㬀′㤬㄀　 0.41, 44.85 0,41; 44,Anamnestische
annualisierte
Rezidivrate
innerhalb von
24 Monaten vor dem
Screening
Mittelwert
(SD) 2,07 (1,037) 1,94 (0,896) 1,99 (0,943)
Median 1,92 1,85 ㄬ㤲 
䴀椀渀Ⰰ⁍慸 ㄬ〻‵‵Ⰰ㐀 ㄀⸰Ⱐ㔀⸷ ㄬ〻‵‵Ⰰ㐀 
Ausgangscharakteristika
EDSS-
Ausgangsscore
Mittelwert
(SD) 4,26 (1,510) 4,15 (1,646) 4,18 (1,598)
Median 4,00 4,00 4,Min, Max 1,0; 6,5 1,0; 7,0 1,0; 7,Keine IST-
Anwendung zu
Studienbeginn
n (%) 13 (27,7) 21 (21,9) 34 (23,8)
Abkürzungen: EDSS = Expanded Disability Status Scale; IST = Immunsupressiva-Therapie; Max = Maximum; Min =
Minimum; NMOSD = Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen; SD = Standardabweichung (standard deviation).

Der primäre Endpunkt von Studie ECU-NMO-301 war die Dauer bis zum ersten Schub während der
Studie gemäß der Bestätigung durch ein unabhängiges und für die Behandlung verblindetes Komitee.
Während der Studie wurde ein signifikanter Effekt von Eculizumab im Vergleich zu Placebo
bezüglich der Dauer bis zum Auftreten des ersten bestätigten Schubs beobachtet (relative
Risikoreduktion 94 %; Hazard Ratio 0,058; p < 0,0001) (Abbildung 2). Die mit Soliris behandelten
Patienten zeigten eine ähnliche Verbesserung der Dauer bis zum ersten bestätigten Schub während der
Studie mit oder ohne begleitende IST-Therapie.

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve für die Zeit bis zum ersten bestätigten Schub während der
Studie ECU-NMO-301 – vollständiges Analyseset
Hinweis: Patienten, bei denen kein bestätigter Schub während der Studie auftrat, wurden am Ende des Studienzeitraums
zensiert.
Stratifizierte Analysen basieren auf vier Randomisierungsstraten:
(i) niedriger EDSS bei Randomisierung (<= 2,0), (ii) hoher EDSS (> = 2,5 bis <= 7) und nicht vorbehandelt bei
Randomisierung, (iii) hoher EDSS (> = 2,5 bis <= 7) und Fortsetzung derselben IST(s) seit dem letzten Schubbei der
Randomisierung, (iv) hoher EDSS (> = 2,5 bis <= 7) und Änderungen bei den IST(s) seit dem letzten Schub bei der
Randomisierung.
Basierend auf der Kaplan-Meier-Methode.
Basierend auf der komplementären Log-Log-Transformation.
Basierend auf einem stratifizierten Log-Rank-Test.
Basierend auf einem stratifizierten Cox-Proportional-Hazards-Modell.
Wald-Konfidenzintervall.
Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall (confidence interval); EDSS = Expanded Disability Status Scale; IST =
Immunsuppressiva-Therapie

Das Verhältnis der bestätigten jährlichen Schubrate (ARR) während der Studie (95 % CI) für
Eculizumab im Vergleich zu Placebo betrug 0,045 (0,013; 0,151). Dies entspricht einer relativen
Reduktion der bestätigten ARR während der Studie von 95,5 % bei Patienten, die mit Eculizumab
behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo (p < 0,0001) (Tabelle 13).

Tabelle 13: Bestätigte annualisierte Schubrate während der Studie ECU-NMO-301 –
vollständiges Analyseset
Variable Statistik Placebo (N = 47) Eculizumab (N = 96)
Gesamtzahl der Rezidive Summe 21 Gesamtzahl der Patientenjahre im
Studienzeitraum n 52,41 171,Adjustierte bestätigte ARRa
Rate 0,350 0,95 % CI 0,199; 0,616 0,005; 0,Behandlungseffekta
Rate Ratio
(Eculizumab/Placebo) ... 0,95% CI ... 0,013; 0,p-Wert ... <0,a Basierend auf einer Poisson-Regression, angepasst um Randomisierungsstraten und die historische ARR in
24 Monaten vor dem Screening.
Abkürzungen: ARR = annualisierte Rezidivrate; CI = Konfidenzintervall.


Verglichen mit Patienten, die Placebo erhielten, wiesen die mit Soliris behandelten Patienten
niedrigere annualisierte Raten auf für stationäre Behandlungen (0,04 für Soliris versus 0,31 für
Placebo), intravenöse Kortikosteroid-Anwendungen zur Behandlung von akuten Schüben (0,07 für
Soliris versus 0,42 für Placebo) und Plasmaaustausch-Behandlungen (0,02 für Soliris versus 0,19 für
Placebo).

Die Messung der Veränderungen von Studienbeginn bis Studienende bei den sekundären Endpunkten
neurologische Behinderungen (EDSS-Score [p-Wert=0,0597] und mRS [nominaler p-Wert =0,0154]),
Funktionseinschränkung (HAI [nominaler p-Wert=0,0002]) und Lebensqualität (EQ-5D VAS
[nominaler p-Wert=0,0309] und EQ-5D Index [nominaler p-Wert=0,0077]) fiel zu Gunsten von
Eculizumab gegenüber Placebo aus.

Die finale Analyse der Studie ECU-NMO-302 zeigte eine statistisch signifikante und klinisch
bedeutsame Abnahme der ARR während der Studie (gemäß Entscheidung des behandelnden Arztes)
unter der Eculizumab-Behandlung, basierend auf der medianen (Min, Max) Veränderung (-1,[-6,38; 1,02], p <0,0001) gegenüber der anamnestischen ARR (24 Monate vor dem Screening in der
Studie ECU-NMO-301).

In der Studie ECU-NMO-302 hatten Ärzte die Möglichkeit, bestehende Hintergrundtherapien mit
Immunsuppressiva anzupassen. In diesem Rahmen war die häufigste Änderung der
immunsuppressiven Therapie eine Verringerung der Immunsuppressiva-Dosis, die bei 21,0 % der
Patienten erfolgte. Zudem brachen 15,1 % der Patienten eine bestehende IST-Therapie ab.

Soliris (Eculizumab) wurde nicht im Hinblick auf die Behandlung von akuten Schüben bei NMOSD-
Patienten untersucht.

Kinder und Jugendliche

Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie

In der Studie M07-005 wurden insgesamt 7 pädiatrische Patienten mit PNH mit einem medianen
Körpergewicht von 57,2 kg (Spanne 48,6 bis 69,8 kg) und im Alter von 11 bis 17 Jahren (medianes
Alter: 15,6 Jahre) mit Soliris behandelt.

Die Behandlung mit Eculizumab entsprechend dem Dosierungsschema für Kinder und Jugendliche
führte zu einer Verminderung der intravaskulären Hämolyse, gemessen anhand des Serum-LDH
Spiegels. Die Behandlung führte auch zu einer deutlichen Reduktion oder Elimination des Bedarfes an
Bluttransfusionen und tendenziell zu einer generellen Verbesserung des Allgemeinzustandes. Die
Wirksamkeit einer Behandlung mit Eculizumab bei pädiatrischen Patienten mit PNH scheint mit der
Wirksamkeit bei Erwachsenen mit PNH übereinzustimmen, die in den Zulassungsstudien (C04-und C04-002) behandelt wurden (Tabelle 3 und 14).

Tabelle 14: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten mit PNH in Studie M P – Wert
Mittelwert
(SD)
Wilcoxon-
Vorzeichen-
Rang-Test
t-Test für
verbundene
Stichproben
Veränderung LDH-Wert nach 12 Wochen
gegenüber dem Ausgangswert (U/l)
-771 (914) 0,0156 0,LDH-AUC
(U/l x Tag)
-60.(72.916)
0,0156 0,Veränderung freies Hämoglobin im Plasma
nach 12 Wochen gegenüber dem
Ausgangswert (mg/dl)
Klongröße gegenüber dem Ausgangswert
(Prozentanteil veränderter Zellen)
1,80 (358,1)
Veränderung der Lebensqualität nach Wochen gegenüber dem Ausgangswert
(PedsQLTM4.0; krankheitsunspezifischer
Fragebogen ) (Patienten)
10,5 (6,66) 0,1250 0,Veränderung der Lebensqualität nach Wochen gegenüber dem Ausgangswert
(PedsQLTM4.0; krankheitsunspezifischer
Fragebogen ) (Eltern)
11,3 (8,5) 0,2500 0,Veränderung des mehrdimensionalen
Parameters “Fatigue” nach 12 Wochen
gegenüber dem Ausgangswert
(PedsQLTM4.0;) (Patienten)
0,8 (21,39) 0,6250 0,Veränderung des mehrdimensionalen
Parameters “Fatigue” nach 12 Wochen
gegenüber dem Ausgangswert
(PedsQLTM4.0;) (Eltern)
5,5 (0,71) 0,5000 0,
Atypisches Hämolytisch-Urämisches Syndrom

In Studie C09-001r wurden insgesamt 15 pädiatrische Patienten (Alter 2 Monate bis 12 Jahre) mit
Soliris behandelt. Siebenundvierzig Prozent dieser Patienten hatten eine nachgewiesene Mutation
eines Komplementregulierenden Faktors oder Autoantikörper. Die mediane Zeit von der aHUS-
Diagnose bis zur ersten Verabreichung von Soliris betrug 14 Monate (Spanne < 1 bis 110 Monate).
Die mediane Zeit von der Manifestation der bestehenden thrombotischen Mikroangiopathie bis zur
ersten Verabreichung von Soliris betrug 1 Monat (Spanne < 1 bis 16 Monate). Die mediane Dauer der
Soliris-Behandlung betrug in der Gruppe der Patienten unter 2 Jahren 16 Wochen (Spanne
bis 70 Wochen; n = 5), in der Gruppe der 2 bis < 12-jährigen Patienten 31 Wochen (Spanne
19-63 Wochen; n = 10).

