RAPAMUNE 2MG TBL OBD - Package insert

: Rapamune 2MG TBL OBD
सक्रिय पदार्थ: Sirolimus ()
वैकल्पिक: Rapamune
एटीसी समूह: L04AA10 - sirolimus
उत्पादक: Pfizer Europe MA EEIG, Bruxelles
:


PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1.NÁZEV PŘÍPRAVKU
Rapamune 1 mg/ml perorální roztok
2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml obsahuje sirolimusum1 mg.
Jedna 60ml lahvičkaobsahuje sirolimusum60mg.
Pomocné látkyseznámým účinkem
Jeden ml obsahuje až 25mgethanolu, přibližně 350mg propylenglykolu oleje.
Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.3.LÉKOVÁ FORMA
Perorální roztok
Světle žlutý až žlutý roztok
4.KLINICKÉ ÚDAJE
4.1Terapeutické indikace
Přípravek Rapamune je indikován u dospělých pacientů k profylaxi orgánové rejekce po transplantaci
ledviny s nízkým až středním imunologickým rizikem. V prvních 2–3 měsících po transplantaci se
přípravek Rapamune doporučuje podávat v kombinaci s mikroemulzí cyklosporinu a kortikosteroidy.
V udržovací terapii přípravkem Rapamunes kortikosteroidy je možno pokračovat pouze tehdy, jestliže
může být mikroemulze cyklosporinu postupně vysazena Přípravek Rapamune je indikovánkléčbě pacientů se sporadickoulymfangioleiomyomatózou se
středně těžkým onemocněním plic nebo zhoršující se funkcí plic4.2Dávkování a způsob podání
Dávkování
Profylaxe orgánové rejekce
Léčba má být zahájena a udržována pod vedením dostatečně erudovaného odborníka v transplantační
medicíně.
Počáteční terapie Obvyklým dávkovacím režimem pro přípravek Rapamune je podání jednorázové perorální dávky
6mgco nejdříve po transplantaci a následovně 2mg jednou denně, dokud nejsou kdispozici výsledky
terapeutického monitorování léčivého přípravku úpravadávkovánídosaženo minimální hladiny vrovnovážném stavu 4-12 ng/ml plné krve chromatografickysnižování dávky steroidů a mikroemulze cyklosporinu. Po první 2–3 měsíce po transplantaci se
doporučuje udržovat minimální koncentraci cyklosporinu vrovnovážném stavu v rozmezí 400ng/ml Ke snížení variability má být přípravek Rapamune podáván ve stejnou dobu ve vztahu k cyklosporinu,
hodiny po podání cyklosporinu, a vždy stejně, buď sjídlem,nebo bez jídlaUdržovací terapie:
Během 4–8 týdnů má být cyklosporin postupně vysazen a dávkování přípravku Rapamunemá být
upraveno tak, aby bylo dosaženo minimální hladiny vrovnovážném stavu 12–20ng/ml plné krve
Přípravek Rapamune má být podáván s kortikosteroidy. U pacientů, u kterých bylo vysazení
cyklosporinu buď neúspěšné, nebo se o ně nelze pokusit, se kombinace cyklosporinu a přípravku
Rapamunenemá podávat déle než 3 měsíce po transplantaci. U takových pacientů, je-li to klinicky
vhodné, má být přípravek Rapamune vysazen a má být zahájen alternativní imunosupresivnírežim.
Terapeutické monitorování léčivého přípravku a úprava dávky
Hladiny sirolimu v plné krvi mají být pečlivě monitorovány u následujících skupin pacientů:
12jejich vysazení 3mít svelkou pravděpodobností zvláštní požadavky na dávkování.
Terapeutické monitorování léčivého přípravku nemá být jediným podkladem pro úpravu léčby
sirolimem. Mají být pečlivě sledovány klinické známky/symptomy, biopsie tkání a laboratorní
parametry.
