RIXIMYO 500MG INF CNC SOL - Package insert

: Riximyo 500MG INF CNC SOL
חומר פעיל: Rituximab ()
חלופות: Blitzima, Mabthera, Rixathon, Riximyo, Ruxience, Truxima
קבוצת ATC: L01FA01 - rituximab
יַצרָן: Sandoz GmbH, Kundl
:


PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Riximyo 100 mg koncentrát pro infuzní roztok
Riximyo 500 mg koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Riximyo 100 mg koncentrát pro infuzní roztok
Jeden ml obsahuje rituximabum 10 mg.
Jedna 10 ml injekční lahvička obsahuje rituximabum 100 mg.
Riximyo 500 mg koncentrát pro infuzní roztok
Jeden ml obsahuje rituximabum 10 mg.
Jedna 50 ml injekční lahvička obsahuje rituximabum 500 mg.
Rituximab je genetickým inženýrstvím získaná chimérická myší/lidská monoklonální protilátka. Jde o
glykosylovaný imunoglobulin s lidskou IgG1 konstantní částí, zatímco variabilní části lehkých a
těžkých řetězců jsou myšího původu. Protilátka je produkována suspenzí uměle kultivovaných savčích
buněk Případně přítomné viry jsou v průběhu výroby odstraněny a inaktivovány.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna injekční lahvička o objemu 10 ml obsahuje 2,3 mmol Jedna injekční lahvička o objemu 50 ml obsahuje 11,5 mmol Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.3. LÉKOVÁ FORMA
Koncentrát pro infuzní roztok Čirý, bezbarvý až lehce nažloutlý roztok s pH 6,3–6,7 a osmolalitou ≥ 240 mOsm/kg.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Riximyo je indikován k léčbě dospělých pacientů v následujících indikacích:
Nehodgkinské lymfomy Přípravek Riximyo je indikován k léčbě dosud neléčených dospělých pacientů s folikulárním
lymfomem III. a IV. klinického stádia v kombinaci s chemoterapií.
Udržovací léčba přípravkem Riximyo je indikována k léčbě dospělých pacientů s folikulárním
lymfomem, kteří odpovídají na indukční léčbu.
Přípravek Riximyo v monoterapii je indikován k léčbě dospělých pacientů s folikulárním lymfomem
III.–IV. klinického stádia, kteří se nacházejí ve druhém či dalším relapsu po chemoterapii nebo jejichž
nádor je chemorezistentní.
Přípravek Riximyo je v kombinaci s chemoterapií CHOP prednisolonnehodgkinským maligním lymfomem z B buněk.
Přípravek Riximyo je v kombinaci s chemoterapií indikován k léčbě pediatrických pacientů od ≥ 6 měsíců do < 18 letB-lymfomem zralých B lymfocytůChronická lymfocytární leukemie 0.$

!

$$

 

'#-/.$'#

!EBB"8
!


'4!%
!4#
#

/.$'#% 





$#-
/! 
.
'# 
"
Viz bod 5.1 pro další informace.
Revmatoidní artritida
0.$

!$




$
'#-
-% /-&



$$

,
.'#

!
$
%
'#$%.$
1FM
F,J
 J 3,$#-!'#$
 
 


!


1NAO,


3,

$
#-

'#

$"
Bylo prokázáno, že rituximab, pokud se podává v kombinaci s methotrexátem, snižuje rychlost
progrese kloubního poškození, měřeného pomocí RTG vyšetření, a zlepšuje fyzické funkce.
Granulomatóza s polyangiitidou 0.$

!$







 

$
'#-
-% /
závažnou aktivní GPA 0.$
Riximyo je v kombinaci s glukokortikoidy indikován k indukci remise u pediatrických
pacientů Pemphigus vulgaris 0.$

!

$
'#-/.--&
%&-&
%0C"
4.2 Dávkování a způsob podání
oáE1VMaJN ÍLOLHIS HK ÉpŮ 1SŽKaKÚ 1SŽ 1Jr3LapH ŽS43JŽJH ZNÁiJÚt4S ZŽVMaSŮÚLDNt4S 1VMDSaÚENM M a
1VSFŮáJŽEn NŽJ CJ SNMHuLŮd ŽSFŮÁ1Út s13Út aIÉMaJÚE 1VS VJFÁFDLŮMDL íaLZ ÉSŽ :e:ůe
Premedikace a profylaktické medikace
0.
&%
.$

!$& .

,

$
. 

 
,."
 "
D
-% /A:BEBB%$&






 ,


.$


$$

 

%&
 !
glukokortikoidy.
U dospělých pacientů s NHL a CLL, kterým byl podáván přípravek Riximyo podle rychlosti infuze
90 minut, má být zvážena premedikace glukokortikoidy, pokud není přípravek Riximyo podáván
v kombinaci s chemoterapií obsahující glukokortikoidy.
Pediatrickým pacientům s NHL má být 30 až 60 minut před zahájením infuze přípravku Riximyo
podána premedikace paracetamolem a H1 antihistaminikem Kromě toho má být podán prednison podle pokynů v tabulce K omezení rizika syndromu nádorového rozpadu je u pacientů s CLL doporučována profylaxe
dostatečnou hydratací a podáním urikostatik, zahájená 48 hodin před začátkem léčby. U pacientů
s CLL s počtem lymfocytů > 25 x 109/l je doporučováno intravenózní podání prednisonu /
prednisolonu v dávce 100 mg krátce před infuzí přípravku Riximyo, aby se snížil výskyt a závažnost
akutní reakce na infuzi a/nebo syndromu z uvolnění cytokinů.
U pacientů s revmatoidní artritidou, GPA nebo MPA nebo PV je třeba ke snížení incidence a
závažnosti reakcí souvisejících s infuzí podat premedikaci 100 mg methylprednisolonu intravenózně
30 minut před podáním každé infuze přípravku Riximyo.
U dospělých pacientů s GPA nebo MPA se doporučuje intravenózní podání methylprednisolonu po
dobu 1 až 3 dnů v dávce 1000 mg denně před podáním první infuze přípravku Riximyo dávku methylprednisolonu lze podat ve stejný den jako první infuzi přípravku Riximyointravenózní léčbu má navazovat perorální léčba prednisonem v dávce 1 mg/kg/den dávka nesmí přesáhnout 80 mg a snižuje se tak rychle, jak je to na základě klinického stavu možnéto v průběhu 4týdenní indukční léčby přípravkem Riximyo i po jejím ukončení.
唠dospělých pacientů s GPA/MPA nebo pemphigus vulgaris se během léčby přípravkem Riximyo
a po ní doporučuje profylaxe pneumonie vyvolané Pneumocystis jirovecii klinických doporučení.
Pediatrická populace
U pediatrických pacientů s GPA nebo MPA se mají před první intravenózní infuzí přípravku Riximyo
intravenózně podat tří denní dávky methylprednisolonu 30 mg/kg/den příznaků těžké vaskulitidy. Před první intravenózní infuzí přípravku Riximyo lze podat intravenózně
až tři další denní dávky methylprednisolonu 30 mg/kg.
Na intravenózní léčbu methylprednisolonem má navazovat perorální léčba prednisonem v dávce
mg/kg/den klinického stavu možné U pediatrických pacientů s GPA nebo MPA se během léčby přípravkem Riximyo a po ní, podle
potřeby, doporučuje profylaxe PJP.
䓡癫潶
Je důležité zkontrolovat označení přípravku a ujistit se, že je podáván správný přípravek, který byl
pacientovi předepsán.
Nehodgkinské lymfomy Folikulární lymfom
Kombinovaná léčba
Doporučená dávka přípravku Riximyo v kombinaci s chemoterapií v rámci indukční léčby pacientů s
dosud neléčeným nebo relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem je: 375 mg/m2 tělesného
povrchu v každém cyklu, až do celkového počtu 8 cyklů.
Přípravek Riximyo má být podáván v den 1 každého cyklu chemoterapie, po nitrožilním podání
glukokortikoidu, pokud je součástí chemoterapeutického režimu.
Udržovací léčba
• Dosud neléčený folikulární lymfom
Doporučená dávka přípravku Riximyo v udržovací léčbě pacientů s dosud neléčeným folikulárním
lymfomem, kteří odpověděli na indukční léčbu, je: 375 mg/m2 tělesného povrchu jednou za 2 měsíce
po dobu dvou let • Relabující/refrakterní folikulární lymfom
F

#$
.$

$&
$'#-/!


 
,
.

$--
#'#,!@5<za 3 měsíce či nejdéle po dobu dvou let Monoterapie
• Relabující/refrakterní folikulární lymfom
F

#$
.$

$

.
#'#-
-% /


 
***;*C,!! &
! 
,#
. !$ '
#.
 
,!@5<nitrožilní infuze jednou týdně po dobu čtyř týdnů.
Pro opakovanou léčbu přípravkem Riximyo v monoterapii u pacientů, kteří odpověděli na předchozí
léčbu relabujícího/refrakterního folikulárního lymfomu monoterapií rituximabu, je doporučená dávka:
375 mg/m2 tělesného povrchu, podávaná jako nitrožilní infuze jednou týdně po dobu čtyř týdnů bod 5.1Difúzní velkobuněčný nehodgkinský lymfom z B buněk u dospělých pacientů
VSháa375 mg/m2 tělesného povrchu, se podává 1. den každého z 8 chemoterapeutických cyklů po
intravenózní aplikaci glukokortikoidu, který je součástí režimu CHOP. Bezpečnost a účinnost
rituximabu v kombinaci s jinými chemoterapeutickými režimy v léčbě difúzního B-velkobuněčného
NHL nebyly dosud stanoveny.
7$$

$$/- '#

$

$.$



#"0.

.$


chemoterapií CHOP mohou být chemoterapeutika redukována podle standardních pravidel.
Chronická lymfocytární leukemie F

#$
.$

$

 
.$'#% 
!  /!5<následovaná dávkou 500 mg/m2 tělesného povrchu podávanou v den 1 každého z následujících celkem
cyklů léčby. Chemoterapie by měla být podávána po infuzi přípravku Riximyo.
Revmatoidní artritida
0/'#%.$

%.
&'.8
"
E
'# 
#$$
$
$P 
"F

#
$


$P!
$
$P
$% 
-!"
Nutnost dalších cyklů léčby je třeba zhodnotit za 24 týdnů po předchozím cyklu. Opakovanou léčbu je
třeba zahájit tehdy, pokud reziduální aktivita onemocnění přetrvává, v opačném případě je třeba
opakování léčby odložit až do návratu aktivity onemocnění.
Dostupné údaje naznačují, že klinické odpovědi se obvykle dosáhne během 16 až 24 týdnů úvodního
léčebného cyklu. U pacientů, kteří v průběhu tohoto období nevykazují žádné známky prospěchu z
léčby, je třeba pokračování v léčbě pečlivě zvážit.
Granulomatóza s polyangiitidou 0/'#%.$

%.
&'.8
"
Indukce remise u dospělých
6yáyalúvjč fkziyzkjh áSháaMPA je 375 mg/m2 plochy tělesného povrchu podávané ve formě intravenózní infuze jednou týdně po
dobu 4 týdnů Udržovací léčba dospělých
Vy ujfliru avouLv áSháaNVy ujfliru avouLv íujbou LdNVSháajvíočjž nJ ožLhrš áy fyLoyFyl ohd zcýýh auNuiy avdobu 5 let.
Pemphigus vulgaris 0'#.$

.
&'
8
"
F

#$
.$

$'#-0C!% $P,

$% 
%/
$P$$


%$ 
$





/"
Udržovací léčba
3faěyziLéčba relapsu
áShái6Zvláštní populace
Pediatrická populace
Nehodgkinský lymfom D
% /$$-

=6-/
H'#%


#%EF

$FBGEB

&$

 '
$

 
$&BMG1K 
G
L31$


podává intravenózní infuzí v doporučené dávce 375 mg/m2 plochy povrchu těla. Kromě úprav dávky
podle plochy povrchu těla se nevyžadují žádné úpravy dávky.
Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem Riximyo u pediatrických pacientů ve věku od ≥ 6 měsíců do
< 18 let v jiných indikacích než u dosud neléčeného pokročilého CD20 pozitivního
DLBCL/BL/BAL/BLL nebyla dosud stanovena. U pacientů mladších než 3 roky jsou dostupné pouze
omezené údaje. Další informace viz bod 5.0.$

%
&$
% /


H6-/EF

$4$

-#%GJ 
1$
"Tabulka 1 Dávkování přípravku Riximyo při podání pediatrickým pacientům s NHL
CyklusDen léčbyPokyny k podání
Prefáze Den -1. infuze rituximabu
G- #




$!


#
chemoterapeutického režimu a má
být podán před rituximabem.
Indukční cyklus Rituximab se podává 48 hodin po
první infuzi rituximabu.
Den -3. infuze rituximabu
C"
#
.

rituximabu nepodává prednison.
*
#

Rituximab se podává 48 hodin po
třetí infuzi rituximabu.
Konsolidační cyklus Den 5. infuze rituximabu
0.

$
prednison.

#

Den 6. infuze rituximabu
0.

$
prednison.
Udržovací cyklus

#

cyklu 2 Bez podání rituximabu
U#




$





#

1EVCW3.

-
ANC > 1,0 x 109/l a počtu krevních
destiček > 100 x 109/l.
Udržovací cyklus -
ANC = absolutní počet neutrofilů; COP = cyklofosfamid, vinkristin, prednison; COPDAM = cyklofosfamid,
vinkristin, prednisolon, doxorubicin, methotrexát; CYM = cytarabin cytarabin Tabulka 2 Plán léčby pediatrických pacientů s NHL: Souběžná chemoterapie s přípravkem
Riximyo
Plán léčbyStadium onemocnění偯歹湹Skupina BStadium III s vysokou hladinou LDH
stadium IV s negativním nálezem v CNS
Prefáze plus 4 cykly:
indukční cykly s HDMTX 3 g/m2 a 2 konsolidační
cykly Skupina CBAL s negativním nálezem v CNS,
stadium IV a BAL s pozitivním nálezem
v CNS a s negativním nálezem
v mozkomíšním moku
Skupina C
Skupina CBAL s pozitivním nálezem v mozkomíšním
moku, stadium IV s pozitivním nálezem
v mozkomíšním moku
Prefáze plus 6 cyklů:
indukční cykly s HDMTX 8 g/m2, 2 konsolidační
cykly Po sobě jdoucí cykly mají být podány okamžitě po normalizaci krevního obrazu a zotavení
pacienta; výjimku tvoří udržovací cykly, které se podávají s 28denním odstupem.
BAL = Burkittova leukémie HDMTX = vysokodávkový methotrexát; LDH = laktátdehydrogenáza.
Granulomatóza s polyangiitidou Indukce remise
Doporučená dávka přípravku Riximyo při indukci remise v léčbě u pediatrických pacientů s těžkou,
aktivní GPA nebo MPA je 375 mg/m2 plochy tělesného povrchu podávané ve formě intravenózní
infuze jednou týdně po dobu 4 týdnů.
Bezpečnost a účinnost přípravku Riximyo u pediatrických pacientů indikacích než těžké, aktivní GPA nebo MPA nebyla dosud stanovena.
Přípravek Riximyo nemá být používán u pediatrických pacientů do 2 let s těžkou, aktivní GPA nebo
MPA kvůli možné neadekvátní imunitní odpovědi na dětská očkování vůči běžným očkovatelným
dětským chorobám Starší pacienti
U starších pacientů Způsob podání
Riximyo je určen pro intravenózní podání. Připravený roztok přípravku Riximyo má být podáván ve
formě nitrožilní infuze samostatnou infuzní hadičkou. Neaplikujte připravený infuzní roztok jako
nitrožilní injekci nebo bolus.
Pacienti mají být pečlivě monitorováni s ohledem na možnost rozvoje syndromu z uvolnění cytokinů
bronchospazmu nebo hypoxie, musí být infuze okamžitě zastavena. U pacientů s NHL by měla být
posouzena možnost vzniku syndromu z rozpadu tumoru, měly by být provedeny příslušné laboratorní
testy a rentgenové vyšetření plic k průkazu možné plicní infiltrace. Podání infuzní terapie by u
žádného pacienta nemělo být obnoveno dříve, než dojde k úplnému vymizení nežádoucích příznaků a
k normalizaci laboratorních hodnot a RTG nálezu. Rychlost podání infuze přitom musí být poloviční
nebo nižší než původní rychlost infuze. Pokud se znovu objeví stejné těžké nežádoucí účinky, mělo by
být individuálně zváženo ukončení léčby.
Mírné až středně závažné nežádoucí účinky vznikající v důsledku podávání infuze obvykle odpovídají na snížení rychlosti infuze. Rychlost infuze může být po úpravě symptomů opět
zvýšena.
První infuze
Doporučená úvodní rychlost infuze je 50 mg/hod; po prvních 30 minutách může být postupně
zvyšována o 50 mg/hod, a takto lze postupně pokračovat vždy po 30 minutách až do maximální
rychlosti 400 mg/hod.
Následné infuze
Všechny indikace
Následné dávky přípravku Riximyo mohou být podávány úvodní rychlostí 100 mg/hod, a
v 30minutových intervalech zvyšovány o 100 mg/hod až k nejvyšší rychlosti 400 mg/hod.
Pediatričtí pacienti s nehodgkinským lymfomem
Doporučovaná počáteční rychlost infuze je 0,5 mg/kg/hod k hypersenzitivním reakcím ani k reakcím souvisejících s infuzí, lze rychlost každých 30 minut zvýšit
o 0,5 mg/kg/hod až na maximální rychlost 400 mg/hod.
Následující infuze
Následující infuze přípravku Riximyo lze podávat s počáteční rychlostí 1 mg/kg/hod 50 mg/hod400 mg/hod.
Dospělí pacienti – pouze u nehodgkinských lymfomů Pokud se u pacientů během cyklu 1 neobjevil žádný nežádoucí účinek stupně 3 nebo 4 související
s infuzí, lze v cyklu 2 podat 90minutovou infuzi s chemoterapeutickým režimem obsahujícím
glukokortikoidy. Začněte podáním 20 % celkové dávky během prvních 30 minut a zbývajících 80 %
celkové dávky podejte během následujících 60 minut. Pokud je v cyklu 2 tolerována 90minutová
infuze, lze při podání zbytku léčebného režimu Pacientům, kteří mají klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně arytmie, nebo kteří
prodělali závažné reakce na infuzi jakékoli dřívější biologické léčby nebo na rituximab, nesmí být
zrychlený režim infuze podán.
Informace týkající se pouze revmatoidní artritidy
Další možnost následného, zrychleného režimu infuze
Pacientům, u kterých se nevyskytly závažné nežádoucí účinky související s infuzí při podání první
nebo následné infuze v dávce 1000 mg přípravku Riximyo v rámci stanoveného plánu podávání,
mohou být druhá a další následné infuze podány ve zrychleném režimu při použití stejné koncentrace
jako u předchozích infuzí prvních 30 minut a pak 600 mg/hod následujících 90 minut. Pokud je zrychlený režim infuze dobře
snášen, tento režim infuze může být použit při podání následujících infuzí.
Pacientům, kteří mají klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně arytmie, nebo kteří
prodělali závažné reakce na infuzi jakékoli dřívější biologické léčby nebo na rituximab, nesmí být
zrychlený režim infuze podán.
4.3 Kontraindikace
Kontraindikace použití u nehodgkinských lymfomů Hypersenzitivita na léčivou látku, na myší bílkoviny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v
bodě 6.Aktivní, závažné infekce Pacienti se závažným útlumem imunitního systému.
Kontraindikace použití u revmatoidní artritidy, granulomatózy s polyangiitidou polyangiitidy Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na myší bílkoviny nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.Aktivní, závažné infekce Pacienti se závažným útlumem imunitního systému.
Těžké selhání srdce onemocnění srdce 㐮㐀 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.
Progresivní multifokální leukoencefalopatie Všem pacientům léčeným přípravkem Riximyo z důvodu revmatoidní artritidy, GPA, MPA nebo PV
musí být při každé infuzi předána Karta pro pacienta. Karta pro pacienta obsahuje důležité
bezpečnostní informace pro pacienty týkající se možného zvýšení rizika infekcí, včetně PML.
Ve velmi vzácných případech byla po užití rituximabu hlášena PML končící úmrtím. Pacienti musí být
v pravidelných intervalech sledováni pro jakékoli nové nebo zhoršující se neurologické symptomy
nebo příznaky, které by mohly naznačovat PML. V případě podezření na PML musí být další podávání
přípravku pozastaveno, dokud není diagnóza PML vyloučena. Lékař by měl vyhodnotit stav pacienta,
aby bylo možno určit, zda příznaky ukazují na neurologickou dysfunkci, a v kladném případě, zda
příznaky ukazují na PML. Dle klinické indikace by měla být zvážena konzultace s neurologem.
Při jakýchkoli pochybnostech by měla být zvážena další vyšetření včetně magnetické rezonance,
přednostně s kontrastem, vyšetření mozkomíšního moku na JC virovou DNA a opakované
neurologické vyšetření.
Lékař má věnovat zvláštní pozornost symptomům, které naznačují PML, ale kterých si pacient nemusí
všimnout doporučeno, aby o léčbě informoval svého partnera nebo osobu, která o něho pečuje, protože ti si
mohou všimnout příznaků, které sám nemocný nezaznamená.
Pokud dojde ke vniku PML, podávání přípravku Riximyo musí být trvale ukončeno.
Po rekonstituci imunitního sytému u imunosuprimovaných nemocných s PML bylo možno pozorovat
stabilizaci nebo zlepšení. Nadále není známo, zda časná detekce PML a ukončení léčby rituximabem
může vést k podobné stabilizaci či zlepšení.
Nehodgkinské lymfomy Reakce související s infuzí
!
!


$!,
'


$$
-
 

/% 
/"Y 
$
- 

//&%


nerozeznatelný od akutních hypersenzitivních reakcí.
N



,
' ! 
$
- 

/, 


$'


 

'# $
,!
&"
$.$
    
$!,
'

# 4,.

&
$P
- 5&

 !$
$P"N    

$ .
$-
% . 
 
$   %

   


$'

,$
#
,,
.$
, 
,

.$
,
' 1$
>"I3"
N-&
% 
$
- 

/! 

$-&

,#


$



 
,
#

,,.$

,


'"N

 
/&%
!-
%.
 


,!

!
 