Insgesamt erscheinen die Ergebnisse zur Wirksamkeit bei diesen pädiatrischen Patienten konsistent
mit den Ergebnissen der Patienten in den aHUS Pivot-Studien C008-002 und C008-003 (Tabelle 6).
Keiner der pädiatrischen Patienten benötigte eine neue Dialyse.

Tabelle 15: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten in Studie C09-001r
Wirksamkeits-Parameter < 2 Jahre (n = 5) 2 bis < 12 Jahre (n = 10) < 12 Jahre (n = 15)
Patienten mit Normalisierung der
Thrombozytenzahl, n (%)
(80) 10 (100) 14 (93)
Vollständiges Ansprechen der 2 (40) 5 (50) 7 (50)
Wirksamkeits-Parameter < 2 Jahre (n = 5) 2 bis < 12 Jahre (n = 10) < 12 Jahre (n = 15)
TMA, n (%)
Tägliche TMA Interventionsrate
Median (Spanne)
- prä-Eculizumab, Median
- unter Eculizumab, Median


(0/2)
< 1 (0/<1)


< 1 (0,07/1.46)
(0/<1)


< 1 (0/2)
(0/<1)
Patienten mit eGFR Veränderung
≥15ml/min/1,73m2, n (%)
(40) 6 (60) 8 (53)

Bei pädiatrischen Patienten mit einer kürzeren Dauer einer bestehenden schweren klinischen
Manifestation der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) vor Eculizumab-Behandlung wurden eine
Kontrolle der TMA und eine Verbesserung der Nierenfunktion unter Eculizumab-Behandlung erreicht
(Tabelle 15).
Bei pädiatrischen Patienten mit einer längeren Dauer einer bestehenden schweren klinischen
Manifestation der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) vor Eculizumab-Behandlung wurde eine
Kontrolle der TMA unter Eculizumab-Behandlung erreicht. Die Nierenfunktion verbesserte sich
jedoch auf Grund der bereits bestehenden irreversiblen Nierenschädigung nicht (Tabelle 16).

Tabelle 16: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten in Studie C09-001r in
Bezug auf die Dauer der aktuellen schweren klinischen Manifestation einer thrombotischen
Mikroangiopathie (TMA)
Dauer der aktuellen schweren klinischen
Manifestation einer TMA
< 2 Monate
(N = 10) (%)
> 2 Monate
(N = 5) (%)
Patienten mit Normalisierung der
Thrombozytenzahl, n (%) 9 (90) 5 (100)
Abwesenheit von TMA-Ereignissen, n (%) 8 (80) ㌠⠀㘰⤀ 
嘀漀汬猀瓤渀搀楧攀猀⁁渀猀瀀爀散栀敮⁤敲⁔䴀䄀Ⰰ
┩  㜠⠀㜰⤀ 　 
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一䈀⤀Ⱐ䄀渀稀攀椀挀栀攀渠攀椀湥爀?!洀潬礀猀攀⁷椀攀 䔀爀棶桵湧⁤攀爀⁓攀爀畭ⴀ䰀䐀䠀⃼扥爀⁤攀洀 潢攀爀猀琀攀渠
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Tabelle 17: Ausgangswerte der Charakteristika bei Kindern und jugendlichen Patienten, die in
die aHUS-Studie C10-003 aufgenommen wurden
Parameter 1 Monat bis < 12 Jahre
N = Alle Patienten
(N = 22)
Zeit von der aHUS-Diagnosestellung bis zur
ersten Studienmedikation (Monate), Median
(min; max)
0,51 (0,03; 58) 0,56 (0,03; 191)
Zeit von der Manifestierung der bestehenden
TMA bis zur Verabreichung der ersten
Studienmedikation in (Monate), Median
(min; max)
0,23 (0,03; 4)

0,20 (0,03; 4)
Thrombozytenzahl, Ausgangswert (x109/l),
Median (min; max) 110 (19; 146) 91 (19; 146)
LDH, Ausgangswert (E/l), Median (Spanne) 1510 (282; 7164) 1244 (282; 7164)
eGFR, Ausgangswert (ml/min/1,73m²),
Median (min; max) 22 (10; 105) 22 (10; 105)

Die Patienten in der aHUS-Studie C10-003 erhielten Soliris über einen Zeitraum von mindestens
26 Wochen. Nach Beendigung der initialen 26-wöchigen Behandlungsperiode entschieden sich die
meisten Patienten für die Fortsetzung der Langzeitbehandlung. Nach Behandlungsbeginn mit Soliris
wurde bei allen Patienten eine Reduktion der terminalen Komplementaktivität beobachtet. Soliris
reduzierte die Anzeichen der komplement-vermittelten TMA-Aktivität, wie durch eine Zunahme des
Mittelwerts der Thrombozytenzahl von Studienbeginn bis 26 Wochen danach gezeigt wurde. Der
Mittelwert der Thrombozytenzahl (±SD) stieg innerhalb einer Woche von 88 + 42x109/l bei
Studienbeginn auf 281 + 123x109/l; diese Wirkung hielt 26 Wochen an (der Mittelwert der
Thrombozytenzahl (±SD) nach 26 Wochen lag bei 293 + 106 x109/l). Die Nierenfunktion, wie durch
die eGFR ermittelt, verbesserte sich während der Soliris-Behandlung. Neun der 11 Patienten, die zu
Anfang dialysepflichtig waren, waren nach Tag 15 der Studie unter Eculizumab Therapie nicht mehr
auf eine Dialyse angewiesen. Das Ansprechen auf die Soliris-Behandlung war vergleichbar bei allen
Altersgruppen ab 5 Monaten bis 17 Jahren. In der aHUS-Studie C10-003 war das Ansprechen auf die
Soliris-Behandlung vergleichbar bei Patienten mit und ohne nachgewiesenen Mutationen in Genen,
die für komplement-regulierende Faktorproteine oder Autoantikörper gegen Faktor H kodieren.
In Tabelle 18 sind die Ergebnisse der Wirksamkeit in der aHUS-Studie C10-003 zusammengefasst.

Tabelle 18: Ergebnisse zur Wirksamkeit der prospektiven aHUS Studie C10-Wirksamkeitsparameter
Monat bis < 12 Jahre
(N = 18)
Nach 26 Wochen
Alle Patienten
(N = 22)
Nach 26 Wochen
Vollständige Normalisierung hämatologischer
Parameter, N (%)
Mediane Dauer der vollständigen Normalisierung
hämatologischer Parameter, Wochen (Spanne)14 (78)
35 (13; 78)
18 (82)
35 (13; 78)
Vollständiges Ansprechen der TMA, n (%)
Mediane Dauer bis zum vollständigen TMA-
Ansprechen, Wochen (Spanne)11 (61)
40 (13; 78)
14 (64)
37 (13; 78)
Abwesenheit von TMA-Ereignissen, n (%)
(95%CI)
17 (94)
N. z.
21 (96)
77; Tägliche TMA Interventionsrate, Median (Spanne)
- vor Eculizumab-Behandlung, Median
- unter Eculizumab-Behandlung, Median
N. z.
N. z.
0,4 (0; 1,7)
(0; 1,01)
eGFR Verbesserung ≥15ml/min/1,73m2, n (%) 16 (89) 19 (86)
eGFR Veränderung (≥15ml/min/1,73m(ᄀ)⤀愀挀栀′㘠
圀潣桥測⁍攀摩愀渠⠀匀瀀愀湮攀⤀ 㘴
　㬀‱㐶⤀ 58 (0; 146)
CKD Verbesserung um ≥ 1 Stadium, n (%) 14/16 (88) 17/20 (85)
Patienten ohne Bedarf
für Plasmaaustausch/Plasmainfusion, n (%)
für eine neue Dialyse, n (%)
(95%CI)

16 (89)
18 (100)
N. z.

20 (91)
22 (100)
85; ㄠ䈀攀椠䌀畴ⴀ潦昀
㄀(金)伀歴潢攀爀(日)ᄁ⤀Ⰰ⁢攀椀攀摩愀湥爀⁄愀略爀⁤攀爀⁓潬椀爀椀猀⁔桥爀愀灩攀⁶潮′′′㐠圀潣桥渠⠀匀灡湮攀㨀‱⁄潳椀猀⁢椀猀 
88 Wochen).

