VORICONAZOLE HIKMA 200 MG INF. SOL. (PWDR.) I.V. VIAL - Packungsbeilage

: Voriconazole Hikma 200 mg inf. sol. (pwdr.) i.v. vial
Aktive Substanz: Voriconazol 200 mg (voriconazol)
Alternativen: Vfend, Voriconazol Fosun Pharma, Voriconazol Fresenius Kabi, Voriconazol Sandoz, Voriconazole AB, Voriconazole Accord, Voriconazole Mylan, Voriconazole Teva
ATC-Gruppe: J02AC03 - voriconazol
Hersteller: Hikma Farmacêutica S.A.
:

























ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Voriconazol Hikma 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung


2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Durchstechflasche enthält 200 mg Voriconazol.

Nach der Rekonstitution enthält 1 ml 10 mg Voriconazol. Nach der Rekonstitution ist, bevor appliziert
werden kann, eine weitere Verdünnung nötig.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Durchstechflasche enthält 217,6 mg natrium.
Durchstechflasche enthält 3200 mg Cyclodextrin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Weißes bis weißliches Lyophilisat

Der pH-Wert der rekonstituierten Lösung ist 4,0 bis 7,0.

Osmolalität: 500 ± 50 mOsm/kg


4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Voriconazol ist ein Breitspektrum-Triazol-Antimykotikum für folgende Anwendungsgebiete bei
Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren:

• Behandlung der invasiven Aspergillose
• Behandlung der Candidämie bei nicht neutropenischen Patienten
• Behandlung von Fluconazol-resistenten, schweren invasiven Candida-Infektionen (einschließlich durch
C. krusei)
• Behandlung schwerer Pilzinfektionen, hervorgerufen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp.

Voriconazol sollte in erster Linie bei Patienten mit progressiven, möglicherweise lebensbedrohlichen
Infektionen eingesetzt werden.

Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei Hochrisikopatienten mit allogener hämatopoetischer
Stammzelltransplantation (HSZT).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Vor und während einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushalts, wie z. B.
Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie, kontrolliert und ggf. ausgeglichen werden (siehe
Abschnitt 4.4).

Die empfohlene maximale Infusionsgeschwindigkeit von Voriconazol beträgt 3 mg/kg Körpergewicht pro
Stunde für die Dauer von 1 bis 3 Stunden.

Behandlung

Erwachsene
Voriconazol Hikma 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung ist nur zur intravenösen
Anwendung bestimmt. Orale Darreichungsformen von Voriconazol sind von anderen Herstellern erhältlich.

Die Behandlung muss intravenös oder oral mit der unten angegebenen Anfangsdosis von Voriconazol
begonnen werden, damit am 1. Behandlungstag Plasmaspiegel wie im Steady State erreicht werden.
Aufgrund der hohen oralen Bioverfügbarkeit (96 %, siehe Abschnitt 5.2) ist ein Wechsel zwischen
intravenöser und oraler Darreichungsform angebracht, sofern dies klinisch indiziert ist.

Die folgende Tabelle enthält detaillierte Angaben zu den Dosierungsempfehlungen:



Intravenös Oral*
Patienten ab 40 kg KG** Patienten unter 40 kg
KG**
Anfangsdosis
(innerhalb der ersten Stunden)
mg/kg KG alle Stunden
400 mg alle 12 Stunden 200 mg alle 12 Stunden
Erhaltungsdosis
(nach den ersten Stunden)
mg/kg KG,
zweimal täglich
200 mg zweimal täglich 100 mg zweimal täglich
* Orale Darreichungsformen von Voriconazol sind von anderen Herstellern erhältlich.
** Dies gilt auch für Patienten im Alter von 15 Jahren und älter.

Dauer der Behandlung
Abhängig vom klinischen und mykologischen Ansprechen des Patienten sollte die Behandlungsdauer so kurz
wie möglich sein. Die langfristige Exposition gegenüber Voriconazol, die 180 Tage (6 Monate)
überschreitet, erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Dosisanpassung (Erwachsene)
Sollte der Patient eine intravenöse Behandlung mit 4 mg/kg KG zweimal täglich nicht vertragen, muss die
Dosis auf 3 mg/kg KG zweimal täglich verringert werden.

Bei unzureichendem Ansprechen des Patienten auf die Therapie kann die Erhaltungsdosis bei oraler
Anwendung auf 300 mg zweimal täglich erhöht werden. Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg
kann die orale Dosis auf 150 mg zweimal täglich erhöht werden.

Sollte der Patient die Behandlung mit einer höheren Dosis nicht vertragen, muss die orale Erhaltungsdosis in
50 mg-Schritten auf 200 mg zweimal täglich (bzw. 100 mg zweimal täglich bei Patienten unter 40 kg
Körpergewicht) verringert werden.

Anwendung zur Prophylaxe: siehe unten.

Kinder (2 bis < 12 Jahre) und junge Jugendliche mit niedrigem Körpergewicht (12 bis 14 Jahre und
< 50 kg)

Voriconazol sollte wie bei Kindern dosiert werden, da diese jungen Jugendlichen Voriconazol eher wie
Kinder als wie Erwachsene metabolisieren dürften.

Die empfohlene Dosierung beträgt:
Intravenös Oral*
Anfangsdosis
(innerhalb der ersten 24 Stunden)
mg/kg KG alle 12 Stunden Nicht empfohlen
Erhaltungsdosis
(nach den ersten 24 Stunden)
mg/kg KG zweimal täglich 9 mg/kg KG zweimal täglich
(Maximaldosis: 350 mg zweimal
täglich)
* Orale Darreichungsformen von Voriconazol sind von anderen Herstellern erhältlich.
Hinweis: Aufgrund einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 112 immungeschwächten
pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren und 26 immungeschwächten Jugendlichen im Alter
von 12 bis < 17 Jahren

Es wird empfohlen, die Therapie mit intravenöser Gabe zu beginnen. Eine orale Anschlusstherapie sollte nur
dann erwogen werden, wenn eine deutliche klinische Verbesserung eingetreten ist. Es ist zu berücksichtigen,
dass eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg eine ca. 2-fach höhere Voriconazol-Exposition ergibt als eine orale
Dosis von 9 mg/kg.

Alle anderen Jugendlichen (12 bis 14 Jahre und ≥ 50 kg; 15 bis 17 Jahre unabhängig vom Körpergewicht)
Voriconazol sollte wie bei Erwachsenen dosiert werden.

Dosisanpassung (Kinder [2 bis < 12 Jahre] und junge Jugendliche mit niedrigem Körpergewicht [12 bis
14 Jahre und < 50 kg])
Bei ungenügendem Ansprechen des Patienten auf die Therapie kann die Dosis in Schritten von 1 mg/kg
erhöht werden. Sollte der Patient die Therapie nicht vertragen, kann die i.v.-Dosis in Schritten von 1 mg/kg
reduziert werden.

Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren mit Leber- oder
Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

Prophylaxe bei Erwachsenen und Kindern
Die Prophylaxe sollte am Tag der Transplantation eingeleitet und kann für bis zu 100 Tage verabreicht
werden. Die Prophylaxe sollte in Abhängigkeit vom Risiko der Entwicklung der invasiven Pilzinfektion
(IFI), definiert durch Neutropenie oder Immunsuppression, so kurz wie möglich sein. Nur bei fortgesetzter
Immunsuppression oder Graft-versus-Host-Disease (GvHD) darf sie für bis zu 180 Tage nach der
Transplantation durchgeführt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung
Das empfohlene Dosierungsschema für die Prophylaxe entspricht demjenigen für die Behandlung der
jeweiligen Altersgruppen. Hierzu die oben stehenden Behandlungstabellen beachten.

Dauer der Prophylaxe
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der Anwendung von Voriconazol über mehr als 180 Tage ist nicht
ausreichend im Rahmen klinischer Studien untersucht worden.

Die Anwendung von Voriconazol zu Zwecken der Prophylaxe über mehr als 180 Tage (6 Monate) erfordert
eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die folgenden Hinweise gelten sowohl für die Behandlung als auch für die Prophylaxe

Dosisanpassung
Bei Anwendung zu Zwecken der Prophylaxe werden Dosisanpassungen bei Wirkungsverlust oder

behandlungsbedingten Nebenwirkungen nicht empfohlen. Bei behandlungsbedingten Nebenwirkungen sollte
das Absetzen von Voriconazol und die Anwendung alternativer antifungaler Wirkstoffe erwogen werden
(siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Dosisanpassung bei Gabe von Begleitmedikation
Rifabutin oder Phenytoin können gleichzeitig mit Voriconazol angewendet werden, wenn die
Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 5 mg/kg KG intravenös zweimal täglich erhöht wird (siehe Abschnitte
4.4 und 4.5).

Efavirenz kann gleichzeitig mit Voriconazol angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol
auf 400 mg alle 12 Stunden erhöht und die Dosis von Efavirenz um 50 %, d. h. auf 300 mg einmal täglich,
verringert wird. Wenn die Therapie mit Voriconazol beendet wird, muss wieder die ursprüngliche Dosis von
Efavirenz gegeben werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) kommt es
zu einer Kumulation des intravenösen Vehikels SBECD. Diese Patienten sollten vorzugsweise mit oralem
Voriconazol behandelt werden, es sei denn, dass die Nutzen-Risiko-Bewertung bei einem derartigen
Patienten die intravenöse Gabe von Voriconazol begründet. Die Serumkreatininwerte sollten bei diesen
Patienten engmaschig überwacht werden und im Falle eines Anstiegs sollte der Wechsel zur oralen
Voriconazol-Therapie in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. In einer 4-stündigen Hämodialyse
wird Voriconazol nicht ausreichend eliminiert, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.

Das intravenöse Vehikel SBECD wird mit einer Clearance von 55 ml/min hämodialysiert.

Eingeschränkte Leberfunktion
Es wird empfohlen, bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) die
angegebene Anfangsdosis von Voriconazol zu verwenden, die Erhaltungsdosis jedoch zu halbieren (siehe
Abschnitt 5.2).

Voriconazol wurde bei Patienten mit schwerer chronischer Leberzirrhose (Child-Pugh C) nicht untersucht.

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Sicherheit von Voriconazol bei Patienten mit erhöhten
Leberfunktionswerten (Aspartat-Aminotransferase [AST], Alanin-Aminotransferase [ALT], alkalische
Phosphatase [ALP] oder Gesamtbilirubin > 5-faches des oberen Normwerts) vor.

Voriconazol wurde mit einer Erhöhung von Leberwerten und klinischen Zeichen von Leberschäden, wie
beispielsweise Gelbsucht, in Verbindung gebracht und darf bei Patienten mit schweren Leberschäden nur
verwendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Patienten mit schweren Leberschäden
müssen hinsichtlich arzneimittelbedingter Toxizitäten sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Kinder und Jugendliche
Die Unbedenklichkeit und die Wirksamkeit von Voriconazol bei Kindern unter 2 Jahren wurden nicht
untersucht. Die derzeit vorliegenden Daten werden in den Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben, es können
jedoch keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Art der Anwendung
Voriconazol Hikma muss zuerst aufgelöst und dann verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6), bevor es als
intravenöse Infusion angewendet wird. Nicht als Bolus injizieren.

4.3 Gegenanzeigen


Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung der CYP3A4-Substrate Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Chinidin oder
Ivabradin, da erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu QTc-Verlängerung und selten zu
Torsade de pointes führen können (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut, da diese
Arzneimittel die Plasmakonzentration von Voriconazol wahrscheinlich signifikant verringern können (siehe
Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Voriconazol in Standarddosen zusammen mit Efavirenz in einer Dosierung
von einmal täglich 400 mg oder höher ist kontraindiziert, da Efavirenz in diesen Dosen bei gesunden
Menschen die Plasmakonzentration von Voriconazol signifikant verringert. Außerdem erhöht Voriconazol
die Efavirenz-Plasmakonzentration signifikant (siehe Abschnitt 4.5; zu niedrigeren Dosen siehe Abschnitt
4.4).

Gleichzeitige Anwendung mit hoch dosiertem Ritonavir (zweimal täglich 400 mg oder mehr), da Ritonavir
in dieser Dosis bei gesunden Menschen die Plasmakonzentration von Voriconazol signifikant verringert
(siehe Abschnitt 4.5; zu niedrigeren Dosen siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung mit Ergot-Alkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin), die CYP3A4-Substrate
sind, da es durch erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu Ergotismus kommen kann (siehe
Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Sirolimus, da Voriconazol wahrscheinlich die Plasmakonzentration von
Sirolimus signifikant erhöht (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Voriconazol mit Naloxegol, einem CYP3A4-Substrat, da erhöhte
Plasmakonzentrationen von Naloxegol Opioid-Entzugssymptome auslösen können (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Voriconazol mit Tolvaptan, da starke CYP3A4-Inhibitoren wie Voriconazol
die Plasmakonzentrationen von Tolvaptan signifikant erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Voriconazol mit Lurasidon, da eine signifikante Erhöhung der Lurasidon-
Exposition potentiell schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Venetoclax zu Beginn und während der Titrationsphase der Venetoclax-
Dosis, da Voriconazol wahrscheinlich die Plasmakonzentrationen von Venetoclax signifikant erhöht und das
Risiko eines Tumorlyse-Syndroms erhöht (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeit
Voriconazol Hikma darf bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen andere Azole nur mit Vorsicht
angewendet werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Behandlungsdauer
Bei der intravenösen Darreichungsform darf die Behandlungsdauer 6 Monate nicht überschreiten (siehe
Abschnitt 5.3).

Herz-Kreislauf-System
Voriconazol wurde mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls in Verbindung gebracht. Bei Patienten mit
Risikofaktoren, wie beispielsweise nach kardiotoxischer Chemotherapie, mit Kardiomyopathie,
Hypokaliämie und Begleitmedikation, die ebenfalls dazu beigetragen haben könnte, kam es unter
Voriconazol in seltenen Fällen zu Torsade de pointes.


Bei Patienten mit einer Prädisposition für Herzrhythmusstörungen muss Voriconazol mit Vorsicht eingesetzt
werden, z. B. bei:
• kongenitaler oder erworbener QTc-Verlängerung
• Kardiomyopathie, speziell bei bestehender Herzinsuffizienz
• Sinusbradykardie
• bestehenden symptomatischen Arrhythmien
• Komedikation, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängert. Vor Beginn und während einer
Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushalts, wie z. B. Hypokaliämie,
Hypomagnesiämie und Hypokalzämie, kontrolliert und ggf. ausgeglichen werden (siehe Abschnitt
4.2). In einer Studie an gesunden Probanden wurden die Auswirkungen einer Einmalgabe von bis zum
4-fachen der üblichen Voriconazol-Tagesdosis auf das QTc-Intervall untersucht. Bei keinem der
Probanden wurde die möglicherweise klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls von msec überschritten (siehe Abschnitt 5.1).

Infusionsbedingte Reaktionen
Bei Anwendung der intravenösen Form von Voriconazol wurden infusionsbedingte Reaktionen - vor
allem Flush und Übelkeit - beobachtet. Je nach Schwere der Symptome muss ein Therapieabbruch in
Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Lebertoxizität
In klinischen Studien mit Voriconazol kam es zu Fällen schwerer Leberfunktionsstörungen (einschließlich
Hepatitis, Cholestase und fulminanten Leberversagens, auch mit tödlichem Ausgang). Fälle von
Leberfunktionsstörungen wurden vor allem bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen (vorwiegend bei
malignen hämatologischen Erkrankungen) beobachtet. Vorübergehende Leberfunktionsstörungen,
einschließlich Hepatitis und Gelbsucht, traten bei Patienten ohne sonstige erkennbare Risikofaktoren auf. Mit
Absetzen der Therapie waren die Leberfunktionsstörungen in der Regel reversibel (siehe Abschnitt 4.8).

Kontrolle der Leberfunktionsparameter
Patienten, die mit Voriconazol behandelt werden, müssen sorgfältig auf Lebertoxizität überwacht werden.
Dazu sollten Laboruntersuchungen der Leberfunktionswerte (insbesondere AST und ALT) zu Beginn der
Voriconazol -Therapie und mindestens einmal wöchentlich im 1. Behandlungsmonat gehören. Die
Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein. Sollte nach erfolgter Nutzen-Risiko-Bewertung jedoch
die Therapie fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2), kann die Häufigkeit der Kontrollen auf einmal
monatlich reduziert werden, wenn sich keine Änderungen der Leberfunktionswerte ergeben.

Wenn die Leberfunktionswerte deutlich ansteigen, sollte die Therapie mit Voriconazol Hikma abgebrochen
werden, es sei denn, die medizinische Nutzen-Risiko-Abwägung für den Patienten rechtfertigt eine
Weiterführung.

Die Kontrolle der Leberfunktionsparameter sollte sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen
durchgeführt werden.

Schwere Nebenwirkungen der Haut

• Phototoxizität
Unter Voriconazol Hikma kam es darüber hinaus zu Phototoxizität, einschließlich Reaktionen wie
Ephelides, Lentigo und Keratosis actinica, und Pseudoporphyrie. Es wird empfohlen, dass alle
Patienten, einschließlich Kinder, während einer Behandlung mit Voriconazol Hikma
Sonnenlichtexposition vermeiden und Schutzmaßnahmen wie entsprechende Bekleidung und ein
Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor (LSF) anwenden.

• Plattenepithelkarzinome der Haut (SCC)
Plattenepithelkarzinome der Haut (einschließlich SCC der Haut in situ oder Morbus Bowen) wurden
bei Patienten beobachtet, von denen einige über frühere phototoxische Reaktionen berichtet haben.
Beim Auftreten phototoxischer Reaktionen sollte eine multidisziplinäre Konsultation erwogen und

der Patient an einen Dermatologen überwiesen werden. Ein Absetzen von Voriconazol Hikma sowie
die Anwendung alternativer antifungaler Wirkstoffe sollten erwogen werden. Wird die Therapie mit
Voriconazol Hikma trotz vorliegender phototoxisch bedingter Läsionen fortgesetzt, sollte
systematisch und regelmäßig eine dermatologische Bewertung durchgeführt werden, um prämaligne
Läsionen frühzeitig erkennen und Maßnahmen ergreifen zu können. Falls prämaligne Hautläsionen
oder Plattenepithelkarzinome festgestellt werden, sollte Voriconazol Hikma abgesetzt werden (siehe
unten in diesem Abschnitt unter „Langzeittherapie“).

• Schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen
Unter Anwendung von Voriconazol wurden schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (SCAR)
wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und
Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) berichtet,
die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können.Falls ein Patient einen Hautausschlag entwickelt,
muss er engmaschig überwacht und Voriconazol Hikma muss abgesetzt werden, wenn die
Schädigung fortschreitet.

