1/20
sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
▼ Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Convulex CR 300 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Convulex CR 500 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Convulex CR 300 mg: Jedna tableta obsahuje natrii valproas 300 mg.
Convulex CR 500 mg: Jedna tableta obsahuje natrii valproas 500 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
Convulex CR 300 mg: Jedna tableta obsahuje 42 mg sodíku.
Convulex CR 500 mg: Jedna tableta obsahuje 70 mg sodíku.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta s prodlouženým uvolňováním
Popis přípravku:
300 mg: bílé oválné tablety, na jedné straně s půlicí rýhou a vyraženým označením "CC3"
500 mg: bílé oválné tablety, na jedné straně s půlicí rýhou a vyraženým označením "CC5"
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek se užívá k léčbě generalizované a parciální epilepsie, zvláště u následujících záchvatů:
• generalizované a parciální záchvaty se sekundární generalizací
absence
myoklonické záchvaty
tonicko-klonické záchvaty
atonické záchvaty
smíšené záchvaty
• parciální záchvaty:
jednoduché a komplexní záchvaty
• specifické syndromy (Westův, Lennox-Gastautův)
2/20
Přípravek se užívá k léčbě manické epizody dospělých pacientů s bipolární poruchou, u nichž není
léčba lithiem tolerována nebo je kontraindikována. Pokračování léčby po manické epizodě lze zvážit
u pacientů s akutní mánií, kteří odpovídali na léčbu valproátem.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dávku je nutno stanovit podle věku a tělesné hmotnosti; kromě toho je třeba brát ohled i na značnou
šíři individuální citlivosti na valproát.
Přesná korelace mezi denní dávkou, sérovou koncentrací a terapeutickým efektem nebyla dosud
nalezena. V zásadě by optimální dávkování mělo být stanoveno podle klinické odpovědi; výsledky
vyšetření plazmatické hladiny kyseliny valproové lze použít jen jako doplněk k výsledkům klinického
sledování, pokud se nedosáhne přiměřené kontroly záchvatů nebo pokud hrozí výskyt nežádoucích
účinků. Za účinné rozmezí se obvykle považuje 40 - 100 mg/l (300 - 700 mol/l).
Zahájení terapie:
• U pacientů bez jiné antiepileptické medikace má být dávka postupně zvyšována ve 2- až 3denních
intervalech tak, aby se optimální dávky dosáhlo asi za týden.
• U pacientů, kteří již užívali jiná antiepileptika, má náhrada valproátem probíhat postupně tak, aby
optimální dávky bylo dosaženo během 2 týdnů. Původní terapii je třeba rovněž vysazovat
postupně.
• Přidávání dalšího antiepileptika, pokud je nutné, je také třeba provádět postupně.
Počáteční denní dávka činí obvykle 10 - 15 mg/kg tělesné hmotnosti, dále je třeba ji upravit podle
klinického účinku. Optimální dávka je obvykle mezi 20-30 mg/kg. Pokud se však při vyšetření hladiny
valproátu v séru terapeutického rozmezí nedosáhne a nedojde k uspokojivé kompenzaci choroby, je
možno dávku přiměřeně zvýšit. Při denních dávkách vyšších než 50 mg/kg je třeba pacienty pečlivě
sledovat. Neměla by být překročena maximální dávka 60 mg/kg/den.
Dávkování při léčbě epilepsie:
Dospělí: Obvyklá dávka je v rozmezí 20 - 30 mg/kg denně.
Děti: Obvyklá dávka je mezi 15 - 45 mg/kg denně. U dětí mladších 11 let je vhodnější podávat léčivý
přípravek perorálně ve formě sirupu.
Starší pacienti: Ačkoli se kinetika přípravku ve starším věku mění, nemá tato změna větší klinický
význam a dávku je třeba opět stanovit podle klinické odpovědi.
U starších pacientů se zvyšuje hladina volné (tj. nevázané) kyseliny valproové.
Pokud je nezbytné zvýšit dávku, je doporučeno jak u dospělých, tak u dětí postupné zvyšování v
týdenních intervalech o 5 - 10 mg/kg/den.
Neměla by být překročena maximální dávka 60 mg/kg/den.
Pacienti s renální insuficiencí
U pacientů s renální insuficiencí může být nutné dávku snížit a u pacientů na hemodialýze naopak
dávku zvýšit. Valproát je dialyzovatelný (viz bod 4.9). Dávkování má být upraveno na základě
klinického sledování pacienta (viz bod 4.4).
Dávkování u manické epizody u bipolární poruchy:
Dospělí:
Denní dávka má být stanovena a individuálně kontrolována ošetřujícím lékařem.
Doporučená úvodní denní dávka je 750 mg. Mimo to byl v klinických studiích prokázán přijatelný
bezpečnostní profil úvodní dávky valproátu 20 mg/kg tělesné hmotnosti. Lékové formy
s prodlouženým uvolňováním je možno podávat jednou nebo dvakrát denně. Dávka má být zvyšována
co možná nejrychleji až do dosažení nejnižší terapeutické dávky, která zabezpečí požadovaný klinický
účinek. Denní dávka má být přizpůsobena klinické odpovědi pacienta tak, aby bylo možné
individuálně stanovit nejnižší účinnou dávku.
Průměrná denní dávka valproátu se obvykle pohybuje v rozmezí 1 000 až 2 000 mg. Pacienti, kterým
jsou podávány denní dávky vyšší než 45 mg/kg tělesné hmotnosti, mají být pečlivě monitorováni.
3/20
Při pokračování léčby manických epizod u bipolární poruchy je třeba individuálně upravit dávkování
na nejnižší možnou účinnou dávku.
Dívky a ženy, které by mohly otěhotnět
Léčba valproátem musí být zahájena a sledována specialistou se zkušenostmi s léčbou epilepsie
nebo bipolární poruchy. Valproát se má používat k léčbě dívek a žen, které by mohly otěhotnět,
pouze tehdy, pokud jiná léčba není účinná nebo není tolerována.
Valproát se předepisuje a vydává v souladu s Programem prevence početí pro přípravky s obsahem
valproátu (body 4.3 a 4.4).
Při pravidelném vyhodnocování výsledků léčby je nutné pečlivě zvážit přínosy a rizika.
Valproát se má přednostně předepisovat jako monoterapie a v nejnižší účinné dávce, pokud možno
ve formě s prodlouženým uvolňováním. Denní dávka se má rozdělit do nejméně dvou dílčích dávek
(viz bod 4.6).
Pediatrická populace:
Účinnost přípravku Convulex CR v léčbě manických epizod u bipolární poruchy nebyla
u dětí do 18 let stanovena. Informace týkající se bezpečnosti u dětí viz bod 4.8.
Způsob podání
Dělitelné tablety umožňují přesnější rozdělení dávek, přičemž prodloužené uvolňování je i při
rozdělení tablety zachováno. Přípravek mohou při léčbě epilepsie užívat i děti, pokud jsou schopny
přijímat tuto lékovou formu (obvykle od 3 let).
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Akutní a chronická hepatitis.
• Pankreatitida.
• Závažná hepatopatie, zvláště poléková, v osobní nebo rodinné anamnéze.
• Porfyrie.
• Porucha metabolismu močoviny (viz bod 4.4).
• Valproát je kontraindikován u pacientů se známými mitochondriálními poruchami způsobenými
mutacemi jaderného genu kódujícího mitochondriální enzym polymerázu γ (POLG), například
Alpersův-Huttenlocherův syndrom, a u dětí mladších 2 let, u kterých je podezření na možný
výskyt poruchy související s POLG (viz bod 4.4).
Přípravek Convulex CR je dále kontraindikován v následujících situacích:
Léčba epilepsie
• v období těhotenství, pokud je k dispozici jiná vhodnější alternativní léčba (viz body 4.4 a 4.6).
• u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence početí (viz
body 4.4 a 4.6).
Léčba bipolární poruchy
• v období těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
• u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence početí (viz
body 4.4 a 4.6).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Program prevence početí
Valproát má vysoký teratogenní potenciál a u dětí exponovaných valproátu in utero je
vysoké riziko vrozených malformací a poruch vývoje nervového systému (viz bod 4.6).
Convulex CR je kontraindikován v následujících situacích:
4/20
Léčba epilepsie
• v období těhotenství, pokud je k dispozici jiná vhodnější alternativní léčba (viz body 4.a 4.6).
• u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence
početí (viz body 4.3 a 4.6).
Léčba bipolární poruchy
• v období těhotenství (viz body 4.3 a 4.6).
• u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence
početí (viz body 4.3 a 4.6).
Podmínky Programu prevence početí:
Předepisující lékař musí zajistit, aby
• v každém případě byly vyhodnoceny individuální okolnosti, včetně diskuse s pacientkou,
aby se zajistilo její zapojení, aby byly prodiskutovány terapeutické možnosti a pacientka
porozuměla rizikům a opatřením nezbytným k minimalizaci rizika.
• u všech pacientek byla zhodnocena možnost otěhotnění.
• pacientka porozuměla a pochopila rizika vrozených malformací a poruch vývoje
nervového systému, včetně závažnosti těchto rizik pro děti exponované valproátu
in utero.
• pacientka porozuměla nutnosti podstoupit těhotenský test před zahájením léčby a v
průběhu léčby, podle potřeby.
• pacientka byla poučena ohledně antikoncepce a byla schopna používat účinnou
antikoncepci (další informace naleznete v podbodu Antikoncepce v tomto upozornění
v rámečku) bez přerušení po celou dobu trvání léčby valproátem.
• pacientka porozuměla potřebě pravidelného (alespoň jednou ročně)
přehodnocování léčby specialistou se zkušenostmi v léčbě epilepsie nebo bipolární
poruchy
• pacientka porozuměla nutnosti konzultace se svým lékařem, jakmile plánuje těhotenství,
aby se zajistila včasná konzultace a převedení na jiné alternativní léčebné možnosti před
početím a přerušením používání kontracepce.
• pacientka porozuměla, že v případě těhotenství je třeba se neprodleně poradit se svým
lékařem.
• pacientka obdržela příručku pro pacienta.
• pacientka potvrdila, že rozumí rizikům a nezbytným opatřením v souvislosti s léčbou
valproátem (Každoročně podepisovaný formulář s informacemi o riziku).
Tyto podmínky se týkají také žen, které nejsou v současné době sexuálně aktivní, pokud
předepisující lékař zvážil, že nemá přesvědčivé důkazy o nemožnosti otěhotnění.
Dívky
• Předepisující lékař musí zajistit, že rodiče/opatrovníci dívky rozumí nutnosti kontaktovat
specialistu, jakmile u dívky, užívající valproát, nastane menarché.
• Předepisující lékař musí zajistit, že rodičům/opatrovníkům dívky, u níž nastalo menarché,
5/20
byly poskytnuty veškeré informace o riziku vrozených malformací a poruch vývoje
nervového systému, včetně závažnosti těchto rizik u dětí exponovaných valproátu in
utero.
• U pacientek, u nichž nastalo menarché, musí předepisující specialista každoročně
přehodnocovat potřebu léčby valproátem a zvažovat alternativní léčebné možnosti.
Pokud je valproát jedinou vhodnou léčbou, je třeba prodiskutovat potřebu použití účinné
antikoncepce a všechny další podmínky programu prevence početí. Specialista musí
vynaložit veškeré úsilí, aby převedl dívku na alternativní léčbu před dosažením její
dospělosti.
Těhotenský test
Před zahájením léčby valproátem musí být vyloučeno těhotenství. Léčba valproátem nesmí být
zahájena u žen, které by mohly otěhotnět, bez negativního výsledku těhotenského testu
(těhotenský test z krevní plazmy) potvrzeného zdravotníkem, aby se vyloučilo neúmyslné
použití v těhotenství.
Antikoncepce
Ženy, které by mohly otěhotnět, a kterým je předepsán valproát, musí používat účinnou
antikoncepci bez přerušení po celou dobu trvání léčby valproátem. Těmto pacientkám musí být
poskytnuty veškeré informace o prevenci početí a doporučeno poradenství, pokud nepoužívají
účinnou antikoncepci. Má se použít alespoň jedna účinná metoda antikoncepce (nejlépe
nezávislá na uživatelce, jako je nitroděložní tělísko nebo implantát) nebo dvě doplňkové formy
antikoncepce, včetně bariérové metody. V každém případě mají být při výběru kontracepční
metody posouzeny individuální okolnosti včetně diskuse s pacientkou, aby se zajistilo její
zapojení a dodržování zvolených opatření. I v případě, že pacientka má amenoreu, musí
dodržovat všechna doporučení ohledně účinné antikoncepce.
Přípravky obsahující estrogen
Současné užívání s přípravky obsahujícími estrogen, včetně hormonální antikoncepce obsahující
estrogen, může potenciálně vést ke snížení účinnosti valproátu (viz bod 4.5). Předepisující lékaři
mají sledovat klinickou odpověď (kontrola záchvatů nebo kontrola nálady) při zahájení nebo
přerušení léčby přípravky obsahujícími estrogen.
Valproát naopak nesnižuje účinnost hormonální antikoncepce.
Každoroční přehodnocení léčby specialistou
Specialista má alespoň jednou ročně zhodnotit, jestli je valproát pro pacientku nejvhodnější
léčbou. Specialista má s pacientkou prodiskutovat Každoročně podepisovaný formulář s
informacemi o riziku při zahájení léčby a během každoročního přehodnocení a zaručit, že
pacientka rozumí jeho obsahu.
Plánování těhotenství
Pokud žena s epilepsií plánuje otěhotnět, musí specialista se zkušenostmi s léčbou epilepsie
přehodnotit léčbu valproátem a zvážit alternativní možnosti léčby. Je třeba vynaložit veškeré
úsilí k přechodu na vhodnou alternativní léčbu před početím a před přerušením používání
kontracepce (viz bod 4.6). Není-li změna léčby možná, má být žena dále poučena o rizicích
6/20
valproátu pro nenarozené dítě pro podporu jejího informovaného rozhodování ohledně
plánování rodičovství.