Eine Langzeitbehandlung mit Soliris (Median 55 Wochen, im Bereich von einem Tag bis
107 Wochen) war mit einem erhöhten Anteil von klinisch bedeutsamen Verbesserungen bei Kindern
und jugendlichen aHUS Patienten verbunden.
Wenn die Soliris Therapie länger als 26 Wochen beibehalten wurde, erreichte 1 weiterer Patient (68 %
insgesamt) ein vollständiges TMA-Ansprechen. Weitere 2 Patienten (91 % der Patienten insgesamt)
erreichten eine Normalisierung der hämatologischen Parameter. Bei der letzten Auswertung erreichten
19 der 22 Patienten (86 %) eine Verbesserung der Egfr ≥ 15 ml/min/1,73m² im Vergleich zum
Ausgangswert.

Refraktäre generalisierte Myasthenia gravis
Soliris wurde nicht bei Kindern und Jugendlichen mit refraktärer gMG untersucht.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Soliris eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur
Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der
Behandlung von refraktärer gMG gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung
bei Kindern und Jugendlichen).

Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen
Soliris wurde nicht bei Kindern und Jugendlichen mit NMOSD untersucht.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Soliris eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur
Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der
Behandlung von NMOSD gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei
Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Pharmakokinetik und Arzneimittelmetabolismus

Biotransformation
Humane Antikörper werden in den Zellen des retikuloendothelialen Systems endozytotisch abgebaut.
Eculizumab enthält nur natürlich vorkommende Aminosäuren und hat keine bekannten aktiven
Metabolite. Humane Antikörper werden überwiegend durch lysosomale Enzyme zu kleinen Peptiden
und Aminosäuren katabolisiert.

Elimination
Es wurden keine speziellen Studien zur Untersuchung der hepatischen, renalen, pulmonalen oder
gastrointestinalen Ausscheidungs-/Eliminationswege für Soliris durchgeführt. Von gesunden Nieren
werden Antikörper nicht ausgeschieden. Sie sind wegen ihrer Größe von der Filtration ausgeschlossen.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Bei 40 Patienten mit PNH wurden die pharmakokinetischen Parameter nach Mehrfachdosierung
mittels eines Ein-Kompartiment-Modells untersucht. Die mittlere Clearance betrug
0,31 ±0,12ml/h/kg, das mittlere Verteilungsvolumen 110,3±17,9ml/kg und die mittlere
Eliminationshalbwertszeit 11,3 ±3,4 Tage. Der Steady-State wird bei Anwendung des
Dosierungsschemas für erwachsene PNH-Patienten nach 4 Wochen erreicht.

Bei PNH-Patienten korreliert die pharmakodynamische Aktivität direkt mit den Eculizumab-
Serumkonzentrationen, und die Aufrechterhaltung von Talspiegeln über ≥ 35 Mikrogramm/ml führt
bei den meisten PNH-Patienten zur praktisch vollständigen Blockade der hämolytischen Aktivität.

Eine zweite pharmakokinetische Studie mit einem Standard Ein-Kompartimentmodell wurde auf Basis
der pharmakokinetischen Daten nach Mehrfachdosis bei 37 aHUS-Patienten durchgeführt, die im
Rahmen der Studien C08-002A/B und C08-003A/B mit der empfohlenen Soliris-Dosis behandelt
wurden. In diesem Modell lagen die Soliris-Clearance bei einem typischen aHUS-Patienten mit einem
Körpergewicht von 70 kg bei 0,0139 l/Std. und das Verteilungsvolumen bei 5,6 l. Die Eliminations-
Halbwertszeit betrug 297 Stunden (annähernd 12,4 Tage).

Das PK-Modell der zweiten pharmakokinetischen Studie wurde auf die pharmakokinetischen Daten
nach Mehrfachdosis von 22 pädiatrischen aHUS-Patienten angewendet, die im Rahmen der aHUS-
Studie C10-003 mit den empfohlenen Soliris-Dosen behandelt wurden. Die Clearance und das
Verteilungsvolumen von Soliris sind abhängig vom Körpergewicht, welches die Grundlage für ein
kategorisches gewichtsbezogenes Dosierungsschema bildet (siehe Abschnitt 4.2). Die Clearance-
Werte für Soliris bei den pädiatrischen aHUS-Patienten lagen bei 10,4, 5,3 und 2,2 ml/Std. jeweils bei
einem Körpergewicht von 70, 30 und 10 kg; das jeweils entsprechende Verteilungsvolumen lag bei
5,23, 2,76 und 1,2 l. Die jeweils zugehörige Eliminations-Halbwertszeit blieb nahezu unverändert
zwischen 349 und 378 Stunden (annähernd 14,5 bis 15,8 Tage).

Clearance und Halbwertszeit von Soliris wurden darüber hinaus im Rahmen von Plasmaaustausch-
Maßnahmen untersucht. Plasmaaustausch führte nach einer einstündigen Intervention zu einer
annähernd 50% igen Abnahme der Eculizumab-Konzentrationen. Die Eliminations-Halbwertszeit von
Eculizumab war auf 1,3 Stunden verringert.
Bei aHUS-Patienten ist eine zusätzliche Gabe von Soliris erforderlich, wenn sie eine Plasmainfusion
oder einen Plasmaaustausch erhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Alle aHUS-Patienten, die nach dem empfohlenen Dosierungsschema mit Soliris behandelt wurden,
erreichten eine rasche und anhaltende Abnahme der terminalen Komplementaktivität.
Bei aHUS-Patienten korreliert die pharmakodynamische Wirkung direkt mit den Eculizumab-
Serumkonzentrationen. Das Aufrechterhalten von Talspiegeln von etwa 50-100 Mikrogram/ml reicht
für eine praktisch vollständige Hemmung der terminalen Komplementaktivität bei allen aHUS-
Patienten aus.

Die PK-Parameter in den Patientengruppen mit PNH, aHUS, refraktärer gMG und NMOSD stimmen
überein. Die durch freie C5-Konzentrationen von < 0,5 μg/ml gemessene pharmakodynamische
Aktivität korreliert mit einer im Wesentlichen vollständigen Blockade der terminalen
Komplementaktivität bei Patienten mit PNH, aHUS, refraktärer gMG und NMOSD.

Spezielle Patientengruppen
Es wurden keine spezifischen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Soliris bei
speziellen Patientenpopulationen durchgeführt, die nach Geschlecht, ethnischer Abstammung, Alter
(geriatrische Patienten) oder Vorliegen einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung identifiziert wurden.
Die Populations-PK-Analyse von Daten aus Studien mit PNH-, aHUS-, gMG- und NMOSD-Patienten
ergab, dass Geschlecht, ethnische Abstammung, Alter (geriatrisch) oder das Vorliegen einer Nieren-
oder Leberfunktionsstörung die PK von Eculizumab nicht beeinflussen. Das Körpergewicht war eine
signifikante Kovariable, die bei pädiatrischen Patienten zu einer geringeren Eculizumab-Clearance
führte und eine auf dem Körpergewicht basierende Dosierung bei pädiatrischen Patienten erforderte.

Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Eculizumab wurde in der Studie M07-005 bei pädiatrischen Patienten mit
PNH (Alter 11 bis unter 18 Jahre) sowie in den Studien C08-002, C08-003, C09-001r und C10-003 bei
pädiatrischen Patienten mit aHUS (im Alter von 2 Jahren bis unter 18 Jahren) unter Anwendung eines
auf dem Körpergewicht basierenden Dosierungsschemas untersucht.
Bei Jugendlichen mit PNH war das Körpergewicht ein signifikanter Einflussfaktor und führte zu einer
niedrigeren Eculizumab-Clearance von 0,0105 l/Std. Die Dosierung für Kinder und Jugendliche mit
einem Körpergewicht von unter 40 kg basiert auf der Dosierung für pädiatrische Patienten mit aHUS.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Spezifität von Eculizumab für C5 in Humanserum wurde in zwei In-vitro-Studien beurteilt.

Die Gewebe-Kreuzreaktivität von Eculizumab wurde beurteilt, indem die Bindung an eine Serie von
38 menschlichen Geweben untersucht wurde. Die C5-Expression in der in dieser Studie untersuchten
Serie von menschlichen Geweben stimmt mit den Daten über die C5-Expression in veröffentlichten
Berichten überein, wonach C5 in der glatten Muskulatur, der quergestreiften Muskulatur und im
Epithel der proximalen Nierentubuli auftrat. Es war keine unerwartete Gewebe-Kreuzreaktivität zu
beobachten.

Es wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren mit Eculizumab durchgeführt, weil bei nicht-
menschlichen Spezies keine pharmakologische Aktivität vorliegt.

In einer 26-wöchigen Toxizitätsstudie an Mäusen mit einem Ersatzantikörper gegen murines Cbeeinflusste die Behandlung keinen der untersuchten Toxizitätsparameter. Die hämolytische Aktivität
wurde im Verlauf der Studie sowohl bei weiblichen als auch bei männlichen Mäusen wirksam
blockiert.