',
hyperkalémie, hypokalcémie, hyperfosfatémie, akutní renální selhání, zvýšení laktát dehydrogenázy
selhání může být provázeno plicní intersticiální infiltrací nebo edémem plic, viditelným na
rentgenovém vyšetření. Tento syndrom se často objevuje v průběhu jedné až dvou hodin po zahájení
první infuze. U pacientů s anamnézou plicní insuficience nebo u pacientů s nádorovou infiltrací plic je
větší nebezpečí nepříznivého průběhu, a proto by tito pacienti měli být léčeni se zvýšenou opatrností.
U pacientů, u kterých dojde k rozvoji těžkého syndromu z uvolnění cytokinů, musí být infuze
okamžitě zastavena Vzhledem k tomu, že počáteční zlepšení klinických příznaků může být následováno opětovným
zhoršením celkového stavu, měli by být pacienti pečlivě monitorováni až do doby, kdy projevy
syndromu z rozpadu tumoru a plicní infiltrace vymizí nebo tento syndrom je vyloučen. Další
pokračování léčby po úplném vymizení příznaků vedlo vzácně k opakování těžkého syndromu z
uvolnění cytokinů.
Pacienti s velkou nádorovou zátěží nebo s vysokým počtem buněk, jako jsou pacienti s CLL, u kterých může být zvýšené riziko zejména těžkého syndromu z
uvolnění cytokinů, mají být léčeni s nejvyšší opatrností. Tito pacienti mají být velmi pečlivě
monitorováni v průběhu první infuze. U těchto pacientů je třeba zvážit snížení rychlosti při podávání
první infuze nebo rozdělení dávky v prvním a jakémkoli následujícím cyklu léčby do dvou dnů, pokud
je počet lymfocytů stále > 25 x 109/l.
A&

$!$
$

  


$ <<[
/'#% 1$#- 
$
- 

/

$'
 



>"I"N 
 
 !

$
$

.
 
, 
,

. 



,
 


'












/"N-&
'
. 

$
- 

/;$$%$P


$/   
'
!' $

"A

 
$
- 

/
# $

!$!
 
- -



 !"0
.
$
!
'
$/- 

$,%'#$&$
'#- $
,."
13, 






 , 

"8
'.
 

'
reakce mohou být podobné klinickým příznakům syndromu z uvolnění cytokinů přecitlivělosti byly hlášeny méně často než reakce vznikající v souvislosti s uvolněním cytokinů.
Dalšími reakcemi hlášenými v některých případech byly infarkt myokardu, fibrilace síní, plicní edém a
akutní reverzibilní trombocytopenie.
C 

,&$/- 
/&
!$ 
,-
 %$&

.
'$  $..$

"
Srdeční poruchy
áLhjhU Lafvújh LviHematologická toxicita
0.
&$

/
 
$-,!
% 
#

/Hskupiny nemocných jsou jen malé zkušenosti s podáním rituximabu. Rituximab byl podán
21 nemocným, kteří podstoupili autologní transplantaci kostní dřeně nebo jinak rizikovým nemocným
s předpokládanou redukovanou funkcí kostní dřeně, aniž by byla vyvolána myelotoxicita.
Během léčby přípravkem Riximyo je třeba pravidelně kontrolovat kompletní krevní obraz, včetně
počtu neutrofilů a trombocytů.
Infekce
G- '# 


!$$&
#

-,$#-

-
$
 
41$
>"I30.$

 -%
$/
$
$&%
#

-1."
P
,


,$
>"53"
B'
.!#$-$&
&.$

/'



$% #
 

% 
# 

-#//$


,
' 
 /
.-
 

$&%
#

1$
>"I3"
D/'#%   
 . 
$  G,$#-   %4"C-/ 
$-&'# 




chemoterapií. Omezené množství informací z jedné studie s pacienty trpícími relabující/refrakterní
CLL naznačuje, že léčba rituximabem by mohla také zhoršit primární infekci hepatitidou B. U všech
pacientů má být před zahájením léčby přípravkem Riximyo proveden screening na virus hepatitidy B
mohou být doplněna dalšími vhodnými vyšetřeními v souladu s lokálními postupy. Pacienti s aktivním
onemocněním hepatitidy B nemají být léčeni přípravkem Riximyo. Pacienti se sérologicky pozitivní
hepatitidou B vyšetření ke specialistovi na jaterní onemocnění, v průběhu léčby mají být tito pacienti pečlivě
sledováni a léčeni v souladu s lokálními medicínskými postupy k prevenci reaktivace hepatitidy B.
U pacientů s NHL a CLL byly po uvedení rituximabu na trh velmi vzácně hlášeny případy PML bod 4.8transplantace krvetvorných kmenových buněk.
Po použití rituximabu byly hlášeny případy enterovirové meningoencefalitidy včetně úmrtí.
Falešně negativní výsledky sérologických testů na přítomnost infekcí
V případě pacientů, u kterých se vyskytují příznaky vzácných infekčních onemocnění, např. viru
západonilské horečky a neuroboreliózy, by vzhledem k riziku falešně negativních výsledků
sérologických testů na přítomnost infekcí měly být zváženy alternativní diagnostické nástroje.
Očkování
Bezpečnost očkování živými virovými vakcínami po léčbě rituximabem nebyla u pacientů s NHL a
CLL studována a očkování živými virovými vakcínami není doporučeno. Pacienti léčení přípravkem
Riximyo mohou podstoupit očkování neživými vakcínami; účinnost očkování neživými vakcínami
však může být nižší. V nerandomizované studii měli dospělí pacienti s relapsem nízce maligního NHL
léčení monoterapií rituximabu ve srovnání se zdravými kontrolami nižší odpověď na přeočkování
tetanem zjišťování dvojnásobného vzestupu titru protilátekpodobnosti obou chorob očekávat podobné výsledky, ale nebylo to dosud ověřeno v klinických
studiích.
Průměrné hodnoty titrů protilátek proti panelu antigenů příušnice, zarděnky, plané neštoviceKožní reakce
Byly popsány závažné kožní reakce, jako je například toxická epidermální nekrolýza syndromtakovéto příhody, s podezřením na souvislost s podáním rituximabu, má být léčba trvale přerušena.
Pediatrická populace
U pacientů mladších než 3 roky jsou dostupné pouze omezené údaje. Další informace viz bod 5.Revmatoidní artritida, granulomatóza s polyangiitidou a pemphigus vulgaris *
!

8%
'59:;
Užití rituximabu není doporučeno u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni MTX, protože u nich nebylo
potvrzeno, zda prospěch z léčby převáží její rizika.
Reakce související s infuzí Podání rituximabu je spojeno s IRR, které mohou souviset s uvolněním cytokinů a/nebo dalších
chemických mediátorů.
U pacientů s revmatoidní artritidou byly po uvedení přípravku na trh hlášeny závažné reakce
související s infuzí, které končily úmrtím. Většina příhod souvisejících s infuzí u pacientů s
revmatoidní artritidou, které byly hlášeny v klinických studiích, byla mírné až střední závažnosti.
Nejčastějšími příznaky byly alergické reakce jako bolest hlavy, svědění, podráždění v krku, návaly
horka, vyrážka, kopřivka, hypertenze a pyrexie. Obecně byl podíl pacientů, u kterých se objevila
jakákoli infuzní reakce, vyšší po první infuzi než po druhé infuzi jakéhokoli cyklu léčby. Incidence
IRR klesala s následujícími cykly léčby snížení rychlosti infuze nebo po přerušení infuze rituximabu a po podání antipyretik a antihistaminik,
podle potřeby po podání kyslíku, infuze injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml bronchodilatancií a glukokortikoidů. Pacienty s preexistujícím kardiálním onemocněním a pacienty s
anamnézou kardiopulmonálních nežádoucích účinků je nutné pečlivě sledovat. V závislosti na
závažnosti reakce související s infuzí a požadovaném zásahu, je nutné dočasně nebo trvale ukončit
léčbu přípravkem Riximyo. V mnoha případech mohla být infuze obnovena při 50 % snížení rychlosti
Pro případ rozvoje alergické reakce v průběhu podávání přípravku Riximyo musí být ihned k dispozici
léčiva užívaná k léčbě hypersenzitivní reakce, např. epinefrin glukokortikoidy.
O bezpečnosti rituximabu u pacientů se středně závažným srdečním selháním nebo se závažným nekontrolovaným onemocněním srdce nejsou k dispozici žádné údaje. U pacientů
léčených rituximabem, u nichž se současně vyskytovalo preexistující ischemické onemocnění srdce
jako angina pectoris, infarkt myokardu a fibrilace či flutter síní, došlo k symptomatickému výskytu
tohoto onemocnění. U pacientů s anamnézou srdečního onemocnění a pacientů s anamnézou
kardiopulmonálních nežádoucích účinků má proto být před podáním přípravku Riximyo zváženo
riziko kardiovaskulárních komplikací způsobených infuzní reakcí a pacienti mají být během podávání
infuze pečlivě monitorováni. Vzhledem k tomu, že se v průběhu podání infuze rituximabu může
objevit hypotenze, mělo by být zváženo přechodné vysazení antihypertenziv 12 hodin před infuzí
přípravku Riximyo.
Reakce související s infuzí byly u pacientů s GPA, MPA a PV konzistentní s reakcemi pozorovanými
v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh u pacientů s revmatoidní artritidou Srdeční poruchy
áLhjhU Lafvújh LvHbd ávúInfekce
A
- 4#

,&GJ  !/&

$&
$



$-,/&/
'#-
!
$%

1$
"
$ 

$&'
,$#-./
/- 1$
>"I3"0.$

 -%
$/

$&

1."
P,


,$
>"53
/
&


 '1.".$
'
#EF>EFI3"B'
.#$-
$&
&/'


! 
 

% 


$

 ,
'

$%/
$&%
,."


'1$
>"I3"0. !'# .$



#!

$  

/"
0$
!
 
 

'#-.$

!%

&-
$ -'#"0.

'# .$

 /-

být znovu posouzeno potenciální riziko infekce.

$
'#-$
 
 

-,$#-
 '
$'
 
1YBW3$
 ,  $$- . 
PML.

&   $
$'
 $#-4"
O '


% /.



C.-/,
% $ 
!.
$% 
# 

-,."$


'
#


P , $ 

/
'


% /.


- %$& $

'
!"
Infekce hepatitidy B
D/$

,+0
M0
'#%    
$  G,$#-- ,
'

# 4"
D$

$virus
hepatitidy B Tato vyšetření mohou být doplněna dalšími vhodnými vyšetřeními v souladu s lokálními postupy.
Pacienti s aktivním onemocněním hepatitidy B nemají být léčeni rituximabem. Pacienti se sérologicky
pozitivní hepatitidou B vyšetření ke specialistovi na jaterní onemocnění, v průběhu léčby mají být tito pacienti pečlivě
sledováni a léčeni v souladu s lokálními medicínskými postupy k prevenci reaktivace hepatitidy B.
Pozdní neutropenie
Je třeba měření neutrofilů v krvi před každým cyklem léčby přípravkem Riximyo a pravidelně až po
dobu 6 měsíců po ukončení léčby a při známkách nebo příznacích infekce Kožní reakce
Byly popsány závažné kožní reakce, jako je například toxická epidermální nekrolýza syndromtakovéto příhody, s podezřením na souvislost s podáním přípravku Riximyo, má být léčba trvale
přerušena.
Očkování
Lékaři má před zahájením léčby přípravkem Riximyo posoudit stav očkování pacienta, a je-li to
možné, pacienti mají doplnit všechna chybějící očkování podle stávajících očkovacích doporučení.
Očkování by měla být dokončena nejméně 4 týdny před prvním podáním přípravku Riximyo.
Bezpečnost očkování živými virovými vakcínami po léčbě rituximabem nebyla studována. Proto není
doporučeno očkování živými virovými vakcínami během léčby přípravkem Riximyo a po dobu
deplece B-lymfocytů v periferní krvi.
Pacienti léčení přípravkem Riximyo mohou podstoupit očkování neživými vakcínami; účinnost
očkování neživými vakcínami však může být nižší. V randomizované studii měli pacienti s
revmatoidní artritidou léčení rituximabem a methotrexátem ve srovnání s pacienty léčenými pouze
methotrexátem srovnatelnou odpověď na přeočkování tetanem na pneumokokovou polysacharidovou vakcínu pneumokokových protilátekměsíců po léčbě rituximabem. Pokud je potřeba během léčby rituximabem provést očkování neživou
vakcínou, toto očkování by mělo být dokončeno alespoň 4 týdny před dalším cyklem léčby
rituximabem.
Celkově byl u revmatoidní artritidy po opakované léčbě rituximabem po dobu delší než 1 rok podíl
pacientů s pozitivními titry protilátek proti S. pneumoniae, chřipce, spalničkám, zarděnkám, planým
neštovicím a tetanovému anatoxinu v zásadě podobný s podíly při zahájení léčby.
Současné/následné užívání jiných DMARD u pacientů s revmatoidní artritidou
Současné užívání přípravku Riximyo a protirevmatických terapií jiných, než jsou ty uvedené pod
indikací revmatoidní artritida, se nedoporučuje.
Jsou pouze omezené údaje z klinických studií, které by umožnily plně zhodnotit bezpečnost
následného použití DMARDs rituximabem léčbě u pacientů dříve léčených rituximabem nemění, pokud jsou však pacienti po léčbě rituximabem
léčeni biologickými léky a/nebo DMARDs, měli by být pečlivě sledováni kvůli příznakům infekce.
Maligní onemocnění
Imunomodulační látky mohou zvyšovat riziko vzniku malignit. Dostupné údaje ale nenasvědčují
zvýšení rizika vzniku malignit u rituximabu používaného v autoimunitních indikacích kromě rizika
vzniku malignit, které již souvisí se základním autoimunitním stavem.
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje 2,3 mmol a 11,5 mmol maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
V současné době jsou k dispozici pouze omezené údaje o možných lékových interakcích
s rituximabem.
U pacientů s CLL, kterým byl spolu s rituximabem podáván fludarabin nebo cyklofosfamid, nebyl
pozorován žádný účinek na jejich farmakokinetiku. Kromě toho nebyl pozorován žádný zjevný účinek
fludarabinu a cyklofosfamidu na farmakokinetiku rituximabu.
U pacientů s revmatoidní artritidou nemělo současné podávání methotrexátu žádný vliv na
farmakokinetiku rituximabu.
Nemocní s protilátkami proti myším bílkovinám mohou mít hypersenzitivní nebo alergické reakce při podání jiných diagnostických nebo léčebných
monoklonálních protilátek.
283 pacientů s revmatoidní artritidou dostávalo po léčbě rituximabem následnou léčbu DMARD. U
těchto pacientů byl výskyt klinicky významných infekcí během léčby rituximabem 6,01 na
100 pacientoroků ve srovnání s 4,97 na 100 pacientoroků během léčby biologickým DMARD.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Antikoncepce u mužů a žen
Vzhledem k tomu, že rituximab zůstává v těle pacientů s deplecí B buněk po delší dobu, musí ženy ve
fertilním věku během léčby přípravkem Riximyo a 12 měsíců po jejím ukončení používat efektivní
antikoncepční metody.
Těhotenství
Je známo, že imunoglobuliny IgG přecházejí přes placentární bariéru.
Počet B lymfocytů u lidských novorozenců po podání rituximabu matce nebylo v klinických
hodnoceních studováno. Neexistují žádné dostatečné a dobře kontrolované údaje ze studií u těhotných
žen, avšak u některých dětí narozených matkám vystaveným v průběhu těhotenství rituximabu byly
hlášeny přechodná deplece B buněk a lymfocytopenie. Podobné účinky byly pozorovány ve studiích
na zvířatech s výjimkou situace, kdy možný prospěch převáží potencionální riziko.
Kojení
Omezené údaje o vylučování rituximabu do mateřského mléka nasvědčují velmi nízkým koncentracím
rituximabu v mléce sledování kojených dětí popisují normální růst a vývoj až do 2 let. Protože ale tyto údaje jsou omezené
a dlouhodobé výsledky kojených dětí zůstávají neznámé, kojení se během léčby rituximabem
a optimálně po dobu 6 měsíců po léčbě rituximabem nedoporučuje.
Fertilita
Studie na zvířatech neprokázaly škodlivé účinky rituximabu na reprodukční orgány.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nebyly prováděny žádné studie hodnotící účinky rituximabu na schopnost řídit a obsluhovat stroje,
nicméně farmakologická aktivita a dosud hlášené nežádoucí účinky ukazují, že rituximab nemá žádný
nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Zkušenosti u nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární leukemie pacientů
Shrnutí bezpečnostního profilu
Celkový bezpečností profil rituximabu je u nehodgkinských lymfomů a CLL založen na údajích
pacientů z klinických studií a postmarketingového pozorování. Tito pacienti byli léčeni buď
rituximabem v monoterapii kombinaci s chemoterapií.
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky u pacientů, kteří dostávali rituximab, byly reakce
související s podáním infuze, které se u většiny pacientů objevily v průběhu první infuze. Incidence
příznaků souvisejících podáním infuze se významně snižuje u následujících infuzí a po osmi dávkách
rituximabu je nižší než 1 %.
K infekčním příhodám průběhu klinických studií u pacientů s nehodgkinskými lymfomy a u 30-50 % pacientů v klinických
studiích u pacientů s CLL.
Nejčastěji hlášenými nebo pozorovanými závažnými nežádoucími účinky byly:
• Reakce související s podáním infuze rozpadu tumoruSouhrn nežádoucích účinků v tabulce
Četnosti nežádoucích účinků léčivého přípravku samotného rituximabu nebo v kombinaci s chemoterapií, jsou shrnuty v tabulce 3. Četnost je
definována jako velmi častá vzácná určitNežádoucí účinky, které byly zjištěny pouze v postmarketingových pozorováních a u nichž nelze určit
četnost, jsou uvedeny jako „není známo“.
Tabulka 3 Nežádoucí reakce na léky zaznamenané v klinických studiích nebo v
postmarketingovém pozorování u pacientů s nehodgkinským lymfomem
a chronickou lymfocytární leukemií léčených rituximabem
monoterapií/udržovací léčbou nebo v kombinaci s chemoterapií
Třídy
orgánových
systémů
databáze
MedDRA
Velmi častéČastéMéně častéVzácnéVelmi vzácnéNení známo
Infekce a
infestace
bakteriální
infekce, virové
infekce,
+bronchitida
sepse,
+pneumonie,
+febrilní
infekce, +herpes
zoster, +infekce
dechových cest,
plísňové
infekce, infekce
neznámého
původu, +akutní
bronchitida,
+sinusitida,
hepatitida Bzávažné
virové
infekcePneumocystis
jirovecii
PMLenterovirová
meningo-
encefalitida2,
Poruchy krve
a
lymfatického
systému
neutropenie,
leukopenie,
+febrilní
neutropenie,
+trombocyto-
penie
anémie,
+pancytopenie,
+granulocyto-
penie
poruchy
srážlivosti,
přechodná
aplastická anémie,
hemolytická
anémie,
lymfadenopatie
přechodný
vzestup
hladin
sérových
IgMpozdní
neutropeniePoruchy
imunitního
systému
reakce spojené
s infuzí5,
angioedém
hypersenzitivitaanafylaxesyndrom
rozpadu
nádoru,
syndrom z
uvolnění
cytokinů5,
sérová
nemoc
akutní
reverzibilní
trombo-
cytopenie
související
s podáním
infuzePoruchy
metabolismu
a výživy
hyperglykémie,
pokles
hmotnosti,
periferní edém,
otok obličeje,
vzestup LDH,
hypokalcémie
Psychiatrické
poruchy
deprese, nervozita
Poruchy
nervového
systému
parestézie,
hypestézie,
agitovanost,
nespavost,
vasodilatace,
závrať, úzkost
porucha vnímání
chuti
periferní
neuropatie,
paresa
lícního
nervukraniální
neuropatie,
jiné
smyslové
poruchyPoruchy okaporuchy slzení,
konjunktivitida
závažná
porucha
zrakuPoruchy ucha
a labyrintu
tinnitus, bolest
uší
porucha
sluchuTřídy
orgánových
systémů
databáze
MedDRA
Velmi častéČastéMéně častéVzácnéVelmi vzácnéNení známo
Srdeční
poruchy
+infarkt
myokardu5, 7,
arytmie,
+fibrilace síní,
tachykardie,
+srdeční
porucha
+levostranné
srdeční selhání,
+supraventrikulárn
í tachykardie,
+komorová
tachykardie,
+angina pectoris,
+ischemie
myokardu,
bradykardie
závažné
kardiální
poruchy5, srdeční
selhání5, Cévní
poruchy
hypertenze,
ortostatická
hypotenze,
hypotenze
vaskulitida
kožníleuko-
cytoklastická
vaskulitida
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
broncho-
spasmus5,
dechové
choroby, bolest
na hrudi,
dušnost,
zhoršení kašle,
rýma
astma, obliterující
bronchiolitida,
plicní poruchy,
hypoxie
intersticiální
plicní
onemocněnírespirační
selháníplicní
infiltrace
Gastrointesti-
nální poruchy
nauzeazvracení,
průjem, bolesti
břicha, dysfágie,
stomatitida,
zácpa,
dyspepsie,
nechutenství,
podráždění
hltanu
zduření břichagastro-
intestinální
perforacePoruchy kůže
a podkožní
tkáně
svědění,
vyrážka,
+alopecie
kopřivka,
pocení, noční
poty, +kožní
onemocnění
závažné
bulózní
kožní
reakce,
Stevensův-
Johnsonův
syndrom,
toxická
epidermální
nekrolýza
syndromsvalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
hypertonie,
myalgie,
artralgie, bolesti
zad, bolest krku,
bolest
Poruchy
ledvin a
močových cest
renální
selháníTřídy
orgánových
systémů
databáze
MedDRA
Velmi častéČastéMéně častéVzácnéVelmi vzácnéNení známo
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
horečka,
zimnice, slabost,
bolest hlavy
bolest nádoru,
zrudnutí, únava,
příznaky
nachlazení,
+únava,
+třesavka,
+multiorgánové
selháníbolest v místě
infuze
Vyšetřenípokles hladin
IgG
Pro každý příznak byla četnost stanovena na základě výskytu reakcí všech stupňů označených „+“, u kterých byla četnost stanovena pouze na základě závažných reakcí toxicity NCIzahrnuje reaktivaci a primární infekce; frekvence je založena na R-FC režimu u relabující/refrakterní CLL
viz též níže uvedený odstavec infekce
pozorována po uvedení přípravku na trh
viz též níže uvedený odstavec hematologické nežádoucí reakce
viz též níže uvedený odstavec účinky spojené s podáním infuze. Vzácně byly hlášeny fatální případy
příznaky kraniální neuropatie. Objevily se v různou dobu nejvýše za několik měsíců po ukončení léčby rituximabem
pozorováno zejména u pacientů s předchozím kardiálním onemocněním a/nebo kardiotoxickou chemoterapií a byly
většinou spjaty s účinky spojenými s podáním infuze
včetně fatálních případů
Následující pojmy byly uváděny jako nežádoucí příhody v průběhu klinických studií, jejich četnost
však byla ve skupinách pacientů s rituximabem podobná nebo nižší než v kontrolních skupinách:
hematotoxicita, neutropenické infekce, infekce močových cest, poruchy čití, horečka.
U více než 50 % pacientů v klinických studiích byly hlášeny příznaky, které byly suspektní jako
účinky spojené s podáním infuze a byly zejména pozorovány v průběhu první infuze, většinou v první
nebo v prvých dvou hodinách. Tyto příznaky byly většinou horečka, zimnice a ztuhlost. Mezi další
příznaky patří zrudnutí, angioedém, bronchospasmus, zvracení, nauzea, kopřivka/vyrážka, únava,
bolest hlavy, podráždění hltanu, rýma, svědění, bolest, tachykardie, hypertenze, hypotenze, dušnost,
dyspepsie, slabost a známky syndromu rozpadu nádoru. Závažné účinky spojené s podáním infuze
Další reakce, které byly v několika případech hlášeny, byly infarkt myokardu, fibrilace síní, plicní
edém a akutní reverzibilní trombocytopenie. S nižší nebo neznámou četností byly hlášeny exacerbace
již existujících kardiálních onemocnění, jako jsou angina pectoris nebo městnavé srdeční selhání, nebo
závažné kardiální poruchy selhání, příznak rozpadu tumoru, příznak uvolnění cytokinů, renální selhání a respirační selhání.
Incidence účinků spojených s podáním infuze se významně snížila u následujících infuzí a je < 1 %
pacientů při osmém cyklu léčby obsahující rituximab.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Infekce
I když rituximab způsobuje depleci B-lymfocytů u 70 % až 80 % pacientů, snížení sérových
koncentrací imunoglobulinů se vyskytuje jen u malého počtu pacientů.
V randomizovaných studiích byly v ramenech obsahujících rituximab s vyšší četností hlášeny
lokalizované infekce kandidou a herpes zoster. Závažné infekce byly hlášeny u asi 4 % pacientů
léčených rituximabem v monoterapii. V průběhu udržovací léčby rituximabem až po dobu dvou let
byly pozorovány vyšší četnosti infekcí celkové, včetně infekcí stupně 3 a 4 ve srovnání s obdobím
observace. Po dobu dvouletého léčebného období nebyla hlášena žádná kumulativní toxicita z hlediska
infekce. Dále byly hlášeny při léčbě rituximabem jiné závažné virové infekce buď nové, reaktivované
nebo exacerbované, z nichž některé byly fatální. Většina pacientů dostávala rituximab v kombinaci s
chemoterapií nebo jako součást transplantace hematopoetických kmenových buněk. Příklady těchto
závažných virových infekcí jsou infekce způsobené herpetickými viry varicella zoster a herpes simplex viremhepatitidy C se objevily po progresi onemocnění a jeho opakované léčbě. Byly hlášeny případy reaktivace
hepatitidy B, z nichž většina byla u pacientů, kteří dostávali rituximab v kombinaci s cytotoxickou
chemoterapií. U pacientů s relabující/refrakterní CLL byla incidence infekce 3./4. stupně hepatitidy B
sarkomu u pacientů vystavených rituximabu, kteří již dříve trpěli Kaposiho sarkomem. Tyto případy se
vyskytly u neschválených indikací a většina pacientů byla HIV pozitivní.
Hematologické nežádoucí účinky
iá–Ldlájž xBJ: jvldayávjuv HcLdlájž xBJ: ůjrufvjrv dayoHyrcdyávjuv HcaFneutropenie FC 19 % u doposud neléčené CLLs obvykle vyšší četností v porovnání se samotnou chemoterapií. Vyšší incidence neutropenie u
pacientů léčených rituximabem a chemoterapií však nebyla spojena s vyšší incidencí infekcí a infestací
v porovnání s pacienty léčenými samotnou chemoterapií. Studie u dosud neléčené a
relabující/refrakterní CLL ukázaly, že až u 25 % pacientů léčených s R-FC byla neutropenie po léčbě
rituximabem v kombinaci s FC prolongovaná hodnotou 1x109/l mezi dnem 24 a 42 po poslední dávcepočet neutrofilů pod hodnotou 1x109/l později než 42 dnů po poslední dávce u pacientů, u kterých se
dříve prolongovaná neutropenie neprojevila nebo u těch, u kterých došlo ke znovuobjevení před
dnem 42objevily za více než 4 týdny po poslední infuzi rituximabu. Ve studii u pacientů s CLL ve stádiu C
podle Bineta, kterým byl přípravek podáván jako lék první linie léčby, bylo zaznamenáno více
nežádoucích účinků ve skupině R-FC v porovnání se skupinou FC studii s relabující/refrakterní CLL byla trombocytopenie stupně 3/4 zaznamenána u 11 % pacientů v
R-FC skupině v porovnání s 9 % pacientů v FC skupině.
Ve studiích s rituximabem u pacientů s Waldenstromovou makroglobulinemií byly pozorovány
přechodné vzestupy hladin sérových IgM po zahájení léčby, které mohou být spojeny s
hyperviskozitou a souvisejícími příznaky. Přechodný vzestup IgM se většinou vrátil minimálně
k hladině při zahájení v rozmezí 4 měsíců.
Kardiovaskulární nežádoucí účinky
áašHžFl iPďUď [ áujplNv HcdLdlájž xBJ LayzjNkzLvve srovnání s < 1 % u sledování. Ve studiích hodnotících rituximab v kombinaci s chemoterapií byla
incidence kardiálních arytmií stupně 3 a 4, především supraventrikulárních arytmií jako je tachykardie
a síňový flutter/fibrilace, vyšší ve skupině R-CHOP CHOP nebo souvisely s predisponujícími podmínkami, jako byly horečka, infekce, akutní infarkt myokardu
nebo již existujících respiračních a kardiovaskulárních onemocnění. Nebyly pozorovány žádné rozdíly
mezi skupinami R-CHOP a CHOP v incidenci jiných kardiálních událostí stupně 3 a 4 včetně
srdečního selhání, infarktu myokardu a manifestace onemocnění koronárních tepen. U CLL byl
celkový výskyt srdečních chorob stupně 3 nebo 4 nízký jak ve studii s první linií léčby % FCRespirační systém
Byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění, některé s fatálním zakončením.
Neurologické poruchy
V průběhu léčebného období pacienti během prvního léčebného cyklu tromboembolickou cerebrovaskulární příhodu. Ve výskytu dalších
tromboembolických příhod nebyl mezi skupinami žádný rozdíl. Naopak, tři pacienti CHOP měli cerebrovaskulární příhodu, u všech se objevila v období následného pozorování. U CLL
byl celkový výskyt poruch nervového systému stupně 3 nebo 4 nízký jak ve studii s první linií léčby
Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie posteriorní leukoencefalopatie křeče a psychické poruchy, s nebo bez průvodní hypertenze. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje
potvrzení zobrazovacím vyšetřením mozku. U hlášených případů byly zaznamenány rizikové faktory
PRES/RPLS, které zahrnují průvodní onemocnění pacienta, hypertenzi, imunosupresivní léčbu a/nebo
chemoterapii.
Gastrointestinální onemocnění
Gastrointestinální perforace, v některých případech vedoucí k úmrtí, byly pozorovány u pacientů, kteří
dostávali rituximab v léčbě NHL. Ve většině těchto případů byl rituximab podáván s chemoterapií.
Hladiny IgG
V klinických studiích hodnotících udržovací léčbu rituximabem u relabujícího/refrakterního
folikulárního lymfomu byly po indukční léčbě střední hladiny IgG pod dolní hranicí normy následně k vzestupu střední hladiny IgG nad LLN, ale v rameni s rituximabem zůstaly nezměněny.
Podíl pacientů s hladinou IgG pod LNN byl v rameni s rituximabem přibližně 60 % po celou dobu
2letého léčebného období, zatímco v rameni se sledováním tento podíl poklesl Nízký počet spontánních a v literatuře popsaných případů hypogamaglobulinemie byl pozorován u
pediatrických pacientů léčených rituximabem, v některých případech závažných a vyžadujících
dlouhodobou substituční terapii imunoglobuliny. Následky dlouhodobé deplece B buněk u
pediatrických pacientů nejsou známy.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza syndrom, některé končící úmrtím.
Vybrané skupiny pacientů - Monoterapie rituximabem
Starší pacienti Incidence nežádoucích reakcí na lék všech stupňů a stupně 3/4 byla obdobná ve skupině starších v
porovnání s mladšími pacienty Pacienti s objemným U pacientů s objemným onemocněním byla zjištěna vyšší incidence nežádoucích reakcí na lék
stupně 3/4 ve srovnání s pacienty bez rozsáhlého nádorového postižení Incidence jakéhokoli stupně nežádoucích reakcí na lék byla mezi oběma skupinami obdobná.
Opakovaná léčba
Procento pacientů hlásících nežádoucí reakci na lék po opětovném zahájení léčby dalšími cykly
rituximabu bylo podobné jako procento pacientů uvádějící nežádoucí reakci na lék po prvním podání
přípravku Vybrané skupiny pacientů – kombinovaná terapie rituximabem
YdIncidence 3/4. stupně nežádoucích účinků týkajících se krve a lymfatického systému byla u starších
pacientů vyšší v porovnání s mladšími pacienty CLL.
U

