LERCANIDIPIN SANDOZ 20 MG COMPR. PELLIC. - Résumé des données - notice (RCP)

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1.DENOMINATION DU MEDICAMENT
Lercanidipin Sandoz 10 mg comprimés pelliculés
Lercanidipin Sandoz 20 mg comprimés pelliculés
2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg de chlorhydrate de lercanidipine, équivalant à 9,4 mg de
lercanidipine.
Excipient(s) à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 28,5 mg de lactose (sous forme de monohydrate).
Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg de chlorhydrate de lercanidipine, équivalant à 18,8 mg de
lercanidipine.
Excipient(s) à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 57 mg de lactose (sous forme de monohydrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.3.FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
10 mg comprimé pelliculé :
Comprimés pelliculés ronds, biconvexes, de 6,5 mm, de couleur jaune, munis d’une barre de cassure
sur une face et portant l’inscription « L » sur l’autre face.
20 mg comprimé pelliculé :
Comprimés pelliculés ronds, biconvexes, de 8,5 mm, de couleur rose, munis d’une barre de cassure sur
une face et portant l’inscription « L » sur l’autre face.
La barre de cassure n’est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en deux demi-
doses égales.
4.DONNEES CLINIQUES
4.1Indications thérapeutiques
Lercanidipin Sandoz est indiqué pour le traitement de l’hypertension essentielle légère à modérée.
4.2Posologie et mode d’administration
Posologie
La dose recommandée est de 10 mg par voie orale, une fois par jour, pris au moins 15 minutes avant le
repas ; la dose peut être augmentée à 20 mg en fonction de la réponse individuelle du patient.
La titration de la dose doit être progressive, étant donné qu’il peut s’écouler environ 2 semaines avant
que l’effet antihypertenseur maximal ne soit apparent.
Certains individus n’obtenant pas un contrôle tensionnel adéquat avec un seul agent antihypertenseur
peuvent tirer des bénéfices de l’ajout de lercanidipine à un traitement par bêta-adrenoceptor bloquants
(aténolol), diurétiques (hydrochlorothiazide) ou inhibiteurs de l’enzyme de conversion de
l’angiotensine (captopril ou énalapril).
Étant donné que la courbe dose-réponse est abrupte, avec un plateau aux doses comprises entre 20-mg, il est peu probable que l’efficacité augmente à des doses plus élevées, tandis que les effets
indésirables peuvent être majorés.
Personnes âgées
Bien que les données pharmacocinétiques et l’expérience clinique suggèrent qu’il n’est pas nécessaire
d’adapter la dose quotidienne, il faut faire preuve d’une prudence particulière lors de l’instauration du
traitement chez les sujets âgés.
Population pédiatrique
L’innocuité et l’efficacité de la lercanidipine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de ans n’ont pas été établies.
Aucune donnée n’est disponible.
Insuffisance rénale ou hépatique
Il faut faire preuve d’une prudence particulière lors de l’instauration du traitement chez des patients
présentant une dysfonction rénale ou hépatique légère à modérée. Bien que ces sous-groupes puissent
tolérer le schéma posologique habituellement recommandé, une augmentation de la dose à 20 mg par
jour doit être envisagée avec prudence.
L’effet antihypertenseur peut être accru chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique, ce qui
peut par conséquent nécessiter une adaptation posologique.
La lercanidipine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale
sévère (vitesse de filtration glomérulaire < 30 ml/min), y compris chez les patients dialysés (voir
rubriques 4.3 et 4.4) .
Mode d’administration
Voie orale
Des précautions doivent être prises avant de manipuler ou d’administrer le médicament :
déjeuner.
-Ce produit ne doit pas être administré avec du jus de pamplemousse (voir rubriques 4.3 et 4.5).
4.3Contre-indications
-Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.-Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).
-Femmes en âge de procréer, à moins qu’un moyen de contraception efficace ne soit utilisé.
-Obstruction de la chambre de chasse ventriculaire gauche.
-Insuffisance cardiaque congestive non traitée.
-Angor instable
-Insufficance hépatique sévère .
-Insuffisance rénale sévère (vitesse de filtration glomérulaire < 30 ml/min), y compris chez les
patients dialysés
-Dans le mois suivant un infarctus myocardique.
-Co-administration avec :
-de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (voir rubrique 4.5),
-la ciclosporine (voir rubrique 4.5),
-le pamplemousse ou le jus de pamplemousse (voir rubrique 4.5).
