VORICONAZOLE ACCORD 200 MG FILM-COAT. TABL. - Packungsbeilage

: Voriconazole Accord 200 mg film-coat. tabl.
Aktive Substanz: Voriconazol 200 mg (voriconazol)
Alternativen: Vfend, Voriconazol Fosun Pharma, Voriconazol Fresenius Kabi, Voriconazol Sandoz, Voriconazole AB, Voriconazole Accord, Voriconazole Hikma, Voriconazole Mylan, Voriconazole Teva
ATC-Gruppe: J02AC03 - voriconazol
Hersteller: Accord Healthcare S.L.U.
:



























ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS





1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Voriconazol Accord 50 mg Filmtabletten
Voriconazol Accord 200 mg Filmtabletten


2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Voriconazol Accord 50 mg Filmtabletten
Tablette enthält 50 mg Voriconazol.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
Tablette enthält 63 mg Lactose (als Monohydrat).

Voriconazol Accord 200 mg Filmtabletten
Tablette enthält 200 mg Voriconazol.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
Tablette enthält 251 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.


3. DARREICHUNGSFORM

Voriconazol Accord 50 mg Filmtabletten
Weiße bis weißliche, runde Filmtablette mit ca. 7,0 mm Durchmesser mit der Prägung „V50“ auf der
einen Seite und glatt auf der anderen Seite.

Voriconazol Accord 200 mg Filmtabletten
Weiße bis weißliche, runde Filmtablette mit ca. 15,6 mm Länge und 7,8 mm Breite mit der Prägung
„V200“ auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite.


4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Voriconazol Accord ist ein Breitspektrum-Triazol-Antimykotikum für folgende Anwendungsgebiete
bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahre:

Behandlung der invasiven Aspergillose.

Behandlung der Candidämie bei nicht neutropenischen Patienten.

Behandlung von Fluconazol-resistenten, schweren invasiven Candida-Infektionen (einschließlich
durch C. krusei).

Behandlung schwerer Pilzinfektionen, hervorgerufen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp.

Voriconazol Accord sollte in erster Linie bei Patienten mit progressiven, möglicherweise
lebensbedrohlichen Infektionen eingesetzt werden.

Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei Hochrisikopatienten mit allogener hämatopoetischer
Stammzelltransplantation (HSZT).



4.2 Dosierung und Art der Anwendung


Dosierung
Vor und während einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushalts, wie
z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie, kontrolliert und ggf. ausgeglichen werden
(siehe Abschnitt 4.4).

Voriconazol ist möglicherweise auch als Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung, Pulver und
Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung oder als Pulver zur Herstellung einer Suspension
zum Einnehmen erhältlich, aber unter anderen Handelsnamen.

Behandlung

Erwachsene
Die Behandlung muss intravenös oder oral mit der unten angegebenen Anfangsdosis von Voriconazol
begonnen werden, damit am 1. Behandlungstag Plasmaspiegel wie im Steady State erreicht werden.
Aufgrund der hohen oralen Bioverfügbarkeit (96 %, siehe Abschnitt 5.2) ist ein Wechsel zwischen
intravenöser und oraler Darreichungsform angebracht, sofern dies klinisch indiziert ist.

Die folgende Tabelle enthält detaillierte Angaben zu den Dosierungsempfehlungen:

Intravenös Oral
Patienten ab 40 kg KG* Patienten unter 40 kg KG*
Anfangsdosis
(innerhalb der
ersten 24 Stunden)
mg/kg KG alle
12 Stunden


400 mg alle 12 Stunden


200 mg alle 12 Stunden


Erhaltungsdosis
(nach den ersten
24 Stunden)
mg/kg KG,
zweimal tägllich
200 mg zweimal täglich 100 mg zweimal täglich
*Dies gilt auch für Patienten im Alter von 15 Jahren und darüber.

Dauer der Behandlung
Abhängig vom klinischen und mykologischen Ansprechen des Patienten sollte die
Behandlungsdauer so kurz wie möglich sein. Die langfristige Exposition gegenüber
Voriconazol, die 180 Tage (6 Monate) überschreitet, erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-
Bewertung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Dosierungsanpassung (Erwachsene)
Bei unzureichendem Ansprechen des Patienten auf die Therapie kann die Erhaltungsdosis bei oraler
Anwendung auf 300 mg zweimal täglich erhöht werden. Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter
40 kg kann die orale Dosierung auf 150 mg zweimal täglich erhöht werden.

Sollte der Patient die Behandlung mit einer höheren Dosis nicht vertragen, muss die orale Dosierung
in Schritten von 50 mg auf die Erhaltungsdosis von 200 mg zweimal täglich (bzw. 100 mg zweimal
täglich bei Patienten unter 40 kg Körpergewicht) verringert werden.

Anwendung zur Prophylaxe: siehe unten.

Kinder (2 bis < 12 Jahre) und junge Jugendliche mit niedrigem Körpergewicht (12 bis 14 Jahre und
unter 50 kg)
Voriconazol sollte wie bei Kindern dosiert werden, da diese jungen Jugendlichen Voriconazol eher
wie Kinder als wie Erwachsene metabolisieren dürften.

Die empfohlene Dosierung beträgt:



Intravenös Oral
Anfangsdosis (innerhalb der
ersten 24 Stunden)
mg/kg KG alle 12 Stunden nicht empfohlen
Erhaltungsdosis (nach den
ersten 24 Stunden)
mg/kg KG zweimal täglich 9 mg/kg KG zweimal täglich
(Maximaldosis: 350 mg
zweimal täglich)
Hinweis: Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 112 immungeschwächten
pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren und 26 immungeschwächten
Jugendlichen im Alter von 12 bis < 17 Jahren

Es wird empfohlen, die Therapie mit intravenöser Gabe zu beginnen. Eine orale Anschlusstherapie
sollte nur dann erwogen werden, wenn eine deutliche klinische Verbesserung eingetreten ist. Es ist zu
berücksichtigen, dass eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg eine ca. 2-fach höhere Voriconazol-
Exposition ergibt als eine orale Dosis von 9 mg/kg.

Die Empfehlungen zur oralen Dosierung in der Pädiatrie ergeben sich aus Studien, in denen
Voriconazol als Suspension zum Einnehmen angewendet wurde. Die Bioäquivalenz zwischen der
Suspension zum Einnehmen und den Filmtabletten wurde bei Kindern nicht untersucht. Bedenkt man
die angenommene limitierte gastrointestinale Transitzeit bei pädiatrischen Patienten, kann die
Resorption der Tabletten bei ihnen anders als bei Erwachsenen sein. Für Kinder im Alter von 2 bis
< 12 Jahren wird daher die Suspension zum Einnehmen empfohlen.

Alle anderen Jugendlichen (12 bis 14 Jahre und ≥ 50 kg; 15 bis 17 Jahre unabhängig vom
Körpergewicht)
Voriconazol sollte wie bei Erwachsenen dosiert werden.

Dosisanpassung (Kinder [2 bis <12 Jahre] und junge Jugendliche mit niedrigem Körpergewicht
[12 bis 14 Jahre und < 50 kg])
Bei ungenügendem Ansprechen des Patienten auf die Therapie kann die Dosis in Schritten von
mg/kg erhöht werden (oder in 50-mg-Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mg
gegeben wurde). Sollte der Patient die Therapie nicht vertragen, kann die Dosis in Schritten von
mg/kg reduziert werden (oder in 50-mg-Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mg
gegeben wurde).

Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren mit Leber- oder
Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

Prophylaxe bei Erwachsenen und Kindern
Die Prophylaxe sollte am Tag der Transplantation eingeleitet und kann für bis zu 100 Tage verabreicht
werden. Die Prophylaxe sollte in Abhängigkeit vom Risiko der Entwicklung einer invasiven
Pilzinfektion (IFI), definiert durch Neutropenie oder Immunsuppression, so kurz wie möglich sein.
Nur bei fortgesetzter Immunsuppression oder Graft-versus-Host-Disease (GvHD) darf sie für bis zu
180 Tage nach der Transplantation durchgeführt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung
Das empfohlene Dosierungsschema für die Prophylaxe entspricht demjenigen für die Behandlung der
jeweiligen Altersgruppen. Hierzu die oben stehenden Behandlungstabellen beachten..

Dauer der Prophylaxe
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der Anwendung von Voriconazol über mehr als 180 Tage ist
nicht ausreichend im Rahmen klinischer Studien untersucht worden.

Die Anwendung von Voriconazol zu Zwecken der Prophylaxe über mehr als 180 Tage
(6 Monate) erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).



Die folgenden Hinweise gelten sowohl für die Behandlung als auch für die Prophylaxe

Dosisanpassung
Bei Anwendung zu Zwecken der Prophylaxe werden Dosisanpassungen bei Wirkungsverlust oder
behandlungsbedingten Nebenwirkungen nicht empfohlen. Bei behandlungsbedingten Nebenwirkungen
sollte das Absetzen von Voriconazol und die Anwendung alternativer antifungaler Wirkstoffe erwogen
werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8)

Dosisanpassung bei Gabe von Begleitmedikation
Phenytoin kann gleichzeitig mit Voriconazol angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von
Voriconazol von 200 mg auf 400 mg oral zweimal täglich erhöht wird, bzw. von 100 mg auf 200 mg
oral zweimal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg (siehe Abschnitte 4.4 und
4.5).

Die Kombination von Voriconazol mit Rifabutin sollte möglichst vermieden werden. Wenn die
Kombination jedoch eindeutig indiziert ist, kann die Erhaltungsdosis von Voriconazol von 200 mg auf
350 mg oral zweimal täglich erhöht werden, bzw. von 100 mg auf 200 mg oral zweimal täglich bei
Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Efavirenz kann gleichzeitig mit Voriconazol angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von
Voriconazol auf 400 mg alle 12 Stunden erhöht und die Dosis von Efavirenz um 50 %, d. h. auf
300 mg einmal täglich, verringert wird. Wenn die Therapie mit Voriconazol beendet wird, muss
wieder die ursprüngliche Dosis von Efavirenz gegeben werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Pharmakokinetik von oral angewendetem Voriconazol wird durch eine eingeschränkte
Nierenfunktion nicht beeinflusst. Daher ist bei Patienten mit einer leichten bis schweren
Einschränkung der Nierenfunktion keine Anpassung der oralen Dosierung erforderlich (siehe
Abschnitt 5.2).

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. In einer 4-stündigen
Hämodialyse wird Voriconazol nicht ausreichend eliminiert, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.

Eingeschränkte Leberfunktion
Es wird empfohlen, bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) die
angegebene Anfangsdosis von Voriconazol zu verwenden, die Erhaltungsdosis jedoch zu halbieren
(siehe Abschnitt 5.2).

Voriconazol wurde bei Patienten mit schwerer chronischer Leberzirrhose (Child-Pugh C) nicht
untersucht.

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Sicherheit von Voriconazol bei Patienten mit erhöhten
Leberfunktionswerten (Aspartat-Aminotransferase [AST], Alanin-Aminotransferase [ALT], alkalische
Phosphatase [ALP] oder Gesamtbilirubin > 5-Faches des oberen Normwerts) vor.

Voriconazol wurde mit einer Erhöhung von Leberwerten und klinischen Zeichen von Leberschäden,
wie beispielsweise Gelbsucht, in Verbindung gebracht und darf bei Patienten mit schweren
Leberschäden nur verwendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Patienten mit
schweren Leberschäden müssen bezüglich schädlicher Arzneimittelwirkungen sorgfältig überwacht
werden (siehe Abschnitt 4.8).

Pädiatrische Patienten


Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Voriconazol bei Kindern unter 2 Jahren wurde nicht
untersucht. Die derzeit vorliegenden Daten werden in den Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben, es
können jedoch keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Art der Anwendung
Voriconazol Accord Filmtabletten sollen im Abstand von mindestens 1 Stunde vor oder 1 Stunde nach
einer Mahlzeit eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung der CYP3A4-Substrate Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Chinidin
oder Ivabradin, da erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu QTc-Verlängerung und
selten zu Torsade de pointes führen können (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut, da diese
Arzneimittel die Plasmakonzentration von Voriconazol wahrscheinlich signifikant verringern können
(siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Voriconazol in Standarddosen zusammen mit Efavirenz in einer
Dosierung von einmal täglich 400 mg oder höher ist kontraindiziert, da Efavirenz in diesen Dosen bei
gesunden Menschen die Plasmakonzentration von Voriconazol signifikant verringert. Außerdem
erhöht Voriconazol die Efavirenz-Plasmakonzentration signifikant (siehe Abschnitt 4.5; zu niedrigeren
Dosen siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung mit hoch dosiertem Ritonavir (zweimal täglich 400 mg oder mehr), da
Ritonavir in dieser Dosierung bei gesunden Menschen die Plasmakonzentration von Voriconazol
signifikant verringert (siehe Abschnitt 4.5; zu niedrigeren Dosen siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung mit Ergot-Alkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin), die CYP3ASubstrate sind, da es durch erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu Ergotismus kommen
kann (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Sirolimus, da Voriconazol wahrscheinlich die Plasmakonzentration von
Sirolimus signifikant erhöht (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Voriconazol mit Naloxegol, einem CYP3A4-Substrat, da erhöhte
Plasmakonzentrationen von Naloxegol Opioid-Entzugssymptome auslösen können (siehe Abschnitt
4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Voriconazol mit Tolvaptan, da starke CYP3A4-Inhibitoren wie
Voriconazol die Plasmakonzentrationen von Tolvaptan signifikant erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Voriconazol mit Lurasidon, da eine signifikante Erhöhung der
Lurasidon-Exposition potentiell schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen kann (siehe Abschnitt
4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Venetoclax zu Beginn und während der Titrationsphase der Venetoclax
Dosis, da Voriconazol wahrscheinlich die Plasmakonzentrationen von Venetoclax signifikant erhöht
und das Risiko eines Tumorlyse-Syndroms erhöht (siehe Abschnitt 4.5).


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung



Überempfindlichkeit
Voriconazol Accord darf bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen andere Azole nur mit
Vorsicht angewendet werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Herz-Kreislauf-System
Voriconazol wurde mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls in Verbindung gebracht. Bei Patienten
mit Risikofaktoren wie beispielsweise nach kardiotoxischer Chemotherapie, mit Kardiomyopathie,
Hypokaliämie und Begleitmedikation, die ebenfalls dazu beigetragen haben könnte, kam es unter
Voriconazol in seltenen Fällen zu Torsade de pointes. Bei Patienten mit einer Prädisposition für
Herzrhythmusstörungen muss Voriconazol mit Vorsicht eingesetzt werden, z. B. bei:
• kongenitaler oder erworbener QTc-Verlängerung.
• Kardiomyopathie, speziell bei bestehender Herzinsuffizienz.
• Sinusbradykardie.
• bestehenden symptomatischen Arrhythmien.
• Komedikation, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängert.
Vor Beginn und während einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des
Elektrolythaushalts, wie z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie,
kontrolliert und ggf. ausgeglichen werden (siehe Abschnitt 4.2). In einer Studie an gesunden
Probanden wurden die Auswirkungen einer Einmalgabe von bis zum 4-Fachen der üblichen
Voriconazol-Tagesdosis auf das QTc-Intervall untersucht. Bei keinem der Probanden wurde
die möglicherweise klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls von 500 msec
überschritten (siehe Abschnitt 5.1).

Lebertoxizität
In klinischen Studien mit Voriconazol kam es zu Fällen schwerer Leberfunktionsstörungen
(einschließlich Hepatitis, Cholestase und fulminanten Leberversagens, auch mit tödlichem Ausgang).
Fälle von Leberfunktionsstörungen wurden vor allem bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen
(vorwiegend bei malignen hämatologischen Erkrankungen) beobachtet. Vorübergehende
Leberfunktionsstörungen, einschließlich Hepatitis und Gelbsucht, traten bei Patienten ohne sonstige
erkennbare Risikofaktoren auf. Mit Absetzen der Therapie waren die Leberfunktionsstörungen in der
Regel reversibel (siehe Abschnitt 4.8).

Kontrolle der Leberfunktionsparameter
Patienten, die mit Voriconazol Accord behandelt werden, müssen sorgfältig auf Lebertoxizität
überwacht werden. Dazu sollten Laboruntersuchungen der Leberfunktionswerte (insbesondere AST
und ALT) zu Beginn der Therapie mit Voriconazol Accord und mindestens einmal wöchentlich im
1. Behandlungsmonat gehören. Die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein. Sollte nach
erfolgter Nutzen-Risiko-Bewertung jedoch die Therapie fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2), kann
die Häufigkeit der Kontrollen auf einmal monatlich reduziert werden, wenn sich keine Änderungen
der Leberfunktionswerte ergeben.

Wenn die Leberfunktionswerte deutlich ansteigen, sollte die Therapie mit Voriconazol Accord
abgebrochen werden, es sei denn, die medizinische Nutzen-Risiko-Abwägung für den Patienten
rechtfertigt eine Weiterführung.

Die Kontrolle der Leberfunktionsparameter sollte sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen
durchgeführt werden.

Schwere Nebenwirkungen der Haut

• Phototoxizität
Unter Voriconazol Accord kam es darüber hinaus zu Phototoxizität, einschließlich Reaktionen wie
Ephelides, Lentigo und Keratosis actinica, und Pseudoporphyrie. Es wird empfohlen, dass alle
Patienten, einschließlich Kinder, während einer Behandlung mit Voriconazol Accord
Sonnenlichtexposition vermeiden und Schutzmaßnahmen wie entsprechende Bekleidung und ein
Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor (LSF) anwenden.



• Plattenepithelkarzinome der Haut (SCC)
Plattenepithelkarzinome der Haut wurden bei Patienten beobachtet, von denen einige über frühere
phototoxische Reaktionen berichtet haben. Beim Auftreten phototoxischer Reaktionen sollte eine
multidisziplinäre Konsultation erwogen und der Patient an einen Dermatologen überwiesen werden.
Ein Absetzen von Voriconazol Accord sowie die Anwendung alternativer antifungaler Wirkstoffe
sollten erwogen werden. Wird die Therapie mit Voriconazol Accord trotz vorliegender phototoxisch
bedingter Läsionen fortgesetzt, sollte systematisch und regelmäßig eine dermatologische Bewertung
durchgeführt werden, um prämaligne Läsionen frühzeitig erkennen und Maßnahmen ergreifen zu
können. Falls prämaligne Hautläsionen oder Plattenepithelkarzinome festgestellt werden, sollte
Voriconazol Accord abgesetzt werden (siehe unten in diesem Abschnitt unter „Langzeittherapie“).

• Schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen
Unter Anwendung von Voriconazol wurden schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (SCAR)
wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelexanthem
mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) berichtet, die lebensbedrohlich
oder tödlich verlaufen können. Falls ein Patient einen Hautausschlag entwickelt, muss er engmaschig
überwacht und Voriconazol Accord muss abgesetzt werden, wenn die Schädigung fortschreitet.

Nebenwirkungen der Nebennieren

Reversible Fälle von Nebenniereninsuffizienz wurden bei Patienten berichtet, die Azole, einschließlich
Voriconazol, erhielten. Bei Patienten, die Azole mit oder ohne begleitenden Kortikosteroiden
erhielten, wurde über Nebenniereninsuffizienz berichtet. Bei Patienten, die Azole ohne
Kortikosteroide erhalten, ist die Nebenniereninsuffizienz auf die direkte Hemmung der Steroidgenese
durch Azole zurückzuführen. Bei Patienten, die Kortikosteroide einnehmen, kann die durch
Voriconazol verursachte Hemmung ihres CYP3A4-Stoffwechsels zu einen Kortikosteroidüberschuss
und einer Nebennierensuppression führen (siehe Abschnitt 4.5). Ein Cushing-Syndrom mit und ohne
nachfolgende Nebenniereninsuffizienz wurde auch bei Patienten berichtet, die Voriconazol
gleichzeitig mit Kortikosteroiden erhielten.

Patienten unter Langzeittherapie mit Voriconazol und Kortikosteroiden (einschließlich inhalativer
Kortikosteroide, z. B. Budesonid und intranasale Kortikosteroide) sollten sowohl während der
Behandlung als auch nach dem Absetzen von Voriconazol sorgfältig auf Funktionsstörungen der
Nebennierenrinde überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten sollten angewiesen werden,
umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn sie Anzeichen und Symptome eines Cushing-
Syndroms oder einer Nebenniereninsuffizienz entwickeln.

Langzeittherapie
Eine langfristige Exposition (Behandlung oder Prophylaxe), die 180 Tage (6 Monate) überschreitet,
erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung. Der Arzt sollte daher die Notwendigkeit einer
Begrenzung der Voriconazol Accord -Exposition erwägen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Plattenepithelkarzinome der Haut (SSC) wurden im Zusammenhang mit einer Langzeittherapie mit
Voriconazol Accord berichtet.

Über eine nicht infektiöse Periostitis mit erhöhten Fluorid- und Alkalische-Phosphatase-Spiegeln
wurde bei transplantierten Patienten berichtet. Wenn der Patient Schmerzen im Bewegungsapparat
entwickelt und radiologische Befunde eine Periostitis vermuten lassen, sollte ein Absetzen von
Voriconazol Accord nach multidisziplinärer Konsultation erwogen werden.

Nebenwirkungen am Auge
Es wurde über anhaltende Nebenwirkungen am Auge, einschließlich verschwommenen Sehens,
Optikusneuritis und Papillenödems, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Nebenwirkungen an den Nieren


Bei schwerkranken Patienten wurde unter Voriconazol-Therapie akutes Nierenversagen beobachtet.
Patienten, die Voriconazol erhalten, erhalten häufig gleichzeitig nephrotoxische Medikamente und
leiden an Begleiterkrankungen, die zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen können (siehe
Abschnitt 4.8).

Kontrolle der Nierenfunktionsparameter
Die Patienten müssen im Hinblick auf das Auftreten von Nierenfunktionsstörungen überwacht werden.
Dies sollte Laboruntersuchungen, vor allem Serumkreatinin, einschließen.

Überwachung der Pankreasfunktion
Patienten, speziell Kinder, mit Risikofaktoren für eine akute Pankreatitis (z. B. aufgrund
vorangegangener Chemotherapie oder hämatopoetischer Stammzelltransplantation) müssen während
einer Behandlung mit Voriconazol Accord engmaschig überwacht werden. Hierbei kann eine
Kontrolle der Serumamylase oder -lipase in Erwägung gezogen werden.

Pädiatrische Patienten
Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei Kindern unter 2 Jahren wurde bisher nicht untersucht
(siehe auch Abschnitte 4.8 und 5.1). Voriconazol kann bei Kindern ab 2 Jahre eingesetzt werden. Bei
Kindern und Jugendlichen wurden häufiger erhöhte Leberenzyme beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
Eine Kontrolle der Leberfunktionsparameter sollte sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen
durchgeführt werden. Die orale Bioverfügbarkeit kann bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis
<12 Jahren mit Malabsorption und für ihr Alter sehr niedrigem Körpergewicht eingeschränkt sein. In
diesem Fall wird die intravenöse Gabe von Voriconazol empfohlen.

• Schwere Nebenwirkungen der Haut (einschließlich SSC)

Die Häufigkeit von phototoxischen Reaktionen ist bei Kindern und Jugendlichen höher. Da eine
Entwicklung hin zu SCC berichtet wurde, sind bei dieser Patientenpopulation strengste
Lichtschutzmaßnahmen angezeigt. Bei Kindern mit Photoaging-Verletzungen, wie Lentigines oder
Ephelides, werden das Meiden von Sonnenlicht sowie eine dermatologische Nachsorge selbst nach
Abbruch der Behandlung empfohlen.

Prophylaxe
Im Fall von behandlungsbedingten Nebenwirkungen (Lebertoxizität, schwere Hautreaktionen,
einschließlich Phototoxizität und SCC, schwere oder langanhaltende Sehstörungen und Periostitis),
müssen der Abbruch der Behandlung mit Voriconazol und die Anwendung alternativer antifungaler
Wirkstoffe erwogen werden.

Phenytoin (CYP2C9-Substrat und ausgeprägter CYP450-Induktor)
Wenn Phenytoin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine sorgfältige Überwachung der
Phenytoin-Spiegel empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin muss
vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe
Abschnitt 4.5).

Efavirenz (CYP450-Induktor; CYP3A4-Hemmer und -Substrat)
Wenn Voriconazol zusammen mit Efavirenz gegeben wird, muss die Dosis von Voriconazol auf
400 mg alle 12 Stunden erhöht und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg alle 24 Stunden verringert
werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Glasdegib (CYP3A4-Substrat)
Es ist davon auszugehen, dass die gleichzeitige Gabe von Voriconazol die Plasmakonzentration von
Glasdegib und das Risiko einer Verlängerung des QTc-Intervalls erhöht (siehe Abschnitt 4.5). Wenn
die gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, wird eine engmaschige
EKGÜberwachung empfohlen.

Tyrosinkinasehemmer (CYP3A4-Substrat)


Es ist davon auszugehen, dass die gleichzeitige Gabe von Voriconazol mit Tyrosinkinasehemmern, die
durch CYP3A4 metabolisiert werden, die Plasmakonzentration der Tyrosinkinasehemmer und das
Risiko für Nebenwirkungen erhöht. Wenn die gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann,
werden eine Dosisreduktion des Tyrosinkinasehemmers und eine engmaschige klinische
Überwachung empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Rifabutin (ausgeprägter CYP450-Induktor)
Wenn Rifabutin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine sorgfältige Überwachung des
Blutbilds und der Nebenwirkungen von Rifabutin (z. B. Uveitis) empfohlen. Die gleichzeitige
Anwendung von Voriconazol und Rifabutin muss vermieden werden, es sei denn, der therapeutische
Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe Abschnitt 4.5).

Ritonavir (ausgeprägter CYP450-Induktor; CYP3A4-Hemmer und -Substrat)
Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (zweimal täglich 100 mg)
muss vermieden werden, es sei denn, die Nutzen-Risiko-Abwägung für den Patienten rechtfertigt die
Anwendung von Voriconazol (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Everolimus (CYP3A4-Substrat; P-gp-Substrat)
Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und Everolimus wird nicht empfohlen, da erwartet wird, dass
Voriconazol die Konzentration von Everolimus signifikant erhöht. Derzeit liegen unzureichende Daten
für eine Dosierungsempfehlung in dieser Situation vor (siehe Abschnitt 4.5).

Methadon (CYP3A4-Substrat)
Da die Methadon-Spiegel bei gleichzeitiger Gabe von Voriconazol anstiegen, wird während einer
Komedikation mit Voriconazol eine häufige Kontrolle hinsichtlich Nebenwirkungen und Toxizität von
Methadon, einschließlich einer Verlängerung der QTc-Zeit, empfohlen. Eine Dosisreduktion von
Methadon kann notwendig werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kurz wirksame Opiate (CYP3A4-Substrate)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol muss eine Dosisreduktion von Alfentanil, Fentanyl
und anderen, mit Alfentanil strukturverwandten und über CYP3A4 metabolisierten, kurz wirksamen
Opiaten (z. B. Sufentanil) erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5). Da die Halbwertszeit von Alfentanil,
wenn es zusammen mit Voriconazol gegeben wird, um das 4-Fache verlängert wird und in einer
unabhängigen publizierten Studie die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol zusammen mit
Fentanyl zu einer Erhöhung der durchschnittlichen AUC0-∞ von Fentanyl führte, kann eine häufige
Kontrolle bezüglich Opiat-assoziierter Nebenwirkungen (einschließlich einer längeren Überwachung
der Atmung) notwendig werden.

Lang wirksame Opiate (CYP3A4-Substrate)
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Voriconazol sollte eine Dosisreduktion von Oxycodon und anderen
durch CYP3A4 metabolisierten, lang wirksamen Opiaten (z. B. Hydrocodon) erwogen werden. Eine
häufige Kontrolle bezüglich Opiat-assoziierter Nebenwirkungen kann dann notwendig werden (siehe
Abschnitt 4.5).

Fluconazol (CYP2C9-, CYP2C19- und CYP3A4-Hemmer)
Bei gesunden Personen führte die gleichzeitige Gabe von oralem Voriconazol und oralem Fluconazol
zu einem signifikanten Anstieg der Cmax und AUCτ von Voriconazol. Die zur Aufhebung dieses
Effekts relevante Reduktion der Dosis und/oder der Applikationsfrequenz von Voriconazol und
Fluconazol wurden nicht untersucht. Wenn Voriconazol sequenziell nach Fluconazol angewendet
wird, wird eine Kontrolle hinsichtlich Voriconazol-assoziierter Nebenwirkungen empfohlen (siehe
Abschnitt 4.5).

Sonstige Bestandteile

Lactose


Dieses Arznemittel ältenthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,
völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht
einnehmen.

Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h., es ist nahezu
„natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Voriconazol wird durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3Ametabolisiert und hemmt gleichzeitig deren Aktivität. Hemmer bzw. Induktoren dieser Isoenzyme
können die Plasmakonzentrationen von Voriconazol jeweils erhöhen bzw. erniedrigen und
Voriconazol kann möglicherweise die Plasmakonzentrationen von Substanzen erhöhen, die durch
diese CYP450-Isoenzyme metabolisiert werden. Dies gilt insbesondere für Substanzen, die durch
CYP3A4 metabolisiert werden, da Voriconazol ein starker CYP3A4-Inhibitor ist, wobei der Anstieg
der AUC substratabhängig ist (siehe untenstehende Tabelle).

Sofern nicht anders angegeben, wurden Interaktionsstudien mit gesunden männlichen Erwachsenen
bei oraler Mehrfachgabe von 200 mg Voriconazol zweimal täglich bis zum Erreichen des Steady State
durchgeführt. Diese Ergebnisse gelten auch für andere Populationen und Arten der Anwendung.

Bei Patienten mit einer Begleitmedikation, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängert, muss
Voriconazol mit Vorsicht angewendet werden. Wenn darüber hinaus die Möglichkeit besteht, dass
Voriconazol die Plasmaspiegel von Substanzen, die über das Isoenzym CYP3A4 metabolisiert werden
(bestimmte Antihistaminika, Chinidin, Cisaprid, Pimozid und Ivabradin), erhöht, ist eine gleichzeitige
Gabe kontraindiziert (siehe nachfolgenden Text und Abschnitt 4.3).

Wechselwirkungstabelle
In der nachfolgenden Tabelle werden die Interaktionen zwischen Voriconazol und anderen
Arzneimitteln aufgeführt. Die Richtung des Pfeils bei den pharmakokinetischen Parametern bezieht
sich auf das 90%ige Konfidenzintervall des geometrischen Mittelwerts und bedeutet im (↔), unter (↓)
oder über (↑) dem Bereich von 80 bis 125 %. Der Stern (*) weist auf eine wechselseitige Interaktion
hin. AUCτ, AUCt und AUC0-∞ stehen für die Fläche unter der Kurve für ein Dosierungsintervall, vom
Zeitpunkt 0 bis zur Nachweisgrenze bzw. vom Zeitpunkt 0 bis unendlich.

Die Wechselwirkungen in der Tabelle sind wie folgt gegliedert: Arzneimittel, die kontraindiziert sind;
Arzneimittel, die eine Dosisanpassung und eine engmaschige Überwachung klinischer und/oder
biologischer Parameter erfordern; sowie diejenigen, die keine signifikanten pharmakokinetischen
Wechselwirkungen zeigen, jedoch in diesem therapeutischen Rahmen von klinischem Interesse sein
könnten.

Arzneimittel
[Interaktionsmechanismus]
Interaktion
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur
Komedikation
Astemizol, Cisaprid, Pimozid,
Chinidin, Terfenadin und
Ivabradin
[CYP3A4-Substrate]
Obwohl nicht untersucht, kann
eine erhöhte
Plasmakonzentration dieser
Arzneimittel zu einer QTc-
Verlängerung und in seltenen
Fällen zum Auftreten von
Torsade de pointes führen.

kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Carbamazepin und lang
wirksame Barbiturate (z. B.
Phenobarbital, Mephobarbital)
[starke CYP450-Induktoren]
Obwohl nicht untersucht,
führen Carbamazepin und lang
wirksame Barbiturate
wahrscheinlich zu einer

kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)


signifikanten Verringerung der
Plasmakonzentration von
Voriconazol.
Efavirenz (ein nicht nukleosider
Reverse-Transkriptase-
Hemmer) [CYP450-Induktor;
CYP3A4-Hemmer und
-Substrat]

Efavirenz 400 mg einmal
täglich zusammen mit
Voriconazol 200 mg zweimal
täglich*




Efavirenz 300 mg einmal
täglich zusammen mit
Voriconazol 400 mg zweimal
täglich*




Efavirenz Cmax ↑ 38 %
Efavirenz AUCτ ↑ 44 %
Voriconazol Cmax ↓ 61 %
Voriconazol AUCτ ↓ 77 %


Im Vergleich zu Efavirenz
600 mg einmal tägl.,
Efavirenz Cmax ↔
Efavirenz AUCτ ↑ 17 %

Im Vergleich zu Voriconazol
200 mg zweimal tägl.,
Voriconazol Cmax ↑ 23 %
Voriconazol AUCτ ↓ 7 %


Die Verwendung von
Standarddosen von
Voriconazol zusammen mit
Efavirenz in einer Dosierung
von 400 mg einmal täglich
oder mehr ist kontraindiziert
(siehe Abschnitt 4.3)


Voriconazol kann zusammen
mit Efavirenz eingesetzt
werden, wenn die
Erhaltungsdosis von
Voriconazol auf 400 mg
zweimal tägl. erhöht und die
Dosis von Efavirenz auf mg einmal tägl. reduziert wird.
Bei Beendigung der
Voriconazol-Behandlung sollte
die ursprüngliche Dosis von
Efavirenz wieder
aufgenommen werden (siehe
Abschnitt 4.2 und 4.4).
Ergotalkaloide (z. B. Ergotamin
und Dihydroergotamin)
[CYP3A4-Substrate]
Obwohl nicht untersucht, kann
Voriconazol wahrscheinlich
die Plasmakonzentration von
Ergotalkaloiden erhöhen und
zu Ergotismus führen.

kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Lurasidon
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu
einer signifikanten Erhöhung
der Plasmakonzentration von
Lurasidon.
kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Naloxegol
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu
einer signifikanten Erhöhung
der Plasmakonzentration von
Naloxegol.
kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Rifabutin
[starker CYP450-Induktor]

300 mg einmal tägl.


300 mg einmal tägl.
(zusammen mit Voriconazol
350 mg zweimal tägl.)*






Voriconazol Cmax ↓ 69 %
Voriconazol AUCτ ↓ 78 %

Im Vergleich zu Voriconazol
200 mg zweimal tägl.,
Voriconazol Cmax ↓ 4 %
Voriconazol AUCτ ↓ 32 %


Eine gleichzeitige Anwendung
von Voriconazol und Rifabutin
sollte vermieden werden, es sei
denn, die Vorteile überwiegen
das Risiko.
Die Erhaltungsdosis von
Voriconazol kann auf 5 mg/kg
i.v. zweimal tägl. oder von
200 mg auf 350 mg oral
zweimal tägl. (von 100 mg auf
200 mg oral zweimal tägl. bei
Patienten mit einem
Körpergewicht unter 40 kg)


300 mg einmal tägl.
(zusammen mit Voriconazol
400 mg zweimal tägl.)*


Rifabutin Cmax ↑ ᄅ㔠─ 
刀椀昀愀戀甀琀椀渀⁁啃τ ↑ 331 %

Im Vergleich zu Voriconazol
200 mg zweimal tägl.,
Voriconazol Cmax ↑ 104 %
Voriconazol AUCτ ↑ 87 %

erhöht werden (siehe Abschnitt
4.2)
Wenn Rifabutin zusammen mit
Voriconazol gegeben wird,
werden eine sorgfältige
Blutbildkontrolle und eine
Überwachung der
Nebenwirkungen von
Rifabutin (z. B. Uveitis)
empfohlen.
Rifampicin (600 mg einmal
tägl.)
[starker CYP450-Induktor]
Voriconazol Cmax ↓ 㤳.. 
嘀潲椀挀漀湡稀潬⁁唀䌀τ↓ 96 %
kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Ritonavir (Protease-Inhibitor)
[starker CYP450-Induktor;
CYP3A4-Hemmer und
-substrat]

Hoch dosiert (400 mg zweimal
tägl.)