Nebenwirkungen der Nebennieren

Reversible Fälle von Nebenniereninsuffizienz wurden bei Patienten berichtet, die Azole, einschließlich
Voriconazol erhielten. Bei Patienten, die Azole mit oder ohne begleitenden Kortikosteroiden erhielten,
wurde über Nebenniereninsuffizienz berichtet. Bei Patienten, die Azole ohne Kortikosteroide erhalten, ist die
Nebenniereninsuffizienz auf die direkte Hemmung der Steroidgenese durch Azole zurückzuführen. Bei
Patienten, die Kortikosteroide einnehmen, kann die durch Voriconazol verursachte Hemmung ihres
CYP3A4-Stoffwechsels zu einem Kortikosteroidüberschuss und einer Nebennierensuppression führen (siehe
Abschnitt 4.5). Ein Cushing-Syndrom mit und ohne nachfolgende Nebenniereninsuffizienz wurde auch bei
Patienten berichtet, die Voriconazol gleichzeitig mit Kortikosteroiden erhielten.
Patienten unter Langzeittherapie mit Voriconazol und Kortikosteroiden (einschließlich inhalativer
Kortikosteroide, z. B. Budesonid und intranasale Kortikosteroide) sollten sowohl während der Behandlung
als auch nach dem Absetzen von Voriconazol sorgfältig auf Funktionsstörungen der Nebennierenrinde
überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten sollten angewiesen werden, umgehend ärztliche Hilfe
in Anspruch zu nehmen, wenn sie Anzeichen und Symptome eines Cushing-Syndroms oder einer
Nebenniereninsuffizienz entwickeln.
Langzeittherapie
Eine langfristige Exposition (Behandlung oder Prophylaxe), die 180 Tage (6 Monate) überschreitet, erfordert
eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung. Der Arzt sollte daher die Notwendigkeit einer Begrenzung der
Voriconazol Hikma-Exposition erwägen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Plattenepithelkarzinome der Haut (SSC) (einschließlich SCC der Haut in situ oder Morbus Bowen) wurden
im Zusammenhang mit einer Langzeittherapie mit Voriconazol Hikma berichtet.

Über eine nicht infektiöse Periostitis mit erhöhten Fluorid- und Alkalische-Phosphatase-Spiegeln wurde bei
transplantierten Patienten berichtet. Wenn der Patient Schmerzen im Bewegungsapparat entwickelt und
radiologische Befunde eine Periostitis vermuten lassen, sollte ein Absetzen von Voriconazol Hikma nach
multidisziplinärer Konsultation erwogen werden.

Nebenwirkungen am Auge
Es wurde über anhaltende Nebenwir kungen am Auge, einschließlich verschwommenen Sehens,
Optikusneuritis und Papillenödem, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Nebenwirkungen an den Nieren
Bei schwerkranken Patienten wurde unter Voriconazol-Therapie akutes Nierenversagen beobachtet.
Patienten, die Voriconazol erhalten, erhalten häufig gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel und leiden an
Begleiterkrankungen, die zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen können (siehe Abschnitt 4.8).


Kontrolle der Nierenfunktionsparameter
Die Patienten müssen im Hinblick auf das Auftreten von Nierenfunktionsstörungen überwacht werden. Dies
sollte Laboruntersuchungen, vor allem Serumkreatinin, einschließen.

Überwachung der Pankreasfunktion
Patienten, speziell Kinder, mit Risikofaktoren für eine akute Pankreatitis (z. B. aufgrund vorangegangener
Chemotherapie oder hämatopoetischer Stammzelltransplantation) müssen während einer Behandlung mit
Voriconazol engmaschig überwacht werden. Hierbei kann eine Kontrolle der Serumamylase oder -lipase in
Erwägung gezogen werden.

Nicht infektiöse Periostitis mit erhöhten Fluorid- und Alkalische-Phosphatase-Spiegeln
Über eine nicht infektiöse Periostitis mit erhöhten Fluorid- und Alkalische-Phosphatase-Spiegeln wurde bei
transplantierten Patienten berichtet. Wenn der Patient Schmerzen im Bewegungsapparat entwickelt und
radiologische Befunde eine Periostitis vermuten lassen, sollte ein Absetzen von Voriconazol Hikma nach
multidisziplinärer Konsultation erwogen werden.

Kinder und Jugendliche
Die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit bei Kindern unter 2 Jahren wurden bisher nicht untersucht (siehe
Abschnitte 4.8 und 5.1). Voriconazol kann bei Kindern ab 2 Jahren eingesetzt werden. Bei Kindern und
Jugendlichen wurden häufiger erhöhte Leberenzyme beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine Kontrolle der
Leberfunktionsparameter sollte sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen durchgeführt werden. Die
orale Bioverfügbarkeit kann bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 12 Jahren mit Malabsorption und
für ihr Alter sehr niedrigem Körpergewicht eingeschränkt sein. In diesem Fall wird die intravenöse Gabe von
Voriconazol empfohlen.

• Schwere Nebenwirkungen der Haut (einschließlich SSC)
Die Häufigkeit von phototoxischen Reaktionen ist bei Kindern und Jugendlichen höher. Da eine
Entwicklung hin zu SCC berichtet wurde, sind bei dieser Patientenpopulation strengste
Lichtschutzmaßnahmen angezeigt. Bei Kindern mit Photoaging-Verletzungen, wie Lentigines oder
Ephelides, werden das Meiden von Sonnenlicht sowie eine dermatologische Nachsorge selbst nach
Abbruch der Behandlung empfohlen.

Prophylaxe
Im Fall von behandlungsbedingten Nebenwirkungen (Lebertoxizität, schwere Hautreaktionen, einschließlich
Phototoxizität und SCC, schwere oder langanhaltende Sehstörungen und Periostitis), müssen der Abbruch
der Behandlung mit Voriconazol und die Anwendung alternativer antifungaler Wirkstoffe erwogen werden.

Phenytoin (CYP2C9-Substrat und ausgeprägter CYP450-Induktor)
Wenn Phenytoin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine sorgfältige Überwachung der
Phenytoin-Spiegel empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin muss
vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe Abschnitt
4.5).

Efavirenz (CYP450-Induktor; CYP3A4-Hemmer und -Substrat)
Wenn Voriconazol zusammen mit Efavirenz gegeben wird, muss die Dosis von Voriconazol auf 400 mg alle
12 Stunden erhöht und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg alle 24 Stunden verringert werden (siehe
Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Glasdegib (CYP3A4-Substrat)
Es ist davon auszugehen, dass die gleichzeitige Gabe von Voriconazol die Plasmakonzentrationen von
Glasdegib und das Risiko einer Verlängerung des QTc-Intervalls erhöht (siehe Abschnitt 4.5). Wenn die
gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, wird eine engmaschige EKG-Überwachung
empfohlen.


Tyrosinkinasehemmer (CYP3A4-Substrat)
Es ist davon auszugehen, dass die gleichzeitige Gabe von Voriconazol mit Tyrosinkinasehemmern, die durch
CYP3A4 metabolisiert werden, die Plasmakonzentration der Tyrosinkinasehemmer und das Risiko für
Nebenwirkungen erhöht. Wenn die gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, werden eine
Dosisreduktion des Tyrosinkinasehemmers und eine engmaschige klinische Überwachung empfohlen (siehe
Abschnitt 4.5).

Rifabutin (ausgeprägter CYP450-Induktor)
Wenn Rifabutin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine sorgfältige Überwachung des Blutbilds
und der Nebenwirkungen von Rifabutin (z. B. Uveitis) empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von
Voriconazol und Rifabutin muss vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das
mögliche Risiko (siehe Abschnitt 4.5).

Ritonavir (ausgeprägter CYP450-Induktor; CYP3A4-Hemmer und -Substrat)
Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (zweimal täglich 100 mg) muss
vermieden werden, es sei denn, die Nutzen-Risiko-Abwägung für den Patienten rechtfertigt die Anwendung
von Voriconazol (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Everolimus (CYP3A4-Substrat; P-gp-Substrat)
Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und Everolimus wird nicht empfohlen, da erwartet wird, dass
Voriconazol die Konzentration von Everolimus signifikant erhöht. Derzeit liegen unzureichende Daten für
eine Dosierungsempfehlung in dieser Situation vor (siehe Abschnitt 4.5).

Methadon (CYP3A4-Substrat)
Da die Methadon-Spiegel bei gleichzeitiger Gabe von Voriconazol anstiegen, wird während einer
Komedikation mit Voriconazol eine häufige Kontrolle hinsichtlich Nebenwirkungen und Toxizität von
Methadon, einschließlich einer QTc-Verlängerung, empfohlen. Eine Dosisreduktion von Methadon kann
notwendig werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kurz wirksame Opiate (CYP3A4-Substrate)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol muss eine Dosisreduktion von Alfentanil, Fentanyl und
anderen mit Alfentanil strukturverwandten und über CYP3A4 metabolisierten, kurz wirksamen Opiaten
(z. B. Sufentanil) erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5). Da die Halbwertszeit von Alfentanil, wenn es
zusammen mit Voriconazol gegeben wird, um das 4-Fache verlängert wird und in einer unabhängigen
publizierten Studie die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol zusammen mit Fentanyl zu einer
Erhöhung der durchschnittlichen AUC0-∞ von Fentanyl führte, kann eine häufige Kontrolle bezüglich Opiat-
assoziierter Nebenwirkungen (einschließlich einer längeren Überwachung der Atmung) notwendig werden.

Lang wirksame Opiate (CYP3A4-Substrate)
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Voriconazol sollte eine Dosisreduktion von Oxycodon und anderen durch
CYP3A4 metabolisierten lang wirksamen Opiaten (z. B. Hydrocodon) erwogen werden. Eine häufige
Kontrolle bezüglich Opiat-assoziierter Nebenwirkungen kann dann notwendig werden (siehe Abschnitt 4.5).

Fluconazol (CYP2C9-, CYP2C19- und CYP3A4-Hemmer)
Bei gesunden Personen führte die gleichzeitige Gabe von oralem Voriconazol und oralem Fluconazol zu
einem signifikanten Anstieg der Cmax und AUCτ von Voriconazol. Die zur Aufhebung dieses Effekts
relevante Reduktion der Dosis und/ oder der Applikationsfrequenz von Voriconazol und Fluconazol wurden
nicht untersucht. Wenn Voriconazol sequenziell nach Fluconazol angewendet wird, wird eine Kontrolle
hinsichtlich Voriconazol-assoziierter Nebenwirkungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Bestandteile

Natriumt

Dieses Arzneimittel enthält 217,6 mg Natrium pro durchstechflasche, entsprechend 10,9% der von der WHO
für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.


Cyclodextrin
Das Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung enthält Cyclodextrine (3200 mg Cyclodextrine in jeder
Durchstechflasche; nach Rekonstitution in 20 ml entspricht dies 160 mg/ml, siehe Abschnitt 2 und 6.1), die
die Eigenschaften (z. B. Toxizität) des Wirkstoffs und anderer Arzneimittel beeinflussen können. Die
Sicherheitsaspekte von Cyclodextrinen wurden bei der Entwicklung und Sicherheitsbewertung des
Arzneimittels berücksichtigt.

Da Cyclodextrine über die Nieren ausgeschieden werden, kann es bei Patienten mit mäßiger bis schwerer
Nierenfunktionsstörung zu einer Akkumulation von Cyclodextrin kommen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Voriconazol wird durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert
und hemmt gleichzeitig deren Aktivität. Hemmer bzw. Induktoren dieser Isoenzyme könnten die
Plasmakonzentrationen von Voriconazol jeweils erhöhen bzw. erniedrigen und Voriconazol kann
möglicherweise die Plasmakonzentrationen von Substanzen erhöhen, die durch diese CYP450-Isoenzyme
metabolisiert werden. Dies gilt insbesondere für Substanzen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, da
Voriconazol ein starker CYP3A4-Inhibitor ist, wobei der Anstieg der AUC substratabhängig ist (siehe
untenstehende Tabelle).

Sofern nicht anders angegeben, wurden Interaktionsstudien mit gesunden männlichen Erwachsenen bei
oraler Mehrfachgabe von 200 mg Voriconazol zweimal täglich bis zum Erreichen des Steady State
durchgeführt. Diese Ergebnisse gelten auch für andere Populationen und Arten der Anwendung.

Bei Patienten mit einer Begleitmedikation, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängert, muss
Voriconazol mit Vorsicht angewendet werden. Wenn darüber hinaus die Möglichkeit besteht, dass
Voriconazol die Plasmaspiegel von Substanzen, die über das Isoenzym CYP3A4 metabolisiert werden
(bestimmte Antihistaminika, Chinidin, Cisaprid, Pimozid), erhöht, ist eine gleichzeitige Gabe kontraindiziert
(siehe nachfolgenden Text und Abschnitt 4.3).

Wechselwirkungstabelle

In der nachfolgenden Tabelle werden die Interaktionen zwischen Voriconazol und anderen Arzneimitteln
aufgeführt. Die Richtung des Pfeils bei den pharmakokinetischen Parametern bezieht sich auf das 90%ige
Konfidenzintervall des geometrischen Mittelwerts und bedeutet im (↔), unter (↓) oder über (↑) dem Bereich
von 80 bis 125 %. Der Stern (*) weist auf eine wechselseitige Interaktion hin. AUCτ, AUCt und AUC0-∞
stehen für die Fläche unter der Kurve für ein Dosierungsintervall, vom Zeitpunkt 0 bis zur Nachweisgrenze
bzw. vom Zeitpunkt 0 bis unendlich.

Die Wechselwirkungen in der Tabelle sind wie folgt gegliedert: Arzneimittel, die kontraindiziert sind;
Arzneimittel, die eine Dosisanpassung und eine engmaschige Überwachung klinischer und/ oder
biologischer Parameter erfordern; sowie diejenigen, die keine signifikanten pharmakokinetischen
Wechselwirkungen zeigen, jedoch in diesem therapeutischen Rahmen von klinischem Interesse sein könnten.

Arzneimittel
[Interaktionsmechanismus]
Interaktion
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur
Komedikation
Astemizol, Cisaprid, Pimozid,
Chinidin, Terfenadin und Ivabradin
[CYP3A4-Substrate]
Obwohl nicht untersucht, kann
eine erhöhte Plasmakonzentration
dieser Arzneimittel zu einer QTc-
Verlängerung und in seltenen
Fällen zum Auftreten von Torsade
de pointes führen.
kontraindiziert (siehe Abschnitt
4.3)

Arzneimittel
[Interaktionsmechanismus]
Interaktion
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur
Komedikation
Carbamazepin und lang wirksame
Barbiturate (z. B. Phenobarbital,
Mephobarbital)
[starke CYP450-Induktoren]
Obwohl nicht untersucht, führen
Carbamazepin und lang wirksame
Barbiturate wahrscheinlich zu
einer signifikanten Verringerung
der Plasmakonzentration von
Voriconazol.
kontraindiziert (siehe Abschnitt
4.3)
Efavirenz (ein nicht nukleosider
Reverse-Transkriptase-Hemmer)
[CYP450-Induktor; CYP3AHemmer und -Substrat]

Efavirenz 400 mg einmal täglich
zusammen mit Voriconazol 200 mg
zweimal täglich*




Efavirenz 300 mg einmal täglich
zusammen mit Voriconazol 400 mg
zweimal täglich*




Efavirenz Cmax  38 %
Efavirenz AUCτ  44 %
Voriconazol Cmax  61 %
Voriconazol AUCτ  77 %

Im Vergleich zu Efavirenz 600 mg
einmal täglich,
Efavirenz Cmax ↔
Efavirenz AUCτ  17 %

Im Vergleich zu Voriconazol
200 mg zweimal täglich,
Voriconazol Cmax  23 %
Voriconazol AUCτ  7 %



Die Verwendung von
Standarddosen von Voriconazol
zusammen mit Efavirenz-Dosen
von 400 mg einmal täglich oder
höher ist kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)

Voriconazol kann zusammen mit
Efavirenz eingesetzt werden, wenn
die Erhaltungsdosis von
Voriconazol auf 400 mg zweimal
täglich erhöht und die Dosis von
Efavirenz auf 300 mg einmal
täglich reduziert wird. Bei
Beendigung der Voriconazol-
Behandlung sollte die
ursprüngliche Dosis von Efavirenz
wieder aufgenommen werden
(siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Ergotalkaloide (z. B. Ergotamin
und Dihydroergotamin)
[CYP3A4-Substrate]
Obwohl nicht untersucht, kann
Voriconazol wahrscheinlich die
Plasmakonzentration von
Ergotalkaloiden erhöhen und zu
Ergotismus führen.
kontraindiziert (siehe Abschnitt
4.3)
Lurasidon
[CYP3A4-Substrat]

Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu
einer signifikanten Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Lurasidon.
kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Naloxegol
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu
einer signifikanten Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Naloxegol.
kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Rifabutin
[starker CYP450-Induktor]

300 mg einmal täglich





Voriconazol Cmax  69 %
Voriconazol AUCτ  78 %

Eine gleichzeitige Anwendung
von Voriconazol und Rifabutin
sollte vermieden werden, es sei
denn, die Vorteile überwiegen das
Risiko.
Die Erhaltungsdosis von
Voriconazol kann auf 5 mg/kg i.v.

Arzneimittel
[Interaktionsmechanismus]
Interaktion
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur
Komedikation
300 mg einmal täglich (zusammen
mit Voriconazol 350 mg zweimal
täglich)*






300 mg einmal täglich (zusammen
mit Voriconazol 400 mg zweimal
täglich)*
Im Vergleich zu Voriconazol
200 mg zweimal täglich,
Voriconazol Cmax  4 %
Voriconazol AUCτ  32 %




Rifabutin Cmax  195 %
Rifabutin AUCτ  331 %
Im Vergleich zu Voriconazol
200 mg zweimal täglich,
Voriconazol Cmax  104 %
Voriconazol AUCτ  87 %
zweimal täglich oder von 200 mg
auf 350 mg oral zweimal täglich
(von 100 mg auf 200 mg oral
zweimal täglich bei Patienten mit
einem Körpergewicht unter 40 kg)
erhöht werden (siehe Abschnitt
4.2).
Wenn Rifabutin zusammen mit
Voriconazol gegeben wird,
werden eine engmaschige
Blutbildkontrolle und eine
Überwachung der
Nebenwirkungen von Rifabutin
(z. B. Uveitis) empfohlen.
Rifampicin (600 mg einmal täglich)
[starker CYP450-Induktor]
Voriconazol Cmax  93 %
Voriconazol AUCτ  96 %
kontraindiziert (siehe Abschnitt
4.3)
Ritonavir (Protease-Inhibitor)
[starker CYP450-Induktor;
CYP3A4-Hemmer und -Substrat]

hoch dosiert (400 mg zweimal
täglich)




niedrig dosiert (100 mg zweimal
täglich)*




Ritonavir Cmax und AUCτ ↔
Voriconazol Cmax  66 %
Voriconazol AUCτ  82 %



Ritonavir Cmax  25 %
Ritonavir AUCτ  13 %
Voriconazol Cmax  24 %
Voriconazol AUCτ  39 %



Die gleichzeitige Gabe von
Voriconazol und hoch dosiertem
Ritonavir (400 mg zweimal täglich
oder mehr) ist kontraindiziert
(siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Gabe von
Voriconazol und niedrig dosiertem
Ritonavir (100 mg zweimal
täglich) sollte vermieden werden,
es sei denn, eine Nutzen-Risiko-
Abschätzung für den Patienten
rechtfertigt die Anwendung von
Voriconazol.
Johanniskraut
[CYP450-Induktor; P-gp-Induktor]
300 mg dreimal täglich (zusammen
mit 400 mg Voriconazol als
Einmaldosis)

In einer unabhängigen publizierten
Studie:
Voriconazol AUC0-∞  59 %

kontraindiziert (siehe Abschnitt
4.3)
Tolvaptan
[CYP3A-Substrat]

Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu
einer signifikanten Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Tolvaptan.
kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Venetoclax
[CYP3A-Substrat]
Obwohl klinisch nicht untersucht,
führt Voriconazol wahrscheinlich
zu einer signifikanten Erhöhung
der Plasmakonzentration von
Venetoclax.
Die gleichzeitige Gabe von
Voriconazol zu Beginn und
während der Dosistitrationsphase
von Venetoclax ist kontraindiziert
(siehe Abschnitt 4.3). Die
Venetoclax-Dosis ist gemäß den

