TARCEVA 25 MG COMPR. PELLIC. - Notice d'emballage

: Tarceva 25 mg compr. pellic.
Substance active: Chlorhydrate d'Erlotinib - Eq. Erlotinib 25 mg (ioxitalamate sodique)
Alternatives: Erlotinib EG, Erlotinib Sandoz, Tarceva
Groupe ATC: L01XE03 - erlotinib
Fabricant: Roche Registration GmbH
:

























ANNEXE I

RÉSUME DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT



1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Tarceva 25 mg comprimés pelliculés
Tarceva 100 mg comprimés pelliculés
Tarceva 150 mg comprimés pelliculés


2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tarceva 25 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg d’erlotinib
Tarceva 100 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg d’erlotinib
Tarceva 150 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d’erlotinib
Excipients à effet notoire

Tarceva 25 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé de 25 mg contient 27,43 mg de lactose sous forme monohydraté.

Tarceva 100 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé de 100 mg contient 69,21 mg de lactose sous forme monohydraté.

Tarceva 150 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé de 150 mg contient 103,82 mg de lactose sous forme monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.


3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Tarceva 25 mg comprimés pelliculés
Comprimé blanc à jaunâtre, rond, biconvexe avec gravure « T 25 » sur une face.

Tarceva 100 mg comprimés pelliculés
Comprimé blanc à jaunâtre, rond, biconvexe avec gravure « T 100 » sur une face.

Tarceva 150 mg comprimés pelliculés
Comprimé blanc à jaunâtre, rond, biconvexe avec gravure « T 150 » sur une face.


4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Cancer Bronchique Non à Petites Cellules Tarceva est indiqué en première ligne de traitement des formes localement avancées ou métastatiques
du cancer bronchique non à petites cellules activatrices de l’EGFR.

Tarceva est également indiqué dans le traitement de switch maintenance des formes localement
avancées ou métastatiques du CBNPC chez les patients avec mutations activatrices de l’EGFR et
présentant une maladie stable après une première ligne de chimiothérapie.

Tarceva est également indiqué dans le traitement des formes localement avancées ou métastatiques du
CBNPC après échec d'au moins une ligne de chimiothérapie. Chez les patients avec des tumeurs sans
mutations activatrices de l’EGFR, Tarceva est indiqué lorsque les autres options de traitement ne sont
pas considérées appropriées.

Lors de la prescription de Tarceva, les facteurs associés à une survie prolongée doivent être pris en
considération.

Aucun bénéfice en survie ou autres effets cliniquement significatifs du traitement n’ont été démontrés
chez les patients dont l’expression du récepteur au facteur de croissance épidermique tumeur
Cancer du pancréas
Tarceva, en association à la gemcitabine, est indiqué dans le traitement du cancer du pancréas
métastatique.

Lors de la prescription de Tarceva, les facteurs associés à une survie prolongée doivent être pris en
considération
Aucun avantage en survie n’a été montré chez les patients ayant une maladie localement avancée.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Tarceva doit être supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des
traitements anticancéreux.

Patients atteints d’un Cancer Bronchique Non à Petites Cellules
La recherche de mutation de l’EGFR doit être effectuée selon les indications approuvées rubrique 4.1
La posologie quotidienne recommandée de Tarceva est de 150 mg à prendre au moins une heure avant
ou deux heures après la prise de nourriture.

Patients atteints d’un cancer du pancréas
La posologie quotidienne recommandée de Tarceva est de 100 mg à prendre au moins une heure avant
ou deux heures après la prise de nourriture, en association à la gemcitabine caractéristiques du produit de la gemcitabine dans l’indication cancer du pancréasChez les patients qui ne développent pas d’éruptions cutanées dans les 4 à 8 premières semaines de
traitement, la poursuite du traitement par Tarceva doit être réévaluée
Quand une adaptation de la posologie est nécessaire, la dose doit être réduite par paliers de 50 mg
Tarceva est disponible en dosages de 25 mg, 100 mg et 150 mg.
L’administration concomitante de substrats et de modulateurs du CYP3A4 peut nécessiter une
adaptation de la dose
Insuffisance hépatique
L’erlotinib est éliminé par métabolisme hépatique et excrétion biliaire. Bien que l’exposition à
l’erlotinib était similaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée Pugh 7-9avec précautions chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Une réduction de la
posologie ou une interruption de Tarceva devrait être envisagée en cas de survenue d’effets
indésirables graves. La tolérance et l’efficacité de l’erlotinib n’ont pas été étudiées chez les patients
présentant un trouble hépatique sévère la normalerecommandée
Insuffisance rénale
La tolérance et l’efficacité de l’erlotinib n’ont pas été étudiées chez les patients insuffisants rénaux
pharmacocinétique, aucune adaptation de la posologie ne semble nécessaire chez les patients ayant une
insuffisance rénale légère ou modérée recommandée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère.

Population pédiatrique
La tolérance et l’efficacité de l’erlotinib dans les indications approuvées n’ont pas été établies chez des
patients âgés de moins de 18 ans. L’utilisation de Tarceva en pédiatrie n’est pas recommandée.

Fumeurs
Il a été montré que le tabagisme réduit l’exposition à l’erlotinib de 50-60 %. La dose maximale tolérée
de Tarceva chez les patients ayant un CBNPC et fumant des cigarettes est de 300 mg. La posologie de
300 mg n’a pas montré d’amélioration de l’efficacité en deuxième ligne de traitement après échec
d’une chimiothérapie comparé à la posologie recommandée de 150 mg chez les patients qui continuent
à fumer des cigarettes. Les données de tolérance étaient comparables entre la posologie de 300 mg et
de 150 mg. Cependant, il y a eu une augmentation de l’incidence des éruptions cutanées, des
affections pulmonaires interstitielles et des diarrhées, chez les patients recevant la posologie la plus
élevée d’erlotinib. Les fumeurs devront être encouragés à arrêter de fumer 5.1 et 5.2
4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à l’erlotinib ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Evaluation du statut de la mutation de l’EGFR
Lorsque l’utilisation de Tarceva en première ligne de traitement ou en traitement de maintenance des
formes localement avancées ou métastatiques du cancer bronchique non à petites cellules est envisagée, il est important que le statut de la mutation de l’EGFR d’un patient soit déterminé.

Un test validé, robuste, fiable et sensible, avec un seuil de positivité prédéfini et avec une utilité
démontrée pour la détermination du statut de la mutation de l’EGFR, utilisant soit l’ADN tumoral
provenant d’un échantillon de tissu ou l’ADN tumoral circulant échantillon de sang
Si un test d’ADNtc plasmatique est utilisé et que le résultat est négatif pour les mutations activatrices,
un test tissulaire doit être réalisé chaque fois que possible en raison du risque de faux négatifs associé
au test plasmatique.

Fumeurs
Les fumeurs devront être encouragés à arrêter de fumer, compte tenu de la réduction des
concentrations plasmatiques d’erlotinib chez les fumeurs par rapport aux non-fumeurs. Le degré de
réduction est probablement cliniquement significatif
Affections pulmonaires interstitielles
Peu fréquemment, des évènements à type d’affections pulmonaires interstitielles fatals, ont été décrits chez des patients traités par Tarceva pour un cancer bronchique non à petites
cellules l’étude pivot BR.21 dans le CBNPC, l’incidence des cas d’API groupes Tarceva et placebo. Dans une méta-analyse d’essais cliniques contrôlés randomisés dans le
CBNPC contrôleschez les patients dans les bras contrôles. Lors de l’étude menée dans le cancer du pancréas en
association à la gemcitabine, l’incidence des événements à type d’API était de 2,5 % dans le groupe
Tarceva plus gemcitabine contre 0,4 % dans le groupe gemcitabine plus placebo. Chez les patients
avec suspicion d’événements à type d’API, les diagnostics reportés incluaient notamment:
pneumopathie inflammatoire, pneumopathie radique, pneumopathie d’hypersensibilité, pneumonie
interstitielle, affection pulmonaire interstitielle, bronchiolite obstructive, fibrose pulmonaire,
Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë Les symptômes sont survenus quelques jours voire plusieurs mois après l’instauration du traitement
par Tarceva. La plupart des cas ont été fréquemment associés à des facteurs confondants ou
favorisants tels qu'une chimiothérapie concomitante ou antérieure, une radiothérapie antérieure, une
atteinte préexistante du parenchyme pulmonaire, des métastases pulmonaires ou des infections
respiratoires. Une incidence plus élevée d’API observée chez les patients des études conduites au Japon.

