VITRAKVI 25 MG HARD CAPS. - Packungsbeilage

: Vitrakvi 25 mg hard caps.
Aktive Substanz: Larotrectinibsulfat – Gl. Larotrectinib 25 mg (larotrectinibsulfat)
Alternativen: Vitrakvi
ATC-Gruppe: L01EX12 - larotrectinib
Hersteller: Bayer AG
:
























ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle
Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind
aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von
Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

VITRAKVI 25 mg Hartkapseln
VITRAKVI 100 mg Hartkapseln


2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

VITRAKVI 25 mg Hartkapseln
Jede Hartkapsel enthält Larotrectinibsulfat entsprechend 25 mg Larotrectinib.

VITRAKVI 100 mg Hartkapseln
Jede Hartkapsel enthält Larotrectinibsulfat entsprechend 100 mg Larotrectinib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.


3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel
VITRAKVI 25 mg Hartkapseln
Weiße, undurchsichtige Hartgelatinekapsel, Größe 2 dem BAYER-Kreuz und „25 mg“ auf dem Kapselkörper.

VITRAKVI 100 mg Hartkapseln
Weiße, undurchsichtige Hartgelatinekapsel, Größe 0 dem BAYER-Kreuz und „100 mg“ auf dem Kapselkörper.


4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

VITRAKVI als Monotherapie wird zur Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit
soliden Tumoren mit einer neurotrophen Tyrosin-Rezeptor-Kinase - bei denen eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung vorliegt oder eine
Erkrankung, bei der eine chirurgische Resektion wahrscheinlich zu schwerer Morbidität führt,
und
- für die keine zufriedenstellenden Therapieoptionen zur Verfügung stehen
4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit VITRAKVI sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapeutika
erfahrenen Arzt eingeleitet werden.

Vor Einleitung der Therapie mit VITRAKVI sollte das Vorliegen einer NTRK-Genfusion in einer
Tumorprobe durch einen validierten Test bestätigt werden.

Dosierung

Erwachsene
Die empfohlene Dosis bei Erwachsenen beträgt 100 mg Larotrectinib zweimal täglich, bis zur
Krankheitsprogression oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Kinder und Jugendliche
Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf der Körperoberfläche BSAtäglich Toxizität auftritt.

Ausgelassene Dosis
Der Patient darf nicht die doppelte Menge einnehmen, wenn die vorherige Einnahme vergessen wurde,
um diese auszugleichen. Die nächste Dosis soll zum nächsten geplanten Zeitpunkt eingenommen
werden. Wenn sich der Patient nach Einnahme einer Dosis übergeben muss, darf keine zusätzliche
Dosis eingenommen werden, um dies auszugleichen.

Dosisanpassung
Bei allen Grad-2-Nebenwirkungen kann es angebracht sein, die Behandlung fortzusetzen. Es wird
jedoch eine engmaschige Überwachung empfohlen, um sicherzustellen, dass sich die Toxizität nicht
verschlimmert.

Bei allen Grad-3- oder 4-Nebenwirkungen, die nicht mit Auffälligkeiten bei Leberfunktionstests in
Verbindung stehen:
- VITRAKVI sollte ausgesetzt werden, bis die Nebenwirkung abgeklungen oder auf den
Ausgangsstatus oder Grad 1 zurückgegangen ist. Wiederaufnahme bei der nächsten
Dosisanpassung, wenn die Nebenwirkung innerhalb von 4 Wochen abgeklungen ist.
- VITRAKVI sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine Nebenwirkung nicht innerhalb von
Wochen abgeklungen ist.

Die empfohlenen Dosisanpassungen für VITRAKVI bei Nebenwirkungen sind in Tabelle angegeben.

Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen für VITRAKVI bei Nebenwirkungen
Dosisanpassung
Erwachsene und
pädiatrische Patienten mit einer
Körperoberfläche von
mindestens 1,0 mPädiatrische Patienten mit einer
Körperoberfläche unter 1,0 mErste 75 mg zweimal täglich 75 mg/m2 zweimal täglich
Zweite 50 mg zweimal täglich 50 mg/m2 zweimal täglich
Dritte 100 mg einmal täglich 25 mg/m2 zweimal täglicha
a Pädiatrische Patienten unter 25 mg/m² zweimal täglich sollten mit dieser Dosis weiterbehandelt werden, selbst wenn die
Körperoberfläche sich während der Behandlung auf mehr als 1,0 m² vergrößert. Die maximale Dosis sollte bei der dritten
Dosisanpassung 25 mg/m² zweimal täglich betragen.

VITRAKVI sollte dauerhaft abgesetzt werden bei Patienten, die VITRAKVI nach drei
Dosisanpassungen nicht vertragen.

Die empfohlenen Dosisanpassungen im Falle von Auffälligkeiten bei Leberfunktionstests während der
Behandlung mit VITRAKVI sind in Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2: Empfohlene Dosisanpassungen und Behandlung für VITRAKVI bei Auffälligkeiten
bei Leberfunktionstests
Laborparameter Empfohlene Maßnahmen
Grad 2 ALT und/oder AST
- Nach Bekanntwerden der Grad-2-Toxizität sind bis zum
Abklingen der Toxizität häufig serielle Laborkontrollen
durchzuführen, um festzustellen, ob eine Unterbrechung
der Behandlung oder eine Dosisreduktion erforderlich ist.
Grad 3 ALT und/oder AST
oder
Grad 4 ALT und/oder AST
< 2 x ONG
- Behandlung aussetzen, bis die Nebenwirkung
abgeklungen oder auf den Ausgangsstatus
zurückgegangen ist. Die Leberfunktion ist bis zum
Abklingen oder Rückkehr auf den Ausgangsstatus häufig
zu überwachen. Klingt eine Nebenwirkung nicht ab, ist
die Behandlung dauerhaft abzusetzen.
- Wiederaufnahme bei der nächsten Dosisanpassung, wenn
die Nebenwirkungen abgeklungen sind. Die Behandlung
sollte nur bei Patienten wiederaufgenommen werden, bei
denen der Nutzen das Risiko überwiegt.
- Behandlung dauerhaft absetzen, wenn nach
Wiederaufnahme der Behandlung ein Anstieg von ALT
und/oder AST auf Grad 4 stattfindet.
ALT und/oder AST ≥ 3 x ONG mit
Bilirubin ≥ 2 x ONG
- Behandlung aussetzen und Leberfunktion häufig
überwachen bis zum Abklingen oder Rückkehr auf den
Ausgangsstatus.
- Dauerhaftes Absetzen der Behandlung in Erwägung
ziehen.
- Die Behandlung sollte nur bei Patienten
wiederaufgenommen werden, bei denen der Nutzen das
Risiko überwiegt.
- Bei Wiederaufnahme mit der nächstniedrigen Dosis
beginnen. Bei Wiederaufnahme häufig Leberfunktion
kontrollieren.
- Behandlung dauerhaft absetzen, wenn die Nebenwirkung
nach Wiederaufnahme der Behandlung erneut auftritt.
ALT Alanin-Aminotransferase
AST Aspartat-Aminotransferase
ONG Obere Normgrenze

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten wird keine Dosisanpassung empfohlen
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit mäßig die Anfangsdosis von VITRAKVI um 50 % reduziert werden. Für Patienten mit leicht eingeschränkter
Leberfunktion
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich Abschnitt 5.2
Gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A4-Inhibitoren
Wenn die gleichzeitige Verabreichung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor erforderlich ist, sollte die
VITRAKVI-Dosis um 50 % reduziert werden. Nach dem Absetzen des Inhibitors für
bis 5 Eliminationshalbwertszeiten sollte die VITRAKVI-Behandlung mit der vor der Behandlung
mit dem CYP3A4-Inhibitor eingenommenen Dosis fortgesetzt werden
Art der Anwendung

VITRAKVI ist zum Einnehmen bestimmt.

VITRAKVI ist als Kapsel oder Lösung zum Einnehmen mit äquivalenter oraler Bioverfügbarkeit
erhältlich und kann austauschbar angewendet werden.

Der Patient ist anzuweisen, die Kapsel im Ganzen mit einem Glas Wasser zu schlucken. Wegen des
bitteren Geschmacks sollte die Kapsel nicht geöffnet, zerkaut oder zerdrückt werden.

Die Kapseln können zu oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden, dürfen aber nicht
mit Grapefruit oder Grapefruitsaft eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wirksamkeit bezogen auf Tumorarten

Der Nutzen von VITRAKVI wurde in einarmigen Studien unter Einbeziehung einer relativ kleinen
Stichprobe von Patienten nachgewiesen, deren Tumore eine NTRK-Genfusion aufwiesen. Die
positiven Wirkungen von VITRAKVI wurden auf Basis der Gesamtansprechrate Ansprechdauer in einer begrenzten Anzahl von Tumortypen nachgewiesen. Das Ausmaß der Wirkung
kann je nach Tumorart sowie je nach gleichzeitig vorhandenen anderen genomischen Veränderungen
unterschiedlich sein werden, wenn keine Therapieoptionen zur Verfügung stehen, für die ein klinischer Nutzen festgestellt
wurde, oder wenn diese Therapieoptionen ausgeschöpft sind Therapieoptionen
Neurologische Reaktionen

Bei Patienten unter Larotrectinib wurden neurologische Reaktionen einschließlich Schwindelgefühl,
Gangstörungen und Parästhesien beschrieben Reaktionen traten innerhalb der ersten drei Behandlungsmonate auf. Je nach Schweregrad und Dauer
dieser Symptome sollte das Aus- bzw. Absetzen oder eine Dosisreduktion von VITRAKVI in Betracht
gezogen werden
Hepatotoxizität

Auffälligkeiten bei Leberfunktionstests, einschließlich erhöhte ALT-, AST-, alkalische
Phosphatase Abschnitt 4.8Behandlungsbeginn auf. Fälle von Hepatotoxizität mit Anstiegen von ALT und/oder AST auf
Schweregrad 2, 3 oder 4 und Anstiegen von Bilirubin auf ≥ 2 x ONG wurden bei erwachsenen
Patienten berichtet.
Bei Patienten mit Anstiegen der hepatischen Transaminasen ist die Dosis von VITRAKVI je nach
Schweregrad auszusetzen, anzupassen oder dauerhaft abzusetzen
Die Leberfunktion einschließlich der ALT-, AST-, ALP- und Bilirubin-Werte ist vor Verabreichung
der ersten Dosis, danach im ersten Behandlungsmonat alle 2 Wochen, anschließend in den nächsten
Behandlungsmonaten monatlich und danach regelmäßig während der Behandlung zu überprüfen.
Bei Patienten mit erhöhten Transaminase-Werten ist die Test-Frequenz zu erhöhen Abschnitt 4.2
Gleichzeitige Verabreichung mit CYP3A4-/P-gp-Induktoren

Die gleichzeitige Verabreichung von starken und mäßigen CYP3A4-/P-gp-Induktoren zusammen mit
VITRAKVI ist aufgrund des Risikos einer verminderten Exposition zu vermeiden Abschnitt 4.5
Kontrazeption bei Frauen und Männern

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis mindestens einen Monat nach dem Ende der
Behandlung mit VITRAKVI eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden Abschnitte 4.5 und 4.6Zeugungsfähige Männer mit nicht schwangeren Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen,
während der Behandlung mit VITRAKVI und bis mindestens einen Monat nach Einnahme der letzten
Dosis eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Substanzen auf Larotrectinib

Wirkung von CYP3A-, P-gp- und BCRP-Inhibitoren auf Larotrectinib
Larotrectinib ist ein Substrat von Cytochrom P450 Resistenz-Protein CYP3A-Inhibitoren sowie P-gp- und BCRP-Inhibitoren Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin,
Troleandomycin, Voriconazol oder Grapefruitansteigen Klinische Daten von gesunden erwachsenen Probanden haben gezeigt, dass bei Gabe einer Einzeldosis
von 100 mg VITRAKVI zusammen mit 200 mg Itraconazol P-gp- und BCRP-Inhibitor2,8- bzw. 4,3-Fache anstiegen.
Klinische Daten von gesunden erwachsenen Probanden haben gezeigt, dass bei Gabe einer Einzeldosis
von 100 mg VITRAKVI zusammen mit einer Einzeldosis von 600 mg Rifampicin BCRP-Inhibitor
Wirkung von CYP3A- und P-gp-Induktoren auf Larotrectinib
Bei Verabreichung von VITRAKVI zusammen mit starken oder moderaten CYP3A-Induktoren und
starken P-gp-Induktoren JohanniskrautVerabreichung sollte vermieden werden Klinische Daten von gesunden erwachsenen Probanden haben gezeigt, dass bei Gabe einer Einzeldosis
von 100 mg VITRAKVI zusammen mit 600 mg Rifampicin P-gp-Induktorabfielen. Es liegen keine klinischen Daten über die Wirksamkeit eines moderaten Induktors vor, aber
es wird eine verminderte Larotrectinib-Exposition erwartet.

Wirkungen von Larotrectinib auf andere Substanzen

Wirkung von Larotrectinib auf CYP3A-Substrate
Klinische Daten von gesunden erwachsenen Probanden haben gezeigt, dass bei gleichzeitiger
Anwendung von VITRAKVI Midazolam im Vergleich zu Midazolam allein um das 1,7-Fache anstiegen, was darauf hindeutet, dass
Larotrectinib ein schwacher Inhibitor von CYP3A ist.
Bei Patienten unter VITRAKVI muss die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Substraten mit
engem therapeutischem Bereich Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus oder Tacrolimusunter VITRAKVI die gleichzeitige Anwendung dieser CYP3A-Substrate mit engem therapeutischem
Bereich erforderlich ist, muss unter Umständen die Dosis der CYP3A-Substrate aufgrund von
Nebenwirkungen reduziert werden.

Wirkung von Larotrectinib auf CYP2B6-Substrate
In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Larotrectinib ein Induktor von CYP2B6 ist. Bei
Verabreichung von Larotrectinib zusammen mit CYP2B6-Substraten kann sich deren Exposition vermindern.

Wirkung von Larotrectinib auf Substrate anderer Transporter
In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Larotrectinib ein Inhibitor von OATP1B1 ist. Es wurden
keine klinischen Studien zu Wechselwirkungen mit OATP1B1-Substraten durchgeführt. Demzufolge
kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei Verabreichung von Larotrectinib zusammen mit
OATP1B1-Substraten
Wirkung von Larotrectinib auf Substrate PXR-regulierter Enzyme
In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Larotrectinib ein schwacher Induktor von PXR-regulierten
Enzymen ist CYP2C8-, CYP2C9- oder CYP2C19-Substraten Omeprazol
Hormonelle Kontrazeptiva
Es ist derzeit nicht bekannt, ob Larotrectinib die Wirksamkeit systemisch wirkender hormoneller
Kontrazeptiva vermindern kann. Daher sollte Frauen, die systemisch wirkende hormonelle
Kontrazeptiva anwenden, geraten werden, zusätzlich eine Barrieremethode zu nutzen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen

Aufgrund des Wirkmechanismus kann das Risiko einer Schädigung des ungeborenen Kindes nicht
ausgeschlossen werden, wenn Larotrectinib bei Schwangeren angewendet wird. Bei Frauen im
gebärfähigen Alter soll vor Beginn der Behandlung mit VITRAKVI ein Schwangerschaftstest
durchgeführt werden.
Zeugungsfähige Frauen sind anzuweisen, während der Behandlung mit VITRAKVI und bis
mindestens einen Monat nach Einnahme der letzten Dosis eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode
anzuwenden. Da derzeit nicht bekannt ist, ob Larotrectinib die Wirksamkeit systemisch wirkender
hormoneller Kontrazeptiva vermindern kann, sollte Frauen, die systemisch wirkende hormonelle
Kontrazeptiva anwenden, geraten werden, zusätzlich eine Barrieremethode zu nutzen.
Zeugungsfähige Männer mit nicht schwangeren Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen,
während der Behandlung mit VITRAKVI und bis mindestens einen Monat nach Einnahme der letzten
Dosis eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Larotrectinib bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche
Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von VITRAKVI während der Schwangerschaft
vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Larotrectinib/Metabolite in die Muttermilch übergehen.
Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
Das Stillen soll während der Behandlung mit VITRAKVI und für eine Dauer von 3 Tagen nach
Einnahme der letzten Dosis unterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zur Wirkung von Larotrectinib auf die Fertilität vor. In Studien zur
Toxizität bei wiederholter Gabe wurden keine relevanten Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen

VITRAKVI hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen. Bei Patienten unter Larotrectinib wurden Schwindelgefühl und Ermüdung beschrieben,
die überwiegend vom Schweregrad 1 oder 2 waren und in den ersten 3 Behandlungsmonaten auftraten.
Dies kann während dieses Zeitraums einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen haben. Patienten sind anzuweisen, keine Fahrzeuge zu lenken und
Maschinen zu bedienen, bis sie ausreichend sicher sind, dass die Behandlung mit VITRAKVI keine
negativen Auswirkungen auf sie hat
4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen ALT Die meisten Nebenwirkungen waren vom Schweregrad 2 oder 3. Grad 4 war der höchste gemeldete
Grad für die Nebenwirkungen und umfasste eine erniedrigte Neutrophilenzahl erhöhte AST, erniedrigte Leukozytenzahl, erniedrigte Thrombozytenzahl, Muskelschwäche und
erhöhte alkalische Phosphatase im Blut Gewichtszunahme Parästhesie, Übelkeit, Myalgie und Erbrechen Bei 2 % der Patienten wurde VITRAKVI aufgrund behandlungsbedingter Nebenwirkungen Neutrophilenzahl erniedrigt, je 1 Fall ALT erhöht, AST erhöht, Gangstörung, Erbrechen,
Muskelschwäche, Fatigue und Übelkeiteiner Dosisreduktion führten, traten innerhalb der ersten drei Behandlungsmonate auf.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Sicherheit von VITRAKVI wurde an 335 Patienten mit TRK-Fusions-positiven Tumoren in den
drei laufenden klinischen Studien 1, 2 Markteinführung beurteilt. Die Sicherheitspopulation umfasste Patienten mit einem medianen Alter
von 39,0 Jahren mediane Behandlungsdauer für die gesamte Sicherheitspopulation Die bei Patienten Tabelle 4 aufgelistet.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen klassifiziert. Es werden folgende
Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: sehr häufig Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad
angegeben.

Tabelle 3: Nebenwirkungen, die bei TRK-Fusions-positiven Tumorpatienten unter VITRAKVI
in der empfohlenen Dosis aufgetreten sind Markteinführung
Systemorganklasse Häufigkeit Alle Schweregrade Grad 3 und Erkrankungen des Blutes
und des Lymphsystems
Sehr häufig Anämie
Neutrophilenzahl erniedrigt
Leukozytenzahl erniedrigt

Häufig Thrombozytenzahl
erniedrigt
Anämie
Neutrophilenzahl erniedrigt
Gelegentlich Leukozytenzahl erniedrigt
Thrombozytenzahl
erniedrigt
Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig Schwindelgefühl
Häufig Gangstörung
Parästhesie
Gangstörung
Gelegentlich Schwindelgefühl
Parästhesie
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig Übelkeit
Obstipation
Erbrechen
Diarrhoe

Häufig Dysgeusiec Diarrhoe
Gelegentlich Erbrechen
Übelkeit
Leber- und
Gallenerkrankungen
Nicht bekannt Leberverletzungd Leberverletzunga
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Sehr häufig Myalgie
Häufig Muskelschwäche
Gelegentlich Myalgie
Muskelschwächea, b
Allgemeine Erkrankungen
und Beschwerden am
Verabreichungsort
Sehr häufig Fatigue
Gelegentlich Fatigue
Untersuchungen Sehr häufig Alaninaminotransferase
Aspartataminotransferase
Gewichtszunahme Gewichtszunahme
Häufig Alkalische Phosphatase im
Blut erhöht
Alaninaminotransferase
Aspartataminotransferase
Gewicht erhöht GewichtszunahmeGelegentlich Alkalische Phosphatase im
Blut erhöhta, b
a Es wurden Nebenwirkungen vom Grad 4 berichtet.
b Die Häufigkeit eines jeden Grades betrug < 1 %
c Die UAW Dysgeusie beinhaltet die bevorzugten Begriffe „Dysgeusie" und „Geschmacksstörung"
d Einschließlich Fälle mit ALT/AST ≥ 3 x ONG und Bilirubin ≥ 2 x ONG

Tabelle 4: Nebenwirkungen, die bei TRK-Fusions-positiven pädiatrischen Tumorpatienten
unter VITRAKVI in der empfohlenen Dosis aufgetreten sind Systemorganklasse Häufigkeit Säuglinge und
Kleinkinder
Kinder Pädiatrische
Patienten Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Sehr häufig

Anämie
Neutrophilenzahl
erniedrigt
Leukozytenzahl
erniedrigt
Thrombozytenzahl
erniedrigt
penieAnämie
Neutrophilenzahl
erniedrigt
Leukozytenzahl
erniedrigt
Anämie
Neutrophilenzahl
erniedrigt
Leukozytenzahl
erniedrigt
Anämie
Neutrophilenzahl
erniedrigt
Leukozytenzahl
erniedrigt
Thrombozytenzahl
erniedrigt
Häufig Thrombozytenzahl
erniedrigt
penieThrombozytenzahl
erniedrigt

Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig Schwindelgefühl
Häufig Schwindelgefühl Schwindelgefühl
Parästhesie
Gangstörung
Parästhesie
Gangstörung
Schwindelgefühl
Parästhesie
Gangstörung
Erkrankungen des
Gastrointestinal-
trakts
Sehr häufig Übelkeit
Obstipation
Erbrechen
Diarrhoe
Übelkeit
Obstipation
Erbrechen
Diarrhoe
Übelkeit
Obstipation
Erbrechen
Diarrhoe
Übelkeit
Obstipation
Erbrechen
Diarrhoe
Häufig Dysgeusie Dysgeusie
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrank-
ungen
Sehr häufig Myalgie Myalgie
Häufig Muskelschwäche Muskelschwäche Myalgie
Muskelschwäche
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Sehr häufig Fatigue Fatigue Fatigue Fatigue
Untersuchungen Sehr häufig Alaninaminotrans-
ferase erhöht
Aspartatamino-
transferase erhöht
Gewichtszunahme
Gewichtszunah-
meAlkalische
Phosphatase im
Blut erhöht
Alaninaminotransf-
erase Aspartatamino-
transferase erhöht
Gewichtszunahme
GewichtszunahmeAlaninaminotransfe
ase Aspartataminotrans-
ferase Alkalische
Phosphatase im Blut
erhöht

Alaninaminotrans-
ferase Aspartataminotrans-
ferase Gewichtszunahme
GewichtszunahmeAlkalische
Phosphatase im Blut
erhöht
Häufig Alkalische
Phosphatase im
Blut erhöht
Gewichtszunahme
Gewichtszunahme

a Säuglinge/Kleinkinder von Neutrophilenzahl erniedrigt GewichtszunahmeAST erhöht.
b Kinder einer Grad 3-Reaktion von Neutrophilenzahl erniedrigt jeweils 1 Fall von ALT erhöht, AST erhöht, Gangstörung, Erbrechen, Gewichtszunahme Parästhesie und Myalgie berichtet.
c Jugendliche
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Neurologische Reaktionen
In der allgemeinen Sicherheitsdatenbank neurologischen Nebenwirkungen von Grad 3 oder 4 bei 10 Patienten Gangstörung < 1 %Gangstörung. Neurologische Reaktionen, die zu Dosisanpassungen oder -unterbrechungen führten,
beinhalteten Schwindelgefühl Behandlung aufgrund von Grad-3-Gangstörung dauerhaft abgesetzt. In allen Fällen außer einem
konnten Patienten mit nachgewiesener Antitumoraktivität, die eine Dosisreduktion benötigten, die
Behandlung mit einer reduzierten Dosis und/oder einer reduzierten Dosierungshäufigkeit fortsetzen

Hepatotoxizität
Auffälligkeiten bei Leberfunktionstests, einschließlich ALT, AST, ALP und Bilirubin, wurden bei mit
VITRAKVI behandelten Patienten beobachtet.
In der allgemeinen Sicherheitsdatenbank Transaminasenanstiegs eine Grad-4-Erhöhung der ALT bei 6 Patienten bei 3 Patienten 16 Behandlungsmonaten auf und klangen in den Monaten 3-4 bis auf Grad 1 ab. Grad-2-Erhöhungen der
ALT und AST wurden bei jeweils 34 Ein Anstieg der ALT und AST, der zu Dosisanpassungen oder -unterbrechungen führte, trat bei
13 einer Grad-3-4-Erhöhung der ALT und AST dauerhaft ab.
Fälle von Hepatotoxizität mit Anstiegen von ALT und/oder AST auf Schweregrad 2, 3 oder 4 und
Anstiegen von Bilirubin auf ≥ 2 x ONG wurden bei erwachsenen Patienten berichtet. In manchen
Fällen wurde die Dosis von VITRAKVI ausgesetzt und mit einer reduzierten Dosis
wiederaufgenommen, während in anderen Fällen die Behandlung dauerhaft abgesetzt wurde Abschnitt 4.4
Zusätzliche Informationen für besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche
Von den 335 Patienten, die mit VITRAKVI behandelt wurden, waren 124 Patienten Geburt bis < 18 Jahre alt vom Schweregrad 1 oder 2 und klangen ohne Dosisanpassung oder Absetzen von VITRAKVI ab.
Nebenwirkungen vom Schweregrad 3 oder 4 wurden im Allgemeinen häufiger bei Patienten im Alter
von < 6 Jahren beobachtet. Sie wurden bei 69 % der Patienten von der Geburt bis < 3 Monate und bei
48 % der Patienten ≥ 3 Monate bis < 6 Jahre gemeldet. Es wurde berichtet, dass eine erniedrigte
Neutrophilenzahl zum Abbruch der Studie, zur Dosisänderung und zur Dosisunterbrechung geführt
hat.

Ältere Patienten
Von den 335 Patienten in der gesamten Sicherheitspopulation, die VITRAKVI erhielten, waren
65 Patienten Patienten Schwindelgefühl allen erwachsenen Patientenund Gangstörung ≥ 65 Jahren auf.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über
das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit einer Überdosierung von VITRAKVI vor. Die Symptome
einer Überdosierung sind nicht bekannt. Bei einer Überdosierung sollten Ärzte allgemeine
unterstützende Maßnahmen und eine symptomatische Behandlung einleiten.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel, antineoplastische
Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01EX12.

Wirkmechanismus

Larotrectinib ist ein Adenosintriphosphat Kinasevermeiden. Das Ziel von Larotrectinib sind die Proteine der TRK-Familie, die TRKA, TRKB und
TRKC beinhalten und durch die Gene NTRK1, NTRK2 bzw. NTRK3 kodiert werden. In einem breit
angelegten Testpanel mit gereinigten Enzymen hemmte Larotrectinib TRKA, TRKB und TRKC mit
IC50-Werten von 5-11 nM. Die einzige andere Kinaseaktivität trat bei 100-mal höheren
Konzentrationen auf. Larotrectinib zeigte in In-vitro- und In-vivo-Tumormodellen eine
Antitumoraktivität in Zellen mit konstitutiver Aktivierung von TRK-Proteinen aufgrund von
Genfusionen oder Deletion einer regulatorischen Proteindomäne sowie in Zellen mit Überexpression
von TRK-Proteinen.

In-frame-Genfusionen aufgrund chromosomaler Rearrangements der humanen Gene NTRK1, NTRKund NTRK3 führen zur Bildung von onkogenen TRK-Fusionsproteinen. Die entstehenden neuartigen
chimären onkogenen Proteine werden aberrant exprimiert und bedingen eine konstitutive
Kinaseaktivität mit anschließender Aktivierung nachgeschalteter zellulärer Signalwege, die an der
Zellproliferation und am Zellüberleben beteiligt sind und zu TRK-Fusions-positiven Tumoren führen.

Nach Progression unter TRK-Inhibitoren wurden erworbene Resistenzmutationen beobachtet.
Larotrectinib hatte minimale Aktivität in Zelllinien mit Punktmutationen in der TRKA-Kinasedomäne,
einschließlich der klinisch nachgewiesenen, erworbenen Resistenzmutation G595R. Punktmutationen
in der TRKC-Kinasedomäne, die eine klinisch nachgewiesene, erworbene Resistenz gegenüber
Larotrectinib verleihen, sind G623R, G696A und F617L.