In reproduktionstoxikologischen Studien an Mäusen mit einem Ersatzantikörper zur Hemmung der
terminalen Komplementaktivierung, der zur Beurteilung der Sicherheit einer C5-Blockade im
Hinblick auf die Reproduktion verwendet wurde, wurden keine eindeutigen behandlungsbedingten
Wirkungen oder unerwünschten Wirkungen beobachtet. Diese Studien umfassten eine Beurteilung der
Fertilität und frühembryonalen Entwicklung, der Entwicklungstoxizität sowie der prä- und postnatalen
Entwicklung.

Bei Exposition des Muttertiers gegenüber dem Antikörper während der Organbildung wurden zwei
Fälle von Retinadysplasie und ein Fall von Nabelbruch unter 230 Nachkommen beobachtet, deren
Muttertiere einer höheren Antikörperdosis (etwa das 4-fache der maximalen empfohlenen humanen
Soliris-Dosis, auf der Basis eines Körpergewichtsvergleichs) ausgesetzt waren; eine Exposition
gegenüber dem Antikörper bewirkte jedoch keinen Anstieg von Fehlgeburten oder neonataler
Todesfälle.

Es wurden keine Tierstudien zur Bewertung des genotoxischen und karzinogenen Potenzials von
Eculizumab durchgeführt.


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumphosphat, monobasisch
Natriumphosphat, dibasisch
Natriumchlorid
Polysorbat Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

30 Monate.

Nach Verdünnung sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Die chemische und physikalische
Gebrauchsstabilität wurde jedoch für 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C nachgewiesen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 ºC).
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Das originalverpackte Arzneimittel kann für eine einmalige Dauer von bis zu 3 Tagen außerhalb des
Kühlschrankes aufbewahrt werden. Nach dieser Zeit kann das originalverpackte Arzneimittel wieder
im Kühlschrank gelagert werden.
Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

30 ml Konzentrat in einer Durchstechflasche (Glas-Typ-I) mit Stopfen (Butylkautschuk, silikonisiert)
und eine Versiegelung (Aluminium) mit Abreißkappe (Polypropylen).

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung

Die Soliris-Lösung soll vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbung überprüft werden.

Hinweise:
Die Rekonstitution und Verdünnung sollten, insbesondere in Bezug auf Asepsis, entsprechend den
Regeln der guten fachlichen Praxis durchgeführt werden.

Die gesamte Menge Soliris aus der(den) Durchstechflasche(n) in eine sterile Spritze aufziehen.

Die empfohlene Dosis in einen Infusionsbeutel überführen.

Soliris durch Zugabe von Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9 %) Injektionslösung, Natriumchlorid
4.5 mg/ml (0.45 %) Injektionslösung oder 5 % Glucose in Wasser als Verdünnungsmittel zum
Infusionsbeutel auf eine Endkonzentration von 5 mg/ml verdünnen.
Das Endvolumen einer verdünnten Lösung mit 5 mg/ml beträgt 60 ml für 300 mg Dosen,
120 ml für 600 mg Dosen, 180 ml für 900 mg Dosen und 240 ml für 1.200 mg Dosen. Die Lösung
muss klar und farblos sein.

Den Infusionsbeutel mit der verdünnten Lösung leicht hin und her bewegen, um sicherzustellen, dass
das Arzneimittel und das Verdünnungsmittel gut vermischt werden.

Die verdünnte Lösung vor der Verabreichung an der Umgebungsluft auf Raumtemperatur erwärmen
lassen.

Nicht verbrauchter Inhalt der Durchstechflasche muss verworfen werden, da das Arzneimittel keine
Konservierungsstoffe enthält.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu beseitigen.


7. INHABER DER ZULASSUNG

Alexion Europe SAS
103-105 rue Anatole France
92300 Levallois-Perret
FRANKREICH


8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/07/

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Juni Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. Juni

10. STAND DER INFORMATION


Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.























ANHANG II

A. HERSTELLER DES WIRKSTOFFS BIOLOGISCHEN
URSPRUNGS UND HERSTELLER, DIE FÜR DIE
CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH SIND

B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE
ABGABE UND DEN GEBRAUCH

C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER
GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE
SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES
ARZNEIMITTELS

A. HERSTELLER DES WIRKSTOFFS BIOLOGISCHEN URSPRUNGS UND
HERSTELLER, DIE FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH SIND

Name und Anschrift der Hersteller des Wirkstoffs biologischen Ursprungs

Lonza Biologics Tuas Pte Ltd.
35 Tuas South Avenue Singapore
Lonza Biologics Porriño, S.L.
C/ La Relba, s/n.
Porriño
Pontevedra Spanien

Alexion Pharma International Operations Limited
College Business and Technology Park
Blanchardstown Road North
Dublin D15 RIrland

Name und Anschrift der Hersteller, die für die Chargenfreigabe verantwortlich sind

Almac Pharma Services
22 Seagoe Industrial Estate
Craigavon BT63 5QD
Vereinigtes Königreich

Patheon Italia S.p.A
Viale G. B. Stucchi, 20900 Monza (MB)
Italien

Alexion Pharma International Operations Limited
College Business and Technology Park
Blanchardstown Road North
Dublin D15 RIrland

In der Druckversion der Packungsbeilage des Arzneimittels müssen Name und Anschrift des
Herstellers, der für die Freigabe der betreffenden Charge verantwortlich ist, angegeben werden.


B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH

Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).

C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN

Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte [Periodic Safety Update Reports (PSURs)]
Die Anforderungen an die Einreichung von regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsberichten für
dieses Arzneimittel sind in der nach Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen
und im europäischen Internetportal für Arzneimittel veröffentlichten Liste der in der Union
festgelegten Stichtage (EURD-Liste) - und allen künftigen Aktualisierungen - festgelegt.

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND
WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

Risikomanagement-Plan (RMP)
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) führt die notwendigen, im
vereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten
Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vereinbarten Aktualisierungen des
RMP durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen,
• nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
• jedes Mal, wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer
eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-
Verhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in
Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).

Zusätzliche Maßnahmen zur Risikominimierung

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hat in Abstimmung mit den zuständigen
nationalen Behörden die Einzelheiten eines kontrollierten Arzneimittel-Vertriebes und eines
Informationssystems inklusive Patientenkarten festzulegen und ein solches Programm auf nationaler
Ebene durchzuführen, um sicherzustellen, dass:

1. alle behandelnden Ärzte, die Eculizumab verschreiben, geeignetes Informationsmaterial
erhalten.

2. alle Patienten, die mit Eculizumab behandelt werden, eine Patientenkarte erhalten.

3. der Arzneimittel-Vertrieb nur erfolgen kann, wenn schriftlich bestätigt wurde, dass der Patient
eine Meningokokken-Impfung und/oder eine Antibiotika-Prophylaxe erhalten hat oder erhalten
wird.

4. Aufforderungen zur Impfung an die behandelnden Ärzte verschickt werden.

Das Informationsmaterial muss mit der zuständigen nationalen Behörde abgestimmt sein und folgende
Dokumente enthalten:

• Fachinformation
• Informationsbroschüre für Fachkreise
• Packungsbeilage
• Informationsbroschüre für Patienten/Eltern
• Patientenkarte

Die Informationsbroschüre für Fachkreise muss indikationsspezifisch sein und folgende
Schlüsselinformationen enthalten:

• Die Behandlung mit Eculizumab erhöht das Risiko einer schweren Infektion und Sepsis,
insbesondere durch Neisseria meningitidis oder andere Neisseria-Spezies, einschließlich
disseminierter Gonorrhoe.
• Alle Patienten müssen auf Anzeichen einer Meningokokkeninfektion überwacht werden.
• Alle Patienten müssen zwei Wochen vor Beginn der Behandlung mit Eculizumab gegen
Neisseria meningitidis geimpft werden und/oder eine Antibiotikaprophylaxe erhalten.
• Kinder müssen vor Beginn der Behandlung mit Eculizumab gegen Pneumokokken und
Haemophilus influenzae geimpft werden.
• Für Patienten, die mit Eculizumab behandelt werden, besteht ein beträchtliches Risiko einer
Aspergillus-Infektion. Die behandelnden Ärzte müssen darauf hingewiesen werden, auf
Risikofaktoren, Anzeichen und Symptome einer Aspergillose zu achten. Praktische Hinweise
zur Minimierung des Risikos müssen aufgenommen werden.
• Das Risiko hinsichtlich von Infusionsreaktionen inklusive einer Anaphylaxie und die
Empfehlung zur Überwachung der Patienten nach erfolgter Infusion.
• Das Risiko, Antikörper gegen Eculizumab zu entwickeln.
• PNH-Patienten: Das Risiko einer schweren Hämolyse nach Abbruch der Behandlung und/oder
des Verschiebens der Gabe von Eculizumab; dessen Anzeichen und Symptome sowie die
erforderliche Überwachung der Patienten nach der Behandlung und die empfohlenen
therapeutischen Maßnahmen.
• aHUS-Patienten: Das Risiko der schweren Komplikation einer thrombotischen
Mikroangiopathie (TMA) nach Abbruch der Behandlung und/oder des Verschiebens der Gabe
von Eculizumab; dessen Anzeichen und Symptome, die Überwachung sowie empfohlenen
therapeutischen Maßnahmen.
• Das Risiko einer erheblichen Verschlechterung der Erkrankung oder eines Schubs nach Abbruch
der Behandlung mit Eculizumab (refraktäre gMG ).
• Die Notwendigkeit zur Aufklärung und Sicherstellung des Verstehens seitens der
Patienten/Eltern:
o der Risiken der Behandlung mit Eculizumab
o der Anzeichen und Symptome einer Sepsis/schweren Infektion und wie unmittelbar
gehandelt werden muss
o der Informationsbroschüre für Patienten/Eltern und deren Inhalte
o der Notwendigkeit, die Patientenkarte immer mit sich zu führen und jedem
medizinischen Fachpersonal mitzuteilen, dass er/sie mit Eculizumab behandelt wird
o der erforderlichen Impfung/Antibiotikaprophylaxe
o des Einschlusses in die Register
• Einzelheiten hinsichtlich der PNH und aHUS Register und wie die Patienten eingeschlossen
werden.