Pokud žena s bipolární poruchou plánuje otěhotnět, musí se poradit se specialistou se
zkušenostmi s léčbou bipolární poruchy a léčba valproátem má být přerušena a podle potřeby
nahrazena jinou alternativní léčbou v době před početím a před přerušením používání
kontracepce.
V případě těhotenství
Pokud žena užívající valproát otěhotní, musí být neprodleně odeslána ke specialistovi, aby
byla přehodnocena léčba valproátem a zváženy alternativní možnosti léčby. Pacientky
exponované valproátu během těhotenství a jejich partneři musí být odesláni ke specialistovi
se zkušenostmi v teratologii, aby posoudil situaci a poskytl poradenství ohledně expozice v
těhotenství (viz bod 4.6).
Lékárník musí zajistit, že
• při každém výdeji valproátu je pacientce poskytnuta karta pro pacientky a pacientka
rozumí jejímu obsahu.
• pacientky jsou upozorněny, aby v případě plánování nebo podezření na
těhotenství nepřerušovaly léčbu valproátem, ale okamžitě kontaktovaly
specialistu.
Edukační materiály
V rámci pomoci zdravotnickým pracovníkům a pacientkám vyvarovat se expozice valproátu
během těhotenství, poskytuje držitel rozhodnutí o registraci edukační materiály, aby
zdůraznil upozornění a poskytl doporučení ohledně užívání valproátu u žen, které by mohly
otěhotnět, a detaily Programu prevence početí. Informační příručka pro pacientky a karta pro
pacientky musí být poskytnuty všem ženám užívajícím valproát, které by mohly otěhotnět.
Každoročně podepisovaný formulář s informacemi o riziku musí být použit při zahájení
léčby a při každoročním přehodnocení léčby valproátem prováděném specialistou.
Zvláštní upozornění
Jaterní dysfunkce
Podmínky výskytu:
Výjimečně byly zaznamenány případy vážného poškození jater, někdy i s fatálním zakončením.
Zkušenosti s epilepsií ukazují, že toto riziko se týká zejména kojenců a malých dětí do 3 let věku s
těžkým záchvatovým onemocněním, poškozením mozku, mentální retardací nebo vrozenými
metabolickými nebo degenerativními chorobami, kterým se podává kombinovaná antikonvulzivní
terapie.
Od 3 let věku dítěte incidence poškození jater s rostoucím věkem výrazně klesá.
K těmto jaterním poškozením dochází ve většině případů během prvních 6 měsíců léčby.
Příznaky:
Pro časnou diagnózu jsou podstatné klinické příznaky. V úvahu je třeba vzít, zejména u rizikových
pacientů, následující stavy, které mohou předcházet výskytu žloutenky (viz výše Podmínky výskytu):
7/20
nespecifické příznaky, které se objevují náhle: astenie, anorexie, letargie, spavost, někdy jsou
provázeny opakovaným zvracením a bolestmi břicha;
u pacientů s epilepsií recidiva záchvatů.
Pacientům (nebo rodině v případě dětí) je třeba vysvětlit, aby okamžitě hlásili svému lékaři výskyt
jakýchkoli podobných příznaků. V takových případech je třeba ihned provést příslušná klinická a
laboratorní vyšetření jaterních funkcí.
Detekce:
Vyšetření jaterních funkcí je třeba provést před zahájením léčby a pak opakovaně během prvních měsíců terapie. Kromě běžných zkoušek jsou vhodné i testy, které hodnotí syntézu proteinů, zvláště
protrombinový čas. Pokud se potvrdí abnormálně nízký protrombinový čas, zvláště ve spojení s
dalšími abnormalitami (významný pokles fibrinogenu a koagulačních faktorů; zvýšené hladiny
bilirubinu a transamináz), musí se přípravek vysadit. Pokud jsou současně podávány salicyláty, je
třeba jejich podávání přerušit, neboť jejich metabolismus je podobný.
Pankreatitida
Velmi zřídka byly zaznamenány případy těžké pankreatitidy, které mohou končit úmrtím. Zvýšené
riziko výskytu je u malých dětí, riziko se snižuje s rostoucím věkem.
Rizikovými faktory mohou být těžké záchvaty, neurologická poškození nebo další současně podávaná
antikonvulzívní terapie. Jaterní selhání společně s pankreatitidou zvyšuje riziko fatálních následků.
Pacienti s akutními bolestmi břicha mají být ihned vyšetřeni lékařem. V případě rozvoje pankreatitidy
musí být léčba valproátem ihned přerušena.
Sebevražedné myšlenky a chování
U pacientů, kterým byla podávána antiepileptika v různých indikacích, byly hlášeny případy
sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných klinických studií kontrolovaných
placebem, ve kterých byla hodnocena antiepileptika, rovněž prokázala mírně zvýšené riziko
sebevražedných představ a chování. Mechanismus tohoto rizika není znám a dostupná data nevylučují
možnost zvýšeného rizika u valproátu. Proto by u pacientů měly být sledovány příznaky
sebevražedných představ či chování a zvážena vhodná léčba. Pacienti (a osoby poskytující pacientům
péči) mají být upozorněni na to, že v případě výskytu symptomů sebevražedného myšlení či chování
mají vyhledat lékařskou pomoc.
Karbapenemy
Současné užívání valproátu a karbapenemů se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Zvláštní opatření
• Vyšetření jaterních funkcí se doporučuje provést před zahájením terapie (viz bod 4.3) a pak
pravidelně v prvních 6 měsících terapie, především u rizikových pacientů (viz bod 4.4). Stejně
jako u většiny ostatních antiepileptik může dojít, zvláště na počátku léčby, k mírnému vzestupu
jaterních enzymů. Tento vzestup bývá přechodný a izolovaný, bez klinických příznaků. U těchto
pacientů je třeba provádět pečlivější a opakovaná laboratorní vyšetření (včetně protrombinového
času) a případně přistoupit k úpravě dávky.
• Před zahájením terapie se rovněž doporučuje provést hematologická vyšetření (krevní obraz
včetně počtu trombocytů, krvácivost, koagulační testy). Tato vyšetření je vhodné provést i před
chirurgickou operací nebo v případě spontánního krvácení či zvýšené tvorby modřin (viz bod 4.8).
• Současné podávání salicylátů má být vyloučeno (zvláště u dětí do 3 let) pro zvýšené riziko
hepatotoxicity.
8/20
• Vzhledem k výjimečně zaznamenaným imunitním poruchám je třeba zvážit možné riziko při
podávání přípravku pacientům s lupus erythematodes.
• Vzhledem k výjimečně zaznamenaným případům pankreatitidy mají být pacienti s akutními
bolestmi břicha ihned vyšetřeni lékařem. V případě rozvoje pankreatitidy musí být léčba
valproátem ihned přerušena.
• Rovněž pokud se předpokládá enzymatický defekt v oblasti cyklu močoviny, vzhledem k riziku
vzniku hyperamonemie je třeba před zahájením léčby provést příslušná laboratorní vyšetření.
• Antipsychotika a antidepresiva mohou snižovat křečový práh. Proto je třeba pozornější sledování
pacientů s epilepsií užívajících s těmito léčivy antiepileptika včetně valproátu.
• Podávání olanzapinu spolu s valproátem zvyšuje riziko neutropenie.
• Pacient má být informován o riziku zvýšení tělesné hmotnosti na začátku terapie; má být zvolena
vhodná strategie k minimalizaci takového rizika (viz bod 4.8).
• Pacienty s deficitem karnitin-palmitoyl transferázy (CPT) II. typu je třeba upozornit na zvýšené
riziko rhabdomyolýzy při užívání valproátu.
• Během léčby valproátem se nedoporučuje požívat alkohol.
Děti
U dětí do 3 let věku se doporučuje podávat valproát v monoterapii. Vždy by však mělo být jeho
podávání zváženo vzhledem k potenciálnímu riziku vzniku poškození jater nebo pankreatitidy (viz bod
4.4).
Současné podávání salicylátů má být vyloučeno zvláště u dětí do 3 let pro zvýšené riziko
hepatotoxicity.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin může být nutné snížit dávky na základě vzestupu sérové hladiny
volné kyseliny valproové (viz bod 5.2).
Pacienti se známou nebo suspektní mitochondriální poruchou
Valproát může vyvolat nebo zhoršit klinické projevy základních mitochondriálních onemocnění, které
jsou způsobeny mutacemi mitochondriální DNA i nukleárního genu kódujícího POLG. U pacientů s
dědičnými neurometabolickými syndromy způsobenými mutacemi genu pro mitochondriální enzym
polymerázu γ (POLG), například Alpersův-Huttenlocherův syndrom, se ve zvýšené míře vyskytuje
valproátem indukované akutní jaterní selhání a s ním související případy úmrtí.
Na poruchy související s POLG je třeba pomýšlet u pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou nebo u
pacientů s projevy, které by mohly svědčit pro poruchu spojenou s POLG. Jedná se mimo jiné o
encefalopatii nejasného původu, refrakterní epilepsii (fokální, myoklonickou), status epilepticus při
přijetí, vývojové opoždění, regresi psychomotorického vývoje, axonální senzoricko-motorickou
neuropatii, myopatii, cerebelární ataxii, oftalmoplegii nebo komplikovanou migrénu s okcipitální
aurou. Testování na mutace POLG je třeba provádět v souladu se současnou klinickou praxí
diagnostického hodnocení těchto poruch (viz bod 4.3).
Zhoršení záchvatů
Podobně jako u jiných antiepileptik mohou někteří pacienti užívající valproát paradoxně zaznamenat
reverzibilní zhoršení závažnosti (včetně status epilepticus) a zvýšení četnosti výskytu záchvatů nebo
nástup jiných typů záchvatů. Dostupná data ukazují, že toto riziko je u valproátu nízké. Nicméně
pacienti musí být upozorněni, aby neprodleně vyhledali svého lékaře v případě zhoršení záchvatů (viz
bod 4.8).
9/20
Přípravek Convulex CR 300 mg obsahuje 42 mg sodíku v jedné tabletě s prodlouženým uvolňováním,
což odpovídá 2,1 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro
dospělého, který činí 2 g sodíku.
Přípravek Convulex CR 500 mg obsahuje 70 mg sodíku v jedné tabletě s prodlouženým uvolňováním,
což odpovídá 3,5 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro
dospělého, který činí 2 g sodíku.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Účinky valproátu na jiná léčiva
- Neuroleptika, inhibitory MAO, antidepresiva a benzodiazepiny
Valproát může zvýšit účinek ostatních psychotropních léčiv, jako jsou neuroleptika, inhibitory MAO,
antidepresiva, benzodiazepiny. Je tedy nutné klinické sledování a případná úprava dávkování.
- Lithium
Přípravek Convulex CR nemá vliv na hladiny lithia v séru.
- Fenobarbital
Valproát zvyšuje plazmatické koncentrace fenobarbitalu (inhibicí jaterního katabolismu) a může se
tedy projevit ospalostí, zvláště u dětí. Lze proto doporučit klinické i laboratorní sledování během
prvních 15 dnů kombinované léčby. Pokud se ospalost objeví, je třeba dávky upravit.
- Primidon
Přípravek rovněž zvyšuje plazmatickou hladinu primidonu, čímž stoupá výskyt jeho nežádoucích
účinků (především sedace). Tyto účinky však s prodlužující se terapií mizí. Nicméně lze zejména na
počátku léčby doporučit klinické sledování a případnou úpravu dávky.
- Fenytoin
Valproát sice snižuje koncentraci celkového fenytoinu v plazmě, ale zvyšuje hladinu volného
fenytoinu s možnými příznaky předávkování (kyselina valproová nahrazuje fenytoin ve vazbě na
bílkoviny a inhibuje jeho odbourávání v játrech). Doporučuje se tedy klinické sledování. Při
stanovování hladiny fenytoinu v plazmě je nutné hodnotit především jeho volnou formu.
- Karbamazepin
Při současném podávání valproátu s karbamazepinem může dojít k potenciaci toxického účinku
karbamazepinu. Klinické sledování se doporučuje zvláště na počátku kombinované léčby, dávkování
může vyžadovat úpravu.
- Lamotrigin
Přípravek Convulex CR snižuje metabolismus lamotriginu a téměř dvojnásobně zvyšuje jeho
průměrný poločas. Tato interakce může vést ke zvýšení toxicity lamotriginu, zejména k závažným
kožním vyrážkám. Proto se doporučuje monitorovat klinický stav pacienta a případně upravit
dávkování (snížit dávky lamotriginu).
- Zidovudin
Plazmatické koncentrace zidovudinu může valproát naopak zvyšovat a zhoršovat tak jeho toxické
účinky.
10/20
- Felbamát
Kyselina valproová může snižovat průměrnou clearance felbamátu až o 16%.
- Olanzapin
Kyselina valproová může snížit plazmatické koncentrace olanzapinu.
- Rufinamid
Kyselina valproová může způsobit zvýšení plazmatické hladiny rufinamidu. Toto zvýšení je závislé
na koncentraci kyseliny valproové. Opatrnosti je třeba, zejména u dětí, protože tento účinek
postihuje ve větší míře tuto populaci.
- Propofol
Kyselina valproová může způsobit zvýšení hladiny propofolu v krvi. Při současném podání s
valproátem je nutné zvážit snížení dávky propofolu.
- Nimodipin
Současné podávání natrium-valproátu a nimodipinu může zvýšit expozici nimodipinu o 50 %.
V případě hypotenze má být proto dávka nimodipinu snížena.
Účinky jiných léčiv na valproát
Antiepileptika indukující enzymy (včetně fenytoinu, fenobarbitalu, karbamazepinu) snižují koncentraci
kyseliny valproové v séru. V případě kombinované léčby je nutno dávky stanovit v závislosti na
klinické odpovědi a výši krevních hladin přípravků.
Naopak, kombinace valproátu s felbamátem snižuje clearance kyseliny valproové o 22 až 50 %, čímž
se následně zvýší plazmatické koncentrace valproové kyseliny. Dávkování valproátu je pak třeba
monitorovat.
Meflochin zvyšuje metabolismus kyseliny valproové a má prokonvulzivní účinek, při kombinované
léčbě se tedy mohou objevit záchvaty.