Většina pacientů, kteří dostávali 2 mg přípravku Rapamune 4 hodiny po podání cyklosporinu, měli
minimální koncentraci sirolimu vrovnovážném stavu v plné krvi v cílovém rozmezí od 4 do 12 ng/ml
terapeutických koncentrací léčiva u všech pacientů.
Optimálně má být úprava dávky přípravku Rapamune založena na více než jedné minimální hladině
vrovnovážném stavu získané po více než 5 dnech po předchozí změně dávky.
Pacienti mohou být při léčbě převedeni z lékové formy perorálního roztoku na tablety při zachování
stejného dávkování v mg. K potvrzení, že se hladina minimální koncentrace pohybuje v požadovaném
cílovém rozmezí, se doporučuje měření minimální koncentrace za 1–2 týdny po změně lékové formy
nebo síly tablety.
Po ukončení terapie cyklosporinem je doporučena cílová minimální koncentraci sirolimu
vrovnovážném stavu v rozmezí od 12 do 20 ng/ml inhibuje metabolismus sirolimu, a proto při ukončení podávání cyklosporinu se hladina sirolimu sníží,
pokud se dávka sirolimu nezvýší. Vezmeme-li v úvahu absenci farmakokinetické interakce
zvýšeníměl odpovídat podílu odstraněného cyklosporinu.
Je-li potřeba upravit dávkování vprůběhu udržovací terapie u většiny pacientů může být úprava založena na jednoduchém výpočtu: nová dávka přípravku
Rapamune= stávající dávka x zvýšit minimální koncentrace sirolimu, je třeba zvážit přidání ještě úvodní dávky knové udržovací
dávce: úvodní dávka přípravku Rapamune=3 x Maximální dávka přípravku Rapamunepodaná vjednom dni by neměla převýšit 40 mg. Jestliže
vdůsledku přidání úvodní dávky odhadovaná denní dávka převýší 40 mg, má být úvodní dávka
podávána 2 dny. Minimální koncentrace sirolimumá být monitorována minimálně 3 až 4 dny
po úvodní dávce Doporučované rozmezí 24hodinové minimální koncentrace pro sirolimus je založeno na
chromatografických metodách. Kměření koncentrací sirolimu vplné krvi se používají různé
analytické metody. Běžně se vklinické praxi měří koncentrace sirolimu vplné krvi chromatografickou
metodou a imunoanalýzou. Hodnoty koncentrací získané těmito rozdílnými metodami nelze vzájemně
zaměňovat. Všechny koncentrace sirolimu uváděné vtomto Souhrnu údajů opřípravku byly měřeny
chromatograficky nebo byly přepočteny na ekvivalenty chromatografické metody. Úpravy dávek
k cílovému rozmezí se provádí na základě metody použité ke stanovení minimálních koncentrací
sirolimu vrovnovážném stavu. Protože výsledky jsou závislé na analytické metodě a laboratoři a
mohou se vprůběhu času měnit, úpravy dávek k cílovému terapeutickému rozmezí musí být
provedeny sdetailní znalostí použité místně specifické analytické metody. Lékaři by proto měli být
průběžně informováni odpovědnými zástupci místních laboratoří o používaných metodách pro
stanovení koncentrace sirolimu vdané laboratoři.
Pacienti se sporadickoulymfangioleiomyomatózou Léčba má být zahájena a udržována pod vedením dostatečně erudovaného odborníka.
U pacientů sS-LAM má být počáteční dávka přípravku Rapamune 2mg/den. Za 10 až 20dní je třeba
změřit minimální koncentraci sirolimu v rovnovážném stavu v plné krvi a upravit dávkovánítak, aby
se koncentrace udržovala vrozmezí 5 až 15ng/ml.
U většiny pacientů může být úprava dávky založena na jednoduchémvýpočtu: nová dávkapřípravku
Rapamune=stávajícídávka x přípravku Rapamune vycházející zkoncentrací sirolimu v nerovnovážném stavumohou způsobit
předávkování nebo poddávkování, neboť sirolimus má dlouhý poločas vylučování. Po úpravě
udržovací dávky přípravku Rapamune musí pacienti dostávat tuto novou dávku po dobu nejméně 7 až
14dní, než se provede další úprava dávkovánína základěmonitorování koncentrací. Po dosažení
stabilní dávky se monitorování hladiny léku provádí alespoň jednou za 3měsíce.