4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Maladie du nœud sinusal
Il faut faire preuve d’une prudence particulière lors de l’utilisation de lercanidipine chez des patients
présentant une maladie du nœud sinusal (en l’absence de pacemaker).
Dysfonction du ventricule gauche
Bien que les études hémodynamiques contrôlées n’aient pas révélé de diminution de la fonction
ventriculaire, la prudence est également requise chez les patients atteints de dysfonction ventriculaire
gauche.
Maladie cardiaque ischémique
On a suggéré que certaines dihydropyridines à courte durée d’action peuvent être associées à un risque
cardiovasculaire accru chez des patients souffrant de cardiopathies ischémiques. Bien que la
lercanidipine ait une longue durée d’action, la prudence est de rigueur chez ces patients.
Certaines dihydropyridines peuvent rarement entraîner des douleurs précordiales ou de l’angor. Il
arrive très rarement que des patients souffrant d’angor préexistant puissent présenter une augmentation
de la fréquence, de la durée ou de la sévérité de ces crises.
Des cas isolés d’infarctus myocardique peuvent être observés (voir rubrique 4.8).
Utilisation en cas de troubles de la fonction rénale ou hépatique
Il faut faire preuve d’une prudence particulière lors de l’instauration du traitement chez des patients
présentant une insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée. Bien que ces sous-groupes puissent
tolérer le schéma posologique habituellement recommandé, une augmentation de la dose à 20 mg par
jour doit être envisagée avec prudence.
L’effet antihypertenseur peut être accru chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique, ce qui
peut par conséquent nécessiter une adaptation de la dose.
La lercanidipine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale
sévère (vitesse de filtration glomérulaire < 30 ml/min), y compris les patients sous dialyse (voir
rubrique 4.2 et 4.3).
Dialyse péritonéale
La lercanidipine a été associée au développement d'effluents péritonéaux troubles chez les patients
sous dialyse péritonéale. La turbidité est due à une augmentation de la concentration en triglycérides
dans l'effluent péritonéal. Bien que le mécanisme soit inconnu, la turbidité tend à disparaître
rapidement après le retrait de la lercanidipine. Il s'agit d'une association importante à reconnaître, car
l'effluent péritonéal trouble peut être confondu avec une péritonite infectieuse, entraînant une
hospitalisation et une administration d'antibiotiques inutile.
Inducteurs du CYP3ALes inducteurs du CYP3A4 tels que les anti-épileptiques (par exemple phénytoïne, carbamazépine) et
la rifampicine peuvent réduire la concentration plasmatique de lercanidipine et, de ce fait, l’efficacité
de la lercanidipine peut être inférieur aux attentes (voir rubrique 4.5).
Alcool
L’alcool doit être évité, étant donné qu’il peut potentialiser l’effet des médicaments antihypertenseurs
vasodilatateurs (voir rubrique 4.5).
Population pédiatrique
L’innocuité et l’efficacité de la lercanidipine n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents
âgés de moins de 18 ans.
Lercanidipin Sandoz contient du lactose et du sodium
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit
total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires
rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Contre-indications de l'utilisation concomitante
Inhibiteurs du CYP3AOn sait que la lercanidipine est métabolisée par l’enzyme CYP3A4 et il est dès lors possible que les
inhibiteurs du CYP3A4 administrés concomitamment interagissent avec le métabolisme et
l’élimination de la lercanidipine.
Il faut éviter l’administration simultanée de lercanidipine et d’inhibiteurs du CYP3A4 (p.ex.
kétoconazole, itraconazole, ritonavir, érythromycine, troléandomycine) (voir rubrique 4.3).
Une étude d’interaction avec un puissant inhibiteur du CYP3A4, le kétoconazole, a montré une
augmentation considérable des taux plasmatiques de lercanidipine (une multiplication par 15 fois de
l’AUC et une multiplication par 8 fois de la Cmax pour l’énantiomère S-lercanidipine).
Ciclosporine
La ciclosporine et la lercanidipine ne doivent pas être administrées simultanément (voir rubrique 4.3).
On a observé une élévation des taux plasmatiques de lercanidipine et de ciclosporine après leur
administration concomitante. Une étude conduite chez de jeunes volontaires en bonne santé a montré
que les taux plasmatiques de lercanidipine ne se modifiaient pas lorsque la ciclosporine était
administrée 3 heures après la prise de lercanidipine, tandis que l’AUC de la ciclosporine augmentait de
27%. Cependant, l’administration simultanée de lercanidipine et de ciclosporine a entraîné un
triplement des taux plasmatiques de lercanidipine et une augmentation de 21% de l’AUC de la
ciclosporine.