Při současném podávání valproátu a látek s vysokou afinitou k plazmatickým proteinům (kyselina
acetylsalicylová) může dojít ke zvýšení koncentrace volné kyseliny valproové v séru.
Přísné sledování protrombinového času je nutné při současném podávání antikoagulancií závislých na
vitaminu K.
Sérové hladiny kyseliny valproové mohou být také zvýšeny při současném podávání s cimetidinem
nebo erythromycinem (jde o důsledek inhibice jaterního metabolismu).
Karbapenemy (panipenem, meropenem, imipenem...)
Při současném podávání karbapenemů a kyseliny valproové byly hlášeny případy, kdy hladina
kyseliny valproové v krvi poklesla o 60 – 100 % v průběhu dvou dnů, někdy ve spojení s křečemi.
Vzhledem k uvedené rychlosti a míře poklesu je třeba se vyvarovat současného podávání
karbapenemů u pacientů stabilizovaných na kyselině valproové (viz bod 4.4). Pokud je léčba těmito
antibiotiky nezbytná, má se pečlivě monitorovat hladina valproátu v krvi.
Rifampicin může snižovat hladinu kyseliny valproové v krvi, což vede ke ztrátě terapeutického účinku.
Proto může být při současném podávání s rifampicinem nutné upravit dávku valproátu.
11/20
- Inhibitory proteáz
Inhibitory proteázy, jako je lopinavir, ritonavir, snižují při současném podání plazmatické hladiny
valproátu.
- Kolestyramin
Kolestyramin může vést ke snížení plazmatické hladiny valproátu.
Přípravky obsahující estrogen, včetně hormonální antikoncepce obsahující estrogen
Estrogeny jsou induktory izoforem UDP-glukuronyltransferázy (UGT), které se podílejí na
glukuronidaci valproátu a mohou zvyšovat clearance valproátu, což by mělo za následek snížení sérové
koncentrace valproátu a potenciálně nižší účinnost valproátu (viz bod 4.4). Je třeba zvážit sledování
hladin valproátu v séru.
Valproát naopak neindukuje enzymy, nesnižuje tudíž účinnost estrogenních a progestagenních
látek u žen, které užívají hormonální antikoncepci.
Metamizol
Souběžné podávání valproátu s metamizolem, který je induktorem enzymů podílejících se na
metabolismu léčiv, včetně CYP2B6 a CYP3A4, může způsobit snížení plazmatických koncentrací
valproátu s možným snížením klinické účinnosti. Proto se doporučuje opatrnost při souběžném
podávání metamizolu a valproátu; podle potřeby je třeba sledovat klinickou odpověď a/nebo
plazmatické hladiny léků.
Jiné interakce
Současné podávání valproátu a topiramátu nebo acetazolamidu bylo spojeno s encefalopatií a/nebo
hyperamonemií. U pacientů léčených těmito dvěma látkami mají být pozorně sledovány příznaky a
projevy hyperamonemické encefalopatie.
- Kvetiapin
Při současném podávání valproátu a kvetiapinu se může zvýšit riziko neutropenie/leukopenie.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Teratogenita a účinky na vývoj
Valproát je kontraindikován k léčbě bipolární poruchy během těhotenství. Valproát je
kontraindikován k léčbě epilepsie během těhotenství, pokud existuje jiná vhodná alternativa
léčby epilepsie. Valproát je kontraindikován u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou
splněny podmínky Programu prevence početí (viz body 4.3 a 4.4).
Užívání valproátu v monoterapii a valproátu v kombinované léčbě, včetně jiných antiepileptik, je často
spojeno s abnormálními výsledky těhotenství. Dostupné údaje naznačují, že antiepileptická
polyterapie, včetně valproátu, je spojena s vyšším rizikem výskytu kongenitálních malformací plodu
než monoterapie valproátem.
Bylo prokázáno, že valproát prochází placentární bariérou, a to jak u zvířat, tak u člověka (viz bod
5.2).
Studie na zvířatech: u myší, potkanů a králíků byly prokázány teratogenní účinky (viz bod 5.3).
Kongenitální malformace
12/20
Údaje získané z metaanalýzy (včetně registrů a kohortových studií) ukázaly, že 10,73 % dětí žen s
epilepsií, které užívaly valproát v monoterapii během těhotenství, trpí vrozenými vadami (95 % CI:
8,16 - 13,29). Jedná se o větší riziko závažných malformací než u běžné populace, pro kterou je toto
riziko asi 2-3 %. Riziko je závislé na dávce, ale nelze stanovit prahovou hodnotu, pod níž žádné riziko
neexistuje.
Dostupné údaje ukazují zvýšený výskyt méně nebo více závažných malformací. Mezi nejčastější typy
malformací patří defekty neurální trubice, faciální dysmorfismus, rozštěp rtu a patra, kraniostenóza,
srdeční, renální a urogenitální vady, defekty končetin (včetně bilaterální aplazie radia) a četné
anomálie zahrnující různé tělesné systémy.
Expozice valproátu in utero může také vést k poruchám sluchu nebo hluchotě v důsledku malformací
ucha a/nebo nosu (sekundární účinek) a/nebo k přímému poškození sluchové funkce. Jsou popsány
případy jednostranné i oboustranné hluchoty nebo poškození sluchu. Výsledky nebyly ve všech
případech hlášeny. Pokud byly výsledky hlášeny, ve většině případů nedošlo k zotavení.
Expozice valproátu in utero může mít za následek malformace oka (včetně kolobomů a mikroftalmů),
které byly hlášeny ve spojení s dalšími kongenitálními malformacemi. Tyto malformace oka mohou
ovlivňovat vidění.
Vývojové poruchy
Údaje ukazují, že expozice valproátu in utero může mít nepříznivé účinky na duševní a fyzický vývoj
exponovaných dětí. Zdá se, že riziko je závislé na dávce. Na základě dostupných údajů ale prahovou
dávku, pod níž nehrozí riziko, není možné stanovit. Přesné gestační období s rizikem těchto účinků
není určité a možnost rizika v průběhu celého těhotenství nelze vyloučit.
Studie u dětí předškolního věku vystavených in utero valproátu ukazují, že až 30-40 % má zpoždění v
raném vývoji, jako např. mluví a chodí později, mají snížené intelektové schopnosti, špatné jazykové
dovednosti (mluvení a porozumění) a problémy s pamětí.
Inteligenční kvocient (IQ), měřený dětem školního věku (6 let), které mají v anamnéze expozici
valproátu in utero, byl v průměru o 7-10 bodů nižší, než u dětí vystavených jiným antiepileptikům. I
když roli přídatných faktorů nelze vyloučit, existují důkazy, že riziko ovlivnění intelektu u dětí
vystavených valproátu může být nezávislé na mateřském IQ.
K dispozici jsou pouze omezené údaje o dlouhodobých výsledcích.
Dostupné údaje z populační studie ukazují, že děti vystavené působení valproátu in utero jsou
ohroženy zvýšeným rizikem rozvoje poruchy autistického spektra (přibližně 3násobně) a
dětského autismu (přibližně 5násobně) ve srovnání s neexponovanou populací ve studii.
Dostupné údaje z jiné populační studie ukazují, že děti vystavené působení valproátu in utero
jsou ohroženy zvýšeným rizikem rozvoje poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD)
(přibližně 1,5násobně) ve srovnání s neexponovanou populací ve studii.
Pokud žena plánuje těhotenství
Pokud žena s epilepsií plánuje otěhotnět, musí specialista se zkušenostmi s léčbou epilepsie
přehodnotit léčbu valproátem a zvážit alternativní možnosti léčby. Je třeba vynaložit veškeré úsilí k
přechodu na vhodnou alternativní léčbu před početím a před přerušením používání kontracepce (viz
bod 4.4). Není-li změna léčby možná, má být žena dále poučena o rizicích valproátu pro nenarozené
dítě pro podporu jejího informovaného rozhodování ohledně plánování rodičovství.
Pokud žena s bipolární poruchou plánuje otěhotnět, musí se poradit se specialistou se
zkušenostmi s léčbou bipolární poruchy a léčba valproátem musí být přerušena a v případě
potřeby nahrazena jinou alternativní léčbou v době před početím a před přerušením používání
kontracepce.
13/20
Těhotné ženy
Valproát je kontraindikován k léčbě bipolární poruchy během těhotenství. Valproát je
kontraindikován k léčbě epilepsie během těhotenství, pokud existuje jiná vhodná alternativní
léčba epilepsie (viz body 4.3 a 4.4).
Pokud žena užívající valproát otěhotní, musí být neprodleně odeslána ke specialistovi, aby byly
zváženy alternativní možnosti léčby. Během těhotenství mohou mateřské tonicko-klonické záchvaty
a status epilepticus s hypoxií představovat velké riziko úmrtí matky a nenarozeného dítěte.
Pokud těhotná žena, navzdory známým rizikům valproátu v těhotenství a po pečlivém zvážení
alternativní léčby, musí za výjimečných okolností užívat valproát k léčbě epilepsie, doporučuje
se:
• užívat nejnižší účinnou dávku a rozdělit denní dávku valproátu do několika menších
dílčích dávek užívaných během dne. Použití lékové formy s prodlouženým
uvolňováním může být vhodnější než jiné lékové formy, aby se zabránilo vysokým
vrcholovým plazmatickým koncentracím (viz bod 4.2).
Všechny pacientky exponované valproátu během těhotenství a jejich partneři musí být odesláni ke
specialistovi se zkušenostmi v teratologii, aby posoudil situaci a poskytl poradenství ohledně
expozice v těhotenství. Musí se provádět specializované prenatální sledování, aby se zjistil možný
výskyt defektů neurální trubice nebo jiných malformací. Podávání kyseliny listové před otěhotněním
může snížit riziko defektů neurální trubice, které se mohou vyskytnout u všech těhotenství. Dostupné
údaje však nenaznačují, že je podávání kyseliny listové prevencí výskytu vrozených vad nebo
malformací způsobených expozicí valproátu.
Ženy ve fertilním věku
Přípravky obsahující estrogen
Přípravky obsahující estrogen, včetně hormonální antikoncepce obsahující estrogen, mohou
zvyšovat clearance valproátu, což by mělo za následek snížení sérové koncentrace valproátu a
potenciálně nižší účinnost valproátu (viz body 4.4 a 4.5)
Riziko u novorozenců
- Případy hemoragického syndromu byly hlášeny velmi vzácně u novorozenců, jejichž matky užívaly
valproát během těhotenství. Tento hemoragický syndrom souvisí s trombocytopenií,
hypofibrinogenemií a/nebo se snížením dalších koagulačních faktorů. Afibrinogenemie byla také
hlášena a může být fatální. Nicméně tento syndrom je třeba odlišit od poklesu faktorů vitamínu K
vyvolaných fenobarbitalem a enzymatickými induktory. Proto se u novorozenců musí provést
vyšetření počtu trombocytů, hladiny fibrinogenu v plazmě, koagulačních faktorů a koagulační testy.
- Byly hlášeny případy hypoglykemie u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během třetího
trimestru těhotenství.
- Případy hypothyreózy byly hlášeny u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během těhotenství.
- Abstinenční syndrom (jako je zejména agitovanost, podrážděnost, hyperexcitabilita, nervozita,
hyperkineze, tonické poruchy, třes, křeče a poruchy příjmu potravy) se může projevit u novorozenců,
jejichž matky užívaly valproát během posledního trimestru těhotenství.
Kojení
14/20
Valproát je vylučován do mateřského mléka v koncentraci v rozmezí od 1 % do 10 % hladiny v séru
matky. Hematologické poruchy byly prokázány u kojených novorozenců/kojenců léčených žen (viz bod
4.8).
S ohledem na přínos kojení pro dítě a na prospěšnost léčby pro matku je třeba rozhodnout, zda přerušit
kojení nebo přerušit/ukončit podávání přípravku Convulex CR.
Fertilita
Amenorea, polycystická ovaria a zvýšená hladina testosteronu byly hlášeny u žen užívajících valproát
(viz bod 4.8). Podávání valproátu může také narušit fertilitu u mužů (viz bod 4.8). Kazuistiky ukazují,
že dysfunkce fertility je reverzibilní po ukončení léčby.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Pacienty je nutno varovat před rizikem zvýšené ospalosti zvláště v případech kombinované
antikonvulzivní terapie a při současném užívání valproátu a benzodiazepinů. Řízení motorových
vozidel a obsluha strojů se obecně nedoporučuje.
4.8 Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle frekvence výskytu následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté
(≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné
(< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Vzácné: myelodysplastický syndrom.
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: anémie, trombocytopenie
Méně časté: leukopenie, pancytopenie.
Vzácné: selhání kostní dřeně, včetně čisté aplázie červené řady, agranulocytóza, makrocytová anémie,
makrocytóza.
Endokrinní poruchy
Méně časté: syndrom nepřiměřené sekrece ADH (SIADH), hyperandrogenismus (hirsutismus,
virilismus, akné, alopecie mužského typu a/nebo zvýšení androgenů).
Vzácné: hypotyreóza (viz bod 4.6).
Poruchy metabolismu a výživy
Časté: hyponatremie, zvýšení tělesné hmotnosti. Zvýšení tělesné hmotnosti je rizikovým faktorem pro
syndrom polycystických ovarií, proto by mělo být pečlivě monitorováno (viz bod 4.4).
Vzácné: hyperamonemie (viz bod 4.4), obezita.
Poměrně často se může vyskytnout izolovaná a středně těžká hyperamonemie beze změn jaterních
funkčních testů. Není důvodem k ukončení léčby. Byla hlášena i hyperamonemie provázená
neurologickými symptomy. V těchto případech je nutno provést další vyšetření (viz bod 4.4).
Psychiatrické poruchy
Časté: zmatenost, halucinace, agrese*, agitovanost*, porucha pozornosti*.
Vzácné: abnormální chování*, psychomotorická hyperaktivita*, poruchy učení*.
*Pozorováno zejména v pediatrické populaci
Poruchy nervového systému
Velmi časté: tremor.
Časté: extrapyramidové poruchy, stupor*, somnolence, křeče*, poruchy paměti, bolest hlavy,
nystagmus, závratě (závrať se může objevit několik minut po intravenózní injekci a po chvíli
spontánně odezní).