Chez les patients qui présentent de manière inexpliquée de nouveaux symptômes pulmonaires et/ou
une majoration de ces symptômes tels que dyspnée, toux et fièvre, le traitement par Tarceva doit être
interrompu dans l'attente d’explorations diagnostiques. Les patients traités par erlotinib associé à la
gemcitabine doivent être étroitement surveillés quant à la possibilité de développer un évènement à
type d’API. En cas de diagnostic d’API, le traitement par Tarceva doit être arrêté et un traitement
adéquat doit être instauré si nécessaire
Diarrhées, déshydratation, déséquilibre des électrolytes et insuffisance rénale
Des cas de diarrhée par Tarceva; les formes modérées ou sévères doivent être traitées, par exemple, par le lopéramide. Une
réduction de la posologie peut parfois être nécessaire. Dans les études cliniques, les doses étaient
réduites par paliers de 50 mg. Les réductions de doses par paliers de 25 mg n’ont pas été étudiées. En
cas de déshydratation associée à des diarrhées, à des nausées, à une anorexie ou à des vomissements
sévères et persistants, le traitement par Tarceva doit être interrompu et des mesures adaptées de
réhydratation doivent être instaurées rénale déshydratation sévère due à des diarrhées, des vomissements et/ou une anorexie, alors que d’autres cas
étaient liés à une chimiothérapie concomitante. Dans les cas de diarrhées sévères ou persistantes, ou
conduisant à une déshydratation, en particulier chez les patients ayant des facteurs de risques
aggravants ou pathologies ou autres facteurs prédisposants dont l’âgeinterrompu et des mesures appropriées de réhydratation intensive du patient par voie intraveineuse
doivent être mises en œuvre. De plus, la fonction rénale et les électrolytes sériques, incluant la
kaliémie, doivent être surveillés chez les patients à risque de déshydratation.

Hépatotoxicité
Des cas sérieux de lésions hépatiques d’origine médicamenteuse et incluant une hépatite, une hépatite
aiguë et une insuffisance hépatique traitement par Tarceva. Les facteurs de risque peuvent inclure des antécédents de troubles hépatiques
ou des traitements hépatotoxiques concomitants. Des tests réguliers de la fonction hépatique sont
recommandés durant le traitement par Tarceva. La fréquence de la surveillance de la fonction
hépatique doit être plus élevée chez les patients présentant un trouble hépatique pré-existant ou une
obstruction biliaire. Une évaluation clinique rapide ainsi que des mesures de la fonction hépatique
doivent être réalisées chez les patients qui ont des symptômes pouvant indiquer des lésions hépatiques.
L’administration de Tarceva doit être interrompue en cas de modifications sévères de la fonction
hépatique hépatique sévère.

Perforation gastro-intestinale
Les patients recevant Tarceva ont un risque augmenté de perforation gastro-intestinale, qui a été peu
fréquemment observée des agents anti-angiogéniques, des corticostéroïdes, des AINS, et/ou une chimiothérapie à base de
taxane, ou un antécédent d’ulcère gastro-duodénal ou de diverticulose ont un risque augmenté.
Tarceva doit être arrêté définitivement chez les patients qui développent une perforation gastro-
intestinale
Affections bulleuses et exfoliatives de la peau
Des cas de lésions bulleuses, phlycténulaires et exfoliatives ont été rapportés, y compris de très rares
cas suggérant un syndrome de Stevens-Johnson / Syndrome de Lyell qui dans certains cas ont été fatals ou arrêté définitivement si les patients présentent des lésions bulleuses ou exfoliatives sévères. Les
patients présentant des lésions bulleuses et exfoliatives doivent être explorés à la recherche d’une
infection cutanée et traités selon les recommandations locales.

Affections oculaires
Les patients présentant des signes et des symptômes évocateurs d'une kératite aiguë ou d’une kératite
s’aggravant tels que, inflammation oculaire, larmoiement, sensibilité à la lumière, vision floue,
douleur oculaire et/ou yeux rouges, doivent être adressés rapidement à un spécialiste en
ophtalmologie. Si un diagnostic de kératite ulcérée est confirmé, le traitement par Tarceva doit être
interrompu ou arrêté. Si une kératite est diagnostiquée, les bénéfices et les risques de la poursuite du
traitement devront être soigneusement évalués. Tarceva doit être utilisé avec prudence chez les
patients ayant des antécédents de kératite, kératite ulcérée ou sécheresse oculaire sévère. L'utilisation
de lentilles de contact est également un facteur de risque de kératite et d’ulcération. De très rares cas
de perforation ou d’ulcération de la cornée ont été rapportés lors de l’utilisation de Tarceva rubrique 4.8
Interactions avec d’autres médicaments
Les inducteurs puissants du CYP3A4 peuvent réduire l’efficacité de l’erlotinib tandis que les
inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmenter sa toxicité. La prise concomitante de ce type de
molécules doit être évitée
Autres interactions
L’erlotinib se caractérise par une diminution de solubilité à un pH supérieur à 5. Les médicaments qui
modifient le pH de la partie supérieure du tractus gastro-intestinal, comme les inhibiteurs de la pompe
à protons, les antagonistes H2 et les antiacides, peuvent modifier la solubilité de l’erlotinib et de ce fait
sa biodisponibilité. L’augmentation de la posologie de Tarceva lors de sa co-administration à de tels
produits ne compense probablement pas la diminution de son exposition. L’association de l’erlotinib
aux inhibiteurs de la pompe à protons doit être évitée. Les effets de l’administration concomitante de
l’erlotinib à des antagonistes H2 et à des antiacides ne sont pas connus; cependant, une diminution de
la biodisponibilité est probable. Par conséquent, l’administration concomitante de ces associations doit
être évitée par Tarceva, ils doivent être pris au moins 4 heures avant ou 2 heures après la dose quotidienne de
Tarceva.

Excipients à effets notoires
Les comprimés contiennent du lactose. Les patients présentant des troubles héréditaires rares
d’intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose/galactose ne
doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol Tarceva est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.

L’erlotinib et les autres substrats de CYP
In vitro l'erlotinib est un inhibiteur puissant du CYP1A1 et un inhibiteur modéré des CYP3A4 et
CYP2C8, ainsi qu’un inhibiteur puissant de la glucuroconjugaison par l’UGT1A1.
Du fait de la très faible expression du CYP1A1 dans les tissus humains, la pertinence physiologique
d’une forte inhibition du CYP1A1 n’est pas connue.

Lors de la co-administration de l’erlotinib avec la ciprofloxacine, un inhibiteur modéré du CYP1A2,
l’aire sous la courbe changement significatif de la Cmax n’a été trouvé. De la même manière, l’ASC et la Cmax du métabolite
actif étaient respectivement augmentées d’environ 60 % et 48 %. La pertinence clinique de cette
augmentation n’a pas été établie. Une attention particulière doit être exercée lors de l’association de la
ciprofloxacine ou des inhibiteurs puissants du CYP1A2 indésirables liés à l’erlotinib sont observés, la posologie d’erlotinib peut être diminuée.

Le prétraitement ou la co-administration avec Tarceva n’ont pas modifié la clairance des substrats
spécifiques du CYP3A4, tel que le midazolam et l’érythromycine, mais semblent diminuer la
biodisponibilité orale du midazolam jusqu’à 24 %. Dans une autre étude clinique, l'erlotinib n’a pas
modifié les paramètres pharmacocinétiques du paclitaxel, un substrat des CYP3A4/2C8, administré
concomitamment. Des interactions significatives avec la clairance d’autres substrats du CYP3A4 sont
par conséquent improbables.

L’inhibition de la glucuroconjugaison pourrait entraîner des interactions avec les médicaments
substrats de l’UGT1A1 et qui sont exclusivement éliminés par cette voie. Les patients avec une faible
expression de l’UGT1A1 ou qui présentent des troubles génétiques de la glucuroconjugaison maladie de Gilbertdevront être traités avec précaution.

Chez l'homme, l’erlotinib est métabolisé par les cytochromes hépatiques, principalement par le
CYP3A4 et à un moindre degré par le CYP1A2. Le métabolisme extra hépatique par le CYP3Aintestinal, le CYP1A1 pulmonaire et le CYP1B1 du tissu tumoral contribuent potentiellement à la
clairance métabolique de l’erlotinib. Des interactions pourraient survenir avec les substances actives
métabolisées par ces enzymes, ou qui les inhibent ou les induisent.

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ralentissent le métabolisme de l’erlotinib et augmentent ses
concentrations plasmatiques. Dans une étude clinique, l’utilisation concomitante du kétoconazole
entraîné une augmentation de 86 % de l’aire sous la courbe [ASC] et de 69 % de la Cmax de l’erlotinib.
De ce fait, l’association d’erlotinib aux inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que les antifongiques
azolés la clarithromycine doit être faite avec prudence. Si nécessaire, la dose d’erlotinib doit être réduite,
particulièrement en cas d’apparition de toxicité.