Pamplemousse et jus de pamplemousse
La lercanidipine ne doit pas être prise avec du pamplemousse et le jus de pamplemousse (voir rubrique
4.3).
Comme c’est le cas avec d’autres dihydropyridines, la lercanidipine est sensible à l’inhibition du
métabolisme par le jus de pamplemousse, avec comme conséquence une élévation de sa disponibilité
systémique et une augmentation de l’effet hypotenseur.
Précautions, y compris ajustement de la dose
Midazolam
Lorsqu’elle était administrée à une dose de 20 mg en même temps que du midazolam par voie orale à
des volontaires en bonne santé, l’absorption de la lercanidipine était augmentée (d’environ 40%) et la
vitesse d’absorption était diminuée (le tmax passait de 1,75 à 3 heures). Les concentrations de
midazolam n’étaient pas modifiées.
Substrats du CYP3AIl convient de faire particulièrement attention lorsque la lercanidipine est administrée en association
avec d’autres substrats du CYP3A4, p. ex. la terfénadine, l’astémizole, les antiarythmiques de classe
III, tels que l’amiodarone ou la quinidine et le sotalol.
Digoxine
Lors de l’administration simultanée de 20 mg de lercanidipine à des patients traités chroniquement par
bêta-méthyldigoxine, aucun signe d’interaction pharmacocinétique n’a été relevé. Des volontaires en
bonne santé, à jeun, traités par digoxine, ont présenté une augmentation moyenne de 33% de la Cmax de
la digoxine, après une administration de 20 mg de lercanidipine, tandis que l’AUC et la clairance
rénale n’étaient pas modifiées de manière significative. Les patients traités concomitamment par
digoxine doivent être étroitement suivis cliniquement, à la recherche de signes de toxicité de la
digoxine.
Métoprolol
Lors de l’administration simultanée de la lercanidipine avec le métoprolol, un bêtabloquant éliminé
principalement par le foie, la biodisponibilité du métoprolol est restée inchangée, tandis que celle de la
lercanidipine a été réduite de moitié. Cet effet peut résulter de la diminution du flux sanguin hépatique
par les bêtabloquants, et peut par conséquent se produire avec d’autres médicaments appartenant à
cette classe pharmacothérapeutique. Par conséquent, la lercanidipine peut être administrée en toute
sécurité en concomitance avec des bêta-adrenoceptor bloquants, bien qu’un ajustement posologique
puisse s’avérer nécessaire.
Utilisation concomitante non recommandée
Inducteurs du CYP3AL’administration simultanée de lercanidipine et d’inducteurs du CYP3A4, comme les
anticonvulsivants (p.ex. phénytoïne, phénobarbital,carbamazépine) et la rifampicine doit être
envisagée avec prudence, étant donné que l’effet antihypertenseur peut être réduit ; il faut surveiller la
tension artérielle plus fréquemment que d’habitude (voir rubrique 4.4).
Alcool
L’alcool doit être évité, étant donné qu’il peut potentialiser l’effet des médicaments antihypertenseurs
vasodilatateurs (voir rubrique 4.4).
Utilisation concomitante avec d'autres médicaments
Fluoxétine
Une étude d’interaction avec la fluoxétine (un inhibiteur du CYP2D6 et du CYP3A4), réalisée chez
des volontaires âgés de 65 ans ± 7 ans (moyenne ± écart-type), n’a montré aucune modification
cliniquement pertinente de la pharmacocinétique de la lercanidipine.
Cimétidine
L’administration concomitante d’une dose quotidienne de 800 mg de cimétidine n’entraîne aucune
modification considérable des concentrations plasmatiques de la lercanidipine. A des doses plus
élevées, il conviendra de faire preuve de prudence étant donné que la biodisponibilité et l’effet
hypotenseur de la lercanidipine peuvent être augmentés.
Simvastatine
En cas d’administration répétée d’une dose de 20 mg de lercanidipine en concomitance avec une dose
de 40 mg de simvastatine, l’ASC de la lercanidipine n’a pas été considérablement modifiée, tandis que
l’ASC de la simvastatine a été augmentée de 56 %, et celle de son métabolite actif – le bêta-hydroxy
acide – de 28 %. Il est peu probable que de telles modifications soient cliniquement pertinentes.