15/20
Méně časté: kóma*, encefalopatie*, letargie* (viz níže), reverzibilní parkinsonismus, ataxie,
parestezie, zhoršení záchvatů (viz bod 4.4).
Vzácné: reverzibilní demence spojená s reverzibilní mozkovou atrofií, kognitivní poruchy, sedace,
diplopie.
* Byl hlášen výskyt stuporu a letargie, někdy vedoucí k přechodnému kómatu (encefalopatie). Tyto
účinky byly izolované nebo spojené se zvýšeným výskytem křečí a vymizely po vysazení přípravku
nebo snížení dávky. Tyto případy byly většinou popsány při kombinované léčbě (zvláště
s fenobarbitalem nebo topiramátem) nebo po náhlém zvýšení dávek valproátu.
Poruchy ucha a labyrintu
Časté: ztráta sluchu.
Cévní poruchy
Časté: krvácení (viz bod 4.4 a 4.6).
Méně časté: vaskulitida.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: pleurální výpotek.
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: nauzea*.
Časté: zvracení, poruchy dásní (zejména hyperplazie dásně), stomatitida, bolest v horní časti břicha,
průjem. Vyskytují se často u některých pacientů na začátku léčby, ale i bez přerušení léčby během
několika dní obvykle vymizí.
* Také pozorována několik minut po intravenózním podání valproátu, spontánně odezněla po několika
minutách.
Méně časté: pankreatitida, někdy s letálním zakončením (viz bod 4.4).
Poruchy jater a žlučových cest
Časté: poškození jater (viz bod 4.4).
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: hypersenzitivita, přechodná a/nebo na dávce závislá alopecie, poruchy nehtu a nehtového lůžka.
Méně časté: angioedém, vyrážka, porucha ochlupení (jako je abnormální struktura vlasu, změny barvy
vlasů/chlupů, abnormální růst vlasů/chlupů).
Vzácné: toxická epidermální nekrolýza, Stevensův-Johnsonův syndrom a erythema multiforme,
polékový hypereozinofilní syndrom (syndrom DRESS).
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté: u pacientů dlouhodobě léčených valproátem byly hlášeny případy snížené kostní denzity,
osteopenie, osteoporózy a zlomenin. Mechanismus, kterým valproát ovlivňuje kostní metabolismus,
nebyl rozpoznán.
Vzácné: systémový lupus erythematodes, rhabdomyolýza (viz bod 4.4).
Poruchy ledvin a močových cest
Časté: močová inkontinence
Méně časté: enuréza.
Vzácné: reverzibilní Fanconiho syndrom (mechanismus vzniku tohoto účinku není zatím jasný).
Poruchy reprodukčního systému a prsů
Časté: dysmenorea.
Méně časté: amenorea.
Vzácné: neplodnost u mužů, polycystická ovaria.
Vrozené, familiární a genetické vady
Kongenitální malformace a vývojové poruchy (viz bod 4.4 a bod 4.6).
16/20
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté: hypotermie, nezávažné periferní otoky.
Vyšetření
Vzácné: snížení hladiny koagulačních faktorů (nejméně jednoho) v krvi, abnormální výsledky
koagulačních testů (jako je prodloužení protrombinového času, prodloužení aktivovaného parciálního
tromboplastinového času, prodloužení trombinového času, prodloužení INR) (viz body 4.4 a 4.6),
deficit biotinu/deficit biotinidázy.
Pediatrická populace
Bezpečnostní profil valproátu u pediatrické populace je srovnatelný s bezpečnostním profilem u
dospělých, nicméně některé nežádoucí účinky jsou závažnější nebo jsou pozorovány především u
pediatrické populace. U kojenců a malých dětí, zejména u dětí do 3 let, existuje zvláštní riziko
závažného poškození jater. U malých dětí existuje také zvláštní riziko pankreatitidy. Tato rizika
s rostoucím věkem klesají (viz bod 4.4). U pediatrické populace jsou pozorovány zejména
psychiatrické poruchy jako agrese, agitovanost, porucha pozornosti, abnormální chování,
psychomotorická hyperaktivita a porucha učení.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Mezi akutní příznaky masivního předávkování obvykle patří kóma se svalovou hypotonií,
hyporeflexií, miózou, zhoršenými respiračními funkcemi, metabolickou acidózou, hypotenzí a
oběhovým kolapsem/šokem.
Léčba je obvykle úspěšná, i když v souvislosti s masivním předávkováním byla popsána i úmrtí.
Příznaky však mohou být velmi variabilní - u velmi vysokých plazmatických hladin valproátu byly
popsány i záchvaty. Byly hlášeny případy otoku mozku a nitrolební hypertenze.
Protože přípravky s valproátem obsahují sodík, může při předávkování dojít k hypernatremii.
Nemocniční léčba předávkování je symptomatická, může být vhodný výplach žaludku do 10 - hodin po předávkování a monitorování vitálních funkcí.
V několika ojedinělých případech byl úspěšně použit naloxon. V případě velmi vážného předávkování
byla úspěšně použita dialýza nebo hemoperfúze.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptika, deriváty mastných kyselin
ATC kód: N03AG01
Jde o širokospektré antiepileptikum. Valproát má účinky především na nervový systém.
Farmakologické studie prokázaly, že valproát má antikonvulzivní účinky v různých modelech
experimentální epilepsie (generalizované a parciální záchvaty). U člověka má valproát rovněž
17/20
prokázanou antiepileptickou aktivitu u různých typů epilepsie. Hlavní mechanismus účinku je
pravděpodobně spojen s posílením gabaergního přenosu.
V některých in vitro studiích se ukázalo, že natrium-valproát stimuluje replikaci viru HIV, ale tento
účinek je mírný a závisí na volbě experimentálního modelu a na individuální in vitro odpovědi buňky
na valproáty. Důsledky pro klinické použití plynoucí z těchto pozorování nejsou známy. Nicméně tato
pozorování by měla být vzata v úvahu při interpretaci výsledků získaných na základě pravidelného
sledování virové zátěže u HIV pozitivních pacientů, kteří užívají natrium-valproát.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Biologická dostupnost natrium-valproátu po perorálním podání se blíží 100 %.
Distribuce
Placentární přenos (viz bod 4.6)
Valproát prochází placentární bariérou u zvířat i u člověka.
- U zvířat prochází valproát placentou v podobném rozsahu jako u člověka.
- V několika publikacích byla u člověka hodnocena koncentrace valproátu v pupeční šnůře
novorozenců při porodu. Sérová koncentrace valproátu v pupeční šňůře, odpovídající plodové
koncentraci, byla podobná nebo mírně vyšší než u matek.
Distribuční objem je omezen hlavně na krev a rychle se vyměňující extracelulární tekutinu.
Koncentrace kyseliny valproové v mozkomíšním moku se blíží jejím koncentracím v plazmě.
Valproát prochází placentární bariérou a je vylučován do mateřského mléka v koncentracích, které
činí asi 1 - 10 % celkové sérové koncentrace. Při perorálním podávání se ustálené plazmatické
koncentrace dosáhne poměrně rychle - za 3 až 4 dny. Valproát se ve vysoké míře váže na
plazmatické bílkoviny, tato vazba závisí na dávce a je nasytitelná. Hlavní cestou biotransformace
valproátu je glukuronidace (~ 40 %), hlavně prostřednictvím UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7.
Molekula valproátu je dialyzovatelná, ale vylučuje se pouze volná forma (která tvoří asi 10 %).
Na rozdíl od ostatních antiepileptik, valproát nezvyšuje vlastní degradaci, stejně jako degradaci
ostatních látek, např. antikoncepce s obsahem estrogenů a progestagenů. Příčinou je skutečnost, že
valproát neindukuje enzym P 450.
Poločas látky se pohybuje kolem 8 - 20 hodin, u dětí je obvykle kratší.
Po konjugaci s kyselinou glukuronovou a beta-oxidaci je natrium-valproát vylučován hlavně močí.
Přípravek Convulex CR má jako forma s prodlouženým uvolňováním léčivé látky při podávání
stejných dávek několik výhod:
• mizí období latence po podání;
• prodlužuje se absorpce;
• maximální plazmatické koncentrace celkové i ve volné formě jsou nižší asi o 25 %, ale relativně
stabilní plateau se objeví do 4 - 14 hodin po perorálním podání. Vzhledem k těmto „useknutým”
píkům koncentrace kyseliny valproové jsou vyrovnanější během celých 24 hodin. Po podání ve
dvou dávkách denně je výchylka kolísání plazmatických koncentrací asi poloviční;
• korelace mezi dávkou a plazmatickými koncentracemi celkové i volné formy se více blíží
linearitě.
Clearance valproátu je u dětí od 10 let a dospívajících podobná jako u dospělých. U pediatrických
pacientů do 10 let se systémová clearance valproátu s věkem mění. U novorozenců a kojenců do měsíců je clearance valproátu ve srovnání s dospělými nižší a nejnižší je bezprostředně po narození.
V přehledu vědecké literatury vykazoval poločas valproátu u kojenců do 2 měsíců značnou variabilitu
v rozmezí od 1 do 67 hodin. U dětí ve věku 2-10 let je clearance valproátu o 50% vyšší než u
dospělých.
18/20
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Valproát nebyl mutagenní ani u bakterií, ani v testu na myších lymfomech in vitro a nevyvolával
opravu DNA v primárních kulturách hepatocytů potkanů. In vivo však bylo dosaženo protichůdných
výsledků při teratogenních dávkách v závislosti na cestě podání. Po perorálním podání, převládající
cestě podání u člověka, nevyvolával valproát chromozomální aberace v kostní dřeni potkanů ani
dominantní letální účinky u myší. Intraperitoneální injekce valproátu zvýšila počet zlomů vláken DNA
a poškození chromozomů u hlodavců. V publikovaných studiích byly navíc hlášeny zvýšené výměny
sesterských chromatid u pacientů s epilepsií vystavených valproátu ve srovnání s neléčenými
zdravými subjekty. Protichůdné výsledky však byly získány při porovnání údajů u pacientů s epilepsií
léčených valproátem s údaji u neléčených pacientů s epilepsií. Klinický význam těchto nálezů
týkajících se DNA/chromozomů není znám.
Preklinické údaje získané na základě konvenčních studií kancerogenity neodhalily žádné zvláštní
riziko pro člověka.
Reprodukční toxicita
Valproát vyvolal teratogenní účinky (malformace několika orgánových systémů) u myší, potkanů a
králíků.
U první generace potomků myší a potkanů po expozici in utero byly hlášeny abnormality chování.
Některé změny chování byly také pozorovány ve druhé generaci a tyto změny byly méně výrazné ve 3.
generaci myší po akutní expozici první generace teratogenním dávkám valproátu in utero. Základní
mechanismy a klinický význam těchto nálezů nejsou známy.
Studie na zvířatech ukazují, že při působení valproátu in utero dochází k morfologickým a funkčním
změnám sluchového systému u potkanů a myší.
Toxicita natrium-valproátu je u zvířat nízká, a tím nižší, o čím menší zvíře se jedná.
Akutní toxicita (vyskytující se při velmi vysokých dávkách) vyvolává symptomy jako ospalost,
imobilitu a v případě, že léčba pokračuje po několik dní i kóma a smrt (snížení činnosti CNS a
destrukce jaterní tkáně).
Chronická toxicita končí ztrátou chuti, poklesem tělesné hmotnosti, útlumem krvetvorby
(hematopoetické a lymfatické tkáně) a atrofií varlat v důsledku zániku zárodečných buněk.
Např. u potkanů se neobjevuje žádný toxický účinek při dávkách pod 230 mg/kg/den. Známky
chronické toxicity lze nalézt u dávek 400 mg/kg/den a akutní intoxikace začíná při 1250 mg/kg/den.
Ve studiích toxicity při opakovaném podávání byly u dospělých potkanů a psů po perorálním podávání
v dávkách 1 250 mg/kg/den, resp. 150 mg/kg/den hlášeny degenerace/atrofie varlat nebo abnormality
spermatogeneze a snížení hmotnosti varlat.
U mláďat potkanů byl pokles hmotnosti varlat pozorován pouze při dávkách překračujících maximální
tolerovanou dávku (od 240 mg/kg/den intraperitoneálně nebo intravenózně) a bez souvisejících
histopatologických změn. Při tolerovaných dávkách (do 90 mg/kg/den) nebyly zaznamenány žádné
účinky na samčí reprodukční orgány. Na základě těchto dat nebyla mláďata považována za náchylnější
k nálezům na varlatech než dospělí jedinci. Relevance nálezů na varlatech pro pediatrickou populaci
není známa.
Ve studii fertility na potkanech nezměnil valproát v dávkách až 350 mg/kg/den reprodukční výkonnost
samců. Mužská neplodnost však byla identifikována jako nežádoucí účinek u člověka (viz body 4.6 a
4.8).
LD50 natrium-valproátu v mg/kg/den
Druh p.o. i.v.
Myš 1020-1070 750-Potkan 670-1890 710-Morče 824
19/20
Křeček 1740-2190
Králík 1468-1650
Pes 1420
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Monohydrát kyseliny citronové
Ethylcelulosa
Amonio-methakrylátový kopolymer typ B v prášku
Mastek
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát
Amonio-methakrylátový kopolymer typ A v prášku
Triethyl-citrát
Sodná sůl karmelosy
Oxid titaničitý
Vanilin
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v dobře uzavřeném vnitřním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
a) Hnědá skleněná lahvička s HDPE šroubovacím pojistným uzávěrem
b) HDPE lahvička uzavřená pojistným uzávěrem
c) PP tuba s HDPE pojistným uzávěrem s bílým LPDE víčkem
Krabička
Velikost balení: 50, 100 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
G.L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, Lannach, Rakousko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
300 mg: 21/173/01-C
20/20
500 mg: 21/184/01-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 16. 5. Datum posledního prodloužení registrace: 3. 12.
10. DATUM REVIZE TEXTU
8. 3.
sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
▼ Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Convulex CR 300 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Convulex CR 500 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Convulex CR 300 mg: Jedna tableta obsahuje natrii valproas 300 mg.