Die Informationsbroschüre für Patienten/Eltern muss indikationsspezifisch sein und die folgenden
Schlüsselinformationen enthalten:

• Die Behandlung mit Eculizumab erhöht das Risiko einer schweren Infektion, insbesondere
durch Neisseria meningitidis oder andere Neisseria-Spezies, einschließlich disseminierter
Gonorrhoe.
• Anzeichen und Symptome einer schweren Infektion und die Notwendigkeit einer unmittelbaren
medizinischen Behandlung.
• Die Patientenkarte und die Notwendigkeit, die Patientenkarte immer mit sich zu führen und
jedem behandelnden medizinischen Fachpersonal mitzuteilen, dass er/sie mit Eculizumab
behandelt wird.
• Die Wichtigkeit einer Impfung gegen Meningokokken vor Beginn der Behandlung mit
Eculizumab und/oder einer Antibiotikaprophylaxe.
• Die Notwendigkeit, dass Kinder vor Beginn der Behandlung mit Eculizumab gegen
Pneumokokken und Haemophilus influenzae geimpft werden müssen.
• Das Risiko von Infusionsreaktionen mit Eculizumab, inklusive einer Anaphylaxie und die
Empfehlung zur klinischen Überwachung nach erfolgter Infusion.
• Das Risiko, dass bei aHUS-Patienten schwerwiegende thrombotische mikroangiopathische
(TMA) Komplikationen auftreten können, wenn die Behandlung unterbrochen wird/die Gabe
verschoben wird sowie deren Anzeichen und Symptome und die Empfehlung, den
behandelnden Arzt vor Abbruch/Verschieben einer Gabe zu konsultieren.
• Das Risiko, dass es bei PNH-Patienten zu einer schweren Hämolyse kommen kann, wenn die
Behandlung unterbrochen wird/die Gabe verschoben wird sowie deren Anzeichen und
Symptome und die Empfehlung, den behandelnden Arzt vor Abbruch/Verschieben einer Gabe
zu konsultieren
• Das Risiko einer erheblichen Verschlechterung der Erkrankung oder eines Schubs (bei
refraktärer gMG) nach Abbruch der Behandlung /Verschieben der Gabe von Eculizumab und
Empfehlung, den behandelnden Arzt vor Abbruch/Verschieben einer Gabe von Eculizumab zu
konsultieren.
• Die Aufnahme in das PNH- bzw. das aHUS- Register

Die Patientenkarte muss enthalten:
•Anzeichen und Symptome von Infektion und Sepsis.
•Die Information, sich unmittelbar in medizinische Behandlung zu begeben, wenn genannte
Anzeichen und Symptome auftreten.
•Die Information, dass der Patient mit Eculizumab behandelt wird.
•Kontaktdaten und Einzelheiten, woher das medizinische Fachpersonal weitere Informationen
erhalten kann.

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen muss jährlich Erinnerungsschreiben an die
behandelnden Ärzte oder bestellenden Apotheker verschicken, damit diese die Notwendigkeit einer
(Nach-) Impfung gegen Neisseria meningitidis ihrer mit Eculizumab behandelten Patienten
überprüfen.
























ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE























A. ETIKETTIERUNG

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

Etikett der Faltschachtel


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Soliris 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Eculizumab


2. W IRKSTOFF(E)

Eine Durchstechflasche mit 30 ml enthält 300 mg Eculizumab (10 mg/ml).

Eculizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG2/4 k-Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-
Technologie in Zelllinie NS0 hergestellt wird.

Die Endkonzentration der zu infundierenden Lösung nach Verdünnung beträgt 5 mg/ml.


3. S ONSTIGE BESTANDTEILE

Natriumchlorid, Phosphat dibasisch, Phosphat monobasisch, Polysorbat 80 und Wasser für
Injektionszwecke.

Nähere Informationen siehe Packungsbeilage


4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Durchstechflasche mit 30 ml (10 mg/ml)


5. H INWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Zur intravenösen Anwendung.
Muss vor Gebrauch verdünnt werden.
Packungsbeilage beachten.


6. W ARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH
AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.


7. W EITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH


8. V ERFALLDATUM

Verwendbar bis:
Nach Verdünnung sollte das Arzneimittel innerhalb von 24 Stunden verwendet werden.


9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.


10. G EGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu beseitigen.


11. NAM E UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Pharmazeutischer Unternehmer:
Alexion Europe SAS
103-105 rue Anatole France
92300 Levallois-Perret
Frankreich


12. Z ULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/07/

13. CH ARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.:


14. V ERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.


15. HI NWEISE FÜR DEN GEBRAUCH


16. ANG ABEN IN BLINDENSCHRIFT

Der Begründung, keine Angaben in Blindenschrift aufzunehmen, wird zugestimmt.


17. I NDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.


18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES
FORMAT

PC {Nummer}
SN {Nummer}
NN {Nummer}


MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

Durchstechflasche aus Glas-Typ-I zum Einmalgebrauch


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG

Soliris 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Eculizumab
Zur intravenösen Anwendung


2. H INWEISE ZUR ANWENDUNG

Vor Gebrauch verdünnen.
Packungsbeilage beachten.


3. V ERFALLDATUM

Verw. bis:


4. CH ARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.:


5. I NHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

30ml (10mg/ml)


6. W EITERE ANGABEN

























B. PACKUNGSBEILAGE

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Soliris 300 mg, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Eculizumab

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses
Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.
- Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
- Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal.
- Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.
Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
- Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser
Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.


Was in dieser Packungsbeilage steht:
1. Was ist Soliris und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Soliris beachten?
3. Wie ist Soliris anzuwenden?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Soliris aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen


1. Was ist Soliris und wofür wird es angewendet?

Was ist Soliris?
Soliris enthält den Wirkstoff Eculizumab und gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als
monoklonale Antikörper bezeichnet werden. Eculizumab bindet im Körper an ein bestimmtes Protein,
das Entzündungen verursacht, und hemmt dieses. Dadurch wird verhindert, dass das Immunsystem des
Körpers verletzliche Blutzellen, die Nieren, Muskeln, Augennerven oder das Rückenmark angreift und
zerstört.

Wofür wird Soliris angewendet?
Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie
Soliris wird zur Behandlung von Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen mit einer bestimmten
Erkrankung des Blutsystems angewendet, die als paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)
bezeichnet wird. Bei PNH-Patienten können die roten Blutkörperchen zerstört werden, was eine
erniedrigte Anzahl von Blutzellen (Anämie), Müdigkeit, eingeschränkte Funktionsfähigkeit,
Schmerzen, dunklen Urin, Kurzatmigkeit und Blutgerinnsel zur Folge haben kann. Eculizumab kann
die Entzündungsreaktion des Körpers blockieren und damit auch seine Fähigkeit, die eigenen
verletzlichen PNH-Blutzellen anzugreifen und zu zerstören.

Atypisches Hämolytisch-Urämisches Syndrom
Soliris wird auch für die Behandlung von Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen mit einer
bestimmten Erkrankung des Blutsystems und der Nieren angewendet, die als atypisches Hämolytisch-
Urämisches Syndrom (aHUS) bezeichnet wird. Bei aHUS-Patienten können Nieren und Blutzellen,
einschließlich der Blutplättchen durch Entzündungsprozesse beeinträchtigt sein. Dies kann zur
Erniedrigung der Zahl der Blutzellen (Thrombozytopenie, Anämie), Einschränkung oder Verlust der
Nierenfunktion, Blutgerinnseln, Müdigkeit und Funktionsstörungen führen. Eculizumab kann die
Entzündungsreaktion des Körpers blockieren und damit auch seine Fähigkeit, die eigenen
verletzlichen Blut- und Nierenzellen anzugreifen und zu zerstören.