Die molekularen Ursachen für die primäre Resistenz gegen Larotrectinib sind nicht bekannt. Es ist
daher nicht bekannt, ob das Vorhandensein eines begleitenden onkogenen Treibers zusätzlich zu einer
NTRK-Genfusion die Wirksamkeit der TRK-Hemmung beeinflusst. Die gemessene Auswirkung
jeglicher begleitender genomischer Veränderungen auf die Wirksamkeit von Larotrectinib ist im
Folgenden dargestellt
Pharmakodynamische Wirkungen

Kardiale Elektrophysiologie
Bei 36 gesunden erwachsenen Probanden, die Einzeldosen von 100 mg bis 900 mg erhielten, hat
VITRAKVI das QT-Intervall in keinerlei klinisch relevantem Ausmaß verlängert.
Die Dosis von 200 mg entspricht einer maximalen Exposition zweimal täglichen Dosis von 100 mg Larotrectinib im Steady State beobachtet wird. Bei der Gabe von
VITRAKVI wurde eine Verkürzung des QTcF-Intervalls beobachtet, wobei die maximale mittlere
Wirkung 3 bis 24 Stunden nach der Cmax beobachtet wurde. Der geometrische Mittelwert der
Verkürzung des QTcF-Intervalls gegenüber dem Ausgangswert betrug -13,2 ms
Klinische Wirksamkeit

Überblick über die Studien
Die Wirksamkeit und Sicherheit von VITRAKVI wurde in drei multizentrischen, offenen, einarmigen
klinischen Studien an erwachsenen und pädiatrischen Krebspatienten untersucht Studien sind noch nicht abgeschlossen.
Patienten mit und ohne dokumentierter NTRK-Genfusion konnten an Studie 1 und Studie ein TRK-Fusions-positiver Tumor vorliegen. Die aus allen drei Studien gepoolte Population für die
primäre Wirksamkeitsanalyse beinhaltet 272 Patienten mit TRK-Fusions-positiven Tumoren mit
messbarer Erkrankung nach den RECIST-Kriterien v1.1 und einem nicht im ZNS liegenden
Primärtumor, die mindestens eine Dosis Larotrectinib erhalten hatten Patienten mussten zuvor eine der Art des Tumors und dem Krankheitsstadium entsprechende
Standardtherapie erhalten haben oder hätten sich nach Einschätzung des Prüfarztes einer
Radikaloperation führenfortgeschrittene Erkrankungen nicht vertragen bzw. keinen klinisch relevanten Nutzen daraus gezogen.
Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte waren die von einem verblindeten, unabhängigen
Expertenkomitee Zusätzlich wurden 41 Patienten mit primären ZNS-Tumoren und messbarer Erkrankung zu Baseline in
Studie 2 ZNS-Tumoren hatten zuvor eine Krebstherapie erhalten und/oder vorangegangene systemische Therapieder RANO- oder RECIST-v1.1-Kriterien beurteilt.

Die Identifizierung der NTRK-Genfusionen beruhte auf den Gewebeproben für die molekularen
Testverfahren: Next Generation Sequencing 14 Patientenangewendet wurden.

Tabelle 5: Klinische Studien, die zu den Wirksamkeitsanalysen für solide und primäre
ZNS-Tumoren beitragen.
Titel der Studie, Design und
Patientenpopulation
Dosis und
Formulierung
In der Wirksamkeitsanalyse
erfasste Tumortypen
n
Studie NCT
• Offene
Dosiseskalations- und -expansionsstu
die der Phase I; für die
Expansionsphase waren Tumore mit
NTRK-Genfusion Voraussetzung
• Erwachsene Patienten fortgeschrittenen soliden Tumoren mit
NTRK-Genfusion
Dosen bis zu 200 mg
ein- oder zweimal
täglich 100 mg Kapseln oder
20 mg/ml Lösung zum
EinnehmenSchilddrüse Speicheldrüse GIST Weichteilsarkom NSCLC Unbekannter Primärtumor
Studie 2 “NAVIGATE”
NCT
• Multinationale, offene Tumor-Basket-
Studie der Phase II
• Erwachsene und pädiatrische
Patienten ≥ 12 Jahre mit
fortgeschrittenen soliden Tumoren mit
NTRK-Genfusion
100 mg zweimal
täglich 100 mg Kapseln oder
20 mg/ml Lösung zum
EinnehmenWeichteilsarkom Schilddrüse NSCLC Speicheldrüse Kolon Primärer ZNS-Tumor Melanom Pankreas Brust, nicht sekretorisch
Brust, sekretorisch Cholangiokarzinom GIST Prostata Appendix, atypisches
karzinoides Lungenkarzinom,
Knochensarkom, Zervix,
Hepatische, Duodenal, äußerer
Gehörgangb, Gastrisch,
Ösophageal, SCLCb, d, Rektal,
Thymus, unbekannter
Primärtumor, Urothelial,
Uterus Studie 3 “SCOUT”
NCT
• Multinationale, offene
Dosiseskalations- und -expansionsstu
die der Phase I/II; In der
Expansionskohorte der Phase II waren
fortgeschrittene solide Tumore mit
einer NTRK-Genfusion, einschließlich
lokal fortgeschrittenem infantilem
Fibrosarkom, Voraussetzung
• Kinder und Jugendliche ≥ 1 Monat bis
21 Jahre mit fortgeschrittener
Tumorerkrankung oder mit primären
ZNS-Tumoren
Dosen bis zu
100 mg/m2 zweimal
täglich 100 mg Kapseln ode
20 mg/ml Lösung zum
EinnehmenInfantiles Fibrosarkom
Weichteilsarkom Primärer ZNS-Tumor Kongenitales mesoblastisches
Nephrom Knochensarkom Schilddrüse Melanom Brust, sekretorisch Gesamtzahl der Patienten neuronaler Gliatumore und primitiver neuroektodermaler Tumore, nicht spezifiziertTumoransprechens durch den Prüfarzt
a GIST: gastrointestinaler Stromatumor
b Hirnmetastasen wurden bei einigen Patienten in den folgenden Tumorarten festgestellt: Lunge Schilddrüse, Melanom, Brustkrebs c NSCLC: nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
d SCLC: kleinzelliges Lungenkarzinom
e hepatozelluläres Karzinom

Die Baseline-Charakteristika für die gepoolten 272 Patienten mit soliden Tumoren mit einer NTRK-
Genfusion waren wie folgt: medianes Alter 41 Jahre 65 % ≥18 Jahre; 57 % weiß und 49 % männlich; ECOG-PS 0-1 Zweiundneunzig Prozent der Patienten hatten zuvor eine Behandlung für ihre Tumorerkrankung
erhalten Patienten hatten 72 % zuvor eine systemische Therapie TherapieregimeTherapie erhalten. Bei diesen 272 Patienten waren die häufigsten Tumortypen Weichteilsarkom
Speicheldrüsentumor Die Baseline-Charakteristika für die 41 Patienten mit primären ZNS-Tumoren mit einer vom Prüfarzt
beurteilten NTRK-Genfusion waren wie folgt: medianes Alter 11 Jahre 28 Patienten < 18 Jahre, 13 Patienten ≥ 18 Jahre, 28 Patienten weiß und 20 Patienten männlich;
ECOG-PS 0-1 Behandlung für ihre Krebserkrankung erhalten systemische Therapieerhalten.

Wirksamkeitsergebnisse
Die gepoolten Wirksamkeitsergebnisse für Gesamtansprechrate, Ansprechdauer und Zeit bis zum
ersten Ansprechen in der primären Analyse der Population primären ZNS-Tumoren Tabelle 7 aufgelistet.

Tabelle 6: Gepoolte Wirksamkeitsergebnisse bei soliden Tumoren einschließlich und
ausgenommen primärer ZNS-Tumoren
Wirksamkeitsparameter Analyse von soliden
Tumoren mit Ausnahme
von primären ZNS-
Tumoren
Analyse von soliden
Tumoren einschließlich
primären ZNS-Tumoren
Gesamtansprechrate [95%-KI]
67 % [61; 72]
61 % [55; 66]
Komplette Remission Komplette pathologische Remissionc 5 % Partielle Remission Zeit bis zum ersten Ansprechen Monate1,[0,89; 22,90]
1,[0,89; 22,90]
Ansprechdauer [Spanne]
% mit einer Dauer von ≥ 12 Monaten
% mit einer Dauer von ≥ 24 Monaten
% mit einer Dauer von ≥ 36 Monaten
43,[0,0+; 65,4+]
80 %
66 %
54 %
41,[0,0+; 65,4+]
79 %
64 %
52 %
+ bedeutet derzeit laufend
a Beurteilung durch ein unabhängiges Expertenkomitee anhand der RECIST-Kriterien v1.1 für solide Tumoren außer
primäre ZNS-Tumoren b Prüfarztbeurteilung anhand der RANO- oder RECIST v1.1-Kriterien für primäre ZNS-Tumoren c Eine pathologische CR war eine CR, die von Patienten erzielt wurde, die mit Larotrectinib behandelt wurden und sich
anschließend einer operativen Resektion unterzogen, wobei die postoperative Pathologiebewertung keine lebensfähigen
Tumorzellen und negativen Ränder ergab. Das präoperative beste Ansprechen bei diesen Patienten wurde als pathologische
CR nach Operation gemäß RECIST v.1.1 reklassifiziert.

Tabelle 7: Gesamtansprechrate und Ansprechdauer nach Tumortyp*
Tumortyp Patienten ORRa DOR
% 95%-KI Monate Spanne Fibrosarkom 49 92 % 80 %; 98 % 80 % 60 % 53 % 1,6+; 64,2+
Primärer ZNS-
Tumor 41 22 % 11%; 38 % 60 % 50 % 50 % 3,5; 39,4+
Schilddrüse 30 63 % 44 %; 80 % 89 % 65 % 54 % 3,7+; 64,3+
Lunge 27 74 % 54 %; 89 % 72 % 56 % 42 % 1,9+; 45,1+
Speicheldrüse 25 84 % 64 %; 95 % 90 % 86 % 74 % 7,4; 59,1+
Kolon 18 50 % 26 %; 74 % 86 % 86 % 43 % 5,2; 39,Brust 11
Nicht-sekretorischc 6 50 % 12 %; 88 % 67 % 67 % 67 % 7,4; 45,3+
Sekretorischb 5 80 % 28 %; 99 % 75 % 75 % NR 11,1+; 31,Melanom 9 44 % 14 %; 79 % 50 % NR NR 1,9+; 23,2+
Pankreas 6 17 % 0 %; 64 % 0 % 0 % 0 % 5,8; 5,Gastrointestinaler
Stromatumor 5 80 % 28 %; 99 % 75 % 38 % 38 % 9,5; 50,4+
Knochensarkom 3 33 % 1 %; 91 % 0 % 0 % 0 % 9,5; 9,Kongenitales
mesoblastisches
Nephrom
100 % 16 %; 100 % 100 % 100 % 100 % 29,4+; 44,DOR: Ansprechdauer
NR: nicht erreicht
* keine Daten verfügbar für die folgenden Tumorarten: Cholangiokarzinom Urothelial, Uterus + bedeutet derzeit laufendes Ansprechen
a beurteilt durch ein unabhängiges Expertenkomitee anhand von RECIST 1.1 für alle Tumorarten außer Patienten mit einem
primären ZNS-Tumor, die vom Prüfarzt anhand der RANO- oder RECIST v1.1-Kriterien beurteilt wurden
b mit 3 vollständigen, 1 partiellen Ansprechen
c mit 1 vollständigen, 2 partiellen Ansprechen

Aufgrund der Seltenheit von TRK-Fusions-positiven Krebserkrankungen wurden Patienten mit
verschiedenen Tumortypen untersucht, wobei die Anzahl an Patienten bei manchen Tumortypen
begrenzt war, was zu Unsicherheiten in der ORR-Schätzung pro Tumortyp führte. Die ORR in der
Gesamtpopulation spiegelt möglicherweise nicht das erwartete Ansprechen bei einem bestimmten
Tumortyp wider.

In der Subpopulation der Erwachsenen Subpopulation
Bei 238 Patienten mit umfangreicher molekularer Charakterisierung vor der Larotrectinib-Behandlung
betrug die ORR bei 128 Patienten, die neben der NTRK-Genfusion noch andere genomische
Veränderungen aufwiesen, 52 % und bei 110 Patienten ohne andere genomische Veränderungen
betrug die ORR 76 %.

Gepoolte primäre Analysepopulation

Die gepoolte primäre Analysepopulation bestand aus 272 Patienten und beinhaltete keine primären
ZNS-Tumoren. Die mediane Behandlungsdauer vor der Krankheitsprogression betrug 19,6 Monate
Prozent der Patienten hatten VITRAKVI 12 Monate oder länger erhalten, 34 % hatten VITRAKVI
24 Monate oder länger erhalten und 21 % hatten VITRAKVI 36 Monate oder länger erhalten, wobei
die Nachbeobachtung zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht abgeschlossen war.
Die mediane Ansprechdauer betrug zum Zeitpunkt der Analyse 43,3 Monate wobei die Ansprechdauer in geschätzten 80 % [95%-KI: 74; 86] der Fälle über 12 Monate oder länger,
in 66 % [95%-KI: 58; 74] der Fälle über 24 Monate oder länger und in 51 % [95%-KI: 42; 60] der
Fälle über 36 Monate oder länger anhielt. Sechsundachtzig Prozent behandelten Patienten waren ein Jahr, 77 % [95%-KI: 72; 82] zwei Jahre und 72 % [95%-KI: 66; 78]
drei Jahre nach Behandlungsbeginn am Leben, wobei der Median für das Gesamtüberleben noch nicht
erreicht wurde. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug zum Zeitpunkt der Analyse
30,8 Monate, wobei die progressionsfreie Überlebensrate nach einem Jahr 65 % [95%-KI: 59; 71],
nach zwei Jahren 56 % [95%-KI: 49; 62] und nach drei Jahren 43 % [95%-KI: 36; 50] betrug.
Die mediane Veränderung der Tumorgröße in der gepoolten primären Analysepopulation war eine
Abnahme von 79 %.

Patienten mit primären ZNS-Tumoren

Zum Zeitpunkt des Datenschnitts wurde bei 9 der 41 Patienten mit primären ZNS-Tumoren ein
bestätigtes Ansprechen festgestellt und 8 Patienten stabile Erkrankung. Zwölf Patienten Datenschnitts lag die Behandlungsdauer bei 1,7 bis 50,9 Monaten und die Behandlung wurde bei
13 von 41 Patienten fortgesetzt, wobei einer dieser Patienten eine Post-Progressionstherapie erhielt.

Zulassung unter „Besonderen Bedingungen“

Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere
Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens
jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
aktualisiert werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei Tumorpatienten, die VITRAKVI Kapseln erhielten, wurden maximale Plasmakonzentrationen
etwa 3 Stunden und der Steady State wird innerhalb von 8 Tagen mit einer systemischen
Akkumulation vom 1,6-Fachen erreicht. In der empfohlenen Dosis von 100 mg zweimal täglich betrug
das arithmetische Mittel Erwachsenen 914 ± 445 ng/ml bzw. 5.410 ± 3.813 ng*h/ml. In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass
Larotrectinib weder ein Substrat für OATP1B1 noch für OATP1B3 ist.

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Larotrectinib in klinisch relevanten Konzentrationen kein
Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 ist und ein Einfluss
auf die Clearance von Substraten dieser CYPs unwahrscheinlich ist.
In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Larotrectinib in klinisch relevanten Konzentrationen kein
Inhibitor der Transporter BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 und
MATE2-K ist und ein Einfluss auf die Clearance von Substraten dieser Transporter unwahrscheinlich
ist.

Resorption

VITRAKVI ist als Kapsel und Lösung zum Einnehmen erhältlich.
Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 100 mg betrug die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von
Larotrectinib 34 % Larotrectinib in der Darreichung als Lösung zum Einnehmen mit der Kapsel vergleichbar, wobei die
Cmax bei der Lösung zum Einnehmen um 36 % höher war.
Im Vergleich zur Cmax und AUC nach Übernachtfasten war die Cmax von Larotrectinib bei gesunden
Probanden, die VITRAKVI nach einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit einnahmen, um etwa 35 %
reduziert, während die AUC unverändert war.

Wirkung von Substanzen, die den Magen-pH erhöhen, auf Larotrectinib
Die Löslichkeit von Larotrectinib ist pH-abhängig. In-vitro-Studien zeigen, dass Larotrectinib in
Flüssigkeitsmengen, die für den Gastrointestinaltrakt pH-Bereich des GI-Trakts vollständig löslich ist. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Larotrectinib
durch pH-modifizierende Substanzen negativ beeinflusst wird.

Verteilung

Nach intravenöser Verabreichung eines i.v. Mikrotracers zusammen mit einer oralen Dosis von
100 mg betrug das mittlere Verteilungsvolumen von Larotrectinib bei gesunden erwachsenen
Probanden 48 l. Die Bindung von Larotrectinib an humane Plasmaproteine betrug in vitro etwa 70 %
und war unabhängig von der Wirkstoffkonzentration. Das Blut/Plasma-Konzentrationsverhältnis
betrug etwa 0,9.

Biotransformation

Larotrectinib wird in vitro vorwiegend durch CYP3A4/5 metabolisiert. Nach Verabreichung einer
oralen Einzeldosis von 100 mg radiomarkiertem Larotrectinib an gesunde erwachsene Probanden
waren die relevanten zirkulierenden radioaktiven Wirkstoffkomponenten unverändertes Larotrectinib

Elimination

Die Halbwertszeit von Larotrectinib im Plasma von Tumorpatienten, die 100 mg VITRAKVI zweimal
täglich erhielten, betrug etwa 3 Stunden. Nach intravenöser Verabreichung eines i.v. Mikrotracers
zusammen mit einer oralen Dosis von 100 mg VITRAKVI betrug die mittlere Clearance Larotrectinib etwa 34 l/h.

Ausscheidung

Nach oraler Verabreichung von 100 mg radiomarkiertem Larotrectinib an gesunde erwachsene
Probanden wurden 58 % der verabreichten Radioaktivität in den Fäzes und 39 % im Urin
wiedergefunden. Bei Verabreichung eines i.v. Mikrotracers zusammen mit einer oralen Dosis von
100 mg Larotrectinib wurden 35 % der verabreichten Radioaktivität in den Fäzes und 53 % im Urin
wiedergefunden. Die als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschiedene Fraktion nach i.v.
Verabreichung eines Mikrotracers betrug 29 %, was darauf hindeutet, dass die direkte renale
Elimination 29 % der Gesamtclearance ausmacht.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Werte für die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve Plasmakonzentration erwachsenen Probanden bis zu 400 mg dosisproportional und bei Dosen von 600 bis 900 mg etwas
überproportional.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche
Basierend auf pharmakokinetischen Analysen der Population war die Exposition Kindern und Jugendlichen gegenüber der empfohlenen Dosis von 100 mg/m2 zweimal täglichzweimal täglich <2 Jahre alt
Tabelle 8: Exposition gegenüber der empfohlenen Dosis von 100 mg/m2 mit einem Maximum von 100 mg zweimal
täglich
Altersgruppe n=348b
n-facher Unterschied im Vergleich zu
Patienten ≥ 18 Jahre altc
Cmax AUCa
bis < 3 Monate 9 4,2 4,3 bis < 6 Monate 4 2,6 2,6 bis < 12 Monate 18 2,5 1,1 bis < 2 Jahre 9 2,0 1,2 bis < 6 Jahre 31 2,0 1,6 bis < 12 Jahre 26 1,5 1,12 bis < 18 Jahre 27 1,2 1,≥ 18 Jahre 224 1,0 1,a Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve für 24 Stunden an Tag b Anzahl der Patienten zum Zeitpunkt des Datenschnitts am 26. November c Der n-fache Unterschied ist das Verhältnis zwischen der angegebenen Altersgruppe und der Gruppe bis ≥ 18 Jahre.
Ein n-facher Unterschied von 1 ist gleichbedeutend mit keinem Unterschied.

Ältere Patienten
Die Daten für ältere Patienten sind begrenzt. Pharmakokinetische Daten liegen nur für 2 Patienten
über 65 Jahren vor.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Eine pharmakokinetische Studie wurde an Patienten mit leichter mit normaler Leberfunktion, die in Alter, Body-Mass-Index und Geschlecht übereinstimmten,
durchgeführt. Alle Patienten erhielten eine Einzeldosis von 100 mg Larotrectinib. Bei Patienten mit
leicht, mäßig und stark eingeschränkter Leberfunktion wurde im Vergleich zu Personen mit normaler
Leberfunktion ein Anstieg der AUC0-inf von Larotrectinib um das 1,3-, 2- bzw. 3,2-Fache beobachtet.
Die Cmax war mit einem Anstieg um das 1,1-, 1,1- bzw. 1,5-Fache leicht erhöht.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Eine pharmakokinetische Studie wurde an Patienten mit dialysepflichtiger, terminaler
Niereninsuffizienz sowie an gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion, die in Alter, Body-
Mass-Index und Geschlecht übereinstimmten, durchgeführt. Alle Patienten erhielten eine Einzeldosis
von 100 mg Larotrectinib. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde im Vergleich zu
Personen mit normaler Nierenfunktion ein Anstieg der Cmax und AUC0-inf von Larotrectinib um das
1,25- bzw. 1,46-Fache beobachtet.

Andere besondere Patientengruppen
Das Geschlecht schien die Pharmakokinetik von Larotrectinib nicht bis zu einem klinisch relevanten
Ausmaß zu beeinflussen. Zur Untersuchung des potenziellen Einflusses der ethnischen Herkunft auf
die systemische Exposition gegenüber Larotrectinib lagen keine ausreichenden Daten vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Systemische Toxizität

Die systemische Toxizität wurde in Studien an Ratten und Affen mit täglicher oraler Verabreichung
über bis zu 3 Monate untersucht. Dosislimitierende Hautläsionen traten nur bei Ratten auf und waren
die Hauptursache für Mortalität und Morbidität. Bei Affen wurden keine Hautläsionen festgestellt.
Klinische Zeichen einer gastrointestinalen Toxizität waren bei Affen dosislimitierend. Bei Ratten
wurde eine starke Toxizität AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen. Bei Affen wurde nach Gabe von Dosen, die
dem > 10-Fachen der humanen AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen, keine
relevante systemische Toxizität beobachtet.

Embryotoxizität/Teratogenität

Bei täglicher Verabreichung an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenese von
maternotoxischen Dosen, die dem 32-Fachen AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen, war Larotrectinib weder teratogen noch
embryotoxisch. Larotrectinib passiert bei beiden Spezies die Plazentaschranke.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Larotrectinib durchgeführt. In 3-monatigen Toxizitätsstudien
hatte Larotrectinib in den höchsten untersuchten Dosen, die etwa dem 7-Fachen bzw. 10-Fachen entsprachen, keine histologische Auswirkung auf die männlichen Reproduktionsorgane von Ratten
und Affen. Ferner hatte Larotrectinib bei Ratten keine Wirkung auf die Spermatogenese.

In einer 1-monatigen Studie mit wiederholter Verabreichung an Ratten wurden weniger Corpora lutea,
erhöhte Inzidenz von Anöstrus und Abnahme des Uterusgewichts mit Uterusatrophie beobachtet.
Diese Wirkungen waren reversibel. In den 3-monatigen Toxizitätsstudien an Ratten und Affen wurden
nach Gabe von Dosen, die etwa dem 3-Fachen der humanen AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen, keine Auswirkungen auf die
weiblichen Reproduktionsorgane festgestellt.
Larotrectinib wurde zwischen Tag 7 und 70 nach der Geburt an juvenile Ratten verabreicht. Bei der
hohen Dosis, die etwa dem 2,5- bis 4-Fachen der AUC bei der empfohlenen Dosis entsprach, wurde
Jungtiersterblichkeit der empfohlenen Dosis wurden Auswirkungen auf das Wachstum und das Nervensystem beobachtet.
Die Gewichtszunahme der männlichen und weiblichen Jungtiere war vor dem Absetzen vermindert.
Während das Gewicht bei den Weibchen nach dem Absetzen am Ende der Exposition zunahm, blieb
die verminderte Gewichtszunahme der Männchen auch nach dem Absetzen ohne Erholung bestehen.
Die Wachstumsminderung der Männchen war mit verzögerter Pubertät verbunden. Die Auswirkungen
auf das Nervensystem vermehrter Augenlidverschlussvon einer verminderten Trächtigkeitsrate berichtet, obwohl das Paarungsverhalten normal war.

Genotoxizität und Kanzerogenität

Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit Larotrectinib durchgeführt.
Larotrectinib war in bakteriellen Rückmutations-Tests Säugern nicht mutagen. In vivo war Larotrectinib im Mikronukleustest an der Maus in der maximal
verträglichen Dosis von 500 mg/kg negativ.

Sicherheitspharmakologie

Die Sicherheitspharmakologie von Larotrectinib wurde in mehreren In-vitro- und In-vivo-Studien
beurteilt, in welchen die Wirkung auf das kardiovaskuläre, ZNS-, respiratorische und gastrointestinale
System an verschiedenen Spezies untersucht wurde. Bei telemetrierten Affen hatte Larotrectinib nach
Expositionen unerwünschte Wirkung auf hämodynamische Parameter und EKG-Intervalle. Larotrectinib ergab bei
adulten Tieren 7-Fachen der humantherapeutischen Exposition entsprach, keine verhaltensneurologischen Befunde.
Bei Ratten hatte Larotrectinib nach Expositionen humantherapeutischen Exposition entsprachen, keine Auswirkung auf die Atemfunktion. Bei Ratten
beschleunigte Larotrectinib die Darmpassage und erhöhte die Sekretion und den Säuregehalt von
Magensaft.


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselhülle
Gelatine
Titandioxid
Drucktinte
Schellack, gebleicht, wachsfrei
Indigocarmin-Aluminiumsalz Titandioxid Propylenglycol Dimeticon
6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Flaschen aus hochdichtem Polyethylen Polypropylen
Jeder Umkarton enthält eine Flasche mit 56 Hartkapseln.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu beseitigen.


7. INHABER DER ZULASSUNG

Bayer AG
51368 Leverkusen
Deutschland


8. ZULASSUNGSNUMMER
EU/1/19/1385/001 – VITRAKVI 25 mg
EU/1/19/1385/002 – VITRAKVI 100 mg


9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. September Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 07. Juli

10. STAND DER INFORMATION



Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle
Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind
aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von
Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

VITRAKVI 20 mg/ml Lösung zum Einnehmen


2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml Lösung zum Einnehmen enthält Larotrectinibsulfat entsprechend 20 mg Larotrectinib.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
Jeder ml Lösung zum Einnehmen enthält 295 mg Saccharose, 22 mg Sorbitol Propylenglycol und 0,2 mg Methyl-4-hydroxybenzoat
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.


3. DARREICHUNGSFORM

Lösung zum Einnehmen.

Klare, gelbe bis orangefarbene Lösung.


4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

VITRAKVI als Monotherapie wird zur Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit
soliden Tumoren mit einer neurotrophen Tyrosin-Rezeptor-Kinase - bei denen eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung vorliegt oder eine
Erkrankung, bei der eine chirurgische Resektion wahrscheinlich zu schwerer Morbidität führt,
und
- für die keine zufriedenstellenden Therapieoptionen zur Verfügung stehen
4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit VITRAKVI sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapeutika
erfahrenen Arzt eingeleitet werden.

Vor Einleitung der Therapie mit VITRAKVI sollte das Vorliegen einer NTRK-Genfusion in einer
Tumorprobe durch einen validierten Test bestätigt werden.

Dosierung

Erwachsene
Die empfohlene Dosis bei Erwachsenen beträgt 100 mg Larotrectinib zweimal täglich, bis zur
Krankheitsprogression oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Kinder und Jugendliche
Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf der Körperoberfläche BSAtäglich Toxizität auftritt.

Ausgelassene Dosis
Der Patient darf nicht die doppelte Menge einnehmen, wenn die vorherige Einnahme vergessen wurde,
um diese auszugleichen. Die nächste Dosis soll zum nächsten geplanten Zeitpunkt eingenommen
werden. Wenn sich der Patient nach Einnahme einer Dosis übergeben muss, darf keine zusätzliche
Dosis eingenommen werden, um dies auszugleichen.