Niedrig dosiert (100 mg
zweimal tägl.)*






Ritonavir Cmax und AUCτ ↔
Voriconazol Cmax ↓ 66 %
Voriconazol AUCτ ↓ 82 %



Ritonavir Cmax ↓ 25 %
Ritonavir AUCτ ↓13 %
Voriconazol Cmax ↓ 24 %
Voriconazol AUCτ ↓ 39 %




Die gleichzeitige Gabe von
Voriconazol und hoch
dosiertem Ritonavir (400 mg
zweimal tägl. oder mehr) ist
kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Gabe von
Voriconazol und niedrig
dosiertem Ritonavir (100 mg
zweimal tägl.) sollte
vermieden werden, es sei denn,
eine Nutzen-Risiko-
Abschätzung für den Patienten
rechtfertigt die Anwendung
von Voriconazol.
Johanniskraut
[CYP450-Induktor;
P-gp-Induktor]
300 mg dreimal tägl.
(zusammen mit 400 mg
Voriconazol als Einmaldosis)


In einer unabhängigen
publizierten Studie:
Voriconazol AUC0-∞ ↓ 59 %


kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Tolvaptan
[CYP3A-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu
einer signifikanten Erhöhung
derPlasmakonzentration von
Tolvaptan.
kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Venetoclax
[CYP3A-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu
einer signifikanten Erhöhung
der Plasmakonzentration von
Venetoclax.
Die gleichzeitige Gabe von
Voriconazol zu Beginn und
während der
Dosistitrationsphase von
Venetoclax ist kontraindiziert
(siehe Abschnitt 4.3). Die
Venetoclax-Dosis ist gemäß
den Anweisungen in der
Fachinformation von
Venetoclax während der Phase
mit gleichbleibender täglicher
Dosis zu reduzieren. Es wird


eine engmaschige
Überwachung auf Anzeichen
von Toxizität empfohlen.
Fluconazol (200 mg einmal
tägl.)
[CYP2C9-, CYP2C19- und
CYP3A4-Hemmer]

Voriconazol Cmax ↑ 㔷.. 
嘀潲椀挀漀湡稀潬⁁唀䌀τ ↑ 79 %
Fluconazol Cmax nicht
bestimmt
Fluconazol AUCτ nicht
bestimmt


Die zur Verhinderung dieses
Effekts notwendige
Dosisreduktion und/oder
Verminderung der
Applikationshäufigkeit wurde
nicht bestimmt. Wenn
Voriconazol sequenziell nach
Fluconazol angewendet wird,
wird eine Überwachung auf
durch Voriconazol ausgelöste
Nebenwirkungen empfohlen.
Phenytoin
[CYP2C9-Substrat und starker
CYP450- Induktor]

300 mg einmal tägl.




300 mg einmal tägl. (zusammen
mit Voriconazol 400 mg
zweimal tägl.)*




Voriconazol Cmax ↓ 49 %
Voriconazol AUCτ ↓ 69 %



Phenytoin Cmax ↑ 67 %
Phenytoin AUCτ ↑ 81 %

Im Vergleich zu Voriconazol
200 mg zweimal tägl.:
Voriconazol Cmax ↑ 34 %
Voriconazol AUCτ ↑ 39 %
Eine gleichzeitige Anwendung
von Voriconazol und
Phenytoin sollte vermieden
werden, es sei denn, die
Vorteile überwiegen das
Risiko. Es wird eine
sorgfältige Kontrolle des
Plasmaspiegels von Phenytoin
empfohlen.

Phenytoin kann zusammen mit
Voriconazol gegeben werden,
wenn die Erhaltungsdosis von
Voriconazol auf 5 mg/kg i.v.
zweimal tägl. oder von 200 mg
auf 400 mg oral zweimal tägl.
(von 100 mg auf 200 mg oral
zweimal tägl. bei Patienten mit
einem Körpergewicht unter
40 kg) erhöht wird (siehe
Abschnitt 4.2).
Letermovir
[CYP2C9- und CYP2C19-
Induktor]
Voriconazol Cmax ↓ 39 % 
嘀潲椀挀漀湡稀潬⁁唀䌀　ⴀᄁ ↓ 44 %
Voriconazol C12 ↓ 51 %
Wenn eine gleichzeitige
Anwendung von Voriconazol
und Letermovir nicht
vermieden werden kann, ist
der Patient hinsichtlich eines
Verlusts der Wirksamkeit von
Voriconazol zu überwachen.
Glasdegib
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu
einer Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Glasdegib und des Risikos
einer Verlängerung des QTc-
Intervalls.
Wenn eine gleichzeitige
Anwendung nicht vermieden
werden kann, wird eine
engmaschige EKG-
Überwachung empfohlen
(siehe Abschnitt 4.4).
Tyrosinkinasehemmer (z. B.
Axitinib, Bosutinib,
Cabozantinib, Ceritinib,
Cobimetinib, Dabrafenib,
Dasatinib, Nilotinib, Sunitinib,
Ibrutinib, Ribociclib)
[CYP3A4-Substrate]
Obwohl nicht untersucht,
könnte Voriconazol die
Plasmakonzentration von
Tyrosinkinasehemmern, die
durch CYP3A4 metabolisiert
werden, erhöhen.
Wenn eine gleichzeitige
Anwendung nicht vermieden
werden kann, wird eine
Dosisreduktion des
Tyrosinkinasehemmers
empfohlen
(siehe Abschnitt 4.4).


Antikoagulanzien

Warfarin (30 mg als Einzeldosis
zusammen mit 300 mg
Voriconazol zweimal tägl.)
[CYP2C9-Substrat]

Andere orale
Coumarinpräparate (z. B.
Phenprocoumon,
Acenocoumarol)
[CYP2C9- und CYP3A4-
Substrate]


Die Prothrombinzeit war
maximal um das 2-Fache
verlängert.



Obwohl nicht weiter
untersucht, kann Voriconazol
die Plasmakonzentration von
Coumarinen erhöhen, was die
Prothrombinzeit verlängern
kann.


Es wird eine engmaschige
Überwachung der
Prothrombinzeit oder andere
geeignete Blutgerinnungstests
empfohlen, und die Dosierung
der Antikoagulanzien sollte
entsprechend angepasst
werden.


Ivacaftor
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu
einer Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Ivacaftor, mit einem erhöhten
Nebenwirkungsrisiko.
Eine Dosisreduktion von
Ivacaftor wird empfohlen.
Benzodiazepine
[CYP3A4-Substrate]
Midazolam (0,05 mg/kg i.v.
als Einzeldosis)


Midazolam (7,5 mg peroral
als Einzeldosis)




Andere Benzodiazepine
(z. B. Triazolam,
Alprazolam)





In einer unabhängigen
publizierten Studie:
Midazolam AUC0-∞ ↑ 3,7-fach

In einer unabhängigen
publizierten Studie:
Midazolam Cmax ↑ 3,8-fach
Midazolam AUC0-∞ ↑ 10,fach

Obwohl nicht untersucht, kann
Voriconazol wahrscheinlich
die Plasmakonzentration von
anderen Benzodiazepinen, die
durch CYP3A4 metabolisiert
werden, erhöhen und zu einem
verlängerten sedativen Effekt
führen.
Es sollte eine Dosisreduktion
der Benzodiazepine erwogen
werden.

Immunosuppressiva
[CYP3A4-Substrate]

Sirolimus (2 mg als
Einzeldosis)


Everolimus
[auch ein P-gp-Substrat]





In einer unabhängigen
publizierten Studie:
Sirolimus Cmax ↑ 6,6-fach
Sirolimus AUC0-∞ ↑ 11-fach

Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu
einer signifikanten Erhöhung
der Plasmakonzentration von
Everolimus.


Die gleichzeitige Anwendung
von Voriconazol und
Sirolimus ist kontraindiziert
(siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung
von Voriconazol und
Everolimus wird nicht
empfohlen, da erwartet wird,
dass Voriconazol die






Ciclosporin (bei stabilen
Patienten mit
Nierentransplantation unter
Dauertherapie mit Ciclosporin)











Tacrolimus (0,1 mg/kg als
Einzeldosis)





Ciclosporin Cmax ↑ 13 %
Ciclosporin AUCτ↑ 70 %













Tacrolimus Cmax ↑ 117 %
Tacrolimus AUCτ ↑ 221 %
Everolimus- Konzentration
signifikant erhöht (siehe
Abschnitt 4.4).
Bei Beginn einer Voriconazol-
Therapie bei Patienten, die
bereits Ciclosporin erhalten,
wird empfohlen, die
Ciclosporin-Dosis zu halbieren
und die Ciclosporin-Spiegel
sorgfältig zu überwachen.
Erhöhte Ciclosporin-Spiegel
werden mit Nephrotoxizität in
Verbindung gebracht. Beim
Absetzen von Voriconazol
müssen die Ciclosporin-
Spiegel sorgfältig überwacht
und die Dosis bei Bedarf
erhöht werden.

Bei Beginn einer Voriconazol-
Therapie bei Patienten, die
bereits Tacrolimus erhalten,
wird empfohlen, die
Tacrolimus-Dosis auf ein
Drittel der Ausgangsdosis zu
reduzieren und die
Tacrolimus-Spiegel sorgfältig
zu überwachen. Erhöhte
Tacrolimus-Spiegel werden
mit Nephrotoxizität in
Verbindung gebracht. Beim
Absetzen von Voriconazol
müssen die Tacrolimus-
Spiegel sorgfältig überwacht
und die Dosis bei Bedarf
erhöht werden.
Lang wirksame Opiate
[CYP3A4-Substrate]

Oxycodon (10 mg als
Einmaldosis)


In einer unabhängigen
publizierten Studie:
Oxycodon Cmax ↑ 1,7-fach
Oxycodon AUC0-∞ ↑ 3,6-fach

Bei Oxycodon und anderen
lang wirksamen Opiaten, die
durch CYP3A4 metabolisiert
werden (z. B. Hydrocodon),
sollte eine Dosisreduktion
erwogen werden. Es können
häufige Kontrollen auf opiat-
assoziierte Nebenwirkungen
notwendig werden.
Methadon (32 bis 100 mg
einmal tägl.)
[CYP3A4-Substrat]
R-Methadon (aktiv) Cmax ↑  
㌱.. 
刀ⴀ䵥琀栀慤漀渀
慫琀椀瘀⤀⁁唀䌀τ ↑
47 %
S-Methadon Cmax ↑ 65 %
S-Methadon AUCτ ↑ 103 %
Es wird eine häufige Kontrolle
bezüglich Nebenwirkungen
und Toxizität von Methadon
(einschließlich QT-
Verlängerung) empfohlen.
Eine Dosisreduktion von
Methadon kann notwendig
werden.
Nichtsteroidale
Entzündungshemmer (NSAR)
[CYP2C9-Substrate]




Es wird eine häufige Kontrolle
bezüglich Nebenwirkungen



Ibuprofen (400 mg als
Einzeldosis)

Diclofenac (50 mg als
Einzeldosis)

S-Ibuprofen Cmax ↑ 20 %
S-Ibuprofen AUC0-∞ ↑ 100 %

Diclofenac Cmax ↑ 114 %
Diclofenac AUC0-∞ ↑ 㜸.. 
畮搠吀潸椀稀椀琀琀⁤攀爀⁎匀䄀刀 
攀洀灦潨氀攀渮⁅椀湥 
䐀潳椀猀爀攀摵欀琀椀潮⁤攀爀⁎匀䄀刀 
欀愀湮潴眀攀湤椀最⁷攀爀摥渮 
 
伀洀攀灲愀稀潬
㐀　 浧⁥椀渀浡氀 
瓤最氮⤀⨀ 
[CYP2C19-Hemmer;
CYP2C19- und CYP3ASubstrat]


Omeprazol Cmax ↑ ᄀ㘠─ 
伀洀攀瀀爀愀稀漀氀⁁啃τ ↑ 280 %
Voriconazol Cmax ↑ 15 %
Voriconazol AUCτ ↑ 41 %

Andere
Protonenpumpenhemmer, die
CYP2C19-Substrate sind,
könnten ebenfalls durch
Voriconazol gehemmt werden,
was zu erhöhten
Plasmakonzentrationen dieser
Arzneimittel führen könnte.
Es wird keine Dosisanpassung
von Voriconazol empfohlen.



Wenn eine Voriconazol-
Therapie bei Patienten
begonnen wird, die bereits
40 mg Omeprazol oder mehr
erhalten, wird empfohlen, die
Omeprazol-Dosis zu halbieren.

Orale Kontrazeptiva*
[CYP3A4-Substrate; CYP2C19-
Hemmer]
Norethisteron/Ethinylestradiol
(1 mg/0,035 mg einmal tägl.)
Ethinylestradiol Cmax ↑ ㌶.. 
䔀瑨楮礀汥猀琀爀愀搀楯氀⁁唀䌀τ ↑ 61 %
Norethisteron Cmax ↑ 15 %
Norethisteron AUCτ ↑ 53 %
Voriconazol Cmax ↑ 14 %
Voriconazol AUCτ ↑ 46 %

Es wird empfohlen, zusätzlich
zur Kontrolle möglicher
Nebenwirkungen von
Voriconazol auf
Nebenwirkungen der oralen
Kontrazeptiva zu achten.
Kurz wirksame Opiate
[CYP3A4-Substrate]

Alfentanil (20 μg/kg als
Einmaldosis, zusammen mit
Naloxon)

Fentanyl (5 μg/kg als
Einmaldosis)



In einer unabhängigen
publizierten Studie:
Alfentanil AUC0-∞ ↑ 6-fach


In einer unabhängigen
publizierten Studie:
Fentanyl AUC0-∞ ↑ 1,34-fach
Eine Dosisreduktion von
Alfentanil, Fentanyl und
anderen kurz wirksamen
Opiaten, die eine vergleichbare
Struktur wie Alfentanyl haben
und durch CYP3Ametabolisiert werden
(z. B. Sufentanil), sollte
erwogen werden. Es wird eine
langfristige und häufige
Kontrolle hinsichtlich
Atemdepression und anderer
Opiat-assoziierter
Nebenwirkungen empfohlen.
Statine (z. B. Lovastatin)
[CYP3A4-Substrate]
Obwohl nicht untersucht, kann
Voriconazol wahrscheinlich
die Plasmakonzentration von
Statinen, die durch CYP3Ametabolisiert werden, erhöhen
und zu einer Rhabdomyolyse
führen.
Wenn eine gleichzeitige
Anwendung von Voriconazol
mit Statinen, die durch
CYP3A4 metabolisiert
werden, nicht vermieden
werden kann, sollte eine
Dosisreduktion der Statine
erwogen werden.

Sulfonylharnstoffpräparate
(z. B. Tolbutamid, Glipizid,
Glyburid)
[CYP2C9-Substrate]
Obwohl nicht weiter
untersucht, kann Voriconazol
wahrscheinlich die
Plasmakonzentration von
Sulfonylharnstoffen erhöhen
Es wird eine sorgfältige
Kontrolle der Glukosewerte im
Blut empfohlen. Eine
Dosisreduktion der
Sulfonylharnstoffe sollte
erwogen werden.


und zu einer Hypoglykämie
führen.
Vinca-Alkaloide (z. B.
Vincristin und Vinblastin)
[CYP3A4-Substrate]
Obwohl nicht weiter
untersucht, kann Voriconazol
wahrscheinlich die
Plasmakonzentration von
Vinca-Alkaloiden erhöhen und
zu Neurotoxizität führen.

Eine Dosisreduktion der
Vinca-Alkaloide sollte
erwogen werden.
Andere HIV-Protease-Hemmer
(z. B. Saquinavir, Amprenavir
und Nelfinavir)*
[CYP3A4-Substrate und
-Hemmer]
Nicht klinisch untersucht. In-
vitro-Studien zeigen, dass
Voriconazol den Metabolismus
von HIV-Protease-Hemmern
hemmen kann und HIV-
Protease-Hemmer genauso den
Metabolismus von Voriconazol
hemmen können.

Es kann eine sorgfältige
Kontrolle im Hinblick auf
Arzneimitteltoxizität und/oder
Wirkungsverlust sowie eine
Dosisanpassung notwendig
werden.
Andere nicht nukleoside
Reverse-Transkriptase-Hemmer
(NNRTIs) (z. B. Delavirdin,
Nevirapin)*
[CYP3A4-Substrate, -Hemmer
oder CYP450-Induktoren]
Nicht klinisch untersucht. In-
vitro-Studien zeigen, dass
Voriconazol den Metabolismus
von NNRTIs hemmen kann
und NNRTIs genauso den
Metabolismus von Voriconazol
hemmen können. Die
Erkenntnisse über den Einfluss
von Efavirenz auf Voriconazol
lassen vermuten, dass der
Metabolismus von Voriconazol
durch ein NNRTI induziert
werden kann.
Es kann eine sorgfältige
Kontrolle im Hinblick auf
Arzneimitteltoxizität und/oder
Wirkungsverlust sowie eine
Dosisanpassung notwendig
werden.
Tretinoin
[CYP3A4-Substrat]

Obwohl nicht untersucht,
könnte Voriconazol die
Plasmakonzentration von
Tretinoin und das Risiko für
Nebenwirkungen
(Pseudotumor
cerebri, Hyperkalzämie)
erhöhen
Eine Dosisanpassung von
Tretinoin wird während der
Behandlung mit Voriconazol
und nach dessen Absetzen
empfohlen.

Cimetidin (400 mg zweimal
tägl.)
[unspezifischer CYPHemmer und erhöht den pH-
Wert im Magen]
Voriconazol Cmax ↑ ᄄ ─ 
嘀潲椀挀漀湡稀潬⁁唀䌀τ ↑ 23 %
keine Dosisanpassung
Digoxin (0,25 mg einmal tägl.)
[P-gp-Substrat]
Digoxin Cmax ↔ 
䑩最漀砀椀渀⁁啃τ ↔ 
欀敩渀攠䐀漀獩獡渀瀀慳獵渀最 
䤀湤椀湡瘀椀爀
㠰　 浧⁤爀攀椀浡氀 琀杬⸀⤀ 
[CYP3A4-Hemmer und
-Substrat]
Indinavir Cmax ↔ 
䤀湤椀湡瘀椀爀⁁唀䌀τ ↔
Voriconazol Cmax ↔
Voriconazol AUCτ ↔

keine Dosisanpassung
Makrolid-Antibiotika

Erythromycin (1 g zweimal
tägl.)
[CYP3A4-Hemmer]


Voriconazol Cmax und AUCτ ↔



keine Dosisanpassung





Azithromycin (500 mg einmal
tägl.)