Les inducteurs puissants du CYP3A4 accélèrent le métabolisme de l’erlotinib et diminuent
significativement ses concentrations plasmatiques. Dans une étude clinique, l’utilisation concomitante
d’erlotinib et de rifampicine puissant du CYP3A4, a conduit à une diminution de 69 % de la médiane de l’ASC de l’erlotinib. La
co-administration de la rifampicine à une dose unique de 450 mg de Tarceva a conduit à une moyenne
de l’ASC de l’erlotinib correspondant à 57,5 % de celle obtenue avec une dose unique de 150 mg de
Tarceva en l’absence de rifampicine. Par conséquent, la co-administration de Tarceva à des inducteurs
du CYP3A4 doit être évitée. Pour les patients nécessitant un traitement concomitant de Tarceva avec
un puissant inducteur du CYP3A4 comme la rifampicine, une augmentation de la dose jusqu’à 300 mg
doit être envisagée tout en surveillant étroitement leur tolérance rénales, hépatiques et des électrolytes sériquesune surveillance étroite de la tolérance. La diminution de l’exposition à l’erlotinib pourrait également
apparaître avec d’autres inducteurs tels que la phénytoïne, la carbamazépine, les barbituriques ou le
millepertuis associés à l’erlotinib. Des traitements alternatifs faiblement inducteurs du CYP3A4 doivent être
envisagés chaque fois que possible.

L’erlotinib et les anticoagulants coumariniques
Des interactions avec des dérivés coumariniques, notamment la warfarine, ayant conduit à une
augmentation de l’INR fatales, ont été rapportées chez des patients recevant Tarceva. Chez les patients conjointement traités
par un dérivé coumarinique, le temps de prothrombine ou l’INR doivent être régulièrement contrôlés.

L’erlotinib et les statines
L’association de Tarceva avec une statine peut augmenter le risque de myopathie induite par les
statines
L’erlotinib et les fumeurs
Les résultats d’une étude d’interaction pharmacocinétique ont montré une diminution significative de
l’aire sous la courbe plasmatique à 24 heures respectivement d’un facteur de 2,8, 1,5, et 9 après l’administration de Tarceva
chez les fumeurs par rapport aux non-fumeurs. Par conséquent, les patients continuant à fumer devront
être encouragés à arrêter le plus tôt possible avant le début du traitement par Tarceva, compte-tenu de
la réduction des concentrations plasmatiques d’erlotinib. En se basant sur les données issues de l’étude
CURRENTS, aucune preuve n’a mis en évidence un quelconque bénéfice de la posologie la plus
élevée de 300 mg d’erlotinib par rapport à la posologie recommandée de 150 mg chez les fumeurs. Les
données de tolérance étaient comparables entre la posologie de 300 mg et celle de 150 mg. Cependant,
il y a eu une augmentation de l’incidence des éruptions cutanées, des affections pulmonaires
interstitielles et des diarrhées, chez les patients recevant la posologie la plus élevée d’erlotinib rubriques 4.2, 4.4, 5.1 et 5.2
L’erlotinib et les inhibiteurs de la glycoprotéine-P
L’erlotinib est un substrat de la glycoprotéine-P. L’administration concomitante des inhibiteurs de la
glycoprotéine-P tels que la ciclosporine et le vérapamil, peut conduire à une altération de la
distribution et/ou de l’élimination de l’erlotinib. Les conséquences de cette interaction, par exemple au
niveau de la toxicité pour le SNC, n’ont pas été établies. Une attention particulière doit être exercée
dans de telles situations.

L’erlotinib et les médicaments qui modifient le pH
L’erlotinib se caractérise par une diminution de solubilité à un pH supérieur à 5. Les médicaments qui
modifient le pH de la partie supérieure du tractus gastro-intestinal peuvent modifier la solubilité de
l’erlotinib et de ce fait sa biodisponibilité. La co-administration de l’erlotinib avec l’oméprazole, un
inhibiteur de la pompe à protons maximale Tmax ou de la demi-vie. L’administration concomitante de Tarceva à 300 mg de ranitidine, un
antagoniste du récepteur H2, a diminué l’aire sous la courbe de sa co-administration à de tels produits, ne compense probablement pas la diminution de son
exposition. Cependant, lorsque Tarceva administré de façon espacée, 2 heures avant ou 10 heures
après l’administration de ranitidine 150 mg deux fois par jour a été dosé, l’aire sous la courbe et la concentration maximale 17 %. L’effet des antiacides sur l’absorption de l’erlotinib n’a pas été étudié, mais l’absorption peut
être altérée, conduisant à une diminution des taux plasmatiques. En résumé, l’association de l’erlotinib
aux inhibiteurs de la pompe à protons doit être évitée. Si l’utilisation des antiacides est jugée
nécessaire durant le traitement par Tarceva, ils doivent être pris au moins 4 heures avant ou 2 heures
après la dose quotidienne de Tarceva. Si l’utilisation de la ranitidine est envisagée, elle doit l’être de
façon espacée ; par exemple, Tarceva doit être pris au moins 2 heures avant ou 10 heures après la
ranitidine.

L’erlotinib et la gemcitabine
Dans une étude de phase Ib, il n’y a eu aucun effet significatif de la gemcitabine sur les paramètres
pharmacocinétiques de l’erlotinib ni de l’erlotinib sur ceux de la gemcitabine.

L’erlotinib et le carboplatine/paclitaxel
L’erlotinib augmente les concentrations en sel de platine. Dans une étude clinique, l’utilisation
concomitante de l’erlotinib au carboplatine et au paclitaxel a conduit à une augmentation de 10,6 % de
l’ ASC0-48 du sel de platine total. Bien que statistiquement significative, l’importance de cette
différence n’est pas considérée comme cliniquement pertinente. En pratique clinique, d’autres facteurs
associés peuvent conduire à une augmentation de l’exposition au carboplatine comme une altération
de la fonction rénale. Il n’y a pas eu d’effets significatifs du carboplatine ou du paclitaxel sur les
paramètres pharmacocinétiques de l’erlotinib.

L’erlotinib et la capécitabine
La capécitabine peut augmenter les concentrations de l’erlotinib. Lorsque l’erlotinib a été associé à la
capécitabine, il y a eu une augmentation significative de l’ASC de l’erlotinib et une augmentation
limitée de la Cmax par rapport aux valeurs observées dans une autre étude dans laquelle l’erlotinib a été
administré seul. Il n’y a pas eu d’effets significatifs de l’erlotinib sur les paramètres
pharmacocinétiques de la capécitabine.

L'erlotinib et les inhibiteurs du protéasome
Compte tenu de leur mécanisme d’action, les inhibiteurs du protéasome, y compris le bortezomib,
pourraient avoir une influence sur l'effet des inhibiteurs de l'EGFR, notamment l'erlotinib. Cette
influence est étayée par des données cliniques limitées et des études précliniques montrant une
dégradation de l’EGFR par le protéasome.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse
Il n’existe pas de données suffisantes relatives à l’utilisation de erlotinib chez la femme enceinte. Les
études réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidence de tératogénicité ou de parturition anormale.
Cependant, un effet indésirable sur la grossesse ne peut être exclu car des études réalisées chez le rat et
le lapin ont montré une létalité embryo-fœtale augmentée l'homme est inconnu.

Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à éviter une grossesse pendant le traitement par
Tarceva. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement et pendant au
moins les 2 semaines qui suivent la fin de celui-ci. En cas de survenue d’une grossesse, le traitement
ne doit être poursuivi que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque pris pour le fœtus.

Allaitement
Il n’existe pas de données sur l’excrétion de l’erlotinib dans le lait maternel. Aucune étude n’a été
menée pour évaluer l’impact de Tarceva sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel.
En raison du potentiel délétère inconnu pour le nourrisson, l’allaitement est déconseillé lors d’un
traitement par Tarceva et pendant au moins les 2 semaines suivant la dernière dose.

Fertilité
Les études réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidence de trouble de la fécondité. Cependant, un
effet indésirable sur la fécondité ne peut être exclu car les études réalisées chez l’animal ont montré
des effets sur les paramètres de la reproduction est inconnu.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
Toutefois, le traitement par l'erlotinib n’est pas associé à une altération des fonctions supérieures.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

L’évaluation de tolérance de Tarceva est basée sur des données issues de plus de 1 500 patients traités
par au moins une dose de 150 mg de Tarceva en monothérapie, et plus de 300 patients ayant reçu
Tarceva 100 mg ou 150 mg en association avec gemcitabine.

Cancer bronchique non à petites cellules
Première ligne de traitement chez des patients présentant des mutations de l’EGFR

Dans une étude de phase III en ouvert, randomisée, ML20650, conduite chez 154 patients, la tolérance
de Tarceva en première ligne de traitement des patients atteints d’un CBNPC présentant des mutations
activatrices de l’EGFR a été évaluée chez 75 patients.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients traités par Tarceva dans l’étude
ML20650 étaient une éruption cutanée et une diarrhée, la plupart étaient de sévérité de grade 1/2 et
gérables sans intervention. Des informations complètes sur le grade et l’incidence des éruptions
cutanées et des diarrhées pour toutes les études cliniques sont disponibles dans la rubrique
« Description d’effets indésirables séléctionnés » ci-dessous.

Traitement de maintenance

Dans deux autres études de phase III en double aveugle, randomisées, contrôlées par placebo,
BO18192 première ligne de chimiothérapie. Ces études ont été conduites chez 1 532 patients atteints d’un
CBNPC avancé, récurrent ou métastatique, à la suite d’une chimiothérapie standard de première ligne
à base de sels de platine.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients traités par Tarceva dans les
études BO18192 et BO25460 étaient une éruption cutanée et une diarrhée.