Aucune interaction n’est attendue si la lercanidipine est administrée le matin et la simvastatine le soir,
tel que cela est indiqué pour ce médicament.
Warfarine
L’administration simultanée de 20 mg de lercanidipine à des volontaires en bonne santé, à jeun, n’a
pas modifié la pharmacocinétique de la warfarine.
Diurétiques et inhibiteurs de l’enzyme de conversion
La lercanidipine a été administrée sans danger avec des diurétiques et des inhibiteurs de l’enzyme de
conversion.
Autres médicaments affectant la pression artérielle
Comme pour tous les médicaments antihypertenseurs, une augmentation des effets hypotenseurs peut
être observée lorsque la lercanidipine est administrée avec d'autres médicaments affectant la pression
artérielle, tels que les alphabloquants pour le traitement des symptômes urinaires, les antidépresseurs
tricycliques et les neuroleptiques. Au contraire, une réduction de l'effet hypotenseur peut être observée
lors d'une utilisation concomitante avec des corticostéroïdes.
Population pédiatrique
Les études d’interaction ont uniquement été réalisées chez les adultes.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation de la lercanidipine chez la femme enceinte. Les études chez
l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets tératogènes (voir rubrique 5.3), mais ils ont été observés
avec d'autres composés de la dihydropyridine. L'utilisation de la lercanidipine n'est pas recommandée
pendant la grossesse, et non plus chez les femmes susceptibles d’être enceintes.
Allaitement
On ne sait pas si la lercanidipine et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Un
risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut pas être exclu. La lercanidipine est contre-indiquée
pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Aucune donnée clinique n’est disponible avec la lercanidipine. Des modifications biochimiques
réversibles dans la tête des spermatozoïdes, qui peuvent nuire à la fécondation, ont été rapportées chez
certains patients traités par des inhibiteurs calciques. Si des fécondations in vitro répétées
n’aboutissent pas et que l’on ne trouve aucune autre explication, il convient alors d’envisager le fait
que l’utilisation d’inhibiteurs calciques pourrait être à l’origine de tels échecs.
4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La lercanidipine n'a qu'un effet mineur sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Cependant, la prudence est de rigueur étant donné la possibilité de vertiges, d’asthénie, de
fatigue et rarement de somnolence.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
L'innocuité de la lercanidipine à une dose de 10 à 20 mg une fois par jour a été évaluée dans le cadre
d'essais cliniques en double aveugle et contrôlés par placebo (1 200 patients recevant la lercanidipine
et 603 patients recevant le placebo) et dans des essais cliniques à long terme contrôlés par un agent
actif et non contrôlés sur un total de 3 676 patients hypertendus recevant de la lercanidipine.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essais cliniques et après
commercialisation sont les suivants: œdème périphérique, maux de tête, bouffées congestives,
tachycardie et palpitations cardiaques.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables du médicament, observés au cours des études
cliniques et dans le cadre de la pharmacovigilance internationale post–commercialisation pour lesquels
il existe un lien de causalité raisonnable. Ces effets indésirables sont regroupés selon les classes de
systèmes d’organes MedDRA et sont classés par fréquence d’apparition : très fréquent (≥ 1/10) ;
fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très
rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données
disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables observés sont présentés
par ordre décroissant de gravité.
Classe de
systèmes
d'organes
MedDRA
FréquentPeu fréquentRareFréquence
indéterminée
Affections du
système
immunitaire
Hypersensibilité
Affections du
système
nerveux
Maux de têteEtourdissementsSomnolence,
syncope
Affections
cardiaques
Tachycardie,
palpitations
Angine de
poitrine
Affections
vasculaires
Rougeur du
visage
Hypotension
Affections
gastro-
intestinales
Dyspepsie,
nausées, douleur
abdominale
Diarrhée,
vomissements
Hypertrophie
des gencivesEffluent
péritonéal
troubleAffections
hépatobiliaires
Augmentation
de la
concentration
sérique des
transaminases
hépatiquesAffections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Eruption
cutanée, prurit
UrticaireAngio-œdèmeAffections
musculo-
squelettiques et
systémiques
Myalgie
Affections du
rein et des voies
urinaires
PolyuriePollakiurie
Classe de
systèmes
d'organes
MedDRA
FréquentPeu fréquentRareFréquence
indéterminée
Troubles
généraux et
anomalies au
site
d'administration
Œdèmes
périphériques
Asthénie,
fatigue
Douleurs dans la
poitrine
1effets indésirables provenant de notifications spontanées après la commercialisation mondiale.