Voriconazol Cmax und AUCτ ↔

Der Einfluss von Voriconazol
auf Erythromycin oder
Azithromycin ist unbekannt.
Mycophenolsäure (1 g als
Einmaldosis)
[UDP-Glucuronyltransferase-
Substrat]

Mycophenolsäure Cmax ↔
Mycophenolsäure AUCt ↔
keine Dosisanpassung
Kortikosteroide
Prednisolon (60 mg als
Einzeldosis)
[CYP3A4-Substrat]

Prednisolon Cmax ↑ 11 %
Prednisolon AUC0-∞ ↑ 34 %

keine Dosisanpassung
Patienten unter
Langzeittherapie mit
Voriconazol und
Kortikosteroiden
(einschließlich inhalativer
Kortikosteroide, z. B.
Budesonid, und intranasaler
Kortikosteroide) sollten
sowohl während der
Behandlung als auch nach dem
Absetzen von Voriconazol
sorgfältig auf
Funktionsstörungen der
Nebennierenrinde überwacht
werden (siehe Abschnitt 4.4).
Ranitidin (150 mg zweimal
tägl.)
[erhöht den pH-Wert im
Magen]
Voriconazol Cmax und AUCτ 
↔
keine Dosisanpassung


4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft
Es sind keine hinreichenden Daten über die Verwendung von Voriconazol bei Schwangeren
verfügbar.

Tierexperimentelle Studien weisen auf eine Reproduktionstoxizität hin (siehe Abschnitt 5.3). Das
potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Voriconazol Accord darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, der
Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Fötus.

Frauen im gebärfähigen Alter
Während der Behandlung mit Voriconazol Accord müssen Frauen im gebärfähigen Alter immer
wirksame Verhütungsmaßnahmen ergreifen.

Stillzeit
Der Übergang von Voriconazol in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Bei Beginn einer
Behandlung mit Voriconazol Accord muss abgestillt werden.



Fertilität
In einer tierexperimentellen Studie wurde bei männlichen und weiblichen Ratten keine
Beeinträchtigung der Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen

Voriconazol Accord hat leichte Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen. Es kann zu vorübergehenden und reversiblen Veränderungen der
Sehfähigkeit (einschließlich verschwommenen Sehens, geänderter/verstärkter visueller Wahrnehmung
und/oder Photophobie) führen. Patienten müssen bei Auftreten dieser Symptome potenziell
gefährliche Tätigkeiten wie das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen meiden.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von Voriconazol bei Erwachsenen wurde anhand zusammengefasster Daten
einer Sicherheitsdatenbank mit über 2000 untersuchten Personen (davon 1603 erwachsene Patienten in
Therapiestudien und zusätzlich 270 Erwachsenen in Prophylaxestudien) bewertet. Es handelt sich
hierbei um eine heterogene Population aus Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen,
HIV-infizierten Patienten mit ösophagealer Candidose und refraktären Pilzinfektionen, nicht
neutropenischen Patienten mit Candidämie oder Aspergillose und gesunden Probanden.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Sehverschlechterung, Fieber, Hautausschlag,
Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, periphere Ödeme, abnormale Leberfunktionstests,
Atemnot und Bauchschmerzen.

Der Schweregrad der Nebenwirkungen war im Allgemeinen leicht bis mäßig. Bei Analyse der
Sicherheitsdaten nach Alter, ethnischer Zugehörigkeit oder Geschlecht wurden keine klinisch
bedeutsamen Unterschiede festgestellt.

Nebenwirkungstabelle
Da es sich bei der Mehrzahl der Studien um offene Studien handelte, werden in der folgenden Tabelle
alle in Verbindung mit der Behandlung beobachteten Ereignisse und ihre Häufigkeitskategorien bei
1.873 Erwachsenen aus zusammengefassten Therapie- (1.603) und Prophylaxestudien (270) nach
Organssystemen aufgelistet.
Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig
(≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1.000 und <1/100), selten (≥1/10.000 und <1/1.000), sehr selten
(< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad
angegeben.

Berichtete Nebenwirkungen bei Personen, die Voriconazol erhielten:



Systemorgan-
klasse
Sehr häufig
≥ Häufig
≥ 1/100, < Gelegentlich
≥ 1/1.000, < Selten
≥ 1/10.000,
< 1/1.Nicht bekannt
(Häufigkeit auf
Grundlage der
verfügbaren
Daten nicht
abschätzbar)
Infektionen
und parasitäre
Erkrankungen
Sinusitis pseudomembranöse
Kolitis

Gutartige,
bösartige und
unspezifische
Neubildungen
(einschl.
Zysten und
Polypen)
Plattenepithelkarz
inom*
Erkrankungen
des Blutes und
des
Lymphsystem
s
Agranulozytose, Panzytopenie,
Thrombozytope
nie2,
Leukopenie,
Anämie
Knochenmarksvers
agen,
Lymphadenopathie,
Eosinophilie
Disseminierte
intravaskuläre
Gerinnung

Erkrankungen
des
Immunsystem
s
Überempfindlichke
it
anaphylaktoid
e Reaktion

Endokrine
Erkrankungen
Nebenniereninsuffi
zienz,
Hypothyreose
Hyperthyreose
Stoffwechsel-
und
Ernährungsstö
rungen
periphere
Ödeme
Hypoglykämie,
Hypokaliämie,
Hyponatriämie

Psychiatrische
Erkrankungen
Depression,
Halluzination,
Angst,
Schlaflosigkeit,
Agitiertheit,
Verwirrtheitszus
tand

Erkrankungen
des
Nervensystem
s
Kopfschmerz Konvulsion,
Synkope,
Tremor,
erhöhter
Muskeltonus3,
Parästhesie,
Somnolenz,
Schwindelgefüh
l
Hirnödem,
Enzephalopathie4,
extrapyramidale
Störung5, periphere
Neuropathie,
Ataxie,
Hypästhesie,
Geschmacksstörun
g
hepatische
Enzephalopath
ie, Guillain-
Barré-
Syndrom,
Nystagmus

Augenerkrank
ungen
Sehverschlec
hterungNetzhautblutung Erkrankung des
Nervus opticus7,
Papillenödem8,
Blickkrampf,
Doppeltsehen,
Skleritis,
Blepharitis
Optikusatrophi
e,
Kornealopazit
ät



Systemorgan-
klasse
Sehr häufig
≥ Häufig
≥ 1/100, < Gelegentlich
≥ 1/1.000, < Selten
≥ 1/10.000,
< 1/1.Nicht bekannt
(Häufigkeit auf
Grundlage der
verfügbaren
Daten nicht
abschätzbar)
Erkrankungen
des Ohrs und
des Labyrinths
Hypakusis, Vertigo,
Tinnitus

Herzerkranku
ngen
supraventrikulä
e Arrhythmie,
Tachykardie,
Bradykardie
Kammerflimmern,
ventrikuläre
Extrasystolen,
ventrikuläre
Tachykardie,
Elektrokardiogram
m QT verlängert,
supraventrikuläre
Tachykardie
Torsade de
pointes,
atrioventrikulä
rer Block
komplett,
Schenkelblock
,
Knotenrhythm
us

Gefäßerkrank
ungen
Hypotonie,
Phlebitis
Thrombophlebitis,
Lymphangitis

Erkrankungen
der
Atemwege,
des
Brustraums
und
Mediastinums
Atemnot9 akutes
respiratorisches
Distress-
Syndrom,
Lungenödem

Erkrankungen
des
Gastrointestin
altrakts
Diarrhö,
Erbrechen,
Abdominalsc
hmerz,
Übelkeit
Cheilitis,
Dyspepsie,
Obstipation,
Gingivitis
Peritonitis,
Pankreatitis,
geschwollene
Zunge, Duodenitis,
Gastroenteritis,
Glossitis

Leber- und
Gallenerkrank
ungen
Leberfunktio
nstest anomal
Gelbsucht,
Gelbsucht
cholestatisch,
HepatitisLeberversagen,
Hepatomegalie,
Cholezystitis,
Cholelithiasis

Erkrankungen
der Haut und
des
Unterhautzellg
ewebes
Ausschlag Dermatitis
exfoliativa,
Alopezie,
Ausschlag
makulo-papulös,
Pruritus,
Erythem
Stevens-Johnson-
Syndrom,
Phototoxizität,
Purpura, Urtikaria,
Dermatitis
allergisch,
Ausschlag papulös,
Ausschlag
makulös, Ekzem
toxische
epidermale
Nekrolyse,
Angioödem,
Keratosis
actinica*,
Pseudoporphyr
ie, Erythema
multiforme,
Psoriasis,
Medikamenten
ausschlag
Arzneimittelex
anthem mit
Eosinophilie
und
systemischen
Symptomen
Lupus
erythematodes
integumentalis*,
Ephelides*,
Lentigo*


Systemorgan-
klasse
Sehr häufig
≥ Häufig
≥ 1/100, < Gelegentlich
≥ 1/1.000, < Selten
≥ 1/10.000,
< 1/1.Nicht bekannt
(Häufigkeit auf
Grundlage der
verfügbaren
Daten nicht
abschätzbar)
(DRESS-
Syndrom)
Skelettmuskul
atur-,
Bindegewebs-
und
Knochenerkra
nkungen
Rückenschmerz
en
Arthritis Periostitis*
Erkrankungen
der Nieren
und Harnwege
Nierenversagen
akut, Hämaturie
Nierentubulusnekro
se, Proteinurie,
Nephritis

Allgemeine
Erkrankungen
und
Beschwerden
am
Verabreichung
sort
Fieber Brustkorbschme
rz,
Gesichtsödem11,
Asthenie,
Schüttelfrost
Reaktion an der
Infusionsstelle,
grippeähnliche
Erkrankung

Untersuchung
en
Kreatinin im
Blut erhöht
Blutharnstoff
erhöht, Cholesterin
im Blut erhöht

* Nebenwirkung, die nach der Markteinführung identifiziert wurde
Einschließlich febriler Neutropenie und Neutropenie.
Einschließlich immunthrombozytopenischer Purpura.
Einschließlich Nackenrigidität und Tetanie.
Einschließlich hypoxisch-ischämischer Enzephalopathie und metabolischer Enzephalopathie.
Einschließlich Akathisie und Parkinsonismus.
Siehe Absatz „Sehverschlechterungen“ in Abschnitt 4.8.
Verlängerte Neuritis optica wurde nach der Markteinführung berichtet. Siehe Abschnitt 4.4.
Siehe Abschnitt 4.4.
Einschließlich Dyspnoe und Belastungsdyspnoe.
10 Einschließlich arzneimittelbedingten Leberschadens, Hepatitis toxisch, hepatozellulärer Schädigung
und Hepatotoxizität.
11 Einschließlich Periorbitalödem, Lippenödem und Ödem des Mundes.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Sehverschlechterungen
In klinischen Studien waren Sehverschlechterungen (einschließlich verschwommenen Sehens,
Photophobie, Chloropsie, Chromatopsie, Farbenblindheit, Zyanopsie, Augenerkrankung, Farbsäumen,
Nachtblindheit, Oszillopsie, Photopsie, szintillierenden Skotoms, verminderter Sehschärfe, visuellen
Leuchtens, Gesichtsfelddefekt, Mouches volantes und Xanthopsie) unter Voriconazol sehr häufig.
Diese Sehverschlechterungen waren vorübergehend und bildeten sich in der Mehrzahl innerhalb von
60 Minuten spontan und vollständig zurück. Es wurden keine lang anhaltenden, klinisch signifikanten
Sehstörungen beobachtet. Es gab Hinweise auf eine Abnahme der Häufigkeit bei wiederholter
Anwendung von Voriconazol. Die Sehverschlechterungen waren im Allgemeinen leicht, führten selten
zu einem Therapieabbruch und waren nicht mit Langzeitfolgen verbunden. Die Sehverschlechterungen


stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosierungen in
Zusammenhang.

Der Wirkungsmechanismus ist unbekannt, Wirkort ist höchstwahrscheinlich die Netzhaut.
In einer Studie mit Probanden, bei der der Einfluss von Voriconazol auf die Funktion der Retina
untersucht wurde, führte Voriconazol zu einer Abnahme der Amplitudenhöhe im Elektroretinogramm
(ERG). Das ERG misst elektrische Ströme in der Retina. Die ERG-Veränderungen verstärkten sich
während der 29-tägigen Behandlung nicht und bildeten sich nach Absetzen von Voriconazol
vollständig zurück.

Nach der Markteinführung wurden Fälle von anhaltenden Nebenwirkungen am Auge berichtet (siehe
Abschnitt 4.4).

Hautreaktionen
Bei mit Voriconazol behandelten Patienten kam es in klinischen Studien sehr häufig zu
Hautreaktionen, wobei diese Patienten jedoch an schweren Grunderkrankungen litten und gleichzeitig
zahlreiche Arzneimittel erhielten. Die Mehrzahl der Ausschläge war leicht bis mäßig. Die Patienten
entwickelten schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (SCAR), einschließlich Stevens-Johnson-
Syndrom (SJS, gelegentlich), toxische epidermale Nekrolyse (TEN, selten), Arzneimittelexanthem mit
Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom, selten) sowie Erythema multiforme
(selten) unter der Behandlung mit Voriconazol (siehe Abschnitt 4.4).

Sollte ein Patient einen Hautausschlag entwickeln, muss er engmaschig überwacht und Voriconazol
Accord muss abgesetzt werden, wenn es zu einer Zunahme der Hautschäden kommt.
Besonders bei Langzeitbehandlung wurde von Lichtempfindlichkeit, einschließlich Reaktionen wie
Ephelides, Lentigo und Keratosis actinica, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die Voriconazol Accord über lange Zeiträume erhalten haben, gab es Berichte über
Plattenepithelkarzinome der Haut; der Mechanismus ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktionstests
Eine Erhöhung der Transaminasewerte > 3 xULN (nicht notwendigerweise ein unerwünschtes
Ereignis) wurde im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms bei 18,0 % (319/1.768) der
erwachsenen und bei 25,8 % (73/283) der pädiatrischen Patienten, die zu therapeutischen oder
prophylaktischen Zwecken mit Voriconazol behandelt wurden, beobachtet. Die abnormalen
Leberfunktionstests stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren
Dosierungen in Zusammenhang. Die meisten Leberwertanomalien bildeten sich während der Therapie
ohne Dosisanpassung bzw. nach einer Dosisanpassung oder Absetzen der Therapie zurück.

Bei Patienten mit anderen schweren Grunderkrankungen wurde Voriconazol mit schwerer
Lebertoxizität in Zusammenhang gebracht. Dazu gehören Fälle von Gelbsucht, Hepatitis und
Leberversagen mit Todesfolge (siehe Abschnitt 4.4).

Prophylaxe
In einer offenen, komparativen, multizentrischen Studie, in der Voriconazol und Itraconazol als
Primärprophylaxe bei erwachsenen und jugendlichen allogenen HSZT-Empfängern ohne vorab
bestätigte oder wahrscheinliche IFI verglichen wurden, wurde der dauerhafte Abbruch der Anwendung
von Voriconazol aufgrund von Nebenwirkungen bei 39,3 % der Probanden im Gegensatz zu 39,6 %
der Probanden im Itraconazol-Arm berichtet. Behandlungsbedingte hepatische Nebenwirkungen
führten zum dauerhaften Abbruch der Anwendung der Studienmedikation bei 50 Probanden (21,4 %),
die mit Voriconazol behandelt wurden, sowie bei 18 Probanden (7,1 %), die mit Itraconazol behandelt
wurden.

Pädiatrische Patienten
Die Sicherheit von Voriconazol wurde in klinischen Studien bei 288 pädiatrischen Patienten im Alter
von 2 bis < 12 Jahren (169) und 12 bis < 18 Jahren (119) untersucht. 183 dieser pädiatrischen


Patienten wurden prophylaktisch mit Voriconazol behandelt und 105 wurden therapeutisch behandelt.
Die Sicherheit von Voriconazol wurde zudem bei 158 weiteren pädiatrischen Patienten im Alter von bis < 12 Jahren in Compassionate-Use-Programmen untersucht. Insgesamt war das Sicherheitsprofil
von Voriconazol bei Kindern und Jugendlichen ähnlich dem bei Erwachsenen. Jedoch wurde in
klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu Erwachsenen ein Trend zu einer
höheren Auftretenshäufigkeit von erhöhten Leberenzymwerten als unerwünschtes Ereignis berichtet
(Transaminasen erhöht: 14,2 % bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu 5,3 % bei Erwachsenen).
Die Erfahrungen nach der Markteinführung lassen vermuten, dass Hautreaktionen (besonders
Erytheme) bei Kindern häufiger auftreten können als bei Erwachsenen. Bei den 22 Patienten unter
Jahren, die Voriconazol in einem Compassionate-Use-Programm erhielten, wurden die folgenden
Nebenwirkungen, für die ein Zusammenhang mit Voriconazol nicht ausgeschlossen werden konnte,
berichtet: vermehrte Lichtempfindlichkeit der Haut (1), Arrhythmien (1), Pankreatitis (1),
Bilirubinspiegel im Blut erhöht (1), Leberenzyme erhöht (1), Hautausschlag (1) und Papillenödem (1).
Nach der Markteinführung wurden Fälle von Pankreatitis bei pädiatrischen Patienten berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von gropßer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger
Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.


4.9 Überdosierung

In klinischen Studien kam es in 3 Fällen zu einer unbeabsichtigten Überdosierung. Alle Patienten
waren Kinder, die bis zum 5-Fachen der empfohlenen intravenösen Voriconazol-Dosis erhielten. Als
einzige Nebenwirkung wurde eine 10-minütige Photophobie beobachtet.

Ein Antidot gegen Voriconazol ist nicht bekannt.