Dosisanpassung
Bei allen Grad-2-Nebenwirkungen kann es angebracht sein, die Behandlung fortzusetzen. Es wird
jedoch eine engmaschige Überwachung empfohlen, um sicherzustellen, dass sich die Toxizität nicht
verschlimmert.

Bei allen Grad-3- oder 4-Nebenwirkungen, die nicht mit Auffälligkeiten bei Leberfunktionstests in
Verbindung stehen:
- VITRAKVI sollte ausgesetzt werden, bis die Nebenwirkung abgeklungen oder auf den
Ausgangsstatus oder Grad 1 zurückgegangen ist. Wiederaufnahme bei der nächsten
Dosisanpassung, wenn die Nebenwirkung innerhalb von 4 Wochen abgeklungen ist.
- VITRAKVI sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine Nebenwirkung nicht innerhalb von
Wochen abgeklungen ist.

Die empfohlenen Dosisanpassungen für VITRAKVI bei Nebenwirkungen sind in Tabelle angegeben.

Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen für VITRAKVI bei Nebenwirkungen
Dosisanpassung
Erwachsene und
pädiatrische Patienten mit einer
Körperoberfläche von
mindestens 1,0 mPädiatrische Patienten mit einer
Körperoberfläche unter 1,0 mErste 75 mg zweimal täglich 75 mg/m2 zweimal täglich
Zweite 50 mg zweimal täglich 50 mg/m2 zweimal täglich
Dritte 100 mg einmal täglich 25 mg/m2 zweimal täglicha
a Pädiatrische Patienten unter 25 mg/m² zweimal täglich sollten mit dieser Dosis weiterbehandelt werden, selbst wenn die
Körperoberfläche sich während der Behandlung auf mehr als 1,0 m² vergrößert. Die maximale Dosis sollte bei der dritten
Dosisanpassung 25 mg/m² zweimal täglich betragen.

VITRAKVI sollte dauerhaft abgesetzt werden bei Patienten, die VITRAKVI nach drei
Dosisanpassungen nicht vertragen.

Die empfohlenen Dosisanpassungen im Falle von Auffälligkeiten bei Leberfunktionstests während der
Behandlung mit VITRAKVI sind in Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2: Empfohlene Dosisanpassungen und Behandlung für VITRAKVI bei Auffälligkeiten
bei Leberfunktionstests
Laborparameter Empfohlene Maßnahmen
Grad 2 ALT und/oder AST
- Nach Bekanntwerden der Grad-2-Toxizität sind bis zum
Abklingen der Toxizität häufig serielle Laborkontrollen
durchzuführen, um festzustellen, ob eine Unterbrechung
der Behandlung oder eine Dosisreduktion erforderlich ist.
Grad 3 ALT und/oder AST
oder
Grad 4 ALT und/oder AST
< 2 x ONG
- Behandlung aussetzen, bis die Nebenwirkung
abgeklungen oder auf den Ausgangsstatus
zurückgegangen ist. Die Leberfunktion ist bis zum
Abklingen oder Rückkehr auf den Ausgangsstatus häufig
zu überwachen. Klingt eine Nebenwirkung nicht ab, ist
die Behandlung dauerhaft abzusetzen.
- Wiederaufnahme bei der nächsten Dosisanpassung, wenn
die Nebenwirkungen abgeklungen sind. Die Behandlung
sollte nur bei Patienten wiederaufgenommen werden, bei
denen der Nutzen das Risiko überwiegt.
- Behandlung dauerhaft absetzen, wenn nach
Wiederaufnahme der Behandlung ein Anstieg von ALT
und/oder AST auf Grad 4 stattfindet.
ALT und/oder AST ≥ 3 x ONG mit
Bilirubin ≥ 2 x ONG
- Behandlung aussetzen und Leberfunktion häufig
überwachen bis zum Abklingen oder Rückkehr auf den
Ausgangsstatus.
- Dauerhaftes Absetzen der Behandlung in Erwägung
ziehen.
- Die Behandlung sollte nur bei Patienten
wiederaufgenommen werden, bei denen der Nutzen das
Risiko überwiegt.
- Bei Wiederaufnahme mit der nächstniedrigen Dosis
beginnen. Bei Wiederaufnahme häufig Leberfunktion
kontrollieren.
- Behandlung dauerhaft absetzen, wenn die Nebenwirkung
nach Wiederaufnahme der Behandlung erneut auftritt.
ALT Alanin-Aminotransferase
AST Aspartat-Aminotransferase
ONG Obere Normgrenze

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten wird keine Dosisanpassung empfohlen
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit mäßig die Anfangsdosis von VITRAKVI um 50 % reduziert werden. Für Patienten mit leicht eingeschränkter
Leberfunktion
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich Abschnitt 5.2
Gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A4-Inhibitoren
Wenn die gleichzeitige Verabreichung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor erforderlich ist, sollte die
VITRAKVI-Dosis um 50 % reduziert werden. Nach dem Absetzen des Inhibitors für
bis 5 Eliminationshalbwertszeiten sollte die VITRAKVI-Behandlung mit der vor der Behandlung
mit dem CYP3A4-Inhibitor eingenommenen Dosis fortgesetzt werden
Art der Anwendung

VITRAKVI ist zum Einnehmen bestimmt.

VITRAKVI ist als Kapsel oder Lösung zum Einnehmen mit äquivalenter oraler Bioverfügbarkeit
erhältlich und kann austauschbar angewendet werden.

Die Lösung zum Einnehmen sollte oral mit einer Applikationsspritze für Zubereitungen zum
Einnehmen mit einem Volumen von 1 ml oder 5 ml oder enteral über eine Nasen- oder Magensonde
verabreicht werden.
- Für Dosen von weniger als 1 ml sollte eine 1-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum
Einnehmen verwendet werden. Das berechnete Dosisvolumen sollte auf die nächstgelegenen
0,1 ml gerundet werden.
- Für Dosen von 1 ml oder mehr sollte eine 5-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum
Einnehmen verwendet werden. Das berechnete Dosisvolumen sollte auf die nächstgelegenen
0,2 ml gerundet werden.
oder Magensonde erfolgt. Ein Mischen mit der Sondennahrung kann zum Verschluss der Sonde
führen.
- Hinweise zur Anwendung der Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen und
Sonden siehe Abschnitt 6.6.

Die Lösung zum Einnehmen kann zu oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden, darf
aber nicht mit Grapefruit oder Grapefruitsaft eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wirksamkeit bezogen auf Tumorarten

Der Nutzen von VITRAKVI wurde in einarmigen Studien unter Einbeziehung einer relativ kleinen
Stichprobe von Patienten nachgewiesen, deren Tumore eine NTRK-Genfusion aufwiesen. Die
positiven Wirkungen von VITRAKVI wurden auf Basis der Gesamtansprechrate Ansprechdauer in einer begrenzten Anzahl von Tumortypen nachgewiesen. Das Ausmaß der Wirkung
kann je nach Tumorart sowie je nach gleichzeitig vorhandenen anderen genomischen Veränderungen
unterschiedlich sein werden, wenn keine Therapieoptionen zur Verfügung stehen, für die ein klinischer Nutzen festgestellt
wurde, oder wenn diese Therapieoptionen ausgeschöpft sind Therapieoptionen
Neurologische Reaktionen

Bei Patienten unter Larotrectinib wurden neurologische Reaktionen einschließlich Schwindelgefühl,
Gangstörungen und Parästhesien beschrieben Reaktionen traten innerhalb der ersten drei Behandlungsmonate auf. Je nach Schweregrad und Dauer
dieser Symptome sollte das Aus- bzw. Absetzen oder eine Dosisreduktion von VITRAKVI in Betracht
gezogen werden
Hepatotoxizität

Auffälligkeiten bei Leberfunktionstests, einschließlich erhöhte ALT-, AST-, alkalische
Phosphatase Abschnitt 4.8Behandlungsbeginn auf. Fälle von Hepatotoxizität mit Anstiegen von ALT und/oder AST auf
Schweregrad 2, 3 oder 4 und Anstiegen von Bilirubin auf ≥ 2 x ONG wurden bei erwachsenen
Patienten berichtet.
Bei Patienten mit Anstiegen der hepatischen Transaminasen ist die Dosis von VITRAKVI je nach
Schweregrad auszusetzen, anzupassen oder dauerhaft abzusetzen Die Leberfunktion einschließlich der ALT-, AST-, ALP- und Bilirubin-Werte ist vor Verabreichung
der ersten Dosis, danach im ersten Behandlungsmonat alle 2 Wochen, anschließend in den nächsten
Behandlungsmonaten monatlich und danach regelmäßig während der Behandlung zu überprüfen.
Bei Patienten mit erhöhten Transaminase-Werten ist die Test-Frequenz zu erhöhen Abschnitt 4.2
Gleichzeitige Verabreichung mit CYP3A4-/P-gp-Induktoren

Die gleichzeitige Verabreichung von starken und mäßigen CYP3A4-/P-gp-Induktoren zusammen mit
VITRAKVI ist aufgrund des Risikos einer verminderten Exposition zu vermeiden Abschnitt 4.5
Kontrazeption bei Frauen und Männern

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis mindestens einen Monat nach dem Ende der
Behandlung mit VITRAKVI eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden Abschnitte 4.5 und 4.6Zeugungsfähige Männer mit nicht schwangeren Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen,
während der Behandlung mit VITRAKVI und bis mindestens einen Monat nach Einnahme der letzten
Dosis eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden
Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile

Saccharose: Kann schädlich für die Zähne sein. Patienten mit der seltenen hereditären
Fructose-/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer
Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Sorbitol einnehmen.
Natrium: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium nahezu „natriumfrei“.
Propylenglycol: Die gleichzeitige Anwendung mit einem Substrat der Alkoholdehydrogenase – wie
Ethanol – kann schwerwiegende Nebenwirkungen bei Neugeborenen hervorrufen.
Methyl-4-hydroxybenzoat
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Substanzen auf Larotrectinib

Wirkung von CYP3A-, P-gp- und BCRP-Inhibitoren auf Larotrectinib
Larotrectinib ist ein Substrat von Cytochrom P450 Resistenz-Protein CYP3A-Inhibitoren sowie P-gp- und BCRP-Inhibitoren Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin,
Troleandomycin, Voriconazol oder Grapefruitansteigen Klinische Daten von gesunden erwachsenen Probanden haben gezeigt, dass bei Gabe einer Einzeldosis
von 100 mg VITRAKVI zusammen mit 200 mg Itraconazol P-gp- und BCRP-Inhibitor2,8- bzw. 4,3-Fache anstiegen.
Klinische Daten von gesunden erwachsenen Probanden haben gezeigt, dass bei Gabe einer Einzeldosis
von 100 mg VITRAKVI zusammen mit einer Einzeldosis von 600 mg Rifampicin BCRP-Inhibitor
Wirkung von CYP3A- und P-gp-Induktoren auf Larotrectinib
Bei Verabreichung von VITRAKVI zusammen mit starken oder moderaten CYP3A-Induktoren und
starken P-gp-Induktoren JohanniskrautVerabreichung sollte vermieden werden Klinische Daten von gesunden erwachsenen Probanden haben gezeigt, dass bei Gabe einer Einzeldosis
von 100 mg VITRAKVI zusammen mit 600 mg Rifampicin P-gp-Induktorabfielen. Es liegen keine klinischen Daten über die Wirksamkeit eines moderaten Induktors vor, aber
es wird eine verminderte Larotrectinib-Exposition erwartet.

Wirkungen von Larotrectinib auf andere Substanzen

Wirkung von Larotrectinib auf CYP3A-Substrate
Klinische Daten von gesunden erwachsenen Probanden haben gezeigt, dass bei gleichzeitiger
Anwendung von VITRAKVI Midazolam im Vergleich zu Midazolam allein um das 1,7-Fache anstiegen, was darauf hindeutet, dass
Larotrectinib ein schwacher Inhibitor von CYP3A ist.
Bei Patienten unter VITRAKVI muss die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Substraten mit
engem therapeutischem Bereich Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus oder Tacrolimusunter VITRAKVI die gleichzeitige Anwendung dieser CYP3A-Substrate mit engem therapeutischem
Bereich erforderlich ist, muss unter Umständen die Dosis der CYP3A-Substrate aufgrund von
Nebenwirkungen reduziert werden.

Wirkung von Larotrectinib auf CYP2B6-Substrate
In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Larotrectinib ein Induktor von CYP2B6 ist. Bei
Verabreichung von Larotrectinib zusammen mit CYP2B6-Substraten kann sich deren Exposition vermindern.

Wirkung von Larotrectinib auf Substrate anderer Transporter
In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Larotrectinib ein Inhibitor von OATP1B1 ist. Es wurden
keine klinischen Studien zu Wechselwirkungen mit OATP1B1-Substraten durchgeführt. Demzufolge
kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei Verabreichung von Larotrectinib zusammen mit
OATP1B1-Substraten
Wirkung von Larotrectinib auf Substrate PXR-regulierter Enzyme
In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Larotrectinib ein schwacher Induktor von PXR-regulierten
Enzymen ist CYP2C8-, CYP2C9- oder CYP2C19-Substraten Omeprazol
Hormonelle Kontrazeptiva
Es ist derzeit nicht bekannt, ob Larotrectinib die Wirksamkeit systemisch wirkender hormoneller
Kontrazeptiva vermindern kann. Daher sollte Frauen, die systemisch wirkende hormonelle
Kontrazeptiva anwenden, geraten werden, zusätzlich eine Barrieremethode zu nutzen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen

Aufgrund des Wirkmechanismus kann das Risiko einer Schädigung des ungeborenen Kindes nicht
ausgeschlossen werden, wenn Larotrectinib bei Schwangeren angewendet wird. Bei Frauen im
gebärfähigen Alter soll vor Beginn der Behandlung mit VITRAKVI ein Schwangerschaftstest
durchgeführt werden.
Zeugungsfähige Frauen sind anzuweisen, während der Behandlung mit VITRAKVI und bis
mindestens einen Monat nach Einnahme der letzten Dosis eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode
anzuwenden. Da derzeit nicht bekannt ist, ob Larotrectinib die Wirksamkeit systemisch wirkender
hormoneller Kontrazeptiva vermindern kann, sollte Frauen, die systemisch wirkende hormonelle
Kontrazeptiva anwenden, geraten werden, zusätzlich eine Barrieremethode zu nutzen.
Zeugungsfähige Männer mit nicht schwangeren Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen,
während der Behandlung mit VITRAKVI und bis mindestens einen Monat nach Einnahme der letzten
Dosis eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Larotrectinib bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche
Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von VITRAKVI während der Schwangerschaft
vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Larotrectinib/Metabolite in die Muttermilch übergehen.
Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
Das Stillen soll während der Behandlung mit VITRAKVI und für eine Dauer von 3 Tagen nach
Einnahme der letzten Dosis unterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zur Wirkung von Larotrectinib auf die Fertilität vor. In Studien zur
Toxizität bei wiederholter Gabe wurden keine relevanten Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen

VITRAKVI hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen. Bei Patienten unter Larotrectinib wurden Schwindelgefühl und Ermüdung beschrieben,
die überwiegend vom Schweregrad 1 oder 2 waren und in den ersten 3 Behandlungsmonaten auftraten.
Dies kann während dieses Zeitraums einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen haben. Patienten sind anzuweisen, keine Fahrzeuge zu lenken und
Maschinen zu bedienen, bis sie ausreichend sicher sind, dass die Behandlung mit VITRAKVI keine
negativen Auswirkungen auf sie hat
4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen ALT Die meisten Nebenwirkungen waren vom Schweregrad 2 oder 3. Grad 4 war der höchste gemeldete
Grad für die Nebenwirkungen und umfasste eine erniedrigte Neutrophilenzahl erhöhte AST, erniedrigte Leukozytenzahl, erniedrigte Thrombozytenzahl, Muskelschwäche und
erhöhte alkalische Phosphatase im Blut Gewichtszunahme Parästhesie, Übelkeit, Myalgie und Erbrechen Bei 2 % der Patienten wurde VITRAKVI aufgrund behandlungsbedingter Nebenwirkungen Neutrophilenzahl erniedrigt, je 1 Fall ALT erhöht, AST erhöht, Gangstörung, Erbrechen,
Muskelschwäche, Fatigue und Übelkeiteiner Dosisreduktion führten, traten innerhalb der ersten drei Behandlungsmonate auf.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Sicherheit von VITRAKVI wurde an 335 Patienten mit TRK-Fusions-positiven Tumoren in den
drei laufenden klinischen Studien 1, 2 Markteinführung beurteilt. Die Sicherheitspopulation umfasste Patienten mit einem medianen Alter
von 39,0 Jahren mediane Behandlungsdauer für die gesamte Sicherheitspopulation Die bei Patienten Tabelle 4 aufgelistet.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen klassifiziert.
Es werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: sehr häufig < 1/10nicht bekannt Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad
angegeben.

Tabelle 3: Nebenwirkungen, die bei TRK-Fusions-positiven Tumorpatienten unter VITRAKVI
in der empfohlenen Dosis aufgetreten sind Markteinführung
Systemorganklasse Häufigkeit Alle Schweregrade Grad 3 und Erkrankungen des Blutes
und des Lymphsystems
Sehr häufig Anämie
Neutrophilenzahl erniedrigt
Leukozytenzahl erniedrigt

Häufig Thrombozytenzahl
erniedrigt
Anämie
Neutrophilenzahl erniedrigt
Gelegentlich Leukozytenzahl erniedrigt
Thrombozytenzahl
erniedrigt
Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig Schwindelgefühl
Häufig Gangstörung
Parästhesie
Gangstörung
Gelegentlich Schwindelgefühl
Parästhesie
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig Übelkeit
Obstipation
Erbrechen
Diarrhoe

Häufig Dysgeusiec Diarrhoe
Gelegentlich Erbrechen
Übelkeit
Leber- und
Gallenerkrankungen
Nicht bekannt Leberverletzungd Leberverletzunga
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Sehr häufig Myalgie
Häufig Muskelschwäche
Gelegentlich Myalgie
Muskelschwächea, b
Allgemeine Erkrankungen
und Beschwerden am
Verabreichungsort
Sehr häufig Fatigue
Gelegentlich Fatigue
Untersuchungen Sehr häufig Alaninaminotransferase
Aspartataminotransferase
Gewichtszunahme Gewichtszunahme
Häufig Alkalische Phosphatase im
Blut erhöht
Alaninaminotransferase
Aspartataminotransferase
Gewicht erhöht GewichtszunahmeGelegentlich Alkalische Phosphatase im
Blut erhöhta, b
a Es wurden Nebenwirkungen vom Grad 4 berichtet.
b Die Häufigkeit eines jeden Grades betrug < 1 %
c Die UAW Dysgeusie beinhaltet die bevorzugten Begriffe „Dysgeusie" und „Geschmacksstörung"
d Einschließlich Fälle mit ALT/AST ≥ 3 x ONG und Bilirubin ≥ 2 x ONG

Tabelle 4: Nebenwirkungen, die bei TRK-Fusions-positiven pädiatrischen Tumorpatienten
unter VITRAKVI in der empfohlenen Dosis aufgetreten sind Systemorganklasse Häufigkeit Säuglinge und
Kleinkinder
Kinder Pädiatrische
Patienten Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Sehr häufig

Anämie
Neutrophilenzahl
erniedrigt
Leukozytenzahl
erniedrigt
Thrombozytenzahl
erniedrigt
penieAnämie
Neutrophilenzahl
erniedrigt
Leukozytenzahl
erniedrigt
Anämie
Neutrophilenzahl
erniedrigt
Leukozytenzahl
erniedrigt
Anämie
Neutrophilenzahl
erniedrigt
Leukozytenzahl
erniedrigt
Thrombozytenzahl
erniedrigt
Häufig Thrombozytenzahl
erniedrigt
penieThrombozytenzahl
erniedrigt

Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig Schwindelgefühl
Häufig Schwindelgefühl Schwindelgefühl
Parästhesie
Gangstörung
Parästhesie
Gangstörung
Schwindelgefühl
Parästhesie
Gangstörung
Erkrankungen des
Gastrointestinal-
trakts
Sehr häufig Übelkeit
Obstipation
Erbrechen
Diarrhoe
Übelkeit
Obstipation
Erbrechen
Diarrhoe
Übelkeit
Obstipation
Erbrechen
Diarrhoe
Übelkeit
Obstipation
Erbrechen
Diarrhoe
Häufig Dysgeusie Dysgeusie
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrank-
ungen
Sehr häufig Myalgie Myalgie
Häufig Muskelschwäche Muskelschwäche Myalgie
Muskelschwäche
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Sehr häufig Fatigue Fatigue Fatigue Fatigue
Untersuchungen Sehr häufig Alaninaminotrans-
ferase erhöht
Aspartatamino-
transferase erhöht
Gewichtszunahme
Gewichtszunah-
meAlkalische
Phosphatase im
Blut erhöht
Alaninaminotrans-
ferase erhöht
Aspartatamino-
transferase erhöht
Gewichtszunahme
GewichtszunahmeAlaninaminotrans-
ferase Aspartataminotrans-
ferase Alkalische
Phosphatase im Blut
erhöht

Alaninaminotrans-
ferase Aspartataminotrans-
ferase Gewichtszunahme
GewichtszunahmeAlkalische
Phosphatase im Blut
erhöht
Häufig Alkalische
Phosphatase im
Blut erhöht
Gewichtszunahme
Gewichtszunahme

a Säuglinge/Kleinkinder von Neutrophilenzahl erniedrigt GewichtszunahmeAST erhöht.
b Kinder einer Grad 3-Reaktion von Neutrophilenzahl erniedrigt jeweils 1 Fall von ALT erhöht, AST erhöht, Gangstörung, Erbrechen, Gewichtszunahme Parästhesie und Myalgie berichtet.
c Jugendliche
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Neurologische Reaktionen
In der allgemeinen Sicherheitsdatenbank neurologischen Nebenwirkungen von Grad 3 oder 4 bei 10 Patienten Gangstörung < 1 %Gangstörung. Neurologische Reaktionen, die zu Dosisanpassungen oder -unterbrechungen führten,
beinhalteten Schwindelgefühl Behandlung aufgrund von Grad-3-Gangstörung dauerhaft abgesetzt. In allen Fällen außer einem
konnten Patienten mit nachgewiesener Antitumoraktivität, die eine Dosisreduktion benötigten, die
Behandlung mit einer reduzierten Dosis und/oder einer reduzierten Dosierungshäufigkeit fortsetzen

Hepatotoxizität
Auffälligkeiten bei Leberfunktionstests, einschließlich ALT, AST, ALP und Bilirubin, wurden bei mit
VITRAKVI behandelten Patienten beobachtet.
In der allgemeinen Sicherheitsdatenbank Transaminasenanstiegs eine Grad-4-Erhöhung der ALT bei 6 Patienten bei 3 Patienten 16 Behandlungsmonaten auf und klangen in den Monaten 3-4 bis auf Grad 1 ab. Grad-2-Erhöhungen der
ALT und AST wurden bei jeweils 34 Ein Anstieg der ALT und AST, der zu Dosisanpassungen oder -unterbrechungen führte, trat bei
13 einer Grad-3-4-Erhöhung der ALT und AST dauerhaft ab.
Fälle von Hepatotoxizität mit Anstiegen von ALT und/oder AST auf Schweregrad 2, 3 oder 4 und
Anstiegen von Bilirubin auf ≥ 2 x ONG wurden bei erwachsenen Patienten berichtet. In manchen
Fällen wurde die Dosis von VITRAKVI ausgesetzt und mit einer reduzierten Dosis
wiederaufgenommen, während in anderen Fällen die Behandlung dauerhaft abgesetzt wurde Abschnitt 4.4
Zusätzliche Informationen für besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche
Von den 335 Patienten, die mit VITRAKVI behandelt wurden, waren 124 Patienten Geburt bis < 18 Jahre alt vom Schweregrad 1 oder 2 und klangen ohne Dosisanpassung oder Absetzen von VITRAKVI ab.
Nebenwirkungen vom Schweregrad 3 oder 4 wurden im Allgemeinen häufiger bei Patienten im Alter
von < 6 Jahren beobachtet. Sie wurden bei 69 % der Patienten von der Geburt bis < 3 Monate und bei
48 % der Patienten ≥ 3 Monate bis < 6 Jahre gemeldet. Es wurde berichtet, dass eine erniedrigte
Neutrophilenzahl zum Abbruch der Studie, zur Dosisänderung und zur Dosisunterbrechung geführt
hat.

Ältere Patienten
Von den 335 Patienten in der gesamten Sicherheitspopulation, die VITRAKVI erhielten, waren
65 Patienten Patienten Schwindelgefühl allen erwachsenen Patientenund Gangstörung ≥ 65 Jahren auf.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über
das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit einer Überdosierung von VITRAKVI vor. Die Symptome
einer Überdosierung sind nicht bekannt. Bei einer Überdosierung sollten Ärzte allgemeine
unterstützende Maßnahmen und eine symptomatische Behandlung einleiten.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel, antineoplastische
Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01EX12.

Wirkmechanismus

Larotrectinib ist ein Adenosintriphosphat Kinasevermeiden. Das Ziel von Larotrectinib sind die Proteine der TRK-Familie, die TRKA, TRKB und
TRKC beinhalten und durch die Gene NTRK1, NTRK2 bzw. NTRK3 kodiert werden. In einem breit
angelegten Testpanel mit gereinigten Enzymen hemmte Larotrectinib TRKA, TRKB und TRKC mit
IC50-Werten von 5-11 nM. Die einzige andere Kinaseaktivität trat bei 100-mal höheren
Konzentrationen auf. Larotrectinib zeigte in In-vitro- und In-vivo-Tumormodellen eine
Antitumoraktivität in Zellen mit konstitutiver Aktivierung von TRK-Proteinen aufgrund von
Genfusionen oder Deletion einer regulatorischen Proteindomäne sowie in Zellen mit Überexpression
von TRK-Proteinen.

In-frame-Genfusionen aufgrund chromosomaler Rearrangements der humanen Gene NTRK1, NTRKund NTRK3 führen zur Bildung von onkogenen TRK-Fusionsproteinen. Die entstehenden neuartigen
chimären onkogenen Proteine werden aberrant exprimiert und bedingen eine konstitutive
Kinaseaktivität mit anschließender Aktivierung nachgeschalteter zellulärer Signalwege, die an der
Zellproliferation und am Zellüberleben beteiligt sind und zu TRK-Fusions-positiven Tumoren führen.

Nach Progression unter TRK-Inhibitoren wurden erworbene Resistenzmutationen beobachtet.
Larotrectinib hatte minimale Aktivität in Zelllinien mit Punktmutationen in der TRKA-Kinasedomäne,
einschließlich der klinisch nachgewiesenen, erworbenen Resistenzmutation G595R. Punktmutationen
in der TRKC-Kinasedomäne, die eine klinisch nachgewiesene, erworbene Resistenz gegenüber
Larotrectinib verleihen, sind G623R, G696A und F617L.

Die molekularen Ursachen für die primäre Resistenz gegen Larotrectinib sind nicht bekannt. Es ist
daher nicht bekannt, ob das Vorhandensein eines begleitenden onkogenen Treibers zusätzlich zu einer
NTRK-Genfusion die Wirksamkeit der TRK-Hemmung beeinflusst. Die gemessene Auswirkung
jeglicher begleitender genomischer Veränderungen auf die Wirksamkeit von Larotrectinib ist im
Folgenden dargestellt
Pharmakodynamische Wirkungen

Kardiale Elektrophysiologie
Bei 36 gesunden erwachsenen Probanden, die Einzeldosen von 100 mg bis 900 mg erhielten, hat
VITRAKVI das QT-Intervall in keinerlei klinisch relevantem Ausmaß verlängert.
Die Dosis von 200 mg entspricht einer maximalen Exposition zweimal täglichen Dosis von 100 mg Larotrectinib im Steady State beobachtet wird. Bei der Gabe von
VITRAKVI wurde eine Verkürzung des QTcF-Intervalls beobachtet, wobei die maximale mittlere
Wirkung 3 bis 24 Stunden nach der Cmax beobachtet wurde. Der geometrische Mittelwert der
Verkürzung des QTcF-Intervalls gegenüber dem Ausgangswert betrug -13,2 ms
Klinische Wirksamkeit

Überblick über die Studien
Die Wirksamkeit und Sicherheit von VITRAKVI wurde in drei multizentrischen, offenen, einarmigen
klinischen Studien an erwachsenen und pädiatrischen Krebspatienten untersucht Studien sind noch nicht abgeschlossen.
Patienten mit und ohne dokumentierter NTRK-Genfusion konnten an Studie 1 und Studie ein TRK-Fusions-positiver Tumor vorliegen. Die aus allen drei Studien gepoolte Population für die
primäre Wirksamkeitsanalyse beinhaltet 272 Patienten mit TRK-Fusions-positiven Tumoren mit
messbarer Erkrankung nach den RECIST-Kriterien v1.1 und einem nicht im ZNS liegenden
Primärtumor, die mindestens eine Dosis Larotrectinib erhalten hatten Patienten mussten zuvor eine der Art des Tumors und dem Krankheitsstadium entsprechende
Standardtherapie erhalten haben oder hätten sich nach Einschätzung des Prüfarztes einer
Radikaloperation führenfortgeschrittene Erkrankungen nicht vertragen bzw. keinen klinisch relevanten Nutzen daraus gezogen.
Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte waren die von einem verblindeten, unabhängigen
Expertenkomitee Zusätzlich wurden 41 Patienten mit primären ZNS-Tumoren und messbarer Erkrankung zu Baseline in
Studie 2 ZNS-Tumoren hatten zuvor eine Krebstherapie erhalten und/oder vorangegangene systemische Therapieder RANO- oder RECIST-v1.1-Kriterien beurteilt.