Deuxième ligne de traitement et plus

Dans une étude randomisée en double aveugle traitementdes diarrhées. La plupart ont été de grade 1/2 et n’ont pas nécessité d’intervention spécifique. Le délai
médian de survenue des éruptions cutanées a été de 8 jours et celui des diarrhées de 12 jours.

Cancer du pancréas
Les effets indésirables les plus fréquents dans l’étude pivot PA.3 chez des patients atteints d’un cancer
du pancréas recevant Tarceva 100 mg associé à la gemcitabine étaient une fatigue, une éruption
cutanée et une diarrhée. Le délai médian de survenue d’une éruption cutanée et d’une diarrhée était de
10 jours et 15 jours, respectivement.

Liste tabulée des effets indésirables

L’incidence des effets indésirables commercialisation, avec Tarceva seul ou en association avec une chimiothérapie est résumée dans le
Tableau 1. Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes d’organes catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable est basée sur la convention suivante :
très fréquent données disponibles
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre
décroissant de gravité.

Tableau 1: Résumé des EI issus des essais cliniques et depuis la commercialisation par catégorie de
fréquence :

Infections et infestations
Très fréquent infection *
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent anorexie, diminution du poids
Affections psychiatriques
Très fréquent dépression
Affections du système nerveux
Très fréquent neuropathie, maux de tête
Affections oculaires
Très fréquent kératoconjontivites sèches
Fréquent kératites, conjontivites
Peu fréquent modification des cils *
Très rare perforation de la cornée, ulcération de la cornée, uvéites
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent dyspnée, toux
Fréquent epistaxis
Peu fréquent Pneumopathie interstitielle diffuse *
Affections gastrointestinales
Très fréquent diarrhée *, nausée, vomissements, stomatites, douleurs abdominales,
dyspepsie, flatulence
Fréquent hémorragies gastro-intestinales *
Peu fréquent perforations gastro-intestinales *
Rare pneumatose intestinale
Affections hépatobiliaires
Très fréquent anomalies des explorations fonctionnelles hépatiques *
Rare insuffisance hépatique *, hépatite
Fréquence hépatite aiguë
indeterminée être estimée selon les
données disponiblesAffections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent éruptions cutanées *, prurit
Fréquent alopécie, sécheresse cutanée, paronychie, folliculite, acné/dermatite
acnéiforme, fissures de la peau
Peu fréquent hirsutisme, modification des sourcils, ongles cassants et perte des ongles,
réactions cutanées légères telles que hyperpigmentation
Rare syndrome d’érythrodys-esthésie palmo-plantaire
Très rare syndrome de Stevens-Johnson / nécrolyse épidermique toxique *
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent insuffisance rénale
Peu fréquent néphrite, protéinurie
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent asthénie, fièvre, frissons
*Pour plus de détails, voir la rubrique « Description d’effets indésirables sélectionnés » ci-dessous.

Description d’effets indésirables sélectionnés

Eruption cutanée
L’éruption cutanée inclut la dermatite acnéiforme. En général, l’éruption cutanée se manifeste comme
une éruption érythémateuse et papulopustuleuse légère ou modérée, qui peut survenir ou s’aggraver
dans les zones exposées au soleil. Pour les patients qui s’exposent au soleil, des vêtements protecteurs,
et/ou l’usage d’écran solaire
Diarrhée
La diarrhée peut entraîner une déshydratation, une hypokaliémie et une insuffisance rénale. Cela peut
conduire à des décès
Tableau 2 : Résumé de l’incidence et du grade d’éruption cutanée et de diarrhée observés dans chaque
étude clinique

Etude Indication Eruption cutanée Grade Action prise Grade Action prise
Tout 3 4 Arrêt Mod1 Tout 3 4 Arrêt ModML20650 CBNPC 80 9 0 1 11 57 4 0 1 BO18192 CBNPC 49,2 6,0 0 1 8.3 20,3 1.8 0 <1 BO25460 CBNPC 39,4 5,0 0 0 5.6 24,2 2,5 0 0 2,BR.21 CBNPC 75 9 1 6 54 6 1 PA.3 Cancer du
pancréas
- 5 1 2 - 5 1 1 Modification de dose

Infection
Il peut s’agir d’infections sévères avec ou sans neutropénie, y compris une pneumonie, une septicémie
et une cellulite.

Modifications des cils
Les modifications incluent des cils incarnés, une croissance excessive et un épaississement des cils.

Pneumopathie interstitielle diffuse
Des pneumopathies interstitielles diffuses, parfois d’issue fatale ont été observées chez des patients
recevant Tarceva pour le traitement de CBNPC ou d’autres tumeurs solides avancées 4.4
Hémorragies gastro-intestinales
Les hémorragies gastro-intestinales peuvent être fatales cliniques, certains cas ont été associés à une administration concomitante de warfarine et d’autres à
une administration concomitante d’AINS peuvent également être fatales
Anomalies des explorations fonctionnelles hépatiques
Les anomalies comprennent une augmentation de l’alanine aminotransférase [ALAT], de l’aspartate
aminotransférase [ASAT] et de la bilirubine. Les cas étaient principalement de sévérité légère à
modérée, transitoires ou associés à des métastases hépatiques.

Insuffisance hépatique
Cela inclut des cas de décès. Les facteurs de risque peuvent inclure une maladie hépatique préexistante
ou la prise concomitante de médicaments hépatotoxiques
Syndrome de Stevens-Johnson/Nécrolyse épidermique toxique
Cela inclut des cas de décès
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Symptômes
Des doses uniques de Tarceva par voie orale allant jusqu’à 1 000 mg d’erlotinib chez des volontaires
sains et jusqu’à 1 600 mg chez des patients atteints d’un cancer ont été bien tolérées. L’administration
d’une dose de 200 mg deux fois par jour a été mal tolérée par des volontaires sains au bout de
seulement quelques jours de traitement. Les données issues de ces études indiquent que des effets
indésirables sévères tels que diarrhées, éruptions cutanées et, possiblement augmentation de l’activité
des aminotransférases hépatiques pourraient survenir au-delà de la dose recommandée.

Prise en charge d’un surdosage
En cas de suspicion de surdosage, l'administration de Tarceva doit être suspendue et un traitement
symptomatique doit être instauré.


5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: agent antinéoplasique inhibiteur de protéine kinase, code ATC:
L01EB
Mécanisme d’action
L’erlotinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique
humain de type 1 L’erlotinib est un puissant inhibiteur de la phosphorylation intracellulaire de l’EGFR. L’EGFR est
exprimé à la surface de cellules normales et cancéreuses. Dans des modèles non cliniques, l'inhibition
de la phosphotyrosine de l’EGFR résulte en un arrêt de la prolifération et/ou à une mort cellulaire.

Des mutations de l’EGFR peuvent conduire à une activation constitutive des voies de signalisation
anti-apoptotique et de la prolifération. La puissante efficacité de l'erlotinib sur le blocage de la
signalisation médiée par EGFR dans ces tumeurs arborant des mutations positives de l'EGFR est
attribuée à la liaison étroite de l'erlotinib au site de liaison de l’ATP dans le domaine de la kinase
mutée de l'EGFR. En raison du blocage en aval de la signalisation, la prolifération des cellules est
arrêtée, et la mort cellulaire est induite par la voie intrinsèque de l'apoptose. La régression de la tumeur
est observée dans des modèles de souris où l’expression de ces mutations activatrices de l’EGFR est
renforcée.

Efficacité clinique

Traitement en première ligne du cancer bronchique non à petites cellules présentant des mutations activatrices de l’EGFR
L’efficacité de Tarceva en première ligne de traitement des patients ayant un CBNPC présentant des
mutations activatrices de l’EGFR a été démontrée dans un essai de phase III, randomisé, en ouvert
localement avancé ou métastatique chimiothérapie ni traitement anticancéreux systémique pour leur maladie localement avancée et qui
présentaient des mutations dans le domaine tyrosine kinase de l’EGFR mutation de l’exon 21150 mg 1 fois par jour ou jusqu’à 4 cycles de chimiothérapie à base de doublet de sel de platine.

Le critère principal était la survie sans progression l’investigateur. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 3.

Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la PFS évaluée par l’investigateur dans l’essai ML


Tableau 3: Résultats d’efficacité de Tarceva versus chimiothérapie de l’essai ML20650
Tarceva Chimio-
thérapie
Hazard Ratio
Valeur du p
Analyse
intermédiaire
planifiée
maturité
Date de Cut-off :
Août n=77 n=76
Critère d’évaluation
primaire :
Survie sans progression
Evaluée par l’investigateur **

Revue indépendante **





9,
10,




5,
5,




0,[0,27 - 0,64]
0,[0,27 - 0,78]




p<0,
p=0,
Meilleur taux de réponse
globale exploratoire
maturité
Cut-off date:
Janvier n=86 n=87
PFS Evaluée par l’investigateur 9,7 5,0,[0,27 - 0,54] p<0,Meilleur taux de réponse
globale actualisée
maturité
Cut-off date:
Avril
n=86 n=87
PFS * Une diminution de 58 % du risque de progression de la maladie ou de décès a été observée.
** Le taux de concordance entre l’évaluation de l’investigateur et celle du comité de revue indépendant était de 70 %.
*** Un taux élevé de cross-over a été observé avec 82 % des patients du bras traité par chimiothérapie ayant reçu
ultérieurement un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR, et tous ces patients excepté deux ayant reçu Tarceva.