Údaje z kontrolovaných studií léčby S-LAM delší než jeden rok nejsou v současnosti k dispozici,
přínosy léčby je tudíž nutné při dlouhodobém podávání vyhodnocovat opakovaně.
Zvláštní skupiny pacientů
Černošskápopulace
Existují pouze omezené informace svědčící o tom, že černošští příjemci transplantované ledviny
účinnosti jako u nečernošských pacientů. Údaje o účinnosti a bezpečnosti jsou příliš omezené, než aby
dovolily speciální doporučení pro použití sirolimu u černošských příjemců.
Starší pacienti
Klinické studie spřípravkem Rapamune ve formě perorálního roztoku neobsahovaly dostatečný počet
pacientů starších 65 let, aby bylo možno určit, zda tito odpovídají na léčbu odlišně od mladších
pacientů Poruchafunkceledvin
Nevyžaduje se žádná úprava dávky Poruchafunkcejate
U pacientů s poruchou jaterních funkcí může být snížena clearance sirolimu se závažnou jaterní poruchou se doporučuje snížit udržovací dávku přípravku Rapamunepřibližně o
jednu polovinu.
U pacientů s poruchou jaterních funkcí se doporučuje pozorně monitorovat minimální hladinu sirolimu
v rovnovážném stavu v plné krvi dávkováníPacienti se závažnou jaterní poruchou mají být monitorováni každých 5 až 7 dnů, dokud 3 po sobě
jdoucí minimální hladiny vrovnovážném stavu po úpravě dávky nebo po úvodní dávce neprokážou
stabilní koncentrace sirolimu, neboť kvůli prodlouženému poločasu vylučování se rovnovážného stavu
dosahuje se zpožděním.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Rapamuneu dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyly stanoveny.
Údaje, které jsou vsoučasné době kdispozici, jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, nelze však
poskytnout žádné doporučení kdávkování.
Způsob podání
Přípravek Rapamune je určen pouze k perorálnímu podávání.
Ke snížení variability má být přípravek Rapamune užíván vždy stejně buď sjídlem,nebo bez jídla.
Grapefruitový džus by měl být vyloučen ze stravy Návod na ředění léčivého přípravku před podáním,viz bod 6.4.3Kontraindikace
Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnoulátku uvedenou vbodě 6.Přípravek Rapamune perorální roztok obsahuje sójový olej. Pacienti alergičtí na burské oříšky nebo
sóju nesmí tento lék užívat.
4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Přípravek Rapamune nebyl dostatečně studován u pacientůpo transplantaci ledviny s vysokým
imunologickým rizikem,proto se u této skupiny pacientů nedoporučuje U pacientů po transplantaci ledvinysopožděným nástupem funkce štěpu může sirolimus zpozdit
obnovení jeho renálních funkcí.
Hypersenzitivní reakce
Podávání sirolimu bylo spojeno s hypersenzitivními reakcemi včetně anafylaktických/anafylaktoidních
reakcí, angioedému, exfoliativní dermatitidy a alergické vaskulitidy Současné podávání sjinými léky
Imunosupresivní látkyV klinických studiích byl sirolimus podávánsoučasně s následujícími látkami: takrolimem,
cyklosporinem, azathioprinem, mofetil-mykofenolátem, kortikosteroidy a cytotoxickými protilátkami.
Sirolimus nebyl rozsáhle zkoušen v kombinaci s jinými imunosupresivními látkami.
Při současném podávání přípravku Rapamunea cyklosporinu mají být sledovány renální funkce. U
pacientů se zvýšenou hladinou sérového kreatininu se má uvažovat o odpovídajícím přizpůsobení
imunosupresivního režimu. Při současném podávání dalších látek, o nichž je známo, že poškozují
renální funkce, je třeba zvýšené pozornosti.