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. Bei einer Überdosis könnte
eine Hämodialyse bei der Elimination von Voriconazol unterstützend wirken.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung – Triazol-Derivate
ATC-Code: J02A C
Wirkungsweise
Voriconazol ist ein Triazol-Antimykotikum. Sein primärer Wirkmechanismus beruht auf einer
Hemmung der Cytochrom-P450-abhängigen 14α-Sterol-Demethylierung der Pilze, einem essenziellen
Schritt in der Ergosterol-Biosynthese.
Die Anhäufung von 14α-Methyl-Sterol korreliert mit einem nachfolgenden Verlust an Ergosterol in
der Zellmembran von Pilzen und ist möglicherweise für die antimykotische Wirkung von Voriconazol
verantwortlich. Es hat sich gezeigt, dass Voriconazol eine erhöhte Selektivität für Cytochrom-PEnzyme von Pilzen als für verschiedene Cytochrom-P450-Enzymsysteme von Säugetieren aufweist.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
In 10 Therapiestudien ergab sich ein Median der durchschnittlichen und maximalen Plasmaspiegel von
425 ng/ml (Interquartilsbereich von 1 193 bis 4 380 ng/ml) bzw. von 3 742 ng/ml
(Interquartilsbereich von 2 027 bis 6 302 ng/ml). Eine positive Korrelation zwischen mittleren,


maximalen oder minimalen Plasmaspiegeln und klinischer Wirksamkeit wurde in Therapiestudien
nicht beobachtet. In Prophylaxestudien wurde dieser Zusammenhang nicht untersucht.

Die Pharmakokinetik-/Pharmakodynamik-Analysen der Daten aus klinischen Studien ergaben eine
positive Korrelation zwischen den Voriconazol-Plasmaspiegeln und Abweichungen der Leberwerte
bzw. Sehstörungen. Dosisanpassungen wurden in Prophylaxestudien nicht untersucht.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Voriconazol weist in vitro ein breites antimykotisches Wirkspektrum mit antimyzetischem Potenzial
gegen Candida-Spezies (einschließlich Fluconazol-resistenter C. krusei und resistenter Stämme von
C. glabrata und C. albicans) auf sowie eine fungizide Aktivität gegen alle getesteten Aspergillus-
Spezies. Zusätzlich zeigt Voriconazol in vitro eine fungizide Aktivität gegen neu auftretende
Pilzpathogene, einschließlich solcher wie Scedosporium oder Fusarium, die gegenüber zur Verfügung
stehenden Antimykotika nur bedingt empfindlich sind.

Die klinische Wirksamkeit (definiert als partielle oder vollständige Remission) wurde nachgewiesen
bei Infektionen durch Aspergillus spp. einschließlich, A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger,
A. nidulans, Candida spp. einschließlich C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis,
C. tropicalis und bei einer beschränkten Anzahl von Infektionen mit C. dubliniensis, C. inconspicua
und C. guilliermondii, Scedosporium spp. einschließlich S. apiospermum, S. prolificans und
Fusarium spp.

Weitere behandelte Pilzinfektionen (häufig mit partieller oder vollständiger Remission) umfassten
Einzelfälle von Infektionen mit Alternaria spp., Blastomyces dermatiditis, Blastoschizomyces
capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus
neoformans, Exserholium rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella
mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. einschl. P. marneffei, Phialophora richardsiae,
Scopulariopsis brevicaulis, Trichosporon spp. einschließlich Infektionen durch T. beigelii.

In-vitro-Wirksamkeit wurde bei folgenden klinischen Isolaten nachgewiesen: Acremonium spp.,
Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. und Histoplasma capsulatum, wobei das
Wachstum der meisten Stämme bei Voriconazol-Konzentrationen im Bereich von 0,05 bis 2 μg/ml
gehemmt wird.

In-vitro-Wirksamkeit wurde gegen die folgenden Pathogene nachgewiesen, deren klinische Relevanz
jedoch unklar ist: Curvularia spp. und Sporothrix spp.

Grenzwerte (Breakpoints)
Untersuchungsmaterial für Pilzkulturen bzw. andere relevante Laboruntersuchungen (Serologie,
Histopathologie) zur Isolierung und Bestimmung der ursächlichen Erreger sollte vor der Behandlung
entnommen werden. Die Behandlung kann vor Kenntnis der Ergebnisse der Kulturen und anderen
Laboruntersuchungen begonnen werden. Sobald diese Ergebnisse jedoch vorliegen, sollte die
antiinfektive Therapie entsprechend angepasst werden.

Die Erreger, die am häufigsten Infektionen beim Menschen auslösen, sind u. a. C. albicans, C.
parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata und C. krusei. Alle diese Erreger haben eine
Mindesthemmkonzentration (MHK) für Voriconazol unter 1 mg/l.

Die In-vitro-Aktivität von Voriconazol gegenüber Candida-Spezies ist jedoch nicht einheitlich.
Speziell für C. glabrata ist die MHK für Voriconazol bei Fluconazol-resistenten Isolaten proportional
höher als bei Fluconazol-empfindlichen Isolaten. Daher sollten alle Anstrengungen unternommen
werden, eine genaue Artbestimmung des Candida-Erregers durchzuführen. Bei Vorliegen eines
antimykotischen Empfindlichkeitstests können die MHK-Werte auf Basis der Breakpoint-Kriterien
des European Comittee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) interpretiert werden.

EUCAST Breakpoints


Candida- und Aspergillus-Arten MHK-Breakpoint (mg/l)
≤S(empfindlich) >R (resistent)
Candida albicans1 0,06 0,Candida dubliniensis1 0,06 0,Candida glabrata IE IE
Candida krusei IE IE
Candida parapsilosis1 0,125 0,Candida tropicalis1 0,125 0,Candida guilliermondii2 IE IE
Spezies-unabhängige Breakpoints
für CandidaIE IE
Aspergillus fumigatus4 1 Aspergillus nidulans4 1 Aspergillus flavus IE5 IEAspergillus niger IE5 IEAspergillus terreus IE5 IESpezies-unabhängige Breakpoints6 IE IE
IE = insufficient evidence (keine ausreichenden Daten)
Stämme mit MHK-Werten über dem S/I-Breakpoint (Susceptible/Intermediate) sind selten oder wurden
bisher noch nicht beobachtet. Bei derartigen Isolaten müssen die Identifizierung und die Tests der
antimykotischen Empfindlichkeit wiederholt werden und das Isolat bei einer Bestätigung der Ergebnisse
an ein Referenzlabor geschickt werden. Bestätigte Isolate mit einer MHK oberhalb des aktuellen
Resistenz-Breakpoints, sollten als resistent eingestuft werden, bis das klinische Ansprechen nachgewiesen
wurde. Ein klinisches Ansprechen von 76 % wurde für die von den unten aufgeführten Spezies
verursachten Infektionen erzielt, wenn die MHK niedriger war als die epidemiologischen Grenzwerte
(ECOFFs) oder sie diesen entsprach. Wildtyp-Populationen von C. albicans, C. dubliniensis, C.
parapsilosis und C. tropicalis werden deshalb als empfindlich eingestuft.
Im Allgemeinen sind die ECOFFs (epidemiological cut-off values) für diese Spezies höher als bei
C. albicans.
Spezies-unabhängige Breakpoints wurden hauptsächlich auf der Basis von PK/PD-Daten bestimmt und
sind unabhängig von MHK-Verteilungen bestimmter Candida-Spezies. Sie sind nur für die Anwendung
bei Organismen ohne spezifische Breakpoints bestimmt.
Die ATU (Area of technical uncertainty) ist 2. Einstufung als R mit dem folgenden Hinweis: „In einigen
klinischen Situationen (nicht invasive infektiöse Formen) kann Voriconazol angewendet werden, sofern
eine ausreichende Exposition sichergestellt werden kann.“
Im Allgemeinen liegen die ECOFFs für diese Spezies eine zweifache Verdünnungsstufe höher als bei
A. fumigatus.
Spezies-unabhängige Breakpoints wurden nicht festgelegt.

Klinische Erfahrungen
Therapieerfolge werden in diesem Abschnitt als vollständige oder partielle Remission definiert.

Aspergillus-Infektionen – Wirksamkeit bei Aspergillose-Patienten mit schlechter Prognose
Voriconazol weist in vitro eine fungizide Wirkung gegen Aspergillus spp. auf. Die Wirksamkeit und
der Nutzen von Voriconazol in Bezug auf das Überleben wurden im Vergleich mit konventionellem
Amphotericin B bei der Primärtherapie einer akuten invasiven Aspergillus-Infektion, in einer offenen,
randomisierten Multizenterstudie über 12 Wochen bei 277 immunbeeinträchtigten Patienten belegt.
Dabei wurde Voriconazol in den ersten 24 Stunden mit einer Initialdosis von 6 mg/kg alle 12 Stunden
intravenös verabreicht, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 4 mg/kg alle 12 Stunden über
mindestens 7 Tage. Danach konnte die Therapie auf die orale Formulierung mit 200 mg alle
12 Stunden umgestellt werden. Der Medianwert für die Dauer der intravenösen Voriconazol-Therapie
betrug 10 Tage (Bereich: 2 bis 85 Tage). Nach der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug der
Medianwert für die Dauer der oralen Voriconazol-Therapie 76 Tage (Bereich: 2 bis 232 Tage).

Bei 53 % der mit Voriconazol behandelten Patienten kam es zu einem zufriedenstellenden Response
(vollständiger oder partieller Rückgang aller zuordenbaren Symptome, Anzeichen, radiographischen


oder bronchoskopischen Befunde zu Studienbeginn) im Vergleich zu 31 % bei der
Vergleichssubstanz. Die 84-Tage-Überlebensrate war bei Voriconazol signifikant höher als bei der
Vergleichssubstanz, und ein klinisch wie auch statistisch signifikanter Vorteil zugunsten Voriconazol
ergab sich sowohl für die Überlebenszeit als auch für die Dauer bis zum Therapieabbruch wegen
Unverträglichkeit.

Diese Studie bestätigte die positiven Ergebnisse einer früheren prospektiv angelegten Untersuchung
bei Patienten mit Risikofaktoren und schlechter Prognose, die Graft-versus-host-Disease und speziell
zerebrale Infektionen einschlossen (die Letalität beträgt hierbei normalerweise fast 100 %).

Die in diesen Studien behandelten Infektionen umfassten zerebrale, Sinus-, pulmonale und
disseminierte Aspergillosen bei Patienten mit Knochenmark- und Organtransplantationen, malignen
hämatologischen Erkrankungen, Krebs und Aids.

Candidämie bei nicht neutropenischen Patienten
In einer offenen, vergleichenden Studie wurde die Wirksamkeit von Voriconazol im Vergleich zu
einem Behandlungsschema aus Amphotericin B gefolgt von Fluconazol als Initialtherapie bei
Candidämie bestätigt. In diese Studie wurden 370 nicht neutropenische Patienten (Alter > 12 Jahre)
mit nachgewiesener Candidämie aufgenommen. Insgesamt 248 Patienten davon wurden mit
Voriconazol behandelt. Darüber hinaus wurde bei 9 Patienten der Voriconazol-Gruppe und bei
Patienten der Amphotericin/Fluconazol-Gruppe mykologisch eine invasive Mykose nachgewiesen.
Patienten mit Nierenversagen wurden nicht in die Studie aufgenommen. Die mediane
Behandlungsdauer in beiden Behandlungsarmen betrug 15 Tage. Bei der primären Analyse wurde eine
„erfolgreiche“ Behandlung von dem bezüglich der Studienmedikation „blinden“ Bewertungsgremium
folgendermaßen definiert: Abklingen oder Verbesserung aller klinischen Infektionszeichen
und -symptome mit Eradikation von Candida aus dem Blut und dem infizierten tiefen Gewebe
12 Wochen nach Behandlungsende. Patienten, die 12 Wochen nach Behandlungsende nicht untersucht
werden konnten, wurden als Therapieversager eingestuft. In dieser Auswertung erwies sich in beiden
Studienarmen bei 41 % der Patienten die Behandlung als erfolgreich.

Bei einer Sekundäranalyse, bei der die Ergebnisse des Bewertungsgremiums zum letztmöglichen
Untersuchungszeitpunkt (Behandlungsende bzw. 2, 6 oder 12 Wochen danach) herangezogen wurden,
betrugen die Erfolgsraten in der Voriconazol-Gruppe 65 % und in der Amphotericin/Fluconazol-
Gruppe 71 %. Die durch den Prüfarzt erfolgte Einstufung als Therapieerfolg zu jedem der möglichen
Untersuchungszeitpunkte kann der folgenden Tabelle entnommen werden.

Zeitpunkt Voriconazol
(n = 248)
Amphotericin B → Fluconazol 
⡮ 㴀 ᄁ(十) 
䈀攀桡湤氀畮最猀攀湤攀 ᄃ㠠⠀㜲 ┩ 㠸
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(一)圀潣栀攀渠摡湡挀栀 ᄁ㔠⠀㔰 ┩ 㘲
㔱 ┩ 
㘠圀潣栀攀渠摡湡挀栀 ㄰㐠⠀㐲 ┩ 㔵
㐵 ┩ 
ᄁ′′′′潣桥渠搀愀湡挀栀  ㄰㐠⠀㐲 ┩ 㔱
㐲 ┩ 
  
匀捨眀敲攠爀攀昀爀慫琀攠Candida-Infektionen
Die Untersuchung umfasste 55 Patienten mit schweren refraktären Candida-Infektionen
(einschließlich Candidämie sowie disseminierten und anderen invasiven Candida-Infektionen), die auf
eine vorhergehende antimykotische Behandlung, vor allem mit Fluconazol, nicht angesprochen hatten.
Ein Therapieerfolg wurde bei 24 Patienten (15 vollständige und 9 partielle Remissionen) erzielt. Bei
Infektionen mit Fluconazol-resistenten Candida-Spezies, die nicht zur Albicans-Gruppe gehörten,
wurde ein Therapieerfolg bei 3/3 Infektionen mit C. krusei (vollständige Remissionen) und bei
6/8 Infektionen mit C. glabrata (5 vollständige Remissionen, 1 partielle) erzielt. Die Daten zur
klinischen Wirksamkeit wurden durch begrenzte Empfindlichkeitsdaten bestätigt.

Scedosporium- und Fusarium-Infektionen
Voriconazol erwies sich gegen folgende seltene pathogene Pilze als wirksam:



Scedosporium spp.: Ein erfolgreiches Ansprechen auf die Therapie mit Voriconazol wurde bei (6 vollständige und 10 partielle Remissionen) von 28 Patienten mit S. apiospermum und bei 2 (beides
partielle Remissionen) von 7 Patienten mit S. prolificans nachgewiesen. Darüber hinaus sprach auch
einer von 3 Patienten mit Infektionen, die von mehr als einem Organismus einschließlich
Scedosporium spp. verursacht wurden, auf die Therapie mit Voriconazol an.

Fusarium spp.: 7 (3 vollständige und 4 partielle Remissionen) von 17 Patienten wurden erfolgreich
mit Voriconazol behandelt. Von diesen 7 Patienten hatten 3 Augeninfektionen, einer eine Sinus- und
eine disseminierte Infektion. 4 weitere Patienten litten an einer Fusariose und hatten zusätzlich eine
Infektion mit mehreren Erregern; 2 der Patienten konnten erfolgreich behandelt werden.

Die Mehrzahl der Patienten, die eine Behandlung mit Voriconazol wegen der oben erwähnten seltenen
Infektionen erhielten, hatten eine vorausgegangene antimykotische Behandlung entweder nicht
vertragen oder ihre Mykosen erwiesen sich als therapierefraktär.

Primärprophylaxe invasiver Pilzinfektionen (IFI) – Wirksamkeit bei HSZT-Empfängern ohne vorab
bestätigter oder wahrscheinlicher IFI
In einer offenen, komparativen, multizentrischen Studie wurde Voriconazol als Primärprophylaxe bei
erwachsenen und jugendlichen allogenen HSZT-Empfängern ohne vorab bestätigte oder
wahrscheinliche IFI mit Itraconazol verglichen. Erfolg wurde definiert als die Fähigkeit, die
Prophylaxe mit dem Studienmedikament 100 Tage nach der HSZT (ohne Unterbrechungen für mehr
als 14 Tage) fortzusetzen, und das Überleben ohne bestätigte oder wahrscheinliche IFI für die Dauer
von 180 Tagen nach HSZT. Die MITT (modified intent-to-treat)-Gruppe umfasste 465 allogene
HSZT-Empfänger, wobei 45 % der Patienten AML hatten. Von allen Patienten hatten sich 58 % einer
myeloablativen Konditionierung unterzogen. Prophylaxe mit dem Studienmedikament wurde sofort
nach der HSZT eingeleitet: 224 Patienten erhielten Voriconazol und 241 Patienten erhielten
Itraconazol. Die mittlere Dauer der Prophylaxe mit dem Studienmedikament betrug 96 Tage bei der
Anwendung von Voriconazol und 68 Tage bei der Gabe von Itraconazol in der MITT-Gruppe.