Description des effets indésirables sélectionnés
Dans les essais cliniques contrôlés par placebo, l'incidence de l'œdème périphérique était de 0,9% avec
10 à 20 mg de lercanidipine et de 0,83% avec le placebo. Cette fréquence a atteint 2% dans l'ensemble
de la population étudiée, essais cliniques à long terme compris.
La lercanidipine ne semble avoir aucun effet nocif sur la glycémie et le taux de lipides sériques.
Certaines dihydropyridines peuvent en de rares occasions provoquer une douleur précordiale ou une
angine de poitrine. Dans de très rares cas, des patients avec angine de poitrine préexistante peuvent
présenter une augmentation de la fréquence, de la durée ou de la sévérité de ces crises.
Des cas isolés d’infarctus du myocarde peuvent être observés.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via
Agence fédérale des médicaments et des produits de santé
Division Vigilance
Boîte Postale B-1000 Bruxelles - Madou
Site internet: www.afmps.be
e-mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be
4.9Surdosage
Dans l’expérience post-marketing, quelques cas de surdosage ont été rapportés (de 30-40 jusqu’à mg de lercanidipine, y compris des rapports de tentatives de suicide).
Symptômes
Comme avec les dihydropyridines, un surdosage en lercanidipine peut entraîner une vasodilatation
périphérique excessive avec une hypotension marquée et une tachycardie réflexe. Cependant, à des
doses très élevées, la sélectivité périphérique peut être perdue, entraînant une bradycardie et un effet
inotrope négatif. Les effets indésirables les plus couramment associés aux cas de surdosage sont
l'hypotension, les vertiges, les maux de tête et les palpitations.
Gestion
Une hypotension cliniquement significative nécessite un soutien cardiovasculaire actif comprenant une
surveillance fréquente de la fonction cardiaque et respiratoire, une élévation des extrémités et une
attention portée au volume de liquide en circulation et au débit urinaire. En raison de l’action
pharmacologique longue de la lercanidipine, il est extrêmement important que l’état cardiovasculaire
du patient soit contrôlée pendant au moins 24 heures. Étant donné que le produit a une forte liaison
aux protéines, la dialyse ne sera probablement pas efficace. C’est attendu que les patients avec une
intoxication modérée à sévère, seront admis en observation.
5.PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antagonistes calciques sélectifs, dotés d’effets essentiellement
vasculaires – dérivés de la dihydropyridine.
Code ATC : C08CAMécanisme d’action
La lercanidipine est un antagoniste calcique du groupe des dihydropyridines, qui inhibe l’influx
transmembranaire de calcium dans le myocarde et les muscles lisses. Le mécanisme de cette action
antihypertensive est dû à un effet relaxant direct sur les muscles lisses vasculaires, abaissant donc les
résistances périphériques totales.
Effets pharmacodynamiques
Malgré sa demi-vie plasmatique pharmacocinétique courte, la lercanidipine possède une activité
antihypertensive prolongée, due à son coefficient élevé de diffusion membranaire, et elle est
dépourvue d’effets inotropes négatifs, en raison de sa sélectivité vasculaire élevée.
Etant donné que la vasodilatation induite par la lercanidipine se met en place progressivement, on a
rarement observé de l’hypotension aiguë avec tachycardie réflexe chez les patients hypertendus.
Comme c’est le cas avec d’autres 1,4-dihydropyridines asymétriques, l’activité antihypertensive de la
lercanidipine est principalement due à l’énantiomère (S).
Efficacité et sécurité clinique
L’efficacité clinique et la tolérance de la lercanidipine à une dose de 10 à 20 mg une fois par jour ont
été évaluées dans des essais cliniques en double aveugle contrôlés par placebo (1 200 patients recevant
la lercanidipine et 603 patients recevant un placebo) que des essais cliniques à long terme contrôlés
par un agent actif et non contrôlés sur un total de 3 676 patients hypertendus.
La plupart des essais cliniques ont été menés chez des patients atteints d'hypertension essentielle
légère à modérée (y compris les patients âgés et diabétiques) recevant de la lercanidipine seule ou en
association avec des inhibiteurs de l'ECA, des diurétiques ou des bêta-bloquants.