Arzneimittel
[Interaktionsmechanismus]
Interaktion
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur
Komedikation
Anweisungen in der
Fachinformation von Venetoclax
während der Phase mit
gleichbleibender täglicher Dosis
zu reduzieren. Es wird eine
engmaschige Überwachung auf
Anzeichen von Toxizität
empfohlen.
Fluconazol (200 mg einmal täglich)
[CYP2C9-, CYP2C19- und
CYP3A4-Hemmer]
Voriconazol Cmax  57 %
Voriconazol AUCτ  79 %
Fluconazol Cmax nicht bestimmt
Fluconazol AUCt nicht bestimmt
Die zur Verhinderung dieses
Effekts notwendige
Dosisreduktion und/ oder
Verminderung der
Applikationshäufigkeit wurde
nicht bestimmt. Wenn
Voriconazol sequenziell nach
Fluconazol angewendet wird, wird
eine Überwachung auf durch
Voriconazol ausgelöste
Nebenwirkungen empfohlen.
Phenytoin
[CYP2C9-Substrat und starker
CYP450-Induktor]

300 mg einmal täglich






300 mg einmal täglich (zusammen
mit Voriconazol 400 mg zweimal
täglich)*




Voriconazol Cmax  49 %
Voriconazol AUCτ  69 %





Phenytoin Cmax  67 %
Phenytoin AUCτ  81 %
Im Vergleich zu Voriconazol
200 mg zweimal täglich:
Voriconazol Cmax  34 %
Voriconazol AUCτ  39 %


Eine gleichzeitige Anwendung
von Voriconazol und Phenytoin
sollte vermieden werden, es sei
denn, die Vorteile überwiegen das
Risiko. Es wird eine sorgfältige
Kontrolle des Plasmaspiegels von
Phenytoin empfohlen


Phenytoin kann zusammen mit
Voriconazol gegeben werden,
wenn die Erhaltungsdosis von
Voriconazol auf 5 mg/kg i.v.
zweimal täglich oder von 200 mg
auf 400 mg oral zweimal täglich
(von 100 mg auf 200 mg oral
zweimal täglich bei Patienten mit
einem Körpergewicht unter 40 kg)
erhöht wird (siehe Abschnitt 4.2).
Letermovir
[CYP2C9- und CYP2C19-
Induktor]

Voriconazol Cmax ↓ 39 %
Voriconazol AUC0-12 ↓ 44 %
Voriconazol C12 ↓ 51 %

Wenn eine gleichzeitige
Anwendung von Voriconazol und
Letermovir nicht vermieden
werden kann, ist der Patient
hinsichtlich eines Verlusts der
Wirksamkeit von Voriconazol zu
überwachen.
Glasdegib
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu
einer Erhöhung der
Wenn eine gleichzeitige
Anwendung nicht vermieden
werden kann, wird eine

Arzneimittel
[Interaktionsmechanismus]
Interaktion
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur
Komedikation
Plasmakonzentration von
Glasdegib und des Risikos einer
Verlängerung des QTc-Intervalls.
engmaschige EKG-Überwachung
empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Tyrosinkinasehemmer (z. B.
Axitinib, Bosutinib, Cabozantinib,
Ceritinib, Cobimetinib, Dabrafenib,
Dasatinib, Nilotinib, Sunitinib,
Ibrutinib, Ribociclib)
[CYP3A4-Substrate]
Obwohl nicht untersucht, könnte
Voriconazol die
Plasmakonzentration von
Tyrosinkinasehemmern, die durch
CYP3A4 metabolisiert werden,
erhöhen.
Wenn eine gleichzeitige
Anwendung nicht vermieden
werden kann, wird eine
Dosisreduktion des
Tyrosinkinasehemmers empfohlen
(siehe Abschnitt 4.4).
Antikoagulanzien

Warfarin (30 mg als Einzeldosis
zusammen mit 300 mg Voriconazol
zweimal täglich)
[CYP2C9-Substrat]

Andere orale Coumarinpräparate
(z. B. Phenprocoumon,
Acenocoumarol)
[CYP2C9- und CYP3A4-Substrate]

Die Prothrombinzeit war maximal
um das 2-fache verlängert.



Obwohl nicht weiter untersucht,
könnte Voriconazol die
Plasmakonzentration von
Coumarinen erhöhen, was die
Prothrombinzeit verlängern kann.

Es wird eine engmaschige
Überwachung der Prothrombinzeit
oder andere geeignete
Blutgerinnungstests empfohlen,
und die Dosis der
Antikoagulanzien sollte
entsprechend angepasst werden.
Ivacaftor
[CYP3A4-Substrat]

Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu
einer Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Ivacaftor, mit einem erhöhten
Nebenwirkungsrisiko.
Eine Dosisreduktion von Ivacaftor
wird empfohlen
Benzodiazepine
[CYP3A4-Substrate]
Midazolam (0,05 mg/kg i.v. als
Einzeldosis)


Midazolam (7,5 mg peroral als
Einzeldosis)



Andere Benzodiazepine (z. B.
Triazolam, Alprazolam)
In einer unabhängigen publizierten
Studie:
Midazolam AUC0-  3,7-fach

In einer unabhängigen publizierten
Studie:
Midazolam Cmax  3,8-fach
Midazolam AUC0-  10,3-fach

Obwohl nicht untersucht, kann
Voriconazol wahrscheinlich die
Plasmakonzentration anderer
Benzodiazepine, die durch
CYP3A4 metabolisiert werden,
erhöhen und zu einem
verlängerten sedativen Effekt
führen.
Es sollte eine Dosisreduktion der
Benzodiazepine erwogen werden.

Arzneimittel
[Interaktionsmechanismus]
Interaktion
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur
Komedikation
Immunsuppressiva
[CYP3A4-Substrate]

Sirolimus (2 mg als Einzeldosis)




Everolimus
[auch ein P-gp-Substrat]







Ciclosporin (bei stabilen Patienten
mit Nierentransplantation unter
Dauertherapie mit Ciclosporin)











Tacrolimus (0,1 mg/kg als
Einzeldosis)


In einer unabhängigen publizierten
Studie:
Sirolimus Cmax  6,6-fach
Sirolimus AUC0-∞  11-fach


Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu
einer signifikanten Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Everolimus.




Ciclosporin Cmax  13 %
Ciclosporin AUCτ  70 %












Tacrolimus Cmax  117 %
Tacrolimus AUCt  221 %


Die gleichzeitige Anwendung von
Voriconazol und Sirolimus ist
kontraindiziert (siehe Abschnitt
4.3).


Die gleichzeitige Anwendung von
Voriconazol und Everolimus wird
nicht empfohlen, da erwartet wird,
dass Voriconazol die Everolimus-
Konzentration signifikant erhöht
(siehe Abschnitt 4.4).



Bei Beginn einer Voriconazol-
Therapie bei Patienten, die bereits
Ciclosporin erhalten, wird
empfohlen, die Ciclosporin-Dosis
zu halbieren und die Ciclosporin-
Spiegel sorgfältig zu überwachen.
Erhöhte Ciclosporin-Spiegel
werden mit Nephrotoxizität in
Verbindung gebracht. Beim
Absetzen von Voriconazol müssen
die Ciclosporin-Spiegel sorgfältig
überwacht und die Dosis bei
Bedarf erhöht werden.

Bei Beginn einer Voriconazol-
Therapie bei Patienten, die bereits
Tacrolimus erhalten, wird
empfohlen, die Tacrolimus-Dosis
auf ein Drittel der Ausgangsdosis
zu reduzieren und die Tacrolimus-
Spiegel sorgfältig zu überwachen.
Erhöhte Tacrolimus-Spiegel
werden mit Nephrotoxizität in
Verbindung gebracht.
Beim Absetzen von Voriconazol
müssen die Tacrolimus-Spiegel
sorgfältig überwacht und die Dosis
bei Bedarf erhöht werden.
Lang wirksame Opiate
[CYP3A4-Substrate]

Oxycodon (10 mg als Einmaldosis)


In einer unabhängigen publizierten
Studie:
Oxycodon Cmax  1,7-fach
Oxycodon AUC0-∞  3,6-fach
Bei Oxycodon und anderen lang
wirksamen Opiaten, die durch
CYP3A4 metabolisiert werden
(z. B. Hydrocodon), sollte eine
Dosisreduktion erwogen werden.
Es können häufige Kontrollen auf
Opiatassoziierte Nebenwirkungen

Arzneimittel
[Interaktionsmechanismus]
Interaktion
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur
Komedikation
notwendig werden.
Methadon (32 bis 100 mg einmal
täglich)
[CYP3A4-Substrat]
R-Methadon (aktiv) Cmax  31 %
R-Methadon (aktiv) AUCt  47 %
S-Methadon Cmax  65 %
S-Methadon AUCτ  103 %
Es wird eine häufige Kontrolle
bezüglich Nebenwirkungen und
Toxizität von Methadon
(einschließlich QTc-Verlängerung)
empfohlen.
Eine Dosisreduktion von
Methadon kann notwendig
werden.
Nichtsteroidale
Entzündungshemmer (NSAR)
[CYP2C9-Substrate]

Ibuprofen (400 mg als Einzeldosis)


Diclofenac (50 mg als Einzeldosis)



S-Ibuprofen Cmax  20 %
S-Ibuprofen AUC0-∞  100 %

Diclofenac Cmax  114 %
Diclofenac AUC0-∞  78 %



Es wird eine häufige Kontrolle
bezüglich Nebenwirkungen und
Toxizität der NSAR empfohlen.
Eine Dosisreduktion der NSAR
kann notwendig werden.
Omeprazol (40 mg einmal täglich)*
[CYP2C19-Hemmer; CYP2Cund CYP3A4-Substrat]
Omeprazol Cmax  116 %
Omeprazol AUCτ  280 %
Voriconazol Cmax  15 %
Voriconazol AUCτ  41 %

Andere Protonenpumpenhemmer,
die CYP2C19-Substrate sind,
könnten ebenfalls durch
Voriconazol gehemmt werden,
was zu erhöhten
Plasmakonzentrationen dieser
Arzneimittel führen könnte.
Es wird keine Dosisanpassung von
Voriconazol empfohlen.

Wenn eine Voriconazol-Therapie
bei Patienten begonnen wird, die
bereits 40 mg Omeprazol oder
mehr erhalten, wird empfohlen,
die Omeprazol-Dosis zu halbieren.
Orale Kontrazeptiva*
[CYP3A4-Substrate, CYP2CHemmer]
Norethisteron/ethinylestradiol
(1 mg/0,035 mg einmal täglich)
Ethinylestradiol Cmax  36 %
Ethinylestradiol AUCτ  61 %
Norethisteron Cmax  15 %
Norethisteron AUCτ  53 %
Voriconazol Cmax  14 %
Voriconazol AUCτ  46 %
Es wird empfohlen, zusätzlich zur
Kontrolle möglicher
Nebenwirkungen von Voriconazol
auf Nebenwirkungen der oralen
Kontrazeptiva zu achten.

Arzneimittel
[Interaktionsmechanismus]
Interaktion
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur
Komedikation
Kurz wirksame Opiate
[CYP3A4-Substrate]

Alfentanil (20 μg/kg als
Einmaldosis, zusammen mit
Naloxon)


Fentanyl (5 g/kg als Einmaldosis)



In einer unabhängigen publizierten
Studie:
Alfentanil AUC0-∞  6-fach


In einer unabhängigen publizierten
Studie:
Fentanyl AUC0-∞  1,34-fach
Eine Dosisreduktion von
Alfentanil, Fentanyl und anderen
kurz wirksamen Opiaten, die eine
vergleichbare Struktur wie
Alfentanil haben und durch
CYP3A4 metabolisiert werden
(z. B. Sufentanil), sollte erwogen
werden. Es wird eine langfristige
und häufige Kontrolle hinsichtlich
Atemdepression und anderer
Opiat-assoziierter
Nebenwirkungen empfohlen.
Statine (z. B. Lovastatin)
[CYP3A4-Substrate]
Obwohl nicht untersucht, kann
Voriconazol wahrscheinlich die
Plasmakonzentration von Statinen,
die durch CYP3A4 metabolisiert
werden, erhöhen und zu einer
Rhabdomyolyse führen.
Wenn eine gleichzeitige
Anwendung von Voriconazol mit
Statinen, die durch CYP3Ametabolisiert werden, nicht
vermieden werden kann, sollte
eine Dosisreduktion des Statins
erwogen werden.
Sulfonylharnstoffpräparate (z. B.
Tolbutamid, Glipizid, Glyburid)
[CYP2C9-Substrate]
Obwohl nicht weiter untersucht,
kann Voriconazol wahrscheinlich
die Plasmakonzentration von
Sulfonylharnstoffen erhöhen und
zu einer Hypoglykämie führen.
Es wird eine sorgfältige Kontrolle
der Glucosewerte im Blut
empfohlen. Eine Dosisreduktion
der Sulfonylharnstoffe sollte
erwogen werden.
Vinca-Alkaloide (z. B. Vincristin
und Vinblastin)
[CYP3A4-Substrate]
Obwohl nicht weiter untersucht,
kann Voriconazol wahrscheinlich
die Plasmakonzentration von
Vinca-Alkaloiden erhöhen und zu
Neurotoxizität führen.
Eine Dosisreduktion der Vinca-
Alkaloide sollte erwogen werden.
Andere HIV-Protease-Hemmer
(z. B. Saquinavir, Amprenavir und
Nelfinavir)*
[CYP3A4-Substrate und
-Hemmer]
Nicht klinisch untersucht. In-vitro-
Studien zeigen, dass Voriconazol
den Metabolismus von HIV-
Protease-Hemmern hemmen kann
und HIV-Protease-Hemmer
genauso den Metabolismus von
Voriconazol hemmen können.
Es kann eine sorgfältige Kontrolle
im Hinblick auf
Arzneimitteltoxizität und/ oder
Wirkungsverlust sowie eine
Dosisanpassung notwendig
werden.
Andere nicht nukleoside Reverse-
Transkriptase-Hemmer (NNRTIs)
(z. B. Delavirdin, Nevirapin)*
[CYP3A4-Substrate, -Hemmer oder
CYP450-Induktoren]
Nicht klinisch untersucht. In-vitro-
Studien zeigen, dass Voriconazol
den Metabolismus von NNRTIs
hemmen kann und NNRTIs
genauso den Metabolismus von
Voriconazol hemmen können.
Die Erkenntnisse über den
Einfluss von Efavirenz auf
Voriconazol lassen vermuten, dass
der Metabolismus von
Voriconazol durch ein NNRTI
induziert werden kann.
Es kann eine sorgfältige Kontrolle
im Hinblick auf
Arzneimitteltoxizität und/ oder
Wirkungsverlust sowie eine
Dosisanpassung notwendig
werden.
Tretinoin Obwohl nicht untersucht, könnte Eine Dosisanpassung von

Arzneimittel
[Interaktionsmechanismus]
Interaktion
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur
Komedikation
[CYP3A4-Substrat] Voriconazol die
Plasmakonzentration von
Tretinoin und das Risiko für
Nebenwirkungen (Pseudotumor
cerebri, Hyperkalzämie) erhöhen.
Tretinoin wird während der
Behandlung mit Voriconazol und
nach dessen Absetzen empfohlen.
Cimetidin (400 mg zweimal
täglich)
[unspezifischer CYP450-Hemmer
und erhöht den pH-Wert im
Magen]
Voriconazol Cmax  18 %
Voriconazol AUCτ  23 %
keine Dosisanpassung
Digoxin (0,25 mg einmal
täglich)
[P-gp-Substrat]
Digoxin Cmax ↔
Digoxin AUCτ ↔
keine Dosisanpassung
Indinavir (800 mg dreimal täglich)
[CYP3A4-Hemmer und
-Substrat]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir AUCτ ↔
Voriconazol Cmax ↔
Voriconazol AUCτ ↔
keine Dosisanpassung
Makrolid-Antibiotika

Erythromycin (1 g zweimal täglich)
[CYP3A4-Hemmer]

Azithromycin (500 mg einmal
täglich)

Voriconazol Cmax und AUCτ ↔



Voriconazol Cmax und AUCτ ↔

Der Einfluss von Voriconazol auf
Erythromycin oder Azithromycin
ist unbekannt.

keine Dosisanpassung
Mycophenolsäure (1 g als
Einmaldosis)
[UDP-Glucuronyltransferase-
Substrat]
Mycophenolsäure Cmax ↔
Mycophenolsäure AUCt ↔
keine Dosisanpassung
Kortikosteroide
Prednisolon (60 mg als Einzeldosis)
[CYP3A4-Substrat]

Prednisolon Cmax  11 %
Prednisolon AUC0-∞  34 %
keine Dosisanpassung

Patienten unter Langzeittherapie
mit Voriconazol und
Kortikosteroiden (einschließlich
inhalativer Kortikosteroide, z. B.
Budesonid, und intranasaler
Kortikosteroide) sollten sowohl
während der Behandlung als auch
nach dem Absetzen von
Voriconazol sorgfältig auf
Funktionsstörungen der
Nebennierenrinde überwacht
werden (siehe Abschnitt 4.4).
Ranitidin (150 mg zweimal täglich)
[erhöht den pH-Wert im Magen]
Voriconazol Cmax und AUCτ ↔ keine Dosisanpassung
Flucloxacillin Es gab Berichte über signifikant Wenn die gleichzeitige

Arzneimittel
[Interaktionsmechanismus]
Interaktion
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur
Komedikation
[CYP450 Induktor] verringerte Plasmakonzentrationen
von Voriconazol.

Anwendung von Voriconazol und
Flucloxacillin nicht vermieden
werden kann, ist auf einen
potenziellen Verlust der
Voriconazol-Wirksamkeit zu
achten (z. B. durch therapeutisches
Drug Monitoring); eine Erhöhung
der Voriconazol-Dosis kann
erforderlich sein.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft
Es sind keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Voriconazol Hikma bei Schwangeren
verfügbar.

Tierexperimentelle Studien weisen auf eine Reproduktionstoxizität hin (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle
Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Voriconazol Hikma darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, der Nutzen für
die Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Fötus.

Frauen im gebärfähigen Alter
Während der Behandlung mit Voriconazol müssen Frauen im gebärfähigen Alter immer wirksame
Verhütungsmaßnahmen ergreifen.

Stillzeit
Der Übergang von Voriconazol in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Bei Beginn einer Behandlung mit
Voriconazol Hikma muss abgestillt werden.

Fertilität
In einer tierexperimentellen Studie wurde bei männlichen und weiblichen Ratten keine Beeinträchtigung der
Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Voriconazol Hikma hat leichte Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen
von Maschinen. Es kann zu vorübergehenden und reversiblen Veränderungen der Sehfähigkeit
(einschließlich verschwommenen Sehens, geänderter/verstärkter visueller Wahrnehmung und/oder
Photophobie) führen. Patienten müssen bei Auftreten dieser Symptome potenziell gefährliche Tätigkeiten
wie das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen meiden.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Voriconazol bei Erwachsenen wurde anhand zusammengefasster Daten einer
Sicherheitsdatenbank mit über 2.000 untersuchten Personen (davon 1.603 erwachsene Patienten in
Therapiestudien) und zusätzlich 270 Erwachsenen in Prophylaxestudien bewertet. Es handelt sich hierbei um
eine heterogene Population aus Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, HIV-infizierten

Patienten mit ösophagealer Candidose und refraktären Pilzinfektionen, nicht neutropenischen Patienten mit
Candidämie oder Aspergillose und gesunden Probanden.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Sehverschlechterung, Fieber, Hautausschlag,
Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, periphere Ödeme, abnormale Leberfunktionstests, Atemnot
und Bauchschmerzen.