Pacienti léčení cyklosporinem a přípravkem Rapamune měli po 3 měsících vyšší sérovou hladinu
kreatininu a nižší vypočítanou hodnotu glomerulární filtrace ve srovnání s kontrolní skupinou pacientů
léčených cyklosporinem a placebem nebo cyklosporinem a azathioprinem. Pacienti s úspěšně
vysazeným cyklosporinem měli nižší sérové hladiny kreatininu a vyšší hodnoty vypočítané
glomerulární filtrace, jakož i nižší výskyt malignit ve srovnání s pacienty, u nichž se pokračovalo v
podávání cyklosporinu. Nelze doporučit nepřetržité podávání cyklosporinu současně spřípravkem
Rapamune v udržovací terapii.
Na základě informací zdalších klinických studií se nedoporučuje použití přípravku Rapamune,
mofetil-mykofenolátu a kortikosteroidů vkombinaci sindukcí protilátek u pacientů s de novotransplantovanou ledvinou Doporučuje se pravidelné monitorování množství vylučovaných proteinů močí. Ve studii hodnotící
konverzi zinhibitorů kalcineurinu na přípravek Rapamune v udržovací terapii pacientů po
transplantaci ledviny bylo od 6. do 24. měsíce po konverzi na přípravek Rapamune často pozorováno
zvýšené vylučování proteinů močí nefrózy zinhibitoru kalcineurinu takrolimu na přípravek Rapamune upacientů po transplantaci ledviny
spojovánasnepříznivým bezpečnostním profilem bez přínosu účinnosti,a proto ji nelze doporučitbod 5.1Současné podávání přípravku Rapamunesinhibitorem kalcineurinu může zvýšit riziko hemolyticko-
uremického syndromu/tromboticko-trombocytopenické purpury/trombotické mikroangiopatie
Inhibitory HMG-CoA reduktázy
V klinických studiích bylo dobře tolerováno současné podávání přípravku Rapamune a inhibitorů
HMG-CoA reduktázy a/nebo fibrátů. Pacienti léčení přípravkem Rapamunescyklosporinem nebo bez
cyklosporinumají být sledováni pro zvýšené lipidy a pacienti, kterým je podáván inhibitor HMG-CoA
reduktázy a/nebo fibrát, mají být v průběhu terapie sledováni pro možnost rozvoje rhabdomyolýzy a
dalších nežádoucích účinků popsaných v SPC těchto látek.
Isoenzymy cytochromu P450aP-glykoprotein
Nedoporučuje se podávat sirolimus současně se silnými inhibitory CYP3A4 a/nebo multilékové
efluxní pumpyP-glykoproteinunebo klarithromycinSouběžné podávání se silnýmiinduktory CYP3A4 a/nebo P-gp nedoporučuje.
Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání induktorů nebo inhibitorů CYP3A4 a/nebo P-gp,
doporučuje se vprůběhu jejich souběžného podávání se sirolimem a po jejich vysazení monitorovat
minimální koncentrace sirolimu vplné krvi a sledovat klinický stav pacienta. Může být nutná úprava
dávky sirolimuAngioedém
Současné podávání přípravku Rapamune sinhibitoryangiotensin konvertujícího enzymu kreakcím typu angioneurotického edému.Zvýšené hladiny sirolimu způsobené například interakcí se
silnými inhibitory CYP3A4 rozvoj angioedému přípravku Rapamune či po snížení jeho dávky.
Zvýšené četnostiakutní rejekcepotvrzené biopsií transplantaci ledvinypři současném podávání sirolimu s ACE inhibitoryužívající sirolimus mají být při současném užívání ACE inhibitorů pečlivě sledováni.
Očkování
Imunosupresiva mohou ovlivňovat odpověď na očkování. V průběhu léčení imunosupresivy, včetně
přípravku Rapamune, může být očkování méně účinné. V průběhu užívání přípravku Rapamune je
třeba se vyhnout podání živých vakcín.