Traitement de maintenance du CBNPC après une première ligne de chimiothérapie monothérapie
L’efficacité et la tolérance de Tarceva dans le traitement de maintenance du CBNPC après une
première ligne de chimiothérapie ont été étudiées dans un essai randomisé, en double aveugle contrôlé
versus placebo CBNPC localement avancé ou métastatique sans progression de la maladie après 4 cycles de
chimiothérapie à base de doublet de sel de platine. Les patients ont été affectés par randomisation 1:1 à
un traitement par Tarceva 150 mg ou placebo, par voie orale, une fois par jour, jusqu’à progression de
la maladie. Le critère principal de l’étude était la survie sans progression PFSpatients étaient bien équilibrées entre les deux bras de traitement. Les patients ayant un indice de
performance ECOG PS>1, des co-morbidités hépatiques ou rénales significatives, n’étaient pas inclus
dans l’étude.

Dans cette étude, l’ensemble de la population a montré un bénéfice pour le critère d’évaluation
principal qui était la PFS d’évaluation secondaire qui était la survie globale Cependant, le plus large bénéfice a été observé dans une analyse exploratoire prédéfinie chez des
patients avec mutations activatrices de l’EGFR PFS reçu en seconde
L’étude BO25460 activatrice de l’EGFR de la tumeur progression de la maladie après 4 cycles de chimiothérapie à base de platine.

L’objectif de l’étude était de comparer la survie globale d’une thérapie par erlotinib en première ligne
de traitement de maintenance versus erlotinib administré au moment de la progression de la maladie.
L’étude n’a pas atteint son critère d’évaluation principal. La survie globale de Tarceva en première
ligne de traitement de maintenance n’était pas supérieure au traitement Tarceva en seconde ligne de
traitement chez les patients sans mutation activatrice de l’EGFR de la tumeur 0,85 à 1,22; p=0,82Tarceva et placebo en traitement de maintenance
Sur la base des données de l’étude BO25460 en première ligne de traitement de maintenance chez les patients sans mutation activatrice de l’EGFR.

Traitement du CBNPC après échec d’au moins un régime de chimiothérapie monothérapie
L’efficacité et la tolérance de Tarceva en traitement de deuxième/troisième ligne ont été démontrées
dans un essai randomisé en double aveugle contrôlé versus placebo d’un CBNPC localement avancé ou métastatique après échec d'au moins une ligne de chimiothérapie.
Les patients ont été affectés par randomisation 2:1 à un traitement par Tarceva 150 mg ou placebo, par
voie orale, une fois par jour. Les critères d’évaluation de l’étude étaient notamment la survie globale,
la survie sans progression d’aggravation des symptômes liés au cancer du poumon critère principal de l’étude était la survie.

Les caractéristiques démographiques étaient bien équilibrées entre les deux groupes de traitement.
Environ deux tiers des patients étaient de sexe masculin et l'indice de performance initial Cooperative Oncology Group ECOG – performance status patients et de 3 chez 9 % des patients. Une chimiothérapie incluant un sel de platine avait été
antérieurement administrée chez 93 % des patients du groupe Tarceva et chez 92 % des patients du
groupe placebo, et respectivement 36 % et 37 % des patients avaient été traités par un taxane.

Le Risque Relatif placebo a été de 0,73 été de 31,2 % dans le groupe Tarceva et de 21,5 % dans le groupe placebo. La médiane de survie
globale était de 6,7 mois dans le groupe Tarceva groupe placebo
L’effet sur la survie globale était exploré à travers différents sous-groupes de patients. Les effets de
Tarceva sur la survie globale étaient similaires chez les patients dont l’ECOG –PS initial était de 2-IC95 %: 0,6-0,9ayant reçu auparavant un seul traitement de chimiothérapie un traitement de chimiothérapie IC95 %: 0,6-1,0chez les patients avec d’autres types histologiques diagnostiqués au stade IV IC95 %: 0,5-0,8survie: 0,42 ; IC95 %: 0,28-0,640,71-1,05
Parmi les 45 % de patients dont le statut d’expression EGFR était connu, le Hazard Ratio était de 0,pour les patients avec des tumeurs EGFR-négatif pharmaDx et définissant le statut EGFR-négatif comme taux inférieur à 10 % des cellules tumorales
coloréesétait de 0,77
La survie médiane sans progression 12,4 semaines
Le taux de réponse objective selon les critères RECIST TumorsLes 330 premiers patients ont été évalués de manière centralisée La durée médiane de réponse a été de 34,3 semaines proportion des patients ayant présenté une réponse complète ou partielle ou une stabilisation de la
maladie a été de 44,0 % dans le groupe Tarceva et de 27,5 % dans le groupe placebo
Un bénéfice en survie a été également observé chez les patients traités par Tarceva n'ayant pas
présenté une réponse tumorale objective décès de 0,82 ou une progression de la maladie.

Tarceva a exercé un effet bénéfique en prolongeant significativement les délais d’aggravation de la
toux, de la dyspnée et des douleurs comparativement au placebo.

Dans une étude de phase III en double aveugle, randomisée deux posologie de Tarceva atteints d’un CBNPC localement avancé ou métastatique en seconde ligne de traitement après échec
d’une chimiothérapie, la posologie de 300 mg de Tarceva n’a pas démontré de bénéfice en PFS par
rapport à la posologie recommandée
Les critères secondaires d’efficacité étaient tous cohérents avec le critère principal et aucune
différence de survie globale n’a été relevée entre les patients traités par erlotinib à la posologie de mg et de 150 mg par jour comparables entre la posologie de 300 mg et de 150 mg. Cependant, il y a eu une augmentation de
l’incidence des éruptions cutanées, des affections pulmonaires interstitielles et des diarrhées, chez les
patients recevant la posologie la plus élevée d’erlotinib. En se basant sur les données issues de l’étude
CURRENTS, aucune preuve n’a mis en évidence un quelconque bénéfice de la posologie la plus
élevée de 300 mg d’erlotinib par rapport à la posologie recommandée de 150 mg chez les fumeurs.

Les patients de cette étude n’étaient pas sélectionnés selon le statut des mutations de l’EGFR rubriques 4.2, 4.4, 4.5 et 5.2
Cancer du pancréas
L’efficacité et la tolérance de Tarceva associé à la gemcitabine en traitement de première ligne ont été
évaluées dans un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo chez des patients
atteints d'un cancer du pancréas localement avancé, non résécable ou métastatique. Les patients ont été
randomisés pour recevoir un traitement par Tarceva ou placebo une fois par jour en traitement continu
plus gemcitabine IV cycle 2 et cycles ultérieurs - jours 1, 8 et 15 d’un cycle de 4 semaines [posologie et rythme
d’administration de la gemcitabine approuvés dans le traitement du cancer du pancréas: voir le RCP de
la gemcitabine]de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable. Le critère principal de l’étude était la survie
globale.

Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l’inclusion des patients étaient similaires entre
les deux groupes de traitement, Tarceva 100 mg plus gemcitabine ou placebo plus gemcitabine, à
l’exception d’une proportion légèrement plus élevée de femmes dans le groupe erlotinib/gemcitabine
que dans le groupe placebo/gemcitabine:

A l’inclusion Tarceva Placebo
Femmes 51 % 44 %
Indice de performance ECOG Indice de performance ECOG Indice de performance ECOG Maladie métastatique à l’inclusion 77 % 76 %

La survie a été évaluée dans la population en intention de traiter sur la base des données obtenues lors
du suivi de la survie. Les résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous patients métastatique et localement avancé proviennent d’une analyse exploratoire des sous-groupes
Résultats
Tarceva
Placebo
∆ 
⠀浯Population globale
Médiane de survie
globale 6,4 6,0 0,41 -0,54 - 1,64 0,82 0,69 - 0,98 0,Moyenne de survie
globale 8,8 7,6 1,16 -0,05 - 2,Population métastatique
Médiane de survie
globale 5,9 5,1 0,87 -0,26 - 1,56 0,80 0,66 - 0,98 0,Moyenne de survie
globale 8,1 6,7 1,43 0,17 - 2,Population localement avancé
Médiane de survie
globale 8,5 8,2 0,36 -2,43 - 2,96 0,93 0,65 - 1,35 0,Moyenne de survie
globale 10,7 10,5 0,19 -2,43 - 2,




Dans une analyse post-hoc, les patients ayant un état clinique favorable à l’inclusion de douleur, bonne qualité de vie et bon indice de performanceTarceva. Le bénéfice est principalement lié à la présence de douleur de faible intensité.