Convulex CR 500 mg: Jedna tableta obsahuje natrii valproas 500 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
Convulex CR 300 mg: Jedna tableta obsahuje 42 mg sodíku.
Convulex CR 500 mg: Jedna tableta obsahuje 70 mg sodíku.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta s prodlouženým uvolňováním
Popis přípravku:
300 mg: bílé oválné tablety, na jedné straně s půlicí rýhou a vyraženým označením "CC3"
500 mg: bílé oválné tablety, na jedné straně s půlicí rýhou a vyraženým označením "CC5"
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek se užívá k léčbě generalizované a parciální epilepsie, zvláště u následujících záchvatů:
• generalizované a parciální záchvaty se sekundární generalizací
absence
myoklonické záchvaty
tonicko-klonické záchvaty
atonické záchvaty
smíšené záchvaty
• parciální záchvaty:
jednoduché a komplexní záchvaty
• specifické syndromy (Westův, Lennox-Gastautův)
2/20
Přípravek se užívá k léčbě manické epizody dospělých pacientů s bipolární poruchou, u nichž není
léčba lithiem tolerována nebo je kontraindikována. Pokračování léčby po manické epizodě lze zvážit
u pacientů s akutní mánií, kteří odpovídali na léčbu valproátem.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dávku je nutno stanovit podle věku a tělesné hmotnosti; kromě toho je třeba brát ohled i na značnou
šíři individuální citlivosti na valproát.
Přesná korelace mezi denní dávkou, sérovou koncentrací a terapeutickým efektem nebyla dosud
nalezena. V zásadě by optimální dávkování mělo být stanoveno podle klinické odpovědi; výsledky
vyšetření plazmatické hladiny kyseliny valproové lze použít jen jako doplněk k výsledkům klinického
sledování, pokud se nedosáhne přiměřené kontroly záchvatů nebo pokud hrozí výskyt nežádoucích
účinků. Za účinné rozmezí se obvykle považuje 40 - 100 mg/l (300 - 700 mol/l).
Zahájení terapie:
• U pacientů bez jiné antiepileptické medikace má být dávka postupně zvyšována ve 2- až 3denních
intervalech tak, aby se optimální dávky dosáhlo asi za týden.
• U pacientů, kteří již užívali jiná antiepileptika, má náhrada valproátem probíhat postupně tak, aby
optimální dávky bylo dosaženo během 2 týdnů. Původní terapii je třeba rovněž vysazovat
postupně.
• Přidávání dalšího antiepileptika, pokud je nutné, je také třeba provádět postupně.
Počáteční denní dávka činí obvykle 10 - 15 mg/kg tělesné hmotnosti, dále je třeba ji upravit podle
klinického účinku. Optimální dávka je obvykle mezi 20-30 mg/kg. Pokud se však při vyšetření hladiny
valproátu v séru terapeutického rozmezí nedosáhne a nedojde k uspokojivé kompenzaci choroby, je
možno dávku přiměřeně zvýšit. Při denních dávkách vyšších než 50 mg/kg je třeba pacienty pečlivě
sledovat. Neměla by být překročena maximální dávka 60 mg/kg/den.
Dávkování při léčbě epilepsie:
Dospělí: Obvyklá dávka je v rozmezí 20 - 30 mg/kg denně.
Děti: Obvyklá dávka je mezi 15 - 45 mg/kg denně. U dětí mladších 11 let je vhodnější podávat léčivý
přípravek perorálně ve formě sirupu.
Starší pacienti: Ačkoli se kinetika přípravku ve starším věku mění, nemá tato změna větší klinický
význam a dávku je třeba opět stanovit podle klinické odpovědi.
U starších pacientů se zvyšuje hladina volné (tj. nevázané) kyseliny valproové.
Pokud je nezbytné zvýšit dávku, je doporučeno jak u dospělých, tak u dětí postupné zvyšování v
týdenních intervalech o 5 - 10 mg/kg/den.
Neměla by být překročena maximální dávka 60 mg/kg/den.
Pacienti s renální insuficiencí
U pacientů s renální insuficiencí může být nutné dávku snížit a u pacientů na hemodialýze naopak
dávku zvýšit. Valproát je dialyzovatelný (viz bod 4.9). Dávkování má být upraveno na základě
klinického sledování pacienta (viz bod 4.4).
Dávkování u manické epizody u bipolární poruchy:
Dospělí:
Denní dávka má být stanovena a individuálně kontrolována ošetřujícím lékařem.
Doporučená úvodní denní dávka je 750 mg. Mimo to byl v klinických studiích prokázán přijatelný
bezpečnostní profil úvodní dávky valproátu 20 mg/kg tělesné hmotnosti. Lékové formy
s prodlouženým uvolňováním je možno podávat jednou nebo dvakrát denně. Dávka má být zvyšována
co možná nejrychleji až do dosažení nejnižší terapeutické dávky, která zabezpečí požadovaný klinický
účinek. Denní dávka má být přizpůsobena klinické odpovědi pacienta tak, aby bylo možné
individuálně stanovit nejnižší účinnou dávku.
Průměrná denní dávka valproátu se obvykle pohybuje v rozmezí 1 000 až 2 000 mg. Pacienti, kterým
jsou podávány denní dávky vyšší než 45 mg/kg tělesné hmotnosti, mají být pečlivě monitorováni.
3/20
Při pokračování léčby manických epizod u bipolární poruchy je třeba individuálně upravit dávkování
na nejnižší možnou účinnou dávku.
Dívky a ženy, které by mohly otěhotnět
Léčba valproátem musí být zahájena a sledována specialistou se zkušenostmi s léčbou epilepsie
nebo bipolární poruchy. Valproát se má používat k léčbě dívek a žen, které by mohly otěhotnět,
pouze tehdy, pokud jiná léčba není účinná nebo není tolerována.
Valproát se předepisuje a vydává v souladu s Programem prevence početí pro přípravky s obsahem
valproátu (body 4.3 a 4.4).
Při pravidelném vyhodnocování výsledků léčby je nutné pečlivě zvážit přínosy a rizika.
Valproát se má přednostně předepisovat jako monoterapie a v nejnižší účinné dávce, pokud možno
ve formě s prodlouženým uvolňováním. Denní dávka se má rozdělit do nejméně dvou dílčích dávek
(viz bod 4.6).
Pediatrická populace:
Účinnost přípravku Convulex CR v léčbě manických epizod u bipolární poruchy nebyla
u dětí do 18 let stanovena. Informace týkající se bezpečnosti u dětí viz bod 4.8.
Způsob podání
Dělitelné tablety umožňují přesnější rozdělení dávek, přičemž prodloužené uvolňování je i při
rozdělení tablety zachováno. Přípravek mohou při léčbě epilepsie užívat i děti, pokud jsou schopny
přijímat tuto lékovou formu (obvykle od 3 let).
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Akutní a chronická hepatitis.
• Pankreatitida.
• Závažná hepatopatie, zvláště poléková, v osobní nebo rodinné anamnéze.
• Porfyrie.
• Porucha metabolismu močoviny (viz bod 4.4).
• Valproát je kontraindikován u pacientů se známými mitochondriálními poruchami způsobenými
mutacemi jaderného genu kódujícího mitochondriální enzym polymerázu γ (POLG), například
Alpersův-Huttenlocherův syndrom, a u dětí mladších 2 let, u kterých je podezření na možný
výskyt poruchy související s POLG (viz bod 4.4).
Přípravek Convulex CR je dále kontraindikován v následujících situacích:
Léčba epilepsie
• v období těhotenství, pokud je k dispozici jiná vhodnější alternativní léčba (viz body 4.4 a 4.6).
• u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence početí (viz
body 4.4 a 4.6).
Léčba bipolární poruchy
• v období těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
• u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence početí (viz
body 4.4 a 4.6).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Program prevence početí
Valproát má vysoký teratogenní potenciál a u dětí exponovaných valproátu in utero je
vysoké riziko vrozených malformací a poruch vývoje nervového systému (viz bod 4.6).
Convulex CR je kontraindikován v následujících situacích:
4/20
Léčba epilepsie
• v období těhotenství, pokud je k dispozici jiná vhodnější alternativní léčba (viz body 4.a 4.6).
• u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence
početí (viz body 4.3 a 4.6).
Léčba bipolární poruchy
• v období těhotenství (viz body 4.3 a 4.6).
• u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence
početí (viz body 4.3 a 4.6).
Podmínky Programu prevence početí:
Předepisující lékař musí zajistit, aby
• v každém případě byly vyhodnoceny individuální okolnosti, včetně diskuse s pacientkou,
aby se zajistilo její zapojení, aby byly prodiskutovány terapeutické možnosti a pacientka
porozuměla rizikům a opatřením nezbytným k minimalizaci rizika.
• u všech pacientek byla zhodnocena možnost otěhotnění.
• pacientka porozuměla a pochopila rizika vrozených malformací a poruch vývoje
nervového systému, včetně závažnosti těchto rizik pro děti exponované valproátu
in utero.
• pacientka porozuměla nutnosti podstoupit těhotenský test před zahájením léčby a v
průběhu léčby, podle potřeby.
• pacientka byla poučena ohledně antikoncepce a byla schopna používat účinnou
antikoncepci (další informace naleznete v podbodu Antikoncepce v tomto upozornění
v rámečku) bez přerušení po celou dobu trvání léčby valproátem.
• pacientka porozuměla potřebě pravidelného (alespoň jednou ročně)
přehodnocování léčby specialistou se zkušenostmi v léčbě epilepsie nebo bipolární
poruchy
• pacientka porozuměla nutnosti konzultace se svým lékařem, jakmile plánuje těhotenství,
aby se zajistila včasná konzultace a převedení na jiné alternativní léčebné možnosti před
početím a přerušením používání kontracepce.
• pacientka porozuměla, že v případě těhotenství je třeba se neprodleně poradit se svým
lékařem.
• pacientka obdržela příručku pro pacienta.
• pacientka potvrdila, že rozumí rizikům a nezbytným opatřením v souvislosti s léčbou
valproátem (Každoročně podepisovaný formulář s informacemi o riziku).
Tyto podmínky se týkají také žen, které nejsou v současné době sexuálně aktivní, pokud
předepisující lékař zvážil, že nemá přesvědčivé důkazy o nemožnosti otěhotnění.
Dívky
• Předepisující lékař musí zajistit, že rodiče/opatrovníci dívky rozumí nutnosti kontaktovat
specialistu, jakmile u dívky, užívající valproát, nastane menarché.
• Předepisující lékař musí zajistit, že rodičům/opatrovníkům dívky, u níž nastalo menarché,
5/20
byly poskytnuty veškeré informace o riziku vrozených malformací a poruch vývoje
nervového systému, včetně závažnosti těchto rizik u dětí exponovaných valproátu in
utero.
• U pacientek, u nichž nastalo menarché, musí předepisující specialista každoročně
přehodnocovat potřebu léčby valproátem a zvažovat alternativní léčebné možnosti.
Pokud je valproát jedinou vhodnou léčbou, je třeba prodiskutovat potřebu použití účinné
antikoncepce a všechny další podmínky programu prevence početí. Specialista musí
vynaložit veškeré úsilí, aby převedl dívku na alternativní léčbu před dosažením její
dospělosti.
Těhotenský test
Před zahájením léčby valproátem musí být vyloučeno těhotenství. Léčba valproátem nesmí být
zahájena u žen, které by mohly otěhotnět, bez negativního výsledku těhotenského testu
(těhotenský test z krevní plazmy) potvrzeného zdravotníkem, aby se vyloučilo neúmyslné
použití v těhotenství.
Antikoncepce
Ženy, které by mohly otěhotnět, a kterým je předepsán valproát, musí používat účinnou
antikoncepci bez přerušení po celou dobu trvání léčby valproátem. Těmto pacientkám musí být
poskytnuty veškeré informace o prevenci početí a doporučeno poradenství, pokud nepoužívají
účinnou antikoncepci. Má se použít alespoň jedna účinná metoda antikoncepce (nejlépe
nezávislá na uživatelce, jako je nitroděložní tělísko nebo implantát) nebo dvě doplňkové formy
antikoncepce, včetně bariérové metody. V každém případě mají být při výběru kontracepční
metody posouzeny individuální okolnosti včetně diskuse s pacientkou, aby se zajistilo její
zapojení a dodržování zvolených opatření. I v případě, že pacientka má amenoreu, musí
dodržovat všechna doporučení ohledně účinné antikoncepce.
Přípravky obsahující estrogen
Současné užívání s přípravky obsahujícími estrogen, včetně hormonální antikoncepce obsahující
estrogen, může potenciálně vést ke snížení účinnosti valproátu (viz bod 4.5). Předepisující lékaři
mají sledovat klinickou odpověď (kontrola záchvatů nebo kontrola nálady) při zahájení nebo
přerušení léčby přípravky obsahujícími estrogen.
Valproát naopak nesnižuje účinnost hormonální antikoncepce.
Každoroční přehodnocení léčby specialistou
Specialista má alespoň jednou ročně zhodnotit, jestli je valproát pro pacientku nejvhodnější
léčbou. Specialista má s pacientkou prodiskutovat Každoročně podepisovaný formulář s
informacemi o riziku při zahájení léčby a během každoročního přehodnocení a zaručit, že
pacientka rozumí jeho obsahu.
Plánování těhotenství
Pokud žena s epilepsií plánuje otěhotnět, musí specialista se zkušenostmi s léčbou epilepsie
přehodnotit léčbu valproátem a zvážit alternativní možnosti léčby. Je třeba vynaložit veškeré
úsilí k přechodu na vhodnou alternativní léčbu před početím a před přerušením používání
kontracepce (viz bod 4.6). Není-li změna léčby možná, má být žena dále poučena o rizicích
6/20
valproátu pro nenarozené dítě pro podporu jejího informovaného rozhodování ohledně
plánování rodičovství.
Pokud žena s bipolární poruchou plánuje otěhotnět, musí se poradit se specialistou se
zkušenostmi s léčbou bipolární poruchy a léčba valproátem má být přerušena a podle potřeby
nahrazena jinou alternativní léčbou v době před početím a před přerušením používání
kontracepce.