Der Schweregrad der Nebenwirkungen war im Allgemeinen leicht bis mäßig. Bei Analyse der
Sicherheitsdaten nach Alter, ethnischer Zugehörigkeit oder Geschlecht wurden keine klinisch bedeutsamen
Unterschiede festgestellt.

Nebenwirkungstabelle

Da es sich bei der Mehrzahl der Studien um offene Studien handelte, werden in der folgenden Tabelle alle in
Verbindung mit der Behandlung beobachteten Ereignisse und ihre Häufigkeitskategorien bei 1.873
Erwachsenen aus zusammengefassten Therapie- (1.603) und Prophylaxestudien (270) nach
Systemorganklassen aufgelistet.

Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig
(≥ 1/100 und < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000 und < 1/100), Selten (≥ 1/10.000 und < 1/1.000), Sehr selten
(< 1/10.000) und Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad
angegeben.

Berichtete Nebenwirkungen bei Personen, die Voriconazol erhielten:


Systemorgan-
klasse
Sehr häufig
≥ Häufig
≥ 1/100, < Gelegentlich
≥ 1/1.000, < Selten
≥ 1/10.000,
< 1/1.Nicht bekannt
(Häufigkeit auf
Grundlage der
verfügbaren
Daten nicht
abschätzbar)
Infektionen
und parasitäre
Erkrankungen
Sinusitis pseudomembranöse
Kolitis

Gutartige,
bösartige und
unspezifische
Neubildungen
(einschl.
Zysten und
Polypen)
Plattenepithelkarz
inom*
(einschließlich
SCC der Haut in
situ oder Morbus
Bowen)
Erkrankungen
des Blutes und
des
Lymphsystem
s
Agranulozytose, Panzytopenie,
Thrombozytope
nie2,
Leukopenie,
Anämie
Knochenmarksvers
agen,
Lymphadenopathie,
Eosinophilie
Disseminierte
intravaskuläre
Gerinnung

Erkrankungen
des
Immunsystem
s
Überempfindlichke
it
anaphylaktoid
e Reaktion


Systemorgan-
klasse
Sehr häufig
≥ Häufig
≥ 1/100, < Gelegentlich
≥ 1/1.000, < Selten
≥ 1/10.000,
< 1/1.Nicht bekannt
(Häufigkeit auf
Grundlage der
verfügbaren
Daten nicht
abschätzbar)
Endokrine
Erkrankungen
Nebenniereninsuffi
zienz,
Hypothyreose
Hyperthyreose
Stoffwechsel-
und
Ernährungsstö
rungen
periphere
Ödeme
Hypoglykämie,
Hypokaliämie,
Hyponatriämie

Psychiatrische
Erkrankungen
Depression,
Halluzination,
Angst,
Schlaflosigkeit,
Agitiertheit,
Verwirrtheitszus
tand

Erkrankungen
des
Nervensystem
s
Kopfschmerz Konvulsion,
Synkope,
Tremor,
erhöhter
Muskeltonus3,
Parästhesie,
Somnolenz,
Schwindelgefüh
l
Hirnödem,
Enzephalopathie4,
extrapyramidale
Störung5, periphere
Neuropathie,
Ataxie,
Hypästhesie,
Geschmacksstörun
g
hepatische
Enzephalopath
ie, Guillain-
Barré-
Syndrom,
Nystagmus

Augenerkrank
ungen
Sehverschlec
hterungNetzhautblutung Erkrankung des
Nervus opticus7,
Papillenödem8,
Blickkrampf,
Doppeltsehen,
Skleritis,
Blepharitis
Optikusatrophi
e,
Kornealopazit
ät

Erkrankungen
des Ohrs und
des Labyrinths
Hypakusis, Vertigo,
Tinnitus

Herzerkranku
ngen
supraventrikulä
e Arrhythmie,
Tachykardie,
Bradykardie
Kammerflimmern,
ventrikuläre
Extrasystolen,
ventrikuläre
Tachykardie,
Elektrokardiogram
m QT verlängert,
supraventrikuläre
Tachykardie
Torsade de
pointes,
atrioventrikulä
rer Block
komplett,
Schenkelblock
,
Knotenrhythm
us

Gefäßerkrank
ungen
Hypotonie,
Phlebitis
Thrombophlebitis,
Lymphangitis

Erkrankungen
der
Atemwege,
des
Brustraums
Atemnot9 akutes
respiratorisches
Distress-
Syndrom,
Lungenödem


Systemorgan-
klasse
Sehr häufig
≥ Häufig
≥ 1/100, < Gelegentlich
≥ 1/1.000, < Selten
≥ 1/10.000,
< 1/1.Nicht bekannt
(Häufigkeit auf
Grundlage der
verfügbaren
Daten nicht
abschätzbar)
und
Mediastinums
Erkrankungen
des
Gastrointestin
altrakts
Diarrhö,
Erbrechen,
Abdominalsc
hmerz,
Übelkeit
Cheilitis,
Dyspepsie,
Obstipation,
Gingivitis
Peritonitis,
Pankreatitis,
geschwollene
Zunge, Duodenitis,
Gastroenteritis,
Glossitis

Leber- und
Gallenerkrank
ungen
Leberfunktio
nstest anomal
Gelbsucht,
Gelbsucht
cholestatisch,
HepatitisLeberversagen,
Hepatomegalie,
Cholezystitis,
Cholelithiasis

Erkrankungen
der Haut und
des
Unterhautzellg
ewebes
Ausschlag Dermatitis
exfoliativa,
Alopezie,
Ausschlag
makulo-papulös,
Pruritus,
Erythem
Stevens-Johnson-
Syndrom8,
Phototoxizität,
Purpura, Urtikaria,
Dermatitis
allergisch,
Ausschlag papulös,
Ausschlag
makulös, Ekzem
toxische
epidermale
Nekrolyse8,
Arzneimittelex
anthem mit
Eosinophilie
und
systemischen
Symptomen
(DRESS-
Syndrom) 8,
Angioödem,
Keratosis
actinica*,
Pseudoporphyr
ie, Erythema
multiforme,
Psoriasis,
Medikamenten
ausschlag
Lupus
erythematodes
integumentalis*,
Ephelides*,
Lentigo*
Skelettmuskul
atur-,
Bindegewebs-
und
Knochenerkra
nkungen
Rückenschmerz
en
Arthritis Periostitis*
Erkrankungen
der Nieren
und Harnwege
Nierenversagen
akut, Hämaturie
Nierentubulusnekro
se, Proteinurie,
Nephritis

Allgemeine
Erkrankungen
und
Beschwerden
am
Verabreichung
sort
Fieber Brustkorbschme
rz,
Gesichtsödem11,
Asthenie,
Schüttelfrost
Reaktion an der
Infusionsstelle,
grippeähnliche
Erkrankung


Systemorgan-
klasse
Sehr häufig
≥ Häufig
≥ 1/100, < Gelegentlich
≥ 1/1.000, < Selten
≥ 1/10.000,
< 1/1.Nicht bekannt
(Häufigkeit auf
Grundlage der
verfügbaren
Daten nicht
abschätzbar)
Untersuchung
en
Kreatinin im
Blut erhöht
Blutharnstoff
erhöht, Cholesterin
im Blut erhöht

* Nebenwirkung, die nach der Markteinführung identifiziert wurde
Einschließlich febriler Neutropenie und Neutropenie.
Einschließlich immunthrombozytopenischer Purpura.
Einschließlich Nackenrigidität und Tetanie.
Einschließlich hypoxisch-ischämischer Enzephalopathie und metabolischer Enzephalopathie.
Einschließlich Akathisie und Parkinsonismus.
Siehe Absatz „Sehverschlechterungen“ in Abschnitt 4.8.
Verlängerte Neuritis optica wurde nach der Markteinführung berichtet. Siehe Abschnitt 4.4.
Siehe Abschnitt 4.4.
Einschließlich Dyspnoe und Belastungsdyspnoe.
10 Einschließlich arzneimittelbedingtem Leberschadens, Hepatitis toxisch, hepatozellulärer Schädigung und
Hepatotoxizität.
11 Einschließlich Periorbitalödem, Lippenödem und Ödem des Mundes.


Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Sehverschlechterungen
In klinischen Studien waren Sehverschlechterungen (einschließlich verschwommenen Sehens, Photophobie,
Chloropsie, Chromatopsie, Farbenblindheit, Zyanopsie, Augenerkrankung, Farbsäumen, Nachtblindheit,
Oszillopsie, Photopsie, szintillierenden Skotoms, verminderter Sehschärfe, visuellen Leuchtens,
Gesichtsfelddefekt, Mouches volantes und Xanthopsie) unter Voriconazol sehr häufig. Diese
Sehverschlechterungen waren vorübergehend und bildeten sich in der Mehrzahl innerhalb von 60 Minuten
spontan und vollständig zurück. Es wurden keine lang anhaltenden, klinisch signifikanten Sehstörungen
beobachtet. Es gab Hinweise auf eine Abnahme der Häufigkeit bei wiederholter Anwendung von
Voriconazol. Die Sehverschlechterungen waren im Allgemeinen leicht, führten selten zu einem
Therapieabbruch und waren nicht mit Langzeitfolgen verbunden. Die Sehverschlechterungen stehen
möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosen in Zusammenhang.

Der Wirkmechanismus ist unbekannt, Wirkort ist höchstwahrscheinlich die Netzhaut. In einer Studie mit
Probanden, bei der der Einfluss von Voriconazol auf die Funktion der Retina untersucht wurde, führte
Voriconazol zu einer Abnahme der Amplitudenhöhe im Elektroretinogramm (ERG). Das ERG misst
elektrische Ströme in der Retina. Die ERG-Veränderungen verstärkten sich während der 29-tägigen
Behandlung nicht und bildeten sich nach Absetzen von Voriconazol vollständig zurück.

Nach der Markteinführung wurden Fälle von anhaltenden Nebenwirkungen am Auge berichtet (siehe
Abschnitt 4.4).

Hautreaktionen
Bei mit Voriconazol behandelten Patienten kam es in klinischen Studien sehr häufig zu Hautreaktionen,
wobei diese Patienten jedoch an schweren Grunderkrankungen litten und gleichzeitig zahlreiche Arzneimittel
erhielten. Die Mehrzahl der Ausschläge war leicht bis mäßig. Die Patienten entwickelten schwere
arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (SCAR), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS, gelegentlich),
toxische epidermale Nekrolyse (TEN, selten), Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen
Symptomen (DRESS-Syndrom, selten) sowie Erythema multiforme (selten) unter der Behandlung mit
Voriconazol (siehe Abschnitt 4.4).


Sollte ein Patient einen Hautausschlag entwickeln, muss er engmaschig überwacht und Voriconazol Hikma
muss abgesetzt werden, wenn es zu einer Zunahme der Hautschäden kommt. Besonders bei
Langzeitbehandlung wurde von Lichtempfindlichkeit, einschließlich Reaktionen wie Ephelides, Lentigo und
Keratosis actinica, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die Voriconazol über lange Zeiträume erhalten haben, gab es Berichte über
Plattenepithelkarzinome der Haut (einschließlich SCC der Haut in situ oder Morbus Bowen); der
Mechanismus ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktionstests
Eine Erhöhung der Transaminasewerte > 3 xULN (nicht notwendigerweise ein unerwünschtes Ereignis)
wurde im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms bei 18,0 % (319/1.768) der erwachsenen und bei
25,8 % (73/283) der pädiatrischen Patienten, die zu therapeutischen oder prophylaktischen Zwecken mit
Voriconazol behandelt wurden, beobachtet. Die abnormalen Leberfunktionstests stehen möglicherweise mit
erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosen in Zusammenhang. Die meisten Leberwertanomalien
bildeten sich während der Therapie ohne Dosisanpassung bzw. nach einer Dosisanpassung oder Absetzen der
Therapie zurück.

Bei Patienten mit anderen schweren Grunderkrankungen wurde Voriconazol mit schwerer Lebertoxizität in
Zusammenhang gebracht. Dazu gehören Fälle von Gelbsucht, Hepatitis und Leberversagen mit Todesfolge
(siehe Abschnitt 4.4).

Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion
Bei der Infusion von intravenösem Voriconazol kam es bei gesunden Probanden zu anaphylaktoiden
Reaktionen wie Flush, Fieber, Schwitzen, Tachykardie, Engegefühl im Brustkorb, Atemnot,
Schwächegefühl, Übelkeit, Juckreiz und Hautausschlag. Die Symptome traten unmittelbar nach Beginn der
Infusion auf (siehe Abschnitt 4.4).

Prophylaxe
In einer offenen, komparativen, multizentrischen Studie, in der Voriconazol und Itraconazol als
Primärprophylaxe bei erwachsenen und jugendlichen allogenen HSZT-Empfängern ohne vorab bestätigte
oder wahrscheinliche IFI verglichen wurden, wurde der dauerhafte Abbruch der Anwendung von
Voriconazol aufgrund von Nebenwirkungen bei 39,3 % der Probanden im Gegensatz zu 39,6 % der
Probanden im Itraconazol-Arm berichtet. Behandlungsbedingte hepatische Nebenwirkungen führten zum
dauerhaften Abbruch der Anwendung der Studienmedikation bei 50 Probanden (21,4 %), die mit
Voriconazol behandelt wurden, sowie bei 18 Probanden (7,1 %), die mit Itraconazol behandelt wurden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von Voriconazol wurde in klinischen Studien bei 288 pädiatrischen Patienten im Alter von bis < 12 Jahren (169) und 12 bis < 18 Jahren (119) untersucht. 183 dieser pädiatrischen Patienten wurden
prophylaktisch mit Voriconazol behandelt und 105 wurden therapeutisch behandelt. Die Sicherheit von
Voriconazol wurde zudem bei 158 weiteren pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren in
Compassionate-Use-Programmen untersucht. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Voriconazol bei
Kindern und Jugendlichen ähnlich dem bei Erwachsenen. Jedoch wurde in klinischen Studien bei
pädiatrischen Patienten im Vergleich zu Erwachsenen ein Trend zu einer höheren Auftretenshäufigkeit von
erhöhten Leberenzymwerten als unerwünschtes Ereignis berichtet (Transaminasen erhöht: 14,2 % bei
pädiatrischen Patienten im Vergleich zu 5,3 % bei Erwachsenen). Die Erfahrungen nach der
Markteinführung lassen vermuten, dass Hautreaktionen (besonders Erytheme) bei Kindern häufiger auftreten
können als bei Erwachsenen. Bei den 22 Patienten unter 2 Jahren, die Voriconazol in einem Compassionate-
Use-Programm erhielten, wurden die folgenden Nebenwirkungen, für die ein Zusammenhang mit
Voriconazol nicht ausgeschlossen werden konnte, berichtet: vermehrte Lichtempfindlichkeit der Haut (1),
Arrhythmien (1), Pankreatitis (1), Bilirubinspiegel im Blut erhöht (1), Leberenzyme erhöht (1),
Hautausschlag (1) und Papillenödem (1). Nach der Markteinführung wurden Fälle von Pankreatitis bei
pädiatrischen Patienten berichtet.


Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in
Anhang Vaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

In klinischen Studien kam es in 3 Fällen zu einer unbeabsichtigten Überdosierung. Alle Patienten waren
Kinder, die bis zum 5-fachen der empfohlenen intravenösen Voriconazol-Dosis erhielten. Als einzige
Nebenwirkung wurde eine 10-minütige Photophobie beobachtet.

Ein Antidot gegen Voriconazol ist nicht bekannt.

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. Das intravenöse Vehikel, SBECD,
wird mit einer Clearance von 55 ml/min hämodialysiert. Bei einer Überdosis könnte eine Hämodialyse bei
der Elimination von Voriconazol und SBECD unterstützend wirken.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivate
ATC-Code: J02AC
Wirkmechanismus

Voriconazol ist ein Triazol-Antimykotikum. Sein primärer Wirkmechanismus beruht auf einer Hemmung der
Cytochrom-P450-abhängigen 14-Sterol-Demethylierung der Pilze, einem essenziellen Schritt in der
Ergosterol-Biosynthese. Die Anhäufung von 14-Methyl-Sterol korreliert mit einem nachfolgenden Verlust
an Ergosterol in der Zellmembran von Pilzen und ist möglicherweise für die antimykotische Wirkung von
Voriconazol verantwortlich. Es hat sich gezeigt, dass Voriconazol eine erhöhte Selektivität für Cytochrom-
P450-Enzyme von Pilzen als für verschiedene Cytochrom-P450-Enzymsysteme von Säugetieren aufweist.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

In 10 Therapiestudien ergab sich ein Median der durchschnittlichen und maximalen Plasmaspiegel von
2.425 ng/ml (Interquartilsbereich von 1.193 bis 4.380 ng/ml) bzw. von 3.742 ng/ml (Interquartilsbereich von
2.027 bis 6.302 ng/ml). Eine positive Korrelation zwischen mittleren, maximalen oder minimalen
Plasmaspiegeln und klinischer Wirksamkeit wurde in Therapiestudien nicht beobachtet. In
Prophylaxestudien wurde dieser Zusammenhang nicht untersucht.

Die Pharmakokinetik-/ Pharmakodynamik-Analysen der Daten aus klinischen Studien ergaben eine positive
Korrelation zwischen den Voriconazol-Plasmaspiegeln und Abweichungen der Leberwerte bzw.
Sehstörungen. Dosisanpassungen wurden in Prophylaxestudien nicht untersucht.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Voriconazol weist in vitro ein breites antimykotisches Wirkspektrum mit antimyzetischem Potenzial gegen
Candida-Spezies (einschließlich Fluconazol-resistenter C. krusei und resistenter Stämme von C. glabrata
und C. albicans) auf sowie eine fungizide Aktivität gegen alle getesteten Aspergillus-Spezies. Zusätzlich
zeigt Voriconazol in vitro eine fungizide Aktivität gegen neu auftretende Pilzpathogene, einschließlich
solcher wie Scedosporium oder Fusarium, die gegenüber zur Verfügung stehenden Antimykotika nur bedingt
empfindlich sind.


Die klinische Wirksamkeit (definiert als partielle oder vollständige Remission) wurde nachgewiesen bei
Infektionen durch Aspergillus spp. einschließlich A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans,
Candida spp. einschließlich C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis und bei einer
beschränkten Anzahl von Infektionen mit C. dubliniensis, C. inconspicua und C. guilliermondii,
Scedosporium spp. einschließlich S. apiospermum, S. prolificans und Fusarium spp.

Weitere behandelte Pilzinfektionen (häufig mit partieller oder vollständiger Remission) umfassten
Einzelfälle von Infektionen mit Alternaria spp., Blastomyces dermatiditis, Blastoschizomyces capitatus,
Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserholium
rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus,
Penicillium spp. einschl. P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, Trichosporon
spp. einschließlich Infektionen durch T. beigelii.

In-vitro-Wirksamkeit wurde bei folgenden klinischen Isolaten nachgewiesen: Acremonium spp., Alternaria
spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. und Histoplasma capsulatum, wobei das Wachstum der meisten
Stämme bei Voriconazol-Konzentrationen im Bereich von 0,05 bis 2 μg/ml gehemmt wird.