Erfolgsraten und weitere sekundäre Endpunkte sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt:

Endpunkte Voriconazol
(n = 224)
Itraconazol
(n = 241)
Unterschiede zwischen
den Prozentanteilen
und das 95 %-
Konfidenzintervall
(KI)
p-Wert
Erfolg an Tag 180* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) 16,4 % (7,7 %,
25,1 %)**
0,0002**
Erfolg an Tag 100 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) 15,4 % (6,6 %,
24,2 %)**
0,0006**
Mindestens 100 Tage Prophylaxe
mit der Studienmedikation
durchgeführt
120 (53,6 %) 94 (39,0 %) 14,6 % (5,6 %, 23,5 %) 0,Überlebt bis zum Tag 180 184 (82,1 %) 197 (81,7 %) 0,4 % (-6,6 %, 7,4 %) 0,Bestätigte oder wahrscheinliche
IFI bis zum Tag 180 entwickelt
(1,3 %) 5 (2,1 %) -0,7 % (-3,1 %, 1,6 %) 0,Bestätigte oder wahrscheinliche
IFI bis zum Tag 100 entwickelt
(0,9 %) 4 (1,7 %) -0,8 % (-2,8 %, 1,3 %) 0,Bestätigte oder wahrscheinliche
IFI während der Anwendung der
Studienmedikation entwickelt
3 (1,2 %) -1,2 % (-2,6 %, 0,2 %) 0,* Primärer Endpunkt der Studie
** Unterschiede in den Prozentanteilen, 95 %-KI und p-Werte erhalten nach Anpassung für die
Randomisierung

Die Rate an Durchbruchs-IFI bis zum Tag 180 und der primäre Endpunkt der Studie, nämlich der


Erfolg am Tag 180, für Patienten mit AML und solche mit myeloablativer Konditionierung ist in der
untenstehenden Tabelle dargestellt:

AML

Endpunkte Voriconazol
(n = 98)

Itraconazol
(n = 109)
Unterschiede zwischen den
Prozentanteilen und das
95 %-Konfidenzintervall (KI)
Durchbruchs-IFI – Tag 180 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) -0,8 % (-4,0 %, 2,4 %)**
Erfolg am Tag 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***
* Primärer Endpunkt der Studie
** Unter Verwendung einer 5 %-Marge, Nicht-Unterlegenheit ist nachgewiesen
*** Unterschiede in den Prozentanteilen, 95 %-KI ermittelt nach Anpassung für die Randomisierung

Myeloablative Konditionierung

Endpunkte Voriconazol
(n = 125)

Itraconazol
(n = 143)
Unterschiede zwischen den
Prozentanteilen und das
95 %-Konfidenzintervall (KI)
Durchbruchs-IFI – Tag 180 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) -0,5 % (-3,7 %, 2,7 %)**
Erfolg am Tag 180* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***
* Primärer Endpunkt der Studie
** Unter Verwendung einer 5 %-Marge, Nicht-Unterlegenheit ist nachgewiesen
*** Unterschiede in den Prozentanteilen, 95 %-KI ermittelt nach Anpassung für die Randomisierung

Sekundärprophylaxe von IFI – Wirksamkeit bei HSZT-Empfängern mit vorab bestätigter oder
wahrscheinlicher IFI
Voriconazol wurde als Sekundärprophylaxe in einer offenen, nicht komparativen, multizentrischen
Studie bei erwachsenen allogenen HSZT-Empfängern mit vorab bestätigten oder wahrscheinlichen IFI
untersucht. Der primäre Endpunkt war die Rate des Auftretens bestätigter oder wahrscheinlicher IFI
während des ersten Jahres nach der HSZT. Die MITT-Gruppe umfasste 40 Patienten mit
vorangegangener IFI, einschließlich 31 Patienten mit Aspergillose, 5 Patienten mit Candidiasis und
Patienten mit anderen IFI. Die mediane Dauer der Prophylaxe mit der Studienmedikation betrug in
der MITT-Gruppe 95,5 Tage.

Bestätigte oder wahrscheinliche IFI traten bei 7,5 % (3/40) der Patienten im Verlauf des ersten Jahres
nach HSZT auf, einschließlich einer systemischen Candidiasis, einer Scedosporiose (beide Rückfälle
früherer IFI) und einer Zygomykose. Die Überlebensrate am Tag 180 lag bei 80,0 % (32/40) und nach
Jahr bei 70,0 % (28/40).

Dauer der Behandlung
In klinischen Studien erhielten 705 Patienten Voriconazol über mehr als 12 Wochen, davon Patienten mehr als 6 Monate lang.

Pädiatrische Patienten
53 pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis < 18 Jahren wurden in 2 prospektiven, offenen, nicht
vergleichenden, multizentrischen klinischen Studien mit Voriconazol behandelt. In der ersten Studie
wurden 31 Patienten mit einer möglichen, bestätigten oder wahrscheinlichen invasiven Aspergillose
(IA) untersucht. Davon hatten 14 Patienten eine bestätigte oder wahrscheinliche IA und wurden in die
MITT-Wirksamkeitsanalysen aufgenommen. Die zweite Studie untersuchte 22 Patienten mit invasiver
Candida-Infektion, einschließlich Candidämie (ICC) und ösophagealer Candidose (EC), die entweder
einer Ersttherapie oder einer Salvage-Therapie bedurften. 17 dieser Patienten wurden in die MITT-


Wirksamkeitsanalysen aufgenommen. Bei Patienten mit IA betrug die allgemeine Ansprechrate nach
Wochen insgesamt 64,3 % (9/14), die allgemeine Ansprechrate betrug bei Patienten im Alter von bis < 12 Jahren 40 % (2/5) und bei Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren 77,8 % (7/9). Bei
Patienten mit ICC betrug die allgemeine Ansprechrate am Ende der Behandlung 85,7 % (6/7) und bei
Patienten mit EC betrug die allgemeine Ansprechrate 70 % (7/10) am Ende der Behandlung. Die
allgemeine Ansprechrate (ICC und EC kombiniert) betrug bei Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren
insgesamt 88,9 % (8/9) und bei Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren 62,5 % (5/8).

Klinische Studien zur Untersuchung des QTc-Intervalls
In einer placebokontrollierten, randomisierten Einzeldosis-Crossover-Studie der Auswirkungen auf
das QT-Intervall von Probanden wurden 3 orale Einzeldosen Voriconazol und Ketoconazol überprüft.
Dabei betrug der placeboadjustierte, mittlere Maximalanstieg des QTc gegenüber dem Ausgangswert
5,1, 4,8 bzw. 8,2 msec nach 800, 1 200 bzw. 1 600 mg Voriconazol und 7,0 msec bei 800 mg
Ketoconazol. In keiner Behandlungsgruppe wurde bei einem Probanden ein Anstieg des QTc
≥ 60 msec gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Bei keinem der Probanden wurde die
möglicherweise klinisch relevante Verlängerung des QT-Intervalls von 500 msec überschritten.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Voriconazol wurde bei gesunden Probanden, speziellen Populationen und
Patienten bestimmt. Bei zweimal täglicher Gabe von 200 mg oder 300 mg Voriconazol über 14 Tage
bei Patienten mit Aspergillose-Risiko (überwiegend Patienten mit malignen lymphatischen oder
hämatopoetischen Neoplasien) entsprachen die pharmakokinetischen Parameter wie schnelle und
vollständige Resorption, Kumulation und nicht lineare Pharmakokinetik jenen bei gesunden
Probanden.

Die Pharmakokinetik von Voriconazol ist infolge seiner Sättigungskinetik des Metabolismus nicht
linear. Bei höheren Dosierungen wurden überproportionale Plasmaspiegel gemessen. Es wird
geschätzt, dass die Erhöhung der oralen Gabe von Voriconazol von 200 mg zweimal täglich auf
300 mg zweimal täglich durchschnittlich zu einer 2,5-fachen Zunahme der AUCτ führt. Mit einer
oralen Erhaltungsdosis von 200 mg (oder 100 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg)
erhält man eine Voriconazol-Exposition, die mit 3 mg/kg i.v. vergleichbar ist. Mit einer oralen
Erhaltungsdosis von 300 mg (oder 150 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg) erhält
man eine Voriconazol-Exposition, die mit 4 mg/kg i.v. vergleichbar ist. Bei intravenöser oder oraler
Gabe der empfohlenen Anfangsdosierungen werden annähernde Steady-State-Plasmaspiegel innerhalb
der ersten 24 Stunden erreicht. Ohne die Anfangsdosis wurden beim Großteil der Patienten mit den
zweimal täglichen Erhaltungsdosen am 6. Behandlungstag Steady-State-Plasmaspiegel erreicht.

Resorption
Voriconazol wird nach oraler Einnahme schnell und fast vollständig resorbiert, wobei nach 1 bis
Stunden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit
von Voriconazol nach oraler Gabe beträgt etwa 96 %. Bei Mehrfachgaben von Voriconazol in
Verbindung mit sehr fettreichen Mahlzeiten reduzierten sich die Cmax und AUCτ um 34 % bzw. 24 %.
Die Resorption von Voriconazol wird durch Änderungen des Magen-pH-Werts nicht beeinflusst.

Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Voriconazol im Steady State beträgt ca. 4,6 l/kg, was auf eine
ausgeprägte Gewebeverteilung schließen lässt. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 58 %.
Liquorproben von 8 Patienten des Compassionate-Use-Programms erbrachten bei allen Patienten
messbare Konzentrationen von Voriconazol.

Biotransformation
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Voriconazol durch die hepatischen Cytochrom-P450-Isoenzyme
CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert wird.



Die interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Voriconazol ist groß.

In-vivo-Studien ergaben, dass CYP2C19 wesentlich am Metabolismus von Voriconazol beteiligt ist.
Dieses Enzym zeigt einen genetischen Polymorphismus. Es ist beispielsweise anzunehmen, dass
15 bis 20 % der asiatischen Bevölkerung verzögert verstoffwechseln. Bei der weißen und schwarzen
Bevölkerung beträgt die Prävalenz einer langsamen Metabolisierung 3 bis 5 %. Aus Studien mit
gesunden Weißen und Japanern geht hervor, dass bei verzögerter Metabolisierung durchschnittlich
4-fach höhere Voriconazol-Spiegel (AUCτ) erreicht werden als bei Homozygoten mit schneller
Metabolisierung. Heterozygote mit schneller Metabolisierung weisen durchschnittlich 2-fach höhere
Voriconazol-Spiegel als Homozygote mit schneller Metabolisierung auf.

Der Hauptmetabolit von Voriconazol ist das N-Oxid. Nach Gabe von radioaktiv markiertem
Voriconazol macht das N-Oxid 72 % der radioaktiv markierten Metaboliten im Plasma aus. Da dieser
Metabolit eine minimale antimyzetische Wirkung aufweist, trägt er wahrscheinlich nicht zur
Wirksamkeit von Voriconazol bei.

Elimination
Voriconazol wird über die Leber eliminiert, wobei weniger als 2 % der Dosis unverändert mit dem
Harn ausgeschieden werden.

Nach intravenöser Mehrfachgabe von radioaktiv markiertem Voriconazol finden sich ca. 80 % der
Radioaktivität, nach mehrfacher oraler Gabe 83 % im Harn wieder. Nach oraler oder intravenöser
Gabe wird der Großteil (> 94 %) der gesamten Radioaktivität innerhalb der ersten 96 Stunden
ausgeschieden.

Die terminale Halbwertszeit ist dosisabhängig und beträgt bei 200 mg (oral) etwa 6 Stunden.
Aufgrund der nichtlinearen Pharmakokinetik kann die terminale Halbwertszeit nicht zur Schätzung der
Kumulation bzw. Elimination von Voriconazol herangezogen werden.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen
Geschlecht
In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren die Cmax und AUCτ bei gesunden jungen Frauen um
83 % bzw. 113 % höher als bei gesunden jungen Männern (18 bis 45 Jahre). In derselben Studie
wurden für Cmax und AUCτ keine signifikanten Unterschiede zwischen gesunden älteren Frauen und
älteren Männern beobachtet (≥ 65 Jahre).

Im klinischen Entwicklungsprogramm wurde keine Dosisanpassung aufgrund der
Geschlechtszugehörigkeit vorgenommen. Das Verträglichkeitsprofil und die Plasmaspiegel bei
männlichen und weiblichen Patienten waren ähnlich. Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts
ist daher nicht erforderlich.

Ältere Patienten
In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren die Cmax und AUCτ bei gesunden älteren Männern
(≥ 65 Jahre) um 61 % bzw. 86 % höher als bei gesunden jungen Männern (18 bis 45 Jahre). Zwischen
gesunden älteren Frauen (≥ 65 Jahre) und gesunden jungen Frauen (18 bis 45 Jahre) wurden keine
signifikanten Unterschiede von Cmax und AUCτ beobachtet.

In klinischen Studien wurde keine altersspezifische Dosisanpassung vorgenommen. Es wurde ein
Zusammenhang zwischen Plasmaspiegeln und Alter beobachtet. Das Verträglichkeitsprofil von
Voriconazol war bei jungen und älteren Patienten ähnlich. Deshalb ist bei älteren Patienten keine
Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche
Die empfohlene Dosierung bei Kindern und jugendlichen Patienten ergibt sich aus einer
pharmakokinetischen Populationsanalyse der Daten von 112 immungeschwächten pädiatrischen
Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren und 26 immungeschwächten jugendlichen Patienten im Alter


von 12 bis < 17 Jahren. Bei 3 Pharmakokinetikstudien in der Pädiatrie wurden intravenöse
Mehrfachgaben von 3, 4, 6, 7 und 8 mg/kg zweimal täglich und orale Mehrfachdosen (mit dem Pulver
zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) von 4 mg/kg, 6 mg/kg und 200 mg zweimal
täglich untersucht. In einer Pharmakokinetikstudie bei Jugendlichen wurden intravenöse Initialdosen
von 6 mg/kg zweimal täglich am 1. Tag gefolgt von einer intravenösen Dosis von 4 mg/kg zweimal
täglich und zweimal täglich 300 mg oral als Tabletten untersucht. Bei den pädiatrischen Patienten
wurde im Vergleich zu Erwachsenen eine höhere interindividuelle Variabilität beobachtet.

Bei einem Vergleich der Pharmakokinetikdaten bei Kindern und bei Erwachsenen ergab sich, dass die
erwartete Gesamtexposition (AUCτ) bei Kindern nach einer intravenösen Initialdosis von 9 mg/kg mit
einer intravenösen Initialdosis von 6 mg/kg bei Erwachsenen vergleichbar ist. Dementsprechend war
die erwartete Gesamtexposition bei Kindern nach intravenösen Erhaltungsdosen von 4 und 8 mg/kg
zweimal täglich mit einer intravenösen Erhaltungsdosis von 3 bzw. 4 mg/kg zweimal täglich bei
Erwachsenen vergleichbar. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern nach oralen Erhaltungsdosen
von 9 mg/kg zweimal täglich (maximal 350 mg) war mit einer oralen Erwachsenendosis von 200 mg
zweimal täglich vergleichbar. Eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg wird eine ca. 2-fach höhere
Voriconazol-Exposition ergeben als eine orale Dosis von 9 mg/kg.

Die im Vergleich zu Erwachsenen höhere intravenöse Erhaltungsdosis bei pädiatrischen Patienten ist
auf die höhere Eliminationskapazität der pädiatrischen Patienten durch ein größeres Verhältnis von
Leber- zu Körpermasse zurückzuführen. Bei Kindern mit Malabsorption und für ihr Alter sehr
niedrigem Körpergewicht kann die orale Bioverfügbarkeit jedoch eingeschränkt sein. In diesem Fall
wird eine intravenöse Gabe von Voriconazol empfohlen.

Bei der Mehrzahl der jugendlichen Patienten war die Voriconazol-Exposition mit der von
Erwachsenen unter der gleichen Dosierung vergleichbar. Bei jungen Jugendlichen mit einem geringen
Körpergewicht wurde jedoch im Vergleich zu Erwachsenen eine niedrigere Voriconazol-Exposition
beobachtet. Wahrscheinlich metabolisieren diese Personen Voriconazol mehr wie Kinder als wie
Erwachsene. Auf Grundlage der pharmakokinetischen Populationsanalyse sollten Jugendliche im Alter
von 12 bis 14 Jahren, die weniger als 50 kg wiegen, die Kinderdosis erhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Eine Studie mit oraler Einmalgabe (200 mg), die Patienten mit normaler Nierenfunktion bis hin zu
leichter (Kreatinin-Clearance 41 bis 60 ml/min) bis schwerer (Kreatinin-Clearance < 20 ml/min)
Niereninsuffizienz einschloss, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Voriconazol durch eine
Niereninsuffizienz nicht signifikant beeinflusst wird. Die Plasmaproteinbindung von Voriconazol war
bei Patienten mit verschieden stark ausgeprägter Niereninsuffizienz ähnlich (siehe Abschnitte 4.2 und
4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion
Nach oraler Einmalgabe (200 mg) war die AUCτ bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberzirrhose
(Child-Pugh A und B) um 233 % höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die
Proteinbindung von Voriconazol wurde durch die Leberinsuffizienz nicht beeinflusst.

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe war die AUCτ bei Patienten mit mäßiger Leberzirrhose
(Child-Pugh B) unter einer Erhaltungsdosis von 100 mg Voriconazol zweimal täglich ähnlich der bei
Patienten mit normaler Leberfunktion unter 200 mg zweimal täglich. Pharmakokinetische Daten zu
Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh C) liegen nicht vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxizitätsuntersuchungen mit wiederholter Voriconazol-Anwendung ergaben, dass die Leber das
Zielorgan darstellt. Wie auch bei anderen antimykotischen Wirkstoffen kam es zur Hepatotoxizität bei
Plasmakonzentrationen, wie sie auch unter therapeutischen Dosen beim Menschen auftreten. Bei
Ratten, Mäusen und Hunden erzeugte Voriconazol auch minimale Funktionsstörungen der


Nebennieren. Standarduntersuchungen zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und
Karzinogenität ergaben keine speziellen Risiken für den Menschen.

In Reproduktionsstudien hat sich Voriconazol in Konzentrationen, die auch beim Menschen unter
therapeutischen Dosierungen erreicht werden, bei Ratten als teratogen und bei Kaninchen als
embryotoxisch erwiesen. In der Pränatal- und Postnatal-Studie an Ratten verlängerte Voriconazol bei
niedrigeren Konzentrationen, als sie beim Menschen unter therapeutischen Dosierungen erreicht
werden, die Dauer der Trächtigkeit und die Kontraktionszeit des Uterus und führte zu Dystokie mit
Tod der Muttertiere und verringerter perinataler Überlebensrate der Jungtiere. Die Auswirkungen auf
den Geburtsvorgang werden vermutlich durch artspezifische Mechanismen gesteuert, schließen eine
Verringerung der Östradiolspiegel ein und entsprechen denen, die bei anderen Azol-Antimykotika
ebenfalls beobachtet werden. Bei Konzentrationen, die vergleichbar mit denen waren, die beim
Menschen unter therapeutischen Dosen erreicht werden, zeigte die Verabreichung von Voriconazol bei
männlichen und weiblichen Ratten keine Beeinträchtigung der Fertilität.


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern
Lactose-Monohydrat
Vorverkleisterte Stärke aus Mais
Croscarmellose-Natrium
Povidon
Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug
Hypromellose
Titandioxid (E171)
Lactose-Monohydrat
Triacetin

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium-Blisterpackung in Packungen mit 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 und 100 Filmtabletten
oder PVC/Aluminium-Blisterpackungen in Packungen mit 10x1, 14x1, 28x1, 30x1, 56x1 und 100xFilmtabletten als Einzeldosis.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung



Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu beseitigen.


7. INHABER DER ZULASSUNG

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona,
s/n, Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Spanien


8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Voriconazol Accord 50 mg Filmtabletten
EU/1/13/835/001-009,
EU/1/13/835/019-
Voriconazol Accord 200 mg Filmtabletten
EU/1/13/835/010-018,
EU/1/13/835/025-

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Mai 2013
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 08. Februar
10. STAND DER INFORMATION




Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.



