V případě těhotenství
Pokud žena užívající valproát otěhotní, musí být neprodleně odeslána ke specialistovi, aby
byla přehodnocena léčba valproátem a zváženy alternativní možnosti léčby. Pacientky
exponované valproátu během těhotenství a jejich partneři musí být odesláni ke specialistovi
se zkušenostmi v teratologii, aby posoudil situaci a poskytl poradenství ohledně expozice v
těhotenství (viz bod 4.6).
Lékárník musí zajistit, že
• při každém výdeji valproátu je pacientce poskytnuta karta pro pacientky a pacientka
rozumí jejímu obsahu.
• pacientky jsou upozorněny, aby v případě plánování nebo podezření na
těhotenství nepřerušovaly léčbu valproátem, ale okamžitě kontaktovaly
specialistu.
Edukační materiály
V rámci pomoci zdravotnickým pracovníkům a pacientkám vyvarovat se expozice valproátu
během těhotenství, poskytuje držitel rozhodnutí o registraci edukační materiály, aby
zdůraznil upozornění a poskytl doporučení ohledně užívání valproátu u žen, které by mohly
otěhotnět, a detaily Programu prevence početí. Informační příručka pro pacientky a karta pro
pacientky musí být poskytnuty všem ženám užívajícím valproát, které by mohly otěhotnět.
Každoročně podepisovaný formulář s informacemi o riziku musí být použit při zahájení
léčby a při každoročním přehodnocení léčby valproátem prováděném specialistou.
Zvláštní upozornění
Jaterní dysfunkce
Podmínky výskytu:
Výjimečně byly zaznamenány případy vážného poškození jater, někdy i s fatálním zakončením.
Zkušenosti s epilepsií ukazují, že toto riziko se týká zejména kojenců a malých dětí do 3 let věku s
těžkým záchvatovým onemocněním, poškozením mozku, mentální retardací nebo vrozenými
metabolickými nebo degenerativními chorobami, kterým se podává kombinovaná antikonvulzivní
terapie.
Od 3 let věku dítěte incidence poškození jater s rostoucím věkem výrazně klesá.
K těmto jaterním poškozením dochází ve většině případů během prvních 6 měsíců léčby.
Příznaky:
Pro časnou diagnózu jsou podstatné klinické příznaky. V úvahu je třeba vzít, zejména u rizikových
pacientů, následující stavy, které mohou předcházet výskytu žloutenky (viz výše Podmínky výskytu):
7/20
nespecifické příznaky, které se objevují náhle: astenie, anorexie, letargie, spavost, někdy jsou
provázeny opakovaným zvracením a bolestmi břicha;
u pacientů s epilepsií recidiva záchvatů.
Pacientům (nebo rodině v případě dětí) je třeba vysvětlit, aby okamžitě hlásili svému lékaři výskyt
jakýchkoli podobných příznaků. V takových případech je třeba ihned provést příslušná klinická a
laboratorní vyšetření jaterních funkcí.
Detekce:
Vyšetření jaterních funkcí je třeba provést před zahájením léčby a pak opakovaně během prvních měsíců terapie. Kromě běžných zkoušek jsou vhodné i testy, které hodnotí syntézu proteinů, zvláště
protrombinový čas. Pokud se potvrdí abnormálně nízký protrombinový čas, zvláště ve spojení s
dalšími abnormalitami (významný pokles fibrinogenu a koagulačních faktorů; zvýšené hladiny
bilirubinu a transamináz), musí se přípravek vysadit. Pokud jsou současně podávány salicyláty, je
třeba jejich podávání přerušit, neboť jejich metabolismus je podobný.
Pankreatitida
Velmi zřídka byly zaznamenány případy těžké pankreatitidy, které mohou končit úmrtím. Zvýšené
riziko výskytu je u malých dětí, riziko se snižuje s rostoucím věkem.
Rizikovými faktory mohou být těžké záchvaty, neurologická poškození nebo další současně podávaná
antikonvulzívní terapie. Jaterní selhání společně s pankreatitidou zvyšuje riziko fatálních následků.
Pacienti s akutními bolestmi břicha mají být ihned vyšetřeni lékařem. V případě rozvoje pankreatitidy
musí být léčba valproátem ihned přerušena.
Sebevražedné myšlenky a chování
U pacientů, kterým byla podávána antiepileptika v různých indikacích, byly hlášeny případy
sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných klinických studií kontrolovaných
placebem, ve kterých byla hodnocena antiepileptika, rovněž prokázala mírně zvýšené riziko
sebevražedných představ a chování. Mechanismus tohoto rizika není znám a dostupná data nevylučují
možnost zvýšeného rizika u valproátu. Proto by u pacientů měly být sledovány příznaky
sebevražedných představ či chování a zvážena vhodná léčba. Pacienti (a osoby poskytující pacientům
péči) mají být upozorněni na to, že v případě výskytu symptomů sebevražedného myšlení či chování
mají vyhledat lékařskou pomoc.
Karbapenemy
Současné užívání valproátu a karbapenemů se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Zvláštní opatření
• Vyšetření jaterních funkcí se doporučuje provést před zahájením terapie (viz bod 4.3) a pak
pravidelně v prvních 6 měsících terapie, především u rizikových pacientů (viz bod 4.4). Stejně
jako u většiny ostatních antiepileptik může dojít, zvláště na počátku léčby, k mírnému vzestupu
jaterních enzymů. Tento vzestup bývá přechodný a izolovaný, bez klinických příznaků. U těchto
pacientů je třeba provádět pečlivější a opakovaná laboratorní vyšetření (včetně protrombinového
času) a případně přistoupit k úpravě dávky.
• Před zahájením terapie se rovněž doporučuje provést hematologická vyšetření (krevní obraz
včetně počtu trombocytů, krvácivost, koagulační testy). Tato vyšetření je vhodné provést i před
chirurgickou operací nebo v případě spontánního krvácení či zvýšené tvorby modřin (viz bod 4.8).
• Současné podávání salicylátů má být vyloučeno (zvláště u dětí do 3 let) pro zvýšené riziko
hepatotoxicity.
8/20
• Vzhledem k výjimečně zaznamenaným imunitním poruchám je třeba zvážit možné riziko při
podávání přípravku pacientům s lupus erythematodes.
• Vzhledem k výjimečně zaznamenaným případům pankreatitidy mají být pacienti s akutními
bolestmi břicha ihned vyšetřeni lékařem. V případě rozvoje pankreatitidy musí být léčba
valproátem ihned přerušena.
• Rovněž pokud se předpokládá enzymatický defekt v oblasti cyklu močoviny, vzhledem k riziku
vzniku hyperamonemie je třeba před zahájením léčby provést příslušná laboratorní vyšetření.
• Antipsychotika a antidepresiva mohou snižovat křečový práh. Proto je třeba pozornější sledování
pacientů s epilepsií užívajících s těmito léčivy antiepileptika včetně valproátu.
• Podávání olanzapinu spolu s valproátem zvyšuje riziko neutropenie.
• Pacient má být informován o riziku zvýšení tělesné hmotnosti na začátku terapie; má být zvolena
vhodná strategie k minimalizaci takového rizika (viz bod 4.8).
• Pacienty s deficitem karnitin-palmitoyl transferázy (CPT) II. typu je třeba upozornit na zvýšené
riziko rhabdomyolýzy při užívání valproátu.
• Během léčby valproátem se nedoporučuje požívat alkohol.
Děti
U dětí do 3 let věku se doporučuje podávat valproát v monoterapii. Vždy by však mělo být jeho
podávání zváženo vzhledem k potenciálnímu riziku vzniku poškození jater nebo pankreatitidy (viz bod
4.4).
Současné podávání salicylátů má být vyloučeno zvláště u dětí do 3 let pro zvýšené riziko
hepatotoxicity.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin může být nutné snížit dávky na základě vzestupu sérové hladiny
volné kyseliny valproové (viz bod 5.2).
Pacienti se známou nebo suspektní mitochondriální poruchou
Valproát může vyvolat nebo zhoršit klinické projevy základních mitochondriálních onemocnění, které
jsou způsobeny mutacemi mitochondriální DNA i nukleárního genu kódujícího POLG. U pacientů s
dědičnými neurometabolickými syndromy způsobenými mutacemi genu pro mitochondriální enzym
polymerázu γ (POLG), například Alpersův-Huttenlocherův syndrom, se ve zvýšené míře vyskytuje
valproátem indukované akutní jaterní selhání a s ním související případy úmrtí.
Na poruchy související s POLG je třeba pomýšlet u pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou nebo u
pacientů s projevy, které by mohly svědčit pro poruchu spojenou s POLG. Jedná se mimo jiné o
encefalopatii nejasného původu, refrakterní epilepsii (fokální, myoklonickou), status epilepticus při
přijetí, vývojové opoždění, regresi psychomotorického vývoje, axonální senzoricko-motorickou
neuropatii, myopatii, cerebelární ataxii, oftalmoplegii nebo komplikovanou migrénu s okcipitální
aurou. Testování na mutace POLG je třeba provádět v souladu se současnou klinickou praxí
diagnostického hodnocení těchto poruch (viz bod 4.3).
Zhoršení záchvatů
Podobně jako u jiných antiepileptik mohou někteří pacienti užívající valproát paradoxně zaznamenat
reverzibilní zhoršení závažnosti (včetně status epilepticus) a zvýšení četnosti výskytu záchvatů nebo
nástup jiných typů záchvatů. Dostupná data ukazují, že toto riziko je u valproátu nízké. Nicméně
pacienti musí být upozorněni, aby neprodleně vyhledali svého lékaře v případě zhoršení záchvatů (viz
bod 4.8).
9/20
Přípravek Convulex CR 300 mg obsahuje 42 mg sodíku v jedné tabletě s prodlouženým uvolňováním,
což odpovídá 2,1 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro
dospělého, který činí 2 g sodíku.
Přípravek Convulex CR 500 mg obsahuje 70 mg sodíku v jedné tabletě s prodlouženým uvolňováním,
což odpovídá 3,5 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro
dospělého, který činí 2 g sodíku.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Účinky valproátu na jiná léčiva
- Neuroleptika, inhibitory MAO, antidepresiva a benzodiazepiny
Valproát může zvýšit účinek ostatních psychotropních léčiv, jako jsou neuroleptika, inhibitory MAO,
antidepresiva, benzodiazepiny. Je tedy nutné klinické sledování a případná úprava dávkování.
- Lithium
Přípravek Convulex CR nemá vliv na hladiny lithia v séru.
- Fenobarbital
Valproát zvyšuje plazmatické koncentrace fenobarbitalu (inhibicí jaterního katabolismu) a může se
tedy projevit ospalostí, zvláště u dětí. Lze proto doporučit klinické i laboratorní sledování během
prvních 15 dnů kombinované léčby. Pokud se ospalost objeví, je třeba dávky upravit.
- Primidon
Přípravek rovněž zvyšuje plazmatickou hladinu primidonu, čímž stoupá výskyt jeho nežádoucích
účinků (především sedace). Tyto účinky však s prodlužující se terapií mizí. Nicméně lze zejména na
počátku léčby doporučit klinické sledování a případnou úpravu dávky.
- Fenytoin
Valproát sice snižuje koncentraci celkového fenytoinu v plazmě, ale zvyšuje hladinu volného
fenytoinu s možnými příznaky předávkování (kyselina valproová nahrazuje fenytoin ve vazbě na
bílkoviny a inhibuje jeho odbourávání v játrech). Doporučuje se tedy klinické sledování. Při
stanovování hladiny fenytoinu v plazmě je nutné hodnotit především jeho volnou formu.
- Karbamazepin
Při současném podávání valproátu s karbamazepinem může dojít k potenciaci toxického účinku
karbamazepinu. Klinické sledování se doporučuje zvláště na počátku kombinované léčby, dávkování
může vyžadovat úpravu.
- Lamotrigin
Přípravek Convulex CR snižuje metabolismus lamotriginu a téměř dvojnásobně zvyšuje jeho
průměrný poločas. Tato interakce může vést ke zvýšení toxicity lamotriginu, zejména k závažným
kožním vyrážkám. Proto se doporučuje monitorovat klinický stav pacienta a případně upravit
dávkování (snížit dávky lamotriginu).
- Zidovudin
Plazmatické koncentrace zidovudinu může valproát naopak zvyšovat a zhoršovat tak jeho toxické
účinky.
10/20
- Felbamát
Kyselina valproová může snižovat průměrnou clearance felbamátu až o 16%.
- Olanzapin
Kyselina valproová může snížit plazmatické koncentrace olanzapinu.
- Rufinamid
Kyselina valproová může způsobit zvýšení plazmatické hladiny rufinamidu. Toto zvýšení je závislé
na koncentraci kyseliny valproové. Opatrnosti je třeba, zejména u dětí, protože tento účinek
postihuje ve větší míře tuto populaci.
- Propofol
Kyselina valproová může způsobit zvýšení hladiny propofolu v krvi. Při současném podání s
valproátem je nutné zvážit snížení dávky propofolu.
- Nimodipin
Současné podávání natrium-valproátu a nimodipinu může zvýšit expozici nimodipinu o 50 %.
V případě hypotenze má být proto dávka nimodipinu snížena.
Účinky jiných léčiv na valproát
Antiepileptika indukující enzymy (včetně fenytoinu, fenobarbitalu, karbamazepinu) snižují koncentraci
kyseliny valproové v séru. V případě kombinované léčby je nutno dávky stanovit v závislosti na
klinické odpovědi a výši krevních hladin přípravků.
Naopak, kombinace valproátu s felbamátem snižuje clearance kyseliny valproové o 22 až 50 %, čímž
se následně zvýší plazmatické koncentrace valproové kyseliny. Dávkování valproátu je pak třeba
monitorovat.
Meflochin zvyšuje metabolismus kyseliny valproové a má prokonvulzivní účinek, při kombinované
léčbě se tedy mohou objevit záchvaty.
Při současném podávání valproátu a látek s vysokou afinitou k plazmatickým proteinům (kyselina
acetylsalicylová) může dojít ke zvýšení koncentrace volné kyseliny valproové v séru.