Die Identifizierung der NTRK-Genfusionen beruhte auf den Gewebeproben für die molekularen
Testverfahren: Next Generation Sequencing 14 Patientenangewendet wurden.

Tabelle 5: Klinische Studien, die zu den Wirksamkeitsanalysen für solide und primäre
ZNS-Tumoren beitragen.
Titel der Studie, Design und
Patientenpopulation
Dosis und
Formulierung
In der Wirksamkeitsanalyse
erfasste Tumortypen
n
Studie NCT
• Offene
Dosiseskalations- und -expansionsstu
die der Phase I; für die
Expansionsphase waren Tumore mit
NTRK-Genfusion Voraussetzung
• Erwachsene Patienten fortgeschrittenen soliden Tumoren mit
NTRK-Genfusion
Dosen bis zu 200 mg
ein- oder zweimal
täglich 100 mg Kapseln oder
20 mg/ml Lösung zum
EinnehmenSchilddrüse Speicheldrüse GIST Weichteilsarkom NSCLC Unbekannter Primärtumor
Studie 2 “NAVIGATE”
NCT
• Multinationale, offene Tumor-Basket-
Studie der Phase II
• Erwachsene und pädiatrische
Patienten ≥ 12 Jahre mit
fortgeschrittenen soliden Tumoren mit
NTRK-Genfusion
100 mg zweimal
täglich 100 mg Kapseln oder
20 mg/ml Lösung zum
EinnehmenWeichteilsarkom Schilddrüse NSCLC Speicheldrüse Kolon Primärer ZNS-Tumor Melanom Pankreas Brust, nicht sekretorisch
Brust, sekretorisch Cholangiokarzinom GIST Prostata Appendix, atypisches
karzinoides Lungenkarzinom,
Knochensarkom, Zervix,
Hepatische, Duodenal, äußerer
Gehörgangb, Gastrisch,
Ösophageal, SCLCb, d, Rektal,
Thymus, unbekannter
Primärtumor, Urothelial,
Uterus Studie 3 “SCOUT”
NCT
• Multinationale, offene
Dosiseskalations- und -expansionsstu
die der Phase I/II; In der
Expansionskohorte der Phase II waren
fortgeschrittene solide Tumore mit
einer NTRK-Genfusion, einschließlich
lokal fortgeschrittenem infantilem
Fibrosarkom, Voraussetzung
• Kinder und Jugendliche ≥ 1 Monat bis
21 Jahre mit fortgeschrittener
Tumorerkrankung oder mit primären
ZNS-Tumoren
Dosen bis zu
100 mg/m2 zweimal
täglich 100 mg Kapseln ode
20 mg/ml Lösung zum
EinnehmenInfantiles Fibrosarkom
Weichteilsarkom Primärer ZNS-Tumor Kongenitales mesoblastisches
Nephrom Knochensarkom Schilddrüse Melanom Brust, sekretorisch Gesamtzahl der Patienten neuronaler Gliatumore und primitiver neuroektodermaler Tumore, nicht spezifiziertTumoransprechens durch den Prüfarzt
a GIST: gastrointestinaler Stromatumor
b Hirnmetastasen wurden bei einigen Patienten in den folgenden Tumorarten festgestellt: Lunge Schilddrüse, Melanom, Brustkrebs c NSCLC: nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
d SCLC: kleinzelliges Lungenkarzinom
e hepatozelluläres Karzinom

Die Baseline-Charakteristika für die gepoolten 272 Patienten mit soliden Tumoren mit einer NTRK-
Genfusion waren wie folgt: medianes Alter 41 Jahre 65 % ≥18 Jahre; 57 % weiß und 49 % männlich; ECOG-PS 0-1 Zweiundneunzig Prozent der Patienten hatten zuvor eine Behandlung für ihre Tumorerkrankung
erhalten Patienten hatten 72 % zuvor eine systemische Therapie TherapieregimeTherapie erhalten. Bei diesen 272 Patienten waren die häufigsten Tumortypen Weichteilsarkom
Speicheldrüsentumor Die Baseline-Charakteristika für die 41 Patienten mit primären ZNS-Tumoren mit einer vom Prüfarzt
beurteilten NTRK-Genfusion waren wie folgt: medianes Alter 11 Jahre 28 Patienten < 18 Jahre, 13 Patienten ≥ 18 Jahre, 28 Patienten weiß und 20 Patienten männlich;
ECOG-PS 0-1 Behandlung für ihre Krebserkrankung erhalten systemische Therapieerhalten.

Wirksamkeitsergebnisse
Die gepoolten Wirksamkeitsergebnisse für Gesamtansprechrate, Ansprechdauer und Zeit bis zum
ersten Ansprechen in der primären Analyse der Population primären ZNS-Tumoren Tabelle 7 aufgelistet.

Tabelle 6: Gepoolte Wirksamkeitsergebnisse bei soliden Tumoren einschließlich und
ausgenommen primärer ZNS-Tumoren
Wirksamkeitsparameter Analyse von soliden
Tumoren mit Ausnahme
von primären ZNS-
Tumoren
Analyse von soliden
Tumoren einschließlich
primären ZNS-Tumoren
Gesamtansprechrate [95%-KI]
67 % [61; 72]
61 % [55; 66]
Komplette Remission Komplette pathologische Remissionc 5 % Partielle Remission Zeit bis zum ersten Ansprechen Monate1,[0,89; 22,90]
1,[0,89; 22,90]
Ansprechdauer [Spanne]
% mit einer Dauer von ≥ 12 Monaten
% mit einer Dauer von ≥ 24 Monaten
% mit einer Dauer von ≥ 36 Monaten
43,[0,0+; 65,4+]
80 %
66 %
54 %
41,[0,0+; 65,4+]
79 %
64 %
52 %
+ bedeutet derzeit laufend
a Beurteilung durch ein unabhängiges Expertenkomitee anhand der RECIST-Kriterien v1.1 für solide Tumoren außer
primäre ZNS-Tumoren b Prüfarztbeurteilung anhand der RANO- oder RECIST v1.1-Kriterien für primäre ZNS-Tumoren c Eine pathologische CR war eine CR, die von Patienten erzielt wurde, die mit Larotrectinib behandelt wurden und sich
anschließend einer operativen Resektion unterzogen, wobei die postoperative Pathologiebewertung keine lebensfähigen
Tumorzellen und negativen Ränder ergab. Das präoperative beste Ansprechen bei diesen Patienten wurde als pathologische
CR nach Operation gemäß RECIST v.1.1 reklassifiziert.

Tabelle 7: Gesamtansprechrate und Ansprechdauer nach Tumortyp*
Tumortyp Patienten ORRa DOR
% 95%-KI Monate Spanne Fibrosarkom 49 92 % 80 %; 98 % 80 % 60 % 53 % 1,6+; 64,2+
Primärer ZNS-
Tumor 41 22 % 11%; 38 % 60 % 50 % 50 % 3,5; 39,4+
Schilddrüse 30 63 % 44 %; 80 % 89 % 65 % 54 % 3,7+; 64,3+
Lunge 27 74 % 54 %; 89 % 72 % 56 % 42 % 1,9+; 45,1+
Speicheldrüse 25 84 % 64 %; 95 % 90 % 86 % 74 % 7,4; 59,1+
Kolon 18 50 % 26 %; 74 % 86 % 86 % 43 % 5,2; 39,Brust 11
Nicht-sekretorischc 6 50 % 12 %; 88 % 67 % 67 % 67 % 7,4; 45,3+
Sekretorischb 5 80 % 28 %; 99 % 75 % 75 % NR 11,1+; 31,Melanom 9 44 % 14 %; 79 % 50 % NR NR 1,9+; 23,2+
Pankreas 6 17 % 0 %; 64 % 0 % 0 % 0 % 5,8; 5,Gastrointestinaler
Stromatumor 5 80 % 28 %; 99 % 75 % 38 % 38 % 9,5; 50,4+
Knochensarkom 3 33 % 1 %; 91 % 0 % 0 % 0 % 9,5; 9,Kongenitales
mesoblastisches
Nephrom
100 % 16 %; 100 % 100 % 100 % 100 % 29,4+; 44,DOR: Ansprechdauer
NR: nicht erreicht
* keine Daten verfügbar für die folgenden Tumorarten: Cholangiokarzinom Urothelial, Uterus + bedeutet derzeit laufendes Ansprechen
a beurteilt durch ein unabhängiges Expertenkomitee anhand von RECIST 1.1 für alle Tumorarten außer Patienten mit einem
primären ZNS-Tumor, die vom Prüfarzt anhand der RANO- oder RECIST v1.1-Kriterien beurteilt wurden
b mit 3 vollständigen, 1 partiellen Ansprechen
c mit 1 vollständigen, 2 partiellen Ansprechen

Aufgrund der Seltenheit von TRK-Fusions-positiven Krebserkrankungen wurden Patienten mit
verschiedenen Tumortypen untersucht, wobei die Anzahl an Patienten bei manchen Tumortypen
begrenzt war, was zu Unsicherheiten in der ORR-Schätzung pro Tumortyp führte. Die ORR in der
Gesamtpopulation spiegelt möglicherweise nicht das erwartete Ansprechen bei einem bestimmten
Tumortyp wider.

In der Subpopulation der Erwachsenen Subpopulation
Bei 238 Patienten mit umfangreicher molekularer Charakterisierung vor der Larotrectinib-Behandlung
betrug die ORR bei 128 Patienten, die neben der NTRK-Genfusion noch andere genomische
Veränderungen aufwiesen, 52 % und bei 110 Patienten ohne andere genomische Veränderungen
betrug die ORR 76 %.

Gepoolte primäre Analysepopulation

Die gepoolte primäre Analysepopulation bestand aus 272 Patienten und beinhaltete keine primären
ZNS-Tumoren. Die mediane Behandlungsdauer vor der Krankheitsprogression betrug 19,6 Monate
Prozent der Patienten hatten VITRAKVI 12 Monate oder länger erhalten, 34 % hatten VITRAKVI
24 Monate oder länger erhalten und 21 % hatten VITRAKVI 36 Monate oder länger erhalten, wobei
die Nachbeobachtung zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht abgeschlossen war.
Die mediane Ansprechdauer betrug zum Zeitpunkt der Analyse 43,3 Monate wobei die Ansprechdauer in geschätzten 80 % [95%-KI: 74; 86] der Fälle über 12 Monate oder länger,
in 66 % [95%-KI: 58; 74] der Fälle über 24 Monate oder länger und in 51 % [95%-KI: 42; 60] der
Fälle über 36 Monate oder länger anhielt. Sechsundachtzig Prozent behandelten Patienten waren ein Jahr, 77 % [95%-KI: 72; 82] zwei Jahre und 72 % [95%-KI: 66; 78]
drei Jahre nach Behandlungsbeginn am Leben, wobei der Median für das Gesamtüberleben noch nicht
erreicht wurde. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug zum Zeitpunkt der Analyse
30,8 Monate, wobei die progressionsfreie Überlebensrate nach einem Jahr 65 % [95%-KI: 59; 71],
nach zwei Jahren 56 % [95%-KI: 49; 62] und nach drei Jahren 43 % [95%-KI: 36; 50] betrug.
Die mediane Veränderung der Tumorgröße in der gepoolten primären Analysepopulation war eine
Abnahme von 79 %.

Patienten mit primären ZNS-Tumoren

Zum Zeitpunkt des Datenschnitts wurde bei 9 der 41 Patienten mit primären ZNS-Tumoren ein
bestätigtes Ansprechen festgestellt und 8 Patienten stabile Erkrankung. Zwölf Patienten Datenschnitts lag die Behandlungsdauer bei 1,7 bis 50,9 Monaten und die Behandlung wurde bei
13 von 41 Patienten fortgesetzt, wobei einer dieser Patienten eine Post-Progressionstherapie erhielt.

Zulassung unter „Besonderen Bedingungen“

Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere
Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens
jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
aktualisiert werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei Tumorpatienten, die VITRAKVI Kapseln erhielten, wurden maximale Plasmakonzentrationen
etwa 3 Stunden und der Steady State wird innerhalb von 8 Tagen mit einer systemischen
Akkumulation vom 1,6-Fachen erreicht. In der empfohlenen Dosis von 100 mg zweimal täglich betrug
das arithmetische Mittel Erwachsenen 914 ± 445 ng/ml bzw. 5.410 ± 3.813 ng*h/ml. In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass
Larotrectinib weder ein Substrat für OATP1B1 noch für OATP1B3 ist.

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Larotrectinib in klinisch relevanten Konzentrationen kein
Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 ist und ein Einfluss
auf die Clearance von Substraten dieser CYPs unwahrscheinlich ist.
In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Larotrectinib in klinisch relevanten Konzentrationen kein
Inhibitor der Transporter BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 und
MATE2-K ist und ein Einfluss auf die Clearance von Substraten dieser Transporter unwahrscheinlich
ist.

Resorption

VITRAKVI ist als Kapsel und Lösung zum Einnehmen erhältlich.
Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 100 mg betrug die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von
Larotrectinib 34 % Larotrectinib in der Darreichung als Lösung zum Einnehmen mit der Kapsel vergleichbar, wobei die
Cmax bei der Lösung zum Einnehmen um 36 % höher war.
Im Vergleich zur Cmax und AUC nach Übernachtfasten war die Cmax von Larotrectinib bei gesunden
Probanden, die VITRAKVI nach einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit einnahmen, um etwa 35 %
reduziert, während die AUC unverändert war.

Wirkung von Substanzen, die den Magen-pH erhöhen, auf Larotrectinib
Die Löslichkeit von Larotrectinib ist pH-abhängig. In-vitro-Studien zeigen, dass Larotrectinib in
Flüssigkeitsmengen, die für den Gastrointestinaltrakt pH-Bereich des GI-Trakts vollständig löslich ist. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Larotrectinib
durch pH-modifizierende Substanzen negativ beeinflusst wird.

Verteilung

Nach intravenöser Verabreichung eines i.v. Mikrotracers zusammen mit einer oralen Dosis von
100 mg betrug das mittlere Verteilungsvolumen von Larotrectinib bei gesunden erwachsenen
Probanden 48 l. Die Bindung von Larotrectinib an humane Plasmaproteine betrug in vitro etwa 70 %
und war unabhängig von der Wirkstoffkonzentration. Das Blut/Plasma-Konzentrationsverhältnis
betrug etwa 0,9.

Biotransformation

Larotrectinib wird in vitro vorwiegend durch CYP3A4/5 metabolisiert. Nach Verabreichung einer
oralen Einzeldosis von 100 mg radiomarkiertem Larotrectinib an gesunde erwachsene Probanden
waren die relevanten zirkulierenden radioaktiven Wirkstoffkomponenten unverändertes Larotrectinib

Elimination

Die Halbwertszeit von Larotrectinib im Plasma von Tumorpatienten, die 100 mg VITRAKVI zweimal
täglich erhielten, betrug etwa 3 Stunden. Nach intravenöser Verabreichung eines i.v. Mikrotracers
zusammen mit einer oralen Dosis von 100 mg VITRAKVI betrug die mittlere Clearance Larotrectinib etwa 34 l/h.

Ausscheidung

Nach oraler Verabreichung von 100 mg radiomarkiertem Larotrectinib an gesunde erwachsene
Probanden wurden 58 % der verabreichten Radioaktivität in den Fäzes und 39 % im Urin
wiedergefunden. Bei Verabreichung eines i.v. Mikrotracers zusammen mit einer oralen Dosis von
100 mg Larotrectinib wurden 35 % der verabreichten Radioaktivität in den Fäzes und 53 % im Urin
wiedergefunden. Die als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschiedene Fraktion nach i.v.
Verabreichung eines Mikrotracers betrug 29 %, was darauf hindeutet, dass die direkte renale
Elimination 29 % der Gesamtclearance ausmacht.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Werte für die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve Plasmakonzentration erwachsenen Probanden bis zu 400 mg dosisproportional und bei Dosen von 600 bis 900 mg etwas
überproportional.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche
Basierend auf pharmakokinetischen Analysen der Population war die Exposition Kindern und Jugendlichen gegenüber der empfohlenen Dosis von 100 mg/m2 zweimal täglichzweimal täglich <2 Jahre alt
Tabelle 8: Exposition gegenüber der empfohlenen Dosis von 100 mg/m2 mit einem Maximum von 100 mg zweimal
täglich
Altersgruppe n=348b
n-facher Unterschied im Vergleich zu
Patienten ≥ 18 Jahre altc
Cmax AUCa
bis < 3 Monate 9 4,2 4,3 bis < 6 Monate 4 2,6 2,6 bis < 12 Monate 18 2,5 1,1 bis < 2 Jahre 9 2,0 1,2 bis < 6 Jahre 31 2,0 1,6 bis < 12 Jahre 26 1,5 1,12 bis < 18 Jahre 27 1,2 1,≥ 18 Jahre 224 1,0 1,a Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve für 24 Stunden an Tag b Anzahl der Patienten zum Zeitpunkt des Datenschnitts am 26. November c Der n-fache Unterschied ist das Verhältnis zwischen der angegebenen Altersgruppe und der Gruppe bis ≥ 18 Jahre.
Ein n-facher Unterschied von 1 ist gleichbedeutend mit keinem Unterschied.

Ältere Patienten
Die Daten für ältere Patienten sind begrenzt. Pharmakokinetische Daten liegen nur für 2 Patienten
über 65 Jahren vor.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Eine pharmakokinetische Studie wurde an Patienten mit leichter mit normaler Leberfunktion, die in Alter, Body-Mass-Index und Geschlecht übereinstimmten,
durchgeführt. Alle Patienten erhielten eine Einzeldosis von 100 mg Larotrectinib. Bei Patienten mit
leicht, mäßig und stark eingeschränkter Leberfunktion wurde im Vergleich zu Personen mit normaler
Leberfunktion ein Anstieg der AUC0-inf von Larotrectinib um das 1,3-, 2- bzw. 3,2-Fache beobachtet.
Die Cmax war mit einem Anstieg um das 1,1-, 1,1- bzw. 1,5-Fache leicht erhöht.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Eine pharmakokinetische Studie wurde an Patienten mit dialysepflichtiger, terminaler
Niereninsuffizienz sowie an gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion, die in Alter, Body-
Mass-Index und Geschlecht übereinstimmten, durchgeführt. Alle Patienten erhielten eine Einzeldosis
von 100 mg Larotrectinib. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde im Vergleich zu
Personen mit normaler Nierenfunktion ein Anstieg der Cmax und AUC0-inf von Larotrectinib um das
1,25- bzw. 1,46-Fache beobachtet.

Andere besondere Patientengruppen
Das Geschlecht schien die Pharmakokinetik von Larotrectinib nicht bis zu einem klinisch relevanten
Ausmaß zu beeinflussen. Zur Untersuchung des potenziellen Einflusses der ethnischen Herkunft auf
die systemische Exposition gegenüber Larotrectinib lagen keine ausreichenden Daten vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Systemische Toxizität

Die systemische Toxizität wurde in Studien an Ratten und Affen mit täglicher oraler Verabreichung
über bis zu 3 Monate untersucht. Dosislimitierende Hautläsionen traten nur bei Ratten auf und waren
die Hauptursache für Mortalität und Morbidität. Bei Affen wurden keine Hautläsionen festgestellt.
Klinische Zeichen einer gastrointestinalen Toxizität waren bei Affen dosislimitierend. Bei Ratten
wurde eine starke Toxizität AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen. Bei Affen wurde nach Gabe von Dosen, die
dem > 10-Fachen der humanen AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen, keine
relevante systemische Toxizität beobachtet.

Embryotoxizität/Teratogenität

Bei täglicher Verabreichung an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenese von
maternotoxischen Dosen, die dem 32-Fachen AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen, war Larotrectinib weder teratogen noch
embryotoxisch. Larotrectinib passiert bei beiden Spezies die Plazentaschranke.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Larotrectinib durchgeführt. In 3-monatigen Toxizitätsstudien
hatte Larotrectinib in den höchsten untersuchten Dosen, die etwa dem 7-Fachen bzw. 10-Fachen entsprachen, keine histologische Auswirkung auf die männlichen Reproduktionsorgane von Ratten
und Affen. Ferner hatte Larotrectinib bei Ratten keine Wirkung auf die Spermatogenese.

In einer 1-monatigen Studie mit wiederholter Verabreichung an Ratten wurden weniger Corpora lutea,
erhöhte Inzidenz von Anöstrus und Abnahme des Uterusgewichts mit Uterusatrophie beobachtet.
Diese Wirkungen waren reversibel. In den 3-monatigen Toxizitätsstudien an Ratten und Affen wurden
nach Gabe von Dosen, die etwa dem 3-Fachen der humanen AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen, keine Auswirkungen auf die
weiblichen Reproduktionsorgane festgestellt.
Larotrectinib wurde zwischen Tag 7 und 70 nach der Geburt an juvenile Ratten verabreicht. Bei der
hohen Dosis, die etwa dem 2,5- bis 4-Fachen der AUC bei der empfohlenen Dosis entsprach, wurde
Jungtiersterblichkeit der empfohlenen Dosis wurden Auswirkungen auf das Wachstum und das Nervensystem beobachtet.
Die Gewichtszunahme der männlichen und weiblichen Jungtiere war vor dem Absetzen vermindert.
Während das Gewicht bei den Weibchen nach dem Absetzen am Ende der Exposition zunahm, blieb
die verminderte Gewichtszunahme der Männchen auch nach dem Absetzen ohne Erholung bestehen.
Die Wachstumsminderung der Männchen war mit verzögerter Pubertät verbunden. Die Auswirkungen
auf das Nervensystem vermehrter Augenlidverschlussvon einer verminderten Trächtigkeitsrate berichtet, obwohl das Paarungsverhalten normal war.

Genotoxizität und Kanzerogenität

Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit Larotrectinib durchgeführt.
Larotrectinib war in bakteriellen Rückmutations-Tests Säugern nicht mutagen. In vivo war Larotrectinib im Mikronukleustest an der Maus in der maximal
verträglichen Dosis von 500 mg/kg negativ.

Sicherheitspharmakologie

Die Sicherheitspharmakologie von Larotrectinib wurde in mehreren In-vitro- und In-vivo-Studien
beurteilt, in welchen die Wirkung auf das kardiovaskuläre, ZNS-, respiratorische und gastrointestinale
System an verschiedenen Spezies untersucht wurde. Bei telemetrierten Affen hatte Larotrectinib nach
Expositionen unerwünschte Wirkung auf hämodynamische Parameter und EKG-Intervalle. Larotrectinib ergab bei
adulten Tieren 7-Fachen der humantherapeutischen Exposition entsprach, keine verhaltensneurologischen Befunde.
Bei Ratten hatte Larotrectinib nach Expositionen humantherapeutischen Exposition entsprachen, keine Auswirkung auf die Atemfunktion. Bei Ratten
beschleunigte Larotrectinib die Darmpassage und erhöhte die Sekretion und den Säuregehalt von
Magensaft.


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Gereinigtes Wasser
Saccharose
Hydroxypropylbetadex 0,Glycerol Sorbitol Natriumcitrat Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat Citronensäure Propylenglycol Kaliumsorbat Methyl-4-hydroxybenzoat Zitrusfrucht-Aroma
Natürliches Aroma

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Jahre.

Nach Anbruch: 30 Tage.
Im Kühlschrank lagern
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern Nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Flasche aus Braunglas Versiegelung aus Polyethylen
Jeder Umkarton enthält eine Flasche mit 100 ml Lösung zum Einnehmen.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung

Hinweise für die Anwendung:

Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen
Kennzeichnung und gegebenenfalls einen Flaschenadapter - Verwenden Sie für Volumina unter 1 ml eine 1-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen
zum Einnehmen mit 0,1-ml-Graduierung.
- Verwenden Sie für Volumina von 1 ml und mehr eine 5-ml-Applikationsspritze für
Zubereitungen zum Einnehmen mit 0,2-ml-Graduierung.
- Öffnen Sie die Flasche: Drücken Sie den Schraubdeckel der Flasche herunter und drehen Sie
diesen gegen den Uhrzeigersinn.
- Führen Sie den Flaschenadapter in den Flaschenhals ein und stellen Sie sicher, dass er gut
fixiert ist.
- Nehmen Sie die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen und stellen Sie sicher,
dass der Kolben vollständig heruntergedrückt ist. Stecken Sie die Applikationsspritze für
Zubereitungen zum Einnehmen in die Adapteröffnung. Drehen Sie die Flasche mit dem Kopf
nach unten.
- Befüllen Sie die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen durch Herunterziehen
des Kolbens mit einer kleinen Menge Lösung, drücken Sie danach den Kolben nach oben, um
Luftblasen zu entfernen.
- Ziehen Sie den Kolben bis zur Markierung herunter, die der verschriebenen Menge in ml
entspricht.
- Drehen Sie die Flasche wieder um und entfernen Sie die Applikationsspritze für Zubereitungen
zum Einnehmen aus dem Flaschenadapter.
- Drücken Sie den Kolben langsam herunter und spritzen Sie die Lösung auf die
Wangeninnenseite, um ein natürliches Schlucken zu ermöglichen.
- Verschließen Sie die Flasche mit dem Originalschraubdeckel entfernen
Nasen- oder Magensonde
- Verwenden Sie eine geeignete Nasen- oder Magensonde. Der Außendurchmesser der
Nasen- oder Magensonde sollte sich nach den Patientenmerkmalen richten. Typische
Sondendurchmesser und -längen sowie davon abgeleitete Primingvolumina sind in Tabelle aufgeführt.
- Die Ernährung sollte unterbrochen und die Sonde mit mindestens 10 ml Wasser gespült werden.
HINWEIS: Siehe Ausnahmen bei Neugeborenen und Patienten mit eingeschränkter
Flüssigkeitsaufnahme in dem direkt unten aufgeführten Unterpunkt.
- Die Gabe von VITRAKVI in die Nasen- oder Magensonde sollte mit einer geeigneten Spritze
erfolgen.
Die Sonde sollte erneut mit mindestens 10 ml Wasser gespült werden, um sicherzustellen, dass
VITRAKVI verabreicht wurde und um die Sonde zu reinigen.
Bei Neugeborenen und Kindern mit eingeschränkter Flüssigkeitsaufnahme kann ein minimales
Spülvolumen von 0,5 bis 1 ml oder eine Luftspülung erforderlich sein, um VITRAKVI zu
verabreichen.
- Nehmen Sie die Ernährung wieder auf.

Tabelle 9: Empfohlene Sondenmaße nach Altersgruppe
Patient Sondendurchmesser
bei
Standardnahrung
Sondendurchmesser
bei hochkalorischer
Nahrung
Sondenlänge
Primingvolumen
der Sonde Neugeborene 4-5 FR 6 FR 40-50 0,25-0,Kinder 6 FR 8 FR 50-80 0,7-1,Erwachsene 8 FR 10 FR 80-120 1,4-4,
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu beseitigen.