Malignity
Imunosuprese může vést ke zvýšené vnímavosti k infekci a k možnému rozvoji lymfomu a dalších
malignit, zejména kožních obvykle omezena expozice slunečnímu světlu a ultrafialovému oděvu a používáním krémů s vysokým ochranným faktorem.
Infekce
Nadměrné potlačení imunitního systému může také zvýšit náchylnost kinfekcím, včetně oportunních
infekcí Mezi těmito stavyupacientů po transplantaci ledvinyjsou virová nefropatie spojená sBK viry a
progresivní multifokální leukoencefalopatie kcelkové vysoké imunosupresivní zátěži a mohou véstkzávažným nebo fatálním stavům, o nichž by
lékaři měli uvažovat při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů se zhoršující se
renální funkcí nebo sneurologickými symptomy.
U pacientůpo transplantaci ledviny, kterým nebyla podávána antimikrobiální profylaxe, byly hlášeny
případy pneumonie vyvolané Pneumocystis carinii. Proto má být prvních 12 měsíců po transplantaci
podávána antimikrobiální profylaxe proti Pneumocystis carinii.
První 3 měsíce po transplantaci ledviny se doporučuje profylaxe proti cytomegaloviru obzvláště u pacientů se zvýšeným rizikem onemocnění CMV.
Jaterní porucha
U pacientů s jaterní poruchou se doporučuje pečlivě sledovat minimální hladiny sirolimu
vrovnovážném stavu v plné krvi. U pacientů se závažnou jaterní poruchou se doporučuje snížit
udržovací dávku přibližně o jednu polovinu na základě snížené clearance tito pacienti mají prodloužený poločas vylučování, mělo by se terapeutické monitorování po úvodní
dávce nebo po změně dávky provádět po delší časové období až do dosažení stabilních koncentrací
Populace po transplantaci plic a jate
Bezpečnost a účinnost přípravku Rapamune v rámci imunosupresivní terapie po transplantaci jater
nebo plic nebyla stanovena, proto se takové podávání nedoporučuje.
Ve dvou klinických studiích u pacientů s de novotransplantovanými játry bylo podávání sirolimu
scyklosporinem nebo s takrolimem spojeno se zvýšeným počtem trombóz jaterních arterií, což
většinou vedlo ke ztrátěštěpu nebo k úmrtí.
Klinická studie u pacientů po transplantaci jater, randomizovaných na pacienty, u nichždošlo ke
konverzi zrežimu založeného na inhibitorech kalcineurinupacienty, kteřípokračovalivrežimu založeném na inhibitorechkalcineurinu transplantaci jater neprokázala superioritu glomerulární filtrace hodnot, po 12 měsících skupiny, která pokračovala vrežimu založeném na CNIčetnosti kombinované ztráty štěpu a chybí údaje o přežití nebo úmrtnosti ve skupině pacientů léčených
sirolimem po konverzi vporovnání se skupinou pokračující vléčení CNI. Četnost úmrtí ve skupině
léčené sirolimem po konverzi byla vyšší než ve skupině pokračující vléčení CNI, i když četnosti se
nelišily signifikantně. Četnosti předčasného ukončení studie, všech nežádoucích účinků infekcívyšší ve skupině pacientů léčených sirolimem po konverzi vporovnání se skupinou pokračující
vléčení CNI.
U pacientů s de novotransplantovanými plicemi, u nichž byl sirolimus součástí imunosupresivního
režimu, byly zjištěny případy dehiscence bronchiální anastomózy končící většinou smrtí.
Systémové účinky
U pacientů užívajících přípravek Rapamune bylo také hlášeno zhoršené nebo opožděné hojení ran
zahrnující lymfokéluupacientů po transplantaci ledvinya dehiscenci ran. Podle údajů lékařské
literatury mohou mít pacienti sbody mass indexem abnormálního hojení ran.