Přísné sledování protrombinového času je nutné při současném podávání antikoagulancií závislých na
vitaminu K.
Sérové hladiny kyseliny valproové mohou být také zvýšeny při současném podávání s cimetidinem
nebo erythromycinem (jde o důsledek inhibice jaterního metabolismu).
Karbapenemy (panipenem, meropenem, imipenem...)
Při současném podávání karbapenemů a kyseliny valproové byly hlášeny případy, kdy hladina
kyseliny valproové v krvi poklesla o 60 – 100 % v průběhu dvou dnů, někdy ve spojení s křečemi.
Vzhledem k uvedené rychlosti a míře poklesu je třeba se vyvarovat současného podávání
karbapenemů u pacientů stabilizovaných na kyselině valproové (viz bod 4.4). Pokud je léčba těmito
antibiotiky nezbytná, má se pečlivě monitorovat hladina valproátu v krvi.
Rifampicin může snižovat hladinu kyseliny valproové v krvi, což vede ke ztrátě terapeutického účinku.
Proto může být při současném podávání s rifampicinem nutné upravit dávku valproátu.
11/20
- Inhibitory proteáz
Inhibitory proteázy, jako je lopinavir, ritonavir, snižují při současném podání plazmatické hladiny
valproátu.
- Kolestyramin
Kolestyramin může vést ke snížení plazmatické hladiny valproátu.
Přípravky obsahující estrogen, včetně hormonální antikoncepce obsahující estrogen
Estrogeny jsou induktory izoforem UDP-glukuronyltransferázy (UGT), které se podílejí na
glukuronidaci valproátu a mohou zvyšovat clearance valproátu, což by mělo za následek snížení sérové
koncentrace valproátu a potenciálně nižší účinnost valproátu (viz bod 4.4). Je třeba zvážit sledování
hladin valproátu v séru.
Valproát naopak neindukuje enzymy, nesnižuje tudíž účinnost estrogenních a progestagenních
látek u žen, které užívají hormonální antikoncepci.
Metamizol
Souběžné podávání valproátu s metamizolem, který je induktorem enzymů podílejících se na
metabolismu léčiv, včetně CYP2B6 a CYP3A4, může způsobit snížení plazmatických koncentrací
valproátu s možným snížením klinické účinnosti. Proto se doporučuje opatrnost při souběžném
podávání metamizolu a valproátu; podle potřeby je třeba sledovat klinickou odpověď a/nebo
plazmatické hladiny léků.
Jiné interakce
Současné podávání valproátu a topiramátu nebo acetazolamidu bylo spojeno s encefalopatií a/nebo
hyperamonemií. U pacientů léčených těmito dvěma látkami mají být pozorně sledovány příznaky a
projevy hyperamonemické encefalopatie.
- Kvetiapin
Při současném podávání valproátu a kvetiapinu se může zvýšit riziko neutropenie/leukopenie.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Teratogenita a účinky na vývoj
Valproát je kontraindikován k léčbě bipolární poruchy během těhotenství. Valproát je
kontraindikován k léčbě epilepsie během těhotenství, pokud existuje jiná vhodná alternativa
léčby epilepsie. Valproát je kontraindikován u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou
splněny podmínky Programu prevence početí (viz body 4.3 a 4.4).
Užívání valproátu v monoterapii a valproátu v kombinované léčbě, včetně jiných antiepileptik, je často
spojeno s abnormálními výsledky těhotenství. Dostupné údaje naznačují, že antiepileptická
polyterapie, včetně valproátu, je spojena s vyšším rizikem výskytu kongenitálních malformací plodu
než monoterapie valproátem.
Bylo prokázáno, že valproát prochází placentární bariérou, a to jak u zvířat, tak u člověka (viz bod
5.2).
Studie na zvířatech: u myší, potkanů a králíků byly prokázány teratogenní účinky (viz bod 5.3).
Kongenitální malformace
12/20
Údaje získané z metaanalýzy (včetně registrů a kohortových studií) ukázaly, že 10,73 % dětí žen s
epilepsií, které užívaly valproát v monoterapii během těhotenství, trpí vrozenými vadami (95 % CI:
8,16 - 13,29). Jedná se o větší riziko závažných malformací než u běžné populace, pro kterou je toto
riziko asi 2-3 %. Riziko je závislé na dávce, ale nelze stanovit prahovou hodnotu, pod níž žádné riziko
neexistuje.
Dostupné údaje ukazují zvýšený výskyt méně nebo více závažných malformací. Mezi nejčastější typy
malformací patří defekty neurální trubice, faciální dysmorfismus, rozštěp rtu a patra, kraniostenóza,
srdeční, renální a urogenitální vady, defekty končetin (včetně bilaterální aplazie radia) a četné
anomálie zahrnující různé tělesné systémy.
Expozice valproátu in utero může také vést k poruchám sluchu nebo hluchotě v důsledku malformací
ucha a/nebo nosu (sekundární účinek) a/nebo k přímému poškození sluchové funkce. Jsou popsány
případy jednostranné i oboustranné hluchoty nebo poškození sluchu. Výsledky nebyly ve všech
případech hlášeny. Pokud byly výsledky hlášeny, ve většině případů nedošlo k zotavení.
Expozice valproátu in utero může mít za následek malformace oka (včetně kolobomů a mikroftalmů),
které byly hlášeny ve spojení s dalšími kongenitálními malformacemi. Tyto malformace oka mohou
ovlivňovat vidění.
Vývojové poruchy
Údaje ukazují, že expozice valproátu in utero může mít nepříznivé účinky na duševní a fyzický vývoj
exponovaných dětí. Zdá se, že riziko je závislé na dávce. Na základě dostupných údajů ale prahovou
dávku, pod níž nehrozí riziko, není možné stanovit. Přesné gestační období s rizikem těchto účinků
není určité a možnost rizika v průběhu celého těhotenství nelze vyloučit.
Studie u dětí předškolního věku vystavených in utero valproátu ukazují, že až 30-40 % má zpoždění v
raném vývoji, jako např. mluví a chodí později, mají snížené intelektové schopnosti, špatné jazykové
dovednosti (mluvení a porozumění) a problémy s pamětí.
Inteligenční kvocient (IQ), měřený dětem školního věku (6 let), které mají v anamnéze expozici
valproátu in utero, byl v průměru o 7-10 bodů nižší, než u dětí vystavených jiným antiepileptikům. I
když roli přídatných faktorů nelze vyloučit, existují důkazy, že riziko ovlivnění intelektu u dětí
vystavených valproátu může být nezávislé na mateřském IQ.
K dispozici jsou pouze omezené údaje o dlouhodobých výsledcích.
Dostupné údaje z populační studie ukazují, že děti vystavené působení valproátu in utero jsou
ohroženy zvýšeným rizikem rozvoje poruchy autistického spektra (přibližně 3násobně) a
dětského autismu (přibližně 5násobně) ve srovnání s neexponovanou populací ve studii.
Dostupné údaje z jiné populační studie ukazují, že děti vystavené působení valproátu in utero
jsou ohroženy zvýšeným rizikem rozvoje poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD)
(přibližně 1,5násobně) ve srovnání s neexponovanou populací ve studii.
Pokud žena plánuje těhotenství
Pokud žena s epilepsií plánuje otěhotnět, musí specialista se zkušenostmi s léčbou epilepsie
přehodnotit léčbu valproátem a zvážit alternativní možnosti léčby. Je třeba vynaložit veškeré úsilí k
přechodu na vhodnou alternativní léčbu před početím a před přerušením používání kontracepce (viz
bod 4.4). Není-li změna léčby možná, má být žena dále poučena o rizicích valproátu pro nenarozené
dítě pro podporu jejího informovaného rozhodování ohledně plánování rodičovství.
Pokud žena s bipolární poruchou plánuje otěhotnět, musí se poradit se specialistou se
zkušenostmi s léčbou bipolární poruchy a léčba valproátem musí být přerušena a v případě
potřeby nahrazena jinou alternativní léčbou v době před početím a před přerušením používání
kontracepce.
13/20
Těhotné ženy
Valproát je kontraindikován k léčbě bipolární poruchy během těhotenství. Valproát je
kontraindikován k léčbě epilepsie během těhotenství, pokud existuje jiná vhodná alternativní
léčba epilepsie (viz body 4.3 a 4.4).
Pokud žena užívající valproát otěhotní, musí být neprodleně odeslána ke specialistovi, aby byly
zváženy alternativní možnosti léčby. Během těhotenství mohou mateřské tonicko-klonické záchvaty
a status epilepticus s hypoxií představovat velké riziko úmrtí matky a nenarozeného dítěte.
Pokud těhotná žena, navzdory známým rizikům valproátu v těhotenství a po pečlivém zvážení
alternativní léčby, musí za výjimečných okolností užívat valproát k léčbě epilepsie, doporučuje
se:
• užívat nejnižší účinnou dávku a rozdělit denní dávku valproátu do několika menších
dílčích dávek užívaných během dne. Použití lékové formy s prodlouženým
uvolňováním může být vhodnější než jiné lékové formy, aby se zabránilo vysokým
vrcholovým plazmatickým koncentracím (viz bod 4.2).
Všechny pacientky exponované valproátu během těhotenství a jejich partneři musí být odesláni ke
specialistovi se zkušenostmi v teratologii, aby posoudil situaci a poskytl poradenství ohledně
expozice v těhotenství. Musí se provádět specializované prenatální sledování, aby se zjistil možný
výskyt defektů neurální trubice nebo jiných malformací. Podávání kyseliny listové před otěhotněním
může snížit riziko defektů neurální trubice, které se mohou vyskytnout u všech těhotenství. Dostupné
údaje však nenaznačují, že je podávání kyseliny listové prevencí výskytu vrozených vad nebo
malformací způsobených expozicí valproátu.
Ženy ve fertilním věku
Přípravky obsahující estrogen
Přípravky obsahující estrogen, včetně hormonální antikoncepce obsahující estrogen, mohou
zvyšovat clearance valproátu, což by mělo za následek snížení sérové koncentrace valproátu a
potenciálně nižší účinnost valproátu (viz body 4.4 a 4.5)
Riziko u novorozenců
- Případy hemoragického syndromu byly hlášeny velmi vzácně u novorozenců, jejichž matky užívaly
valproát během těhotenství. Tento hemoragický syndrom souvisí s trombocytopenií,
hypofibrinogenemií a/nebo se snížením dalších koagulačních faktorů. Afibrinogenemie byla také
hlášena a může být fatální. Nicméně tento syndrom je třeba odlišit od poklesu faktorů vitamínu K
vyvolaných fenobarbitalem a enzymatickými induktory. Proto se u novorozenců musí provést
vyšetření počtu trombocytů, hladiny fibrinogenu v plazmě, koagulačních faktorů a koagulační testy.
- Byly hlášeny případy hypoglykemie u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během třetího
trimestru těhotenství.
- Případy hypothyreózy byly hlášeny u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během těhotenství.
- Abstinenční syndrom (jako je zejména agitovanost, podrážděnost, hyperexcitabilita, nervozita,
hyperkineze, tonické poruchy, třes, křeče a poruchy příjmu potravy) se může projevit u novorozenců,
jejichž matky užívaly valproát během posledního trimestru těhotenství.
Kojení
14/20
Valproát je vylučován do mateřského mléka v koncentraci v rozmezí od 1 % do 10 % hladiny v séru
matky. Hematologické poruchy byly prokázány u kojených novorozenců/kojenců léčených žen (viz bod
4.8).
S ohledem na přínos kojení pro dítě a na prospěšnost léčby pro matku je třeba rozhodnout, zda přerušit
kojení nebo přerušit/ukončit podávání přípravku Convulex CR.
Fertilita
Amenorea, polycystická ovaria a zvýšená hladina testosteronu byly hlášeny u žen užívajících valproát
(viz bod 4.8). Podávání valproátu může také narušit fertilitu u mužů (viz bod 4.8). Kazuistiky ukazují,
že dysfunkce fertility je reverzibilní po ukončení léčby.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Pacienty je nutno varovat před rizikem zvýšené ospalosti zvláště v případech kombinované
antikonvulzivní terapie a při současném užívání valproátu a benzodiazepinů. Řízení motorových
vozidel a obsluha strojů se obecně nedoporučuje.
4.8 Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle frekvence výskytu následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté
(≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné
(< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Vzácné: myelodysplastický syndrom.
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: anémie, trombocytopenie
Méně časté: leukopenie, pancytopenie.
Vzácné: selhání kostní dřeně, včetně čisté aplázie červené řady, agranulocytóza, makrocytová anémie,
makrocytóza.
Endokrinní poruchy
Méně časté: syndrom nepřiměřené sekrece ADH (SIADH), hyperandrogenismus (hirsutismus,
virilismus, akné, alopecie mužského typu a/nebo zvýšení androgenů).
Vzácné: hypotyreóza (viz bod 4.6).
Poruchy metabolismu a výživy
Časté: hyponatremie, zvýšení tělesné hmotnosti. Zvýšení tělesné hmotnosti je rizikovým faktorem pro
syndrom polycystických ovarií, proto by mělo být pečlivě monitorováno (viz bod 4.4).
Vzácné: hyperamonemie (viz bod 4.4), obezita.
Poměrně často se může vyskytnout izolovaná a středně těžká hyperamonemie beze změn jaterních
funkčních testů. Není důvodem k ukončení léčby. Byla hlášena i hyperamonemie provázená
neurologickými symptomy. V těchto případech je nutno provést další vyšetření (viz bod 4.4).
Psychiatrické poruchy
Časté: zmatenost, halucinace, agrese*, agitovanost*, porucha pozornosti*.
Vzácné: abnormální chování*, psychomotorická hyperaktivita*, poruchy učení*.
*Pozorováno zejména v pediatrické populaci
Poruchy nervového systému
Velmi časté: tremor.
Časté: extrapyramidové poruchy, stupor*, somnolence, křeče*, poruchy paměti, bolest hlavy,
nystagmus, závratě (závrať se může objevit několik minut po intravenózní injekci a po chvíli
spontánně odezní).