7. INHABER DER ZULASSUNG

Bayer AG
51368 Leverkusen
Deutschland


8. ZULASSUNGSNUMMER
EU/1/19/1385/003 – VITRAKVI 20 mg/ml Lösung zum Einnehmen


9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. September Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 07. Juli

10. STAND DER INFORMATION



Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle
Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind
aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von
Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

VITRAKVI 20 mg/ml Lösung zum Einnehmen


2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml Lösung zum Einnehmen enthält Larotrectinibsulfat entsprechend 20 mg Larotrectinib.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
Jeder ml Lösung zum Einnehmen enthält 2 mg Natriumbenzoat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.


3. DARREICHUNGSFORM

Lösung zum Einnehmen.

Farblose bis gelbe oder orangefarbene oder rote oder bräunliche Lösung.


4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

VITRAKVI als Monotherapie wird zur Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit
soliden Tumoren mit einer neurotrophen Tyrosin-Rezeptor-Kinase - bei denen eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung vorliegt oder eine
Erkrankung, bei der eine chirurgische Resektion wahrscheinlich zu schwerer Morbidität führt,
und
- für die keine zufriedenstellenden Therapieoptionen zur Verfügung stehen
4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit VITRAKVI sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapeutika
erfahrenen Arzt eingeleitet werden.

Vor Einleitung der Therapie mit VITRAKVI sollte das Vorliegen einer NTRK-Genfusion in einer
Tumorprobe durch einen validierten Test bestätigt werden.

Dosierung

Erwachsene
Die empfohlene Dosis bei Erwachsenen beträgt 100 mg Larotrectinib zweimal täglich, bis zur
Krankheitsprogression oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Kinder und Jugendliche
Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf der Körperoberfläche BSAtäglich Toxizität auftritt.

Ausgelassene Dosis
Der Patient darf nicht die doppelte Menge einnehmen, wenn die vorherige Einnahme vergessen wurde,
um diese auszugleichen. Die nächste Dosis soll zum nächsten geplanten Zeitpunkt eingenommen
werden. Wenn sich der Patient nach Einnahme einer Dosis übergeben muss, darf keine zusätzliche
Dosis eingenommen werden, um dies auszugleichen.

Dosisanpassung
Bei allen Grad-2-Nebenwirkungen kann es angebracht sein, die Behandlung fortzusetzen. Es wird
jedoch eine engmaschige Überwachung empfohlen, um sicherzustellen, dass sich die Toxizität nicht
verschlimmert.

Bei allen Grad-3- oder 4-Nebenwirkungen, die nicht mit Auffälligkeiten bei Leberfunktionstests in
Verbindung stehen:
- VITRAKVI sollte ausgesetzt werden, bis die Nebenwirkung abgeklungen oder auf den
Ausgangsstatus oder Grad 1 zurückgegangen ist. Wiederaufnahme bei der nächsten
Dosisanpassung, wenn die Nebenwirkung innerhalb von 4 Wochen abgeklungen ist.
- VITRAKVI sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine Nebenwirkung nicht innerhalb von
Wochen abgeklungen ist.

Die empfohlenen Dosisanpassungen für VITRAKVI bei Nebenwirkungen sind in Tabelle angegeben.

Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen für VITRAKVI bei Nebenwirkungen
Dosisanpassung
Erwachsene und
pädiatrische Patienten mit einer
Körperoberfläche von
mindestens 1,0 mPädiatrische Patienten mit einer
Körperoberfläche unter 1,0 mErste 75 mg zweimal täglich 75 mg/m2 zweimal täglich
Zweite 50 mg zweimal täglich 50 mg/m2 zweimal täglich
Dritte 100 mg einmal täglich 25 mg/m2 zweimal täglicha
a Pädiatrische Patienten unter 25 mg/m² zweimal täglich sollten mit dieser Dosis weiterbehandelt werden, selbst wenn die
Körperoberfläche sich während der Behandlung auf mehr als 1,0 m² vergrößert. Die maximale Dosis sollte bei der dritten
Dosisanpassung 25 mg/m² zweimal täglich betragen.

VITRAKVI sollte dauerhaft abgesetzt werden bei Patienten, die VITRAKVI nach drei
Dosisanpassungen nicht vertragen.

Die empfohlenen Dosisanpassungen im Falle von Auffälligkeiten bei Leberfunktionstests während der
Behandlung mit VITRAKVI sind in Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2: Empfohlene Dosisanpassungen und Behandlung für VITRAKVI bei Auffälligkeiten
bei Leberfunktionstests
Laborparameter Empfohlene Maßnahmen
Grad 2 ALT und/oder AST
- Nach Bekanntwerden der Grad-2-Toxizität sind bis zum
Abklingen der Toxizität häufig serielle Laborkontrollen
durchzuführen, um festzustellen, ob eine Unterbrechung
der Behandlung oder eine Dosisreduktion erforderlich ist.
Grad 3 ALT und/oder AST
oder
Grad 4 ALT und/oder AST
< 2 x ONG
- Behandlung aussetzen, bis die Nebenwirkung
abgeklungen oder auf den Ausgangsstatus
zurückgegangen ist. Die Leberfunktion ist bis zum
Abklingen oder Rückkehr auf den Ausgangsstatus häufig
zu überwachen. Klingt eine Nebenwirkung nicht ab, ist
die Behandlung dauerhaft abzusetzen.
- Wiederaufnahme bei der nächsten Dosisanpassung, wenn
die Nebenwirkungen abgeklungen sind. Die Behandlung
sollte nur bei Patienten wiederaufgenommen werden, bei
denen der Nutzen das Risiko überwiegt.
- Behandlung dauerhaft absetzen, wenn nach
Wiederaufnahme der Behandlung ein Anstieg von ALT
und/oder AST auf Grad 4 stattfindet.
ALT und/oder AST ≥ 3 x ONG mit
Bilirubin ≥ 2 x ONG
- Behandlung aussetzen und Leberfunktion häufig
überwachen bis zum Abklingen oder Rückkehr auf den
Ausgangsstatus.
- Dauerhaftes Absetzen der Behandlung in Erwägung
ziehen.
- Die Behandlung sollte nur bei Patienten
wiederaufgenommen werden, bei denen der Nutzen das
Risiko überwiegt.
- Bei Wiederaufnahme mit der nächstniedrigen Dosis
beginnen. Bei Wiederaufnahme häufig Leberfunktion
kontrollieren.
- Behandlung dauerhaft absetzen, wenn die Nebenwirkung
nach Wiederaufnahme der Behandlung erneut auftritt.
ALT Alanin-Aminotransferase
AST Aspartat-Aminotransferase
ONG Obere Normgrenze

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten wird keine Dosisanpassung empfohlen
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit mäßig die Anfangsdosis von VITRAKVI um 50 % reduziert werden. Für Patienten mit leicht eingeschränkter
Leberfunktion
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich Abschnitt 5.2
Gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A4-Inhibitoren
Wenn die gleichzeitige Verabreichung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor erforderlich ist, sollte die
VITRAKVI-Dosis um 50 % reduziert werden. Nach dem Absetzen des Inhibitors für
bis 5 Eliminationshalbwertszeiten sollte die VITRAKVI-Behandlung mit der vor der Behandlung
mit dem CYP3A4-Inhibitor eingenommenen Dosis fortgesetzt werden
Art der Anwendung

VITRAKVI ist zum Einnehmen bestimmt.

VITRAKVI ist als Kapsel oder Lösung zum Einnehmen mit äquivalenter oraler Bioverfügbarkeit
erhältlich und kann austauschbar angewendet werden.

Die Lösung zum Einnehmen sollte oral mit einer Applikationsspritze für Zubereitungen zum
Einnehmen mit einem Volumen von 1 ml oder 5 ml oder enteral über eine Nasen- oder Magensonde
verabreicht werden.
- Für Dosen von weniger als 1 ml sollte eine 1-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum
Einnehmen verwendet werden. Das berechnete Dosisvolumen sollte auf die nächstgelegenen
0,1 ml gerundet werden.
- Für Dosen von 1 ml oder mehr sollte eine 5-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum
Einnehmen verwendet werden. Das berechnete Dosisvolumen sollte auf die nächstgelegenen
0,2 ml gerundet werden.
oder Magensonde erfolgt. Ein Mischen mit der Sondennahrung kann zum Verschluss der Sonde
führen.
- Hinweise zur Anwendung der Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen und
Sonden siehe Abschnitt 6.6.

Die Lösung zum Einnehmen kann zu oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden, darf
aber nicht mit Grapefruit oder Grapefruitsaft eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wirksamkeit bezogen auf Tumorarten

Der Nutzen von VITRAKVI wurde in einarmigen Studien unter Einbeziehung einer relativ kleinen
Stichprobe von Patienten nachgewiesen, deren Tumore eine NTRK-Genfusion aufwiesen. Die
positiven Wirkungen von VITRAKVI wurden auf Basis der Gesamtansprechrate Ansprechdauer in einer begrenzten Anzahl von Tumortypen nachgewiesen. Das Ausmaß der Wirkung
kann je nach Tumorart sowie je nach gleichzeitig vorhandenen anderen genomischen Veränderungen
unterschiedlich sein werden, wenn keine Therapieoptionen zur Verfügung stehen, für die ein klinischer Nutzen festgestellt
wurde, oder wenn diese Therapieoptionen ausgeschöpft sind Therapieoptionen
Neurologische Reaktionen

Bei Patienten unter Larotrectinib wurden neurologische Reaktionen einschließlich Schwindelgefühl,
Gangstörungen und Parästhesien beschrieben Reaktionen traten innerhalb der ersten drei Behandlungsmonate auf. Je nach Schweregrad und Dauer
dieser Symptome sollte das Aus- bzw. Absetzen oder eine Dosisreduktion von VITRAKVI in Betracht
gezogen werden
Hepatotoxizität

Auffälligkeiten bei Leberfunktionstests, einschließlich erhöhte ALT-, AST-, alkalische
Phosphatase Abschnitt 4.8Behandlungsbeginn auf. Fälle von Hepatotoxizität mit Anstiegen von ALT und/oder AST auf
Schweregrad 2, 3 oder 4 und Anstiegen von Bilirubin auf ≥ 2 x ONG wurden bei erwachsenen
Patienten berichtet.
Bei Patienten mit Anstiegen der hepatischen Transaminasen ist die Dosis von VITRAKVI je nach
Schweregrad auszusetzen, anzupassen oder dauerhaft abzusetzen
Die Leberfunktion einschließlich der ALT-, AST-, ALP- und Bilirubin-Werte ist vor Verabreichung
der ersten Dosis, danach im ersten Behandlungsmonat alle 2 Wochen, anschließend in den nächsten
Behandlungsmonaten monatlich und danach regelmäßig während der Behandlung zu überprüfen.
Bei Patienten mit erhöhten Transaminase-Werten ist die Test-Frequenz zu erhöhen Abschnitt 4.2
Gleichzeitige Verabreichung mit CYP3A4-/P-gp-Induktoren

Die gleichzeitige Verabreichung von starken und mäßigen CYP3A4-/P-gp-Induktoren zusammen mit
VITRAKVI ist aufgrund des Risikos einer verminderten Exposition zu vermeiden Abschnitt 4.5
Kontrazeption bei Frauen und Männern

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis mindestens einen Monat nach dem Ende der
Behandlung mit VITRAKVI eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden Abschnitte 4.5 und 4.6Zeugungsfähige Männer mit nicht schwangeren Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen,
während der Behandlung mit VITRAKVI und bis mindestens einen Monat nach Einnahme der letzten
Dosis eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden
Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile

Natriumbenzoat: Dieses Arzneimittel enthält 2 mg Natriumbenzoat pro 1 ml.
Natrium: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Substanzen auf Larotrectinib

Wirkung von CYP3A-, P-gp- und BCRP-Inhibitoren auf Larotrectinib
Larotrectinib ist ein Substrat von Cytochrom P450 Resistenz-Protein CYP3A-Inhibitoren sowie P-gp- und BCRP-Inhibitoren Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin,
Troleandomycin, Voriconazol oder Grapefruitansteigen Klinische Daten von gesunden erwachsenen Probanden haben gezeigt, dass bei Gabe einer Einzeldosis
von 100 mg VITRAKVI zusammen mit 200 mg Itraconazol P-gp- und BCRP-Inhibitor2,8- bzw. 4,3-Fache anstiegen.
Klinische Daten von gesunden erwachsenen Probanden haben gezeigt, dass bei Gabe einer Einzeldosis
von 100 mg VITRAKVI zusammen mit einer Einzeldosis von 600 mg Rifampicin BCRP-Inhibitor
Wirkung von CYP3A- und P-gp-Induktoren auf Larotrectinib
Bei Verabreichung von VITRAKVI zusammen mit starken oder moderaten CYP3A-Induktoren und
starken P-gp-Induktoren JohanniskrautVerabreichung sollte vermieden werden Klinische Daten von gesunden erwachsenen Probanden haben gezeigt, dass bei Gabe einer Einzeldosis
von 100 mg VITRAKVI zusammen mit 600 mg Rifampicin P-gp-Induktorabfielen. Es liegen keine klinischen Daten über die Wirksamkeit eines moderaten Induktors vor, aber
es wird eine verminderte Larotrectinib-Exposition erwartet.

Wirkungen von Larotrectinib auf andere Substanzen

Wirkung von Larotrectinib auf CYP3A-Substrate
Klinische Daten von gesunden erwachsenen Probanden haben gezeigt, dass bei gleichzeitiger
Anwendung von VITRAKVI Midazolam im Vergleich zu Midazolam allein um das 1,7-Fache anstiegen, was darauf hindeutet, dass
Larotrectinib ein schwacher Inhibitor von CYP3A ist.
Bei Patienten unter VITRAKVI muss die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Substraten mit
engem therapeutischem Bereich Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus oder Tacrolimusunter VITRAKVI die gleichzeitige Anwendung dieser CYP3A-Substrate mit engem therapeutischem
Bereich erforderlich ist, muss unter Umständen die Dosis der CYP3A-Substrate aufgrund von
Nebenwirkungen reduziert werden.

Wirkung von Larotrectinib auf CYP2B6-Substrate
In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Larotrectinib ein Induktor von CYP2B6 ist. Bei
Verabreichung von Larotrectinib zusammen mit CYP2B6-Substraten kann sich deren Exposition vermindern.

Wirkung von Larotrectinib auf Substrate anderer Transporter
In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Larotrectinib ein Inhibitor von OATP1B1 ist. Es wurden
keine klinischen Studien zu Wechselwirkungen mit OATP1B1-Substraten durchgeführt. Demzufolge
kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei Verabreichung von Larotrectinib zusammen mit
OATP1B1-Substraten
Wirkung von Larotrectinib auf Substrate PXR-regulierter Enzyme
In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Larotrectinib ein schwacher Induktor von PXR-regulierten
Enzymen ist CYP2C8-, CYP2C9- oder CYP2C19-Substraten Omeprazol
Hormonelle Kontrazeptiva
Es ist derzeit nicht bekannt, ob Larotrectinib die Wirksamkeit systemisch wirkender hormoneller
Kontrazeptiva vermindern kann. Daher sollte Frauen, die systemisch wirkende hormonelle
Kontrazeptiva anwenden, geraten werden, zusätzlich eine Barrieremethode zu nutzen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen

Aufgrund des Wirkmechanismus kann das Risiko einer Schädigung des ungeborenen Kindes nicht
ausgeschlossen werden, wenn Larotrectinib bei Schwangeren angewendet wird. Bei Frauen im
gebärfähigen Alter soll vor Beginn der Behandlung mit VITRAKVI ein Schwangerschaftstest
durchgeführt werden.
Zeugungsfähige Frauen sind anzuweisen, während der Behandlung mit VITRAKVI und bis
mindestens einen Monat nach Einnahme der letzten Dosis eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode
anzuwenden. Da derzeit nicht bekannt ist, ob Larotrectinib die Wirksamkeit systemisch wirkender
hormoneller Kontrazeptiva vermindern kann, sollte Frauen, die systemisch wirkende hormonelle
Kontrazeptiva anwenden, geraten werden, zusätzlich eine Barrieremethode zu nutzen.
Zeugungsfähige Männer mit nicht schwangeren Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen,
während der Behandlung mit VITRAKVI und bis mindestens einen Monat nach Einnahme der letzten
Dosis eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Larotrectinib bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche
Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von VITRAKVI während der Schwangerschaft
vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Larotrectinib/Metabolite in die Muttermilch übergehen.
Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
Das Stillen soll während der Behandlung mit VITRAKVI und für eine Dauer von 3 Tagen nach
Einnahme der letzten Dosis unterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zur Wirkung von Larotrectinib auf die Fertilität vor. In Studien zur
Toxizität bei wiederholter Gabe wurden keine relevanten Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen

VITRAKVI hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen. Bei Patienten unter Larotrectinib wurden Schwindelgefühl und Ermüdung beschrieben,
die überwiegend vom Schweregrad 1 oder 2 waren und in den ersten 3 Behandlungsmonaten auftraten.
Dies kann während dieses Zeitraums einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen haben. Patienten sind anzuweisen, keine Fahrzeuge zu lenken und
Maschinen zu bedienen, bis sie ausreichend sicher sind, dass die Behandlung mit VITRAKVI keine
negativen Auswirkungen auf sie hat
4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen ALT Die meisten Nebenwirkungen waren vom Schweregrad 2 oder 3. Grad 4 war der höchste gemeldete
Grad für die Nebenwirkungen und umfasste eine erniedrigte Neutrophilenzahl erhöhte AST, erniedrigte Leukozytenzahl, erniedrigte Thrombozytenzahl, Muskelschwäche und
erhöhte alkalische Phosphatase im Blut Gewichtszunahme Parästhesie, Übelkeit, Myalgie und Erbrechen Bei 2 % der Patienten wurde VITRAKVI aufgrund behandlungsbedingter Nebenwirkungen Neutrophilenzahl erniedrigt, je 1 Fall ALT erhöht, AST erhöht, Gangstörung, Erbrechen,
Muskelschwäche, Fatigue und Übelkeiteiner Dosisreduktion führten, traten innerhalb der ersten drei Behandlungsmonate auf.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Sicherheit von VITRAKVI wurde an 335 Patienten mit TRK-Fusions-positiven Tumoren in den
drei laufenden klinischen Studien 1, 2 Markteinführung beurteilt. Die Sicherheitspopulation umfasste Patienten mit einem medianen Alter
von 39,0 Jahren mediane Behandlungsdauer für die gesamte Sicherheitspopulation Die bei Patienten Tabelle 4 aufgelistet.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen klassifiziert.
Es werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: sehr häufig < 1/10nicht bekannt Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad
angegeben.

Tabelle 3: Nebenwirkungen, die bei TRK-Fusions-positiven Tumorpatienten unter VITRAKVI
in der empfohlenen Dosis aufgetreten sind Markteinführung
Systemorganklasse Häufigkeit Alle Schweregrade Grad 3 und Erkrankungen des Blutes
und des Lymphsystems
Sehr häufig Anämie
Neutrophilenzahl erniedrigt
Leukozytenzahl erniedrigt

Häufig Thrombozytenzahl
erniedrigt
Anämie
Neutrophilenzahl erniedrigt
Gelegentlich Leukozytenzahl erniedrigt
Thrombozytenzahl
erniedrigt
Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig Schwindelgefühl
Häufig Gangstörung
Parästhesie
Gangstörung
Gelegentlich Schwindelgefühl
Parästhesie
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig Übelkeit
Obstipation
Erbrechen
Diarrhoe

Häufig Dysgeusiec Diarrhoe
Gelegentlich Erbrechen
Übelkeit
Leber- und
Gallenerkrankungen
Nicht bekannt Leberverletzungd Leberverletzunga
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Sehr häufig Myalgie
Häufig Muskelschwäche
Gelegentlich Myalgie
Muskelschwächea, b
Allgemeine Erkrankungen
und Beschwerden am
Verabreichungsort
Sehr häufig Fatigue
Gelegentlich Fatigue
Untersuchungen Sehr häufig Alaninaminotransferase
Aspartataminotransferase
Gewichtszunahme Gewichtszunahme
Häufig Alkalische Phosphatase im
Blut erhöht
Alaninaminotransferase
Aspartataminotransferase
Gewicht erhöht GewichtszunahmeGelegentlich Alkalische Phosphatase im
Blut erhöhta, b
a Es wurden Nebenwirkungen vom Grad 4 berichtet.
b Die Häufigkeit eines jeden Grades betrug < 1 %
c Die UAW Dysgeusie beinhaltet die bevorzugten Begriffe „Dysgeusie" und „Geschmacksstörung"
d Einschließlich Fälle mit ALT/AST ≥ 3 x ONG und Bilirubin ≥ 2 x ONG

Tabelle 4: Nebenwirkungen, die bei TRK-Fusions-positiven pädiatrischen Tumorpatienten
unter VITRAKVI in der empfohlenen Dosis aufgetreten sind Systemorganklasse Häufigkeit Säuglinge und
Kleinkinder
Kinder Pädiatrische
Patienten Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Sehr häufig

Anämie
Neutrophilenzahl
erniedrigt
Leukozytenzahl
erniedrigt
Thrombozytenzahl
erniedrigt
penieAnämie
Neutrophilenzahl
erniedrigt
Leukozytenzahl
erniedrigt
Anämie
Neutrophilenzahl
erniedrigt
Leukozytenzahl
erniedrigt
Anämie
Neutrophilenzahl
erniedrigt
Leukozytenzahl
erniedrigt
Thrombozytenzahl
erniedrigt
Häufig Thrombozytenzahl
erniedrigt
eThrombozytenzahl
erniedrigt

Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig Schwindelgefühl
Häufig Schwindelgefühl Schwindelgefühl
Parästhesie
Gangstörung
Parästhesie
Gangstörung
Schwindelgefühl
Parästhesie
Gangstörung
Erkrankungen des
Gastrointestinal-
trakts
Sehr häufig Übelkeit
Obstipation
Erbrechen
Diarrhoe
Übelkeit
Obstipation
Erbrechen
Diarrhoe
Übelkeit
Obstipation
Erbrechen
Diarrhoe
Übelkeit
Obstipation
Erbrechen
Diarrhoe
Häufig Dysgeusie Dysgeusie
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrank-
ungen
Sehr häufig Myalgie Myalgie
Häufig Muskelschwäche Muskelschwäche Myalgie
Muskelschwäche
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Sehr häufig Fatigue Fatigue Fatigue Fatigue
Untersuchungen Sehr häufig Alaninaminotrans-
ferase erhöht
Aspartatamino-
transferase erhöht
Gewichtszunahme
Gewichtszunah-
meAlkalische
Phosphatase im
Blut erhöht
Alaninaminotrans-
ferase erhöht
Aspartatamino-
transferase erhöht
Gewichtszunahme
GewichtszunahmeAlaninaminotrans-
ferase Aspartataminotrans-
ferase Alkalische
Phosphatase im Blut
erhöht

Alaninaminotrans-
ferase Aspartataminotrans-
ferase Gewichtszunahme
GewichtszunahmeAlkalische
Phosphatase im Blut
erhöht
Häufig Alkalische
Phosphatase im
Blut erhöht
Gewichtszunahme
Gewichtszunahme

a Säuglinge/Kleinkinder von Neutrophilenzahl erniedrigt GewichtszunahmeAST erhöht.
b Kinder einer Grad 3-Reaktion von Neutrophilenzahl erniedrigt jeweils 1 Fall von ALT erhöht, AST erhöht, Gangstörung, Erbrechen, Gewichtszunahme Parästhesie und Myalgie berichtet.
c Jugendliche
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Neurologische Reaktionen
In der allgemeinen Sicherheitsdatenbank neurologischen Nebenwirkungen von Grad 3 oder 4 bei 10 Patienten Gangstörung < 1 %Gangstörung. Neurologische Reaktionen, die zu Dosisanpassungen oder -unterbrechungen führten,
beinhalteten Schwindelgefühl Behandlung aufgrund von Grad-3-Gangstörung dauerhaft abgesetzt. In allen Fällen außer einem
konnten Patienten mit nachgewiesener Antitumoraktivität, die eine Dosisreduktion benötigten, die
Behandlung mit einer reduzierten Dosis und/oder einer reduzierten Dosierungshäufigkeit fortsetzen

Hepatotoxizität
Auffälligkeiten bei Leberfunktionstests, einschließlich ALT, AST, ALP und Bilirubin, wurden bei mit
VITRAKVI behandelten Patienten beobachtet.
In der allgemeinen Sicherheitsdatenbank Transaminasenanstiegs eine Grad-4-Erhöhung der ALT bei 6 Patienten bei 3 Patienten 16 Behandlungsmonaten auf und klangen in den Monaten 3-4 bis auf Grad 1 ab. Grad-2-Erhöhungen der
ALT und AST wurden bei jeweils 34 Ein Anstieg der ALT und AST, der zu Dosisanpassungen oder -unterbrechungen führte, trat bei
13 einer Grad-3-4-Erhöhung der ALT und AST dauerhaft ab.
Fälle von Hepatotoxizität mit Anstiegen von ALT und/oder AST auf Schweregrad 2, 3 oder 4 und
Anstiegen von Bilirubin auf ≥ 2 x ONG wurden bei erwachsenen Patienten berichtet. In manchen
Fällen wurde die Dosis von VITRAKVI ausgesetzt und mit einer reduzierten Dosis
wiederaufgenommen, während in anderen Fällen die Behandlung dauerhaft abgesetzt wurde Abschnitt 4.4
Zusätzliche Informationen für besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche
Von den 335 Patienten, die mit VITRAKVI behandelt wurden, waren 124 Patienten Geburt bis < 18 Jahre alt vom Schweregrad 1 oder 2 und klangen ohne Dosisanpassung oder Absetzen von VITRAKVI ab.
Nebenwirkungen vom Schweregrad 3 oder 4 wurden im Allgemeinen häufiger bei Patienten im Alter
von < 6 Jahren beobachtet. Sie wurden bei 69 % der Patienten von der Geburt bis < 3 Monate und bei
48 % der Patienten ≥ 3 Monate bis < 6 Jahre gemeldet. Es wurde berichtet, dass eine erniedrigte
Neutrophilenzahl zum Abbruch der Studie, zur Dosisänderung und zur Dosisunterbrechung geführt
hat.

Ältere Patienten
Von den 335 Patienten in der gesamten Sicherheitspopulation, die VITRAKVI erhielten, waren
65 Patienten Patienten Schwindelgefühl allen erwachsenen Patientenund Gangstörung ≥ 65 Jahren auf.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über
das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit einer Überdosierung von VITRAKVI vor. Die Symptome
einer Überdosierung sind nicht bekannt. Bei einer Überdosierung sollten Ärzte allgemeine
unterstützende Maßnahmen und eine symptomatische Behandlung einleiten.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel, antineoplastische
Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01EX12.

Wirkmechanismus

Larotrectinib ist ein Adenosintriphosphat Kinasevermeiden. Das Ziel von Larotrectinib sind die Proteine der TRK-Familie, die TRKA, TRKB und
TRKC beinhalten und durch die Gene NTRK1, NTRK2 bzw. NTRK3 kodiert werden. In einem breit
angelegten Testpanel mit gereinigten Enzymen hemmte Larotrectinib TRKA, TRKB und TRKC mit
IC50-Werten von 5-11 nM. Die einzige andere Kinaseaktivität trat bei 100-mal höheren
Konzentrationen auf. Larotrectinib zeigte in In-vitro- und In-vivo-Tumormodellen eine
Antitumoraktivität in Zellen mit konstitutiver Aktivierung von TRK-Proteinen aufgrund von
Genfusionen oder Deletion einer regulatorischen Proteindomäne sowie in Zellen mit Überexpression
von TRK-Proteinen.

In-frame-Genfusionen aufgrund chromosomaler Rearrangements der humanen Gene NTRK1, NTRKund NTRK3 führen zur Bildung von onkogenen TRK-Fusionsproteinen. Die entstehenden neuartigen
chimären onkogenen Proteine werden aberrant exprimiert und bedingen eine konstitutive
Kinaseaktivität mit anschließender Aktivierung nachgeschalteter zellulärer Signalwege, die an der
Zellproliferation und am Zellüberleben beteiligt sind und zu TRK-Fusions-positiven Tumoren führen.

Nach Progression unter TRK-Inhibitoren wurden erworbene Resistenzmutationen beobachtet.
Larotrectinib hatte minimale Aktivität in Zelllinien mit Punktmutationen in der TRKA-Kinasedomäne,
einschließlich der klinisch nachgewiesenen, erworbenen Resistenzmutation G595R. Punktmutationen
in der TRKC-Kinasedomäne, die eine klinisch nachgewiesene, erworbene Resistenz gegenüber
Larotrectinib verleihen, sind G623R, G696A und F617L.