U pacientů užívajících přípravek Rapamune bylo také hlášeno hromadění tekutiny zahrnující periferní
edémy, lymfedém, pleurální výpotek a perikardiální výpotek výpotků u dětí a dospělýchPoužití přípravku Rapamunevyvolalo zvýšení hladin cholesterolu a triglyceridů v séru, které může
vyžadovat léčení. Pacientům léčeným přípravkem Rapamune mají být laboratorně stanovovány
hladiny tuků a při zjištění hyperlipidemie mají být provedena následná opatření, jako je dieta, cvičení a
podávání léků snižujících hladinu lipidů. U pacientů se stanovenou hyperlipidemií má být před
zahájením imunosupresivního režimu spřípravkem Rapamune vyhodnocen poměr rizika a přínosu.
Podobně má být znovu vyhodnocen poměr rizika a přínosu při pokračování terapie přípravkem
Rapamune u pacientů se závažnou nezvládnutelnou hyperlipidemií.
Ethanol
Přípravek Rapamune perorální roztokobsahuje až 3,17obj. % ethanolu dávky obsahuje až 150mg alkoholu, což odpovídá 3,80ml piva nebo 1,58ml vína. Tato dávka
alkoholu může být škodlivá pro nemocné, kteří trpí alkoholismem, a měla by být brána vúvahu při
podávání těhotným nebo kojícím ženám, dětem a vysoce rizikovýmskupinám, jako jsou pacienti
sonemocněním jater nebo epilepsií.
Udržovací dávky 4mg nebo méně obsahují malé množství ethanolu pravděpodobné, žejsoupříliš nízké, aby byly škodlivé.
4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Sirolimus je rozsáhle metabolizován isozymem CYP3A4 ve střevní stěně a v játrech. Sirolimus je také
substrátem pro efluxní pumpu mnoha léčiv, P-glykoprotein Proto absorpce a následné vylučování sirolimu mohou být ovlivňovány látkami, působícími na tyto
proteiny. Inhibitory CYP3A4 klarithromycinrifampicin nebo rifabutinpodávání sirolimu se silnými inhibitory CYP3A4nebo induktory CYP3A4 se nedoporučuje 4.4Rifampicin Rapamunesnížilo koncentraci sirolimu v plné krvi přípravku Rapamune. Rifampicin zvýšil clearance
sirolimu přibližně 5,5-krát a snížil AUC přibližně o 82% a Cmaxpřibližně o 71%. Současné podávání
rifampicinu a sirolimu se nedoporučuje Ketokonazol sirolimuzperorálního roztoku přípravku Rapamune, což se projevilo zvýšením Cmax4,4-krát, tmax1,krát a AUC 10,9-krát. Současné podávání sirolimu a ketokonazolu se nedoporučuje Vorikonazolvorikonazolu subjektům bylo hlášeno zvýšení Cmax a AUC o sedminásobek, resp. jedenáctinásobek. Současné
podávání sirolimu a vorikonazolu se nedoporučuje Diltiazem ovlivnilo biologickou dostupnost sirolimu. Cmaxsirolimu byla zvýšena 1,4-krát, tmaxzvýšen 1,3-krát a
AUC zvýšen 1,6-krát. Sirolimus neovlivnil farmakokinetiku diltiazemu a metabolitů
desacetyldiltiazemu a desmetyldiltiazemu. Při současném podání sirolimu a diltiazemu má být
sledována hladina sirolimu v krvi a může být nezbytné upravit dávkování.
Verapamil rozsah absorpce obou léků. Cmaxsirolimu v plné krvi se zvýšila 2,3-krát, tmax 1,1-krát a AUC 2,2-krát.
Cmaxa AUC S-měly být monitorovány a mělo by se uvažovat o vhodném snížení dávek obou léků.
Erythromycin rozsah absorpce obou léků. Cmaxsirolimu v plné krvi se zvýšila 4,4-krát, tmax 1,4-krát a AUC 4,2-krát.
Cmaxbáze erythromycinu v plasmě se zvýšila 1,6-krát, tmax 1,3-krát a AUC 1,7-krát. Hladiny sirolimu
by měly být monitorovány a mělo by se uvažovat o vhodném snížení dávek obou léků.