Refraktäre generalisierte Myasthenia gravis
Soliris wird auch zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einer bestimmten Erkrankung der
Muskeln angewendet, die als generalisierte Myasthenia gravis (gMG) bezeichnet wird. Bei Patienten
mit gMG können die Muskeln durch das Immunsystem angegriffen und geschädigt werden, was zu
tiefgreifender Muskelschwäche, eingeschränkter Mobilität, Kurzatmigkeit, extremer Müdigkeit,
Aspirationsgefahr und deutlicher Einschränkung der Alltagsaktivitäten führen kann. Soliris kann die
Entzündungsreaktion des Körpers blockieren und damit auch seine Fähigkeit, die eigenen Muskeln
anzugreifen und zu zerstören, um die Muskelkontraktion zu verbessern und so Symptome der
Erkrankung und die Auswirkungen der Erkrankung auf die Alltagsaktivitäten zu reduzieren. Soliris ist
speziell angezeigt für Patienten, die trotz der Behandlung mit anderen bestehenden MG-Therapien
symptomatisch bleiben.

Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen
Soliris wird auch zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einer bestimmten Art von
Erkrankungen angewendet, die hauptsächlich die Augennerven und das Rückenmark betreffen und als
Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) bezeichnet werden. Bei Patienten mit
NMOSD werden Augennerv und Rückenmark vom Immunsystem angegriffen und geschädigt, was zu
Erblindung eines oder beider Augen, Schwäche oder Lähmung von Armen und Beinen, schmerzhaften
Krämpfen, Gefühlsverlust und einer erheblichen Beeinträchtigung der Alltagsaktivitäten führen kann.
Soliris kann die Entzündungsreaktion des Körpers und seine Fähigkeit, die eigenen Augennerven und
das Rückenmark anzugreifen und zu zerstören, blockieren, wodurch Krankheitssymptome und die
Auswirkungen der Krankheit auf die Alltagsaktivitäten verringert werden.


2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Soliris beachten?

Soliris darf nicht angewendet werden,
- wenn Sie allergisch gegen Eculizumab, murine (von der Maus stammende) Proteine, andere
monoklonale Antikörper oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile
dieses Arzneimittels sind
- wenn Sie nicht gegen eine Meningokokkeninfektion geimpft wurden, es sei denn, Sie nehmen
zur Verringerung des Infektionsrisikos Antibiotika bis zwei Wochen nach Ihrer Impfung ein
- wenn Sie an einer Meningokokkeninfektion leiden

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Warnung zu Meningokokken- und anderen Neisseria-Infektionen
Die Behandlung mit Soliris kann Ihre natürliche Abwehrkraft gegen Infektionen, vor allem gegen
bestimmte Erreger einer Meningokokkeninfektion (schwere Hirnhautentzündung und Sepsis) und
andere Neisseria-Infektionen, einschließlich disseminierter Gonorrhoe, herabsetzen.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Soliris anwenden, um sicherzustellen, dass Sie
mindestens 2 Wochen vor Beginn Ihrer Therapie gegen Neisseria meningitidis, einem Erreger der eine
Meningokokkeninfektion hervorrufen kann, geimpft werden oder dass Sie zur Verringerung des
Infektionsrisikos bis zwei Wochen nach Ihrer Impfung Antibiotika einnehmen und dass Ihr aktueller
Impfschutz gegen eine Meningokokkeninfektion vollständig ist. Außerdem sollten Sie sich darüber im
Klaren sein, dass eine Impfung unter Umständen diese Art von Infektion nicht verhindern kann. Unter
Berücksichtigung nationaler Empfehlungen könnte Ihr Arzt der Ansicht sein, dass für Sie zusätzliche
Maßnahmen zur Verhinderung der Infektion erforderlich sind.

Wenn bei Ihnen ein Risiko besteht, sich mit Gonorrhoe zu infizieren, fragen Sie vor der Anwendung
dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Symptome einer Meningokokkeninfektion
Da es wichtig ist, dass bestimmte Arten von Infektionen bei Patienten, die Soliris erhalten, rasch
erkannt und behandelt werden, wird Ihnen eine Karte ausgehändigt, die sie stets bei sich tragen sollten,
auf der typische Anfangssymptome aufgelistet sind. Dies ist die sogenannte "Patientenkarte".

Falls eines der folgenden Symptome bei Ihnen auftritt, sollten Sie sofort Ihren Arzt informieren:
- Kopfschmerzen mit Übelkeit oder Erbrechen
- Kopfschmerzen mit steifem Nacken oder Rücken
- Fieber
- Hautausschlag
- Verwirrtheit
- starke Muskelschmerzen in Verbindung mit grippeartigen Symptomen
- Lichtempfindlichkeit

Behandlung einer Meningokokkeninfektion auf Reisen
Wenn Sie in eine abgelegene Gegend reisen, wo Sie Ihren Arzt nicht erreichen können oder es
vorübergehend keine Möglichkeit einer ärztlichen Behandlung gibt, kann Ihnen Ihr Arzt als
vorbeugende Maßnahme ein Rezept für ein Antibiotikum gegen Neisseria meningitidis ausstellen, das
Sie dann bei sich haben. Falls eines der oben aufgeführten Symptome bei Ihnen auftritt, sollten Sie das
Antibiotikum wie verschrieben einnehmen. Sie sollten daran denken, dass Sie dann möglichst bald
einen Arzt aufsuchen, auch wenn es Ihnen nach Einnahme des Antibiotikums besser geht.

Infektionen
Informieren Sie vor Beginn der Behandlung mit Soliris Ihren Arzt, wenn Sie an Infektionen leiden.

Allergische Reaktionen
Soliris enthält ein Protein, und Proteine können bei einigen Menschen allergische Reaktionen
hervorrufen.

Kinder und Jugendliche
Patienten unter 18 Jahren müssen gegen Infektionen durch Haemophilus influenzae und
Pneumokokken geimpft werden.

Ältere Menschen
Es sind keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen nötig bei der Behandlung von Patienten, die 65 Jahre
und älter sind.

Anwendung von Soliris zusammen mit anderen Arzneimitteln
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel anwenden, kürzlich andere
Arzneimittel angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel anzuwenden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit
Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,
schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker
um Rat.

Gebärfähige Frauen
Bei Frauen, die schwanger werden können, soll während der Behandlung und bis zu 5 Monate danach
die Anwendung einer zuverlässigen Verhütungsmethode in Betracht gezogen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit
Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,
schwanger zu werden, fragen Sie vor Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um
Rat.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Soliris hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Soliris enthält Natrium
Nach Verdünnung mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung enthält dieses Arzneimittel
0,88g Natrium (Hauptbestandteil von Kochsalz/Speisesalz) pro 240 ml bei maximaler Dosierung. Dies
entspricht 44 % der für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit
der Nahrung. Sie sollten dies berücksichtigen, wenn Sie eine kochsalzarme (natriumarme) Diät
einhalten sollen.
Nach Verdünnung mit Natriumchlorid 4,5 mg/ml (0,45 %) Injektionslösung enthält dieses
Arzneimittel 0,67 g Natrium (Hauptbestandteil von Kochsalz/Speisesalz) pro 240 ml bei maximaler
Dosierung. Dies entspricht 33,5 %% der für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen
Natriumaufnahme mit der Nahrung. Sie sollten dies berücksichtigen, wenn Sie eine kochsalzarme
(natriumarme) Diät einhalten sollen.

3. Wie ist Soliris anzuwenden?

Mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Soliris wird Ihnen Ihr Arzt einen Impfstoff
gegen eine Meningokokkeninfektion verabreichen, falls Sie noch nicht geimpft wurden, oder Ihr
Impfschutz aufgefrischt werden muss. Falls Ihr Kind für eine Impfung noch nicht alt genug ist oder
Sie nicht mindestens 2 Wochen vor Therapiebeginn mit Soliris geimpft wurden, wird Ihr Arzt zur
Verringerung des Infektionsrisikos Antibiotika verschreiben, die bis 2 Wochen nach der Impfung
eingenommen werden müssen.
Kinder unter 18 Jahren wird Ihr Arzt entsprechend den nationalen Impfempfehlungen für die
verschiedenen Altersgruppen zusätzlich gegen Haemophilus influenzae und
Pneumokokkeninfektionen impfen.

Hinweise zur richtigen Anwendung
Die Behandlung wird von Ihrem Arzt oder einer anderen medizinischen Fachkraft durchgeführt. Sie
erhalten eine Verdünnung von Soliris aus einem Infusionsbeutel über einen Schlauch direkt in eine
Ihrer Venen infundiert. Es wird empfohlen, dass sich der Anfang Ihrer Behandlungen, die so genannte
Induktionsphase, über einen Zeitraum von 4 Wochen erstreckt, an den sich eine Erhaltungsphase
anschließt.

Wenn Sie dieses Arzneimittel zur Behandlung einer PNH anwenden:
Für Erwachsene:
• Induktionsphase:
Ihr Arzt verabreicht Ihnen in den ersten vier Wochen einmal wöchentlich eine intravenöse
Infusion mit verdünntem Soliris. Jede Infusion besteht aus einer Dosis von 600 mg
(2 Durchstechflaschen mit je 30 ml) und dauert etwa 25-45 Minuten (35 Minuten ±
10 Minuten).

• Erhaltungsphase:
• In der fünften Woche verabreicht Ihr Arzt Ihnen eine intravenöse Infusion mit verdünntem
Soliris mit einer Dosis von 900 mg (3 Durchstechflaschen zu je 30 ml) über einen Zeitraum
von 25-45 Minuten (35 Minuten ± 10 Minuten)
• Nach der fünften Woche verabreicht Ihr Arzt Ihnen alle zwei Wochen 900 mg verdünntes
Soliris als Langzeitbehandlung.