% /FBGEBShrnutí bezpečnostního profilu
Wc–8/ O ožLhrš fy 0 Pď 9vNformou celkem šesti intravenózních infuzí v každém ze dvou konsolidačních cyklů chemoterapie v režimu LMBBezpečnostní profil rituximabu u pediatrických pacientů neléčeným pokročilým CD20 pozitivním DLBCL/BL/BAL/BLL obecně odpovídal z hlediska typu,
povahy a závažnosti známému bezpečnostnímu profilu u dospělých pacientů s NHL a CLL. Přidání
rituximabu k chemoterapii vyústilo ve zvýšené riziko některých příhod včetně infekcí ve srovnání se samotnou chemoterapií.
Zkušenosti u revmatoidní artritidy
Shrnutí bezpečnostního profilu
9vNWvNávújyLdjh áaypuLFajldb z HyfvrF jhěvD 2 iáyfLdyláuůjpyaojvěkfylrhrF RúujišU íVpacientům byl prednison podáván také perorálně po dobu 15 dní.
Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
řvěkfylrh Rúujic íLyl LFajldc z d–/ PBPss vzácné nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.
Nejčastějším nežádoucím účinkem, který byl považován za účinek související s podáním rituximabu,
byly reakce související s infuzí. Celková incidence IRR v klinických studiích byla 23 % po první
infuzi a klesala s dalšími infuzemi. Závažné IRR byly méně časté převážně v průběhu úvodního cyklu léčby. Kromě nežádoucích reakcí zaznamenaných v klinických
studiích s rituximabem při RA, byly v průběhu postmarketingového sledování hlášeny případy PML
Tabulka 4 Souhrn nežádoucích účinků, které byly hlášeny u pacientů s revmatoidní
artritidou léčených rituximabem v klinických studiích a po uvedení přípravku na
trh
Třídy
orgánových
systémů
databáze
MedDRA
Velmi častéČastéMéně častéVzácnéVelmi vzácnéNení známo
Infekce a
infestace
infekce
horních cest
dýchacích,
močové
infekce
bronchitida,
sinusitida,
gastroenteritida,
tinea pedis
PML,
reaktivace
viru
hepatitidy B
závažná
virová
infekce1,
enterovirová
meningo-
encefalitidaPoruchy krve a
lymfatického
systému
Neutropenie3pozdní
neutropeniereakce
podobná
sérové
nemoci
Poruchy
imunitního
systému
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
reakce
související
s infuzínauzea,
vyrážka,
pyrexie,
pruritus,
kopřivka,
podráždění
hrdla, návaly
horka,
hypotenze,
rýma,
ztuhlost,
tachykardie,
únava,
orofaryngeál-
ní bolest,
periferní
otok, erytém)
reakce
související
s infuzíotok,
bronchospazmu
s, dušnost, otok
laryngu,
angioneurotický
edém,
generalizovaný
pruritus,
anafylaxe,
anafylaktoidní
reakce)
Poruchy
metabolismu a
výživy
hyper-
cholesterolémie
Psychiatrické
poruchy
deprese, úzkost
Poruchy
nervového
systému
bolest hlavyparestézie migréna,
závrať, ischias
Třídy
orgánových
systémů
databáze
MedDRA
Velmi častéČastéMéně častéVzácnéVelmi vzácnéNení známo
Srdeční poruchyangina
pectoris,
fibrilace síní,
srdeční
selhání,
infarkt
myokardu
flutter síní
Gastrointestináln
í poruchy
dyspepsie, průjem,
gastroezofageální
reflux, ulcerace v
ústech, bolest v
horní části břicha
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
alopecietoxická
epidermální
nekrolýza
syndromStevensův-
Johnsonův
syndromPoruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
artralgie /
muskuloskeletální
bolest, artróza,
bursitida
Vyšetřenísnížení IgM
hladinsnížení IgG hladin1 Viz také bod infekce níže.
Pozorována po uvedení přípravku na trh.
Kategorie četnosti odvozeny z laboratorních hodnot shromážděných z běžných laboratorních měření v klinických studiích.
Kategorie četnosti odvozeny z údajů po uvedení přípravku na trh.
Reakce, které se objeví do 24 hodin po infuzi. Viz též reakce související s infuzí uvedené níže. Reakce související s infuzí mohou být
následkem hypersenzitivity a/nebo mechanismu účinku.
Včetně pozorování shromážděných z běžných laboratorních měření.
Včetně případů končících úmrtím.
Opakované léčebné cykly
Aplikace opakovaných léčebných cyklů je spojena s podobným profilem NÚ, jaké byly pozorovány po
první expozici. Četnost všech NÚ, které následovaly po první expozici rituximabu, byla vyšší v
průběhu prvních 6 měsíců a poté klesala. Toto je z větší části přičítáno reakcím souvisejícím s infuzí
byly nejčastější právě v průběhu prvních 6 měsíců léčby.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Reakce související s infuzí Nejčastějšími NÚ, které následovaly po podání rituximabu v klinických studiích, byly IRR tabulka 4IRR, přičemž 733/3189 Incidence IRR klesala u všech následujících infuzí. V klinických studiích prodělalo těžkou IRR méně
než 1 % pacientů CTC stupně 3 a procento IRR, které vedlo k ukončení léčby, klesalo v průběhu následujících cyklů a od
3. cyklu byly tyto příhody vzácné. Premedikace intravenózními glukokortikoidy významně snížila
incidenci a závažnost IRR které končily úmrtím.
Ve studii zaměřené na vyhodnocení bezpečnosti zrychlené infuze rituximabu u pacientů s revmatoidní
artritidou bylo pacientům se středně těžkou až závažnou aktivní RA, u kterých se nevyskytly závažné
IRR v průběhu nebo do 24 h od jejich první infuze, umožněno přijímat 2hodinovou infuzi rituximabu
intravenózně. Pacienti s anamnézou závažné reakce na infuzi biologickou léčbou RA nesměli být
zařazeni. Počet případů, typy a závažnost reakcí souvisejících s infuzí jsou v souladu s dříve
pozorovanými údaji. Nebyly pozorovány žádné závažné IRR.
Infekce
U pacientů léčených rituximabem byla celková četnost výskytu infekcí hlášených z klinických studií
přibližně 94 na 100 pacientoroků. Většinou se jednalo o mírné až středně těžké infekce horních
dýchacích cest a infekce močových cest. Incidence těžkých infekcí, nebo infekcí, které vyžadovaly i.v.
podání antibiotik, byla přibližně 4 na 100 pacientoroků. Během opakovaných cyklů léčby rituximabem
nedocházelo k žádnému významnému zvýšení četností těžkých infekcí. V průběhu klinických studií
byly zaznamenány infekce dolních cest dýchacích v rameni s léčbou rituximabem ve srovnání s ramenem kontrolním.
Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů s RA léčených rituximabem hlášeny závažné virové
infekce.
Po podávání rituximabu k léčbě autoimunitních onemocnění byly zaznamenány případy progresivní
multifokální leukoencefalopatie s fatálním zakončením. Autoimunitní onemocnění zahrnovala
revmatoidní artritidu a další nespecifikovaná autoimunitní onemocnění, včetně systémového lupus
erytematodes U pacientů s nehodgkinskými lymfomy, kteří jsou léčeni rituximabem v kombinaci s cytotoxickou
chemoterapií, byly hlášeny případy reaktivace viru hepatitidy B Případ reaktivace infekce virem hepatitidy B byl také velmi vzácně hlášen u pacientů s RA léčených
rituximabem Kardiovaskulární nežádoucí účinky
U pacientů léčených rituximabem byly těžké kardiální účinky zaznamenány s četností 1,3 na
100 pacientoroků ve srovnání s četností 1,3 na 100 pacientoroků ve skupině pacientů dostávajících
placebo. Procento pacientů, kteří prodělali srdeční nežádoucí účinky průběhu opakovaných cyklů léčby nezvyšovalo.
Neurologické příhody
Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie encephalopathy syndromeposterior leukoencephalopathyzáchvaty a poruchy vědomí, s přítomností nebo bez přítomnosti hypertenze. Diagnóza PRES/RPLS
vyžaduje potvrzení zobrazovací vyšetřovací metodou mozku. U nahlášených případů byly zjištěny
rizikové faktory PRES/RPLS, mezi které patří základní onemocnění pacienta, hypertenze,
imunosupresivní léčba a/nebo chemoterapie.
Neutropenie
Výskyt příhod neutropenie byl pozorován při léčbě rituximabem, z nichž většina byla přechodná a
mírné nebo střední závažnosti. Neutropenie se může objevit několik měsíců po podání rituximabu bod 4.4V placebem kontrolovaných obdobích klinických studií se u 0,94 % rituximabem a u 0,27 % Neutropenické příhody, včetně závažného pozdějšího nástupu a přetrvávající neutropenie, byly vzácně
hlášeny po uvedení přípravku na trh, některé z nich byly spojeny s infekcemi končícími úmrtím.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza syndrom, některé končící úmrtím.
Laboratorní odchylky
Hypogamaglobulinemie léčených rituximabem. Po rozvoji nízkých IgG nebo IgM nebyla míra celkových infekcí nebo
závažných infekcí zvýšena Nízký počet spontánních a v literatuře popsaných případů hypogamaglobulinemie byl pozorován u
pediatrických pacientů léčených rituximabem, v některých případech závažných a vyžadujících
dlouhodobou substituční terapii imunoglobuliny. Následky dlouhodobé deplece B buněk u
pediatrických pacientů nejsou známy.
Zkušenosti s granulomatózou Indukce remise u dospělých Ve studii 1 GPA/MPA bylo 99 dospělých pacientů léčeno za účelem indukce remise GPA a MPA
rituximabem Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 5 byly všechny nežádoucí účinky, které se objevily
s incidencí ≥ 5 % ve skupině léčené rituximabem a s vyšší četností než ve srovnávací skupině.
Tabulka 5 Nežádoucí účinky, které se v 6 měsících vyskytly u ≥ 5 % dospělých pacientů
léčených rituximabem ve studii 1 GPA/MPA než u srovnávací skupinyTřídy orgánových systémů databáze
MedDRA
Četnost
Nežádoucí účinek
Infekce a infestace
Infekce močových cest7 %
Bronchitida5 %
Herpes zoster5 %
Nazofaryngitida5 %
Závažná virová infekce1, 2není známo
Enterovirová
meningoencefalitidanení známo
Poruchy krve a lymfatického systému
Trombocytopenie7 %
Poruchy imunitního systému
Syndrom uvolňování cytokinů5 %
Poruchy metabolismu a výživy
Hyperkalemie5 %
Psychiatrické poruchy
Insomnie14 %
Poruchy nervového systému
Závrať10 %
Tremor10 %
Cévní poruchy
Hypertenze12 %
Návaly horka5 %
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Kašel12 %
Dušnost11 %
Epistaxe11 %
Třídy orgánových systémů databáze
MedDRA
Četnost
Nežádoucí účinek
Nazální překrvení6 %
Gastrointestinální poruchy
Průjem18 %
Dyspepsie6 %
Zácpa5 %
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Akné7 %
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Svalové spasmy18 %
Artralgie15 %
Bolest zad10 %
Svalová slabost5 %
Muskuloskeletální bolest5 %
Bolest končetin5 %
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Periferní edém16 %
Vyšetření
Pokles hemoglobinu6 %
Pozorována po uvedení přípravku na trh.
Viz také bod infekce níže.
Udržovací léčba dospělých Ve studii 2 GPA/MPA bylo celkem 57 dospělých pacientů s těžkou, aktivní GPA a MPA léčeno
rituximabem k udržení remise Tabulka 6 Nežádoucí účinky, které se vyskytly u ≥ 5 % dospělých pacientů léčených
rituximabem ve studii 2 GPA/MPA u srovnávací skupiny nebo se vyskytly po uvedení přípravku na trh
Třídy orgánových systémů databáze MedDRA
Nežádoucí účinek1Četnost
Infekce a infestace
Bronchitida14 %
Rýma5 %
Závažná virová infekce1, 2není známo
Enterovirová meningoencefalitida1není známo
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Dyspnoe9 %
Gastrointestinální poruchy
Průjem7 %
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Horečka9 %
Chřipkové onemocnění5 %
Periferní edém5 %
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Reakce související s infuzí312 %
Pozorována po uvedení přípravku na trh.
Viz také bod infekce níže.
Údaje o reakcích na infuzi jsou uvedeny v části popisující vybrané nežádoucí účinky.
Celkový bezpečnostní profil odpovídal dobře zavedenému bezpečnostnímu profilu rituximabu
v registrovaných autoimunitních indikacích včetně GPA a MPA. Nežádoucí příhody vedoucí
k ukončení léčby se vyskytly celkem u 4 % pacientů v ramenu s rituximabem. Nežádoucí příhody
v ramenu s rituximabem byly většinou mírně nebo středně závažné. U žádného pacienta v ramenu
s rituximabem nedošlo ke smrtelné nežádoucí příhodě.
Nejčastějšími hlášenými příhodami považovanými za nežádoucí účinky byly reakce související
s infuzí a infekce.
Dlouhodobé sledování C


'
$##
 
R</+0
M0
'#

1$/-I`

Ia3&

>
-4

'
."E

$%#



$
.$'#


$
 
+0
M0
   $'&
4#
"
Pediatrická populace
G 
$
$.!
% -&

,
$+0


M0
"E

$'!