Cyklosporin podávaný současně cyklosporinu se rovněž odrazil zvýšením Cmaxa tmax sirolimu. Cmaxa AUC sirolimu zůstaly
nezměněny, když byl sirolimus podán 2 hodiny před podáním cyklosporinu. Jednotlivá dávka
sirolimu, pokud byla podána současně nebo se 4hodinovým odstupem, neovlivnila u zdravých
dobrovolníků farmakokinetiku cyklosporinu Rapamune 4 hodiny po aplikaci cyklosporinu Kanabidiol Při současném užívání skanabidiolem byly hlášeny zvýšené hladiny sirolimu vkrvi. Souběžné
podávání kanabidiolu sjiným perorálně podávaným inhibitorem mTOR ve studii se zdravými
dobrovolníky vedlo vdůsledku inhibice intestinálního efluxu P-gp kanabidiolem ke zvýšení expozice
inhibitoru mTOR přibližně 2,5krát jak pro Cmax, tak pro AUC.Při současném podávání kanabidiolu
apřípravku Rapamuneje třeba postupovat sopatrností, přijemž je třeba pečlivě sledovat výskyt
nežádoucíchúčinků. Sledujte hladinusirolimu vkrvi apodle potřeby upravte dávkuPerorální antikoncepce
Nebyla pozorována signifikantní farmakokinetická interakce mezi perorálním roztokem přípravku
Rapamune a 0,3 mg norgestrelu/0,03 mg ethinylestradiolu. I když výsledky studie interakcí po
jednotlivé dávceléčiva svědčí o nepřítomnosti farmakokinetické interakce s perorálními
kontraceptivy, výsledky nemohou vyloučit možnost změn farmakokinetiky, které mohou ovlivnit
účinnost perorální antikoncepce v průběhu dlouhodobé terapie přípravkem Rapamune.
Další možné interakce
Inhibitory CYP3A4 mohou snížit metabolismus sirolimu a zvýšit jeho hladinu vkrvi.Mezi tyto
inhibitory patří některá antimykotika antibiotika ritonavir, indinavir, boceprevir, telaprevirInduktory CYP3A4 mohou zvýšit metabolismus sirolimu a snížit jeho hladinu v krvi tečkovaná –Hypericum perforatum, antikonvulziva: karbamazepin, fenobarbital, fenytoinI když sirolimus inhibuje lidský jaterní mikrosomální cytochrom P450CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a
CYP3A4/5 in vitro, nepředpokládá se, že inhibuje aktivitu těchto isozymů in vivo, protože k vyvolání
inhibice jsou nutné mnohem vyšší koncentrace než koncentrace, kterých bylo dosaženo u pacientů
užívajících terapeutické dávky přípravku Rapamune. Inhibitory P-gp mohou snížit eflux sirolimu ze
střevních buněk a zvýšit jehohladinu.
Grapefruitový džus ovlivňuje metabolismus zprostředkovaný CYP3A4 a měl by proto být vyloučen ze
stravy.
Po látkách zvyšujících kinetiku gastrointestinálního traktu jako cisaprid a metoklopramid mohou být
pozorovány farmakokinetické interakce.
Klinicky významné farmakokinetické interakce nebyly pozorovány mezi sirolimem a následujícími
látkami: aciklovir, atorvastatin, digoxin, glibenklamid, methylprednisolon, nifedipin, prednisolon a
trimethoprim/sulfamethoxazol.
Pediatrická populace
Studieinterakcí byly provedeny pouze u dospělých.
4.6Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilnímvěku
V průběhu terapie přípravkem Rapamune a po 12 týdnů po ukončení jeho podávání musí být
používána účinná antikoncepce Těhotenství
Údaje o podávání sirolimu těhotným ženámjsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu Rapamune nemá být podáván v průběhu těhotenství, pokud to není zcela nezbytné. V průběhu terapie
přípravkem Rapamunea po 12 týdnů po ukončení jeho podávání musí být používána účinná
antikoncepce.