In-vitro-Wirksamkeit wurde gegen die folgenden Pathogene nachgewiesen, deren klinische Relevanz jedoch
unklar ist: Curvularia spp. und Sporothrix spp.

Grenzwerte (Breakpoints)

Untersuchungsmaterial für Pilzkulturen bzw. andere relevante Laboruntersuchungen (Serologie,
Histopathologie) zur Isolierung und Bestimmung der ursächlichen Erreger sollte vor der Behandlung
entnommen werden. Die Behandlung kann vor Kenntnis der Ergebnisse der Kulturen und anderen
Laboruntersuchungen begonnen werden. Sobald diese Ergebnisse jedoch vorliegen, sollte die antiinfektive
Therapie entsprechend angepasst werden.

Die Erreger, die am häufigsten Infektionen beim Menschen auslösen, sind u. a. C. albicans, C. parapsilosis,
C. tropicalis, C. glabrata und C. krusei. Alle diese Erreger haben für Voriconazol in der Regel minimale
Hemm-Konzentrationen (MHK) unter 1 mg/l.

Die in-vitro-Aktivität von Voriconazol gegenüber Candida-Spezies ist jedoch nicht einheitlich. Speziell für
C. glabrata ist die MHK für Voriconazol bei Fluconazol-resistenten Isolaten proportional höher als bei
Fluconazol-empfindlichen Isolaten. Daher sollten alle Anstrengungen unternommen werden, eine genaue
Artbestimmung des Candida-Erregers durchzuführen. Bei Vorliegen eines
Antimykotikaempfindlichkeitstests können die MHK-Werte auf Basis der Breakpoint-Kriterien des
European Comittee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) interpretiert werden.

EUCAST Breakpoints

Candida- und Aspergillus-Arten MHK-Breakpoint (mg/l)
≤ S (Empfindlich) > R (Resistent)
Candida albicans1 0.06 0.Candida dubliniensis1 0.06 0.Candida glabrata IE IE
Candida krusei IE IE
Candida parapsilosis1 0.125 0.Candida tropicalis1 0.125 0.Candida guilliermondii2 IE IE

Spezies-unabhängige Breakpoints für Candida3 IE IE
Aspergillus fumigatus4 1 Aspergillus nidulans4 1 Aspergillus flavus IE5 IEAspergillus niger IE5 IEAspergillus terreus IE5 IESpezies-unabhängige Breakpoints6 IE IE
IE = insufficient evidence (keine ausreichenden Daten)

Stämme mit MHK-Werten über dem Empfindlichkeits-Breakpoint sind selten oder wurden bisher noch
nicht beobachtet. Bei derartigen Isolaten müssen die Identifizierung und die Tests der antimykotischen
Empfindlichkeit wiederholt werden und das Isolat bei einer Bestätigung der Ergebnisse an ein Referenzlabor
geschickt werden. Bestätigte Isolate mit einer MHK oberhalb des aktuellen Resistenz-Breakpoints, sollten
als resistent eingestuft werden, bis das klinische Ansprechen nachgewiesen wurde. Ein klinisches
Ansprechen von 76 % wurde für die von den unten aufgeführten Spezies verursachten Infektionen erzielt,
wenn die MHK niedriger war als die epidemiologischen Grenzwerte (ECOFFs) oder sie diesen entsprach.
Wildtyp-Populationen von C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis und C. tropicalis werden deshalb als
empfindlich eingestuft.
Im Allgemeinen sind die ECOFFs (epidemiological cut-off values) für diese Spezies höher als bei C.
albicans.
Spezies-unabhängige Breakpoints wurden hauptsächlich auf der Basis von PK/PD-Daten bestimmt und sind
unabhängig von MHK-Verteilungen bestimmter Candida-Spezies. Sie sind nur für die Anwendung bei
Organismen ohne spezifische Breakpoints bestimmt.
Die ATU (Area of technical uncertainty) ist 2. Einstufung als R mit dem folgenden Hinweis: „In einigen
klinischen Situationen (nicht invasive infektiöse Formen) kann Voriconazol angewendet werden, sofern eine
ausreichende Exposition sichergestellt werden kann.“
Im Allgemeinen liegen die ECOFFs für diese Spezies eine zweifache Verdünnungsstufe höher als bei A.
fumigatus.
Spezies-unabhängige Breakpoints wurden nicht festgelegt.


Klinische Erfahrungen

Therapieerfolge werden in diesem Abschnitt als vollständige oder partielle Remission definiert.

Aspergillus-Infektionen – Wirksamkeit bei Aspergillose-Patienten mit schlechter Prognose
Voriconazol weist in vitro eine fungizide Wirkung gegen Aspergillus spp. auf. Die Wirksamkeit und der
Nutzen von Voriconazol in Bezug auf das Überleben wurden im Vergleich mit konventionellem
Amphotericin B bei der Primärtherapie einer akuten invasiven Aspergillus-Infektion in einer offenen,
randomisierten Multizenterstudie über 12 Wochen bei 277 immunbeeinträchtigten Patienten belegt. Dabei
wurde Voriconazol in den ersten 24 Stunden mit einer Initialdosis von 6 mg/kg alle 12 Stunden intravenös
verabreicht, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 4 mg/kg alle 12 Stunden über mindestens 7 Tage. Danach
konnte die Therapie auf die orale Formulierung mit 200 mg alle 12 Stunden umgestellt werden. Der
Medianwert für die Dauer der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug 10 Tage (Bereich: 2 - 85 Tage).
Nach der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug der Medianwert für die Dauer der oralen Voriconazol-
Therapie 76 Tage (Bereich: 2 - 232 Tage).

Bei 53 % der mit Voriconazol behandelten Patienten kam es zu einem zufriedenstellenden Ansprechen
(vollständiger oder partieller Rückgang aller zuordenbaren Symptome, Anzeichen, radiographischen oder
bronchoskopischen Befunde zu Studienbeginn) im Vergleich zu 31 % bei der Vergleichssubstanz. Die Tage-Überlebensrate war bei Voriconazol signifikant höher als bei der Vergleichssubstanz, und ein klinisch

wie auch statistisch signifikanter Vorteil zugunsten Voriconazol ergab sich sowohl für die Überlebenszeit als
auch für die Dauer bis zum Therapieabbruch wegen Unverträglichkeit.

Diese Studie bestätigte die positiven Ergebnisse einer früheren prospektiv angelegten Untersuchung bei
Patienten mit Risikofaktoren und schlechter Prognose, die Graft-versus-Host-Disease und speziell zerebrale
Infektionen einschlossen (die Letalität beträgt hierbei normalerweise fast 100 %).

Die in diesen Studien behandelten Infektionen umfassten zerebrale, Sinus-, pulmonale und disseminierte
Aspergillosen bei Patienten mit Knochenmark- und Organtransplantationen, malignen hämatologischen
Erkrankungen, Krebs und AIDS.

Candidämie bei nicht neutropenischen Patienten
In einer offenen, vergleichenden Studie wurde die Wirksamkeit von Voriconazol im Vergleich zu einem
Behandlungsschema aus Amphotericin B gefolgt von Fluconazol als Initialtherapie bei Candidämie bestätigt.
In diese Studie wurden 370 nicht neutropenische Patienten (Alter > 12 Jahre) mit nachgewiesener
Candidämie aufgenommen. Insgesamt 248 Patienten davon wurden mit Voriconazol behandelt. Darüber
hinaus wurde bei 9 Patienten der Voriconazol-Gruppe und bei 5 Patienten der Amphotericin/Fluconazol-
Gruppe mykologisch eine invasive Mykose nachgewiesen.
Patienten mit Nierenversagen wurden nicht in die Studie aufgenommen. Die mediane Behandlungsdauer in
beiden Behandlungsarmen betrug 15 Tage. Bei der primären Analyse wurde eine „erfolgreiche“ Behandlung
von dem bezüglich der Studienmedikation „blinden“ Bewertungsgremium folgendermaßen definiert:
Abklingen oder Verbesserung aller klinischen Infektionszeichen und -symptome mit Eradikation von
Candida aus Blut und infiziertem tiefen Gewebe 12 Wochen nach Behandlungsende. Patienten, die Wochen nach Behandlungsende nicht untersucht werden konnten, wurden als Therapieversager eingestuft. In
dieser Auswertung erwies sich in beiden Studienarmen bei 41 % der Patienten die Behandlung als
erfolgreich.

Bei einer Sekundäranalyse, bei der die Ergebnisse des Bewertungsgremiums zum letztmöglichen
Untersuchungszeitpunkt (Behandlungsende bzw. 2, 6 oder 12 Wochen danach) herangezogen wurden,
betrugen die Erfolgsraten in der Voriconazol-Gruppe 65 % und in der Amphotericin/Fluconazol-Gruppe
71 %. Die durch den Prüfarzt erfolgte Einstufung als Therapieerfolg zu jedem der möglichen
Untersuchungszeitpunkte kann der folgenden Tabelle entnommen werden.
Zeitpunkt Voriconazol
(N=248)
Amphotericin B → Fluconazol
(N=122)
Behandlungsende 178 (72 %) 88 (72 %)
Wochen danach 125 (50 %) 62 (51 %)
Wochen danach 104 (42 %) 55 (45 %)
12 Wochen danach 104 (42 %) 51 (42 %)

Schwere refraktäre Candida-Infektionen
Die Untersuchung umfasste 55 Patienten mit schweren refraktären Candida-Infektionen (einschließlich
Candidämie sowie disseminierten und anderen invasiven Candida-Infektionen), die auf eine vorhergehende
antimykotische Behandlung, vor allem mit Fluconazol, nicht angesprochen hatten. Ein Therapieerfolg wurde
bei 24 Patienten (15 vollständige und 9 partielle Remissionen) erzielt. Bei Infektionen mit Fluconazol-
resistenten Candida-Spezies, die nicht zur Albicans-Gruppe gehörten, wurde ein Therapieerfolg bei Infektionen mit C. krusei (vollständige Remissionen) und bei 6/8 Infektionen mit C. glabrata (5 vollständige
Remissionen, 1 partielle) erzielt. Die Daten zur klinischen Wirksamkeit wurden durch begrenzte
Empfindlichkeitsdaten bestätigt.

Scedosporium- und Fusarium-Infektionen
Voriconazol erwies sich gegen folgende seltene pathogene Pilze als wirksam:

Scedosporium spp.: Ein erfolgreiches Ansprechen auf die Therapie mit Voriconazol wurde bei 16 (vollständige und 10 partielle Remissionen) von 28 Patienten mit S. apiospermum und bei 2 (beides partielle

Remissionen) von 7 Patienten mit S. prolificans nachgewiesen. Darüber hinaus sprach auch einer von Patienten mit Infektionen, die von mehr als einem Organismus einschließlich Scedosporium spp. verursacht
wurden, auf die Therapie mit Voriconazol an.

Fusarium spp.: 7 (3 vollständige und 4 partielle Remissionen) von 17 Patienten wurden erfolgreich mit
Voriconazol behandelt. Von diesen 7 Patienten hatten 3 Augeninfektionen, einer eine Sinus und 3 eine
disseminierte Infektion. 4 weitere Patienten litten an einer Fusariose und hatten zusätzlich eine Infektion mit
mehreren Erregern; 2 der Patienten konnten erfolgreich behandelt werden.

Die Mehrzahl der Patienten, die eine Behandlung mit Voriconazol wegen der oben erwähnten seltenen
Infektionen erhielten, hatten eine vorausgegangene antimykotische Behandlung entweder nicht vertragen
oder ihre Mykosen erwiesen sich als therapierefraktär.

Primärprophylaxe invasiver Pilzinfektionen (IFI) – Wirksamkeit bei HSZT-Empfängern ohne vorab
bestätigter oder wahrscheinlicher IFI

In einer offenen, komparativen, multizentrischen Studie wurde Voriconazol als Primärprophylaxe bei
erwachsenen und jugendlichen allogenen HSZT-Empfängern ohne vorab bestätigte oder wahrscheinliche IFI
mit Itraconazol verglichen. Erfolg wurde definiert als die Fähigkeit, die Prophylaxe mit dem
Studienmedikament 100 Tage nach der HSZT (ohne Unterbrechungen für mehr als 14 Tage) fortzusetzen,
und das Überleben ohne bestätigte oder wahrscheinliche IFI für die Dauer von 180 Tagen nach HSZT. Die
MITT (modified intent-to-treat)-Gruppe umfasste 465 allogene HSZT-Empfänger, wobei 45 % der Patienten
AML hatten. Von allen Patienten hatten sich 58 % einer myeloablativen Konditionierung unterzogen.
Prophylaxe mit dem Studienmedikament wurde sofort nach der HSZT eingeleitet: 224 Patienten erhielten
Voriconazol und 241 Patienten erhielten Itraconazol. Die mittlere Dauer der Prophylaxe mit dem
Studienmedikament betrug 96 Tage bei der Anwendung von Voriconazol und 68 Tage bei der Gabe von
Itraconazol in der MITT-Gruppe.

Erfolgsraten und weitere sekundäre Endpunkte sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt:

Endpunkte Voriconazol
(n=224)
Itraconazol
(n=241)
Unterschiede
zwischen den
Prozentanteilen
und das 95%-
Konfidenzintervall
(KI)
p-Wert
Erfolg an Tag 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%, 25,1%)** 0,0002**
Erfolg an Tag 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%, 24,2%)** 0,0006**
Mindestens 100 Tage Prophylaxe
mit der Studienmedikation
120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%, 23,5%) 0,Überlebt bis zum Tag 180 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%, 7,4%) 0,Bestätigte oder wahrscheinliche
IFI bis zum Tag 180 entwickelt
(1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%, 1,6%) 0,Bestätigte oder wahrscheinliche
IFI bis zum Tag 100 entwickelt
(0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%, 1,3%) 0,Bestätigte oder wahrscheinliche
IFI während der Anwendung der
Studienmedikation entwickelt
3 (1,2%) -1,2% (-2,6%, 0,2%) 0,* Primärer Endpunkt der Studie
** Unterschiede in den Prozentanteilen, 95 %-KI und p-Werte erhalten nach Anpassung für die
Randomisierung

Die Rate an Durchbruchs-IFI bis zum Tag 180 und der primäre Endpunkt der Studie, nämlich der Erfolg am
Tag 180, für Patienten mit AML und solche mit myeloablativer Konditionierung ist in der untenstehenden
Tabelle dargestellt:


AML

Endpunkte Voriconazol
(n=98)
Itraconazol
(n=109)
Unterschiede zwischen
den Prozentanteilen und
das 95%-
Konfidenzintervall (KI)
Durchbruchs-IFI – Tag 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%, 2,4%) **
Erfolg an Tag 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%, 27,7%)***
* Primärer Endpunkt der Studie
** Unter Verwendung einer 5 %-Marge, Nicht-Unterlegenheit ist nachgewiesen
*** Unterschiede in den Prozentanteilen, 95 %-KI ermittelt nach Anpassung für die Randomisierung

Myeloablative Konditionierung

Endpunkte Voriconazol
(n=125)
Itraconazol
(n=143)
Unterschiede zwischen
den Prozentanteilen und
das 95%-
Konfidenzintervall (KI)
Durchbruchs-IFI – Tag 180 2 (1,6%) 3 (2.1%) -0,5% (-3,7%, 2,7%) **
Erfolg an Tag 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%, 31,7%)***
* Primärer Endpunkt der Studie
** Unter Verwendung einer 5 %-Marge, Nicht-Unterlegenheit ist nachgewiesen
*** Unterschiede in den Prozentanteilen, 95 %-KI ermittelt nach Anpassung für die Randomisierung

Sekundärprophylaxe von IFI – Wirksamkeit bei HSZT-Empfängern mit vorab bestätigter oder
wahrscheinlicher IFI
Voriconazol wurde als Sekundärprophylaxe in einer offenen, nicht-komparativen, multizentrischen Studie
bei erwachsenen allogenen HSZT-Empfängern mit vorab bestätigten oder wahrscheinlichen IFI untersucht.
Der primäre Endpunkt war die Rate des Auftretens bestätigter oder wahrscheinlicher IFI während des ersten
Jahres nach der HSZT. Die MITT-Gruppe umfasste 40 Patienten mit vorangegangener IFI, einschließlich Patienten mit Aspergillose, 5 Patienten mit Candidiasis und 4 Patienten mit anderen IFI. Die mediane Dauer
der Prophylaxe mit der Studienmedikation betrug in der MITT-Gruppe 95,5 Tage.

Bestätigte oder wahrscheinliche IFI traten bei 7,5 % (3/40) der Patienten im Verlauf des ersten Jahres nach
HSZT auf, einschließlich einer systemischen Candidiasis, einer Scedosporiose (beide Rückfälle früherer IFI)
und einer Zygomykose. Die Überlebensrate am Tag 180 lag bei 80,0 % (32/40) und nach 1 Jahr bei 70,0 %
(28/40).

Dauer der Behandlung

In klinischen Studien erhielten 705 Patienten Voriconazol über mehr als 12 Wochen, davon erhielten Patienten Voriconazol für mehr als 6 Monate.

Kinder und Jugendliche

53 pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis < 18 Jahren wurden in 2 prospektiven, offenen, nicht
vergleichenden, multizentrischen klinischen Studien mit Voriconazol behandelt. In der ersten Studie wurden
31 Patienten mit einer möglichen, bestätigten oder wahrscheinlichen invasiven Aspergillose (IA) untersucht.
Davon hatten 14 Patienten eine bestätigte oder wahrscheinliche IA und wurden in die MITT-
Wirksamkeitsanalysen aufgenommen. Die zweite Studie untersuchte 22 Patienten mit invasiver Candida-
Infektion, einschließlich Candidämie (ICC) und ösophagealer Candidose (EC), die entweder einer
Ersttherapie oder einer Salvage-Therapie bedurften. 17 dieser Patienten wurden in die MITT-
Wirksamkeitsanalysen aufgenommen. Bei Patienten mit IA betrug die allgemeine Ansprechrate nach
Wochen insgesamt 64,3 % (9/14), die allgemeine Ansprechrate betrug bei Patienten im Alter von 2 bis < Jahren 40 % (2/5) und bei Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren 77,8 % (7/9). Bei Patienten mit ICC
betrug die allgemeine Ansprechrate am Ende der Behandlung 85,7 % (6/7) und bei Patienten mit EC betrug
die allgemeine Ansprechrate 70 % (7/10) am Ende der Behandlung. Die allgemeine Ansprechrate (ICC und
EC kombiniert) betrug bei Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren insgesamt 88,9 % (8/9) und bei Patienten
im Alter von 12 bis < 18 Jahren 62,5 % (5/8).


Klinische Studien zur Untersuchung des QTc-Intervalls

In einer placebokontrollierten, randomisierten Einzeldosis-Crossover-Studie der Auswirkungen auf das QTc-
Intervall von Probanden wurden 3 orale Einzeldosen Voriconazol und Ketoconazol überprüft. Dabei betrug
der placeboadjustierte, mittlere Maximalanstieg des QTc gegenüber dem Ausgangswert 5,1, 4,8 bzw.
8,2 msec nach 800, 1.200 bzw. 1.600 mg Voriconazol und 7,0 msec bei 800 mg Ketoconazol. In keiner
Behandlungsgruppe wurde bei einem Probanden ein Anstieg des QTc ≥ 60 msec gegenüber dem
Ausgangswert beobachtet. Bei keinem der Probanden wurde die möglicherweise klinisch relevante
Verlängerung des QTc-Intervalls von 500 msec überschritten.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Voriconazol wurde bei gesunden Probanden, speziellen Populationen und
Patienten bestimmt. Bei zweimal täglicher oraler Gabe von 200 mg oder 300 mg Voriconazol über 14 Tage
bei Patienten mit Aspergillose-Risiko (überwiegend Patienten mit malignen lymphatischen oder
hämatopoetischen Neoplasien) entsprachen die pharmakokinetischen Parameter wie schnelle und
vollständige Resorption, Kumulation und nicht lineare Pharmakokinetik jenen bei gesunden Probanden.