 
$
6-#
!'-%
$&

>,"G- '

$ 
$

4


'
.1
#
'#
$
$

$

-&'#!%
$.$
1$
"U&
4#
  
$&
$ &
.
 =@

1X5`R[a/$

$'!

3,

1X
$'!


31>`X`[a/$

$'!
obdobíG#

 - 

$'
!






"
G#


% /+0

M0


$ ,
$

$&
'#


-% /$ $% 
 

 $#-+0

M0

-% "
Popis vybraných nežádoucích účinků
Reakce související s infuzí
C
-% /3  

$!
definovány jako jakýkoli nežádoucí účinek, který se objevil v průběhu 24 hodin po podání infuze a
který byl zkoušejícím považován za nežádoucí účinek související s infuzí u populace hodnocené z
důvodu bezpečnosti. Rituximabem bylo léčeno 99 pacientů a 12 jeden nežádoucí účinek související s infuzí. Všechny nežádoucí účinky související s infuzí byly
stupně 1 nebo 2 podle CTC. Nejčastější nežádoucí účinky související s infuzí zahrnovaly syndrom
uvolňování cytokinů, návaly horka, podráždění v krku a tremor. Rituximab byl podáván v kombinaci s
intravenózními glukokortikoidy, které mohou incidenci a závažnost těchto nežádoucích účinků
snižovat.
C+0
$'# 
-% /3<<1$$ 
!'-!

$!"*.
/


$! !$ 
1R[3%

1H>[3"C'.

  -
.-$&'$-
. '
$% 
/K#, 
 LK 
/&


&

-L"
C

'


% /+0

M0
 $ 
 
.$&-.$1I`5[a/3
&
$1[. ', 

   @
 $ ,$ &
,%
#

1I[
&%.
/3"U! 


 .
/%
dospělých pacientů s GPA nebo MPA léčených rituximabem. Většina reakcí na infuzi byla stupně 1 a
stupně 2, dvě reakce na infuze byly nezávažné reakce stupně 3 a nebyly hlášeny žádné reakce na infuzi
stupně 4 ani 5. U jednoho pacienta byla hlášena jedna závažná reakce na infuzi stupně Infekce
Ve studii 1 GPA/MPA byl celkový výskyt infekce přibližně 237 na 100 pacientoroků spolehlivosti 197 - 285až středně závažné a byly zastoupeny většinou infekcemi horních cest dýchacích, herpes zoster a
infekcemi močových cest. Výskyt závažných infekcí byl přibližně 25 na 100 pacientoroků. Nejčastěji
hlášenou závažnou infekcí ve skupině léčené rituximabem byla pneumonie s četností 4 %.
Ve studii 2 GPA/MPA se u 30 z 57 Incidence infekcí všech stupňů byla u obou ramen podobná. Infekce byly většinou mírné až středně
závažné. Nejčastějšími infekcemi v ramenu s rituximabem byly infekce horních cest dýchacích,
gastroenteritida, infekce močových cest a herpes zoster. Incidence závažných infekcí byla u obou
ramen podobná nebo středně těžká bronchitida.
V klinickém hodnocení u pediatrických pacientů s těžkou, aktivní GPA a MPA bylo 91 % hlášených
infekcí nezávažných a 90 % bylo mírných až středně těžkých.
Nejčastějšími infekcemi v celkové studijní fázi byly: infekce horních cest dýchacích sinusitida infekce, ke kterým patřily: chřipka Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů s GPA/MPA léčených rituximabem hlášeny závažné
virové infekce.
Malignity
Ve studii 1 GPA/MPA byla incidence malignit u pacientů léčených rituximabem v klinické studii s
GPA a MPA 2,00 na 100 pacientoroků při běžném uzavření dat ze studie dokončil období následného sledováníincidence maligních onemocnění podobná incidenci, která byla dříve zaznamenaná u pacientů
s ANCA–asociovanou vaskulitidou.
C
'

'

%

&>-/   malignity.
Kardiovaskulární nežádoucí účinky
Ve studii 1 GPA/MPA se kardiální příhody vyskytovaly s četností přibližně 273 na 100 pacientoroků
závažných kardiálních příhod byl 2,1 na 100 pacientoroků Nejčastěji hlášenými příhodami byly tachykardie Neurologické příhody
Wcencephalopathy syndromeposterior leukoencephalopathyzáchvaty a poruchy vědomí, s přítomností nebo bez přítomnosti hypertenze. Diagnóza PRES/RPLS
vyžaduje potvrzení zobrazovací vyšetřovací metodou mozku. U nahlášených případů byly zjištěny
rizikové faktory PRES/RPLS, mezi které patří základní onemocnění pacienta, hypertenze,
imunosupresivní léčba a/nebo chemoterapie.
Reaktivace hepatitidy B
Po uvedení přípravku na trh byl u pacientů s GPA a MPA léčených rituximabem hlášen malý počet
případů reaktivace hepatitidy B, z nichž některé končily úmrtím.
䡹U dospělých i pediatrických pacientů s GPA a MPA, kteří byli léčeni rituximabem, byla pozorována
hypogamaglobulinemie Ve studii 1 GPA/MPA mělo ve skupině léčené rituximabem v 6. měsíci 27 %, 58 %, resp. 51 %
pacientů s původně normálními hladinami imunoglobulinů nízké hladiny IgA, IgG, resp. IgM ve
srovnání s 25 %, 50 %, resp. 46 % pacientů ve skupině s cyklofosfamidem. Celkový výskyt infekcí
nebo závažných infekcí u pacientů s nízkou hladinou IgA, IgG nebo IgM nebyl zvýšen.
Ve studii 2 GPA/MPA nebyly během klinického hodnocení zjištěny žádné klinicky významné rozdíly
mezi oběma léčebnými rameny ani pokles hladin celkového imunoglobulinu, IgG, IgM nebo IgA.
Během celkového studijního období pediatrického klinického hodnocení byla u 3/25 hlášena hypogamaglobulinemie, 18 nižší než dolní hranice normálních hodnot po dobu alespoň 4 měsíců15 pacientů mělo zároveň delší dobu nízké hladiny IgMimunoglobuliny závěry, zda u těchto pacientů dlouhodobě nízké hladiny IgG a IgM vedly ke zvýšenému riziku závažné
infekce. Následky dlouhodobé deplece B buněk u pediatrických pacientů nejsou známy.
乥畴牯灥湩攀
Ve studii 1 GPA/MPA se u 24 % pacientů ve skupině léčené rituximabem pacientů ve skupině s cyklofosfamidem objevila neutropenie stupně 3 nebo vyšší dle CTC.
Neutropenie nebyla spojena s pozorovaným zvýšením závažných infekcí u pacientů léčených
rituximabem.
Ve studii 2 GPA/MPA byla incidence neutropenie všech stupňů 0 % u pacientů léčených rituximabem
vs. 5 % u pacientů léčených azathioprinem.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza syndrom, některé končící úmrtím.
Zkušenost s léčbou pemphigus vulgaris
Shrnutí bezpečnostního profilu ve studii 1 PV v léčbě pacientů s PV hodnotila randomizovaná, kontrolovaná, multicentrická, otevřená studie fáze u pacientů s pemphigem, která zahrnovala 38 pacientů s PV randomizovaných do skupiny
s rituximabem intravenózní infuzi 1 000 mg v den 1 a druhou intravenózní infuzi 1 000 mg v den 15. Ve 12. a
18. měsíci byly podány udržovací intravenózní infuze 500 mg. Při relapsu mohli pacienti dostat
intravenózní infuzi 1 000 mg Ve studii 2 PV, randomizované, dvojitě zaslepené, dvojitě matoucí, multicentrické studii s aktivním
komparátorem hodnotící účinnost a bezpečnost rituximabu ve srovnání s mykofenolát mofetilem
67 pacientů s PV rituximab 000 mg podaná intravenózně v den 15 s opakováním v týdnu 24 a 26bod 5.1Bezpečnostní profil rituximabu v indikaci PV byl konzistentní se zavedeným bezpečnostním profilem
v jiných schválených autoimunitních indikacích.
Souhrn nežádoucích účinků v tabulce pro studie 1 a 2 PV
Nežádoucí účinky ze studií 1 a 2 PV jsou uvedeny v tabulce 7. Ve studii 1 PV byly nežádoucí účinky
definovány jako nežádoucí příhody, které se vyskytly s četností  5 % u pacientů s PV léčených
rituximabem, s absolutním rozdílem  2 % v incidenci mezi skupinou s rituximabem a skupinou se
standardní dávkou prednisonu do 24. měsíce. Ve studii 1 žádní pacienti neukončili léčbu kvůli
nežádoucím účinkům. Ve studii 2 PV byly nežádoucí účinky definovány jako nežádoucí příhody, které
se vyskytly s četností  5 % u pacientů s PV v ramenu s rituximabem a byly vyhodnoceny jako
související.
Tabulka 7 Nežádoucí účinky u pacientů s PV léčených rituximabem ve studii 1 PV 24. měsícepřípravku na trh
Třídy orgánových
systémů databáze
MedDRA
Velmi častéČastéNení známo
Infekce a infestaceInfekce horních cest
dýchacích
Herpetická infekce
Herpes zoste
Orální herpes
Konjunktivitida
Nazofaringitida
Orální kandidóza
Infekce močových cest
嫡癡鸀满⁶楲潶
楮晥正meningoencefalitidaNovotvary benigní,
maligní a blíže neurčené
polypy)
Kožní papilom
Psychiatrické poruchyPerzistentní
depresivní porucha
Deprese
Podrážděnost
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavyZávrať
Srdeční poruchy呡捨祫Gastrointestinální
poruchy
Bolest v epigastriu
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
䅬潰散楥Svědění
Kopřivka
Porucha kůže
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
䵵獫潬潳步汥瓡扯汥獴
䅲瑲慬杩攀
䉯汥Třídy orgánových
systémů databáze
MedDRA
Velmi častéČastéNení známo
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Únava
Astenie
Horečka
Poranění, otravy a
procedurální komplikace
Reakce související
s infuzí1 Pozorována po uvedení přípravku na trh.
Viz také bod infekce níže.
Reakce související s infuzí ve studii 1 PV zahrnovaly příznaky zaznamenané při další plánované návštěvě po každé infuzi a
nežádoucí příhody, které se vyskytly v den infuze nebo do jednoho dne od infuze. Nejčastější příznaky reakce související s
infuzí/preferované termíny ve studii 1 PV zahrnovaly bolesti hlavy, zimnici, vysoký krevní tlak, nauzeu, astenii a bolest.
Nejčastějšími příznaky reakce související s infuzí/preferovanými termíny ve studii 2 PV byly dyspnoe, erytém, hyperhidróza,
návaly horka, hypotenze/nízký krevní tlak a vyrážka/pruritická vyrážka.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Reakce související s infuzí
Reakce související s infuzí byly ve studii 1 PV časté byly mírné až středně závažné. Zastoupení pacientů s reakcí související s infuzí bylo 29 % pacientů po první infuzi, 40 % Druhy a závažnost příznaků reakcí související s infuzí byly podobné druhům a závažnosti příznaků
zjištěných u pacientů s RA a GPA/MPA.
Ve studii 2 PV se reakce související s infuzí vyskytovaly především při první infuzi a s následujícími
infuzemi četnost reakcí souvisejících s infuzí klesala: při první infuzi se reakce související s infuzí
vyskytly u 17,9 % pacientů, při druhé u 4,5 %, při třetí u 3 % a při čtvrté u 3 %. Reakce související
s infuzí stupně 1 nebo 2 se vyskytly u 11/15 pacientů s nejméně jednou reakcí. Reakce související
s infuzí stupně ≥ 3 byly hlášeny u 4/15 pacientů a vedly k ukončení léčby rituximabem; u tří z těchto
čtyř pacientů se jednalo o závažné vyskytly při první Infekce
Ve studii 1 PV se infekce v souvislosti s léčbou vyskytly u 14 pacientů s rituximabem ve srovnání s 15 pacienty Nejčastějšími infekcemi ve skupině s rituximabem byly infekce způsobené herpes simplex a zoster,
bronchitida, infekce močových cest, mykóza a konjunktivitida. U 3 pacientů s rituximabem se vyskytlo celkem 5 závažných infekcí trombóza vyvolaná infekcí, zánět meziobratlové ploténky, plicní infekce, stafylokoková sepsea u 1 pacienta Ve studii 2 PV se infekce vyskytly u 42 pacientů Nejčastějšími infekcemi ve skupině s rituximabem byly infekce horních cest dýchacích, zánět
nosohltanu, orální kandidóza a infekce močových cest. Závažné infekce se vyskytly u 6 pacientů v ramenu s rituximabem.
Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů s PV léčených rituximabem hlášeny závažné virové
infekce.
Laboratorní odchylky
Ve studii 2 PV docházelo v ramenu s rituximabem po infuzi velmi často k přechodnému poklesu počtu
lymfocytů vyvolanému úbytkem populací periferních T lymfocytů a k přechodnému poklesu hladiny
fosforu. Mělo se za to, že se jednalo o reakci na premedikaci intravenózní infuzí methylprednisolonu.
Ve studii 2 PV byly často zjištěny nízké hladiny IgG a velmi často nízké hladiny IgM; nebylo ale
prokázáno zvýšené riziko závažných infekcí po snížení hladin IgG nebo IgM.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
栠擡癫žádné další bezpečnostní signály.
U pacientů, u kterých se vyskytne předávkování, má být okamžitě přerušena infuze a mají být pečlivě
sledováni.
Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno pět případů předávkování rituximabem. Ve třech případech
nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky. Dva nežádoucí účinky, které byly hlášeny, byly chřipkovité
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01FARiximyo je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky
http://www.ema.europa.eu.
Rituximab se specificky váže na transmembránový antigen CD20, což je neglykosylovaný
fosfoprotein vyskytující se na pre-B a zralých B-lymfocytech. Tento antigen je exprimován na > 95 %
všech nehodgkinských lymfomů původem z B buněk.
CD20 se nachází na normálních i maligních B-lymfocytech, není přítomen na hematopoetických
kmenových buňkách, pro-B buňkách, normálních plazmatických buňkách ani na jiných normálních
tkáních. Antigen se po navázání protilátky neinternalizuje a není také uvolňován z povrchu buňky.
CD20 necirkuluje v plazmě jako volný antigen a tedy nevzniká kompetice o navázání protilátek.
Rituximab se svým Fab fragmentem naváže na CD20 antigen na povrchu B-lymfocytů a
prostřednictvím Fc domény může být zahájena efektorová imunitní reakce, která vede k lýze
B-lymfocytů. Možné mechanizmy, kterými je lýza B-lymfocytů zprostředkována, zahrnují jednak
cytotoxickou reakci vyvolanou účinkem komplementu jednak protilátkami zprostředkovanou buněčnou cytotoxicitu či více Fcγ receptorů na povrchu granulocytů, makrofágů a NK buněk. Rovněž bylo prokázáno, že
vazba rituximabu na antigen CD20 přítomný na B lymfocytech vyvolává buněčnou smrt navozením
apoptózy.
Počet B-lymfocytů v periferní krvi se snižuje pod normu po podání první dávky rituximabu. U
pacientů léčených z důvodu hematologických malignit se objevila nová populace B buněk během
měsíců po léčbě a obvykle byl jejich normální počet obnoven během 12 měsíců po ukončení terapie,
ačkoli u některých pacientů to může trvat déle 23 měsíců po indukční léčběrituximabu v odstupu 14 dní pozorována bezprostřední deplece B lymfocytů v periferní krvi. Počet B
lymfocytů v periferní krvi začal stoupat od 24. týdne a u většiny pacientů bylo pozorováno obnovení
populace do 40. týdne, ať byl rituximab podáván jako monoterapie nebo v kombinaci s
methotrexátem. U malého procenta pacientů došlo po poslední dávce rituximabu k prolongované
depleci periferních B-buněk trvající 2 roky nebo déle. U pacientů s GPA nebo MPA se počet
periferních B-buněk snížil na < 10 buněk/μl po dvoutýdenním podávání infuzí rituximabu 375 mg/ma na této úrovni zůstal u většiny pacientů po dobu dalších 6 měsíců. U většiny pacientů 12 měsících prokázaly známky návratu B-buněk s počtem > 10 buněk/μl, po 18 měsících se počet
zvýšil u 87 % pacientů.
Klinické zkušenosti v léčbě nehodgkinských lymfomů Folikulární lymfomy
Monoterapie
7$
>$
!
%-
C
#
$' 
'#
 


folikulárním B nehodgkinským lymfomem. Nemocní dostávali dávku 375 mg/m2 rituximabu
podávaného ve formě intravenózní infuze jednou týdně po dobu čtyř po sobě jdoucích týdnů. Celkový
výskyt odpovědí na léčbu 41 % - 56 %částečnou stanoven na 13,0 měsíců. Multivariantní analýza prokázala lepší terapeutickou odpověď u pacientů,
jejichž onemocnění bylo řazeno dle IWF histologických podtypů v porovnání se skupinou A největší zjistitelná nádorová léze ve svém nejdelším rozměru měřila < 5 cm v porovnání s těmi, u
kterých byl průměr tumoru > 7 cm chemosenzitivním než chemorezistentním relapsu neovlivňovaly následující faktory: věk, pohlaví, histologický grading, iniciální diagnóza, bulky
onemocnění, normální nebo vyšší hodnota LDH či extranodální onemocnění Fisherovým exaktním testemnemocných s infiltrací kostní dřeně zaznamenána ve 40 %, u nemocných bez infiltrace v 59 %. Tato korelace ale nebyla potvrzena v
regresní analýze, ze které jako prognosticky významné vycházejí tyto faktory: histologický typ, bcl-pozitivita při zahájení léčby, rezistence na poslední chemoterapii a bulky onemocnění.
Úvodní terapie 8 dávek jednou týdně
V multicentrické jednoramenné studii bylo celkem 37 pacientů s relabujícím nebo resistentním
lymfomem nízkého stupně malignity nebo s folikulárním B buněčným NHL léčeno rituximabem v
dávce 375 mg/m2 povrchu těla, podávané v intravenózní infuzi jednou týdně po dobu osmi po sobě
jdoucích týdnů. ORR byla 57 % předpokládaná střední doba do progrese u pacientů odpovídajících na léčbu byla 19,4 měsíce 5,3–38,9 měsíceÚvodní terapie, bulky onemocnění, 4 dávky jednou týdně
Byla hodnocena souhrnná data ze tří různých studií, kde bylo léčeno 39 pacientů s relabujícím nebo
chemorezistentním bulky onemocněním lymfomy nebo s folikulárními B-NHL. Pacienti byli léčeni rituximabem v dávce 375 mg/m2 povrchu
těla, podávané v intravenózní infuzi jednou týdně po dobu čtyř po sobě jdoucích týdnů. ORR byla
36 % odpovídajících na léčbu byla 9,6 měsíce Opakovaná léčba 4 dávky jednou týdně
V multicentrické jednoramenné studii bylo zařazeno 58 pacientů s relabujícím nebo
chemorezistentním nízkomaligním lymfomem nebo folikulárním B-buněčným NHL s prokazatelnou
odpovědí na první terapii rituximabem. Dávkování rituximabu při léčbě relapsu bylo 375 mg/mpovrchu těla, podávané v intravenózní infuzi jednou týdně po dobu čtyř po sobě jdoucích týdnů. Tři
pacienti byli zařazeni po aplikaci dvou cyklů rituximabu, byli tedy ve třetím cyklu. Dva pacienti byli
zařazeni do studie dvakrát. Celkem tedy bylo hodnoceno 60 opakovaných léčebných cyklů, ORR byla
38 % léčebnou odpovědí 17,8 měsíce poprvé Iniciální léčba v kombinaci s chemoterapií
ydvzSvjč apy1,4 mg/m2 do celkové dávky maximálně 2 mg v den 1, prednisolon 40 mg/m2/den ve dnech 1-5opakující se každé 3 týdny do celkového počtu 8 dávek nebo do skupiny léčené rituximabem
cyklu. Celkem bylo léčeno a z pohledu účinnosti analyzováno 321 nemocných 159 CVPprimárního cíle studie - doby do selhání léčby testlymfomu na léčbu ve srovnání s CVP významně prodloužila dobu do progrese choroby či úmrtí, 33,6 měsíce oproti
14,7 měsíce ve skupině CVP byl 13,5 měsíce Srovnání celkového přežití mezi léčebnými skupinami ukázalo významný klinický rozdíl: log-rank test stratifikovaný dle center80,9 %, zatímco u pacientů v rameni CVP to bylo 71,1 %.
Výsledky tří dalších randomizovaných studií, které použily rituximab v kombinací s jiným
chemoterapeutickým režimem než CVP zlepšení četnosti odpovědí, na čase závislých parametrů, včetně celkového přežití. Klíčové výsledky
všech 4 studií jsou shrnuty v tabulce Tabulka 8 Shrnutí klíčových výsledků 4 randomizovaných studií fáze III hodnotících přínos
rituximabu s různými chemoterapeutickými režimy u folikulárního lymfomu
Studie+<5$F
%$'7"-,1
doba
sledování,
9?41ORR,
%
CR,
%