Die molekularen Ursachen für die primäre Resistenz gegen Larotrectinib sind nicht bekannt. Es ist
daher nicht bekannt, ob das Vorhandensein eines begleitenden onkogenen Treibers zusätzlich zu einer
NTRK-Genfusion die Wirksamkeit der TRK-Hemmung beeinflusst. Die gemessene Auswirkung
jeglicher begleitender genomischer Veränderungen auf die Wirksamkeit von Larotrectinib ist im
Folgenden dargestellt
Pharmakodynamische Wirkungen

Kardiale Elektrophysiologie
Bei 36 gesunden erwachsenen Probanden, die Einzeldosen von 100 mg bis 900 mg erhielten, hat
VITRAKVI das QT-Intervall in keinerlei klinisch relevantem Ausmaß verlängert.
Die Dosis von 200 mg entspricht einer maximalen Exposition zweimal täglichen Dosis von 100 mg Larotrectinib im Steady State beobachtet wird. Bei der Gabe von
VITRAKVI wurde eine Verkürzung des QTcF-Intervalls beobachtet, wobei die maximale mittlere
Wirkung 3 bis 24 Stunden nach der Cmax beobachtet wurde. Der geometrische Mittelwert der
Verkürzung des QTcF-Intervalls gegenüber dem Ausgangswert betrug -13,2 ms
Klinische Wirksamkeit

Überblick über die Studien
Die Wirksamkeit und Sicherheit von VITRAKVI wurde in drei multizentrischen, offenen, einarmigen
klinischen Studien an erwachsenen und pädiatrischen Krebspatienten untersucht Studien sind noch nicht abgeschlossen.
Patienten mit und ohne dokumentierter NTRK-Genfusion konnten an Studie 1 und Studie ein TRK-Fusions-positiver Tumor vorliegen. Die aus allen drei Studien gepoolte Population für die
primäre Wirksamkeitsanalyse beinhaltet 272 Patienten mit TRK-Fusions-positiven Tumoren mit
messbarer Erkrankung nach den RECIST-Kriterien v1.1 und einem nicht im ZNS liegenden
Primärtumor, die mindestens eine Dosis Larotrectinib erhalten hatten Patienten mussten zuvor eine der Art des Tumors und dem Krankheitsstadium entsprechende
Standardtherapie erhalten haben oder hätten sich nach Einschätzung des Prüfarztes einer
Radikaloperation führenfortgeschrittene Erkrankungen nicht vertragen bzw. keinen klinisch relevanten Nutzen daraus gezogen.
Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte waren die von einem verblindeten, unabhängigen
Expertenkomitee Zusätzlich wurden 41 Patienten mit primären ZNS-Tumoren und messbarer Erkrankung zu Baseline in
Studie 2 ZNS-Tumoren hatten zuvor eine Krebstherapie erhalten und/oder vorangegangene systemische Therapieder RANO- oder RECIST-v1.1-Kriterien beurteilt.

Die Identifizierung der NTRK-Genfusionen beruhte auf den Gewebeproben für die molekularen
Testverfahren: Next Generation Sequencing 14 Patientenangewendet wurden.

Tabelle 5: Klinische Studien, die zu den Wirksamkeitsanalysen für solide und primäre
ZNS-Tumoren beitragen.
Titel der Studie, Design und
Patientenpopulation
Dosis und
Formulierung
In der Wirksamkeitsanalyse
erfasste Tumortypen
n
Studie NCT
• Offene
Dosiseskalations- und -expansionsstu
die der Phase I; für die
Expansionsphase waren Tumore mit
NTRK-Genfusion Voraussetzung
• Erwachsene Patienten fortgeschrittenen soliden Tumoren mit
NTRK-Genfusion
Dosen bis zu 200 mg
ein- oder zweimal
täglich 100 mg Kapseln oder
20 mg/ml Lösung zum
EinnehmenSchilddrüse Speicheldrüse GIST Weichteilsarkom NSCLC Unbekannter Primärtumor
Studie 2 “NAVIGATE”
NCT
• Multinationale, offene Tumor-Basket-
Studie der Phase II
• Erwachsene und pädiatrische
Patienten ≥ 12 Jahre mit
fortgeschrittenen soliden Tumoren mit
NTRK-Genfusion
100 mg zweimal
täglich 100 mg Kapseln oder
20 mg/ml Lösung zum
EinnehmenWeichteilsarkom Schilddrüse NSCLC Speicheldrüse Kolon Primärer ZNS-Tumor Melanom Pankreas Brust, nicht sekretorisch
Brust, sekretorisch Cholangiokarzinom GIST Prostata Appendix, atypisches
karzinoides Lungenkarzinom,
Knochensarkom, Zervix,
Hepatische, Duodenal, äußerer
Gehörgangb, Gastrisch,
Ösophageal, SCLCb, d, Rektal,
Thymus, unbekannter
Primärtumor, Urothelial,
Uterus Studie 3 “SCOUT”
NCT
• Multinationale, offene
Dosiseskalations- und -expansionsstu
die der Phase I/II; In der
Expansionskohorte der Phase II waren
fortgeschrittene solide Tumore mit
einer NTRK-Genfusion, einschließlich
lokal fortgeschrittenem infantilem
Fibrosarkom, Voraussetzung
• Kinder und Jugendliche ≥ 1 Monat bis
21 Jahre mit fortgeschrittener
Tumorerkrankung oder mit primären
ZNS-Tumoren
Dosen bis zu
100 mg/m2 zweimal
täglich 100 mg Kapseln ode
20 mg/ml Lösung zum
EinnehmenInfantiles Fibrosarkom
Weichteilsarkom Primärer ZNS-Tumor Kongenitales mesoblastisches
Nephrom Knochensarkom Schilddrüse Melanom Brust, sekretorisch Gesamtzahl der Patienten neuronaler Gliatumore und primitiver neuroektodermaler Tumore, nicht spezifiziertTumoransprechens durch den Prüfarzt
a GIST: gastrointestinaler Stromatumor
b Hirnmetastasen wurden bei einigen Patienten in den folgenden Tumorarten festgestellt: Lunge Schilddrüse, Melanom, Brustkrebs c NSCLC: nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
d SCLC: kleinzelliges Lungenkarzinom
e hepatozelluläres Karzinom

Die Baseline-Charakteristika für die gepoolten 272 Patienten mit soliden Tumoren mit einer NTRK-
Genfusion waren wie folgt: medianes Alter 41 Jahre 65 % ≥18 Jahre; 57 % weiß und 49 % männlich; ECOG-PS 0-1 Zweiundneunzig Prozent der Patienten hatten zuvor eine Behandlung für ihre Tumorerkrankung
erhalten Patienten hatten 72 % zuvor eine systemische Therapie TherapieregimeTherapie erhalten. Bei diesen 272 Patienten waren die häufigsten Tumortypen Weichteilsarkom
Speicheldrüsentumor Die Baseline-Charakteristika für die 41 Patienten mit primären ZNS-Tumoren mit einer vom Prüfarzt
beurteilten NTRK-Genfusion waren wie folgt: medianes Alter 11 Jahre 28 Patienten < 18 Jahre, 13 Patienten ≥ 18 Jahre, 28 Patienten weiß und 20 Patienten männlich;
ECOG-PS 0-1 Behandlung für ihre Krebserkrankung erhalten systemische Therapieerhalten.

Wirksamkeitsergebnisse
Die gepoolten Wirksamkeitsergebnisse für Gesamtansprechrate, Ansprechdauer und Zeit bis zum
ersten Ansprechen in der primären Analyse der Population primären ZNS-Tumoren Tabelle 7 aufgelistet.

Tabelle 6: Gepoolte Wirksamkeitsergebnisse bei soliden Tumoren einschließlich und
ausgenommen primärer ZNS-Tumoren
Wirksamkeitsparameter Analyse von soliden
Tumoren mit Ausnahme
von primären ZNS-
Tumoren
Analyse von soliden
Tumoren einschließlich
primären ZNS-Tumoren
Gesamtansprechrate [95%-KI]
67 % [61; 72]
61 % [55; 66]
Komplette Remission Komplette pathologische Remissionc 5 % Partielle Remission Zeit bis zum ersten Ansprechen Monate1,[0,89; 22,90]
1,[0,89; 22,90]
Ansprechdauer [Spanne]
% mit einer Dauer von ≥ 12 Monaten
% mit einer Dauer von ≥ 24 Monaten
% mit einer Dauer von ≥ 36 Monaten
43,[0,0+; 65,4+]
80 %
66 %
54 %
41,[0,0+; 65,4+]
79 %
64 %
52 %
+ bedeutet derzeit laufend
a Beurteilung durch ein unabhängiges Expertenkomitee anhand der RECIST-Kriterien v1.1 für solide Tumoren außer
primäre ZNS-Tumoren b Prüfarztbeurteilung anhand der RANO- oder RECIST v1.1-Kriterien für primäre ZNS-Tumoren c Eine pathologische CR war eine CR, die von Patienten erzielt wurde, die mit Larotrectinib behandelt wurden und sich
anschließend einer operativen Resektion unterzogen, wobei die postoperative Pathologiebewertung keine lebensfähige
Tumorzellen und negative Ränder ergab. Das präoperative beste Ansprechen bei diesen Patienten wurde als pathologische
CR nach Operation gemäß RECIST v.1.1 reklassifiziert.

Tabelle 7: Gesamtansprechrate und Ansprechdauer nach Tumortyp*
Tumortyp Patienten ORRa DOR
% 95%-KI Monate Spanne Fibrosarkom 49 92 % 80 %; 98 % 80 % 60 % 53 % 1,6+; 64,2+
Primärer ZNS-
Tumor 41 22 % 11%; 38 % 60 % 50 % 50 % 3,5; 39,4+
Schilddrüse 30 63 % 44 %; 80 % 89 % 65 % 54 % 3,7+; 64,3+
Lunge 27 74 % 54 %; 89 % 72 % 56 % 42 % 1,9+; 45,1+
Speicheldrüse 25 84 % 64 %; 95 % 90 % 86 % 74 % 7,4; 59,1+
Kolon 18 50 % 26 %; 74 % 86 % 86 % 43 % 5,2; 39,Brust 11
Nicht-sekretorischc 6 50 % 12 %; 88 % 67 % 67 % 67 % 7,4; 45,3+
Sekretorischb 5 80 % 28 %; 99 % 75 % 75 % NR 11,1+; 31,Melanom 9 44 % 14 %; 79 % 50 % NR NR 1,9+; 23,2+
Pankreas 6 17 % 0 %; 64 % 0 % 0 % 0 % 5,8; 5,Gastrointestinaler
Stromatumor 5 80 % 28 %; 99 % 75 % 38 % 38 % 9,5; 50,4+
Knochensarkom 3 33 % 1 %; 91 % 0 % 0 % 0 % 9,5; 9,Kongenitales
mesoblastisches
Nephrom
100 % 16 %; 100 % 100 % 100 % 100 % 29,4+; 44,DOR: Ansprechdauer
NR: nicht erreicht
* keine Daten verfügbar für die folgenden Tumorarten: Cholangiokarzinom Urothelial, Uterus + bedeutet derzeit laufendes Ansprechen
a beurteilt durch ein unabhängiges Expertenkomitee anhand von RECIST 1.1 für alle Tumorarten außer Patienten mit einem
primären ZNS-Tumor, die vom Prüfarzt anhand der RANO- oder RECIST v1.1-Kriterien beurteilt wurden
b mit 3 vollständigen, 1 partiellen Ansprechen
c mit 1 vollständigen, 2 partiellen Ansprechen

Aufgrund der Seltenheit von TRK-Fusions-positiven Krebserkrankungen wurden Patienten mit
verschiedenen Tumortypen untersucht, wobei die Anzahl an Patienten bei manchen Tumortypen
begrenzt war, was zu Unsicherheiten in der ORR-Schätzung pro Tumortyp führte. Die ORR in der
Gesamtpopulation spiegelt möglicherweise nicht das erwartete Ansprechen bei einem bestimmten
Tumortyp wider.

In der Subpopulation der Erwachsenen Subpopulation
Bei 238 Patienten mit umfangreicher molekularer Charakterisierung vor der Larotrectinib-Behandlung
betrug die ORR bei 128 Patienten, die neben der NTRK-Genfusion noch andere genomische
Veränderungen aufwiesen, 52 % und bei 110 Patienten ohne andere genomische Veränderungen
betrug die ORR 76 %.

Gepoolte primäre Analysepopulation

Die gepoolte primäre Analysepopulation bestand aus 272 Patienten und beinhaltete keine primären
ZNS-Tumoren. Die mediane Behandlungsdauer vor der Krankheitsprogression betrug 19,6 Monate
Prozent der Patienten hatten VITRAKVI 12 Monate oder länger erhalten, 34 % hatten VITRAKVI
24 Monate oder länger erhalten und 21 % hatten VITRAKVI 36 Monate oder länger erhalten, wobei
die Nachbeobachtung zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht abgeschlossen war.
Die mediane Ansprechdauer betrug zum Zeitpunkt der Analyse 43,3 Monate wobei die Ansprechdauer in geschätzten 80 % [95%-KI: 74; 86] der Fälle über 12 Monate oder länger,
in 66 % [95%-KI: 58; 74] der Fälle über 24 Monate oder länger und in 51 % [95%-KI: 42; 60] der
Fälle über 36 Monate oder länger anhielt. Sechsundachtzig Prozent behandelten Patienten waren ein Jahr, 77 % [95%-KI: 72; 82] zwei Jahre und 72 % [95%-KI: 66; 78]
drei Jahre nach Behandlungsbeginn am Leben, wobei der Median für das Gesamtüberleben noch nicht
erreicht wurde. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug zum Zeitpunkt der Analyse
30,8 Monate, wobei die progressionsfreie Überlebensrate nach einem Jahr 65 % [95%-KI: 59; 71],
nach zwei Jahren 56 % [95%-KI: 49; 62] und nach drei Jahren 43 % [95%-KI: 36; 50] betrug.
Die mediane Veränderung der Tumorgröße in der gepoolten primären Analysepopulation war eine
Abnahme von 79 %.

Patienten mit primären ZNS-Tumoren

Zum Zeitpunkt des Datenschnitts wurde bei 9 der 41 Patienten mit primären ZNS-Tumoren ein
bestätigtes Ansprechen festgestellt und 8 Patienten stabile Erkrankung. Zwölf Patienten Datenschnitts lag die Behandlungsdauer bei 1,7 bis 50,9 Monaten und die Behandlung wurde bei
13 von 41 Patienten fortgesetzt, wobei einer dieser Patienten eine Post-Progressionstherapie erhielt.

Zulassung unter „Besonderen Bedingungen“

Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere
Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens
jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
aktualisiert werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei Tumorpatienten, die VITRAKVI Kapseln erhielten, wurden maximale Plasmakonzentrationen
etwa 3 Stunden und der Steady State wird innerhalb von 8 Tagen mit einer systemischen
Akkumulation vom 1,6-Fachen erreicht. In der empfohlenen Dosis von 100 mg zweimal täglich betrug
das arithmetische Mittel Erwachsenen 914 ± 445 ng/ml bzw. 5.410 ± 3.813 ng*h/ml. In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass
Larotrectinib weder ein Substrat für OATP1B1 noch für OATP1B3 ist.

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Larotrectinib in klinisch relevanten Konzentrationen kein
Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 ist und ein Einfluss
auf die Clearance von Substraten dieser CYPs unwahrscheinlich ist.
In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Larotrectinib in klinisch relevanten Konzentrationen kein
Inhibitor der Transporter BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 und
MATE2-K ist und ein Einfluss auf die Clearance von Substraten dieser Transporter unwahrscheinlich
ist.

Resorption

VITRAKVI ist als Kapsel und Lösung zum Einnehmen erhältlich.
Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 100 mg betrug die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von
Larotrectinib 34 % Larotrectinib in der Darreichung als Lösung zum Einnehmen mit der Kapsel vergleichbar, wobei die
Cmax bei der Lösung zum Einnehmen um 36 % höher war.
Im Vergleich zur Cmax und AUC nach Übernachtfasten war die Cmax von Larotrectinib bei gesunden
Probanden, die VITRAKVI nach einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit einnahmen, um etwa 35 %
reduziert, während die AUC unverändert war.

Wirkung von Substanzen, die den Magen-pH erhöhen, auf Larotrectinib
Die Löslichkeit von Larotrectinib ist pH-abhängig. In-vitro-Studien zeigen, dass Larotrectinib in
Flüssigkeitsmengen, die für den Gastrointestinaltrakt pH-Bereich des GI-Trakts vollständig löslich ist. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Larotrectinib
durch pH-modifizierende Substanzen negativ beeinflusst wird.

Verteilung

Nach intravenöser Verabreichung eines i.v. Mikrotracers zusammen mit einer oralen Dosis von
100 mg betrug das mittlere Verteilungsvolumen von Larotrectinib bei gesunden erwachsenen
Probanden 48 l. Die Bindung von Larotrectinib an humane Plasmaproteine betrug in vitro etwa 70 %
und war unabhängig von der Wirkstoffkonzentration. Das Blut/Plasma-Konzentrationsverhältnis
betrug etwa 0,9.

Biotransformation

Larotrectinib wird in vitro vorwiegend durch CYP3A4/5 metabolisiert. Nach Verabreichung einer
oralen Einzeldosis von 100 mg radiomarkiertem Larotrectinib an gesunde erwachsene Probanden
waren die relevanten zirkulierenden radioaktiven Wirkstoffkomponenten unverändertes Larotrectinib

Elimination

Die Halbwertszeit von Larotrectinib im Plasma von Tumorpatienten, die 100 mg VITRAKVI zweimal
täglich erhielten, betrug etwa 3 Stunden. Nach intravenöser Verabreichung eines i.v. Mikrotracers
zusammen mit einer oralen Dosis von 100 mg VITRAKVI betrug die mittlere Clearance Larotrectinib etwa 34 l/h.

Ausscheidung

Nach oraler Verabreichung von 100 mg radiomarkiertem Larotrectinib an gesunde erwachsene
Probanden wurden 58 % der verabreichten Radioaktivität in den Fäzes und 39 % im Urin
wiedergefunden. Bei Verabreichung eines i.v. Mikrotracers zusammen mit einer oralen Dosis von
100 mg Larotrectinib wurden 35 % der verabreichten Radioaktivität in den Fäzes und 53 % im Urin
wiedergefunden. Die als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschiedene Fraktion nach i.v.
Verabreichung eines Mikrotracers betrug 29 %, was darauf hindeutet, dass die direkte renale
Elimination 29 % der Gesamtclearance ausmacht.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Werte für die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve Plasmakonzentration erwachsenen Probanden bis zu 400 mg dosisproportional und bei Dosen von 600 bis 900 mg etwas
überproportional.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche
Basierend auf pharmakokinetischen Analysen der Population war die Exposition Kindern und Jugendlichen gegenüber der empfohlenen Dosis von 100 mg/m2 zweimal täglichzweimal täglich <2 Jahre alt
Tabelle 8: Exposition gegenüber der empfohlenen Dosis von 100 mg/m2 mit einem Maximum von 100 mg zweimal
täglich
Altersgruppe n=348b
n-facher Unterschied im Vergleich zu
Patienten ≥ 18 Jahre altc
Cmax AUCa
bis < 3 Monate 9 4,2 4,3 bis < 6 Monate 4 2,6 2,6 bis < 12 Monate 18 2,5 1,1 bis < 2 Jahre 9 2,0 1,2 bis < 6 Jahre 31 2,0 1,6 bis < 12 Jahre 26 1,5 1,12 bis < 18 Jahre 27 1,2 1,≥ 18 Jahre 224 1,0 1,a Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve für 24 Stunden an Tag b Anzahl der Patienten zum Zeitpunkt des Datenschnitts am 26. November c Der n-fache Unterschied ist das Verhältnis zwischen der angegebenen Altersgruppe und der Gruppe bis ≥ 18 Jahre.
Ein n-facher Unterschied von 1 ist gleichbedeutend mit keinem Unterschied.

Ältere Patienten
Die Daten für ältere Patienten sind begrenzt. Pharmakokinetische Daten liegen nur für 2 Patienten
über 65 Jahren vor.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Eine pharmakokinetische Studie wurde an Patienten mit leichter mit normaler Leberfunktion, die in Alter, Body-Mass-Index und Geschlecht übereinstimmten,
durchgeführt. Alle Patienten erhielten eine Einzeldosis von 100 mg Larotrectinib. Bei Patienten mit
leicht, mäßig und stark eingeschränkter Leberfunktion wurde im Vergleich zu Personen mit normaler
Leberfunktion ein Anstieg der AUC0-inf von Larotrectinib um das 1,3-, 2- bzw. 3,2-Fache beobachtet.
Die Cmax war mit einem Anstieg um das 1,1-, 1,1- bzw. 1,5-Fache leicht erhöht.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Eine pharmakokinetische Studie wurde an Patienten mit dialysepflichtiger, terminaler
Niereninsuffizienz sowie an gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion, die in Alter, Body-
Mass-Index und Geschlecht übereinstimmten, durchgeführt. Alle Patienten erhielten eine Einzeldosis
von 100 mg Larotrectinib. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde im Vergleich zu
Personen mit normaler Nierenfunktion ein Anstieg der Cmax und AUC0-inf von Larotrectinib um das
1,25- bzw. 1,46-Fache beobachtet.

Andere besondere Patientengruppen
Das Geschlecht schien die Pharmakokinetik von Larotrectinib nicht bis zu einem klinisch relevanten
Ausmaß zu beeinflussen. Zur Untersuchung des potenziellen Einflusses der ethnischen Herkunft auf
die systemische Exposition gegenüber Larotrectinib lagen keine ausreichenden Daten vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Systemische Toxizität

Die systemische Toxizität wurde in Studien an Ratten und Affen mit täglicher oraler Verabreichung
über bis zu 3 Monate untersucht. Dosislimitierende Hautläsionen traten nur bei Ratten auf und waren
die Hauptursache für Mortalität und Morbidität. Bei Affen wurden keine Hautläsionen festgestellt.
Klinische Zeichen einer gastrointestinalen Toxizität waren bei Affen dosislimitierend. Bei Ratten
wurde eine starke Toxizität AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen. Bei Affen wurde nach Gabe von Dosen, die
dem > 10-Fachen der humanen AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen, keine
relevante systemische Toxizität beobachtet.

Embryotoxizität/Teratogenität

Bei täglicher Verabreichung an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenese von
maternotoxischen Dosen, die dem 32-Fachen AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen, war Larotrectinib weder teratogen noch
embryotoxisch. Larotrectinib passiert bei beiden Spezies die Plazentaschranke.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Larotrectinib durchgeführt. In 3-monatigen Toxizitätsstudien
hatte Larotrectinib in den höchsten untersuchten Dosen, die etwa dem 7-Fachen bzw. 10-Fachen entsprachen, keine histologische Auswirkung auf die männlichen Reproduktionsorgane von Ratten
und Affen. Ferner hatte Larotrectinib bei Ratten keine Wirkung auf die Spermatogenese.

In einer 1-monatigen Studie mit wiederholter Verabreichung an Ratten wurden weniger Corpora lutea,
erhöhte Inzidenz von Anöstrus und Abnahme des Uterusgewichts mit Uterusatrophie beobachtet.
Diese Wirkungen waren reversibel. In den 3-monatigen Toxizitätsstudien an Ratten und Affen wurden
nach Gabe von Dosen, die etwa dem 3-Fachen der humanen AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen, keine Auswirkungen auf die
weiblichen Reproduktionsorgane festgestellt.
Larotrectinib wurde zwischen Tag 7 und 70 nach der Geburt an juvenile Ratten verabreicht. Bei der
hohen Dosis, die etwa dem 2,5- bis 4-Fachen der AUC bei der empfohlenen Dosis entsprach, wurde
Jungtiersterblichkeit der empfohlenen Dosis wurden Auswirkungen auf das Wachstum und das Nervensystem beobachtet.
Die Gewichtszunahme der männlichen und weiblichen Jungtiere war vor dem Absetzen vermindert.
Während das Gewicht bei den Weibchen nach dem Absetzen am Ende der Exposition zunahm, blieb
die verminderte Gewichtszunahme der Männchen auch nach dem Absetzen ohne Erholung bestehen.
Die Wachstumsminderung der Männchen war mit verzögerter Pubertät verbunden. Die Auswirkungen
auf das Nervensystem vermehrter Augenlidverschlussvon einer verminderten Trächtigkeitsrate berichtet, obwohl das Paarungsverhalten normal war.

Genotoxizität und Kanzerogenität

Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit Larotrectinib durchgeführt.
Larotrectinib war in bakteriellen Rückmutations-Tests Säugern nicht mutagen. In vivo war Larotrectinib im Mikronukleustest an der Maus in der maximal
verträglichen Dosis von 500 mg/kg negativ.

Sicherheitspharmakologie

Die Sicherheitspharmakologie von Larotrectinib wurde in mehreren In-vitro- und In-vivo-Studien
beurteilt, in welchen die Wirkung auf das kardiovaskuläre, ZNS-, respiratorische und gastrointestinale
System an verschiedenen Spezies untersucht wurde. Bei telemetrierten Affen hatte Larotrectinib nach
Expositionen unerwünschte Wirkung auf hämodynamische Parameter und EKG-Intervalle. Larotrectinib ergab bei
adulten Tieren 7-Fachen der humantherapeutischen Exposition entsprach, keine verhaltensneurologischen Befunde.
Bei Ratten hatte Larotrectinib nach Expositionen humantherapeutischen Exposition entsprachen, keine Auswirkung auf die Atemfunktion. Bei Ratten
beschleunigte Larotrectinib die Darmpassage und erhöhte die Sekretion und den Säuregehalt von
Magensaft.


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Gereinigtes Wasser
Hydroxypropylbetadex 0,Sucralose Natriumcitrat Natriumbenzoat Erdbeer-Aroma
Citronensäure
6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Jahre.

Nach Anbruch: 10 Tage.
Im Kühlschrank lagern
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern Nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Flasche aus Braunglas
Jeder Umkarton enthält zwei Flaschen zu je 50 ml Lösung zum Einnehmen.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung

Hinweise für die Anwendung:

Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen
Kennzeichnung und gegebenenfalls einen Flaschenadapter - Verwenden Sie für Volumina unter 1 ml eine 1-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen
zum Einnehmen mit 0,1-ml-Graduierung.
- Verwenden Sie für Volumina von 1 ml und mehr eine 5-ml-Applikationsspritze für
Zubereitungen zum Einnehmen mit 0,2-ml-Graduierung.
- Öffnen Sie die Flasche: Drücken Sie den Schraubdeckel der Flasche herunter und drehen Sie
diesen gegen den Uhrzeigersinn.
- Führen Sie den Flaschenadapter in den Flaschenhals ein und stellen Sie sicher, dass er gut
fixiert ist.
- Nehmen Sie die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen und stellen Sie sicher,
dass der Kolben vollständig heruntergedrückt ist. Stecken Sie die Applikationsspritze für
Zubereitungen zum Einnehmen in die Adapteröffnung. Drehen Sie die Flasche mit dem Kopf
nach unten.
- Befüllen Sie die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen durch Herunterziehen
des Kolbens mit einer kleinen Menge Lösung, drücken Sie danach den Kolben nach oben, um
Luftblasen zu entfernen.
- Ziehen Sie den Kolben bis zur Markierung herunter, die der verschriebenen Menge in ml
entspricht.
- Drehen Sie die Flasche wieder um und entfernen Sie die Applikationsspritze für Zubereitungen
zum Einnehmen aus dem Flaschenadapter.
- Drücken Sie den Kolben langsam herunter und spritzen Sie die Lösung auf die
Wangeninnenseite, um ein natürliches Schlucken zu ermöglichen.
- Verschließen Sie die Flasche mit dem Originalschraubdeckel entfernen
Nasen- oder Magensonde
- Verwenden Sie eine geeignete Nasen- oder Magensonde. Der Außendurchmesser der
Nasen- oder Magensonde sollte sich nach den Patientenmerkmalen richten. Typische
Sondendurchmesser und -längen sowie davon abgeleitete Primingvolumina sind in Tabelle aufgeführt.
- Die Ernährung sollte unterbrochen und die Sonde mit mindestens 10 ml Wasser gespült werden.
HINWEIS: Siehe Ausnahmen bei Neugeborenen und Patienten mit eingeschränkter
Flüssigkeitsaufnahme in dem direkt unten aufgeführten Unterpunkt.
- Die Gabe von VITRAKVI in die Nasen- oder Magensonde sollte mit einer geeigneten Spritze
erfolgen.
Die Sonde sollte erneut mit mindestens 10 ml Wasser gespült werden, um sicherzustellen, dass
VITRAKVI verabreicht wurde und um die Sonde zu reinigen.
Bei Neugeborenen und Kindern mit eingeschränkter Flüssigkeitsaufnahme kann ein minimales
Spülvolumen von 0,5 bis 1 ml oder eine Luftspülung erforderlich sein, um VITRAKVI zu
verabreichen.
- Nehmen Sie die Ernährung wieder auf.