Dans une analyse post-hoc, les patients sous Tarceva ayant développé une éruption cutanée avaient
une survie globale plus longue que les patients n’ayant pas développé d’éruption cutanée survie globale 7,2 mois contre 5 mois, risque relatif HR: 0,6190 % des patients sous Tarceva ont développé une éruption cutanée dans les 44 premiers jours. Le
temps médian d’apparition de l’éruption cutanée était de 10 jours.

Population pédiatrique
L’Agence européenne du médicament a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats des études réalisées avec Tarceva dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
dans les indications du cancer bronchique non à petites cellules et du cancer du pancréas 4.2 pour information sur l’usage pédiatrique
5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption
Après administration orale, le pic de concentration plasmatique d’erlotinib est obtenu après environ
heures. La biodisponibilité absolue a été estimée à 59 % dans une étude chez des volontaires sains.
La prise d’aliments peut augmenter l’exposition après une prise orale.

Distribution
La valeur moyenne du volume apparent de distribution de l’erlotinib est de 232 litres. L’erlotinib
diffuse dans les tissus tumoraux chez l’Homme. Lors d’une étude menée chez 4 patients, dont atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules une dose orale quotidienne de 150 mg de Tarceva, des dosages effectués sur des prélèvements
tumoraux obtenus par excision chirurgicale au 9ème jour de traitement ont indiqué des concentrations
intra tumorales moyennes d’erlotinib de 1 185 ng/g de tissu, ce qui correspond en moyenne à 63 %
principaux métabolites actifs étaient présents dans la tumeur à une concentration moyenne de 160 ng/g
de tissu, soit globalement en moyenne 113 % maximales déterminées à l’état d’équilibre. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 95 %.
L’erlotinib se lie à l’albumine sérique et à l’alpha-1 glycoprotéine acide
Biotransformation
L’erlotinib est métabolisé par les cytochromes hépatiques chez l'Homme, principalement par le
CYP3A4 et, à un moindre degré, par le CYP1A2. Le métabolisme extra hépatique par le CYP3Aintestinal, le CYP1A1 pulmonaire et le CYP1B1 du tissu tumoral contribuent potentiellement à la
clairance métabolique de l’erlotinib.

Trois voies métaboliques principales ont été identifiées: 1chaînes latérales, suivie d’une oxydation en acides carboxyliques; 2acétylène suivie d’une hydrolyse en acide arylcarboxylique et 3groupement phénylacétylène. Des dosages in vitro et des études de modèles tumoraux in vivo ont
montré que les principaux métabolites de l’erlotinib, OSI-420 et OSI-413, produits par O-
déméthylation de l’une ou l’autre des chaînes latérales exerçaient une activité similaire à celle de
l’erlotinib. Ils sont présents dans le plasma à des concentrations inférieures à 10 % de celles de
l’erlotinib et leurs paramètres pharmacocinétique sont similaires à ce dernier.

Élimination
L'erlotinib est principalement excrété sous forme de métabolites dans les fèces rénale ne représentant qu’une faible proportion Moins de 2 % de la dose administrée oralement sont excrétés sous forme inchangée. Une analyse
pharmacocinétique à l'échelon d'une population de 591 patients recevant Tarceva en monothérapie a
montré une clairance moyenne apparente de 4,47 l/h et une demi-vie médiane de 36,2 heures. De ce
fait, le délai d’obtention de l’état d’équilibre des concentrations plasmatiques devrait être voisin de 7-jours.

Pharmacocinétique dans des populations particulières

En se basant sur les analyses de pharmacocinétique de population, aucune relation significative entre
la clairance apparente prévue et l’âge, le poids, le sexe et l’origine ethnique des patients n'a été
observée. Les facteurs liés au patient et corrélés aux paramètres pharmacocinétiques de l’erlotinib sont
la bilirubinémie totale, la concentration en α-1GPA et être fumeur. Des valeurs augmentées des
concentrations plasmatiques de la bilirubine totale et de la concentration en α-1GPA ont été associées
à une diminution de la clairance de l’erlotinib. La signification clinique de ces différences n’est pas
claire. Toutefois, la clairance de l’erlotinib a été augmentée chez les fumeurs. Ceci a été confirmé par
une étude pharmacocinétique chez des volontaires sains non-fumeurs ou fumeurs actifs traités par une
dose orale unique de 150 mg d’erlotinib. La moyenne géométrique de la Cmax était de 1 056 ng/mL
chez les non-fumeurs et 689 ng/mL chez les fumeurs avec un rapport moyen de fumeurs à non-
fumeurs de 65,2 % 18 726 ng•h/mL chez les non-fumeurs et 6 718 ng•h/mL chez les fumeurs avec un rapport moyen de
35,9 % les non-fumeurs et 34,8 ng/mL chez les fumeurs avec un rapport moyen de 12,1 % 30,2, p= 0,0001Dans l’étude pivotale de phase III dans le CBNPC, les fumeurs actifs ont atteint l’état d’équilibre de
l’erlotinib à une concentration plasmatique de 0,65 μg/ml concentration environ 2 fois inférieure à celle d’anciens fumeurs ou ceux qui n’ont jamais fumés
plasmatique apparente de l’erlotinib. Dans une étude de phase I d’escalade de dose dans le CBNPC
chez les patients fumeurs actifs, les analyses pharmacocinétiques à l’état d’équilibre ont montrés une
augmentation dose dépendante de l’aire sous la courbe de l’erlotinib lorsque la posologie de Tarceva
était augmentée de 150 mg à la dose maximale tolérée de 300 mg. Dans cette étude, l’état d’équilibre
des concentrations plasmatiques à une posologie de 300 mg chez les fumeurs actifs était de 1,22 μg/ml

Du fait des résultats des études de pharmacocinétique lors du traitement par Tarceva, les patients
fumeurs devront être encouragés à arrêter, compte tenu de la réduction possible des concentrations
plasmatiques d’erlotinib.

Sur la base de l’étude de pharmacocinétique de population, il apparaît que la présence d’un opioïde
augmente l’exposition d’environ 11 %.

Une seconde analyse de pharmacocinétique de population a été menée et a intégré des données sur
l’erlotinib obtenues chez 204 patients atteints d’un cancer du pancréas ayant reçu l'erlotinib en
association à la gemcitabine. Cette analyse a démontré que les covariables influençant la clairance de
l'erlotinib chez les patients inclus dans l’étude menée dans le cancer du pancréas étaient très similaires
à celles observées lors de l’analyse pharmacocinétique précédente en monothérapie. Aucun nouvel
effet de covariance n'a été identifié. La co-administration avec la gemcitabine ne modifie pas la
clairance plasmatique de l’erlotinib.

Population pédiatrique
Aucune étude n’a été spécifiquement menée en pédiatrie.

Population âgée
Aucune étude n’a été spécifiquement menée chez les personnes âgées.

Insuffisance hépatique
L’erlotinib est principalement éliminé par le foie. Chez les patients ayant des tumeurs solides et une
insuffisance hépatique modérée Cmax de l’erlotinib étaient respectivement de 27 000 ng•h/ml et 805 ng/ml comparées à 29 300 ng•h/ml
et 1 090 ng/ml chez les patients ayant une fonction hépatique adéquate y compris ceux ayant un cancer
primitif du foie ou des métastases hépatiques. Bien que la Cmax soit statistiquement inférieure chez les
patients avec une insuffisance hépatique modérée, cette différence n’est pas considérée comme
cliniquement pertinente. Aucune donnée n’est disponible quant à l’influence de troubles fonctionnels
hépatiques sévères sur les paramètres pharmacocinétiques de l’erlotinib. Sur la base des analyses de
pharmacocinétique de population, l’augmentation des concentrations sériques en bilirubine totale était
associée à une diminution de la clairance de l’erlotinib.

Insuffisance rénale
L’erlotinib et ses métabolites ne sont pas excrétés de façon significative par voie rénale. Moins de 9 %
d’une dose unique sont éliminés dans les urines. Sur la base des analyses de pharmacocinétique de
population, aucune relation cliniquement significative n’a été observée entre la clairance de l’erlotinib
et la clairance de la créatinine. Mais, il n’y a pas de données disponibles chez les patients ayant une
clairance de la créatinine <15 ml/min.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les effets d’une administration chronique observés chez au moins une espèce animale ou lors d’une
étude chez l’animal ont été notamment cornéens folliculaires et inflammation, rougeur et alopécierénaux gastrique et diarrhéeaugmentation des leucocytes, principalement des neutrophiles. Des élévations des concentrations en
ALAT et ASAT et de la bilirubinémie ont été observées et reliées au traitement. Ces résultats ont été
observés à des expositions bien inférieures à celles cliniquement significatives.

Du fait de son mode d’action, l'erlotinib a un potentiel tératogène. Des données issues d’études de la
toxicité sur la reproduction menées chez le rat et le lapin, à des doses voisines de la dose maximale
tolérée chez les rats, résorption embryonnaire et fœtotoxicité chez les lapinstératogénicité ou d’altération de la fertilité. Ces résultats ont été observés à des expositions
cliniquement significatives.