'7"-,1-05$
TTF/PFS/
EFS,
9?41OS,
%
M39021CVP, 159R-CVP, Medián TTP:
14,33,p < 0,53 měsíce
71,80,p = 0,GLSG’CHOP, R-CHOP,
Medián TTF:
2,6 roků
Nedosažen
p < 0,18 měsíců
p = 0,OSHO-39MCP, 96R-MCP, Medián PFS:
28,Nedosažen
p < 0,48 měsíců
p = 0,FLCHVP-IFN,
R-CHVP-
IFN, Medián EFS:
Nedosažen
p < 0,42 měsíce
p = 0,EFS – Přežití bez události
TTP – Doba do progrese či úmrtí
PFS – Přežití bez progrese
TTF – Doba do selhání léčby
OS – Přežití v době analýzy
Udržovací terapie
Dosud neléčený folikulární lymfom
V prospektivní, otevřené, mezinárodní, multicentrické studii fáze III 1193 pacientů s dosud neléčeným
pokročilým folikulárním lymfomem podstoupilo indukční léčbu R-CHOP nebo R-FCM 1018 z nich bylo randomizováno k udržovací léčbě rituximabem rozsahu onemocnění. Udržovací léčba rituximabem spočívala v jedné infuzi rituximabu v dávce
375 mg/m2 tělesného povrchu, která byla podávána každé 2 měsíce do progrese onemocnění či nejdéle
po dobu 2 let.
Byla provedena předem specifikovaná primární analýza se střední dobou sledování 25 měsíců od
randomizace, udržovací léčba rituximabem vedla ve srovnání se samotným sledováním u dosud
neléčených pacientů s folikulárním lymfomem ke klinicky důležitému a statisticky významnému
zlepšení v primárním cílovém parametru účinnosti, kterým bylo přežití bez progrese zkoušejícím Významný přínos udržovací léčby rituximabem byl zaznamenán také u sekundárních cílových
parametrů studie, kterými byly přežití bez příhody analýzy Data z prodloužené doby sledování pacientů ve studii přínos udržovací léčby rituximabem z hlediska PFS, EFS, TNLT a TNCT Tabulka 9 Přehled účinnosti rituximabu vs. sledování v době primární analýzy dle
protokolu a po uplynutí mediánu sledování 9 let Primární analýza
Q9"-./?#"<,.$,$6;2$
Sledování
n = Rituximab
n = Sledování
n = Rituximab
n = Přežití bez progrese log-rank p hodnota < 0,0001< 0,poměr rizik Sekundární parametr
účinnosti
Celkové přežití log-rank p hodnota 0,72460,poměr rizik Přežití bez příhody log-rank p hodnota < 0,0001< 0,poměr rizik TNLT log-rank p hodnota 0,0003< 0,poměr rizik TNCT log-rank p hodnota 0,00110,poměr rizik Celkový výskyt odpovědí* 55 %74 %61 %79 %
p hodnota chi-kvadrát testu < 0,0001< 0,poměr šancí p hodnota chi-kvadrát testu < 0,0001< 0,poměr šancí NR: nebylo možno dosáhnout v době klinické uzávěrky; TNCT: doba do další chemoterapie; TNLT: doba do
další protilymfomové léčby.
Udržovací léčba rituximabem poskytla konzistentní přínos pro všechny předdefinované hodnocené
podskupiny: pohlaví >=3indukční léčbu výrazný účinek u starších pacientů Relabující/refrakterní folikulární lymfom
V prospektivní, otevřené, mezinárodní, multicentrické klinické studii fáze III bylo v prvním kroku
indukční terapie randomizováno 465 pacientů s relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem do
skupiny podstupující CHOP skupiny léčené rituximabem plus CHOP hlediska vstupních charakteristik a stavu onemocnění. Celkem 334 pacientů, kteří po indukční terapii
dosáhli kompletní nebo částečné remise, bylo randomizováno v druhém kroku do skupiny s udržovací
terapií rituximabem léčba rituximabem spočívala v aplikaci jedné infuze rituximabu v dávce 375 mg/m2 plochy povrchu
těla, která byla podávána jedenkrát za 3 měsíce až do doby progrese choroby nebo nejvýše po dobu
dvou let.
Závěrečná analýza účinnosti zahrnovala všechny pacienty, kteří byli randomizováni v obou částech
studie. Po době observace, která byla u pacientů randomizovaných do indukční fáze průměrně
31 měsíců, se stav pacientů s relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem, kteří podstoupili
terapii R-CHOP v porovnání s CHOP, signifikantně zlepšil Tabulka 10 Indukční fáze: přehled výsledků účinnosti CHOP vs. R-CHOP sledování 31 měsíců)
CHOPR-CHOPHodnota pSnížení rizikaPrimární
účinnost
佒刀2CR2PR212vyjádřeny jako trend testu CR versus PR versus nulová odpověď odpověď
U pacientů randomizovaných do udržovací fáze klinické studie byl medián doby observace 28 měsíců
od randomizace. Udržovací léčba rituximabem vedla ke klinicky relevantnímu a statisticky
významnému zlepšení z hlediska primárního cíle, PFS relapsu, progrese choroby nebo úmrtílog-rank testporovnání s 14,3 měsíce ve skupině bez léčby. Použití regresní analýzy důsledku udržovací léčby rituximabem je riziko progrese nebo úmrtí sníženo o 61 % ve srovnání se
skupinou bez léčby Kaplan-Meierových křivek po 12 měsících léčby byl 78 % ve skupině s udržovací léčbou rituximabem
oproti 57 % ve skupině bez léčby. Analýza celkového přežití potvrdila signifikantní výhodnost
udržovací léčby rituximabem oproti observační skupině udržovací léčby rituximabem bylo riziko úmrtí sníženo o 56 % Tabulka 11 Udržovací fáze: přehled výsledků účinnosti ve skupině léčené rituximabem oproti
observační skupině Určení mediánu doby stanoveného parametru metodou
Kaplan-Meie
Parametr účinnosti
Observace
hodnota p
Snížení rizika
Doba přežití bez progrese Celkové přežití乒乒〬〰Doba do nové léčby lymfomuDoba přežití bez známek
onemocněnía16,553,70,000367 %
Určení mediánu doby stanoveného parametru metodou
Kaplan-Meie
Parametr účinnosti
Observace
hodnota p
Snížení rizika
Analýza podskupin
PFS
CHOP11,637,5< 0,000171 %
R-CHOP22,151,90,007146 %
CR14,352,80,000864 %
PR14,337,8< 0,000154 %
OS
CHOPNRNR0,034855 %
R-CHOPNRNR0,048256 %
NR: nedosaženo; a: relevantní pouze u pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi
Výhodnost udržovací léčby rituximabem byla potvrzena ve všech analyzovaných podskupinách bez
ohledu na indukční režim nebo PRPFS u pacientů odpovídajících na indukční terapii CHOP p < 0,000151,9 měsíce vs. 22,1 měsíce, p=0,0071léčba rituximabem signifikantně výhodnou i z hlediska celkového přežití, a to jak u pacientů
odpovídajících na CHOP, tak u pacientů odpovídajících na R-CHOP, ačkoli pro potvrzení tohoto
zjištění je zapotřebí delší doba sledování po léčbě.
Difúzní velkobuněčný nehodgkinský lymfom z B buněk u dospělých pacientů
399 dosud neléčených starších pacientů velkobuněčným B-nehodgkinským lymfomem bylo v rámci randomizované, otevřené studie léčeno
osmi cykly standardní chemoterapie CHOP dnech 1-5CHOP Závěrečná analýza účinnosti byla provedena u všech randomizovaných pacientů 202 R-CHOPbyly vyrovnané s ohledem na charakteristiku a pokročilost onemocnění na počátku léčby. Závěrečná
analýza potvrdila, že léčebný režim R-CHOP byl spojen s klinicky relevantním a statisticky
významným prodloužením přežití bez výskytu nežádoucích příhod kde příhodou bylo úmrtí, relaps nebo progrese lymfomu, nebo zahájení nové léčby lymfomu35 měsíců ve skupině léčené režimem R-CHOP, ve srovnání s 13 měsíci ve skupině léčené režimem
CHOP, což představuje snížení rizika o 41 %. Celkové přežití ve 24. měsíci bylo 68,2 % ve skupině
léčené R-CHOP ve srovnání s 57,4 % ve skupině léčené režimem CHOP. Následná analýza doby
celkového přežití, provedená po 60 měsících následného sledování, potvrdila větší prospěšnost
R-CHOP než CHOP Analýza všech sekundárních parametrů bez známek nemoci, trvání odpovědičetnost odezvy na léčbu po 8 cyklech byla 76,2 % ve skupině léčené R-CHOP a 62,4 % ve skupině
léčené CHOP všech podskupinách pacientů ECOG, ß2 mikroglobulin, LDH, albumin, B-symptomy, bulky disease, mimouzlinová manifestace,
postižení kostní dřeněoproti CHOPvysoce a nízkorizikových pacientů podle IPI korigovaného na věk.
Klinické laboratorní nálezy
U 67 nemocných vyšetřovaných pro přítomnost HAMA zaznamenána žádná odpověď. Z 356 nemocných vyšetřovaných pro přítomnost protilátek proti léku
Chronická lymfocytární leukemie Ve dvou otevřených, randomizovaných studiích bylo celkem 817 dosud neléčených pacientů a
552 pacientů s relabující/refrakterní CLL randomizováno k léčbě buď chemoterapií FC 25 mg/m2, cyklofosfamid 250 mg/m2, dny 1-3rituximabem v kombinaci s chemoterapií FC léčebných cyklů. Ze studie s relabující/refrakterní CLL byli vyloučeni pacienti, kteří byli dříve léčeni
monoklonálními protilátkami nebo kteří nereagovali remise na dobu alespoň 6 měsícůAnalýza účinnosti byla provedena u 810 pacientů tabulka 12a a tabulka 12bVe studii s první linií léčby při střední době sledování 48,1 měsíce byla střední hodnota přežití bez
progrese Analýza celkového přežití nadále prokazuje významný přínos léčby R-FC oproti samotné
chemoterapii FC konzistentně pozorován ve většině podskupin pacientů analyzovaných na základě vstupního rizika
choroby Tabulka 12a Léčba CLL v první linii
Přehled výsledků účinnosti pro kombinaci rituximab plus FC vs. samotné FC –
střední doba sledování 48,1 měsíce
Odhad střední doby do události dle Kaplan-
Meiera Parametr účinnosti
FC
p hodnota
Snížení rizika
Přežití bez progrese Celkové přežitíNRNR0,031927 %
Přežití bez události31,351,8< 0,000144 %
Léčebná odpověď či PR)
72,6 %85,8 %< 0,0001n.a.
Četnost CR16,9 %36,0 %< 0,0001n.a.
Trvání odpovědi*36,257,3< 0,000144 %
Přežití bez známek choroby
48,960,30,052031 %
Doba do další léčby47,269,7< 0,000142 %
Analýza léčebné odpovědi a četnosti CR pomocí Chí-kvadrátového testu. NR: nedosaženo; n.a.: není použitelné
*: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR, nPR, PR
**: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR
Tabulka 12b První linie léčby CLL
Poměry rizik pro přežití bez progrese podle stádia dle Bineta doba sledování 48,1 měsíce
Počet pacientůPřežití bez progrese FCR-FC
p hodnota
neadjustovaný)
Stádium A dle Bineta22180,39 Ve studii s relabující/refrakterní CLL bylo přežití bez progrese ve skupině R-FC a 20,6 měsíců ve skupině FC pozorován u téměř všech pacientů analyzovaných subskupin podle rizika onemocnění na začátku
studie. Mírné, ale ne významné zlepšení v celkovém přežití bylo zaznamenáno v rameni R-FC v
porovnání s FC.
Tabulka 13 Léčba relabující/refrakterní CLL – shrnutí výsledků účinnosti rituximabu s FC
v porovnání s FC samotným Odhad střední doby do události dle Kaplan-
Meiera Parametr účinnosti
FC
p hodnota
Snížení rizika
Přežití bez progrese Celkové přežití51,9NR0,287417 %
Přežití bez události19,328,70,000236 %
Léčebná odpověď či PR)
58,0 %69,9 %0,0034n.a.
Četnost CR13,0 %24,3 %0,0007n.a.
Trvání odpovědi*27,639,60,025231 %
Přežití bez známek choroby
42,239,60,8842−6 %
Doba do další léčby34,2NR0,002435 %
Analýza léčebné odpovědi a četnosti CR pomocí Chí-kvadrátového testu.
*: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR, nPR, PR; NR: nedosaženo n.a.: není použitelné
**: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR;
Výsledky z dalších podpůrných studií, které využívaly v léčbě CLL rituximab v kombinaci s jinými
chemoterapeutickými režimy u dříve neléčených a/nebo relabujících/refrakterních pacientů s CLL
kompletních léčebných odpovědí s prospěchem PFS, i když s mírně vyšší toxicitou myelotoxicitouÚdaje od přibližně 180 pacientů již v minulosti léčených rituximabem prokázaly klinický přínos
Pediatrická populace
Byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná studie chemoterapie v režimu LMB
methotrexát, cytarabin, doxorubicin, etoposid a intrathekální trojkombinace
[methotrexát/cytarabin/kortikosteroid]pediatrických pacientů s dosud neléčeným pokročilým CD20 pozitivním DLBCL/BL/BAL/BLL.
Pokročilý je definován jako stadium III se zvýšenou hladinou LDH BAL. Pacienti byli randomizováni do skupiny s chemoterapií LMB nebo šesti intravenózními
infuzemi rituximabu v dávce 375 mg/m2 povrchu těla v kombinaci s chemoterapií LMB v každém ze dvou indukčních cyklů a po jedné v každém ze dvou konsolidačních cyklů chemoterapie
v režimu LMBjeden pacient mladší 3 let dostal rituximab v kombinaci s chemoterapií v režimu LMB.
Výchozí charakteristiky v obou léčebných ramenech – LMB LMB a 8 let v ramenu R-LMB. Přibližně polovina pacientů byla ve skupině B a 49,4 % v ramenu R-LMBpacientů z ramene LMB a 11,0 % z ramene R-LMB. Většina pacientů měla na základě Murphyho
klasifikace BL stadia III nálezem v CNS 73,2 % v ramenu R-LMBpřežití bez příhod malignity, úmrtí z jakékoliv příčiny nebo absence odpovědi s průkazem životaschopných buněk
v reziduu po druhém cyklu CYVE podle toho, co nastane dříve. Sekundárními cílovými parametry
účinnosti bylo celkové přežití Při předem specifikované interim analýze s mediánem následného sledování přibližně 1 rok bylo
zjištěno klinicky relevantní zlepšení primárního cílového parametru EFS s odhadovaným ročním
výskytem 94,2 % v ramenu LMB a s HR 0,33 tohoto výsledku byla randomizace na doporučení nezávislé komise pro kontrolu studijních dat zastavena a pacienti v ramenu LMB mohli být převedeni do ramene s rituximabem.
Primární analýzy účinnosti byly provedeny s 328 randomizovanými pacienty s mediánem následného
sledování 3,1 roku. Přehled výsledků je uveden v tabulce Tabulka 14 Přehled výsledků primární analýzy účinnosti AnalýzaLMB䩥摮潳瑲慮滽HR upravený na základě Coxova modelu 0,32 20 úmrtí8 úmrtí
Jednostranný log-rank test s hodnotou p 0,0061OS
HR upravený na základě Coxova modelu 0,36 Výskyt CR93,6 % Primární analýza účinnosti prokázala přínos rituximabu v kombinaci s chemoterapií LMB z hlediska
EFS ve srovnání se samotnou chemoterapií LMB; EFS HR 0,32 pomocí Coxovy regresní analýzy pro národní skupinu, histologii a léčebnou skupinu. Zatímco nebyly
pozorovány mezi oběma léčebnými skupinami žádné významné rozdíly v počtech pacientů, kteří
dosáhli CR, přínos přidání rituximabu k chemoterapii LMB byl prokázán i pro sekundární cílový
parametr OS; OS HR 0,36 Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
rituximabem u všech podskupin pediatrické populace s folikulárním lymfomem a CLL a v pediatrické
populaci od narození do < 6 měsíců s CD20 pozitivním difúzním velkobuněčným B-lymfomem.
Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.Klinické zkušenosti v léčbě revmatoidní artritidy
Bezpečnost a účinnost rituximabu z hlediska zmírnění příznaků a známek revmatoidní artritidy u
pacientů s nedostatečnou odpovědí na léčbu inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru demonstrována v klíčové randomizované, kontrolované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii
Y
.$

$
#'

$-
!
#$ 
 NAO"0,
. $ 
,-
$$
,
diagnostikovanou v souladu s kritérii Amerického sdružení pro revmatologii of Rheumatologydostávali 2 x 1000 mg rituximabu i.v. infuzí nebo placebo v kombinaci s MTX. Všichni pacienti
dostávali souběžnou léčbu 60 mg perorálního prednisonu ve dnech 2 - 7 a 30 mg ve dnech 8 - 14 po
první infuzi. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhli ve 24. týdnu odpovědi
ACR20. Pacienti byli dále sledováni i po týdnu 24 z hlediska dlouhodobých cílů, což zahrnovalo i
radiologické vyšetření po 56 týdnech a 104 týdnech. Během této doby dostalo mezi týdny 24 a rituximab v rámci prodloužené otevřené klinické studie 81 % pacientů ze skupiny léčené původně
placebem.
Y/#

1.
'# 


#


$-
,
'# 
 NAOJ3 $'

$' "- 
/

$,

&4!
#

%
!


''# !

#',$%


$
!
a PML.
Výsledky z hlediska aktivity onemocnění
eudlmuoNzývrF zbzyíyzbrF LdlfuhrF HcáyzarFl džKlinicky a statisticky významné zlepšení bylo zaznamenáno také ve všech jednotlivých složkách ACR
odpovědi HAQ, hodnocení stupně bolesti a C-reagujících proteinů Tabulka 15 Klinické výsledky podle primárního cílového parametru účinnosti ve Studii Výsledek†Placebo+MTXRituximab+MTX
Studie 1n = 201n = ACR2036 ACR5011 ACR703 EULAR
odpověď
44 0/--DASi,5>i†Výsledek v 24 týdnech
Významný rozdíl v porovnání s placebem + MTX v době hodnocení primárního cílového parametru účinnosti:
***p ≤ 0,Pacienti léčení rituximabem v kombinaci s methotrexátem měli významně větší snížení skóre aktivity
onemocnění dosaženo podobně dobré až střední odpovědi dle kritérií Evropské ligy proti revmatismu European League Against Rheumatismmethotrexát ve srovnání s pacienty léčenými samotným methotrexátem Radiologická odpověď
Ydalidlakmodifikovaném celkovém skóre dle Sharpa položkách – ve skóre erozí a skóre zúžení kloubní štěrbiny.
Ve Studii 1 prováděné u pacientů s nedostatečnou odpovědí či s nesnášenlivostí jedné či více léčeb
inhibitorem TNF, kteří dostávali rituximab v kombinaci s methotrexátem, byla prokázána po
56 týdnech významně menší radiologická progrese než u pacientů, kteří byli zpočátku léčeni
samotným methotrexátem. Z pacientů léčených původně samotným methotrexátem jich do týdne 81 % podstoupilo léčbu rituximabem buďto jako záchrannou léčbu mezi týdny 16-24 nebo v průběhu
prodloužené studie. Větší část pacientů léčená od počátku kombinací rituximab/MTX také neměla po
56 týdnech progresi erozí Tabulka 16 Radiografické výsledky v 1. roce Placebo+MTXRituximab +MTX
x 1000 mg
Studie 1$%
 

@
Modifikované celkové skóre dle
Sharpa
2,301,Skóre erozí1,320,Y
P4&

 /

% 
-
46 %53 %, NS
/
$ -52 %60 %, NS
150 pacientů původně randomizovaných do skupiny s placebem + MTX ve studii 1 dostalo během jednoho roku
alespoň jeden cyklus léčby RTX + MTX * p < 0,05, ** p < 0,001. Vysvětlivky: NS: nevýznamný
Inhibice rychlosti progrese kloubního poškození byla rovněž pozorována dlouhodobě. Radiografická
analýza ve 2. roce ve studii 1 prokázala významné snížení progrese strukturálního kloubního
poškození u pacientů, kteří dostávali rituximab v kombinaci s methotrexátem v porovnání s
methotrexátem samotným, stejně jako významně vyšší podíl pacientů bez progrese kloubního
poškození během dvou let.
Fyzické funkce a výsledky z hlediska kvality života
G 