Die Pharmakokinetik von Voriconazol ist infolge seiner Sättigungskinetik des Metabolismus nicht linear. Bei
höheren Dosen wurden überproportionale Plasmaspiegel gemessen. Es wird geschätzt, dass die Erhöhung der
oralen Gabe von Voriconazol von 200 mg zweimal täglich auf 300 mg zweimal täglich durchschnittlich zu
einer 2,5-fachen Zunahme der AUC führt. Mit einer oralen Erhaltungsdosis von 200 mg (oder 100 mg bei
Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg) erhält man eine Voriconazol-Exposition, die mit 3 mg/kg
i.v. vergleichbar ist. Mit einer oralen Erhaltungsdosis von 300 mg (oder 150 mg bei Patienten mit einem
Körpergewicht unter 40 kg) erhält man eine Voriconazol-Exposition, die mit 4 mg/kg i.v. vergleichbar ist.
Bei intravenöser oder oraler Gabe der empfohlenen Anfangsdosen werden annähernde Steady-State-
Plasmaspiegel innerhalb der ersten 24 Stunden erreicht. Ohne die Anfangsdosis wurden beim Großteil der
Patienten mit den zweimal täglichen Erhaltungsdosen am 6. Behandlungstag Steady-State-Plasmaspiegel
erreicht.

Resorption

Voriconazol wird nach oraler Einnahme schnell und fast vollständig resorbiert, wobei nach 1 bis 2 Stunden
maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Voriconazol
nach oraler Gabe beträgt etwa 96 %. Bei Mehrfachgaben von Voriconazol in Verbindung mit sehr fettreichen
Mahlzeiten reduzierten sich die Cmax und AUC um 34 % bzw. 24 %. Die Resorption von Voriconazol wird
durch Änderungen des Magen-pH-Werts nicht beeinflusst.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Voriconazol im Steady State beträgt ca. 4,6 l/kg, was auf eine ausgeprägte
Gewebeverteilung schließen lässt. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 58 %.
Liquorproben von 8 Patienten des Compassionate-Use-Programms erbrachten bei allen Patienten messbare
Konzentrationen von Voriconazol.

Biotransformation


In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Voriconazol durch die hepatischen Cytochrom-P450-Isoenzyme
CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert wird.

Die interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Voriconazol ist groß.

In-vivo-Studien ergaben, dass CYP2C19 wesentlich am Metabolismus von Voriconazol beteiligt ist. Dieses
Enzym zeigt einen genetischen Polymorphismus. Es ist beispielsweise anzunehmen, dass 15 bis 20 % der
asiatischen Bevölkerung verzögert verstoffwechseln. Bei der weißen und der schwarzen Bevölkerung beträgt
die Prävalenz einer langsamen Metabolisierung 3 bis 5 %. Aus Studien mit gesunden Weißen und Japanern
geht hervor, dass bei verzögerter Metabolisierung durchschnittlich 4-fach höhere Voriconazol-Spiegel
(AUC) erreicht werden als bei Homozygoten mit schneller Metabolisierung. Heterozygote mit schneller
Metabolisierung weisen durchschnittlich 2-fach höhere Voriconazol-Spiegel als Homozygote mit schneller
Metabolisierung auf.

Der Hauptmetabolit von Voriconazol ist das N-Oxid. Nach Gabe von radioaktiv markiertem Voriconazol
macht das N-Oxid 72 % der radioaktiv markierten Metaboliten im Plasma aus. Da dieser Metabolit eine
minimale antimyzetische Wirkung aufweist, trägt er wahrscheinlich nicht zur Wirksamkeit von Voriconazol
bei.

Elimination

Voriconazol wird über die Leber eliminiert, wobei weniger als 2 % der Dosis unverändert mit dem Harn
ausgeschieden werden.

Nach intravenöser Mehrfachgabe von radioaktiv markiertem Voriconazol finden sich ca. 80 % der
Radioaktivität, nach mehrfacher oraler Gabe 83 % im Harn wieder. Nach oraler oder intravenöser Gabe wird
der Großteil (> 94 %) der gesamten Radioaktivität innerhalb der ersten 96 Stunden ausgeschieden.

Die terminale Halbwertszeit ist dosisabhängig und beträgt bei 200 mg (oral) etwa 6 Stunden. Aufgrund der
nichtlinearen Pharmakokinetik kann die terminale Halbwertszeit nicht zur Schätzung der Kumulation bzw.
Elimination von Voriconazol herangezogen werden.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Geschlecht
In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren die Cmax und AUC bei gesunden jungen Frauen um 83 %
bzw. 113 % höher als bei gesunden jungen Männern (18 bis 45 Jahre). In derselben Studie wurden für Cmax
und AUC keine signifikanten Unterschiede zwischen gesunden älteren Frauen und älteren Männern
beobachtet (≥ 65 Jahre).

Im klinischen Entwicklungsprogramm wurde keine Dosisanpassung aufgrund der Geschlechtszugehörigkeit
vorgenommen. Das Verträglichkeitsprofil und die Plasmaspiegel bei männlichen und weiblichen Patienten
waren ähnlich. Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts ist daher nicht erforderlich.

Ältere Patienten
In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren die Cmax und AUC bei gesunden älteren Männern (≥ Jahre) um 61 % bzw. 86 % höher als bei gesunden jungen Männern (18 bis 45 Jahre). Zwischen gesunden
älteren Frauen (≥ 65 Jahre) und gesunden jungen Frauen (18 bis 45 Jahre) wurden keine signifikanten
Unterschiede von Cmax und AUC beobachtet.

In klinischen Studien wurde keine altersspezifische Dosisanpassung vorgenommen. Es wurde ein
Zusammenhang zwischen Plasmaspiegeln und Alter beobachtet. Das Verträglichkeitsprofil von Voriconazol
war bei jungen und älteren Patienten ähnlich. Deshalb ist bei älteren Patienten keine Dosisanpassung
erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Die empfohlene Dosis bei Kindern und jugendlichen Patienten ergibt sich aus einer pharmakokinetischen
Populationsanalyse der Daten von 112 immungeschwächten pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < Jahren und 26 immungeschwächten jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis < 17 Jahren. Bei Pharmakokinetikstudien in der Pädiatrie wurden intravenöse Mehrfachgaben von 3, 4, 6, 7 und 8 mg/kg
zweimal täglich und orale Mehrfachdosen (mit dem Pulver zur Herstellung einer Suspension zum
Einnehmen) von 4 mg/kg, 6 mg/kg und 200 mg zweimal täglich untersucht. In einer Pharmakokinetikstudie
bei Jugendlichen wurden intravenöse Initialdosen von 6 mg/kg zweimal täglich am 1. Tag gefolgt von einer
intravenösen Dosis von 4 mg/kg zweimal täglich und zweimal täglich 300 mg oral als Tabletten untersucht.
Bei den pädiatrischen Patienten wurde im Vergleich zu Erwachsenen eine höhere interindividuelle
Variabilität beobachtet.

Bei einem Vergleich der Pharmakokinetikdaten bei Kindern und bei Erwachsenen ergab sich, dass die
erwartete Gesamtexposition (AUC) bei Kindern nach einer intravenösen Initialdosis von 9 mg/kg mit einer
intravenösen Initialdosis von 6 mg/kg bei Erwachsenen vergleichbar ist. Dementsprechend war die erwartete
Gesamtexposition bei Kindern nach intravenösen Erhaltungsdosen von 4 und 8 mg/kg zweimal täglich mit
einer intravenösen Erhaltungsdosis von 3 bzw. 4 mg/kg zweimal täglich bei Erwachsenen vergleichbar. Die
erwartete Gesamtexposition bei Kindern nach oralen Erhaltungsdosen von 9 mg/kg zweimal täglich
(maximal 350 mg) war mit einer oralen Erwachsenendosis von 200 mg zweimal täglich vergleichbar. Eine
intravenöse Dosis von 8 mg/kg wird eine ca. 2-fach höhere Voriconazol-Exposition ergeben als eine orale
Dosis von 9 mg/kg.

Die im Vergleich zu Erwachsenen höhere intravenöse Erhaltungsdosis bei pädiatrischen Patienten ist auf die
höhere Eliminationskapazität der pädiatrischen Patienten durch ein größeres Verhältnis von Leber- zu
Körpermasse zurückzuführen. Bei Kindern mit Malabsorption und für ihr Alter sehr niedrigem
Körpergewicht kann die orale Bioverfügbarkeit jedoch eingeschränkt sein. In diesem Fall wird eine
intravenöse Gabe von Voriconazol empfohlen.

Bei der Mehrzahl der jugendlichen Patienten war die Voriconazol-Exposition mit der von Erwachsenen unter
der gleichen Dosierung vergleichbar. Bei jungen Jugendlichen mit einem geringen Körpergewicht wurde
jedoch im Vergleich zu Erwachsenen eine niedrigere Voriconazol-Exposition beobachtet. Wahrscheinlich
metabolisieren diese Personen Voriconazol mehr wie Kinder als wie Erwachsene. Auf Grundlage der
pharmakokinetischen Populationsanalyse sollten Jugendliche im Alter von 12 bis 14 Jahren, die weniger als
50 kg wiegen, die Kinderdosis erhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörungen (Serumkreatininspiegel
> 2,5 mg/dl) kommt es zu einer Kumulation des intravenösen Vehikels SBECD (siehe Abschnitte 4.2 und
4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion
Nach oraler Einmalgabe (200 mg) war die AUC bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberzirrhose (Child-
Pugh A und B) um 233 % höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Proteinbindung von
Voriconazol wurde durch die Leberinsuffizienz nicht beeinflusst.

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe war die AUC bei Patienten mit mäßiger Leberzirrhose (Child-Pugh
B) unter einer Erhaltungsdosis von 100 mg Voriconazol zweimal täglich ähnlich der bei Patienten mit
normaler Leberfunktion unter 200 mg zweimal täglich. Pharmakokinetische Daten zu Patienten mit schwerer
Leberzirrhose (Child-Pugh C) liegen nicht vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxizitätsuntersuchungen mit wiederholter Voriconazol-Anwendung ergaben, dass die Leber das Zielorgan
darstellt. Wie auch bei anderen antimykotischen Wirkstoffen kam es zur Hepatotoxizität bei
Plasmakonzentrationen, wie sie auch unter therapeutischen Dosen beim Menschen auftreten. Bei Ratten,
Mäusen und Hunden erzeugte Voriconazol auch minimale Funktionsstörungen der Nebennieren.
Standarduntersuchungen zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und Karzinogenität ergaben keine
speziellen Risiken für den Menschen.


In Reproduktionsstudien hat sich Voriconazol in Konzentrationen, die auch beim Menschen unter
therapeutischen Dosen erreicht werden, bei Ratten als teratogen und bei Kaninchen als embryotoxisch
erwiesen. In der Pränatal- und Postnatal-Studie an Ratten verlängerte Voriconazol bei niedrigeren
Konzentrationen, als sie beim Menschen unter therapeutischen Dosen erreicht werden, die Dauer der
Trächtigkeit und die Kontraktionszeit des Uterus und führte zu Dystokie mit Tod der Muttertiere und
verringerter perinataler Überlebensrate der Jungtiere. Die Auswirkungen auf den Geburtsvorgang werden
vermutlich durch artspezifische Mechanismen gesteuert, schließen eine Verringerung der Östradiolspiegel
ein und entsprechen denen, die bei anderen Azol-Antimykotika ebenfalls beobachtet werden. Bei
Konzentrationen, die vergleichbar mit denen waren, die beim Menschen unter therapeutischen Dosen
erreicht werden, zeigte die Verabreichung von Voriconazol bei männlichen und weiblichen Ratten keine
Beeinträchtigung der Fertilität.

Die präklinischen Daten zum intravenösen Vehikel, SBECD, ergaben in den Toxizitätsstudien mit
wiederholter Gabe als hauptsächliche Effekte eine Vakuolisierung des Epithels im Harntrakt sowie eine
Aktivierung von Makrophagen in Leber und Lunge. Da die Ergebnisse des GMPT (Guineapig Maximisation
Test) positiv waren, sollte bei einer Verschreibung das Hypersensitivitätspotenzial der intravenösen
Darreichungsform berücksichtigt werden. Standarduntersuchungen zur Genotoxizität und
Reproduktionstoxizität mit dem Vehikel SBECD ergaben keine speziellen Risiken für den Menschen.
Studien zur Karzinogenität wurden mit SBECD nicht durchgeführt. Eine der in SBECD vorliegenden
Verunreinigungen hat sich als alkylierend mutagene Substanz mit karzinogenem Potenzial bei Nagetieren
erwiesen. Diese Verunreinigung muss daher auch beim Menschen als Substanz mit karzinogenem Potenzial
angesehen werden. Unter Berücksichtigung dieser Daten darf die Behandlungsdauer mit der intravenösen
Formulierung 6 Monate nicht überschreiten.


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natrium-beta-cyclodextrin-sulfobutylether (SBECD).

6.2 Inkompatibilitäten

Voriconazol Hikma darf nicht gleichzeitig mit anderen intravenösen Produkten über denselben Katheter oder
dieselbe Kanüle infundiert werden. Der Beutel sollte überprüft werden, um sicherzustellen, dass die Infusion
vollständig beendet ist. Nach Beendigung der Voriconazol Hikma-Infusion kann der Zugang für andere
Infusionslösungen genutzt werden.

Blutprodukte und Kurzzeit-Infusionen konzentrierter Elektrolytlösungen

Elektrolytstörungen, wie z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie oder Hypokalzämie, müssen vor der
Behandlung mit Voriconazol behoben worden sein (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Selbst wenn die
Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen, darf Voriconazol Hikma nicht gleichzeitig mit Blutprodukten
oder Kurzzeit-Infusionen konzentrierter Elektrolytlösungen gegeben werden.

Komplette parenterale Ernährung

Infusionen zur kompletten parenteralen Ernährung müssen bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol
Hikma nicht unterbrochen werden, sie müssen jedoch über einen getrennten Zugang erfolgen. Bei Infusion
über einen Multi-Lumen-Katheter muss die komplette parenterale Ernährung über einen anderen, als den für
Voriconazol Hikma verwendeten, Zugang erfolgen. Voriconazol Hikma darf nicht in 4,2%iger
Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst werden. Zur Kompatibilität mit anderen Konzentrationen liegen
keine Informationen vor.


Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln
gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Jahre

Nach Rekonstitution

Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität der rekonstituierten Lösung wurde für 36 Stunden bei
2°C - 8°C nachgewiesen.

Nach Verdünnung

Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Infusionslösung wurde für 36 Stunden bei 2°C -
8°C, gefolgt von 3 Stunden bei Raumtemperatur, nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht muss die rekonstituierte Lösung sofort verwendet werden. Wenn sie nicht
sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der Verantwortung des
Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2°C - 8°C (im Kühlschrank) betragen,
es sei denn, die Rekonstitution hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen
stattgefunden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen
erforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

30 ml Durchstechflasche aus Typ 1 Klarglas mit Chlorbutylstopfen und Flip-off-Aluminiumversiegelung mit
roter Plastikkappe. Packungen mit 1 oder 5 Durchstechflasche(n).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu
beseitigen.

Das Pulver wird entweder mit 19 ml Wasser für Injektionszwecke oder mit 19 ml einer 0,9%igen (9 mg/ml)
Natriumchlorid-Infusionslösung aufgelöst. Danach steht eine klare 10 mg/ml Voriconazol-Lösung mit einem
entnehmbaren Gesamtvolumen von 20 ml zur Verfügung. Es wird die Verwendung einer nicht
automatischen 20 ml Standard-Spritze empfohlen, um sicherzustellen, dass die exakte Menge (19,0 ml) an
Wasser für Injektionszwecke oder an einer 0,9%igen (9 mg/ml) Natriumchlorid-Infusionslösung zugegeben
wird.

Nach Rekonstitution mit 19 ml Wasser für Injektionszwecke oder einer 0,9%igen (9 mg/ml) Natriumchlorid-
Infusionslösung wird eine klare Lösung erhalten.

Dieses Arzneimittel ist ausschließlich zum Einmalgebrauch bestimmt, verbliebene Reste der Lösung sollten
verworfen werden. Es sollte nur eine klare Lösung ohne Trübung verabreicht werden.


Zur Anwendung wird das erforderliche Volumen des hergestellten Konzentrats einer geeigneten
Infusionslösung (siehe unten) hinzugefügt, sodass sich eine Voriconazol-Lösung mit 0,5 – 5 mg/ml ergibt.

Benötigtes Volumen von Voriconazol Hikma-Konzentrat (10 mg/ml)

Körpergewicht
(kg)
Benötigtes Volumen von Voriconazol Hikma-Konzentrat (10 mg/ml) für:
mg/kg
(Anzahl
Durchstech-
flaschen)
mg/kg
(Anzahl
Durchstech-
flaschen)
mg/kg
(Anzahl
Durchstech-
flaschen)
mg/kg
(Anzahl
Durchstech-
flaschen)
mg/kg
(Anzahl
Durchstech-
flaschen)
10 - 4,0 ml (1) - 8,0 ml (1) 9,0 ml (1)
15 - 6,0 ml (1) - 12,0 ml (1) 13,5 ml (1)
20 - 8,0 ml (1) - 16,0 ml (1) 18,0 ml (1)
25 - 10,0 ml (1) - 20,0 ml (1) 22,5 ml (2)
30 9,0 ml (1) 12,0 ml (1) 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2)
35 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2)
40 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2)
45 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3)
50 15,0 ml (1) 20,0 ml (1) 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 45,0 ml (3)
55 16,5 ml (1) 22,0 ml (2) 33,0 ml (2) 44,0 ml (3) 49,5 ml (3)
60 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 36,0 ml (2) 48,0 ml (3) 54,0 ml (3)
65 19,5 ml (1) 26,0 ml (2) 39,0 ml (2) 52,0 ml (3) 58,5 ml (3)
70 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 42,0 ml (3) - -
75 22,5 ml (2) 30,0 ml (2) 45,0 ml (3) - -
80 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 48,0 ml (3) - -
85 25,5 ml (2) 34,0 ml (2) 51,0 ml (3) - -
90 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) - -
95 28,5 ml (2) 38,0 ml (2) 57,0 ml (3) - -
100 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) - -

Die rekonstituierte Lösung kann verdünnt werden mit:

0,9%ige (9 mg/ml) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke
Ringer-Lactatlösung zur intravenösen Infusion
5%ige Glucose-Ringer-Lactatlösung zur intravenösen Infusion
5%ige Glucoselösung in 0,45%iger Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion
5%ige Glucoselösung zur intravenösen Infusion
5%ige Glucoselösung in 20 mEq Kaliumchloridlösung zur intravenösen Infusion
0,45%ige Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion
5%ige Glucoselösung in 0,9%iger Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion

Zur Kompatibilität von Voriconazol mit anderen als den oben oder in Abschnitt 6.2 genannten
Infusionslösungen liegen keine Informationen vor.