ANHANG II

A. HERSTELLER, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE
VERANTWORTLICH IST

B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE
ABGABE UND DEN GEBRAUCH

C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER
GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE
SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES
ARZNEIMITTELS



A. HERSTELLER, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST

Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist

Accord Healthcare Limited
Sage House
319 Pinner Road
North Harrow, Middlesex,
HA1 4HF
VEREINIGTES KÖNIGREICH

Pharmacare Premium Ltd
HHF 003, Hal Far Industrial Estate,
Birzebbugia, BBG 3000, Malta

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,
ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polen

Accord Healthcare B.V.,
Winthontlaan 200,
3526 KV Utrecht,
Niederlande

In der Druckversion der Packungsbeilage des Arzneimittels müssen Name und Anschrift des
Herstellers, der für die Freigabe der betreffenden Charge verantwortlich ist, angegeben werden.


B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH
Arzneimittel, das der Verschreibungspflicht unterliegt.

C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN
• Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte (PSURs)
Die Anforderungen an die Einreichung von PSURsPSURsfür dieses Arzneimittel sind in in der nach
Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen Internetportal
für Arzneimittel veröffentlichten Liste der in der Union festgelegten Stichtage - (EURD-Liste) und
allen künftigen Aktualisierungen - festgelegt.


D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND
WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS
• Risikomanagement-Plan (RMP)
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) führt die notwendigen, im
vereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten
Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen Aktualisierungen des RMP durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:

• nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;


• jedes Mal wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer
eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-
Verhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in
Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).


• Zusätzliche Maßnahmen zur Risikominimierung

• Fragen und Antworten Broschüre zu Phototoxizität, SCC und Lebertoxizität für medizinisches
Fachpersonal:
- Informiert das medizinische Fachpersonal über die mit der Anwendung von Voriconazol
einhergehenden Risiken für Phototoxizität, Haut-SCC und Lebertoxizität.
- Stellt dem medizinischen Fachpersonal aktuelle Empfehlungen zur Überwachung und
zum Management dieser Risiken zur Verfügung.
- Erinnert das medizinische Fachpersonal an die Anwendung der Checkliste für
medizinisches Fachpersonal sowie der Karte mit Hinweisen für den Patienten und
informiert darüber, wie weitere Exemplare bezogen werden können.

• Checkliste zu Phototoxizität, SCC und Lebertoxizität für medizinisches Fachpersonal:
- Erinnert das medizinische Fachpersonal an die Risiken für Phototoxizität, Haut-SCC und
Lebertoxizität, die im Zusammenhang mit der Anwendung von Voriconazol gemeldet
wurden.
- Stellt dem medizinischen Fachpersonal aktuelle Empfehlungen zur Überwachung und
zum Management dieser Risiken zur Verfügung.
- Erinnert das medizinische Fachpersonal daran, die Risiken für Phototoxizität/ Haut-SCC
und Lebertoxizität mit dem Patienten/ mit der pflegenden Person zu besprechen und zu
erläutern, worauf sie achten müssen und wann/ wie ärztliche Hilfe unverzüglich gesucht
werden sollte.
- Erinnert das medizinische Fachpersonal daran, dem Patienten die Karte mit Hinweisen
für den Patienten auszuhändigen.

• Karte mit Hinweisen für den Patienten zu Phototoxizität und SCC:
- Erinnert Patienten an das Risiko von Phototoxizität und SCC.
- Erinnert Patienten, wann und wie relevante Anzeichen und Symptome von Phototoxizität
und Hautkrebs zu melden sind.
- Erinnert Patienten daran, Maßnahmen zur ergreifen, um das Risiko für Hautreaktionen
und Haut-SCC zu minimieren (indem sie die Exposition gegenüber direktem Sonnenlicht
meiden, einen Sonnenschutz und schützende Kleidung verwenden) und medizinisches
Fachpersonal bei relevanten Hautanomalien zu informieren.





























ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE

























ETIKETTIERUNG




ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON (Blisterpackung für 50-mg-Filmtabletten – Packungen mit 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, oder 100 Filmtabletten)


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Voriconazol Accord 50 mg Filmtabletten
Voriconazol


2. WIRKSTOFF

Eine Tablette enthält 50 mg Voriconazol.


3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält Lactose-Monohydrat. Packungsbeilage beachten.


4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Filmtabletten
10 Filmtabletten
14 Filmtabletten
20 Filmtabletten
28 Filmtabletten
30 Filmtabletten
50 Filmtabletten
56 Filmtabletten
100 Filmtabletten
10x1 Filmtablette
14x1 Filmtablette
28x1 Filmtablette
30x1 Filmtablette
56x1 Filmtablette
100x1 Filmtablette


5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.
Zum Einnehmen.


6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR
UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.


7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH




8. VERFALLDATUM

Verwendbar bis


9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG


10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN


11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona,
s/n, Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Spanien

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/13/835/001 2 Filmtabletten
EU/1/13/835/002 10 Filmtabletten
EU/1/13/835/003 14 Filmtabletten
EU/1/13/835/004 20 Filmtabletten
EU/1/13/835/005 28 Filmtabletten
EU/1/13/835/006 30 Filmtabletten
EU/1/13/835/007 50 Filmtabletten
EU/1/13/835/008 56 Filmtabletten
EU/1/13/835/009 100 Filmtabletten
EU/1/13/835/019 10x1 Filmtablette
EU/1/13/835/020 14x1 Filmtablette
EU/1/13/835/021 28x1 Filmtablette
EU/1/13/835/022 30x1 Filmtablette
EU/1/13/835/023 56x1 Filmtablette
EU/1/13/835/024 100x1 Filmtablette


13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.:


14. VERKAUFSABGRENZUNG



15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH


16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT



Voriconazol Accord #50 mg


17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.


18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES
FORMAT

PC:
SN:
NN:











































MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

Blisterpackung (Blisterfolie für 50-mg-Filmtabletten (alle Blisterpackungen))


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Voriconazol Accord 50 mg Filmtabletten
Voriconazol


2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Accord


3. VERFALLDATUM

EXP:


4. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot:


5. WEITERE ANGABEN




ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON (Blisterpackung für 200-mg-Filmtabletten – Packungen mit 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, oder 100 Filmtabletten)


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Voriconazol Accord 200 mg Filmtabletten
Voriconazol


2. WIRKSTOFF

Eine Tablette enthält 200 mg Voriconazol.


3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Enthält Lactose-Monohydrat. Packungsbeilage beachten.


4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Filmtabletten
10 Filmtabletten
14 Filmtabletten
20 Filmtabletten
28 Filmtabletten
30 Filmtabletten
50 Filmtabletten
56 Filmtabletten
100 Filmtabletten
10x1 Filmtablette
14x1 Filmtablette
28x1 Filmtablette
30x1 Filmtablette
56x1 Filmtablette
100x1 Filmtablette

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.
Zum Einnehmen.


6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.


7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH






8. VERFALLDATUM

Verwendbar bis


9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG


10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN


11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona,
s/n, Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Spanien

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/13/835/010 2 Filmtabletten
EU/1/13/835/011 10 Filmtabletten
EU/1/13/835/012 14 Filmtabletten
EU/1/13/835/013 20 Filmtabletten
EU/1/13/835/014 28 Filmtabletten
EU/1/13/835/015 30 Filmtabletten
EU/1/13/835/016 50 Filmtabletten
EU/1/13/835/017 56 Filmtabletten
EU/1/13/835/018 100 Filmtabletten
EU/1/13/835/025 10x1 Filmtablette
EU/1/13/835/026 14x1 Filmtablette
EU/1/13/835/027 28x1 Filmtablette
EU/1/13/835/028 30x1 Filmtablette
EU/1/13/835/029 56x1 Filmtablette
EU/1/13/835/030 100x1 Filmtablette


13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.:


14. VERKAUFSABGENZUNG


15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH


16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT



Voriconazol Accord #200 mg


17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.


18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES
FORMAT

PC:
SN:
NN:






MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

Blisterpackung (Blisterfolie für 200-mg-Filmtabletten (alle Blisterpackungen))


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Voriconazol Accord 200 mg Filmtabletten
Voriconazol


2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Accord


3. VERFALLDATUM

EXP:


4. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot:


5. WEITERE ANGABEN


























A. PACKUNGSBEILAGE



Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Voriconazol Accord 50 mg Filmtabletten
Voriconazol Accord 200 mg Filmtabletten
Voriconazol

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.
• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal.
• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.
Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie
Sie.
• Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser
Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht:

1. Was ist Voriconazol Accord und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Voriconazol Accord beachten?
3. Wie ist Voriconazol Accord einzunehmen?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Voriconazol Accord aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen


1. Was ist Voriconazol Accord und wofür wird es angewendet?

Voriconazol Accord enthält den Wirkstoff Voriconazol. Voriconazol Accord ist ein Arzneimittel
gegen Pilzerkrankungen. Es wirkt durch Abtötung bzw. Hemmung des Wachstums der Pilze, die
Infektionen verursachen.

Es wird angewendet zur Behandlung von Patienten (Erwachsene und Kinder ab 2 Jahre) mit:
• invasiver Aspergillose (eine bestimmte Pilzinfektion mit Aspergillus spp.),
• Candidämie (eine bestimmte Pilzinfektion mit Candida spp.) bei nicht neutropenischen Patienten
(Patienten, bei denen die Anzahl weißer Blutkörperchen nicht ungewöhnlich niedrig ist),
• schweren invasiven Candida spp.-Infektionen, wenn der Pilz resistent gegen Fluconazol (ein
anderes Arzneimittel gegen Pilzerkrankungen) ist,
• schweren Pilzinfektionen, hervorgerufen durch Scedosporium spp. oder Fusarium spp.
(2 verschiedene Pilzarten).

Voriconazol Accord ist für Patienten mit sich verschlimmernden, möglicherweise lebensbedrohlichen
Pilzinfektionen vorgesehen.

Vorbeugung von Pilzinfektionen bei Hochrisikopatienten nach Knochenmarktransplantation.

Dieses Arzneimittel darf nur unter ärztlicher Aufsicht eingenommen werden.









2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Voriconazol Accord beachten?

Voriconazol Accord darf nicht eingenommen werden,
• wenn Sie allergisch gegen Voriconazol oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen
Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

Informieren Sie unbedingt Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw.
vor Kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige oder
pflanzliche Arzneimittel handelt.

Im Folgenden sind die Arzneimittel aufgeführt, die nicht während der Voriconazol Accord-
Behandlung angewendet werden dürfen:

• Terfenadin (gegen Allergien)
• Astemizol (gegen Allergien)
• Cisaprid (gegen Magenstörungen)
• Pimozid (zur Behandlung von psychischen Erkrankungen)
• Chinidin (gegen Herzrhythmusstörungen)
• Ivabradin (gegen Symptome einer chronischen Herzinsuffizienz)
• Rifampicin (gegen Tuberkulose)
• Efavirenz (gegen HIV) in Tagesdosen von 400 mg und mehr
• Carbamazepin (gegen Krampfanfälle)
• Phenobarbital (gegen schwere Schlaflosigkeit und Krampfanfälle)
• Ergot-Alkaloide (z. B. Ergotamin, Dihydroergotamin; gegen Migräne)
• Sirolimus (für Transplantationspatienten)
• Ritonavir (gegen HIV) in einer Dosierung von zweimal täglich 400 mg und mehr
• Johanniskraut (pflanzliches Mittel)
• Naloxegol (zur Behandlung von Verstopfung, die insbesondere von bestimmten
Schmerzmedikamenten, sogenannten Opioiden [z. B. Morphin, Oxycodon, Fentanyl, Tramadol,
Kodein], ausgelöst wird)
• Tolvaptan (zur Behandlung von Hyponatriämie [niedriger Natriumgehalt im Blut] oder zur
Verlangsamung der Verschlechterung der Nierenfunktion bei Patienten mit polyzystischer
Nierenerkrankung)
• Lurasidon (zur Behandlung von Depression)
• Venetoclax (zur Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie-CLL)

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie
Voriconazol Accord einnehmen,

• falls Sie eine allergische Reaktion gegenüber anderen Azolen hatten.
• falls Sie an einer Lebererkrankung leiden oder früher einmal gelitten haben. Wenn Sie an einer
Lebererkrankung leiden, wird Ihr Arzt Ihnen möglicherweise eine niedrigere Dosierung von
Voriconazol Accord verschreiben. Ihr Arzt sollte außerdem während einer Behandlung mit
Voriconazol Accord Ihre Leberfunktion durch Blutuntersuchungen überwachen.
• wenn Sie bekanntermaßen an einer Herzmuskelerkrankung oder unregelmäßigem oder
verlangsamtem Herzschlag leiden oder eine Auffälligkeit im Elektrokardiogramm (EKG) haben,
die „Verlängerung der QTc-Zeit“ genannt wird.

Meiden Sie während der Behandlung jegliches Sonnenlicht und starke Sonnenbestrahlung. Es ist
wichtig, dass Sie die der Sonne ausgesetzten Hautflächen bedecken und ein Sonnenschutzmittel mit
hohem Lichtschutzfaktor (LSF) benutzen, da eine erhöhte Empfindlichkeit der Haut für die UV-
Strahlung der Sonne möglich ist. Diese Vorsichtsmaßnahmen gelten auch für Kinder.

Während der Behandlung mit Voriconazol Accord:



• Teilen Sie Ihrem Arzt unverzüglich mit, wenn Sie Folgendes bekommen:
• Sonnenbrand
• starken Hautausschlag oder Blasenbildung
• Knochenschmerzen

Sollten Sie Hautprobleme wie die hier beschriebenen entwickeln, überweist Ihr Arzt Sie
möglicherweise an einen Hautarzt. Dieser könnte nach einer Beratung entscheiden, dass es für Sie
wichtig ist, sich regelmäßig bei ihm vorzustellen. Es besteht ein geringes Risiko, dass sich bei längerer
Anwendung von Voriconazol Accord Hautkrebs entwickeln könnte.

Wenn Sie Anzeichen einer „Nebenniereninsuffizienz“ entwickeln, bei der die Nebennieren keine
ausreichenden Mengen bestimmter Steroidhormone, wie beispielsweise Cortisol, bilden und die zu
Symptomen wie chronischer oder lang anhaltender Müdigkeit, Muskelschwäche, Appetitlosigkeit,
Gewichtsverlust und Abdominalschmerz führen kann,wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt.

Wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt, wenn Sie Anzeichen eines „Cushing-Syndroms“
entwickeln, bei dem der Körper zu viel des Hormons Cortisol produziert und das zu folgenden
Symptomen führen kann: Gewichtszunahme, Fettansammlung zwischen den Schultern
(„Stiernacken“), rundes Gesicht („Vollmondgesicht“), Verdunkelung der Haut an Bauch,
Oberschenkeln, Brüsten und Armen, dünne Haut, Neigung zu Blutergüssen, erhöhter
Blutzuckerspiegel, übermäßiger Haarwuchs und übermäßiges Schwitzen.


Ihr Arzt sollte während der Behandlung durch Blutuntersuchungen Ihre Leber- und Nierenfunktion
überwachen.

Kinder und Jugendliche
Voriconazol Accord darf nicht bei Kindern unter 2 Jahren angewendet werden.

Anwendung von Voriconazol Accord zusammen mit anderen Arzneimitteln
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich
andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen, auch
wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Manche Arzneimittel können die Wirkung von Voriconazol Accord beeinträchtigen, wenn sie
gleichzeitig angewendet werden, oder Voriconazol Accord kann deren Wirkung beeinträchtigen.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie das folgende Arzneimittel anwenden, da eine gleichzeitige
Behandlung mit Voriconazol Accord möglichst vermieden werden sollte:

• Ritonavir (gegen HIV) in einer Dosierung von zweimal täglich 100 mg
• Glasdegib (zur Behandlung von Krebs) – Wenn Sie beide Arzneimittel anwenden müssen, wird
Ihr Arzt Ihren Herzrhythmus regelmäßig überwachen

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eines der beiden folgenden Arzneimittel einnehmen, da die
gleichzeitige Behandlung mit Voriconazol Accord wenn möglich vermieden werden sollte und eine
Dosisanpassung von Voriconazol notwendig werden kann:

• Rifabutin (gegen Tuberkulose). Wenn Sie bereits mit Rifabutin behandelt werden, müssen Ihr
Blutbild und die Nebenwirkungen von Rifabutin überwacht werden.
• Phenytoin (gegen Epilepsie). Wenn Sie bereits mit Phenytoin behandelt werden, ist während der
Behandlung mit Voriconazol Accord eine Überwachung der Phenytoin-Konzentration im Blut und
gegebenenfalls eine Dosisanpassung notwendig.



Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen, da eine
Dosisanpassung oder Kontrolluntersuchungen notwendig werden können, um sicherzustellen, dass
diese Arzneimittel und/oder Voriconazol Accord immer noch die gewünschte Wirkung haben:

• Warfarin und andere Antikoagulanzien (z. B. Phenprocoumon, Acenocoumarol;
blutgerinnungshemmende Arzneimittel)
• Ciclosporin (für Transplantationspatienten)
• Tacrolimus (für Transplantationspatienten)
• Sulfonylharnstoffe (z. B. Tolbutamid, Glipizid oder Glyburid) (zur Behandlung von Diabetes)
• Statine (z. B. Atorvastatin, Simvastatin) (cholesterinsenkende Arzneimittel)
• Benzodiazepine (z. B. Midazolam, Triazolam) (gegen schwere Schlafstörungen und Stress)
• Omeprazol (gegen Magen-Darm-Geschwüre)
• Orale Kontrazeptiva („Pille“; wenn Sie Voriconazol Accord zusammen mit oralen Kontrazeptiva
anwenden, können Sie Nebenwirkungen, wie z. B. Übelkeit oder Zyklusstörungen, bekommen)
• Vinca-Alkaloide (z. B. Vincristin und Vinblastin) (zur Behandlung von Krebs)
• Tyrosinkinasehemmer (z. B. Axitinib, Bosutinib, Cabozantinib, Ceritinib, Cobimetinib,
Dabrafenib, Dasatinib, Nilotinib, Sunitinib, Ibrutinib, Ribociclib) (zur Behandlung von Krebs)
• Tretinoin (zur Behandlung von Leukämie)
• Indinavir und andere HIV-Protease-Hemmer (zur HIV-Behandlung)
• Nichtnukleoside Reverse-Transkriptase-Hemmer (z. B. Efavirenz, Delavirdin, Nevirapin) (zur
Behandlung von HIV) (bestimmte Dosierungen von Efavirenz können NICHT zusammen mit
Voriconazol Accord eingenommen werden)
• Methadon (zur Behandlung einer Heroinabhängigkeit)
• Alfentanil, Fentanyl und andere kurz wirksame Opiate wie z. B. Sufentanil (Schmerzmittel bei
Operationen)
• Oxycodon und andere lang wirksame Opiate wie z. B. Hydrocodon (gegen mäßige bis schwere
Schmerzen)
• Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (z. B. Ibuprofen, Diclofenac) (zur
Behandlung von Schmerzen und Entzündungen)
• Fluconazol (bei Pilzinfektionen)
• Everolimus (zur Behandlung von fortgeschrittenem Nierenkrebs und bei Patienten nach einer
Organtransplantation)
• Letermovir (zur Vorbeugung einer Cytomegalievirus [CMV]-Erkrankung nach
Knochenmarktransplantation)
• Ivacaftor (zur Behandlung von Mukoviszidose)


Schwangerschaft und Stillzeit
Voriconazol Accord darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer wenn dies
von Ihrem Arzt verordnet wird. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine wirksame
Empfängnisverhütung betreiben. Verständigen Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie während der
Behandlung mit Voriconazol Accord schwanger werden.