$
$%'&:
jJF*4$ 1O
E*NJO3/
'#% $
$ '#%

"/'#% 
rituximabem, který vykazoval minimální klinicky významný rozdíl important differencebyl rovněž vyšší, než mezi pacienty dostávajícími methotrexát samotný Významné zlepšení kvality života v souvislosti se zdravím bylo rovněž prokázáno významným
zlepšením jak ve skóre fyzického zdraví vyšší podíl pacientů Tabulka 17 Výsledky fyzických funkcí a kvality života v týdnu 24 ve Studii Výsledky †Placebo + MTXRituximab + MTX
n = 201n = Průměrná změna v HAQ-DI0,1−0,4***
% HAQ-DI MCID20 %51 %
Průměrná změna ve FACIT-T−0,5−9,1***
n = 197n = Průměrná změna ve SF-PHS
0,95,8***
% SF-36 PHS MCID13 %48 %***
Průměrná změna v SF-MHS
1,34,7**
% SF-36 MHS MCID20 %38 %*
† Výsledky v týdnu Významný rozdíl ve srovnání s placebem v době hodnocení primárního cílového parametru účinnosti: * p < 0,05,
**p < 0,001 ***p ≤ 0,MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,Účinnost u pacientů séropozitivních na autoprotilátky Pacienti séropozitivní na revmatoidní faktor kteří byli léčeni rituximabem v kombinaci s methotrexátem, vykazovali lepší odpověď v porovnání s
pacienty negativními na obě autoprotilátky.
Parametry účinnosti u pacientů léčených rituximabem byly analyzovány na základě stavu
autoprotilátek před zahájením léčby. V týdnu 24 měli pacienti, kteří byli séropozitivní na RF a/nebo
anti-CCP v úvodu léčby, významně větší šanci, že dosáhnou odpovědi ACR20 a ACR50, v porovnání
se séronegativními pacienty týdnu 48, kdy séropozitivita autoprotilátek rovněž významně zvyšovala pravděpodobnost dosažení
ACR70. V týdnu 48 byla u séropozitivních pacientů 2-3násobně vyšší pravděpodobnost, že dosáhnou
ACR odpovědi, ve srovnání s pacienty séronegativními. U séropozitivních pacientů docházelo rovněž
k významně většímu poklesu DAS28-ESR v porovnání se séronegativními pacienty 呡扵汫哽叩牯⡮‽叩牯⡮‽叩牯⡮‽叩牯⡮‽ACR20 −1,97**−1,50−2,48***−1,Hladiny významnosti byly definovány jako * p< 0,05 **p< 0,001, ***p< 0,Obrázek 1 Změny DAS28-ESR od výchozích hodnot podle stavu autoprotilátek v úvodu
léčby
Dlouhodobá účinnost při opakovaných cyklech léčby
Léčba rituximabem v kombinaci s methotrexátem vedla při opakovaných cyklech léčby k setrvalému
zlepšení klinických objektivních i subjektivních příznaků RA, jak vyplývá z ACR, DAS28-ESR a
EULAR odpovědí, které jsou průkazné u všech studovaných populací pacientů pozorováno setrvalé zlepšení fyzických funkcí, což naznačuje HAQ-DI skóre a podíl pacientů, kteří
dosáhli MCID pro HAQ-DI.
Obrázek 2 ACR odpovědi ve 4 cyklech léčby návštěvuCelkem 392 z 3095 bylo po terapii pozitivně testováno na přítomnost ADA. Tvorba ADA nebyla u většiny pacientů
spojena s klinickým zhoršením ani se zvýšeným rizikem reakce na následné infuze. Tvorba ADA
může být spojena se zhoršením reakcí na infuzi nebo alergických reakcí, které se objevují po druhé
infuzi následného cyklu.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
rituximabem u všech podskupin pediatrické populace s autoimunitní artritidou. Informace o použití u
pediatrické populace viz bod 4.Klinické zkušenosti u granulomatózy s polyangiitidou Indukce remise u dospělých
Ve studii 1 GPA/MPA, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické
studii s aktivním komparátorem hodnotící non-inferioritu přípravku, bylo zařazeno a léčeno celkem
197 pacientů ve věku 15 let nebo starších se závažnou aktivní GPA Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě buď perorálním cyklofosfamidem v dávce
mg/kg/den podávané denně po dobu 3-6 měsíců, nebo k léčbě rituximabem týdně po dobu 4 týdnů. Všichni pacienti v rameni s cyklofosfamidem dostávali udržovací léčbu
azathioprinem v průběhu období následného sledování. Pacienti v obou ramenech dostávali pulsní
intravenózní jiného glukokortikoidudo 6 měsíců od zahájení studijní léčby.
Primárním výsledkem bylo dosažení úplné remise v 6. měsíci definované jako BVAS/WG
glukokortikoidy. Předem určená hranice non-inferiority pro rozdíl v léčbě byla 20 %. Studie prokázala
non-inferioritu rituximabu vůči cyklofosfamidu u úplné remise Účinnost byla pozorována jak u pacientů s nově diagnostikovaným onemocněním, tak i u pacientů s
relabujícím onemocněním Tabulka 19 Procento dospělých pacientů, kteří dosáhli úplné remise v 6. měsíci treat populace*)
Rituximab
Cyklofosfamid)
Výskyt63,6 %53,1 %
10,6 %
95,1 %b CI
CI = interval spolehlivosti
* Nejhorší zaznamenaný případ
a Non-inferiorita byla prokázána, protože nižší hranice non-inferiority b 95,1 % hladina spolehlivosti odpovídá dalšímu 0,001 alfa k výpočtu průběžné analýzy účinnosti.
Tabulka 20 Úplná remise v 6. měsíci podle stavu onemocnění
RituximabCyklofosfamidRozdíl Všichni pacientin = 99n =
0/?
diagnostikovaní
n = 48n = Relabujícín = 51n = Úplná remise
Všichni pacienti63,6 %53,1 %10,6 % diagnostikovaní
60,4 %64,6 %−4,2 % Úplná remise ve 12 a 18 měsících
Ve skupině léčené rituximabem dosáhlo úplné remise 48 % pacientů ve 12 měsících a 39 % pacientů v
18 měsících. U pacientů léčených cyklofosfamidem remise18. měsíce bylo ve skupině léčené rituximabem pozorováno 8 relapsů, ve srovnání s 4 relapsy ve
skupině léčené cyklofosfamidem.
Laboratorní vyšetření
Celkem 23/99 do 18. měsíce. Žádný z 99 pacientů léčených rituximabem nebyl ADA pozitivní při screeningu.
Přítomnost ADA neměla žádný zřejmý trend ani negativní vliv na bezpečnost ani účinnost ve studii
indukce remise.
Udržovací léčba dospělých
V prospektivní, multicentrické, kontrolované, otevřené studii bylo celkem 117 pacientů 24 s MPA a 5 s renálně limitovanou ANCA-asociovanou vaskulitidourandomizováno do ramena s azathioprinem onemocnění v úplné remisi po kombinované léčbě glukokortikoidy a pulzy cyklofosfamidu. Většina
pacientů byla ANCA pozitivní při diagnóze nebo během onemocnění a měla histologicky prokázanou
nekrotizující vaskulitidu drobných cév s klinickým fenotypem GPA nebo MPA nebo renálně
limitovanou ANCA-asociovanou vaskulitidu nebo obojí.
Léčba k indukci remise zahrnovala prednison podávaný intravenózně podle úsudku zkoušejícího
lékaře, kterému u některých pacientů předcházely pulzy methylprednisolonu, a pulzy cyklofosfamidu
do dosažení remise po 4 až 6 měsících. V té době - a nejvýše do 1 měsíce po posledním pulzu
cyklofosfamidu - byli pacienti randomizováni do ramena s rituximabem 500 mg s odstupem dvou týdnů [v den 1 a den 15], a poté jedna intravenózní infuze 500 mg každých
měsíců po dobu 18 měsícůmg/kg/den po dobu 12 měsíců, pak 1,5 mg/kg/den po dobu 6 měsíců, a nakonec 1 mg/kg/den po
dobu 4 měsíců snižována, a následně byla udržována přibližně na 5 mg denně po dobu nejméně 18 měsíců od
randomizace. Postupné snižování dávky prednisonu a rozhodnutí o ukončení léčby prednisonem po
18 měsících záviselo na úsudku zkoušejícího lékaře.
Všichni pacienti byli sledováni do 28. měsíce nebo po poslední dávce azathioprinu250/mm3 byla požadována profylaxe pneumonie vyvolané Pneumocystis jirovecii.
Primárním cílovým parametrem byl výskyt závažných relapsů ve 28. měsíci.
Výsledky
V 28. měsíci se závažný relaps projevů vaskulitidy [BVAS > 0], který by mohl vést k orgánovému selhání nebo poškození nebo
ohrožení životaskupině s azathioprinem orgánového poškozeníKřivky kumulativní míry výskytu ukázaly, že doba do prvního závažného relapsu byla delší u pacientů
s rituximabem od 2. měsíce a byla udržena až do 28. měsíce Obrázek 3 Kumulativní míra výskytu prvního závažného relapsu
Počet pacientů se závažným relapsem
AzathioprinRituximabPočet pacientů s rizikem
AzathioprinRituximabPoznámka: Pacienti bez příhody byli cenzorováni ve 28. měsíci.
Laboratorní vyšetření
V klinickém hodnocení udržovací léčby se ADA vyskytly celkem u 6 ze 34 rituximabem. Přítomnost ADA neměla žádný zřejmý trend ani negativní vliv na bezpečnost ani
účinnost v klinickém hodnocení udržovací léčby.
Pediatrická populace
Granulomatóza s polyangiitidou a mikroskopická polyangiitida
Studie WA25615 s 25 pediatrickými pacienty hodnocených pacientů byl 14 let pohlaví. Při zahájení léčby mělo celkem 19 zahájení studie mělo 18 pacientů s MPADesign studie zahrnoval počáteční 6měsíční fázi indukce remise s nejméně 18měsíčním následným
sledováním až celkem 54 měsíců Procento pacientů s prvním
závažným relapsem
Čas přežití dostat nejméně 3 dávky intravenózního methylprednisolonu V klinicky indikovaných případech bylo možné podat další denní dávky intravenózního methylprednisolonu. Režim indukce remise zahrnoval čtyři intravenózní infuze jednou
týdně rituximabu v dávce 375 mg/m2 povrchu těla ve studijní dny 1, 8, 15 a 22 v kombinaci
s perorálním prednisolonem nebo prednisonem v dávce 1 mg/kg/den snižováním na minimální dávku 0,2 mg/kg/den mohli pacienti podle úsudku zkoušejícího lékaře dostat další infuze rituximabu v měsíci 6 nebo po
měsíci 6 k udržení PVAS remise a ke kontrole aktivity onemocnění relapsuVšech 25 pacientů absolvovalo všechny čtyři intravenózní infuze jednou týdně v rámci 6měsíční fáze
indukce remise. Celkem 24 ze 25 pacientů absolvovalo nejméně 18měsíční následné sledování.
Studie měla za cíl zhodnotit bezpečnost, farmakokinetické parametry a účinnost rituximabu u
pediatrických pacientů výzkumné a byly v zásadě hodnoceny pomocí skóre aktivity pediatrické vaskulitidy Kumulativní dávka glukokortikoidů 0,2 mg/kg/den protokolem definovaného snižování perorálních steroidů.
Byl zjištěn pokles mediánu celkové spotřeby perorálních glukokortikoidů mezi týdnem měsícem 6 [IQR 2–10]Následná léčba
Během celkového studijního období pacienti dostávali mezi 4 a 28 infuzemi rituximabu [53,8 měsíců]podle úsudku zkoušejícího lékaře. Celkem 17 z 25 pacientů v měsíci 6 nebo po měsíci 6 až do obecného ukončení, 14 z těchto 17 pacientů dostalo další léčbu
rituximabem mezi měsícem 6 a měsícem Tabulka 21 Studie WA25615 Studijní návštěva
Počet pacientů s odpovědí v remisi podle skóre
PVAS* n = 95% CIα
Měsíc 1　⠰ⰰ..㬠ᆪⰷ..⤀
Měsíc 2Měsíc 4Měsíc 6ᆪ
㔲ⰰ..Měsíc 12Měsíc 18* PVAS 0 a snížení dávky glukokortikoidů na 0,2 mg/kg/den nižšíα Parametry účinnosti jsou výzkumné a nebyly předmětem žádných formálních statistických testů.
Léčba rituximabem Následná léčba po měsíci 6 byla na základě úsudku zkoušejícího lékaře.
Laboratorní vyšetření
Celkem u 4/25 omezených údajů nebyl zjištěn žádný trend v nežádoucích účincích hlášených u pacientů pozitivních
na ADA.
Přítomnost ADA neměla žádný zřejmý trend ani negativní vliv na bezpečnost ani účinnost
v klinických hodnoceních s pediatrickými pacienty s GPA nebo MPA.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s rituximabem u pediatrické populace ve věku < 2 let s těžkou, aktivní GPA nebo MPA. Informace o
použití u pediatrické populace viz bod 4.Klinická zkušenost s léčbou pemphigus vulgaris Studie 1 PV glukokortikoidy pemphigem otevřená, kontrolovaná, multicentrická studie. Pacienti byli ve věku od 19 do 79 let a dosud
neabsolvovali žádnou léčbu pemphigu. V populaci s PV mělo 5 s rituximabem a 3 onemocnění a 33 standardní dávkou prednisonu mělo těžké onemocnění podle definice závažnosti onemocnění pomocí
Harmanových kritérií.
Pacienti byli stratifikováni podle výchozí závažnosti onemocnění a randomizováni v poměru 1 : 1 k léčbě rituximabem a nízkodávkovaným prednisonem nebo k léčbě
standardní dávkou prednisonu. Pacienti randomizovaní do skupiny s rituximabem dostali v den úvodní intravenózní infuzi rituximabu 1 000 mg v kombinaci s perorálním prednisonem v dávce
0,5 mg/kg/den postupně snižované během 3 měsíců v případě středně těžkého onemocnění nebo
v dávce 1 mg/kg/den postupně snižované během 6 měsíců v případě těžkého onemocnění a v den druhou intravenózní infuzi 1 000 mg. Ve 12. a 18. měsíci byly podány udržovací intravenózní infuze
rituximabu 500 mg. Pacienti randomizovaní do skupiny se standardní dávkou prednisonu dostali
počáteční dávku perorálního prednisonu 1 mg/kg/den postupně snižovanou během 12 měsíců
v případě středně těžkého onemocnění nebo 1,5 mg/kg/den postupně snižovanou během 18 měsíců
v případě těžkého onemocnění. Pacienti ve skupině s rituximabem, u kterých došlo k relapsu, mohli
dostat dodatečnou infuzi rituximabu 1 000 mg v kombinaci s opakovaně nasazeným prednisonem nebo
se zvýšenou dávkou prednisonu. Udržovací infuze a infuze v případě relapsu byly podány nejdříve
16 týdnů po předchozí infuzi.
Primárním cílem studie byla úplná remise ve 24. měsíci bez použití prednisonu po dobu nejméně dvou měsíců Výsledky studie 1 PV
Studie doložila statisticky významné výsledky pro rituximab a nízkodávkovaný prednison ve srovnání
se standardní dávkou prednisonu při dosažení CRoff  2 měsíce ve 24. měsíci u pacientů s PV tabulka 22Tabulka 22 Zastoupení pacientů s PV, kteří dosáhli úplné remise bez kortikosteroidů po
dobu nejméně 2 měsíců ve 24. měsíci Rituximab +
prednison
n = Prednison
n = 36Hodnota p a95% CI b
Počet pacientů
reagujících na léčbu
34 b 95% interval spolehlivosti je korigovaný Newcombův interval.
Počet pacientů léčených rituximabem spolu s nízkodávkovaným prednisonem bez léčby prednisonem
nebo na minimální terapii s prednisonem se standardní dávkou během 24 měsíců léčby vykazuje kortikosteroidy šetřící efekt
rituximabu Obrázek 4 Počet pacientů bez kortikosteroidů nebo na minimální terapii Retrospektivní post-hoc laboratorní hodnocení
Celkem 19 ze 34 Klinický význam vytvoření ADA u pacientů s PV léčených rituximabem je nejasný.
却畤楥′⁐嘠⠀坁V randomizované, dvojitě zaslepené, dvojitě matoucí, multicentrické studii s aktivním komparátorem
se hodnotila účinnost a bezpečnost rituximabu ve srovnání s mykofenolát mofetilem u pacientů se středně těžkým až těžkým PV, kteří při vstupu do studie dostávali perorální prednison
v dávce 60–120 mg/den nebo ekvivalent středně těžké až těžké onemocnění skóre aktivity PDAI  15Jedno sto třicet pět pacientů bylo randomizováno do skupiny s rituximabem v dávce 1 000 mg podané
v den 1, den 15, v týdnu 24 a týdnu 26 nebo s perorálním MMF v dávce 2 g/den po dobu 52 týdnů
v kombinaci s perorálním prednisonem v dávce 60 nebo 80 mg s cílem postupného snížení dávky
prednisonu na 0 mg/den do týdne 24.
Studie měla za primární cíl účinnosti zhodnotit účinnost rituximabu v týdnu 52 ve srovnání s MMF při
dosažení trvalé úplné remise definované jako zahojení ložisek a absence nových aktivních ložisek
po dobu nejméně 16 po sobě jdoucích týdnů během 52týdenního léčebného období.
Výsledky studie 2 PV
Studie prokázala superioritu rituximabu ve srovnání s MMF v kombinaci s postupně vysazenými
perorálními kortikosteroidy při dosažení doby CRoff  16 týdnů v týdnu 52 u pacientů s PV
26 % pacientů mělo etablované onemocnění Tabulka 23 Zastoupení pacientů s PV, kteří dosáhli trvalé úplné remise bez kortikosteroidů
po dobu nejméně 16 týdnů v týdnu 52 Rituximab
p
Počet pacientů
reagujících na léčbu
[%])
25 diagnostikovaným
onemocněním
19 Pacienti
s etablovaným
onemocněním
MMF = mykofenolát mofetil. CI = interval spolehlivosti.
Pacienti s nově diagnostikovaným onemocněním = onemocnění trvající < 6 měsíců nebo žádná předchozí
léčba PV.
Pacienti s etablovaným onemocněním = onemocnění trvající ≥ 6 měsíců a předchozí léčba PV.
Hodnota p je stanovena podle Cochrana a Mantel-Haenszela.
Analýza všech sekundárních parametrů celkového počtu relapsů a změny kvality života související se zdravím měřené pomocí
dermatologického indexu kvality života, DLQIsrovnání s MMF. Testování sekundárních cílových parametrů bylo kontrolováno z důvodu
multiplicity.
Expozice glukokortikoidům
Kumulativní dávka perorálního kortikosteroidu byla významně nižší u pacientů léčených rituximabem.
Medián s rituximabem ve srovnání s 4 005 Relaps onemocnění
Celkový počet relapsů byl významně nižší u pacientů ve skupině s rituximabem ve srovnání s MMF Laboratorní vyšetření
Celkem 20 ze 63 zhoršeným léčboužádný zřejmý nežádoucí vliv na bezpečnost ani účinnost ve studii 2 PV.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Nehodgkinské lymfomy Na základě populační farmakokinetické analýzy u 298 pacientů s NHL, kteří dostali jednu či více
infuzí rituximabu samostatně či v kombinaci s chemoterapií CHOP pohybovaly v rozmezí od 100 do 500 mg/m2clearance objemem hodnota terminálního eliminačního poločasu rituximabu byl 22 dní hodnota počtu CD19 pozitivních buněk a velikost měřitelných nádorových ložisek přispěla k jisté
variabilitě hodnoty CL2 pro rituximab u hodnot získaných od 161 pacientů, kteří dostali intravenózní
dávku 375 mg/m2 ve 4 týdenních dávkách. Pacienti s vyšším počtem CD19 pozitivních buněk nebo
nádorových ložisek měli vyšší hodnotu CL2. Avšak i po korekci hodnot CL2 pro počet CDpozitivních buněk a velikost nádorových ložisek byla zřejmá interindividuální variabilita. Hodnota Vbyla ovlivněna hodnotou tělesného povrchu variabilita hodnoty V1 byla relativně malá. Věk, pohlaví a stavem tělesné aktivity dle WHO nijak neovlivnily
farmakokinetiku rituximabu. Tato analýza naznačuje, že úprava dávky rituximabu by u žádné z
testovaných proměnných pravděpodobně nevedla k zásadnímu omezení jeho FK variability.
Rituximab podávaný v dávce 375 mg/m2 formou intravenózní infuze ve 4 dávkách s týdenním
intervalem 203 pacientům s NHL dosud neléčeným rituximabem měl za výsledek střední hodnotu Cmax
po čtvrté infuzi 486 μg/ml 3-6 měsíců po ukončení léčby.
Po podání rituximabu v dávce 375 mg/m2 ve formě intravenózní infuze v 8 infuzích v týdenních
odstupech 37 pacientům s NHL se zvyšovala střední hodnota Cmax s každou následnou infuzí, v rozpětí
od 243 μg/ml osmé infuzi.
Farmakokinetický profil rituximabu podávaného v 6 infuzích v dávce 375 mg/m2 v kombinaci s
cykly chemoterapie CHOP byl podobný profilu rituximabu podávaného samostatně.
Pediatričtí pacienti s DLBCL/BL/BAL/BLL
V klinickém hodnocení s pediatrickými pacienty s DLBCL/BL/BAL/BLL byla v podskupině
35 pacientů ve věku od 3 let včetně hodnocena farmakokinetika. Farmakokinetika byla srovnatelná
u obou věkových skupin rituximabu 375 mg/m2 v každém ze dvou indukčních cyklů jedna intravenózní infuze rituximabu 375 mg/m2 v každém konsolidačním cyklu maximální koncentrace nejvyšší po čtvrté infuzi kterém se geometrické průměry maximálních koncentrací snižovaly koncentrace zůstávaly v tomto dávkovacím režimu stabilní dávkou v cyklu 2; po 1 cykludávkou v cyklu 4, po 3 cyklechlet včetně byl 26 dnů.
Farmakokinetická charakteristika rituximabu u pediatrických pacientů s DLBCL/BL/BAL/BLL byla
podobná charakteristice zjištěné u dospělých pacientů s NHL.
U věkové skupiny  6 měsíců až  3 roky nejsou dostupné žádné farmakokinetické údaje, nicméně
populační farmakokinetický předpoklad potvrzuje srovnatelnou systémovou expozici u této věkové skupiny ve srovnání s  3 roky vyšší expozicí kvůli nižší na čase závislé clearance, nicméně systémové expozice ovlivněné různými
velikostmi nádoru zůstávají v rozmezí expozice, která byla účinná a měla přijatelný bezpečnostní
profil.
Tabulka 24 Předpokládané farmakokinetické parametry po podání rituximabu
u pediatrických pacientů s DLBCL/BL/BAL/BLL
Věková skupina≥ 6 měsíců až < 3 roky≥ 3 až < 12 let≥ 12 až < 18 let
Ctrough Rituximab byl podáván pomocí intravenózní infuze v prvním cyklu v dávce 375 mg/m2 s následným
zvýšením dávky na 500 mg/m2 v každém z 5 dalších cyklů v kombinaci s fludarabinem a
cyklofosfamidem. Průměrná Cmax 500 mg/m2 a průměrný terminální poločas byl 32 dní Revmatoidní artritida

$
$P $
%/ /-



#,I1
I,I&5,R3,/- '
$,51
,R!$
$
$&'$>,61





%
.
&!%   
 

'
/-'

  '
$'1,63

#1,>3"U
# 




% %$  
,&GY
1$


$ -3
$  !/&-!
-%
$ $-$ O8/mezi pacienty. Po úpravě hodnot vzhledem k
BSA vykazovali muži větší objem distribuce a rychlejší clearance než ženy. Farmakokinetické rozdíly
spojené s pohlavím nebyly považovány za klinicky relevantní a nevyžadovaly úpravu dávky. U
pacientů s jaterním poškozením nebo renální nedostatečností nejsou k dispozici žádné
farmakokinetické údaje.
O



 



$
$
  



.

4-$$'

'
$
"0/-Emax sérového rituximabu se po podání
první infuze pohybovala v rozmezí 157 až 171 μg/ml při dávce 2 x 500 mg a v rozmezí od 298 do
341 μg/ml při dávce 2 x 1000 mg. Po druhé infuzi se průměrná Cmax pohybovala v rozmezí od 183 do
198 μg/ml při dávce 2 x 500 mg a v rozmezí od 355 do 404 μg/ml při dávce 2 x 1000 mg. Průměrný
terminální poločas eliminace se pohyboval v rozmezí od 15. do 16. dne při dávce 2 x 500 mg a 17 až
21 dnů při dávce 2 x 1000 mg. Průměrná Cmax byla o 16 až 19 % vyšší po podání druhé infuze v
porovnání s první infuzí u obou dávek.
O



 



$
$



$' !'# $ ''#'
"0/-Emax sérového rituximabu po první
infuzi byla 170 až 175 μg/ml při dávce 2 x 500 mg a 317 až 370 μg/ml při dávce 2 x 1000 mg. Cmax po
podání druhé infuze byla 207 μg/ml při dávce 2 x 500 mg a v rozmezí od 377 do 386 μg/ml při dávce
x 1000 mg. Průměrný terminální eliminační poločas po druhé infuzi po druhém cyklu byl 19 dnů při
dávce 2 x 500 mg a v rozmezí od 21 do 22 dnů při dávce 2 x 1000 mg. FK parametry rituximabu byly
srovnatelné v obou cyklech léčby.
U populace s nedostatečnou odpovědí na anti-TNF terapii byly FK parametry po podání stejných
dávek rituximabu koncentrací 369 μg/ml a průměrným poločasem 19,2 dne.
Granulomatóza s polyangiitidou Dospělá populace
řrituximabem v dávce 375 mg/m2 jednou týdně, celkem 4 dávky, byl odhadovaný medián terminálního
eliminačního poločasu 23 dnů Průměrná clearance a distribuční objem rituximabu byly 0,313 l/den 4,50 l koncentrace v den 180 [rozmezí]Farmakokinetické parametry rituximabu u dospělých pacientů s GPA a MPA se zdají podobné
parametrům pozorovaným u pacientů s revmatoidní artritidou.
Pediatrická populace
A
-
#



'% -1$$-
6;'  
'# $$5<terminálního eliminačního poločasu 22 dnů objem rituximabu byly 0,221 l/den Maximální koncentrace během prvních 180 dní kumulativní plocha pod křivkou po 180 dnech μg/ml, 0,9 pediatrických pacientů s GPA nebo MPA byly podobné farmakokinetickým parametrům rituximabu
u dospělých pacientů s GPA nebo MPA po zohlednění vlivu plochy povrchu těla na clearance a
distribuční objem.
Pemphigus vulgaris
O8 

-' 0C&$!$$182 jsou shrnuty v tabulce Tabulka 25 Populační FK pro dospělé pacienty s PV ze studie 2 PV
ParametrInfuzní cyklus
1. cyklus s dávkou 1 000 mg
ve dnech 1 a n = 2. cyklus s dávkou 1 000 mg
ve dnech 168 a n = #%

#1 medián21,026,1
-3.