Les études de génotoxicité conventionnelles menées avec l’erlotinib se sont révélées négatives. Des
études de carcinogénicité de 2 ans réalisées chez des rats et des souris à des niveaux d’exposition
supérieurs au niveau d’exposition thérapeutique humain supérieurs en se basant sur la Cmax et/ou l’ASC
Une réaction cutanée phototoxique modérée a été observée chez les rats après irradiation par les UV.


6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline Carboxyméthylamidon sodique Type A
Laurylsulfate de sodium
Stéarate de magnésium
Pelliculage du comprimé
Hydroxypropyl cellulose Dioxyde de titane Macrogol
Hypromellose
6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquette thermoformée PVC/aluminium contenant 30 comprimés.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Pas d'exigences particulières pour l’élimination.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne


8. NUMÉRO
EU/1/05/EU/1/05/EU/1/05/

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 19 septembre Date du dernier renouvellement : 2 juillet

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu























ANNEXE II

A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT


A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots

Roche Pharma AG
Emil-Barell-Strasse D-79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne


B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte Produit, rubrique 4.2

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHE

• Rapports périodiques actualisés de sécurité
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.


D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

• Plan de gestion des risques
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments,
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception
de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil
bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante risque
























ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE























A. ÉTIQUETAGE

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

EMBALLAGE EXTÉRIEUR EN CARTON


1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Tarceva 25 mg comprimés pelliculés
erlotinib


2. COMPOSITION EN SUBSTANCE
Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg d'erlotinib

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Se reporter à la notice intérieure pour plus d’information.


4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 comprimés pelliculés


5. MODE ET VOIE
Voie orale
Lire la notice avant utilisation


6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants


7. AUTRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP


9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION


10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU


11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne


12. NUMÉRO
EU/1/05/

13. NUMÉRO DU LOT

Lot


14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale


15. INDICATIONS D’UTILISATION


16. INFORMATIONS EN BRAILLE

tarceva 25 mg


17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.


18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC
SN
NN

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS


1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Tarceva 25 mg comprimés pelliculés
erlotinib


2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Roche Registration GmbH.


3. DATE DE PÉREMPTION

EXP


4. NUMÉRO DU LOT

Lot


5. AUTRE


MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

EMBALLAGE EXTÉRIEUR EN CARTON


1. DÉNOMINATION DU MEDICAMENT

Tarceva 100 mg comprimés pelliculés
erlotinib


2. COMPOSITION EN SUBSTANCE
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg d'erlotinib

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Se reporter à la notice intérieure pour plus d’information.


4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 comprimés pelliculés


5. MODE ET VOIE
Voie orale
Lire la notice avant utilisation


6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants


7. AUTRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP


9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION


10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU


11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne


12. NUMÉRO
EU/1/05/

13. NUMÉRO DU LOT

Lot


14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale


15. INDICATIONS D’UTILISATION


16. INFORMATIONS EN BRAILLE

tarceva 100 mg


17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.


18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC
SN
NN

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS


1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Tarceva 100 mg comprimés pelliculés
erlotinib


2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Roche Registration GmbH.


3. DATE DE PÉREMPTION

EXP


4. NUMÉRO DU LOT

Lot


5. AUTRE


MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

EMBALLAGE EXTÉRIEUR EN CARTON


1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Tarceva 150 mg comprimés pelliculés
erlotinib


2. COMPOSITION EN SUBSTANCE
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d'erlotinib

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Se reporter à la notice intérieure pour plus d’information.


4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 comprimés pelliculés


5. MODE ET VOIE
Voie orale
Lire la notice avant utilisation


6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants


7. AUTRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP


9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION


10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU


11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne


12. NUMÉRO
EU/1/05/

13. NUMÉRO DU LOT

Lot


14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale


15. INDICATIONS D’UTILISATION


16. INFORMATIONS EN BRAILLE

tarceva 150 mg


17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.


18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC
SN
NN

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS


1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Tarceva 150 mg comprimés pelliculés
erlotinib


2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Roche Registration GmbH.


3. DATE DE PÉREMPTION

EXP


4. NUMÉRO DU LOT

Lot


5. AUTRE
























B. NOTICE

Notice: Information de l’utilisateur

Tarceva 25 mg comprimés pelliculés
Tarceva 100 mg comprimés pelliculés
Tarceva 150 mg comprimés pelliculés
erlotinib

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
• Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
• Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
• Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à d’autres personnes.
Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
• Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que Tarceva et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Tarceva
3. Comment prendre Tarceva
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Tarceva
6. Contenu de l’emballage et autres informations



1. Qu'est-ce que Tarceva et dans quels cas est-il utilisé


Tarceva contient une substance active appelée erlotinib. Tarceva est un médicament destiné à traiter
le cancer en bloquant l’activité d’une protéine appelée récepteur du facteur de croissance
épidermique cellules cancéreuses.

Tarceva est indiqué chez l’adulte. Ce médicament peut vous être prescrit si vous souffrez d’un cancer
du poumon non à petites cellules à un stade avancé. Il peut vous être prescrit en traitement initial ou en
traitement si votre maladie reste inchangée après une chimiothérapie initiale sous réserve que les
cellules de votre cancer aient des mutations de l’EGFR spécifiques. Il peut également vous être
prescrit si la progression n’a pas été arrêtée par une chimiothérapie précédente.

Ce médicament peut vous être également prescrit en association à un autre médicament appelé
gemcitabine si vous souffrez d’un cancer du pancréas à un stade métastatique.


2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Tarceva

Ne prenez jamais Tarceva
• si vous êtes allergique à l’erlotinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament
Avertissements et précautions:
• si vous prenez d’autres médicaments qui peuvent augmenter ou diminuer la quantité d’erlotinib
dans votre sang ou influencer son effet les inhibiteurs de protéases, l’érythromycine, la clarithromycine, la phénytoïne, la
carbamazépine, les barbituriques, la rifampicine, la ciprofloxacine, l’oméprazole, la ranitidine,
le millepertuis ou les inhibiteurs du protéasomeces médicaments peuvent diminuer l’efficacité ou augmenter les effets indésirables de Tarceva
et votre médecin pourra décider qu’un ajustement de votre traitement est nécessaire. Votre
médecin devrait éviter de vous traiter avec ces médicaments pendant votre traitement par
Tarceva.
• si vous prenez des anticoagulants ou de la coagulation sanguine, comme par exemple la warfarinetendance à saigner. Parlez-en à votre médecin, il devra vous suivre régulièrement au moyen
d’analyses sanguines.
• si vous prenez des statines peut augmenter le risque de troubles musculaires induits par les statines, qui dans de rares cas
peuvent mener à une dégradation sévère des muscles du rein, parlez-en à votre médecin.
• si vous utilisez des lentilles de contact et/ou si avez eu par le passé des problèmes au niveau des
yeux comme une sécheresse sévère des yeux, une inflammation de la partie avant de l’œil

Reportez-vous également ci-dessous à « Autres médicaments et Tarceva ».

Veuillez indiquer à votre médecin:
• si vous ressentez des difficultés respiratoires soudaines associées à une toux ou une fièvre, car
votre médecin peut alors décider de vous traiter par d’autres médicaments et d’interrompre
votre traitement par Tarceva ;
• si vous avez une diarrhée, car votre médecin peut alors décider de vous prescrire un
antidiarrhéique • immédiatement, si vous avez, de façon sévère et persistante, une diarrhée, des nausées, une
perte d’appétit ou des vomissements, car votre médecin peut alors décider d’interrompre votre
traitement par Tarceva et pourrait avoir besoin de vous hospitaliser ;
• si vous avez déjà eu des problèmes avec votre foie. Tarceva peut provoquer des graves
problèmes au foie et certains cas ont été fatals. Votre médecin peut effectuer des analyses de
sang pendant que vous prenez ce médicament afin de vérifier que votre foie fonctionne
correctement ;
• si vous avez des douleurs abdominales sévères, des cloques importantes ou une desquamation
sévère de la peau. Votre médecin peut décider d’interrompre ou d’arrêter définitivement votre
traitement ;
• si vous présentez une rougeur ou une douleur de l’œil, aiguë ou qui s’aggrave, une
augmentation de larmoiement, une vision floue et/ou une sensibilité à la lumière, parlez en
immédiatement à votre médecin ou infirmiertraitement d’urgence éventuels »• si vous prenez une statine ou si vous avez des douleurs musculaires inexpliquées, un
endolorissement, une faiblesse musculaire ou des crampes. Votre médecin peut décider
d’interrompre ou d’arrêter définitivement votre traitement.

Reportez-vous également à la rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ».

Maladie du foie ou des reins
On ne sait pas si l’effet de Tarceva est différent en cas d’anomalie du fonctionnement de votre foie ou
de vos reins. Ce traitement n’est pas recommandé si vous souffrez de maladie sévère du foie ou du
rein.