En plus des études cliniques conduites pour étayer les indications thérapeutiques, une autre petite
étude, non contrôlée mais randomisée, portant sur des patients souffrant d’hypertension sévère
(tension artérielle diastolique moyenne ± DS égale à 114,5 ± 3,7 mmHg) a montré que la tension
artérielle était normalisée chez 40% des 25 patients prenant une dose de 20 mg une fois par jour et
chez 56% des 25 patients prenant 10 mg de lercanidipine deux fois par jour. Dans une étude
randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, incluant des patients souffrant d’hypertension
systolique isolée, la lercanidipine abaissait efficacement la tension artérielle systolique, depuis les
valeurs initiales moyennes de 172,6 ± 5,6 mmHg à 140,2 ± 8,7 mmHg.
Aucun essai clinique n'a été réalisé dans la population pédiatrique.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La lercanidipine est complètement absorbée après une administration orale de 10-20 mg et les pics
plasmatiques de 3,30 ng/ml ± 2,09 DS et 7,66 ng/ml ± 5,90 DS, respectivement, se produisent environ
1,5-3 heures après la prise.
Les deux énantiomères de la lercanidipine montrent un profil de taux plasmatiques similaire : le délai
d’obtention du pic plasmatique est identique, le pic plasmatique et l’AUC sont en moyenne 1,2 fois
plus élevés pour l’énantiomère (S) et les demi-vies d’élimination des deux énantiomères sont
essentiellement identiques. On n’observe pas d’interconversion « in vivo » des énantiomères.
En raison du métabolisme de premier passage élevé, la biodisponibilité absolue de la lercanidipine
administrée par voie orale à des patients qui ont ingéré de la nourriture atteint environ 10%, bien
qu’elle soit réduite à 1/3 lorsqu’elle est administrée à des volontaires en bonne santé, à jeun.
La disponibilité orale de la lercanidipine augmente de 4 fois lorsque la lercanidipine est prise jusqu’à heures après un repas riche en graisses. Dès lors, la lercanidipine doit être prise avant les repas.
Distribution
La distribution depuis le plasma vers les tissus et organes est rapide et importante.
Le degré de liaison de la lercanidipine aux protéines sériques dépasse 98%. Etant donné la diminution
des taux de protéines plasmatiques chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique sévère,
la fraction libre de la substance active peut être augmentée.
Biotransformation
La lercanidipine est métabolisée à grande échelle par le CYP3A4 ; on ne retrouve aucune trace de la
substance active non modifiée dans l’urine ou les fèces. Elle est principalement convertie en
métabolites inactifs et environ 50% de la dose sont excrétés dans l’urine.
Des expériences in vitro avec des microsomes hépatiques humains ont indiqué que la lercanidipine
montre un certain degré d’inhibition des CYP3A4 et CYP2D6, à des concentrations respectivement
160 et 40 fois supérieures aux pics de concentration atteints dans le plasma après la dose de 20 mg.
De plus, des études d’interaction dans l’espèce humaine ont montré que la lercanidipine ne modifiait
pas les taux plasmatiques de midazolam, un substrat typique du CYP3A4, ni du métoprolol, un
substrat typique du CYP2D6. Dès lors, on ne s’attend pas à ce que la lercanidipine inhibe la
biotransformation des médicaments métabolisés par les CYP3A4 et CYP2D6 aux doses
thérapeutiques.
Elimination
L’élimination se fait essentiellement par biotransformation.
On a calculé une demi-vie d’élimination terminale moyenne de 8-10 heures et l’activité thérapeutique
dure 24 heures, étant donné la forte liaison aux membranes lipidiques. On n’a pas observé
d’accumulation en cas d’administrations répétées.
Linéarité/non-linéarité
L’administration orale de lercanidipine entraîne des concentrations plasmatiques de lercanidipine qui
ne sont pas directement proportionnelles à la posologie (cinétique non linéaire). Après 10, 20 ou mg, les concentrations plasmatiques maximales étaient observées dans un rapport de 1:3:8 et les aires
sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps étaient observées dans un rapport
de 1:4:18, suggérant une saturation progressive du métabolisme de premier passage. Dès lors, la
biodisponibilité augmente avec l’élévation de la dose.