Wenn Sie schwanger sind oder stillen oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein, oder beabsichtigen,
schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker
um Rat.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Voriconazol Accord kann zu verschwommenem Sehen oder unangenehmer Lichtüberempfindlichkeit
führen. Sie sollen bei Auftreten dieser Symptome kein Fahrzeug führen und keine Werkzeuge oder
Maschinen bedienen. Verständigen Sie Ihren Arzt, wenn diese Symptome bei Ihnen auftreten.

Voriconazol Accord enthält Lactose
Bitte nehmen Sie Voriconazol Accord daher erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen
bekannt ist, dass Sie an einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden.



Voriconazol Accord enthält Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 50-mg-Tablette, d. h. es ist
nahezu „natriumfrei“.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 200-mg-Tablette, d. h. es ist
nahezu „natriumfrei“.

3. Wie ist Voriconazol Accord einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei
Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Ihr Arzt wird die für Sie geeignete Dosierung nach Ihrem Körpergewicht und der Art Ihrer Infektion
bestimmen.

Die empfohlene Dosis für Erwachsene (einschließlich älterer Patienten) ist:

Tabletten
Patienten ab 40 kg
Körpergewicht
Patienten unter 40 kg
Körpergewicht
Dosis in den ersten Stunden
(Anfangsdosis)

400 mg alle 12 Stunden
in den ersten 24 Stunden


200 mg alle 12 Stunden
in den ersten 24 Stunden


Dosis nach den ersten Stunden
(Erhaltungsdosis)

200 mg zweimal täglich

100 mg zweimal täglich

Abhängig von Ihrem Ansprechen auf die Behandlung kann Ihr Arzt die Tagesdosis auf 300 mg
zweimal täglich erhöhen.

Wenn Sie eine leichte bis mäßige Leberzirrhose haben, kann es sein, dass sich Ihr Arzt dazu
entscheidet, die Dosis zu verringern.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die empfohlene Dosis für Kinder und Jugendliche ist:

Tabletten
Kinder von 2 bis unter Jahre und Jugendliche im
Alter von 12 bis 14 Jahre,
die weniger als 50 kg
wiegen
Jugendliche im Alter
von 12 bis 14 Jahre, die
über 50 kg wiegen; alle
Jugendliche über Jahre
Dosis in den ersten Stunden
(Anfangsdosis)
Ihre Behandlung wird als
Infusion begonnen
werden
400 mg alle 12 Stunden
in den ersten Stunden
Dosis nach den ersten Stunden
(Erhaltungsdosis)
mg/kg zweimal täglich
(maximal 350 mg
zweimal täglich)
200 mg zweimal
täglich

Abhängig von Ihrem Ansprechen auf die Behandlung kann Ihr Arzt die Tagesdosis erhöhen oder
reduzieren.



• Die Tabletten dürfen nur angewendet werden, wenn das Kind Tabletten schlucken kann.

Nehmen Sie Ihre Tabletten mindestens 1 Stunde vor oder 1 Stunde nach einer Mahlzeit ein. Schlucken
Sie die Tabletten unzerkaut mit ausreichend Wasser.

Falls Sie oder Ihr Kind Voriconazol Accord zur Vorbeugung von Pilzinfektionen einnehmen und
behandlungsbedingte Nebenwirkungen entwickeln, kann es sein, dass Ihr Arzt die Anwendung von
Voriconazol Accord abbricht.

Wenn Sie eine größere Menge von Voriconazol Accord eingenommen haben, als Sie sollten
Falls Sie mehr Tabletten als verordnet eingenommen haben (oder falls ein Dritter Ihre Tabletten
eingenommen hat), verständigen Sie sofort einen Arzt oder wenden Sie sich unverzüglich an die
Notfallambulanz des nächsten Krankenhauses. Nehmen Sie Ihre Voriconazol Accord-
Tablettenpackung mit. Wenn Sie eine größere Menge von Voriconazol Accord einnehmen, als Sie
sollten, können Sie eine ungewöhnliche Lichtüberempfindlichkeit entwickeln.

Wenn Sie die Einnahme von Voriconazol Accord vergessen haben
Es ist wichtig, dass Sie Ihre Voriconazol Accord Filmtabletten regelmäßig, d. h. täglich zur gleichen
Uhrzeit, einnehmen. Wenn Sie eine Einnahme vergessen haben, nehmen Sie die nächste Dosis zum
gewohnten Zeitpunkt. Nehmen Sie keine doppelte Dosis ein, um eine vergessene Einnahme
nachzuholen.

Wenn Sie die Einnahme von Voriconazol Accord abbrechen
Es ist bekannt, dass die vorschriftsmäßige Einnahme der Tabletten zu den vorgesehenen Zeiten die
Wirksamkeit des Arzneimittels wesentlich verbessert. Nehmen Sie deshalb Voriconazol Accord
regelmäßig und entsprechend den oben genannten Anweisungen ein, soweit nicht Ihr Arzt die
Behandlung beendet.

Nehmen Sie Voriconazol Accord regelmäßig ein, bis Ihr Arzt die Therapie beendet. Beenden Sie die
Behandlung nicht vorzeitig, da sonst vielleicht Ihre Infektion noch nicht vollständig geheilt ist.
Patienten mit einer Abwehrschwäche oder Patienten mit einer schwer behandelbaren Infektion
benötigen unter Umständen zur Vermeidung einer erneuten Infektion eine Langzeitbehandlung.

Wenn der Arzt Ihre Behandlung mit Voriconazol Accord beendet, sollte dies keine Auswirkungen auf
Sie haben.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt,
Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.


4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem
auftreten müssen.

Falls Nebenwirkungen auftreten, sind diese zumeist leichter und vorübergehender Art. Dennoch
können manche Nebenwirkungen schwerwiegend und behandlungsbedürftig sein.

Schwerwiegende Nebenwirkungen – Brechen Sie die Anwendung von Voriconazol Accord ab
und suchen Sie unverzüglich Ihren Arzt auf:
- Hautausschlag
- Gelbsucht, veränderte Leberfunktionstests
- Entzündung der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis)

Weitere Nebenwirkungen



Sehr häufig: (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)
- Sehverschlechterung (Veränderung des Sehvermögens, einschließlich verschwommenen
Sehens, Farbenfehlsichtigkeiten, Überempfindlichkeit der Augen gegenüber Licht,
Farbenblindheit, Augenerkrankung, Farbsäumen, Nachtblindheit, verschobenen Sehens, Sehen
von Blitzen, visueller Aura, reduzierter Sehschärfe, visuellen Leuchtens, teilweisen Verlusts des
normalen Gesichtsfelds, Flecken vor den Augen)
- Fieber
- Hautausschlag
- Übelkeit, Erbrechen, Durchfall
- Kopfschmerzen
- Schwellung der Gliedmaßen
- Magenschmerzen
- Atemnot
- Erhöhte Leberenzyme

Häufig: (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)
- Nasennebenhöhlenentzündung, Zahnfleischentzündung, Schüttelfrost, Schwächegefühl
- verringerte Anzahl, teilweise schwerwiegend, von bestimmten roten (kann mit dem
Immunsystem zusammenhängen) und/oder weißen Blutzellen (zum Teil mit Fieber
einhergehend), verringerte Anzahl von Blutplättchen, die zur Blutgerinnung beitragen
- niedriger Blutzuckerwert, niedriger Kaliumwert im Blut, niedriger Natriumwert im Blut
- Ängstlichkeit, Depressionen, Verwirrtheit, Unruhe, Schlaflosigkeit, Halluzinationen
- Krampfanfälle, Zittern oder unkontrollierte Muskelbewegungen, Kribbeln oder anomale
Hautempfindungen, erhöhte Muskelspannung, Schläfrigkeit, Benommenheit
- Augenblutung
- Herzrhythmusstörungen einschließlich sehr schneller Herzschlag, sehr langsamer Herzschlag,
Ohnmachtsanfälle
- niedriger Blutdruck, Venenentzündungen, die mit der Bildung eines Blutgerinnsels einhergehen
können
- akute Atemnot, Brustschmerzen, Anschwellen des Gesichts (Mund, Lippen und um die Augen),
Flüssigkeitsansammlungen in der Lunge
- Verstopfung, Verdauungsbeschwerden, Entzündung der Lippen
- Gelbsucht, Leberentzündung und Leberschaden
- Hautausschlag, der sich bis zu einer starken Blasenbildung und Hautablösung weiterentwickeln
kann, und durch ein flaches, rotes Areal charakterisiert ist, das von kleinen zusammenfließenden
Bläschen bedeckt ist, Hautrötung
- Juckreiz
- Haarausfall
- Rückenschmerzen
- Nierenversagen, Blut im Urin, veränderte Nierenfunktionstests

Gelegentlich: (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

- Grippeartige Symptome, Reizung und Entzündung des Magen-Darm-Trakts, Entzündung des
Magen-Darm-Traktes mit antibiotika-assoziiertem Durchfall, Entzündung von Lymphgefäßen
- Entzündung des dünnen Gewebes, das die Innenwand des Abdomens auskleidet und das
abdominale Organ bedeckt
- vergrößerte Lymphknoten (manchmal auch schmerzhaft), Knochenmarkversagen,
Eosinophilenzahl erhöht
- Funktionseinschränkung der Nebennierenrinde, Unterfunktion der Schilddrüse
- Störung der Gehirnfunktion, Parkinson-ähnliche Symptome, Nervenschäden, die sich als
Taubheitsgefühl, Schmerzen, Kribbeln oder Brennen in den Händen oder den Füßen äußern
können
- Gleichgewichts- oder Koordinationsstörungen
- Hirnschwellung


- Doppeltsehen, schwerwiegende Beeinträchtigungen des Auges einschließlich Schmerzen und
Entzündung der Augen und Augenlider, anormale Augenbewegungen, Schädigung des
Sehnervs, was sich als Sehstörungen und Papillenschwellung äußern kann
- verminderte Empfindsamkeit für Berührungsreize
- Geschmacksstörungen
- Hörstörungen, Ohrenklingeln, Schwindel
- Entzündung bestimmter innerer Organe (Bauchspeicheldrüse und
Zwölffingerdarm), Anschwellen und Entzündung der Zunge
- vergrößerte Leber, Leberversagen, Erkrankung der Gallenblase, Gallensteine
- Gelenkentzündung, Entzündung unter der Haut liegender Venen, die mit der Bildung eines
Blutgerinnsels einhergehen kann
- Nierenentzündung, Eiweiß im Urin, Schädigung der Niere
- sehr schnelle Herzfrequenz oder überschlagende Herzschläge, gelegentlich mit unregelmäßigen
elektrischen Impulsen
- Veränderungen im Elektrokardiogramm (EKG)
- Cholesterin im Blut erhöht, Blutharnstoff erhöht
- allergische Hautreaktionen (manchmal auch schwere) einschließlich einer lebensbedrohlichen
Hauterkrankung mit schmerzhaften Blasen und wunden Stellen der Haut und Schleimhäute,
besonders im Mund, Entzündung der Haut, Nesselsucht, Sonnenbrand oder schwere
Hautreaktionen nach Einwirkung von Licht oder Sonnenstrahlen, Hautrötung und -reizung, rote
oder purpurfarbene Hautverfärbung, die durch eine verringerte Anzahl der Blutplättchen
verursacht werden kann, Hautausschlag (Ekzem)
- Reaktion an der Infusionsstelle
- allergische Reaktion oder überschießende Immunantwort

Selten: (kann bis zu 1 von 1 000 Behandelten betreffen)
- Überfunktion der Schilddrüse
- Verschlechterung der Gehirnfunktion als schwere Komplikation der Lebererkrankung
- Verlust fast aller Fasern des Sehnervs, Schlieren auf der Augenhornhaut, unwillkürliche
Augenbewegungen
- bullöse Photosensitivität
- eine Störung, bei der das körpereigene Immunsystem einen Teil des peripheren Nervensystems
angreift
- Herzrhythmus- oder Reizleitungsstörungen, manchmal lebensbedrohlich
- lebensbedrohliche allergische Reaktion
- Störung der Blutgerinnung
- allergische Hautreaktionen (manchmal auch schwere), einschließlich schnellen Anschwellens
der Haut (Ödem), des subkutanen Gewebes, der Mukosa und der Submukosa, juckenden oder
wunden Flecken von verdickter, geröteter Haut mit silbrigen Hautschuppen, Reizung der Haut
und Schleimhäute, lebensbedrohliche Hauterkrankung, bei der sich große Teile der Epidermis
(der äußersten Schicht der Haut) von den unteren Schichten ablösen.
- kleine trockene und schuppige Hautflecken, die bisweilen verdickt und mit Spitzen oder
„Hörnern“ versehen sein können

Nebenwirkungen mit nicht bekannter Häufigkeit:
- Sommersprossen und Pigmentflecken

Weitere wesentliche Nebenwirkungen mit nicht bekannter Häufigkeit, die Sie Ihrem Arzt jedoch
unmittelbar melden sollten:
- Hautkrebs
- Entzündung von Gewebe, das den Knochen umgibt
- rote, schuppige Flecken oder ringförmige Hautläsionen, die ein Symptom der
Autoimmunerkrankung kutaner Lupus erythematodes sein können



Da Voriconazol Accord bekanntermaßen die Leber- und Nierenfunktion beeinträchtigt, sollte Ihr Arzt
durch Blutuntersuchungen Ihre Leber- und Nierenfunktion überwachen. Bitte informieren Sie Ihren
Arzt, wenn Sie Magenschmerzen haben oder wenn sich die Beschaffenheit Ihres Stuhls verändert hat.

Bei Patienten, die Voriconazol Accord über lange Zeiträume erhalten haben, gab es Berichte über
Hautkrebs.

Sonnenbrand oder schwere Hautreaktionen nach Einwirkung von Licht oder Sonnenstrahlen traten bei
Kindern häufiger auf. Falls bei Ihnen oder bei Ihrem Kind Hauterkrankungen auftreten, kann es sein,
dass Ihr Arzt Sie zu einem Dermatologen überweist, der, nachdem Sie ihn aufgesucht haben,
möglicherweise entscheidet, dass Sie oder Ihr Kind regelmäßige dermatologische Kontrollen
benötigen. Auch erhöhte Leberenzyme wurden häufiger bei Kindern beobachtet.

Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn Nebenwirkungen fortbestehen oder störend sind.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage
angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website:
www.bfarm.de, anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr
Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.


5. Wie ist Voriconazol Accord aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton nach „Verwendbar bis“ angegebenen
Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des
angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Entsorgen Sie Arzneimittel niemals über das Abwasser (z.B. nicht über die Toilette oder das
Waschbecken). Fragen Sie in Ihrer Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es
nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei. Weitere Informationen finden
Sie unter www.bfarm.de/arzneimittelentsorgung.


6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Voriconazol Accord enthält
• Der Wirkstoff ist Voriconazol. 1 Tablette enthält entweder 50 mg Voriconazol (bei
Voriconazol Accord 50 mg Filmtabletten) oder 200 mg Voriconazol (bei Voriconazol Accord
200 mg Filmtabletten).
• Die sonstigen Bestandteile sind Lactose-Monohydrat, vorverkleisterte Stärke aus Mais,
Croscarmellose-Natrium, Povidon und Magnesiumstearat (Ph.Eur.) im Tablettenkern sowie
Hypromellose, Titandioxid (E 171), Lactose-Monohydrat und Triacetin im Filmüberzug (siehe
Abschnitt 2, Voriconazol Accord 50-mg-Filmtabletten bzw. Voriconazol Accord 200-mg-
Filmtabletten enthalten Lactose und Natrium).

Wie Voriconazol Accord aussieht und Inhalt der Packung
Die Voriconazol Accord 50 mg Filmtabletten sind weiße bis weißliche, runde Filmtabletten, mit ca.
7,0 mm Durchmesser, mit der Prägung „V50“ auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite.



Die Voriconazol Accord 200 mg Filmtabletten sind weiße bis weißliche, ovale Filmtabletten, ca. 15,mm lang und 7,8 mm breit, mit der Prägung „V200“ auf der einen Seite und glatt auf der anderen
Seite.

Voriconazol Accord 50 mg Filmtabletten und 200 mg Filmtabletten gibt es in Packungen mit 2, 10,
14, 20, 28, 30, 50, 56 und 100 Filmtabletten oder PVC/Aluminium-Blisterpackungen in Packungen
mit 10x1, 14x1, 28x1, 30x1, 56x1 oder 100x1 Filmtabletten als Einzeldosis.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona,
s/n, Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Spanien

Hersteller

Accord Healthcare Limited,
Sage House, 319 Pinner Road,
North Harrow,
Middlesex, HA1 4HF,
Vereinigtes Königreich

Pharmacare Premium Ltd
HHF 003, Hal Far Industrial Estate,
Birzebbugia, BBG 3000, Malta

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,
ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polen

Accord Healthcare B.V.,
Winthontlaan 200,
3526 KV Utrecht,
Niederlande

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im {MM/JJJJ}.

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.