Tabelle 9: Empfohlene Sondenmaße nach Altersgruppe
Patient Sondendurchmesser
bei
Standardnahrung
Sondendurchmesser
bei hochkalorischer
Nahrung
Sondenlänge
Primingvolumen
der Sonde Neugeborene 4-5 FR 6 FR 40-50 0,25-0,Kinder 6 FR 8 FR 50-80 0,7-1,Erwachsene 8 FR 10 FR 80-120 1,4-4,
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu beseitigen.


7. INHABER DER ZULASSUNG

Bayer AG
51368 Leverkusen
Deutschland


8. ZULASSUNGSNUMMER
EU/1/19/1385/004 – VITRAKVI 20 mg/ml Lösung zum Einnehmen


9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. September Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 07. Juli

10. STAND DER INFORMATION



Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.
























ANHANG II

A. HERSTELLER, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE
VERANTWORTLICH IST

B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE
ABGABE UND DEN GEBRAUCH

C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER
GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE
SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES
ARZNEIMITTELS

E. SPEZIFISCHE VERPFLICHTUNG ZUM ABSCHLUSS VON
MASSNAHMEN NACH DER ZULASSUNG UNTER
„BESONDEREN BEDINGUNGEN“
A. HERSTELLER, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST

Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist

Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen
Deutschland

In der Druckversion der Packungsbeilage des Arzneimittels müssen Name und Anschrift des
Herstellers, der für die Freigabe der betreffenden Charge verantwortlich ist, angegeben werden.


B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH

Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2

C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN

• Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte [Periodic Safety Update Reports

Die Anforderungen an die Einreichung von PSURs für dieses Arzneimittel sind im Artikel 9 der
Verordnung 507/2006/EG festgelegt, dementsprechend hat der Inhaber der Genehmigung für
das Inverkehrbringen
Die Anforderungen an die Einreichung von PSURs für dieses Arzneimittel sind in der nach
Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen
Internetportal für Arzneimittel veröffentlichten Liste der in der Union festgelegten Stichtage

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen Arzneimittel innerhalb von 6 Monaten nach der Zulassung vor.


D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND
WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

• Risikomanagement-Plan
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen vereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten
Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vereinbarten
Aktualisierungen des RMP durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:
• nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
• jedes Mal, wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer
eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-
Verhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung

E. SPEZIFISCHE VERPFLICHTUNG ZUM ABSCHLUSS VON MASSNAHMEN NACH
DER ZULASSUNG UNTER „BESONDEREN BEDINGUNGEN“

Da dies eine Zulassung unter „Besonderen Bedingungen“ ist, und gemäß Artikel 14-a der Verordnung
festgelegten Zeitrahmens, folgende Maßnahmen abschließen:

Beschreibung Fällig am
Um die histologieunabhängige Wirksamkeit von Larotrectinib weiter zu
bestätigen und die primären und sekundären Resistenzmechanismen zu
untersuchen, sollte der Inhaber der Genehmigung eine gepoolte Analyse für die
vergrößerte Fallzahl einschließlich des Abschlussberichts der Studie LOXO-
TRK-15002 31. März Um die Langzeittoxizität und die entwicklungsbezogenen Auswirkungen von
Larotrectinib bei pädiatrischen Patienten weiter zu untersuchen, insbesondere
auf die Neuroentwicklung, einschließlich der kognitiven Funktion, sollte der
Inhaber der Genehmigung den Abschlussbericht der Studie LOXO-TRK-31. März






















ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE






















A. ETIKETTIERUNG

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

VITRAKVI 25 mg Hartkapseln
Larotrectinib


2. WIRKSTOFF
Jede Kapsel enthält Larotrectinibsulfat entsprechend 25 mg Larotrectinib.


3. SONSTIGE BESTANDTEILE


4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

56 Hartkapseln


5. HINWEISE ZUR UND ART
Zum Einnehmen
Als Ganzes schlucken.
Packungsbeilage beachten.


6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH
AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.


7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH


8. VERFALLDATUM

verwendbar bis


9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG



10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN


11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Bayer AG
51368 Leverkusen
Deutschland


12. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/19/

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.


14. VERKAUFSABGRENZUNG


15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH


16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

VITRAKVI 25 mg


17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES
FORMAT

PC
SN
NN


ANGABEN AUF DEM BEHÄLTNIS

FLASCHENETIKETT


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

VITRAKVI 25 mg Hartkapseln
Larotrectinib


2. WIRKSTOFF
Jede Kapsel enthält Larotrectinibsulfat entsprechend 25 mg Larotrectinib.


3. SONSTIGE BESTANDTEILE


4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

56 Kapseln


5. HINWEISE ZUR UND ART
Als Ganzes schlucken.
Packungsbeilage beachten.


6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH
AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.


7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH


8. VERFALLDATUM

EXP


9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG



10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN


11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Bayer AG
51368 Leverkusen
Deutschland


12. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/19/

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot


14. VERKAUFSABGRENZUNG


15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH


16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT


17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D BARCODE


18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES
FORMAT


ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

VITRAKVI 100 mg Hartkapseln
Larotrectinib


2. WIRKSTOFF
Jede Kapsel enthält Larotrectinibsulfat entsprechend 100 mg Larotrectinib.


3. SONSTIGE BESTANDTEILE


4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

56 Hartkapseln


5. HINWEISE ZUR UND ART
Zum Einnehmen
Als Ganzes schlucken.
Packungsbeilage beachten.


6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH
AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.


7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH


8. VERFALLDATUM

verwendbar bis


9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG



10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN


11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Bayer AG
51368 Leverkusen
Deutschland


12. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/19/

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.


14. VERKAUFSABGRENZUNG


15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH


16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

VITRAKVI 100 mg


17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES
FORMAT

PC
SN
NN


ANGABEN AUF DEM BEHÄLTNIS

FLASCHENETIKETT


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

VITRAKVI 100 mg Hartkapseln
Larotrectinib


2. WIRKSTOFF
Jede Kapsel enthält Larotrectinibsulfat entsprechend 100 mg Larotrectinib.


3. SONSTIGE BESTANDTEILE


4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

56 Kapseln


5. HINWEISE ZUR UND ART
Als Ganzes schlucken.
Packungsbeilage beachten.


6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH
AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.


7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH


8. VERFALLDATUM

EXP


9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG



10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN


11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Bayer AG
51368 Leverkusen
Deutschland


12. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/19/

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot


14. VERKAUFSABGRENZUNG


15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH


16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT


17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D BARCODE


18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES
FORMAT


ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

VITRAKVI 20 mg/ml Lösung zum Einnehmen
Larotrectinib


2. WIRKSTOFF
Jeder ml Lösung zum Einnehmen enthält Larotrectinibsulfat entsprechend 20 mg Larotrectinib.


3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält: Saccharose, E 420, E 1520, E 218. Packungsbeilage beachten.


4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

100 ml Lösung zum Einnehmen


5. HINWEISE ZUR UND ART
Zum Einnehmen
Packungsbeilage beachten.


6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH
AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.


7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH


8. VERFALLDATUM

verwendbar bis
Nach dem Öffnen innerhalb von 30 Tagen verbrauchen.


9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Im Kühlschrank lagern.
Nicht einfrieren.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN


11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Bayer AG
51368 Leverkusen
Deutschland


12. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/19/

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.


14. VERKAUFSABGRENZUNG


15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH


16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

VITRAKVI 20 mg/ml


17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES
FORMAT

PC
SN
NN


ANGABEN AUF DEM BEHÄLTNIS

FLASCHENETIKETT


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

VITRAKVI 20 mg/ml Lösung zum Einnehmen
Larotrectinib


2. WIRKSTOFF
Jeder ml Lösung zum Einnehmen enthält Larotrectinibsulfat entsprechend 20 mg Larotrectinib.


3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält: Saccharose, E 420, E 1520, E 218. Packungsbeilage beachten.


4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

100 ml Lösung zum Einnehmen


5. HINWEISE ZUR UND ART
Zum Einnehmen
Packungsbeilage beachten.


6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH
AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.


7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH


8. VERFALLDATUM

EXP
Nach dem Öffnen innerhalb von 30 Tagen verbrauchen.


9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Im Kühlschrank lagern.
Nicht einfrieren.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN


11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Bayer AG
51368 Leverkusen
Deutschland


12. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/19/

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot


14. VERKAUFSABGRENZUNG


15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH


16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT


17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D BARCODE

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES
FORMAT


ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

VITRAKVI 20 mg/ml Lösung zum Einnehmen
Larotrectinib


2. WIRKSTOFF
Jeder ml Lösung zum Einnehmen enthält Larotrectinibsulfat entsprechend 20 mg Larotrectinib.


3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält: E 211. Packungsbeilage beachten.


4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

x 50 ml Lösung zum Einnehmen


5. HINWEISE ZUR UND ART
Zum Einnehmen
Packungsbeilage beachten.


6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH
AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.


7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH


8. VERFALLDATUM

verwendbar bis
Nach dem Öffnen innerhalb von 10 Tagen verbrauchen.


9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Im Kühlschrank lagern.
Nicht einfrieren.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN


11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Bayer AG
51368 Leverkusen
Deutschland


12. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/19/

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.


14. VERKAUFSABGRENZUNG


15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH


16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

VITRAKVI 20 mg/ml


17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES
FORMAT

PC
SN
NN


ANGABEN AUF DEM BEHÄLTNIS

FLASCHENETIKETT


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

VITRAKVI 20 mg/ml Lösung zum Einnehmen
Larotrectinib


2. WIRKSTOFF
Jeder ml Lösung zum Einnehmen enthält Larotrectinibsulfat entsprechend 20 mg Larotrectinib.


3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält: E 211. Packungsbeilage beachten.


4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

50 ml Lösung zum Einnehmen


5. HINWEISE ZUR UND ART
Zum Einnehmen
Packungsbeilage beachten.


6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH
AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.


7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH


8. VERFALLDATUM

EXP
Nach dem Öffnen innerhalb von 10 Tagen verbrauchen.


9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Im Kühlschrank lagern.
Nicht einfrieren.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN


11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Bayer AG
51368 Leverkusen
Deutschland


12. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/19/

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot


14. VERKAUFSABGRENZUNG


15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH


16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT


17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D BARCODE


18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES
FORMAT

























B. PACKUNGSBEILAGE
Gebrauchsinformation: Information für Patienten

VITRAKVI 25 mg Hartkapseln
VITRAKVI 100 mg Hartkapseln
Larotrectinib

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle
Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Sie können dabei helfen, indem Sie jede
auftretende Nebenwirkung melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Ende
Abschnitt 4.

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.
- Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
- Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal.
- Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.
Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
- Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser
Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.
- Diese Packungsbeilage ist so geschrieben, als würde sie von der Person, die das Arzneimittel
einnimmt, gelesen. Wenn Sie dieses Arzneimittel Ihrem Kind verabreichen, ersetzen Sie bitte
durchgehend „Sie“ durch „Ihr Kind“.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist VITRAKVI und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Einnahme von VITRAKVI beachten?
3. Wie ist VITRAKVI einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist VITRAKVI aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen


1. Was ist VITRAKVI und wofür wird es angewendet?

Wofür wird VITRAKVI angewendet?
VITRAKVI enthält den Wirkstoff Larotrectinib.

Es wird bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern zur Behandlung von soliden Tumoren unterschiedlichen Körperregionen angewendet, die von einer Veränderung im NTRK-Gen
VITRAKVI wird nur dann angewendet, wenn
- diese Krebserkrankungen fortgeschritten sind oder sich auf andere Körperbereiche ausgebreitet
Komplikationen auftreten würden und
- keine zufriedenstellenden Behandlungsmöglichkeiten vorhanden sind.

Bevor Sie VITRAKVI erhalten, wird Ihr Arzt einen Test durchführen, um festzustellen, ob bei Ihnen
die Änderung im NTRK-Gen vorliegt.

Wie wirkt VITRAKVI?
Bei Patienten, deren Krebserkrankung durch ein verändertes NTRK-Gen verursacht wurde, führt die
Veränderung in dem Gen dazu, dass der Körper ein krankhaftes Protein produziert, das als TRK-
Fusionsprotein bezeichnet wird und zu unkontrolliertem Zellwachstum und Krebs führen kann.
VITRAKVI hemmt die Wirkung der TRK-Fusionsproteine und kann so das Tumorwachstum
verlangsamen oder stoppen. Es kann auch dabei helfen, den Tumor zu verkleinern.

Wenn Sie wissen möchten, wie VITRAKVI wirkt oder warum es Ihnen verschrieben wurde, wenden
Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.


2. Was sollten Sie vor der Einnahme von VITRAKVI beachten?

VITRAKVI darf nicht eingenommen werden,
- wenn Sie allergisch gegen Larotrectinib oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen
Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

Untersuchungen und Kontrollen
VITRAKVI kann die Menge der Leberenzyme ALT und AST sowie Bilirubin in Ihrem Blut erhöhen.
Ihr Arzt wird vor und während der Behandlung Ihr Blut untersuchen, um die ALT-, AST- und
Bilirubin-Konzentration zu bestimmen und zu kontrollieren, wie gut Ihre Leber arbeitet.

Einnahme von VITRAKVI zusammen mit anderen Arzneimitteln
Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie andere
Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen, andere
Arzneimittel einzunehmen. Der Grund dafür ist, dass manche Arzneimittel die Wirkungsweise von
VITRAKVI beeinträchtigen können oder VITRAKVI die Wirkungsweise anderer Arzneimittel
beeinträchtigen kann.
Sprechen Sie besonders dann mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, wenn
Sie folgende Arzneimittel einnehmen:
- Arzneimittel zur Behandlung von Infektionen mit Pilzen oder Bakterien Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Troleandomycin- ein Arzneimittel zur Behandlung des Cushing-Syndroms - Arzneimittel zur Behandlung einer HIV-Infektion Saquinavir, Rifabutin, Efavirenz- ein Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen - Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie - ein pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen - ein Arzneimittel zur Behandlung von Tuberkulose - ein starkes Schmerzmittel - Arzneimittel zur Verhinderung einer Organabstoßung nach Organtransplantationen
- ein Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen - Arzneimittel zur Behandlung von Migräne - ein Arzneimittel zur Behandlung von lang andauernden Schmerzen - ein Arzneimittel zur Kontrolle von unwillkürlichen Bewegungen oder Lauten - ein Arzneimittel, das Ihnen hilft, mit dem Rauchen aufzuhören - Arzneimittel zur Erniedrigung des Blutzuckerspiegels - ein Arzneimittel, das Blutgerinnsel verhindert - ein Arzneimittel, das verwendet wird, um die Menge der im Magen produzierten Säure zu
vermindern - ein Arzneimittel, das Ihnen hilft, den hohen Blutdruck zu kontrollieren - eine Gruppe von Arzneimitteln, die Ihnen helfen, das Cholesterin zu senken - hormonelle Arzneimittel zur Empfängnisverhütung für Männer und Frauen“Wenn einer der oben aufgeführten Punkte auf Sie zutrifft oder wenn Sie sich nicht sicher sind,
sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal.

Einnahme von VITRAKVI zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken
Sie dürfen während der Behandlung mit VITRAKVI keine Grapefruit essen und keinen Grapefruitsaft
trinken, da ansonsten die Menge von VITRAKVI in Ihrem Körper ansteigen kann.

Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Wenn Sie schwanger sind, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger
zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Sie sollten VITRAKVI nicht in der Schwangerschaft anwenden, da die Wirkung von VITRAKVI auf
das ungeborene Kind nicht bekannt ist.

Stillzeit
Sie dürfen während der Einnahme dieses Arzneimittels und für 3 Tage nach Einnahme der letzten
Dosis nicht stillen, da nicht bekannt ist, ob VITRAKVI in die Muttermilch übergeht.

Empfängnisverhütung – für Männer und Frauen
Sie sollten während der Behandlung mit diesem Arzneimittel nicht schwanger werden.
Wenn Sie schwanger werden könnten, sollte Ihr Arzt vor Behandlungsbeginn einen
Schwangerschaftstest vornehmen. Sie müssen während der Behandlung mit VITRAKVI und bis
mindestens 1 Monat nach Einnahme der letzten Dosis zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden,
wenn
- Sie schwanger werden könnten. Wenn Sie hormonelle Verhütungsmittel anwenden, sollten Sie
auch eine Barrieremethode wie z. B. ein Kondom anwenden.
- Sie Geschlechtsverkehr mit einer Frau haben, die schwanger werden könnte.
Fragen Sie Ihren Arzt, welche Verhütungsmethode für Sie am besten ist.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Wenn Sie VITRAKVI einnehmen, können Sie sich schwindlig oder müde fühlen. In einem solchen
Fall dürfen Sie kein Fahrzeug führen, nicht Rad fahren und keine Werkzeuge handhaben oder
Maschinen bedienen.


3. Wie ist VITRAKVI einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein.
Fragen Sie bei Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal nach, wenn Sie sich nicht
sicher sind.

Wie viel ist einzunehmen?
Anwendung bei Erwachsenen - Die empfohlene Dosis VITRAKVI beträgt 100 mg 25 mg- Ihr Arzt wird Ihre Dosis kontrollieren und gegebenenfalls anpassen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
- Der Arzt Ihres Kindes wird die richtige Dosis für Ihr Kind anhand der Körpergröße und des
Gewichts bestimmen.
- Die maximal empfohlene Dosis ist 100 mg zweimal täglich.
- Der Arzt Ihres Kindes wird die Dosis kontrollieren und gegebenenfalls anpassen.

Für Patienten, die keine Kapseln schlucken können, ist eine Lösung zum Einnehmen von VITRAKVI
verfügbar.

Hinweise zur Einnahme dieses Arzneimittels
- VITRAKVI kann zu oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.
- Sie dürfen während der Einnahme dieses Arzneimittels keine Grapefruit essen und keinen
Grapefruitsaft trinken.
- Die VITRAKVI Kapseln sind im Ganzen mit einem Glas Wasser zu schlucken. Die Kapsel darf
nicht geöffnet, zerkaut oder zerdrückt werden, da sie sehr bitter schmeckt.

Wenn Sie eine größere Menge von VITRAKVI eingenommen haben, als Sie sollten
Kontaktieren Sie sofort Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal oder suchen Sie
umgehend ein Krankenhaus auf. Nehmen Sie die Arzneimittelpackung und diese Packungsbeilage mit.

Wenn Sie die Einnahme von VITRAKVI vergessen haben
Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben oder
sich nach der Einnahme dieses Arzneimittels übergeben müssen. Nehmen Sie Ihre nächste Dosis zur
gewohnten Zeit ein.

Wenn Sie die Einnahme von VITRAKVI abbrechen
Hören Sie nicht mit der Einnahme dieses Arzneimittels auf, ohne zuvor mit ihrem Arzt zu sprechen.
Es ist wichtig, dass Sie die Einnahme von VITRAKVI so lange fortsetzen, wie Ihr Arzt es anordnet.
Wenn Sie dieses Arzneimittel nicht gemäß der Verschreibung Ihres Arztes einnehmen können,
wenden Sie sich umgehend an Ihren Arzt.
Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt,
Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.


4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem
auftreten müssen.

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn bei Ihnen eine der folgenden schwerwiegenden
Nebenwirkungen auftritt:
- Schwindelgefühl Kribbeln, Taubheitsgefühl oder ein brennendes Gefühl in Händen und Füßen, Schwierigkeiten,
normal zu gehen könnten Hinweise auf Probleme mit dem Nervensystem sein.
Ihr Arzt kann beschließen, Ihre Dosis zu verringern, die Behandlung auszusetzen oder sie endgültig
abzubrechen.

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie eine der
folgenden Nebenwirkungen bemerken:
Sehr häufig - Sie sind möglicherweise blass und haben Herzklopfen, was Symptome bei einer Abnahme der
roten Blutkörperchen - Grippe-ähnliche Symptome einschließlich Fieber, was Symptome bei einer Abnahme der
weißen Blutkörperchen - Übelkeit oder Erbrechen
- Durchfall
- Verstopfung
- Muskelschmerzen - Erschöpfung - Anstieg der Leberenzyme in Blutuntersuchungen
- Gewichtszunahme.

Häufig - Sie können leichter blaue Flecken oder Blutungen bekommen, was Symptome einer
verringerten Anzahl von Blutplättchen - Veränderung des Geschmacksempfindens - Muskelschwäche
- Anstieg der „Alkalischen Phosphatase“ in Blutuntersuchungen
Nicht bekannt - Bei Ihnen kann eine Kombination aus Müdigkeit, Schmerzen im oberen rechten Bauchbereich,
Appetitverlust, Übelkeit oder Erbrechen, Gelbfärbung von Haut oder Augen, leichterem
Auftreten von blauen Flecken oder Blutungen sowie dunkler Urin auftreten. Dies können
Symptome von Leberproblemen sein.

Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage
angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale
Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr
Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.


5. Wie ist VITRAKVI aufzubewahren?

- Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
- Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und dem Flaschenetikett nach
„verwendbar bis“ bzw. „EXP“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das
Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.
- Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
- Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn Sie bemerken, dass die Kapseln
beschädigt aussehen.
- Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren
Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen
damit zum Schutz der Umwelt bei.


6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was VITRAKVI enthält
- Der Wirkstoff ist: Larotrectinib.
Jede VITRAKVI 25 mg Kapsel enthält 25 mg Larotrectinib Jede VITRAKVI 100 mg Kapsel enthält 100 mg Larotrectinib
- Die sonstigen Bestandteile sind:
Kapselhülle:
- Gelatine
- Titandioxid Drucktinte:
- Schellack, gebleicht, wachsfrei
- Indigocarmin-Aluminiumsalz - Titandioxid - Propylenglycol - Dimeticon
Wie VITRAKVI aussieht und Inhalt der Flasche
- VITRAKVI 25 mg sind weiße, undurchsichtige Hartgelatinekapseln in blau bedruckt mit dem BAYER-Kreuz und „25 mg“ auf dem Kapselkörper
- VITRAKVI 100 mg sind weiße, undurchsichtige Hartgelatinekapseln breit
Jeder Umkarton enthält 1 kindergesicherte Kunststoffflasche mit 56 Hartgelatinekapseln.

Pharmazeutischer Unternehmer
Bayer AG
51368 Leverkusen
Deutschland

Hersteller
Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen
Deutschland

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

België/Belgique/Belgien
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-UAB Bayer
Tel. +37 05 23 36 България
Байер България ЕООД
Tел.: +359 Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-Bayer s.r.o.
Tel: +420 266 101 Magyarország
Bayer Hungária KFT
Tel: +36 14 87-41 Danmark
Bayer A/S
Tlf: +45 45 23 50 Malta
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tel: +35 621 44 62 Deutschland
Bayer Vital GmbH
Tel: +49 Bayer B.V.
Tel: +31-23-799 Eesti
Bayer OÜ
Tel: +372 655 Norge
Bayer AS
Tlf: +47 23 13 05 Ελλάδα
Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ
Τηλ: +30-210-61 87 Österreich
Bayer Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43-Bayer Hispania S.L.
Tel: +34-93-495 65 Polska
Bayer Sp. z o.o.
Tel: +48 22 572 35 France
Bayer HealthCare
Tél Bayer Portugal, Lda.
Tel: +351 21 416 42 Hrvatska
Bayer d.o.o.
Tel: +385-SC Bayer SRL
Tel: +40 21 529 59 Ireland
Bayer Limited
Tel: +353 1 216 Slovenija
Bayer d. o. o.
Tel: +386 Icepharma hf.
Sími: +354 540 Slovenská republika
Bayer spol. s r.o.
Tel. +421 2 59 21 31 Italia
Bayer S.p.A.
Tel: +39 02 397 8 Suomi/Finland
Bayer Oy
Puh/Tel: +358-20 785 Κύπρος
NOVAGEM Limited
Tηλ: +357 22 48 38 Sverige
Bayer AB
Tel: +46 SIA Bayer
Tel: +371 67 84 55 United Kingdom Bayer AG
Tel: +44-Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere
Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens
jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Packungsbeilage aktualisiert werden.

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.
Gebrauchsinformation: Information für Patienten

VITRAKVI 20 mg/ml Lösung zum Einnehmen
Larotrectinib

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle
Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Sie können dabei helfen, indem Sie jede
auftretende Nebenwirkung melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Ende
Abschnitt 4.

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.
- Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
- Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal.
- Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.
Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
- Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser
Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.
- Diese Packungsbeilage ist so geschrieben, als würde sie von der Person, die das Arzneimittel
einnimmt, gelesen. Wenn Sie dieses Arzneimittel Ihrem Kind verabreichen, ersetzen Sie bitte
durchgehend „Sie“ durch „Ihr Kind“.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist VITRAKVI und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Einnahme von VITRAKVI beachten?
3. Wie ist VITRAKVI einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist VITRAKVI aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen


1. Was ist VITRAKVI und wofür wird es angewendet?

Wofür wird VITRAKVI angewendet?
VITRAKVI enthält den Wirkstoff Larotrectinib.

Es wird bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern zur Behandlung von soliden Tumoren unterschiedlichen Körperregionen angewendet, die von einer Veränderung im NTRK-Gen
VITRAKVI wird nur dann angewendet, wenn
- diese Krebserkrankungen fortgeschritten sind oder sich auf andere Körperbereiche ausgebreitet
Komplikationen auftreten würden und
- keine zufriedenstellenden Behandlungsmöglichkeiten vorhanden sind.

Bevor Sie VITRAKVI erhalten, wird Ihr Arzt einen Test durchführen, um festzustellen, ob bei Ihnen
die Änderung im NTRK-Gen vorliegt.

Wie wirkt VITRAKVI?
Bei Patienten, deren Krebserkrankung durch ein verändertes NTRK-Gen verursacht wurde, führt die
Veränderung in dem Gen dazu, dass der Körper ein krankhaftes Protein produziert, das als TRK-
Fusionsprotein bezeichnet wird und zu unkontrolliertem Zellwachstum und Krebs führen kann.
VITRAKVI hemmt die Wirkung der TRK-Fusionsproteine und kann so das Tumorwachstum
verlangsamen oder stoppen. Es kann auch dabei helfen, den Tumor zu verkleinern.

Wenn Sie wissen möchten, wie VITRAKVI wirkt oder warum es Ihnen verschrieben wurde, wenden
Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.


2. Was sollten Sie vor der Einnahme von VITRAKVI beachten?

VITRAKVI darf nicht eingenommen werden,
- wenn Sie allergisch gegen Larotrectinib oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen
Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

Untersuchungen und Kontrollen
VITRAKVI kann die Menge der Leberenzyme ALT und AST sowie Bilirubin in Ihrem Blut erhöhen.
Ihr Arzt wird vor und während der Behandlung Ihr Blut untersuchen, um die ALT-, AST- und
Bilirubin-Konzentration zu bestimmen und zu kontrollieren, wie gut Ihre Leber arbeitet.