Informations supplémentaires sur les populations particulières
Chez les patients âgés et les patients souffrant de troubles légers à modérés de la fonction rénale ou
hépatique, le comportement pharmacocinétique de la lercanidipine s’est avéré similaire à celui observé
dans la population générale de patients ; les patients atteints de troubles graves de la fonction rénale ou
dialysés ont présenté des taux plus élevés (environ 70%) de la substance active. Chez les patients
souffrant de troubles modérés à graves de la fonction hépatique, il est vraisemblable que la
biodisponibilité systémique de la lercanidipine soit accrue, étant donné que le médicament est
normalement très largement métabolisé dans le foie.
5.3Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques n’ont révélé aucun danger particulier pour l’humain, sur la base des études
conventionnelles sur la sécurité pharmacologique, la toxicité de doses répétées, la génotoxicité, le
potentiel cancérogène et sur la toxicité du médicament sur la reproduction.
Les études de sécurité pharmacologique chez les animaux ont montré l’absence d’effets sur le système
nerveux autonome, le système nerveux central ou sur la fonction gastro-intestinale, aux posologies
antihypertensives.
Les effets significatifs qui ont été observés dans des études à long terme chez des rats et des chiens
étaient liés - directement ou indirectement - aux effets connus des doses élevées d’antagonistes
calciques, qui indiquent essentiellement une action pharmacodynamique accrue.
La lercanidipine n’était pas génotoxique et il n’existe aucune indication de risque cancérigène.
La fertilité et les performances reproductives générales des rats n’étaient pas influencées par un
traitement par lercanidipine.
On n’a pas relevé de signes d’un quelconque effet tératogène chez des rats et des lapins ; cependant,
chez des rats, des doses élevées de lercanidipine induisaient des pertes pré- et post-implantation et un
retard de développement fœtal.
Le chlorhydrate de lercanidipine administré à une dose élevée (12 mg/kg/jour) pendant le travail
d’accouchement induisait une dystocie.
On n’a pas étudié la distribution de la lercanidipine et/ou de ses métabolites ni leur excrétion dans le
lait maternel chez des femelles gravides.
Les métabolites n’ont pas été évalués séparément dans des études de toxicité.
6.DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1Liste des excipients
10 mg comprimés pelliculés :
Noyau du comprimé :
Stéarate de magnésium
Povidone
Glycolate d’amidon sodique type A
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Pelliculage du comprimé :
Macrogol
Polyvinylalcool, partiellement hydrolysé
Talc
Dioxyde de titane (EOxyde de fer jaune (E 20 mg comprimés pelliculés :
Noyau du comprimé :
Stéarate de magnésium
Povidone
Glycolate d’amidon sodique type A
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Pelliculage du comprimé :
Macrogol
Polyvinylalcool, partiellement hydrolysé
Talc
Dioxyde de titane (E Oxyde de fer jaune (E Oxyde de fer rouge (E 6.2Incompatibilités
Sans objet.
6.3Durée de conservation
ans.
6.4Précautions particulières de conservation
Plaquette en Al/PVC : à conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans
l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité.
Plaquette en Al/PVDC : à conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans
l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité.
6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés sont conditionnés dans des plaquettes thermoformées en aluminium/PVC ou
en aluminium/PVDC munie d’une feuille de recouvrement, et insérés dans un carton.
Conditionnements :
10 mg comprimés pelliculés :
Plaquette en Al/PVC : 7, 10, 14, 20, 28, 30, 35, 50, 56, 60, 98, 100 comprimés pelliculés.
Plaquette en Al/PVDC : 7, 10, 14, 20, 28, 30, 35, 50, 56, 60, 98, 100 comprimés pelliculés.
20 mg comprimés pelliculés :
Plaquette en Al/PVC : 7, 10, 14, 20, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 60, 98, 100 comprimés pelliculés.
Plaquette en Al/PVDC : 7, 10, 14, 20, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 60, 98, 100 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières de conservation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Sandoz nv/sa
Telecom Gardens
Medialaan B-1800 Vilvoorde
8.NUMEROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Lercanidipin Sandoz 10 mg comprimés pelliculés (plaquette Al/PVC):BELercanidipin Sandoz 10 mg comprimés pelliculés (plaquette Al/PVDC):BELercanidipin Sandoz 20 mg comprimés pelliculés (plaquette Al/PVC):BELercanidipin Sandoz 20 mg comprimés pelliculés (plaquette Al/PVDC):BE9.DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 18/Date de renouvellement de l’autorisation : 16/10.DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Date d’approbation :