Trouble de la glucuroconjugaison comme la maladie de Gilbert
Votre médecin doit vous traiter avec précaution si vous présentez des troubles de la
glucuroconjugaison comme la maladie de Gilbert.

Fumeurs
Il vous est conseillé d’arrêter de fumer si vous êtes traité par Tarceva car fumer peut entraîner une
diminution de la quantité de ce médicament dans le sang.

Enfants et adolescents
Tarceva n’a pas été étudié chez les patients âgés de moins de 18 ans. Ce traitement est déconseillé
pour les enfants et les adolescents.

Autres médicaments et Tarceva
Si vous prenez, si vous avez pris récemment ou si vous pourriez prendre un autre médicament, parlez-
en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Tarceva avec des aliments et boissons
Ne prenez pas Tarceva en même temps que des aliments. Veuillez-vous reporter également à la
rubrique 3 « Comment prendre Tarceva ».

Grossesse et allaitement
Evitez une grossesse pendant le traitement par Tarceva. Si vous êtes en âge de procréer, utilisez une
méthode de contraception adéquate pendant le traitement et pendant au moins 2 semaines après la
prise du dernier comprimé. Si vous débutez une grossesse pendant le traitement par Tarceva,
informez immédiatement votre médecin, qui décidera si le traitement doit être poursuivi.
N’allaitez pas pendant le traitement par Tarceva et pendant au moins 2 semaines après la prise du
dernier comprimé.
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines
Les effets de Tarceva sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été
étudiés. Toutefois, il est très peu probable que votre traitement puisse les affecter.

Tarceva contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol Tarceva est essentiellement « sans sodium ».

Tarceva contient un sucre appelé lactose.
Si votre médecin vous a dit que vous avez une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de
prendre Tarceva.


3. Comment prendre Tarceva

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Les comprimés doivent être pris au moins une heure avant ou deux heures après l’ingestion de
nourriture.

Si vous souffrez d’un cancer du poumon non à petites cellules, la dose habituelle de Tarceva est de
150 mg chaque jour.
Si vous souffrez d’un cancer du pancréas métastatique, la dose habituelle de Tarceva est de 100 mg
par jour. Tarceva est associé à un autre médicament, la gemcitabine.

Votre médecin peut ajuster votre posologie par palier de 50 mg. Pour les adaptations de posologie,
Tarceva est disponible en dosages de 25 mg, 100 mg ou 150 mg.

Si vous avez pris plus de Tarceva que vous n’auriez dû
Contactez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.
Vous pouvez rencontrer des effets indésirables plus importants et votre médecin peut interrompre
votre traitement.

Si vous oubliez de prendre Tarceva
Si vous avez oublié de prendre une ou plusieurs doses de Tarceva, contactez votre médecin ou
votre pharmacien dès que possible. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que
vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre Tarceva
Il est important de prendre Tarceva tous les jours tant que votre médecin vous le prescrit.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.


4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Contactez votre médecin dès que possible si vous souffrez d’un des effets indésirables ci-dessous.
Dans certains cas, votre médecin pourra décider de réduire votre dose de Tarceva ou d’interrompre le
traitement :

• Diarrhée et vomissement diarrhée persistante et sévère peut conduire à une baisse du potassium dans le sang et à une
altération du fonctionnement du rein, en particulier si vous recevez d’autres traitements de
chimiothérapie en même temps. Si vous avez une diarrhée plus sévère et persistante, contactez
votre médecin immédiatement car une hospitalisation pourrait être nécessaire.

• Irritation des yeux due à une kératoconjonctivite personne sur 10personne sur 10
• Une forme d’irritation des poumons appelée affection pulmonaire interstitielle chez les patients européens: qui peut toucher au maximum une personne sur 100 ; fréquent chez
les patients japonais : qui peut toucher au maximum une personne sur 10être également liée à la progression naturelle de votre maladie et peut être fatale dans certains
cas. Si vous ressentez des symptômes tels que des difficultés subites à respirer avec une toux ou
une fièvre, contactez immédiatement votre médecin car vous pourriez souffrir de cette
affection. Votre médecin peut décider d’arrêter définitivement votre traitement par Tarceva.

• Des perforations gastro-intestinales ont été observées maximum une personne sur 100abdominales sévères. Indiquez également à votre médecin si vous avez eu par le passé des
ulcères à l’estomac ou une maladie diverticulaire, car ce risque peut être augmenté.

• Dans de rares cas, une inflammation du foie maximum une personne sur 1 000malaise, avec ou sans possible jaunisse foncées, des nausées, des vomissements et des douleurs abdominales. Dans de rares cas, une
insuffisance hépatique a été observée. Elle peut être potentiellement fatale. Si vos analyses de
sang montrent une modification importante du fonctionnement de votre foie, votre médecin
pourrait devoir interrompre votre traitement.

Effets indésirables très fréquents • Eruption cutanée qui peut survenir ou s’aggraver au niveau des régions exposées au soleil.
Si vous vous exposez au soleil, des vêtements protecteurs, et/ou une protection solaire exemple à base de filtres minéraux• Infection
• Perte d’appétit, perte de poids
• Dépression
• Maux de tête, altération des sensations tactiles ou engourdissement des membres
• Difficulté à respirer, toux
• Nausée
• Irritation de la bouche
• Maux d’estomac, indigestion et flatulences
• Anomalies des analyses sanguines mesurant le fonctionnement du foie
• Démangeaisons
• Fatigue, fièvre, frissons

Effets indésirables fréquents • Peau sèche
• Perte de cheveux
• Saignements de nez
• Saignements de l’estomac ou des intestins
• Réactions inflammatoires autour de l’ongle du doigt
• Infection des follicules pileux
• Acné
• Peau craquelée • Altération de la fonction rénale approuvées en association avec une chimiothérapie
Effets indésirables peu fréquents • Inflammation des reins • Excès de protéines dans les urines • Des modifications des cils
• Des augmentations de la pilosité au niveau du corps et du visage avec une distribution
androgénique
• Excès de pigmentation de la peau
• Des modifications des sourcils
• Des ongles cassants et une perte des ongles

Effets indésirables rares • Rougeur ou douleur au niveau de la paume des mains ou de la plante des pieds d’érythrodysesthésie palmo-plantaire
Effets indésirables très rares • Des cas d’ulcération ou de perforation de la cornée
• Des vésicules ou des desquamations importantes de la peau Stevens-Johnson• Inflammation de la partie colorée de l’œil

Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.


5. Comment conserver Tarceva

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le blister et la boîte après
"EXP." La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout à l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.


6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Tarceva:
• La substance active est l’erlotinib. Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg, 100 mg ou
150 mg d’erlotinib • Les autres composants sont:
Noyau du comprimé: lactose monohydraté, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon
sodique type A, laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium Pelliculage du comprimé: hypromellose, hydroxypropyl cellulose, dioxyde de titane, macrogol.

Comment se présente Tarceva et contenu de l’emballage extérieur
Tarceva 25 mg se présente sous forme de comprimé pelliculé rond, blanc à jaunâtre, avec gravure
« T 25 » sur une face et est disponible en boîte de 30 comprimés.
Tarceva 100 mg se présente sous forme de comprimé pelliculé rond, blanc à jaunâtre, avec gravure
« T 100 » sur une face et est disponible en boîte de 30 comprimés.
Tarceva 150 mg se présente sous forme de comprimé pelliculé rond, blanc à jaunâtre, avec gravure
« T 150 » sur une face et est disponible en boîte de 30 comprimés.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne

Fabricant
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Strasse D-79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché:

België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Tél/Tel: +32 Lietuva
UAB “Roche Lietuva”
Tel: +370 5
България
Рош България ЕООД
Тел: +359 2 818 44
Luxembourg/Luxemburg

Česká republika 
Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2
Magyarország
Roche Tel: +36 - 1 279
Danmark
Roche Pharmaceuticals A/S
Tlf: +45 - 36 39 99
Malta
Deutschland
Roche Pharma AG
Tel: +49 Nederland
Roche Nederland B.V.
Tel: +31 Eesti
Roche Eesti OÜ
Tel: + 372 - 6 177
Norge
Roche Norge AS
Tlf: +47 - 22 78 90
Ελλάδα 
副Τηλ: +30 210 61 66
Österreich
Roche Austria GmbH
Tel: +43 España
Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81
Polska
Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18
France
Roche
Tél: +33 Hrvatska
Roche d.o.o.
Tel: +385 1 4722
Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +351 - 21 425 70
România
Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47
Ireland
Roche Products Tel: +353 Slovenija
Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26
Ísland
Roche Pharmaceuticals A/S
c/o Icepharma hf
Sími: +354 540
Slovenská republika
Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2
Italia
Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 Suomi/Finland
Roche Oy
Puh/Tel: +358 Kύπρος
Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62
Sverige
Roche AB
Tel: +46 Latvija
Roche Latvija SIA
Tel: +371 – 6
United Kingdom Roche Products Tel: +44

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne
du médicament : http://www.ema.europa.eu/