Einnahme von VITRAKVI zusammen mit anderen Arzneimitteln
Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie andere
Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen, andere
Arzneimittel einzunehmen. Der Grund dafür ist, dass manche Arzneimittel die Wirkungsweise von
VITRAKVI beeinträchtigen können oder VITRAKVI die Wirkungsweise anderer Arzneimittel
beeinträchtigen kann.
Sprechen Sie besonders dann mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, wenn
Sie folgende Arzneimittel einnehmen:
- Arzneimittel zur Behandlung von Infektionen mit Pilzen oder Bakterien Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Troleandomycin- ein Arzneimittel zur Behandlung des Cushing-Syndroms - Arzneimittel zur Behandlung einer HIV-Infektion Saquinavir, Rifabutin, Efavirenz- ein Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen - Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie - ein pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen - ein Arzneimittel zur Behandlung von Tuberkulose - ein starkes Schmerzmittel - Arzneimittel zur Verhinderung einer Organabstoßung nach Organtransplantationen
- ein Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen - Arzneimittel zur Behandlung von Migräne - ein Arzneimittel zur Behandlung von lang andauernden Schmerzen - ein Arzneimittel zur Kontrolle von unwillkürlichen Bewegungen oder Lauten - ein Arzneimittel, das Ihnen hilft, mit dem Rauchen aufzuhören - Arzneimittel zur Erniedrigung des Blutzuckerspiegels - ein Arzneimittel, das Blutgerinnsel verhindert - ein Arzneimittel, das verwendet wird, um die Menge der im Magen produzierten Säure zu
vermindern - ein Arzneimittel, das Ihnen hilft, den hohen Blutdruck zu kontrollieren - eine Gruppe von Arzneimitteln, die Ihnen helfen, das Cholesterin zu senken - hormonelle Arzneimittel zur Empfängnisverhütung für Männer und Frauen“Wenn einer der oben aufgeführten Punkte auf Sie zutrifft oder wenn Sie sich nicht sicher sind,
sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal.

Einnahme von VITRAKVI zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken
Sie dürfen während der Behandlung mit VITRAKVI keine Grapefruit essen und keinen Grapefruitsaft
trinken, da ansonsten die Menge von VITRAKVI in Ihrem Körper ansteigen kann.

Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Wenn Sie schwanger sind, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger
zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Sie sollten VITRAKVI nicht in der Schwangerschaft anwenden, da die Wirkung von VITRAKVI auf
das ungeborene Kind nicht bekannt ist.

Stillzeit
Sie dürfen während der Einnahme dieses Arzneimittels und für 3 Tage nach Einnahme der letzten
Dosis nicht stillen, da nicht bekannt ist, ob VITRAKVI in die Muttermilch übergeht.

Empfängnisverhütung – für Männer und Frauen
Sie sollten während der Behandlung mit diesem Arzneimittel nicht schwanger werden.
Wenn Sie schwanger werden könnten, sollte Ihr Arzt vor Behandlungsbeginn einen
Schwangerschaftstest vornehmen. Sie müssen während der Behandlung mit VITRAKVI und bis
mindestens 1 Monat nach Einnahme der letzten Dosis zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden,
wenn
- Sie schwanger werden könnten. Wenn Sie hormonelle Verhütungsmittel anwenden, sollten Sie
auch eine Barrieremethode wie z. B. ein Kondom anwenden.
- Sie Geschlechtsverkehr mit einer Frau haben, die schwanger werden könnte.
Fragen Sie Ihren Arzt, welche Verhütungsmethode für Sie am besten ist.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Wenn Sie VITRAKVI einnehmen, können Sie sich schwindlig oder müde fühlen. In einem solchen
Fall dürfen Sie kein Fahrzeug führen, nicht Rad fahren und keine Werkzeuge handhaben oder
Maschinen bedienen.

VITRAKVI enthält
- Saccharose: Kann schädlich für die Zähne sein. Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach
Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer
Zuckerunverträglichkeit leiden.
- 22 mg Sorbitol mit Ihrem Arzt bevor Sie oder Ihr Kind dieses Arzneimittel einnehmen oder erhalten, wenn Ihr
Arzt Ihnen mitgeteilt hat, dass Sie oder Ihr Kind eine Unverträglichkeit gegenüber einigen
Zuckern haben oder wenn bei Ihnen eine hereditäre Fructoseintoleranz angeborene Erkrankung, bei der eine Person Fructose nicht abbauen kann – festgestellt wurde.
- weniger als 1 mmol Natrium - 1,2 mg Propylenglycol pro 1 ml. Wenn Ihr Baby weniger als 4 Wochen alt ist, sprechen Sie mit
Ihrem Arzt oder Apotheker bevor Sie ihm dieses Arzneimittel geben, insbesondere, wenn Ihr
Baby gleichzeitig andere Arzneimittel erhält, die Propylenglycol oder Alkohol enthalten.
- Methyl-4-hydroxybenzoat hervorrufen.


3. Wie ist VITRAKVI einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein.
Fragen Sie bei Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal nach, wenn Sie sich nicht
sicher sind.

Wie viel ist einzunehmen?
Anwendung bei Erwachsenen - Die empfohlene Dosis VITRAKVI beträgt 100 mg - Ihr Arzt wird Ihre Dosis kontrollieren und gegebenenfalls anpassen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
- Der Arzt Ihres Kindes wird die richtige Dosis für Ihr Kind anhand der Körpergröße und des
Gewichts bestimmen.
- Die maximal empfohlene Dosis ist 100 mg - Der Arzt Ihres Kindes wird die Dosis kontrollieren und gegebenenfalls anpassen.

Hinweise zur Einnahme dieses Arzneimittels
- VITRAKVI kann zu oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.
- Sie dürfen während der Einnahme dieses Arzneimittels keine Grapefruit essen und keinen
Grapefruitsaft trinken.
- Zusätzlich zu diesem Arzneimittel benötigen Sie einen Flaschenadapter und eine Spritze, mit der man Arzneimittel in den Mund verabreichen kann. Verwenden Sie eine
ml Spritze mit 0,1 ml Markierungen für Dosierungen unter 1 ml. Verwenden Sie eine 5 ml
Spritze mit 0,2 ml Markierungen für Dosierungen von 1 ml oder mehr.
- Drücken Sie zum Öffnen der Flasche den Schraubdeckel herunter und drehen Sie diesen
gegen den Uhrzeigersinn.
- Führen Sie den Flaschenadapter in den Flaschenhals ein und stellen Sie sicher, dass er gut
fixiert ist.
- Drücken Sie den Kolben vollständig in die Spritze und stecken Sie anschließend die
Spritze in die Adapteröffnung. Drehen Sie die Flasche mit dem Kopf nach unten.
- Befüllen Sie die Spritze durch Herunterziehen des Kolbens mit einer kleinen Menge
Lösung, drücken Sie danach den Kolben nach oben, um große Luftblasen zu entfernen.
- Ziehen Sie den Kolben bis zur Markierung herunter, die der von Ihrem Arzt
verschriebenen Dosis in ml entspricht.
- Drehen Sie die Flasche wieder um und entfernen Sie die Spritze aus dem
Flaschenadapter.
- Stecken Sie die Spritze in den Mund, wobei die Spitze auf die Innenseite der Wange
gerichtet ist - so können Sie das Arzneimittel natürlich schlucken. Drücken Sie den
Kolben langsam herunter.
- Setzen Sie den Flaschenschraubdeckel auf und verschließen Sie die Flasche fest – lassen
Sie den Adapter in der Flasche.
VITRAKVI kann gegebenenfalls über eine Nasen- oder Magensonde verabreicht werden.
Fragen Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal nach einer genauen
Anleitung.

Wenn Sie eine größere Menge von VITRAKVI eingenommen haben, als Sie sollten
Kontaktieren Sie sofort Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal oder suchen Sie
umgehend ein Krankenhaus auf. Nehmen Sie die Arzneimittelpackung und diese Packungsbeilage mit.

Wenn Sie die Einnahme von VITRAKVI vergessen haben
Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben oder
sich nach der Einnahme dieses Arzneimittels übergeben müssen. Nehmen Sie Ihre nächste Dosis zur
gewohnten Zeit ein.

Wenn Sie die Einnahme von VITRAKVI abbrechen
Hören Sie nicht mit der Einnahme dieses Arzneimittels auf, ohne zuvor mit ihrem Arzt zu sprechen.
Es ist wichtig, dass Sie die Einnahme von VITRAKVI so lange fortsetzen, wie Ihr Arzt es anordnet.
Wenn Sie dieses Arzneimittel nicht gemäß der Verschreibung Ihres Arztes einnehmen können,
wenden Sie sich umgehend an Ihren Arzt.
Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt,
Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.


4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem
auftreten müssen.

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn bei Ihnen eine der folgenden schwerwiegenden
Nebenwirkungen auftritt:
- Schwindelgefühl Kribbeln, Taubheitsgefühl oder ein brennendes Gefühl in Händen und Füßen, Schwierigkeiten,
normal zu gehen könnten Hinweise auf Probleme mit dem Nervensystem sein.
Ihr Arzt kann beschließen, Ihre Dosis zu verringern, die Behandlung auszusetzen oder sie endgültig
abzubrechen.

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie eine der
folgenden Nebenwirkungen bemerken:
Sehr häufig - Sie sind möglicherweise blass und haben Herzklopfen, was Symptome bei einer Abnahme der
roten Blutkörperchen - Grippe-ähnliche Symptome einschließlich Fieber, was Symptome bei einer Abnahme der
weißen Blutkörperchen - Übelkeit oder Erbrechen
- Durchfall
- Verstopfung
- Muskelschmerzen - Erschöpfung - Anstieg der Leberenzyme in Blutuntersuchungen
- Gewichtszunahme.

Häufig - Sie können leichter blaue Flecken oder Blutungen bekommen, was Symptome einer
verringerten Anzahl von Blutplättchen - Veränderung des Geschmacksempfindens - Muskelschwäche
- Anstieg der „Alkalischen Phosphatase“ in Blutuntersuchungen
Nicht bekannt - Bei Ihnen kann eine Kombination aus Müdigkeit, Schmerzen im oberen rechten Bauchbereich,
Appetitverlust, Übelkeit oder Erbrechen, Gelbfärbung von Haut oder Augen, leichterem
Auftreten von blauen Flecken oder Blutungen sowie dunkler Urin auftreten. Dies können
Symptome von Leberproblemen sein.

Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage
angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale
Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr
Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.


5. Wie ist VITRAKVI aufzubewahren?

- Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
- Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und dem Flaschenetikett nach
„verwendbar bis“ bzw. „EXP“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das
Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.
- Im Kühlschrank lagern - Nicht einfrieren.
- Sobald die Flasche geöffnet wurde, müssen Sie das Arzneimittel innerhalb von 30 Tagen
verbrauchen.
- Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen, wenn die Flasche oder der Schraubdeckel der
Flasche Beschädigungen aufweisen oder anscheinend Flüssigkeit ausgetreten ist.
- Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren
Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen
damit zum Schutz der Umwelt bei.


6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was VITRAKVI enthält
- Der Wirkstoff ist: Larotrectinib.
Jeder ml Lösung zum Einnehmen enthält 20 mg Larotrectinib
- Die sonstigen Bestandteile sind:
- Gereinigtes Wasser
- Saccharose
- Hydroxypropylbetadex 0,- Glycerol - Sorbitol - Natriumcitrat - Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat - Citronensäure - Propylenglycol - Kaliumsorbat - Methyl-4-hydroxybenzoat - Zitrusfrucht-Aroma
- Natürliches Aroma

Weitere Hinweise siehe „VITRAKVI enthält“ in Abschnitt 2.

Wie VITRAKVI aussieht und Inhalt der Flasche
VITRAKVI ist eine klare, gelbe bis orangefarbene Lösung zum Einnehmen.

Jeder Umkarton enthält 1 kindergesicherte Glasflasche mit 100 ml Lösung zum Einnehmen.

Pharmazeutischer Unternehmer
Bayer AG
51368 Leverkusen
Deutschland

Hersteller
Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen
Deutschland

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

België/Belgique/Belgien
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-UAB Bayer
Tel. +37 05 23 36 България
Байер България ЕООД
Tел.: +359 Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-Bayer s.r.o.
Tel: +420 266 101 Magyarország
Bayer Hungária KFT
Tel: +36 14 87-41 Danmark
Bayer A/S
Tlf: +45 45 23 50 Malta
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tel: +35 621 44 62 Deutschland
Bayer Vital GmbH
Tel: +49 Bayer B.V.
Tel: +31-23-799 Eesti
Bayer OÜ
Tel: +372 655 Norge
Bayer AS
Tlf: +47 23 13 05 Ελλάδα
Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ
Τηλ: +30-210-61 87 Österreich
Bayer Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43-Bayer Hispania S.L.
Tel: +34-93-495 65 Polska
Bayer Sp. z o.o.
Tel: +48 22 572 35 France
Bayer HealthCare
Tél Bayer Portugal, Lda.
Tel: +351 21 416 42 Hrvatska
Bayer d.o.o.
Tel: +385-SC Bayer SRL
Tel: +40 21 529 59 Ireland
Bayer Limited
Tel: +353 1 216 Slovenija
Bayer d. o. o.
Tel: +386 Icepharma hf.
Sími: +354 540 Slovenská republika
Bayer spol. s r.o.
Tel. +421 2 59 21 31 Italia
Bayer S.p.A.
Tel: +39 02 397 8 Suomi/Finland
Bayer Oy
Puh/Tel: +358-20 785 Κύπρος
NOVAGEM Limited
Tηλ: +357 22 48 38 Sverige
Bayer AB
Tel: +46 SIA Bayer
Tel: +371 67 84 55 United Kingdom Bayer AG
Tel: +44-Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere
Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens
jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Packungsbeilage aktualisiert werden.

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.
Gebrauchsinformation: Information für Patienten

VITRAKVI 20 mg/ml Lösung zum Einnehmen
Larotrectinib

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle
Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Sie können dabei helfen, indem Sie jede
auftretende Nebenwirkung melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Ende
Abschnitt 4.

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.
- Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
- Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal.
- Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.
Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
- Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser
Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.
- Diese Packungsbeilage ist so geschrieben, als würde sie von der Person, die das Arzneimittel
einnimmt, gelesen. Wenn Sie dieses Arzneimittel Ihrem Kind verabreichen, ersetzen Sie bitte
durchgehend „Sie“ durch „Ihr Kind“.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist VITRAKVI und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Einnahme von VITRAKVI beachten?
3. Wie ist VITRAKVI einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist VITRAKVI aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen



1. Was ist VITRAKVI und wofür wird es angewendet?


Wofür wird VITRAKVI angewendet?
VITRAKVI enthält den Wirkstoff Larotrectinib.

Es wird bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern zur Behandlung von soliden Tumoren unterschiedlichen Körperregionen angewendet, die von einer Veränderung im NTRK-Gen
VITRAKVI wird nur dann angewendet, wenn
- diese Krebserkrankungen fortgeschritten sind oder sich auf andere Körperbereiche ausgebreitet
Komplikationen auftreten würden und
- keine zufriedenstellenden Behandlungsmöglichkeiten vorhanden sind.

Bevor Sie VITRAKVI erhalten, wird Ihr Arzt einen Test durchführen, um festzustellen, ob bei Ihnen
die Änderung im NTRK-Gen vorliegt.

Wie wirkt VITRAKVI?
Bei Patienten, deren Krebserkrankung durch ein verändertes NTRK-Gen verursacht wurde, führt die
Veränderung in dem Gen dazu, dass der Körper ein krankhaftes Protein produziert, das als TRK-
Fusionsprotein bezeichnet wird und zu unkontrolliertem Zellwachstum und Krebs führen kann.
VITRAKVI hemmt die Wirkung der TRK-Fusionsproteine und kann so das Tumorwachstum
verlangsamen oder stoppen. Es kann auch dabei helfen, den Tumor zu verkleinern.

Wenn Sie wissen möchten, wie VITRAKVI wirkt oder warum es Ihnen verschrieben wurde, wenden
Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.


2. Was sollten Sie vor der Einnahme von VITRAKVI beachten?

VITRAKVI darf nicht eingenommen werden,
- wenn Sie allergisch gegen Larotrectinib oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen
Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

Untersuchungen und Kontrollen
VITRAKVI kann die Menge der Leberenzyme ALT und AST sowie Bilirubin in Ihrem Blut erhöhen.
Ihr Arzt wird vor und während der Behandlung Ihr Blut untersuchen, um die ALT-, AST- und
Bilirubin-Konzentration zu bestimmen und zu kontrollieren, wie gut Ihre Leber arbeitet.

Einnahme von VITRAKVI zusammen mit anderen Arzneimitteln
Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie andere
Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen, andere
Arzneimittel einzunehmen. Der Grund dafür ist, dass manche Arzneimittel die Wirkungsweise von
VITRAKVI beeinträchtigen können oder VITRAKVI die Wirkungsweise anderer Arzneimittel
beeinträchtigen kann.
Sprechen Sie besonders dann mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, wenn
Sie folgende Arzneimittel einnehmen:
- Arzneimittel zur Behandlung von Infektionen mit Pilzen oder Bakterien Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Troleandomycin- ein Arzneimittel zur Behandlung des Cushing-Syndroms - Arzneimittel zur Behandlung einer HIV-Infektion Saquinavir, Rifabutin, Efavirenz- ein Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen - Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie - ein pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen - ein Arzneimittel zur Behandlung von Tuberkulose - ein starkes Schmerzmittel - Arzneimittel zur Verhinderung einer Organabstoßung nach Organtransplantationen
- ein Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen - Arzneimittel zur Behandlung von Migräne - ein Arzneimittel zur Behandlung von lang andauernden Schmerzen - ein Arzneimittel zur Kontrolle von unwillkürlichen Bewegungen oder Lauten - ein Arzneimittel, das Ihnen hilft, mit dem Rauchen aufzuhören - Arzneimittel zur Erniedrigung des Blutzuckerspiegels - ein Arzneimittel, das Blutgerinnsel verhindert - ein Arzneimittel, das verwendet wird, um die Menge der im Magen produzierten Säure zu
vermindern - ein Arzneimittel, das Ihnen hilft, den hohen Blutdruck zu kontrollieren - eine Gruppe von Arzneimitteln, die Ihnen helfen, das Cholesterin zu senken - hormonelle Arzneimittel zur Empfängnisverhütung für Männer und Frauen“Wenn einer der oben aufgeführten Punkte auf Sie zutrifft oder wenn Sie sich nicht sicher sind,
sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal.

Einnahme von VITRAKVI zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken
Sie dürfen während der Behandlung mit VITRAKVI keine Grapefruit essen und keinen Grapefruitsaft
trinken, da ansonsten die Menge von VITRAKVI in Ihrem Körper ansteigen kann.

Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Wenn Sie schwanger sind, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger
zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Sie sollten VITRAKVI nicht in der Schwangerschaft anwenden, da die Wirkung von VITRAKVI auf
das ungeborene Kind nicht bekannt ist.

Stillzeit
Sie dürfen während der Einnahme dieses Arzneimittels und für 3 Tage nach Einnahme der letzten
Dosis nicht stillen, da nicht bekannt ist, ob VITRAKVI in die Muttermilch übergeht.

Empfängnisverhütung – für Männer und Frauen
Sie sollten während der Behandlung mit diesem Arzneimittel nicht schwanger werden.
Wenn Sie schwanger werden könnten, sollte Ihr Arzt vor Behandlungsbeginn einen
Schwangerschaftstest vornehmen. Sie müssen während der Behandlung mit VITRAKVI und bis
mindestens 1 Monat nach Einnahme der letzten Dosis zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden,
wenn
- Sie schwanger werden könnten. Wenn Sie hormonelle Verhütungsmittel anwenden, sollten Sie
auch eine Barrieremethode wie z. B. ein Kondom anwenden.
- Sie Geschlechtsverkehr mit einer Frau haben, die schwanger werden könnte.
Fragen Sie Ihren Arzt, welche Verhütungsmethode für Sie am besten ist.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Wenn Sie VITRAKVI einnehmen, können Sie sich schwindlig oder müde fühlen. In einem solchen
Fall dürfen Sie kein Fahrzeug führen, nicht Rad fahren und keine Werkzeuge handhaben oder
Maschinen bedienen.

VITRAKVI enthält
- 2 mg Natriumbenzoat pro 1 ml.
- weniger als 1 mmol Natrium

3. Wie ist VITRAKVI einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein.
Fragen Sie bei Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal nach, wenn Sie sich nicht
sicher sind.

Wie viel ist einzunehmen?
Anwendung bei Erwachsenen - Die empfohlene Dosis VITRAKVI beträgt 100 mg - Ihr Arzt wird Ihre Dosis kontrollieren und gegebenenfalls anpassen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
- Der Arzt Ihres Kindes wird die richtige Dosis für Ihr Kind anhand der Körpergröße und des
Gewichts bestimmen.
- Die maximal empfohlene Dosis ist 100 mg - Der Arzt Ihres Kindes wird die Dosis kontrollieren und gegebenenfalls anpassen.

Hinweise zur Einnahme dieses Arzneimittels
- VITRAKVI kann zu oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.
- Sie dürfen während der Einnahme dieses Arzneimittels keine Grapefruit essen und keinen
Grapefruitsaft trinken.
- Zusätzlich zu diesem Arzneimittel benötigen Sie einen Flaschenadapter und eine Spritze, mit der man Arzneimittel in den Mund verabreichen kann. Verwenden Sie eine
ml Spritze mit 0,1 ml Markierungen für Dosierungen unter 1 ml. Verwenden Sie eine 5 ml
Spritze mit 0,2 ml Markierungen für Dosierungen von 1 ml oder mehr.
- Drücken Sie zum Öffnen der Flasche den Schraubdeckel herunter und drehen Sie diesen
gegen den Uhrzeigersinn.
- Führen Sie den Flaschenadapter in den Flaschenhals ein und stellen Sie sicher, dass er gut
fixiert ist.
- Drücken Sie den Kolben vollständig in die Spritze und stecken Sie anschließend die
Spritze in die Adapteröffnung. Drehen Sie die Flasche mit dem Kopf nach unten.
- Befüllen Sie die Spritze durch Herunterziehen des Kolbens mit einer kleinen Menge
Lösung, drücken Sie danach den Kolben nach oben, um große Luftblasen zu entfernen.
- Ziehen Sie den Kolben bis zur Markierung herunter, die der von Ihrem Arzt
verschriebenen Dosis in ml entspricht.
- Drehen Sie die Flasche wieder um und entfernen Sie die Spritze aus dem
Flaschenadapter.
- Stecken Sie die Spritze in den Mund, wobei die Spitze auf die Innenseite der Wange
gerichtet ist - so können Sie das Arzneimittel natürlich schlucken. Drücken Sie den
Kolben langsam herunter.
- Setzen Sie den Flaschenschraubdeckel auf und verschließen Sie die Flasche fest – lassen
Sie den Adapter in der Flasche.
VITRAKVI kann gegebenenfalls über eine Nasen- oder Magensonde verabreicht werden.
Fragen Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal nach einer genauen
Anleitung.

Wenn Sie eine größere Menge von VITRAKVI eingenommen haben, als Sie sollten
Kontaktieren Sie sofort Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal oder suchen Sie
umgehend ein Krankenhaus auf. Nehmen Sie die Arzneimittelpackung und diese Packungsbeilage mit.

Wenn Sie die Einnahme von VITRAKVI vergessen haben
Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben oder
sich nach der Einnahme dieses Arzneimittels übergeben müssen. Nehmen Sie Ihre nächste Dosis zur
gewohnten Zeit ein.

Wenn Sie die Einnahme von VITRAKVI abbrechen
Hören Sie nicht mit der Einnahme dieses Arzneimittels auf, ohne zuvor mit ihrem Arzt zu sprechen.
Es ist wichtig, dass Sie die Einnahme von VITRAKVI so lange fortsetzen, wie Ihr Arzt es anordnet.
Wenn Sie dieses Arzneimittel nicht gemäß der Verschreibung Ihres Arztes einnehmen können,
wenden Sie sich umgehend an Ihren Arzt.
Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt,
Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.


4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem
auftreten müssen.

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn bei Ihnen eine der folgenden schwerwiegenden
Nebenwirkungen auftritt:
- Schwindelgefühl Kribbeln, Taubheitsgefühl oder ein brennendes Gefühl in Händen und Füßen, Schwierigkeiten,
normal zu gehen könnten Hinweise auf Probleme mit dem Nervensystem sein.
Ihr Arzt kann beschließen, Ihre Dosis zu verringern, die Behandlung auszusetzen oder sie endgültig
abzubrechen.

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie eine der
folgenden Nebenwirkungen bemerken:
Sehr häufig - Sie sind möglicherweise blass und haben Herzklopfen, was Symptome bei einer Abnahme der
roten Blutkörperchen - Grippe-ähnliche Symptome einschließlich Fieber, was Symptome bei einer Abnahme der
weißen Blutkörperchen - Übelkeit oder Erbrechen
- Durchfall
- Verstopfung
- Muskelschmerzen - Erschöpfung - Anstieg der Leberenzyme in Blutuntersuchungen
- Gewichtszunahme.

Häufig - Sie können leichter blaue Flecken oder Blutungen bekommen, was Symptome einer
verringerten Anzahl von Blutplättchen - Veränderung des Geschmacksempfindens - Muskelschwäche
- Anstieg der „Alkalischen Phosphatase“ in Blutuntersuchungen
Nicht bekannt - Bei Ihnen kann eine Kombination aus Müdigkeit, Schmerzen im oberen rechten Bauchbereich,
Appetitverlust, Übelkeit oder Erbrechen, Gelbfärbung von Haut oder Augen, leichterem
Auftreten von blauen Flecken oder Blutungen sowie dunkler Urin auftreten. Dies können
Symptome von Leberproblemen sein.

Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage
angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale
Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr
Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.


5. Wie ist VITRAKVI aufzubewahren?

- Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
- Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und dem Flaschenetikett nach
„verwendbar bis“ bzw. „EXP“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das
Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.
- Im Kühlschrank lagern - Nicht einfrieren.
- Sobald die Flasche geöffnet wurde, müssen Sie das Arzneimittel innerhalb von 10 Tagen
verbrauchen.
- Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen, wenn die Flasche oder der Schraubdeckel der
Flasche Beschädigungen aufweisen oder anscheinend Flüssigkeit ausgetreten ist.
- Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren
Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen
damit zum Schutz der Umwelt bei.


6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was VITRAKVI enthält
- Der Wirkstoff ist: Larotrectinib.
Jeder ml Lösung zum Einnehmen enthält 20 mg Larotrectinib
- Die sonstigen Bestandteile sind:
- Gereinigtes Wasser
- Hydroxypropylbetadex 0,- Sucralose - Natriumcitrat - Natriumbenzoat - Erdbeer-Aroma
- Citronensäure
Weitere Hinweise siehe „VITRAKVI enthält“ in Abschnitt 2.

Wie VITRAKVI aussieht und Inhalt der Flasche
VITRAKVI ist eine farblose bis gelbe oder orangefarbene oder rote oder bräunliche Lösung zum
Einnehmen.

Jeder Umkarton enthält 2 kindergesicherte Glasflaschen mit je 50 ml Lösung zum Einnehmen.

Pharmazeutischer Unternehmer
Bayer AG
51368 Leverkusen
Deutschland

Hersteller
Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen
Deutschland

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

België/Belgique/Belgien
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-UAB Bayer
Tel. +37 05 23 36 България
Байер България ЕООД
Tел.: +359 Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-Bayer s.r.o.
Tel: +420 266 101 Magyarország
Bayer Hungária KFT
Tel: +36 14 87-41 Danmark
Bayer A/S
Tlf: +45 45 23 50 Malta
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tel: +35 621 44 62 Deutschland
Bayer Vital GmbH
Tel: +49 Bayer B.V.
Tel: +31-23-799 Eesti
Bayer OÜ
Tel: +372 655 Norge
Bayer AS
Tlf: +47 23 13 05 Ελλάδα
Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ
Τηλ: +30-210-61 87 Österreich
Bayer Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43-Bayer Hispania S.L.
Tel: +34-93-495 65 Polska
Bayer Sp. z o.o.
Tel: +48 22 572 35 France
Bayer HealthCare
Tél Bayer Portugal, Lda.
Tel: +351 21 416 42 Hrvatska
Bayer d.o.o.
Tel: +385-SC Bayer SRL
Tel: +40 21 529 59 Ireland
Bayer Limited
Tel: +353 1 216 Slovenija
Bayer d. o. o.
Tel: +386 Icepharma hf.
Sími: +354 540 Slovenská republika
Bayer spol. s r.o.
Tel. +421 2 59 21 31 Italia
Bayer S.p.A.
Tel: +39 02 397 8 Suomi/Finland
Bayer Oy
Puh/Tel: +358-20 785 Κύπρος
NOVAGEM Limited
Tηλ: +357 22 48 38 Sverige
Bayer AB
Tel: +46 SIA Bayer
Tel: +371 67 84 55 United Kingdom Bayer AG
Tel: +44-Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere
Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens
jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Packungsbeilage aktualisiert werden.

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.