15/20
Méně časté: kóma*, encefalopatie*, letargie* (viz níže), reverzibilní parkinsonismus, ataxie,
parestezie, zhoršení záchvatů (viz bod 4.4).
Vzácné: reverzibilní demence spojená s reverzibilní mozkovou atrofií, kognitivní poruchy, sedace,
diplopie.
* Byl hlášen výskyt stuporu a letargie, někdy vedoucí k přechodnému kómatu (encefalopatie). Tyto
účinky byly izolované nebo spojené se zvýšeným výskytem křečí a vymizely po vysazení přípravku
nebo snížení dávky. Tyto případy byly většinou popsány při kombinované léčbě (zvláště
s fenobarbitalem nebo topiramátem) nebo po náhlém zvýšení dávek valproátu.
Poruchy ucha a labyrintu
Časté: ztráta sluchu.
Cévní poruchy
Časté: krvácení (viz bod 4.4 a 4.6).
Méně časté: vaskulitida.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: pleurální výpotek.
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: nauzea*.
Časté: zvracení, poruchy dásní (zejména hyperplazie dásně), stomatitida, bolest v horní časti břicha,
průjem. Vyskytují se často u některých pacientů na začátku léčby, ale i bez přerušení léčby během
několika dní obvykle vymizí.
* Také pozorována několik minut po intravenózním podání valproátu, spontánně odezněla po několika
minutách.
Méně časté: pankreatitida, někdy s letálním zakončením (viz bod 4.4).
Poruchy jater a žlučových cest
Časté: poškození jater (viz bod 4.4).
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: hypersenzitivita, přechodná a/nebo na dávce závislá alopecie, poruchy nehtu a nehtového lůžka.
Méně časté: angioedém, vyrážka, porucha ochlupení (jako je abnormální struktura vlasu, změny barvy
vlasů/chlupů, abnormální růst vlasů/chlupů).
Vzácné: toxická epidermální nekrolýza, Stevensův-Johnsonův syndrom a erythema multiforme,
polékový hypereozinofilní syndrom (syndrom DRESS).
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté: u pacientů dlouhodobě léčených valproátem byly hlášeny případy snížené kostní denzity,
osteopenie, osteoporózy a zlomenin. Mechanismus, kterým valproát ovlivňuje kostní metabolismus,
nebyl rozpoznán.
Vzácné: systémový lupus erythematodes, rhabdomyolýza (viz bod 4.4).
Poruchy ledvin a močových cest
Časté: močová inkontinence
Méně časté: enuréza.
Vzácné: reverzibilní Fanconiho syndrom (mechanismus vzniku tohoto účinku není zatím jasný).
Poruchy reprodukčního systému a prsů
Časté: dysmenorea.
Méně časté: amenorea.
Vzácné: neplodnost u mužů, polycystická ovaria.
Vrozené, familiární a genetické vady
Kongenitální malformace a vývojové poruchy (viz bod 4.4 a bod 4.6).
16/20
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté: hypotermie, nezávažné periferní otoky.
Vyšetření
Vzácné: snížení hladiny koagulačních faktorů (nejméně jednoho) v krvi, abnormální výsledky
koagulačních testů (jako je prodloužení protrombinového času, prodloužení aktivovaného parciálního
tromboplastinového času, prodloužení trombinového času, prodloužení INR) (viz body 4.4 a 4.6),
deficit biotinu/deficit biotinidázy.
Pediatrická populace
Bezpečnostní profil valproátu u pediatrické populace je srovnatelný s bezpečnostním profilem u
dospělých, nicméně některé nežádoucí účinky jsou závažnější nebo jsou pozorovány především u
pediatrické populace. U kojenců a malých dětí, zejména u dětí do 3 let, existuje zvláštní riziko
závažného poškození jater. U malých dětí existuje také zvláštní riziko pankreatitidy. Tato rizika
s rostoucím věkem klesají (viz bod 4.4). U pediatrické populace jsou pozorovány zejména
psychiatrické poruchy jako agrese, agitovanost, porucha pozornosti, abnormální chování,
psychomotorická hyperaktivita a porucha učení.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Mezi akutní příznaky masivního předávkování obvykle patří kóma se svalovou hypotonií,
hyporeflexií, miózou, zhoršenými respiračními funkcemi, metabolickou acidózou, hypotenzí a
oběhovým kolapsem/šokem.
Léčba je obvykle úspěšná, i když v souvislosti s masivním předávkováním byla popsána i úmrtí.
Příznaky však mohou být velmi variabilní - u velmi vysokých plazmatických hladin valproátu byly
popsány i záchvaty. Byly hlášeny případy otoku mozku a nitrolební hypertenze.
Protože přípravky s valproátem obsahují sodík, může při předávkování dojít k hypernatremii.
Nemocniční léčba předávkování je symptomatická, může být vhodný výplach žaludku do 10 - hodin po předávkování a monitorování vitálních funkcí.
V několika ojedinělých případech byl úspěšně použit naloxon. V případě velmi vážného předávkování
byla úspěšně použita dialýza nebo hemoperfúze.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptika, deriváty mastných kyselin
ATC kód: N03AG01
Jde o širokospektré antiepileptikum. Valproát má účinky především na nervový systém.
Farmakologické studie prokázaly, že valproát má antikonvulzivní účinky v různých modelech
experimentální epilepsie (generalizované a parciální záchvaty). U člověka má valproát rovněž
17/20
prokázanou antiepileptickou aktivitu u různých typů epilepsie. Hlavní mechanismus účinku je
pravděpodobně spojen s posílením gabaergního přenosu.
V některých in vitro studiích se ukázalo, že natrium-valproát stimuluje replikaci viru HIV, ale tento
účinek je mírný a závisí na volbě experimentálního modelu a na individuální in vitro odpovědi buňky
na valproáty. Důsledky pro klinické použití plynoucí z těchto pozorování nejsou známy. Nicméně tato
pozorování by měla být vzata v úvahu při interpretaci výsledků získaných na základě pravidelného
sledování virové zátěže u HIV pozitivních pacientů, kteří užívají natrium-valproát.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Biologická dostupnost natrium-valproátu po perorálním podání se blíží 100 %.
Distribuce
Placentární přenos (viz bod 4.6)
Valproát prochází placentární bariérou u zvířat i u člověka.
- U zvířat prochází valproát placentou v podobném rozsahu jako u člověka.
- V několika publikacích byla u člověka hodnocena koncentrace valproátu v pupeční šnůře
novorozenců při porodu. Sérová koncentrace valproátu v pupeční šňůře, odpovídající plodové
koncentraci, byla podobná nebo mírně vyšší než u matek.
Distribuční objem je omezen hlavně na krev a rychle se vyměňující extracelulární tekutinu.
Koncentrace kyseliny valproové v mozkomíšním moku se blíží jejím koncentracím v plazmě.
Valproát prochází placentární bariérou a je vylučován do mateřského mléka v koncentracích, které
činí asi 1 - 10 % celkové sérové koncentrace. Při perorálním podávání se ustálené plazmatické
koncentrace dosáhne poměrně rychle - za 3 až 4 dny. Valproát se ve vysoké míře váže na
plazmatické bílkoviny, tato vazba závisí na dávce a je nasytitelná. Hlavní cestou biotransformace
valproátu je glukuronidace (~ 40 %), hlavně prostřednictvím UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7.
Molekula valproátu je dialyzovatelná, ale vylučuje se pouze volná forma (která tvoří asi 10 %).
Na rozdíl od ostatních antiepileptik, valproát nezvyšuje vlastní degradaci, stejně jako degradaci
ostatních látek, např. antikoncepce s obsahem estrogenů a progestagenů. Příčinou je skutečnost, že
valproát neindukuje enzym P 450.
Poločas látky se pohybuje kolem 8 - 20 hodin, u dětí je obvykle kratší.
Po konjugaci s kyselinou glukuronovou a beta-oxidaci je natrium-valproát vylučován hlavně močí.
Přípravek Convulex CR má jako forma s prodlouženým uvolňováním léčivé látky při podávání
stejných dávek několik výhod:
• mizí období latence po podání;
• prodlužuje se absorpce;
• maximální plazmatické koncentrace celkové i ve volné formě jsou nižší asi o 25 %, ale relativně
stabilní plateau se objeví do 4 - 14 hodin po perorálním podání. Vzhledem k těmto „useknutým”
píkům koncentrace kyseliny valproové jsou vyrovnanější během celých 24 hodin. Po podání ve
dvou dávkách denně je výchylka kolísání plazmatických koncentrací asi poloviční;
• korelace mezi dávkou a plazmatickými koncentracemi celkové i volné formy se více blíží
linearitě.
Clearance valproátu je u dětí od 10 let a dospívajících podobná jako u dospělých. U pediatrických
pacientů do 10 let se systémová clearance valproátu s věkem mění. U novorozenců a kojenců do měsíců je clearance valproátu ve srovnání s dospělými nižší a nejnižší je bezprostředně po narození.
V přehledu vědecké literatury vykazoval poločas valproátu u kojenců do 2 měsíců značnou variabilitu
v rozmezí od 1 do 67 hodin. U dětí ve věku 2-10 let je clearance valproátu o 50% vyšší než u
dospělých.
18/20
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Valproát nebyl mutagenní ani u bakterií, ani v testu na myších lymfomech in vitro a nevyvolával
opravu DNA v primárních kulturách hepatocytů potkanů. In vivo však bylo dosaženo protichůdných
výsledků při teratogenních dávkách v závislosti na cestě podání. Po perorálním podání, převládající
cestě podání u člověka, nevyvolával valproát chromozomální aberace v kostní dřeni potkanů ani
dominantní letální účinky u myší. Intraperitoneální injekce valproátu zvýšila počet zlomů vláken DNA
a poškození chromozomů u hlodavců. V publikovaných studiích byly navíc hlášeny zvýšené výměny
sesterských chromatid u pacientů s epilepsií vystavených valproátu ve srovnání s neléčenými
zdravými subjekty. Protichůdné výsledky však byly získány při porovnání údajů u pacientů s epilepsií
léčených valproátem s údaji u neléčených pacientů s epilepsií. Klinický význam těchto nálezů
týkajících se DNA/chromozomů není znám.
Preklinické údaje získané na základě konvenčních studií kancerogenity neodhalily žádné zvláštní
riziko pro člověka.
Reprodukční toxicita
Valproát vyvolal teratogenní účinky (malformace několika orgánových systémů) u myší, potkanů a
králíků.
U první generace potomků myší a potkanů po expozici in utero byly hlášeny abnormality chování.
Některé změny chování byly také pozorovány ve druhé generaci a tyto změny byly méně výrazné ve 3.
generaci myší po akutní expozici první generace teratogenním dávkám valproátu in utero. Základní
mechanismy a klinický význam těchto nálezů nejsou známy.
Studie na zvířatech ukazují, že při působení valproátu in utero dochází k morfologickým a funkčním
změnám sluchového systému u potkanů a myší.
Toxicita natrium-valproátu je u zvířat nízká, a tím nižší, o čím menší zvíře se jedná.
Akutní toxicita (vyskytující se při velmi vysokých dávkách) vyvolává symptomy jako ospalost,
imobilitu a v případě, že léčba pokračuje po několik dní i kóma a smrt (snížení činnosti CNS a
destrukce jaterní tkáně).
Chronická toxicita končí ztrátou chuti, poklesem tělesné hmotnosti, útlumem krvetvorby
(hematopoetické a lymfatické tkáně) a atrofií varlat v důsledku zániku zárodečných buněk.
Např. u potkanů se neobjevuje žádný toxický účinek při dávkách pod 230 mg/kg/den. Známky
chronické toxicity lze nalézt u dávek 400 mg/kg/den a akutní intoxikace začíná při 1250 mg/kg/den.
Ve studiích toxicity při opakovaném podávání byly u dospělých potkanů a psů po perorálním podávání
v dávkách 1 250 mg/kg/den, resp. 150 mg/kg/den hlášeny degenerace/atrofie varlat nebo abnormality
spermatogeneze a snížení hmotnosti varlat.
U mláďat potkanů byl pokles hmotnosti varlat pozorován pouze při dávkách překračujících maximální
tolerovanou dávku (od 240 mg/kg/den intraperitoneálně nebo intravenózně) a bez souvisejících
histopatologických změn. Při tolerovaných dávkách (do 90 mg/kg/den) nebyly zaznamenány žádné
účinky na samčí reprodukční orgány. Na základě těchto dat nebyla mláďata považována za náchylnější
k nálezům na varlatech než dospělí jedinci. Relevance nálezů na varlatech pro pediatrickou populaci
není známa.
Ve studii fertility na potkanech nezměnil valproát v dávkách až 350 mg/kg/den reprodukční výkonnost
samců. Mužská neplodnost však byla identifikována jako nežádoucí účinek u člověka (viz body 4.6 a
4.8).
LD50 natrium-valproátu v mg/kg/den
Druh p.o. i.v.
Myš 1020-1070 750-Potkan 670-1890 710-Morče 824
19/20
Křeček 1740-2190
Králík 1468-1650
Pes 1420
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Monohydrát kyseliny citronové
Ethylcelulosa
Amonio-methakrylátový kopolymer typ B v prášku
Mastek
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát
Amonio-methakrylátový kopolymer typ A v prášku
Triethyl-citrát
Sodná sůl karmelosy
Oxid titaničitý
Vanilin
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v dobře uzavřeném vnitřním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
a) Hnědá skleněná lahvička s HDPE šroubovacím pojistným uzávěrem
b) HDPE lahvička uzavřená pojistným uzávěrem
c) PP tuba s HDPE pojistným uzávěrem s bílým LPDE víčkem
Krabička
Velikost balení: 50, 100 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
G.L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, Lannach, Rakousko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
300 mg: 21/173/01-C
20/20
500 mg: 21/184/01-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 16. 5. Datum posledního prodloužení registrace: 3. 12.
10. DATUM REVIZE TEXTU
8. 3.
Více o léku Convulex cr
Convulex cr
מבחר מוצרים בהצעה שלנו מבית המרקחת שלנו
|
במלאי | משלוח מ 79 CZK 939 CZK |