Wenn Sie dieses Arzneimittel zur Behandlung von aHUS, refraktärer gMG oder NMOSD anwenden:
Für Erwachsene:
• Induktionsphase:
Ihr Arzt verabreicht Ihnen in den ersten vier Wochen einmal wöchentlich eine intravenöse
Infusion mit verdünntem Soliris. Jede Infusion besteht aus einer Dosis von 900 mg
(3 Durchstechflaschen mit je 30 ml) und dauert 25-45 Minuten (35 Minuten ± 10 Minuten).

• Erhaltungsphase:
• In der fünften Woche verabreicht Ihr Arzt Ihnen eine intravenöse Infusion mit verdünntem
Soliris mit einer Dosis von 1.200 mg (4 Durchstechflaschen mit je 30ml) über einen
Zeitraum von 25-45 Minuten (35 Minuten ± 10 Minuten).
• Nach der fünften Woche verabreicht Ihr Arzt Ihnen alle zwei Wochen 1.200 mg
(4 Durchstechflaschen mit je 30ml) verdünntes Soliris als Langzeitbehandlung

Kinder und Jugendliche mit PNH oder aHUS mit einem Körpergewicht von 40 kg oder darüber
werden mit der entsprechenden Dosis für Erwachsene behandelt.

Kinder und Jugendliche mit PNH oder aHUS und mit einem Körpergewicht unter 40kg benötigen in
Abhängigkeit vom Körpergewicht eine geringere Dosierung, die Ihr Arzt entsprechend berechnen
wird.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit PNH und aHUS unter 18 Jahren:
Körpergewicht Induktionsphase Erhaltungsphase
30- < 40kg 600 mg wöchentlich x 2 900 mg in Woche 3; dann 900 mg alle 2 Wochen
20 - < 30kg 600 mg wöchentlich x 2 600 mg in Woche 3; dann 600 mg alle 2 Wochen
10 - < 20kg 600 mg wöchentlich x 1 300 mg in Woche 2; dann 300 mg alle 2 Wochen
- < 10kg 300 mg wöchentlich x 1 300 mg in Woche 2; dann 300 mg alle 3 Wochen

Patienten, bei denen ein Plasmaaustausch durchgeführt wird, benötigen zusätzliche Dosen Soliris.

Nach jeder Infusion werden Sie etwa eine Stunde lang überwacht. Sie sollten die Anweisungen Ihres
Arztes genau einhalten.

Wenn Sie eine größere Menge von Soliris erhalten haben, als Sie sollten
Wenn Sie vermuten, dass Ihnen versehentlich eine höhere Dosis von Soliris als verordnet verabreicht
wurde, sprechen Sie bitte sofort mit Ihrem Arzt.

Wenn Sie einen Termin für die Behandlung mit Soliris vergessen haben
Falls Sie einen Behandlungstermin vergessen haben, wenden Sie sich bitte sofort an Ihren Arzt und
beachten Sie den folgenden Abschnitt “Wenn Sie die Anwendung von Soliris abbrechen”.

Wenn Sie die Anwendung von Soliris bei PNH abbrechen
Wenn die Behandlung mit Soliris unterbrochen oder beendet wird, können Ihre PNH-Symptome bald
erneut und heftiger auftreten. Ihr Arzt wird mit Ihnen über die möglichen Nebenwirkungen sprechen
und Ihnen die Risiken erläutern. Ihr Arzt wird Sie für weitere 8 Wochen sorgfältig überwachen wollen.

Zu den Risiken des Absetzens von Soliris zählt unter anderem eine vermehrte Zerstörung Ihrer roten
Blutkörperchen, die Folgendes verursachen kann:
- eine deutliche Abnahme der Anzahl Ihrer roten Blutkörperchen (Anämie)
- Verwirrtheit oder Unaufmerksamkeit
- Brustschmerzen oder Angina pectoris
- ein Anstieg Ihres Serumkreatininspiegels (Probleme mit den Nieren) oder
- Thrombose (Blutgerinnsel)
Wenn eines dieser Symptome bei Ihnen auftritt, wenden Sie sich an Ihren Arzt.

Wenn Sie die Anwendung von Soliris bei aHUS abbrechen
Wenn die Behandlung mit Soliris unterbrochen oder beendet wird, können Ihre aHUS-Symptome
erneut auftreten. Ihr Arzt wird mit Ihnen über die möglichen Nebenwirkungen sprechen und Ihnen die
Risiken erläutern. Ihr Arzt wird Sie sorgfältig überwachen wollen.

Zu den Risiken des Absetzens von Soliris zählt unter anderem eine verstärkte Beeinträchtigung Ihrer
Blutplättchen durch Entzündungsprozesse, die Folgendes verursachen kann:
- eine deutliche Abnahme der Anzahl Ihrer Blutplättchen (Thrombozytopenie)
- eine deutliche Zunahme der Zerstörung Ihrer roten Blutkörperchen
- Verringerung Ihres Harnflusses (Probleme mit den Nieren)
- eine Erhöhung Ihres Serumkreatininspiegels (Probleme mit den Nieren)
- Verwirrtheit oder Unaufmerksamkeit
- Brustschmerzen oder Angina pectoris
- Kurzatmigkeit
- Thrombose (Blutgerinnsel)

Wenn eines dieser Symptome bei Ihnen auftritt, wenden Sie sich an Ihren Arzt.

Wenn Sie die Anwendung von Soliris bei refraktärer gMG abbrechen
Wenn die Behandlung mit Soliris unterbrochen oder beendet wird, können Ihre gMG-Symptome
erneut auftreten. Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Soliris absetzen. Ihr Arzt wird mit Ihnen
über die möglichen Nebenwirkungen und Risiken sprechen. Ihr Arzt wird Sie außerdem sorgfältig
überwachen wollen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt,
Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

Wenn Sie die Anwendung von Soliris bei NMOSD abbrechen
Wenn Sie die Behandlung mit Soliris unterbrechen oder ganz abbrechen, kann sich Ihre NMOSD
verschlimmern und es kann zu einem Krankheitsschub kommen. Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt,
bevor Sie Soliris absetzen. Ihr Arzt wird die möglichen Nebenwirkungen und Risiken mit Ihnen
besprechen. Ihr Arzt wird Sie auch engmaschig überwachen wollen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt,
Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.


4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem
auftreten müssen. Vor der Behandlung wird Ihr Arzt mit Ihnen über die möglichen Nebenwirkungen
sprechen und Ihnen die Risiken und den Nutzen von Soliris erläutern.
Die schwerwiegendste Nebenwirkung war Meningokokkensepsis.
Wenn Sie eines der Symptome einer Meningokokkeninfektion haben (siehe Abschnitt 2 Warnung zu
Meningokokken- und anderen Neisseria-Infektionen), informieren Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt.

Wenn Ihnen die Bedeutung einer der folgenden Nebenwirkungen unklar ist, bitten Sie Ihren Arzt, sie
Ihnen zu erklären.

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen): Kopfschmerzen

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):
• Lungeninfektion (Pneumonie), Erkältung (Nasopharyngitis), Harnwegsinfektion
• geringe Zahl an weißen Blutkörperchen (Leukopenie), Abnahme der roten Blutkörperchen mit der
Folge des Auftretens blasser Haut sowie von Schwächegefühl oder Atemlosigkeit
• Schlaflosigkeit
• Schwindelgefühl, verändertes Geschmacksempfinden (Dysgeusie)
• Bluthochdruck
• Infektion der oberen Atemwege, Husten, Halsschmerzen (oropharyngeale Schmerzen), Bronchitis,
Fieberbläschen (Herpes simplex)
• Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen
• Hautausschlag, Haarausfall (Alopezie), Hautjucken (Pruritus)
• Schmerzen in den Extremitäten oder Gelenken (Arme und Beine)
• Fieber (Pyrexie), Schüttelfrost, Müdigkeit (Fatigue), grippeähnliche Symptome