7. INHABER DER ZULASSUNG

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.
Estrada do Rio da Mó n.º 8, 8A e 8B, Fervença
2705-906 Terrugem SNT
Portugal


8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/15/1004/001 1 Durchstechflasche
EU/1/15/1004/002 5 Durchstechflaschen

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27. Mai Datum der letzten Verlängerung: 24. März
10. STAND DER INFORMATION




Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.
























ANHANG II

A. HERSTELLER, DER (DIE) FÜR DIE CHARGENFREIGABE
VERANTWORTLICH IST (SIND)

B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE
ABGABE UND DEN GEBRAUCH

C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER
GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE
SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES
ARZNEIMITTELS


A. HERSTELLER, DER (DIE) FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH
IST (SIND)

Name und Anschrift des (der) Hersteller(s), der (die) für die Chargenfreigabe verantwortlich ist (sind)

Hikma Italia S.p.A.
Viale Certosa, 27100 Pavia
Italien

Pfizer Service Company BVBA
Hoge Wei 10,
Zaventen, 1930,
Belgien

In der Druckversion der Packungsbeilage des Arzneimittels müssen Name und Anschrift des Herstellers, der
für die Freigabe der betreffenden Charge verantwortlich ist, angegeben werden.


B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH

Arzneimittel, das der Verschreibungspflicht unterliegt.


C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN

• Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte [Periodic Safety Update Reports (PSURs)]

Die Anforderungen an die Einreichung von PSURs für dieses Arzneimittel sind in der nach Artikel
107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen Internetportal für
Arzneimittel veröffentlichten Liste der in der Union festgelegten Stichtage (EURD-Liste) - und allen
künftigen Aktualisierungen – festgelegt.

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND
WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

• Risikomanagement-Plan (RMP)

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) führt die notwendigen, im
vereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten
Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vom Ausschuss für
Humanarzneimittel (CHMP) vereinbarten Aktualisierungen des RMP durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:
• nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
• jedes Mal wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer
eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses
führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in Bezug auf
Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).

• Zusätzliche Maßnahmen zur Risikominimierung


• Fragen und Antworten Broschüre zu Phototoxizität, SCC und Lebertoxizität für medizinisches
Fachpersonal:
- Informiert das medizinische Fachpersonal über die mit der Anwendung von Voriconazol
einhergehenden Risiken für Phototoxizität, Haut-SCC und Lebertoxizität.
- Stellt dem medizinischen Fachpersonal aktuelle Empfehlungen zur Überwachung und
zum Management dieser Risiken zur Verfügung.
- Erinnert das medizinische Fachpersonal an die Anwendung der Checkliste für
medizinisches Fachpersonal sowie der Karte mit Hinweisen für den Patienten und
informiert darüber, wie weitere Exemplare bezogen werden können.

• Checkliste zu Phototoxizität, SCC und Lebertoxizität für medizinisches Fachpersonal:
- Erinnert das medizinische Fachpersonal an die Risiken für Phototoxizität, Haut-SCC und
Lebertoxizität, die im Zusammenhang mit der Anwendung von Voriconazol gemeldet
wurden.
- Stellt dem medizinischen Fachpersonal aktuelle Empfehlungen zur Überwachung und
zum Management dieser Risiken zur Verfügung.
- Erinnert das medizinische Fachpersonal daran, die Risiken für Phototoxizität/Haut-SCC
und Lebertoxizität mit dem Patienten/mit der pflegenden Person zu besprechen und zu
erläutern, worauf sie achten müssen und wann/wie ärztliche Hilfe unverzüglich gesucht
werden sollte.
- Erinnert das medizinische Fachpersonal daran, dem Patienten die Karte mit Hinweisen
für den Patienten auszuhändigen.

• Karte mit Hinweisen für den Patienten zu Phototoxizität und Haut-SCC:
- Erinnert Patienten an das Risiko von Phototoxizität und Haut-SCC.
- Erinnert Patienten, wann und wie relevante Anzeichen und Symptome von Phototoxizität
und Hautkrebs zu melden sind.
- Erinnert Patienten daran, Maßnahmen zur ergreifen, um das Risiko für Hautreaktionen
und Haut-SCC zu minimieren (indem sie die Exposition gegenüber direktem Sonnenlicht
meiden, einen Sonnenschutz und schützende Kleidung verwenden) und medizinisches
Fachpersonal bei relevanten Hautanomalien zu informieren.
























ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE

























A. ETIKETTIERUNG



ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

Umkarton mit 1 (oder 5) Durchstechflasche(n)

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Voriconazol Hikma 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
voriconazol


2. WIRKSTOFF(E)

Jede Durchstechflasche enthält 200 mg Voriconazol.
Nach der Rekonstitution enthält jeder Milliliter 10 mg Voriconazol.


3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Sonstiger Bestandteil: natrium-beta-cyclodextrin-sulfobutylether. Packungsbeilage beachten.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Durchstechflasche
Durchstechflaschen

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.
Nur zur intravenösen Anwendung
Vor der Anwendung rekonstituieren und verdünnen.
Nur zur Einmalentnahme bestimmt.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.


7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH


8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.


10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG
VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN
ABFALLMATERIALIEN


11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.
Estrada do Rio da Mó n.º 8, 8A e 8B, Fervença
2705-906 Terrugem SNT
Portugal


12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/15/EU/1/15/

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG



15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH


16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Der Begründung, keine Angaben in Blindenschrift aufzunehmen, wird zugestimmt.


17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.


18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES FORMAT

PC:
SN:
NN:


MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

Etikett der Durchstechflasche


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG

Voriconazol Hikma 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
voriconazol
Zur intravenösen Anwendung

2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG
Vor der Anwendung rekonstituieren und verdünnen – siehe Packungsbeilage.


3. VERFALLDATUM

verw. bis

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN


6. WEITERE ANGABEN


























B. PACKUNGSBEILAGE

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Voriconazol Hikma 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
voriconazol

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses
Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.
- Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
- Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische
Fachpersonal.
- Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann
anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
- Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage
angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Voriconazol Hikma und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Voriconazol Hikma beachten?
3. Wie ist Voriconazol Hikma anzuwenden?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist Voriconazol Hikma aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen


1. Was ist Voriconazol Hikma und wofür wird es angewendet?

Voriconazol Hikma enthält den Wirkstoff Voriconazol. Voriconazol Hikma ist ein Arzneimittel gegen
Pilzerkrankungen. Es wirkt durch Abtötung bzw. Hemmung des Wachstums der Pilze, die Infektionen
verursachen.

Es wird angewendet zur Behandlung von Patienten (Erwachsene und Kinder ab 2 Jahren) mit:
• invasiver Aspergillose (eine bestimmte Pilzinfektion mit Aspergillus spp.)
• Candidämie (eine bestimmte Pilzinfektion mit Candida spp.) bei nicht neutropenischen Patienten
(Patienten, bei denen die Anzahl weißer Blutkörperchen nicht ungewöhnlich niedrig ist)
• schweren invasiven Candida-Infektionen, wenn der Pilz resistent gegen Fluconazol (ein anderes
Arzneimittel gegen Pilzerkrankungen) ist
• schweren Pilzinfektionen, hervorgerufen durch Scedosporium spp. oder Fusarium spp. (verschiedene Pilzarten).

Voriconazol Hikma ist für Patienten mit sich verschlimmernden, möglicherweise lebensbedrohlichen
Pilzinfektionen vorgesehen.

Vorbeugung von Pilzinfektionen bei Hochrisikopatienten nach Knochenmarktransplantation.

Dieses Arzneimittel darf nur unter ärztlicher Aufsicht angewendet werden.


2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Voriconazol Hikma beachten?

Voriconazol Hikma darf nicht angewendet werden,
- wenn Sie allergisch gegen den in Abschnitt 6 genannten Wirkstoff Voriconazol oder Natrium-beta-
cyclodextrin-sulfobutylether sind.


Bitte informieren Sie unbedingt Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw.
vor Kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige oder pflanzliche
Arzneimittel handelt.

Im Folgenden sind die Arzneimittel aufgeführt, die nicht während der Voriconazol Hikma-Behandlung
angewendet werden dürfen:
• Terfenadin (gegen Allergien)
• Astemizol (gegen Allergien)
• Cisaprid (gegen Magenstörungen)
• Pimozid (zur Behandlung von psychischen Erkrankungen)
• Chinidin (gegen Herzrhythmusstörungen)
• Ivabradin (gegen Symptome einer chronischen Herzinsuffizienz)
• Rifampicin (gegen Tuberkulose)
• Efavirenz (gegen HIV) in einer Dosierung von einmal täglich 400 mg und mehr
• Carbamazepin (gegen Krampfanfälle)
• Phenobarbital (gegen schwere Schlaflosigkeit und Krampfanfälle)
• Ergot-Alkaloide (z. B. Ergotamin, Dihydroergotamin; gegen Migräne)
• Sirolimus (für Transplantationspatienten)
• Ritonavir (gegen HIV) in einer Dosierung von zweimal täglich 400 mg und mehr
• Johanniskraut (pflanzliches Mittel)
• Naloxegol (zur Behandlung von Verstopfung, die insbesondere von bestimmten
Schmerzmedikamenten, sogenannten Opioiden [z. B. Morphin, Oxycodon, Fentanyl, Tramadol,
Kodein], ausgelöst wird)
• Tolvaptan (zur Behandlung von Hyponatriämie [niedriger Natriumgehalt im Blut] oder zur
Verlangsamung der Verschlechterung der Nierenfunktion bei Patienten mit polyzystischer
Nierenerkrankung)
• Lurasidon (zur Behandlung von Depression)
• Venetoclax (zur Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie-CLL)

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder medizinischen Fachpersonal bevor Sie Voriconazol
Hikma anwenden:

• falls Sie eine allergische Reaktion gegenüber anderen Azolen hatten.
• falls Sie an einer Lebererkrankung leiden oder früher einmal gelitten haben. Wenn Sie an einer
Lebererkrankung leiden, wird Ihr Arzt Ihnen möglicherweise eine niedrigere Dosis von Voriconazol
Hikma verschreiben. Ihr Arzt sollte außerdem während einer Behandlung mit Voriconazol Hikma
Ihre Leberfunktion durch Blutuntersuchungen überwachen.
• wenn Sie bekanntermaßen an einer Herzmuskelerkrankung oder unregelmäßigem oder
verlangsamtem Herzschlag leiden oder eine Auffälligkeit im Elektrokardiogramm (EKG) haben, die
„Verlängerung der QTc-Zeit“ genannt wird.

Meiden Sie während der Behandlung jegliches Sonnenlicht und starke Sonnenbestrahlung. Es ist wichtig,
dass Sie die der Sonne ausgesetzten Hautflächen bedecken und ein Sonnenschutzmittel mit hohem
Lichtschutzfaktor (LSF) benutzen, da eine erhöhte Empfindlichkeit der Haut für die UV-Strahlung der Sonne
möglich ist. Diese Vorsichtsmaßnahmen gelten auch für Kinder.

Während der Behandlung mit Voriconazol Hikma:
• Teilen Sie Ihrem Arzt unverzüglich mit, wenn Sie Folgendes bekommen:
o Sonnenbrand
o starken Hautausschlag oder Blasenbildung
o Knochenschmerzen

Sollten Sie Hautprobleme wie die hier beschriebenen entwickeln, überweist Ihr Arzt Sie möglicherweise an
einen Hautarzt. Dieser könnte nach einer Beratung entscheiden, dass es für Sie wichtig ist, sich regelmäßig

bei ihm vorzustellen. Es besteht ein geringes Risiko, dass sich bei längerer Anwendung von Voriconazol
Hikma Hautkrebs entwickeln könnte.

Wenn Sie Anzeichen einer „Nebenniereninsuffizienz“ entwickeln, bei der die Nebennieren keine
ausreichenden Mengen bestimmter Steroidhormone, wie beispielsweise Cortisol, bilden und die zu
Symptomen wie chronischer oder lang anhaltender Müdigkeit, Muskelschwäche, Appetitlosigkeit,
Gewichtsverlust und Abdominalschmerz führen kann,wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt.

Wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt, wenn Sie Anzeichen eines „Cushing-Syndroms“ entwickeln, bei dem
der Körper zu viel des Hormons Cortisol produziert und das zu folgenden Symptomen führen kann:
Gewichtszunahme, Fettansammlung zwischen den Schultern („Stiernacken“), rundes Gesicht
(„Vollmondgesicht“), Verdunkelung der Haut an Bauch, Oberschenkeln, Brüsten und Armen, dünne Haut,
Neigung zu Blutergüssen, erhöhter Blutzuckerspiegel, übermäßiger Haarwuchs und übermäßiges Schwitzen.

Ihr Arzt sollte während der Behandlung durch Blutuntersuchungen Ihre Leber- und Nierenfunktion
überwachen.

Kinder und Jugendliche
Voriconazol Hikma darf nicht bei Kindern unter 2 Jahren angewendet werden.

Anwendung von Voriconazol Hikma zusammen mit anderen Arzneimitteln
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere
Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen, auch wenn es sich
um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Manche Arzneimittel können die Wirkung von Voriconazol Hikma beeinträchtigen, wenn sie gleichzeitig
angewendet werden, oder Voriconazol Hikma kann deren Wirkung beeinträchtigen.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie die folgenden Arzneimittel anwenden, da eine gleichzeitige
Behandlung mit Voriconazol Hikma möglichst vermieden werden sollte:
• Ritonavir (gegen HIV) in einer Dosierung von zweimal täglich 100 mg
• Glasdegib (zur Behandlung von Krebs) – Wenn Sie beide Arzneimittel anwenden müssen, wird Ihr
Arzt Ihren Herzrhythmus regelmäßig überwachen.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eines der beiden folgenden Arzneimittel einnehmen, da die
gleichzeitige Behandlung mit Voriconazol Hikma wenn möglich vermieden werden sollte und eine
Dosisanpassung von Voriconazol notwendig werden kann:
• Rifabutin (gegen Tuberkulose). Wenn Sie bereits mit Rifabutin behandelt werden, müssen Ihr
Blutbild und die Nebenwirkungen von Rifabutin überwacht werden.
• Phenytoin (gegen Epilepsie). Wenn Sie bereits mit Phenytoin behandelt werden, ist während der
Behandlung mit Voriconazol Hikma eine Überwachung der Phenytoin-Konzentration im Blut und
gegebenenfalls eine Dosisanpassung notwendig.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen, da eine Dosisanpassung
oder Kontrolluntersuchungen notwendig werden können, um sicherzustellen, dass diese Arzneimittel
und/oder Voriconazol Hikma immer noch die gewünschte Wirkung haben:

• Warfarin und andere Antikoagulanzien (z. B. Phenprocoumon, Acenocoumarol;
blutgerinnungshemmende Arzneimittel)
• Ciclosporin (für Transplantationspatienten)
• Tacrolimus (für Transplantationspatienten)
• Sulfonylharnstoffe (z. B. Tolbutamid, Glipizid oder Glyburid) (zur Behandlung von Diabetes)
• Statine (z. B. Atorvastatin, Simvastatin) (cholesterinsenkende Arzneimittel)
• Benzodiazepine (z. B. Midazolam, Triazolam) (gegen schwere Schlafstörungen und Stress)
• Omeprazol (gegen Magen-Darm-Geschwüre)

• orale Kontrazeptiva („Pille“; wenn Sie Voriconazol Hikma zusammen mit oralen Kontrazeptiva
anwenden, können Sie Nebenwirkungen, wie z. B. Übelkeit oder Zyklusstörungen, bekommen)
• Vinca-Alkaloide (z. B. Vincristin und Vinblastin) (zur Behandlung von Krebs)
• Tyrosinkinasehemmer (z. B. Axitinib, Bosutinib, Cabozantinib, Ceritinib, Cobimetinib, Dabrafenib,
Dasatinib, Nilotinib, Sunitinib, Ibrutinib, Ribociclib) (zur Behandlung von Krebs)
• Tretinoin (zur Behandlung von Leukämie)
• Indinavir und andere HIV-Protease-Hemmer (zur HIV-Behandlung)
• nichtnukleoside Reverse-Transkriptase-Hemmer (z. B. Efavirenz, Delavirdin, Nevirapin) (zur
Behandlung von HIV) (bestimmte Dosierungen von Efavirenz können NICHT zusammen mit
Voriconazol Hikma eingenommen werden)
• Methadon (zur Behandlung einer Heroinabhängigkeit)
• Alfentanil, Fentanyl und andere kurz wirksame Opiate wie z. B. Sufentanil (Schmerzmittel bei
Operationen)
• Oxycodon und andere lang wirksame Opiate wie z. B. Hydrocodon (gegen mäßige bis schwere
Schmerzen)
• nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (z. B. Ibuprofen, Diclofenac) (zur Behandlung
von Schmerzen und Entzündungen)
• Fluconazol (bei Pilzinfektionen)
• Everolimus (zur Behandlung von fortgeschrittenem Nierenkrebs und bei Patienten nach einer
Organtransplantation)
• Letermovir (zur Vorbeugung einer Cytomegalievirus [CMV]-Erkrankung nach
Knochenmarktransplantation)
• Ivacaftor (zur Behandlung von Mukoviszidose)
• Flucloxacillin (Antibiotikum gegen bakterielle Infektionen)

Schwangerschaft und Stillzeit
Voriconazol Hikma darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer wenn dies von
Ihrem Arzt verordnet wird. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine wirksame Empfängnisverhütung
betreiben. Verständigen Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie während der Behandlung mit Voriconazol Hikma
schwanger werden.

Wenn Sie schwanger sind oder stillen oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein, oder beabsichtigen,
schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Voriconazol Hikma kann zu verschwommenem Sehen oder unangenehmer Lichtüberempfindlichkeit führen.
Sie sollen bei Auftreten dieser Symptome nicht Auto fahren und keine Werkzeuge oder Maschinen bedienen.
Verständigen Sie Ihren Arzt, wenn diese Symptome bei Ihnen auftreten.

Voriconazol Hikma enthält Natrium
Dieses Arzneimittel enthält 217,6 mg Natrium (Hauptbestandteil von Kochsalz/Speisesalz) pro
durchstechflasche. Dies entspricht 10,9% der für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen
Natriumaufnahme mit der Nahrung.

Voriconazol Hikma enthält Cyclodextrin
Dieses Arzneimittel enthält 3200 mg Cyclodextrin in jeder Durchstechflasche, dies entspricht 160 mg/ml
nach Rekonstitution in 20 ml. Wenn Sie eine Nierenerkrankung haben, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor
Sie dieses Arzneimittel erhalten.

3. Wie ist Voriconazol Hikma anzuwenden?

Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt an. Fragen Sie bei Ihrem Arzt
nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Ihr Arzt wird die für Sie geeignete Dosierung nach Ihrem Körpergewicht und der Art Ihrer Infektion
bestimmen.


Ihr Arzt kann die Dosierung in Abhängigkeit von Ihrer Erkrankung ändern.

Die empfohlene Dosis für Erwachsene (einschließlich älterer Patienten) ist:
Infusion
Dosis in den ersten 24 Stunden
(Anfangsdosis)
mg/kg Körpergewicht
alle 12 Stunden in den
ersten 24 Stunden
Dosis nach den ersten 24 Stunden
(Erhaltungsdosis)
mg/kg Körpergewicht
zweimal täglich

Abhängig von Ihrem Ansprechen auf die Behandlung kann Ihr Arzt die Tagesdosis auf 3 mg/kg
Körpergewicht zweimal täglich reduzieren.