1
-3!1.

3,523,1
-3$ $
$
 1$ !"$
3

'//+0
 $

dávkách distribuční objem se nezměnil.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Rituximab se ukázal jako látka vysoce specifická k CD20 antigenu na B-lymfocytech. Studie
prováděné na opicích cynomolgus neprokázaly jiný druh toxicity než očekávanou farmakologickou
depleci B-lymfocytů v periferní krvi a v lymfatických tkáních.
Studie vývojové toxicity byly provedeny u opic rodu cynomolgus při podávání dávek do 100 mg/kg
rituximabem. V závislosti na dávce přípravku však byla pozorována farmakologická deplece B
lymfocytů v lymfatických orgánech plodu, která přetrvávala postnatálně a byla doprovázena snížením
hladiny IgG u novorozených opic. Počet B lymfocytů se u těchto zvířat vrátil k normální hodnotě
během 6 měsíců po narození a nedošlo ke snížené reakci na imunizaci.
Standardní testy pro vyšetření mutagenity nebyly prováděny, neboť tyto testy nejsou pro tento typ
molekuly relevantní. Dlouhodobé studie na zvířatech, které by měly určovat karcinogenní potenciál
rituximabu, nebyly provedeny. Nebyly provedeny konkrétní studie stanovující účinky rituximabu na
fertilitu. V obecných studiích toxicity na opicích cynomolgus nebyly pozorovány žádné škodlivé
účinky na reprodukční orgány samců či samic.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Natrium-citrát Hydroxid sodný 6.2 Inkompatibility
Mezi přípravkem Riximyo a vaky z polyvinylchloridu nebo polyethylenu nebo infuzními sety nebyla
pozorována inkompatibilita.
6.3 Doba použitelnosti
Neotevřená injekční lahvička
roky při teplotě 2 °C – 8 °C.
Přípravek Riximyo lze uchovávat při teplotách maximálně až do 30 °C jednorázově po dobu až 7 dnů,
nesmí ale překročit původní dobu použitelnosti. Nová doba použitelnosti musí být napsána na
krabičku. Po vyjmutí z chladničky nesmí být přípravek Riximyo znovu vrácen do chladničky.
Naředěný léčivý přípravek
• Po aseptickém naředění v roztoku chloridu sodného:
Chemická a fyzikální stabilita přípravku Riximyo naředěného v injekčním roztoku chloridu sodného
mg/ml 24 hodin při pokojové teplotě • Po aseptickém naředění v roztoku glukózy:
Chemická a fyzikální stabilita přípravku Riximyo naředěného v 5% roztoku glukózy byla prokázána
po dobu 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C a následně pak po dobu 12 hodin při pokojové teplotě
Z mikrobiologického hlediska by měl být připravený roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě,
jsou doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím v zodpovědnosti uživatele a za normálních
okolností nemá doba překročit 24 hodin při 2 °C – 8 °C, pokud nebyl roztok naředěn za
kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání neotevřené injekční lahvičky mimo chladničku jsou uvedeny v bodě 6.Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.㘮㔀 䑲畨扡汵⁡扳慨⁢慬10 ml injekční lahvička: Injekční lahvička z čirého skla typu I, s pryžovou zátkou, obsahující 100 mg
rituximabu v 10 ml. Balení obsahuje 2 nebo 3 injekční lahvičky.
50 ml injekční lahvička: Injekční lahvička z čirého skla typu I, s pryžovou zátkou, obsahující 500 mg
rituximabu v 50 ml. Balení obsahuje 1 nebo 2 injekční lahvičky.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Přípravek Riximyo je připravený ve sterilní, nepyrogenní lahvičce pro jedno použití bez přísady
konzervačních látek. Použijte sterilní jehlu a injekční stříkačku k přípravě přípravku Riximyo.
Asepticky se natáhne do stříkačky potřebné množství přípravku Riximyo a naředí se na vypočítanou
koncentraci 1 až 4 mg/ml rituximabu v infuzním vaku obsahujícím sterilní, apyrogenní injekční roztok
chloridu sodného 9 mg/ml promíchal, je nutné jemně obrátit vak vzhůru nohama, aby se nevytvořila pěna. Zvláštní péče musí být
věnována aseptickým podmínkám při přípravě roztoku, neboť léčebný přípravek neobsahuje žádné
antimikrobiální nebo bakteriostatické látky. Léčebný přípravek k parenterálnímu použití by měl být
ještě před aplikací vizuálně zkontrolován z hlediska obsahu pevných částic a změny barvy.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Sandoz GmbH
Biochemiestr. 6250 Kundl
Rakousko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Riximyo 100 mg koncentrát pro infuzní roztok
EU/1/17/EU/1/17/Riximyo 500 mg koncentrát pro infuzní roztok
EU/1/17/EU/1/17/9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 15. června Datum posledního prodloužení registrace: 16. února 10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY/BIOLOGICKÝCH
LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ
ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY/BIOLOGICKÝCH
LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce/výrobců biologické léčivé látky/biologických léčivých látek
Novartis Pharmaceutical Manufacturing GmbH
Biochemiestr. 6336 Langkampfen
RAKOUSKO
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Birkendorfer Strasse 88397 Biberach an der Riss
NĚMECKO
Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
Sandoz GmbH Schaftenau
Biochemiestr. 6336 Langkampfen
RAKOUSKO
Lek Pharmaceuticals d.d. Ljubljana
Verovškova 1526 Ljubljana
Slovinsko
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací,
které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku • Další opatření k minimalizaci rizik
Pro indikace nehodgkinský lymfom C./,
.
.
$.$


A:B

 
následující materiály, aby se snížilo riziko chyb v podání:
- Informace o přípravku
- Karta pro zdravotnický personál, která uvádí správné použití přípravku Riximyo
Karta pro zdravotnický personál, která uvádí správné použití přípravku Riximyo, obsahuje následující
základní údaje:
- Radu, že přípravek Riximyo je pouze pro intravenózní podání, a doporučení, jak zajistit tuto
cestu podání.
Pro jiné než onkologické indikace:
C./,
.
.
$.$


!'&




'
,!

poskytnuty následující materiály:
- Informace o přípravku
- Edukační brožura pro zdravotnický personál
- Edukační brožura pro pacienta
Karta pro pacienta bude přiložena v krabičce.
Brožura pro zdravotnický personál o přípravku Riximyo pro jiné než onkologické indikace obsahuje
následující základní údaje:
- Nutnost pečlivého sledování v průběhu podání v prostředí, kde jsou veškeré prostředky k
resuscitaci ihned dostupné
- Před zahájením léčby přípravkem Riximyo je nutnost kontroly na přítomnost infekcí,
imunosuprese, předchozí/současné medikace, která by mohla ovlivnit imunitní systém,
a nedávné nebo plánované očkování a anamnéza reakce související s infuzí
- Nutnost pečlivého monitorování pacienta na přítomnost infekcí, zvláště PML, v průběhu a po
léčbě přípravkem Riximyo
- Podrobné informace o riziku PML, potřebu včasné diagnózy PML a odpovídající opatření
k diagnostice PML
- Nutnost informovat pacienty o riziku infekcí a PML včetně upozornění na příznaky a nutnost
ihned kontaktovat lékaře, jakmile se kterýkoliv z těchto příznaků objeví
- Nutnost poskytnout pacientům při každé infuzi Kartu pro pacienta
Edukační brožura pro pacienta léčeného přípravkem Riximyo obsahuje následující základní údaje:
- Podrobné informace o riziku infekcí a PML
- Informace o známkách a příznacích infekcí, obzvláště PML, a nutnost ihned kontaktovat lékaře,
jakmile se kterékoliv příznaky objeví
- Důležitost poskytnutí těchto informací partnerovi nebo poskytovateli péče
- Informace o Kartě pro pacienta
Karta pro pacienta léčeného přípravkem Riximyo obsahuje následující základní údaje:
- Nezbytnost mít kartu stále u sebe a ukázat ji každému ošetřujícímu lékaři nebo zdravotnickému
personálu
- Upozornění na riziko infekcí a PML, včetně příznaků
- Nezbytnost kontaktovat ošetřujícího lékaře, jakmile se příznaky objeví
Edukační brožury pro zdravotnický personál a Edukační brožura pro pacienta budou před distribucí
odsouhlaseny národní autoritou. Protože je Karta pro pacienta součástí informací o přípravku ve
vnějším obalu, bude obsah centrálně schválen pro všechny jazyky EU/EHP bez potřeby dalšího
schválení národními autoritami.
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Riximyo 100 mg koncentrát pro infuzní roztok
rituximabum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje rituximabum 10 mg/ml.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Natrium-citrát, polysorbát 80, chlorid sodný, hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková, voda pro
injekce. Další informace jsou uvedeny v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Koncentrát pro infuzní roztok
100 mg/10 ml
injekční lahvičky o objemu 10 ml
injekční lahvičky o objemu 10 ml
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Pro intravenózní podání po naředění.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Přípravek může být uchováván při pokojové teplotě nesmí překročit původní dobu použitelnosti.
㄰⸀ ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Sandoz GmbH
Biochemiestr. 6250 Kundl
Rakousko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/17/EU/1/17/13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se - odůvodnění přijato.
ᄃ⸀ JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
ŠTÍTEK NA INJEKČNÍ LAHVIČKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Riximyo 100 mg sterilní koncentrát
rituximabum
Pro intravenózní podání po naředění
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
100 mg/10 ml
6. JINÉ
Informace uvedené na odlepovací nálepce
Riximyo 100 mg
rituximabum
EXP
Lot
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Riximyo 500 mg koncentrát pro infuzní roztok
rituximabum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje rituximabum 10 mg/ml.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Natrium-citrát, polysorbát 80, chlorid sodný, hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková, voda pro
injekce. Další informace jsou uvedeny v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Koncentrát pro infuzní roztok
500 mg/50 ml
injekční lahvička o objemu 50 ml
injekční lahvičky o objemu 50 ml
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Pro intravenózní podání po naředění.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Přípravek může být uchováván při pokojové teplotě nesmí překročit původní dobu použitelnosti.
㄰⸀ ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Sandoz GmbH
Biochemiestr. 6250 Kundl
Rakousko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/17/EU/1/17/13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.
ᄃ⸀ JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
ŠTÍTEK NA INJEKČNÍ LAHVIČKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Riximyo 500 mg sterilní koncentrát
rituximabum
Pro intravenózní podání po naředění
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
500 mg/50 ml
6. JINÉ
Informace uvedené na odlepovací nálepce
Riximyo 500 mg
rituximabum
EXP
Lot
TEXT KARTY PRO PACIENTA S JINÝM NEŽ ONKOLOGICKÝM ONEMOCNĚNÍM
Karta pro pacienta s neonkologickým
onemocněním léčeného přípravkem
Riximyo
U tohoto léčivého přípravku se může projevit
vyšší náchylnost k infekcím. Tato karta Vám
říká:
•Čemu musíte věnovat pozornost, než
začnete přípravek Riximyo užívat
•Jaké jsou příznaky infekce
•Co máte dělat, jestliže se u Vás
infekce projeví.
Na zadní straně této karty je také uvedeno
Vaše jméno, jméno lékaře a jeho
telefonní číslo.
jP ČřČ ěO6vé ú éPžéP IvčéPž−
•Tuto kartu mějte vždy u sebe – např. v
peněžence.
•Ukažte tuto kartu každému lékaři,
zdravotní sestře nebo zubaři, které
navštívíte – nejen svému ošetřujícímu
specialistovi, který Vám předepisuje
přípravek Riximyo.
Noste tuto kartu u sebe po dobu 2 let po
poslední dávce přípravku Riximyo. To je
z důvodu, že může dojít k projevům
nežádoucích účinků i několik měsíců po
ukončení léčby.
áěH ,.úČNeužívejte přípravek Riximyo, pokud
trpíte aktivní infekcí nebo máte závažné
problémy s imunitním systémem.
Informujte svého lékaře nebo zdravotní
sestru, pokud užíváte nebo jste v
minulosti užívalovlivnit Váš imunitní systém, včetně
chemoterapie.
$*+C40&%712,$*:Dávejte si pozor na následující možné
příznaky infekce:
•Horečka nebo přetrvávající kašel
•Úbytek tělesné hmotnosti
jP ěv6NVzácně může přípravek Riximyo způsobit
závažnou mozkovou infekci, která se nazývá
„progresivní multifokální leukoencefalopatie
•Příznaky PML zahrnují:
- Zmatenost, ztrátu paměti nebo
poruchy myšlení
- Ztrátu rovnováhy nebo poruchu chůze
či řeči
- Menší síla nebo slabost na jedné
straně Vašeho těla
- Rozmazané vidění nebo ztráta zraku.
V případě, že se u Vás projeví kterýkoli z těchto
příznaků, informujte okamžitě lékaře či zdravotní
sestru. Také je informujte o Vaší léčbě
přípravkem Riximyo.
Kde mohu získat více informací?
Více údajů naleznete v příbalové informaci
přípravku Riximyo.
cvéžČ ňv≥řV.,Datum poslední infuze: ______________
Datum první infuze: _________________
Jméno pacienta: ____________________
Jméno lékaře: ______________________
Kontakt na lékaře: ___________________
Ujistěte se, že máte s sebou při každé návštěvě
lékaře seznam všech léků, které užíváte.
Pokud máte jakékoli otázky týkající se této karty,
zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo zdravotní
sestry.
•Bolest bez poranění
•Celkově se nebudete cítit dobře,
apatie.
V případě, že se u Vás projeví kterýkoli
z těchto příznaků, informujte okamžitě
lékaře či zdravotní sestru.
Také je informujte o Vaší léčbě
přípravkem Riximyo.
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta
Riximyo 100 mg koncentrát pro infuzní roztok
Riximyo 500 mg koncentrát pro infuzní roztok
rituximabum
%#0'0@"054$=&C"%#0.4-36"@• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod jP ,v6.ň,.é. ů éGéP ýÚ1. Co je přípravek Riximyo a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Riximyo podán
3. Jak se přípravek Riximyo podává
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Riximyo uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek Riximyo a k čemu se používá
Co je přípravek Riximyo
Přípravek Riximyo obsahuje léčivou látku „rituximab“. To je zvláštní druh bílkoviny nazývaný
„monoklonální protilátka“. Váže se na povrch jednoho typu bílých krvinek nazývaných „B
lymfocyty“. Po vazbě na povrch této buňky rituximab navodí její zánik.
á 7.Čž ú. ýÚPřípravek Riximyo se používá k léčbě několika různých onemocnění u dospělých a dětí. Lékař Vám
může přípravek Riximyo předepsat k léčbě:
aTo je onemocnění lymfatické tkáně krvinek nazývaných B lymfocyty.
Přípravek Riximyo může být podán u dospělých samostatně nebo s jinými dalšími léky nazývanými
„chemoterapeutika“.
U dospělých pacientů, u kterých je léčba účinná, může být přípravek Riximyo používán v udržovací
léčbě po dobu 2 let po dokončení úvodní léčby.
U dětí a dospívajících se rituximab podává v kombinaci s „chemoterapií“.
bCLL je nejčastější formou leukemie u dospělých. CLL postihuje zejména lymfocyty, B-buňky, které
pocházejí z kostní dřeně a vyvíjejí se v lymfatických uzlinách. Pacienti s CLL mají příliš mnoho
abnormálních lymfocytů, které se hromadí zejména v kostní dřeni a krvi. Růst těchto abnormálních
B-lymfocytů je příčinou příznaků, které můžete pociťovat. Přípravek Riximyo v kombinaci s
chemoterapií ničí tyto buňky, které jsou postupně odstraňovány z organismu pomocí biologických
mechanismů.
cPřípravek Riximyo se používá k léčbě revmatoidní artritidy. Revmatoidní artritida je onemocnění
kloubů. B lymfocyty se podílí na vzniku některých příznaků, které se u Vás projevují. Přípravek
Riximyo se používá k léčbě revmatoidní artritidy u pacientů, kteří již podstoupili jinou léčbu, která
však přestala být účinná, neúčinkovala dostatečně nebo způsobovala nežádoucí účinky. Přípravek
Riximyo se obvykle používá v kombinaci s dalším lékem zvaným methotrexát.
Přípravek Riximyo zpomaluje poškození kloubů, které způsobuje revmatoidní artritida, a zlepšuje
schopnost provádět obvyklé denní aktivity.
Nejlepší odpověď na léčbu přípravkem Riximyo byla pozorována u pacientů, kteří měli pozitivní
krevní testy na revmatoidní faktor testy jsou u pacientů s revmatoidní artritidou běžně pozitivní a pomáhají k potvrzení diagnózy.
dPřípravek Riximyo se používá k léčbě dospělých a dětí ve věku od 2 let a starších s GPA nazývanou Wegenerova granulomatózaGPA a MPA jsou dvě formy zánětlivého onemocnění krevních cév, které postihuje převážně cévy plic
a ledvin, ale může postihnout i cévy jiných orgánů. U těchto onemocnění hrají roli i B lymfocyty.
ePřípravek Riximyo se používá k léčbě pacientů se středně těžkým až těžkým pemphigus vulgaris. PV
je autoimunitní onemocnění vedoucí k tvorbě bolestivých puchýřů na kůži a sliznici ústní dutiny, nosu,
hrdla a genitálií.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Riximyo podán
Nepoužívejte přípravek Riximyo, jestliže
• jste alergickýtohoto přípravku • máte v současnosti závažnou aktivní infekci,
• máte oslabenou funkci imunitního systému,
• máte závažné srdeční selhání nebo závažné nekontrolované srdeční onemocnění a máte
revmatoidní artritidu, granulomatózu s polyangiitidou, mikroskopickou polyangiitidu nebo
pemphigus vulgaris.
Nepoužívejte přípravek Riximyo, pokud se Vás cokoliv z výše uvedeného týká. Pokud si nejste
jistýRiximyo podán.
Upozornění a opatření
Předtím, než Vám bude podán přípravek Riximyo, poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo
zdravotní sestrou, pokud:
• jste někdy mělpřípravek Riximyo mohl znovu vyvolat žloutenku typu B vzácně vést k úmrtí. U pacientů s anamnézou hepatitidy B musí lékař pečlivě sledovat příznaky
aktivní hepatitidy B.
• jste někdy měljste někdy mělPokud se Vás cokoliv z výše uvedeného týká lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než Vám bude přípravek Riximyo podán. Lékař Vám bude
muset během léčby přípravkem Riximyo věnovat zvláštní péči.
Poraďte se také se svým lékařem, jestliže je pravděpodobné, že budete v blízké budoucnosti
potřebovat nějaké očkování, včetně očkování před odjezdem do ciziny. Některé očkovací látky nemají
být aplikovány současně s přípravkem Riximyo nebo v měsících, kdy se přípravkem Riximyo léčíte.
Před léčbou přípravkem Riximyo lékař zkontroluje, zda byste nemělMáte-li revmatoidní artritidu, granulomatózu s polyangiitidou polyangiitidu • jestliže si myslíte, že máte infekční onemocnění, dokonce i v případě lehkého nachlazení.
Buňky, které jsou likvidovány přípravkem Riximyo, pomáhají organismu bojovat s infekcemi, a
proto byste během léčby přípravkem Riximyo mohlčasto anebo mají těžký průběh, řekněte to, prosím, rovněž svému lékaři.
Děti a dospívající
Nehodgkinský lymfom

&
'#--
$! $$-

6-/$#-


%
 
,


'-EF
$4$

-#%GJ 
1FBGEB3,
G

$% 
1GB3
$

'1

'% G 
 /31G
B3
nebo atypickým Burkittovým lymfomem Granulomatóza s polyangiitidou 
&
'#--
$! $$-


Wegenerova granulomatózadětí a dospívajících s jinými onemocněními.
Poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než Vám bude tento přípravek
podán, pokud jste Vy nebo Vaše dítě mladší 18 let.
Další léčivé přípravky a přípravek Riximyo
kÚ.SVHÁCŮJ Fat4S 3tNMáJn 3tNKVÚENM ÚJÉS ZŽVMaSŮÚE FJFŮVÁ S aiJD4 3tDED4n NŮJVt ÁuEaKŮJn NŮJVt CFŮJ a
ÚJŽKaÚt ŽSÉd ÁuEaM3íMů ÚJÉS NŮJVt HSuÚK ÉÁŽJŮJ ÁuEaMŮe -S FJ ŮpNK L 3tNvn NŮJVt CFSÁ ŽSFŮÁ1Út ÉJZ
3tNMáFNt4S 1áJŽ1LFÁ M VSFŮ3LÚÚpD4 1áE1VMaNve ,vaSŽJH CJn uJ 1áE1VMaJN ÍLOLHIS HvuJ Sa3LazSaMŮ
Z1vFSÉ srLÚNÁ ÚdNŮJVpD4 ŽM3iED4 3tNve WŮJCÚd ŮMN SFŮMŮÚE 3tNI HS4SÁ Sa3LazSaMŮ srLÚJN 1áE1VMaNÁ
Riximyo.

'-
!$'
'
.@
• jestliže užíváte léky na vysoký krevní tlak. Můžete být požádán12 hodin předtím, než Vám bude podán přípravek Riximyo. To je proto, že u některých osob
dochází během podání přípravku Riximyo k poklesu krevního tlaku.
• jestliže jste v minulosti užívalchemoterapeutika nebo imunosupresiva.