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):
• Schwere Infektion (Meningokokkeninfektion), Sepsis, septischer Schock, Virusinfektion, Infektion
der unteren Atemwege, Magen-Darm-Infektion (Magen-Darm-Grippe), Blasenentzündung
• Infektion, Pilzinfektion, Ansammlung von Eiter (Abszess), entzündlicher Prozess der Haut
(Zellulitis), Grippe (Influenza), Nasennebenhöhlenentzündung, Infektion der Zähne (Abszess)
• Relativ geringe Zahl an Blutplättchen im Blut (Thrombozytopenie), niedrige Lymphozytenspiegel,
eine spezielle Art weißer Blutkörperchen (Lymphopenie), Herzklopfen
• Schwerwiegende allergische Reaktion mit Atemnot oder Schwindel (anaphylaktische Reaktion),
Überempfindlichkeit (Hypersensitivität)
• Appetitlosigkeit
• Depression, Ängstlichkeit, Stimmungsschwankungen
• Kribbeln in verschiedenen Körperteilen (Parästhesie), Zittern
• Verschwommenes Sehen
• Ohrgeräusche, Schwindelgefühl
• plötzliche und schnelle Entwicklung eines extrem hohen Blutdrucks, niedriger Blutdruck,
Hitzewallung, Venenerkrankung
• Dyspnoe (Atemnot), Nasenbluten, verstopfte Nase, Rachenreizung, laufende Nase (Rhinorrhoe)
• Bauchfellentzündung (Entzündung des Gewebes, das die meisten inneren Organe umgibt),
Verstopfung, Magenbeschwerden nach einer Mahlzeit (Dyspepsie), Bauchblähung
• Nesselausschlag, Hautrötung, trockene Haut, punktförmige Einblutungen in die Haut, verstärktes
Schwitzen
• Muskelkrampf, Muskelschmerzen, Rücken- und Nackenschmerzen, Knochenschmerzen,
Schwellung der Gelenke, Schmerzen in den Gliedmaßen (Arme und Beine)
• Nierenfunktionsstörung, Schwierigkeiten oder Schmerzen beim Wasserlassen (Dysurie), Blut im
Urin
• Spontanerektion
• Schwellung (Ödem), Beschwerden im Brustkorb, Schwächegefühl (Asthenie), Schmerzen im
Brustkorb, Schmerz an der Infusionsstelle, Schüttelfrost
• Anstieg von Leberenzymen, Verringerung des Hämatokrits (der v.a. aus den roten Blutkörperchen
bestehende feste Anteil des Blutes), Verringerung des Hämoglobins (Eiweiß, das in den roten
Blutkörperchen für den Sauerstofftransport zuständig ist)
• Infusionsbedingte Reaktion

Selten (kann bis zu 1 von 1 000 Behandelten betreffen):
• Pilzinfektion (Aspergillus-Infektion), Gelenkinfektion (bakterielle Arthritis), Haemophilus
influenzae-Infektion, Zahnfleischinfektion, Impetigo, bakterielle Geschlechtskrankheit (Gonorrhoe)
• Hauttumor (Melanom), Knochenmarkerkrankung
• Zerstörung von roten Blutkörperchen (Hämolyse), Zellverklumpung, abnormaler Gerinnungsfaktor,
abnormale Blutgerinnung
• Morbus Basedow (mit einer Schilddrüsenüberfunktion einhergehende Krankheit)
• Schlafstörung, abnorme Träume
• Ohnmacht
• Augenreizung
• Bluterguss
• Saures Aufstoßen, schmerzendes Zahnfleisch
• Gelbfärbung der Haut und/oder der Augen (Ikterus)
• Entzündung der Haut, Pigmentstörung der Haut
• Krämpfe der Mundmuskulatur
• Menstruationsstörungen
• Anormales Austreten des infundierten Arzneimittels aus der Vene ins Gewebe, Missempfindungen
an der Infusionsstelle, Wärmegefühl

Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage
angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale
Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr
Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.


5. Wie ist Soliris aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton nach „Verwendbar bis:“ angegebenen
Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des
angegebenen Monats.
Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 ºC).
Nicht einfrieren.
Das originalverpackte Arzneimittel kann für eine einmalige Dauer von bis zu 3 Tagen außerhalb des
Kühlschrankes aufbewahrt werden. Nach dieser Zeit kann das Arzneimittel wieder im Kühlschrank
gelagert werden.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nach Verdünnung sollte das Arzneimittel innerhalb von 24 Stunden verwendet werden.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie
das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der
Umwelt bei.


6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Soliris enthält

− Der Wirkstoff ist Eculizumab (300 mg/30 ml in einer Durchstechflasche entspr. 10 mg/ml).

− Die sonstigen Bestandteile sind:
- Natriumphosphat, monobasisch
- Natriumphosphat, dibasisch
- Natriumchlorid
- Polysorbat 80 (pflanzlichen Ursprungs)
Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke

Wie Soliris aussieht und Inhalt der Packung
Soliris wird dargereicht als Konzentrat zur Herstellung der Infusionslösung (30 ml in einer
Durchstechflasche – Packungsgröße: 1).
Soliris ist eine klare, farblose Lösung.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer:
Alexion Europe SAS
103-105 rue Anatole France
92300 Levallois-Perret
Frankreich

Hersteller:
Almac Pharma Service
22 Seagoe Industrial Estate
Craigavon BT63 5QD
Vereinigtes Königreich

Patheon Italia S.p.A
Viale G. B. Stucchi, 20900 Monza (MB)
Italien

Alexion Pharma International
Operations Limited
College Business and Technology Park
Blanchardstown Road North
Dublin D15 RIrland


Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Weitere Informationsquellen
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar. Sie finden dort auch Links zu anderen
Internetseiten über seltene Erkrankungen und Behandlungen.

Gebrauchsanweisung für medizinisches Fachpersonal
Handhabung von Soliris

Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

1- Wie wird Soliris abgegeben?
Jede Durchstechflasche Soliris enthält 300 mg Wirkstoff in 30 ml Arzneimittellösung.

2- Vor der Verabreichung
Die Rekonstitution und Verdünnung sollten insbesondere in Bezug auf Asepsis entsprechend den
Regeln der guten fachlichen Praxis erfolgen.
Soliris muss von qualifiziertem Fachpersonal unter aseptischen Kautelen für die Verabreichung
zubereitet werden.
• Soliris-Lösung visuell auf Partikel und Verfärbung überprüfen.
• Die benötigte Menge Soliris aus der(den) Durchstechflasche(n) in eine sterile Spritze aufziehen.
• Die empfohlene Dosis in einen Infusionsbeutel überführen.
• S oliris durch Zugabe der entsprechenden Menge Verdünnungsmittel in den Infusionsbeutel auf
eine Endkonzentration von 5 mg/ml (Anfangskonzentration geteilt durch 2) verdünnen. Für
300 mg Dosen 30 ml Soliris (10 mg/ml) verwenden und 30 ml Verdünnungsmittel dazugeben. Für
600 mg Dosen 60 ml Soliris verwenden und 60 ml Verdünnungsmittel zugeben. Für
900 mg Dosen 90 ml Soliris verwenden und 90 ml Verdünnungsmittel zugeben. Für 1.200 mg
Dosen 120 ml Soliris verwenden und 120 ml Verdünnungsmittel zugeben. Das Endvolumen einer
verdünnten Soliris-Lösung mit 5 mg/ml beträgt 60 ml für 300 mg Dosen, 120 ml für 600 mg
Dosen, 180 ml für 900 mg Dosen oder 240 ml für 1.200 mg Dosen.
• Verdünnungsmittel: Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9 %), Natriumchlorid 4,5 mg/ml (0.45 %) oder
5% Glucose in Wasser.
• Den Infusionsbeutel mit der verdünnten Soliris-Lösung leicht hin und her bewegen, um
sicherzustellen, dass das Arzneimittel und das Verdünnungsmittel gut vermischt werden.
• Die verdünnte Lösung vor der Verabreichung an der Umgebungsluft auf Raumtemperatur [18 °C -
25 °C] erwärmen lassen.
• Die verdünnte Lösung darf nicht im Mikrowellengerät oder mit einer anderen Wärmequelle als der
Umgebungstemperatur erwärmt werden.
• Nicht verbrauchten Rest in der Durchstechflasche verwerfen, da das Arzneimittel keine
Konservierungsmittel enthält.
• Die verdünnte Soliris-Lösung kann vor der Verabreichung an den Patienten bis zu 24 Stunden bei
°C - 8 °C gelagert werden.

3- Verabreichung
• Soliris darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden.
• Soliris darf nur durch intravenöse Infusion verabreicht werden.
• Die verdünnte Soliris-Lösung sollte durch intravenöse Infusion, über 25 bis 45 Minuten
(35 Minuten ± 10 Minuten) bei Erwachsenen und über 1 bis 4 Stunden bei pädiatrischen Patienten
im Alter unter 18 Jahren, mittels Schwerkraftinfusion, mit einer Spritzenpumpe oder einer
Infusionspumpe verabreicht werden. Es ist nicht erforderlich, die verdünnte Soliris-Lösung
während der Verabreichung vor Licht zu schützen.
Der Patient soll nach der Infusion eine Stunde lang überwacht werden. Falls während der
Verabreichung von Soliris eine Nebenwirkung auftritt, kann die Infusion nach Ermessen des Arztes
verlangsamt oder abgesetzt werden. Wenn die Infusion verlangsamt wird, darf die
Gesamtinfusionsdauer bei Erwachsenen zwei Stunden und bei pädiatrischen Patienten im Alter unter
18 Jahren vier Stunden nicht überschreiten.

4- Besondere Handhabungs- und Lagerungshinweise

Im Kühlschrank lagern (2 °C- 8 °C). Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den
Inhalt vor Licht zu schützen.
Das originalverpackte Arzneimittel kann für eine einmalige Dauer von bis zu 3 Tagen außerhalb des
Kühlschrankes aufbewahrt werden. Nach dieser Zeit kann das Arzneimittel wieder im Kühlschrank
gelagert werden.
Das Arzneimittel darf nach dem auf dem Umkarton nach „Verwendbar bis:“ angegebenen
Verfalldatum nicht mehr angewendet werden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des
angegebenen Monats.