Wenn Sie eine leichte bis mäßige Leberzirrhose haben, kann es sein, dass sich Ihr Arzt dazu
entscheidet, die Dosis zu verringern.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die empfohlene Dosis für Kinder und Jugendliche ist:
Infusion
Kinder von 2 bis unter 12 Jahre
und Jugendliche im Alter von bis 14 Jahre, die weniger als 50 kg
wiegen
Jugendliche im Alter von 12 bis
14 Jahre, die über 50 kg wiegen;
alle Jugendliche über 14 Jahre
Dosis in den ersten 24 Stunden
(Anfangsdosis)
mg/kg alle 12 Stunden in den
ersten 24 Stunden
mg/kg alle 12 Stunden in den
ersten 24 Stunden
Dosis nach den ersten Stunden
(Erhaltungsdosis)
mg/kg zweimal täglich 4 mg/kg zweimal täglich


Abhängig von Ihrem Ansprechen auf die Behandlung kann Ihr Arzt die Tagesdosis erhöhen oder reduzieren.

Voriconazol Hikma Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung wird von Ihrem Krankenhausapotheker
oder dem medizinischen Fachpersonal in der richtigen Konzentration aufgelöst und verdünnt. (Weitere
Informationen am Ende dieser Packungsbeilage).

Die Dosis wird Ihnen als intravenöse Infusion (in eine Vene) mit einer maximalen Geschwindigkeit von
mg/kg Körpergewicht pro Stunde über einen Zeitraum von 1 bis 3 Stunden verabreicht.

Falls Sie oder Ihr Kind Voriconazol Hikma zur Vorbeugung von Pilzinfektionen einnehmen und
behandlungsbedingte Nebenwirkungen entwickeln, kann es sein, dass Ihr Arzt die Anwendung von
Voriconazol Hikma abbricht.

Wenn die Anwendung von Voriconazol Hikma vergessen wurde
Da Ihnen dieses Arzneimittel unter besonderer ärztlicher Überwachung verabreicht wird, ist es
unwahrscheinlich, dass eine Dosis vergessen wird. Dennoch sollten Sie Ihren Arzt oder Apotheker darauf
aufmerksam machen, wenn Sie annehmen, dass eine Dosis vergessen wurde.

Wenn Sie die Anwendung von Voriconazol Hikma abbrechen
Ihr Arzt bestimmt die Dauer der Behandlung mit Voriconazol Hikma. Bei Anwendung von Voriconazol
Hikma darf die Behandlungsdauer jedoch 6 Monate nicht überschreiten.

Patienten mit einer Abwehrschwäche oder Patienten mit einer schwer behandelbaren Infektion benötigen
unter Umständen zur Vermeidung einer erneuten Infektion eine Langzeitbehandlung. Die Behandlung kann
von der intravenösen Infusion auf Tabletten umgestellt werden, wenn sich Ihre Erkrankung bessert.


Wenn die Behandlung mit Voriconazol Hikma von Ihrem Arzt beendet wird, sollte dies keine Auswirkungen
auf Sie haben.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt, Apotheker oder
das medizinische Fachpersonal.


4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem
auftreten müssen.

Falls Nebenwirkungen auftreten, sind diese zumeist leichter und vorübergehender Art. Dennoch können
manche Nebenwirkungen schwerwiegend und behandlungsbedürftig sein.

Schwerwiegende Nebenwirkungen – Brechen Sie die Anwendung von Voriconazol Hikma ab und
suchen Sie unverzüglich Ihren Arzt auf
• Hautausschlag
• Gelbsucht, veränderte Leberfunktionstests
Entzündung der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis
Weitere Nebenwirkungen

Sehr häufig: kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen
• Sehverschlechterung (einschließlich verschwommenen Sehens, Farbenfehlsichtigkeiten,
Überempfindlichkeit der Augen gegenüber Licht, Farbenblindheit, Augenerkrankung, Farbsäumen,
Nachtblindheit, verschobenen Sehens, Sehen von Blitzen, visueller Aura, reduzierter Sehschärfe,
visuellen Leuchtens, teilweisen Verlusts des normalen Gesichtsfelds, Flecken vor den Augen)
• Fieber
• Hautausschlag
• Übelkeit, Erbrechen, Durchfall
• Kopfschmerzen
• Schwellung der Gliedmaßen
• Magenschmerzen
• Atemnot
• Erhöhte Leberenzyme

Häufig: kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen
• Nasennebenhöhlenentzündung, Zahnfleischentzündung, Schüttelfrost, Schwächegefühl
• verringerte Anzahl, teilweise schwerwiegend, von bestimmten roten (kann mit dem Immunsystem
zusammenhängen) und/ oder weißen Blutzellen (zum Teil mit Fieber einhergehend), verringerte
Anzahl von Blutplättchen, die zur Blutgerinnung beitragen
• niedriger Blutzuckerwert, niedriger Kaliumwert im Blut, niedriger Natriumwert im Blut
• Ängstlichkeit, Depressionen, Verwirrtheit, Unruhe, Schlaflosigkeit, Halluzinationen
• Krampfanfälle, Zittern oder unkontrollierte Muskelbewegungen, Kribbeln oder anomale
Hautempfindungen, erhöhte Muskelspannung, Schläfrigkeit, Benommenheit
• Augenblutung
• Herzrhythmusstörungen einschließlich sehr schneller Herzschlag, sehr langsamer Herzschlag,
Ohnmachtsanfälle
• niedriger Blutdruck, Venenentzündungen, die mit der Bildung eines Blutgerinnsels einhergehen
können
• akute Atemnot, Brustschmerzen, Anschwellen des Gesichts (Mund, Lippen und um die Augen),
Flüssigkeitsansammlung in der Lunge
• Verstopfung, Oberbauchbeschwerden, Entzündung der Lippen
• Gelbsucht, Leberentzündung und Leberschaden

• Hautausschlag, der sich bis zu einer starken Blasenbildung und Hautablösung weiterentwickeln
kann, und durch ein flaches, rotes Areal charakterisiert ist, das von kleinen zusammenfließenden
Bläschen bedeckt ist, Hautrötung
• Juckreiz
• Haarausfall
• Rückenschmerzen
• Einschränkung der Nierenfunktion, Blut im Urin, veränderte Nierenfunktionstests

Gelegentlich: kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen
• grippeartige Symptome, Reizung und Entzündung des Magen-Darm-Trakts, Entzündung des Magen-
Darm-Traktes mit antibiotika-assoziiertem Durchfall, Entzündung von Lymphgefäßen
• Entzündung des dünnen Gewebes, das die Innenwand des Abdomens auskleidet und das abdominale
Organ bedeckt
• vergrößerte Lymphknoten (manchmal auch schmerzhaft), Knochenmarkversagen, Eosinophilenzahl
erhöht
• Funktionseinschränkung der Nebennierenrinde, Unterfunktion der Schilddrüse
• Störung der Gehirnfunktion, Parkinson-ähnliche Symptome, Nervenschäden, die sich als
Taubheitsgefühl, Schmerzen, Kribbeln oder Brennen in den Händen oder den Füßen äußern können
• Gleichgewichts- oder Koordinationsstörungen
• Hirnschwellung
• Doppeltsehen, schwerwiegende Beeinträchtigungen des Auges einschließlich Schmerzen und
Reizungen der Augen und Augenlider, anormale Augenbewegungen, Schädigung des Sehnervs, was
sich als Sehstörungen und Papillenschwellung äußern kann
• verminderte Empfindsamkeit für Berührungsreize
• Geschmacksstörungen
• Hörstörungen, Ohrenklingeln, Schwindel
• Entzündung bestimmter innerer Organe (Bauchspeicheldrüse und Zwölffingerdarm), Anschwellen
und Entzündung der Zunge
• vergrößerte Leber, Leberversagen, Erkrankung der Gallenblase, Gallensteine
• Gelenkentzündung, Entzündung unter der Haut liegender Venen, die mit der Bildung eines
Blutgerinnsels einhergehen kann
• Nierenentzündung, Eiweiß im Urin, Schädigung der Niere
• sehr schnelle Herzfrequenz oder überschlagende Herzschläge, gelegentlich mit unregelmäßigen
elektrischen Impulsen
• Veränderungen im Elektrokardiogramm (EKG)
• Cholesterin im Blut erhöht, Blutharnstoff erhöht
• allergische Hautreaktionen (manchmal auch schwere) einschließlich einer lebensbedrohlichen
Hauterkrankung mit schmerzhaften Blasen und wunden Stellen der Haut und Schleimhäute,
besonders im Mund, Entzündung der Haut, Nesselsucht, Sonnenbrand oder schwere Hautreaktionen
nach Einwirkung von Licht oder Sonnenstrahlen, Hautrötung und -reizung, rote oder purpurfarbene
Hautverfärbung, die durch eine verringerte Anzahl der Blutplättchen verursacht werden kann,
Hautausschlag (Ekzem)
• Reaktion an der Infusionsstelle
• allergische Reaktion oder überschießende Immunantwort

Selten:kann bis zu 1 von 1000 Behandelten betreffen
• Überfunktion der Schilddrüse
• Verschlechterung der Gehirnfunktion als schwere Komplikation der Lebererkrankung
• Verlust fast aller Fasern des Sehnervs, Schlieren auf der Augenhornhaut, unwillkürliche
Augenbewegungen
• bullöse Photosensitivität
• eine Störung, bei der das körpereigene Immunsystem einen Teil des peripheren Nervensystems
angreift
• Herzrhythmus- oder Reizleitungsstörungen (manchmal lebensbedrohlich)
• lebensbedrohliche allergische Reaktion

• Störung der Blutgerinnung
• allergische Hautreaktionen (manchmal auch schwere), einschließlich schnellen Anschwellens der
Haut (Ödem), des subkutanen Gewebes, der Mukosa und der Submukosa, juckenden oder wunden
Flecken von verdickter, geröteter Haut mit silbrigen Hautschuppen, Reizung der Haut und
Schleimhäute, lebensbedrohliche Hauterkrankung, bei der sich große Teile der Epidermis (der
äußersten Schicht der Haut) von den unteren Schichten ablösen
• kleine trockene und schuppige Hautflecken, die bisweilen verdickt und mit Spitzen oder „Hörnern“
versehen sein können

Nebenwirkungen mit nicht bekannter Häufigkeit:
• Sommersprossen und Pigmentflecken

Weitere wesentliche Nebenwirkungen mit nicht bekannter Häufigkeit, die Sie Ihrem Arzt jedoch unmittelbar
melden sollten:
• Hautkrebs
• Entzündung von Gewebe, das den Knochen umgibt
• rote, schuppige Flecken oder ringförmige Hautläsionen, die ein Symptom der
Autoimmunerkrankung kutaner Lupus erythematodes sein können

Bei Anwendung von Voriconazol Hikma als Infusion wurden gelegentlich bestimmte Reaktionen
(einschließlich Hitzewallungen, Fieber, Schweißausbrüche, erhöhte Herzfrequenz und Kurzatmigkeit)
beobachtet. Im Falle einer solchen Reaktion wird Ihr Arzt möglicherweise die Infusion unterbrechen.

Da Voriconazol Hikma bekanntermaßen die Leber- und Nierenfunktion beeinträchtigt, sollte Ihr Arzt durch
Blutuntersuchungen Ihre Leber- und Nierenfunktion überwachen. Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie
Magenschmerzen haben oder wenn sich die Beschaffenheit Ihres Stuhls verändert hat.

Bei Patienten, die Voriconazol über lange Zeiträume erhalten haben, gab es Berichte über Hautkrebs.

Sonnenbrand oder schwere Hautreaktionen nach Einwirkung von Licht oder Sonnenstrahlen traten bei
Kindern häufiger auf. Falls bei Ihnen oder bei Ihrem Kind Hauterkrankungen auftreten, kann es sein, dass Ihr
Arzt Sie zu einem Dermatologen überweist, der, nachdem Sie ihn aufgesucht haben, möglicherweise
entscheidet, dass Sie oder Ihr Kind regelmäßige dermatologische Kontrollen benötigen. Auch erhöhte
Leberenzyme wurden häufiger bei Kindern beobachtet.

Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn Nebenwirkungen fortbestehen oder störend sind.

Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt. Dies gilt auch für Nebenwirkungen,
die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in
Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie
dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt
werden.


5. Wie ist Voriconazol Hikma aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett nach „Verw. bis” angegebenen Verfalldatum nicht
mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen
erforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.


Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das
Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt
bei.


6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Voriconazol Hikma enthält
- Der Wirkstoff ist Voriconazol.
- Der sonstige Bestandteil ist Natrium-beta-cyclodextrin-sulfobutylether.

Jede Durchstechflasche enthält 200 mg Voriconazol, was nach Auflösung durch Ihren
Krankenhausapotheker oder das medizinische Fachpersonal gemäß Anweisung 10 mg/ml ergibt.

Wie Voriconazol Hikma aussieht und Inhalt der Packung

Voriconazol Hikma ist ein weißes bis weißgraues Lyophilisat.

Voriconazol Hikma ist als Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung in Packungen mit 1 bzw. Durchstechflasche(n) aus Glas erhältlich. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den
Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer
Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.
Estrada do Rio da Mó n.º 8, 8A e 8B, Fervença
2705-906 Terrugem SNT
Portugal

Hersteller
Hikma Italia S.p.A.
Viale Certosa, 27100 Pavia
Italien

Pfizer Service Company BVBA
Hoge Wei 10,
Zaventen, 1930,
Belgien

Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen
Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

AT / BE / DE / NL
Hikma Pharma GmbH
Tel: +49 89-45450-
IT
Hikma Italia S.p.A.
Tél/Tel: + 39 0382
BG / CY / CZ / DK / EE / ES / EL / FI / HR /
HU / IE / IS / LI / LT / LU / LV / MT / NO / PL
/ PT / RO / SE / SI / SK
Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.
Tel.: +351 219 608
UK
Consilient Health Ltd
Tel.: +44(0)203 751 FR
Hikma France
Tel.: +33(0) 1 87 69 98



Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Mai
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.


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Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Informationen zur Auflösung und Verdünnung
Voriconazol Hikma Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung muss zuerst entweder mit 19 ml Wasser für
Injektionszwecke oder mit 19 ml einer 0,9 %igen (9 mg/ml) Natriumchlorid-Infusionslösung aufgelöst
werden, um ein entnehmbares Gesamtvolumen von 20 ml klarem Konzentrat mit 10 mg/ml Voriconazol zu
erhalten.

Es wird die Verwendung einer nicht automatischen 20 ml Standard-Spritze empfohlen, damit die exakte
Menge (19,0 ml) an Wasser für Injektionszwecke oder an einer 0,9 %igen (9 mg/ml) Natriumchlorid-
Infusionslösung zugegeben wird.

Nach Rekonstitution mit 19 ml Wasser für Injektionszwecke oder einer 0,9 %igen Natriumchlorid-
Infusionslösung wird eine klare Lösung erhalten.

Zur Anwendung wird das erforderliche Volumen des hergestellten Konzentrats einer geeigneten
Infusionslösung (siehe unten) hinzugefügt, sodass sich eine Voriconazol-Lösung mit 0,5 - 5 mg/ml ergibt.

Dieses Arzneimittel ist ausschließlich zum Einmalgebrauch bestimmt, verbleibende Reste der Lösung sollten
verworfen werden und nur eine klare Lösung ohne Trübung sollte verabreicht werden.

Nicht als Bolus injizieren.

Für dieses Arzneimittel sind vor der Anwendung bezüglich der Temperatur keine besonderen
Lagerungsbedingungen erforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu
schützen.

Benötigtes Volumen von Voriconazol Hikma-Konzentrat (10 mg/ml)

Körpergewicht
(kg)
Benötigtes Volumen von Voriconazol Hikma-Konzentrat (10 mg/ml) für:
mg/kg
(Anzahl
Durchstechflasch
en)
mg/kg
(Anzahl
Durchstechflasch
en)
mg/kg
(Anzahl
Durchstechflas
chen)
mg/kg
(Anzahl
Durchstechflas
chen)
mg/kg
(Anzahl
Durchstechflas
chen)
10 - 4,0 ml (1) - 8,0 ml (1) 9,0 ml (1)
15 - 6,0 ml (1) - 12,0 ml (1) 13,5 ml (1)
20 - 8,0 ml (1) - 16,0 ml (1) 18,0 ml (1)
25 - 10,0 ml (1) - 20,0 ml (1) 22,5 ml (2)
30 9,0 ml (1) 12,0 ml (1) 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2)
35 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2)
40 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2)
45 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3)
50 15,0 ml (1) 20,0 ml (1) 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 45,0 ml (3)
55 16,5 ml (1) 22,0 ml (2) 33,0 ml (2) 44,0 ml (3) 49,5 ml (3)
60 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 36,0 ml (2) 48,0 ml (3) 54,0 ml (3)
65 19,5 ml (1) 26,0 ml (2) 39,0 ml (2) 52,0 ml (3) 58,5 ml (3)

70 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 42,0 ml (3) - -
75 22,5 ml (2) 30,0 ml (2) 45,0 ml (3) - -
80 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 48,0 ml (3) - -
85 25,5 ml (2) 34,0 ml (2) 51,0 ml (3) - -
90 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) - -
95 28,5 ml (2) 38,0 ml (2) 57,0 ml (3) - -
100 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) - -

Voriconazol Hikma ist eine nicht konservierte, sterile, lyophilisierte Einzeldosis.

Stabilität nach Rekonstitution:
Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität der rekonstituierten Lösung wurde für 36 Stunden bei
2°C - 8°C nachgewiesen.

Stabilität nach Verdünnung:
Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Infusionslösung wurde für 36 Stunden bei 2°C -
8°C, gefolgt von 3 Stunden bei Raumtemperatur, nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht muss die rekonstituierte Lösung sofort verwendet werden. Wenn sie nicht
sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der Verantwortung des
Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2°C - 8°C (im Kühlschrank) betragen,
es sei denn, die Rekonstitution hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen
stattgefunden.

Kompatible Infusionslösungen
Die rekonstituierte Lösung kann verdünnt werden mit:

0,9 %ige (9 mg/ml) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke
Ringer-Lactatlösung zur intravenösen Infusion
%ige Glucose-Ringer-Lactatlösung zur intravenösen Infusion
%ige Glucoselösung in 0,45 %iger Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion
%ige Glucoselösung zur intravenösen Infusion
%ige Glucoselösung in 20 mEq Kaliumchloridlösung zur intravenösen Infusion
0,45 %ige Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion
%ige Glucoselösung in 0,9 %iger Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion

Zur Kompatibilität von Voriconazol Hikma mit anderen als den oben bzw. den unter „Inkompatibilitäten“
genannten Infusionslösungen liegen keine Informationen vor.

Inkompatibilitäten

Voriconazol Hikma darf nicht über denselben Katheter oder dieselbe Kanüle gleichzeitig mit anderen
Arzneimittel-Infusionslösungen infundiert werden, auch nicht mit Nährstofflösungen (z. B. Aminofusin
10 % Plus).

Infusionen von Blutprodukten dürfen nicht gleichzeitig mit Voriconazol Hikma gegeben werden.

Infusionen zur kompletten parenteralen Ernährung können gleichzeitig mit Voriconazol Hikma erfolgen,
jedoch nicht über denselben Zugang oder denselben Katheter.

Voriconazol Hikma darf nicht mit einer 4,2 %igen Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt werden.