C


$$%%
1
!!%133,
]$%'
.,
'


$

.$,&C.$


"
Těhotenství a kojení
GÁFEŮJ FŽd3LŮ FatHÁ 3tNMáL ÚJÉS ZŽVMaSŮÚE FJFŮáJn uJ CFŮJ Ůd4SŮÚKn ÚJÉS že si nejste jistá, zda nejste
těhotná, nebo že zamýšlíte otěhotnět. Přípravek Riximyo je totiž protilátka, která může procházet
placentou a ovlivnit dítě.
Pokud byste mohla otěhotnět, musíte Vy i Váš partner během léčby přípravkem Riximyo a ještě
12 měsíců po jejím ukončení používat účinné antikoncepční prostředky.
Přípravek Riximyo prochází ve velmi malém množství do mateřského mléka. Protože dlouhodobé
účinky na kojené děti nejsou známy, z preventivních důvodů se kojení během léčby přípravkem
Riximyo a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby nedoporučuje.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Není známo, zda rituximab ovlivňuje schopnost řídit, používat jakékoli přístroje nebo obsluhovat
stroje.
Přípravek Riximyo obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 52,6 mg sodíku lahvičce o objemu 10 ml a 263,2 mg sodíku v jedné injekční lahvičce o objemu 50 ml. To odpovídá
2,6 % maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého.
3. Jak se přípravek Riximyo podává
Jak se přípravek podává
Přípravek Riximyo Vám bude podávat Váš lékař nebo zdravotní sestra, kteří mají zkušenosti
s používáním této léčby. Budou Vás pečlivě sledovat během podání tohoto léčivého přípravku. Je to
pro případ, že by se u Vás projevily nežádoucí účinky.
Vždy na začátku léčby Vám přípravek Riximyo bude podán „kapačkou“ Léčivé přípravky podávané před každým podáním přípravku Riximyo
Před podáním přípravku Riximyo Vám budou podány další léky snížení možného rizika nežádoucích účinků.
Kolik a jak často budete dostávat Vaši léčbu
a• Dostáváte-li pouze přípravek Riximyo samotný,
Přípravek Riximyo Vám bude podáván jedenkrát týdně po dobu 4 týdnů. Léčbu
přípravkem Riximyo lze opakovat.
• Dostáváte-li přípravek Riximyo v kombinaci s chemoterapií,
Přípravek Riximyo Vám bude podáván ve stejný den jako chemoterapie. Většinou je
podáván každé 3 týdny, celkem 8krát.
• Pokud budete dobře reagovat na léčbu,
může Vám být přípravek Riximyo podáván v rámci udržovací léčby každé
nebo 3 měsíce po dobu 2 let.
V závislosti na tom, jak budete reagovat na tento léčivý přípravek, Váš lékař může toto
dávkování změnit.
• Jste-li mladší 18 let,
budete dostávat přípravek Riximyo s chemoterapií. Přípravek Riximyo dostanete až 6krát
během 3,5 až 5,5 měsíců.
bJste-li léčenRiximyo v den 0
1. cyklu léčby a potom v den 1 každého z celkem 6 cyklů léčby. Jeden cyklus léčby

má 28 dní. Chemoterapie má být podávána po infuzi přípravku Riximyo. Lékař rozhodne, zda budete
dostávat průvodní podpůrnou léčbu.
cJeden cyklus léčby sestává ze dvou infuzí, které jsou podávány v odstupu alespoň 2 týdnů. Opakování
cyklů léčby přípravkem Riximyo je možné. Na základě příznaků a projevů Vaší nemoci lékař
rozhodne, zda byste měldpolyangiitidy Léčba přípravkem Riximyo je tvořena čtyřmi oddělenými infuzemi, které se podávají v týdenních
intervalech. Kortikosteroidy se obvykle podávají v injekcích před začátkem léčby přípravkem
Riximyo. Perorální Je-li Vám alespoň 18 let a je-li Vaše odpověď na léčbu dobrá, může Vám být přípravek Riximyo
podáván k udržovací léčbě. Udržovací léčba se podává jako 2 samostatné infuze s odstupem 2 týdnů,
a následně 1 infuze každých 6 měsíců po dobu nejméně 2 let. Lékař může na základě Vaší odpovědi na
léčbu rozhodnout o pokračování v léčbě přípravkem Riximyo 攩 Pokud jste léčenKaždý léčebný cyklus se skládá ze dvou samostatných infuzí podávaných s odstupem 2 týdnů. Bude-li
Vaše odpověď na léčbu dobrá, může Vám být přípravek Riximyo podáván k udržovací léčbě.
Udržovací léčba se podává 1 rok a 18 měsíců po počáteční léčbě, a pak podle potřeby každých
měsíců nebo lékař může postup případně změnit podle Vaší odpovědi na léčbu.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Většina nežádoucích účinků je mírného až středně závažného stupně, některé však mohou být vážné a
mohou vyžadovat léčbu. Vzácně mohou mít některé z těchto účinků fatální průběh.
Reakce na infuzi
Během infuze nebo v prvních 24 hodinách po infuzi se může objevit horečka, zimnice a třesavka.
Méně často se u některých pacientů mohou objevit bolest v místě vpichu infuze, puchýřky, svědění,
pocit na zvracení nepříjemný pocit v krku, otok jazyka nebo hrdla, svědění v nose nebo příznaky rýmy, zvracení, návaly
horka nebo nepravidelnosti srdečního rytmu, srdeční infarkt nebo snížení počtu krevních destiček.
Jestliže máte srdeční onemocnění, jako je např. angina pectoris, mohou se tyto reakce zhoršit. Pokud
se u Vás nebo u Vašeho dítěte objeví některý z těchto příznaků, řekněte to okamžitě zdravotníkovi,
který Vám podává infuzi a který může průběh infuze zpomalit nebo zastavit. Může být zapotřebí
další léčba, např. podání antihistaminik nebo paracetamolu. Poté, co příznaky odezní nebo se zmírní,
může infuze pokračovat. Po druhé infuzi je již výskyt těchto reakcí méně pravděpodobný. Pokud jsou
tyto reakce závažné, Váš lékař může rozhodnout ukončit Vaši léčbu přípravkem Riximyo.
䥮晥正攀
Informujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás nebo u Vašeho dítěte objeví příznaky infekčního
onemocnění, které zahrnují:
• horečku, kašel, bolest v krku, pocit pálení při močení, nebo pokud budete pociťovat slabost
nebo se celkově nebudete cítit dobře.
• ztrátu paměti, poruchy myšlení, problémy s chůzí nebo ztráta vidění – to může být z důvodu
velmi vzácné, závažné mozkové infekce, která může vést k úmrtí leukoencefalopatie nebo PML• horečku, bolest hlavy a ztuhlý krk, poruchy koordinace změněné vědomí, záchvaty nebo kóma – tyto příznaky mohou být způsobeny vážnou mozkovou
infekcí V průběhu léčby přípravkem Riximyo se může projevit vyšší náchylnost k infekcím.
Často jde o nachlazení, mohou se však vyskytnout případy zápalu plic, infekce močových cest
a závažné virové infekce.
Tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny níže v odstavci „Další nežádoucí účinky“.
Jste-li léčenpolyangiitidu nebo pemphigus vulgaris, najdete tyto informace také v Kartě pro pacienta, kterou jste
obdrželnebo poskytovateli péče.
Kožní reakce
C$-$ 
!$&' %.

/&,
'

%&$


&!"U,
#

!' %.-
 

$'
#

,/&
!$
/&
4,
$
#
# $#
 "V případě, že zaznamenáte kterýkoliv z těchto příznaků,
informujte okamžitě svého lékaře.
Další nežádoucí účinky zahrnují:
ajJ3HL rMFŮt ÚJuKŽSÁDE srLÚNI íHS4SÁ 1SFŮL4ÚSÁŮ aEDJ ÚJu P 1MDLJÚŮM Z PUůž
• bakteriální nebo virová infekce, zánět průdušek • pokles počtu bílých krvinek provázený horečkou nebo bez horečky nebo snížení počtu krevních
buněk nazývaných „krevní destičky“
• pocit na zvracení • vypadávání vlasů na temeni hlavy, zimnice, bolest hlavy
• snížená imunita – z důvodu poklesu hladiny protilátek nazývaných „imunoglobuliny“ krvi, které se podílejí na ochraně proti infekci.
Časté nežádoucí účinky • infekce krve infekce, infekce neznámého původu, infekce dutin, žloutenka typu B
• pokles počtu červených krvinek • alergické reakce • zvýšená hladina cukru, pokles tělesné hmotnosti, otoky v obličeji či v celém těle, vzestup
hladiny enzymu „LDH“ v krvi, pokles hladiny vápníku v krvi
• poruchy kožního čití jako například snížená citlivost, brnění, bodání, pálení, nepříjemné pocity,
zhoršení hmatu
• pocity podrážděnosti, potíže s usínáním
• zrudnutí v obličeji a dalších místech kůže jako důsledek rozšíření krevních cév
• závrať nebo úzkost
• zvýšená tvorba slz, poruchy slzného kanálku, záněty očí • hučení v uších, bolest uší
• srdeční obtíže - jako jsou srdeční infarkt, nepravidelná nebo zrychlená srdeční činnost
• vzestup či pokles krevního tlaku • stažení svalů dýchacích cest způsobující sípání v hrdle nebo dutinách, dušnost, rýma
• nevolnost polykání, zácpa, trávicí obtíže
• poruchy příjmu potravy, snížení množství přijímané potravy s následným poklesem tělesné
hmotnosti
• kopřivka, zvýšené pocení, noční poty
• svalové poruchy – jako jsou napětí svalů, bolesti kloubů nebo svalů, bolesti zad a krku
• bolest vyvolaná nádorem
• celkové nepohodlí nebo pocit stísněnosti nebo únavy, třes, příznaky podobné chřipce
• poruchy více tělních orgánů.
Méně časté nežádoucí účinky • poruchy krevní srážlivosti, pokles tvorby červených krvinek, zvýšená destrukce červených
krvinek • pokles nálady a ztráta zájmu a potěšení z obvyklých činností, nervozita
• poruchy vnímání chuti – jako například změna vnímání, jak věci chutnají
• srdeční obtíže - jako například zpomalení srdečního rytmu nebo bolest na hrudi • astma, nedostatečné okysličení tělesných orgánů
• zvětšení břicha.
Velmi vzácné nežádoucí účinky • krátkodobé zvýšení množství některých typů protilátek v krvi chemické poruchy krve způsobené rozpadem umírajících rakovinových buněk
• poškození nervů v rukách a nohách, ochrnutí obličeje
• srdeční selhání
• záněty krevních cév včetně těch, které vedou ke kožním příznakům
• respirační • perforace • závažné puchýřky na kůži, které mohou být život ohrožující. Zarudnutí, často spojené s puchýři
a někdy doprovázené horečkou, se může objevit na kůži nebo na sliznici úst, v oblasti genitálu
či na očních víčkách.
• selhání ledvin
• závažná ztráta zraku.
A
1&
4#
$ 
!
#
3@
• snížení počtu bílých krvinek, ke kterému dochází se zpožděním
• okamžité snížení počtu krevních destiček související s infuzí - to může být vratné, ale ve
vzácných případech může končit úmrtím
• ztráta sluchu, ztráta jiných smyslů
• mozková a meningeální infekce / zánět Děti a dospívající s nehodgkinským lymfomem šJuKŽSÁDE srLÚNI Á ŽdŮE M ŽSF1EaMCEDED4 F ÚJ4SŽRNLÚFNpH 3IH.SHJH ÉI3I SÉJDÚd 1SŽSÉÚt ŮdHn NŮJVt
FJ aIFNIŮ3I Á ŽSF1d3pD4 F šy5 ÚJÉS 655e x ÚJCrMFŮdCiEH ÚJuKŽSÁDEH srLÚNvH 1MŮáL3M 4SVJrNM
F1SCJÚK F ÚEZNpHL 43MŽLÚMHL ÁVrLŮt4S ŽVÁ4Á ÉE3pD4 NVaLÚJN íÚJÁŮVS.L3vůn ZKÚdŮ sFŮÚE F3LZÚLDJ ÚJÉS
ŮaSVÉM aáEŽNv ÚM sFŮÚE F3LZÚLDL M M3JVRLDNt VJMNDJ í1áJDLŮ3Lad3SFŮůe
bjJ3HL rMFŮt ÚJuKŽSÁDE srLÚNI íHS4SÁ 1SFŮL4ÚSÁŮ aEDJ ÚJu P 1MDLJÚŮM Z PUůž
• infekce, jako je zápal plic • bolest při močení • alergické reakce, které se nejpravděpodobněji vyskytnou v průběhu infuze, ale mohou se
vyskytnout až do 24 hodin po podání infuze
• změny krevního tlaku, pocit na zvracení, vyrážka, horečka, pocit svědění, příznaky rýmy nebo
ucpaný nos a kýchání, třes, zrychlená srdeční frekvence a únava
• bolest hlavy
• změny v laboratorních testech provedených Vaším lékařem. Ty zahrnují snížení množství
některých specifických bílkovin v krvi infekci.
9'&
4#
1


 
&• infekce, jako je zánět průdušek • pocit plnosti nebo pulzující bolest za nosem, čelem a očima sinusitida• plísňové infekce nohou • vysoké hladiny cholesterolu v krvi
• nenormální pocity na kůži, jako je necitlivost, brnění, píchání nebo pálení, bederní ústřel
• ztráta vlasů
• úzkost, deprese
• poruchy trávení, průjem, kyselý reflux, podráždění a/nebo vředy v krku a ústech
• bolest břicha, zad, svalů a/nebo kloubů.
Méně časté nežádoucí účinky • přílišné zadržování tekutin v obličeji i těle
• zánět, podráždění a/nebo pocit sevření na plicích a v krku, kašel
• kožní reakce, které zahrnují kopřivku, svědění a vyrážku
• alergické reakce včetně chrapotu a dušnosti, otoků obličeje a jazyka, kolaps.
Velmi vzácné nežádoucí účinky • soubor příznaků, které se objevují během několika týdnů po infuzi rituximabu a které zahrnují
reakce podobné alergické reakci, jako je vyrážka, svědění, bolest kloubů, otoky lymfatických
uzlin a horečka
• závažné puchýřky na kůži, které mohou být život ohrožující. Zarudnutí, často spojené s puchýři
a někdy doprovázené horečkou, se může objevit na kůži nebo na sliznici úst, v oblasti genitálu
či na očních víčkách.
Není známo • závažná virová infekce
• mozková a meningeální infekce / zánět Další vzácně hlášené nežádoucí účinky rituximabu zahrnují snížený počet bílých krvinek krvi, které napomáhají bojovat proti infekci. Některé infekce mohou být závažné informace v odstavci Infekce uvedeném v tomto boděcpolyangiitidou C#'&
4#
1


 
$&• infekce, jako jsou hrudní infekce, infekce močových cest herpetické infekce
• alergické reakce, které se s větší pravděpodobností objeví v průběhu infuze, ale mohou se
objevit během až 24 hodin po podání infuze
• průjem
• kašel nebo dušnost
• krvácení z nosu
• zvýšení krevního tlaku
• bolest kloubů nebo zad
• svalové záškuby nebo chvění
• pocit závrati
• třes • obtíže se spánkem • otoky rukou nebo kotníků.
Časté nežádoucí účinky • porucha trávení
• zácpa
• kožní vyrážky, včetně akné nebo pupínků
• návaly horka nebo zarudnutí kůže
• horečka
• ucpaný nos nebo rýma
• ztuhlost nebo bolest svalů
• bolest ve svalech nebo v rukou nebo nohou
• nízký počet červených krvinek • nízký počet krevních destiček v krvi
• zvýšení množství draslíku v krvi
• změny srdečního rytmu nebo zrychlení srdečního rytmu.
Velmi vzácné nežádoucí účinky • závažné puchýřky na kůži, které mohou být život ohrožující. Zarudnutí, často spojené s puchýři
a někdy doprovázené horečkou, se může objevit na kůži nebo na sliznici úst, v oblasti genitálu
či na očních víčkách.
• opětovný výskyt žloutenky A
1#

% 4!/#3@
• závažná virová infekce
• mozková a meningeální infekce / zánět Děti a dospívající s granulomatózou s polyangiitidou polyangiitidou A&
4#
-
$! +0

M0
  
-

'
 !


&
4#

-% +0

M0
"A!#-!

$%&
4#

byly infekce, alergické reakce a nevolnost djJ3HL rMFŮt ÚJuKŽSÁDE srLÚNI íHS4SÁ 1SFŮL4ÚSÁŮ aEDJ ÚJu P 1MDLJÚŮM Z PUůž
• alergické reakce, které se s nejvyšší pravděpodobností vyskytnou během infuze, ale mohou se
vyskytnout během až 24 hodin po infuzi
• bolest hlavy
• infekce, jako jsou plicní infekce
• dlouhodobá deprese
• ztráta vlasů
Časté nežádoucí účinky • infekce, jako jsou prosté nachlazení, herpetické infekce, oční infekce, moučnivka a infekce
močových cest • poruchy nálady, jako je podrážděnost a deprese
• kožní poruchy, jako je svědění, kopřivka a benigní bulky
• pocit únavy nebo závrať
• horečka
• bolest kloubů nebo zad
• bolest břicha
• bolest svalů
• zrychlení srdečního tepu
Není známo • závažná virová infekce
• mozková a meningeální infekce / zánět Přípravek Riximyo může rovněž způsobit změny v laboratorních testech, které Vám provádí Váš lékař.
Pokud je Vám podáván přípravek Riximyo v kombinaci s jinými přípravky, mohou se u Vás objevit
nežádoucí účinky spojené s užíváním jiných přípravků.
Hlášení nežádoucích účinků
oSNÁŽ FJ Á jKF aIFNIŮÚJ NŮJVpNS3L Z ÚJuKŽSÁDED4 srLÚNvn FŽd3ŮJ ŮS FatHÁ 3tNMáLn 3tNKVÚENSaL ÚJÉS
ZŽVMaSŮÚE FJFŮáJe WŮJCÚd 1SFŮÁ1ÁCŮJ a 1áE1MŽd CMNpD4NS3L ÚJuKŽSÁDED4 srLÚNvn NŮJVt ÚJCFSÁ ÁaJŽJÚI a
ŮtŮS 1áEÉM3Sat LÚ.SVHMDLe šJuKŽSÁDE srLÚNI HvuJŮJ 43KFLŮ ŮMNt 1áEHS 1VSFŮáJŽÚLDŮaEH národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Riximyo uchovávat
fD4SaKaJCŮJ ŮJÚŮS 1áE1VMaJN HLHS ŽS43JŽ M ŽSFM4 ŽdŮEe
šJ1SÁuEaJCŮJ ŮJÚŮS 1áE1VMaJN 1S Á13IÚÁŮE ŽSÉI 1SÁuLŮJ3ÚSFŮL ÁaJŽJÚt ÚM NVMÉLrDJ M ÚM iŮEŮNÁ LÚCJNrÚE
3M4aLrNI ZM /–†oČe ,SÉM 1SÁuLŮJ3ÚSFŮL FJ aZŮM4ÁCJ N 1SF3JŽÚEHÁ ŽÚL ÁaJŽJÚt4S HdFEDJe
fD4SaKaJCŮJ a D43MŽÚLrDJ íŘ o6 ý ú o6ůe
fD4SaKaJCŮJ LÚCJNrÚE 3M4aLrNÁ a NVMÉLrDJn MÉI ÉI3 1áE1VMaJN D4VKÚdÚ 1áJŽ FadŮ3JHe
-JÚŮS 3trLap 1áE1VMaJN 3ZJ ŮMNt ÁD4SaKaMŮ a 1vaSŽÚE NVMÉLrDJ HLHS D43MŽÚLrNÁ 1áL ŮJ13SŮKDHMOLHK3Úd Mu ŽS bU o6 CJŽÚSVKZSad 1S ŽSÉÁ Mu č ŽÚvn MaiMN ÚJFHE 1áJNVSrLŮ ŽMŮÁH JO1LVMDJe j ŮSHŮS
1áE1MŽd 1áE1VMaJN ŽS D43MŽÚLrNI ZÚSaÁ ÚJaVMDJCŮJe šM1LiŮJ ÚSaSÁ ŽSÉÁ 1SÁuLŮJ3ÚSFŮL ÚM NVMÉLrNÁn
ÁaJ*ŮJ ŽJÚcHdFEDcVSNe oSNÁŽ 3trLap 1áE1VMaJN ÚJÚE 1SÁuLŮ ŽS ÚSat ŽSÉI 1SÁuLŮJ3ÚSFŮL ÚJÉS ŽSÉI
1SÁuLŮJ3ÚSFŮL aIŮLiŮdÚt ÚM NVMÉLrDJn 1SŽ3J ŮS4S DS ÚMFŮMÚJ ŽáEaJn Z3LNaLŽÁCŮJ 4Se
šJaI4MZÁCŮJ uKŽÚt 3trLat 1áE1VMaNI ŽS SŽ1MŽÚED4 aSŽ ÚJÉS ŽSHKDE4S SŽ1MŽÁe 0J1ŮJCŮJ FJ Fat4S
3tNKVÚENMn CMN ÚM3SuLŮ F 1áE1VMaNIn NŮJVt CLu ÚJ1SÁuEaKŮJe -MŮS S1MŮáJÚE 1SHK4MCE D4VKÚLŮ uLaSŮÚE
1VSFŮáJŽEe
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Riximyo obsahuje
• Léčivou látkou přípravku Riximyo je rituximabum.
10 ml injekční lahvička obsahuje rituximabum 100 mg 50 ml injekční lahvička obsahuje rituximabum 500 mg • Dalšími složkami jsou natrium-citrát, polysorbát 80, chlorid sodný, hydroxid sodný, kyselina
chlorovodíková a voda pro injekce Jak přípravek Riximyo vypadá a co obsahuje toto balení
oáE1VMaJN ÍLOLHIS CJ rLVpn ÉJZÉMVap Mu 3J4DJ ÚMu3SÁŮ3p VSZŮSN aJ .SVHd NSÚDJÚŮVKŮÁ 1VS LÚ.ÁZÚE VSZŮSN
# $#
;
5!
# $#
$
!
# $#
;!
# $#
$"
Držitel rozhodnutí o registraci
Sandoz GmbH
Biochemiestr. 6250 Kundl
Rakousko
Výrobce
Sandoz GmbH Schaftenau
Biochemiestr. 6336 Langkampfen
Rakousko
Lek Pharmaceuticals d.d. Ljubljana
Verovškova 1526 Ljubljana
Slovinsko
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace k
dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.