Kojení
Po podání radioaktivně značeného sirolimu je radioaktivita vylučována do mléka kojících potkanů.
Není známo, zda se sirolimus vylučujedo lidského mateřského mléka. Pro možné nežádoucí účinky
sirolimu na kojené děti má být kojení během léčby přípravkem Rapamune přerušeno.
Fertilita
U některých pacientů léčených přípravkem Rapamunebylo pozorováno zhoršení parametrů spermií.
Tyto účinky byly ve většině případů reverzibilní po ukončení podávání přípravku Rapamune5.3.4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Není známo, že by přípravek Rapamune ovlivňoval schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat
stroje.Nebyly provedeny studie sledující ovlivnění schopnosti řídit motorová vozidla a obsluhovat
stroje.
4.8Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky pozorované při profylaxi orgánové rejekce po transplantaci ledviny
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky léku anemie, horečka, hypertenze, hypokalemie, hypofosfatemie, infekce močových cest,
hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, hyperglykemie, bolest břicha, lymfokéla, periferní otok,
artralgie, akné, průjem, bolest, obstipace, nauzea, bolest hlavy, zvýšená hladina kreatininu v krvi a
zvýšená hladina laktátdehydrogenázy Četnost jakýchkoli nežádoucích účinků se může zvyšovat se zvyšující se minimální hladinou sirolimu
vrovnovážném stavu v krvi.
Následující seznam nežádoucích účinků je založen na zkušenostech zklinických studií a na
postmarketingových zkušenostech.
Vtřídách orgánových systémů jsou nežádoucí účinky rozděleny do skupin četnosti výskytu pacientů, u kterých se očekává daný nežádoucí účinek1/1000Vkaždé skupině četnosti výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Většina pacientů byla v imunosupresivních režimech zahrnujících přípravek Rapamune vkombinaci
sjinými imunosupresivními látkami.
Třída tělesného
orgánu
Velmi časté
Méně časté
Vzácné
Četnostnení
známa
údajů nelze
určit)
Infekce a
infestace
Pneumonie
Mykotické
infekce
Virové infekce
Bakteriální
infekce
Infekcevirem
herpes simplex
Infekce
močových cest
Sepse
Pyelonefritis
Infekce
způsobená
cytomegalovire
m
Herpes zoster
způsobený
virem varicella
zoster
Kolitida
vyvolaná
Clostridium
difficile
Mykobakteri
ální infekce
tuberkulózy)
Infekce
způsobená
virem
Epstein-
Barrové
Třída tělesného
orgánu
Velmi časté
Méně časté
Vzácné
Četnostnení
známa
údajů nelze
určit)
Novotvary
benigní, maligní
a blíže neurčené
a polypy)
Ne-
melanomová
rakovina kůže*
Lymfom *;
maligní
melanom*;
posttrans-
plantační
lymfoprolife-
rativní
porucha
Neuroendokrin
ní karcinom
kůže*
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Trombocytope-
nie
Anemie
Leukopenie
Hemolyticko-
uremický
syndrom
Neutropenie
Pancytopenie
Trombotická
trombocyto-
penická
purpura
Poruchy
imunitního
systému
Přecitlivělost
angioedému,
anafylaktické
reakce a
anafylaktoidní
reakce)
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hypokalemie
Hypofosfatemie
Hyperlipidemie
hypercholeste-
rolemie)
Hyperglykemie
Hypertriglyce-
ridemie
Diabetes
mellitus
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavySyndrom zadní
reverzibilní
encefalopatie
Srdeční poruchyTachykardiePerikardiální
výpotek
Cévní poruchyLymfokéla
Hypertenze
Žilní trombóza
hlubokéžilní
trombózy)
Lymfedém
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Plicní embolie
Pneumonitida*
Pleurální
výpotek
Epistaxe
Plicní
hemoragie
Alveolární
proteinóza
Gastrointesti-
nální poruchy
Bolest břicha
Průjem
Obstipace
Nauzea
Pankreatitida
Stomatitis
Ascites
Poruchy jater a
žlučových cest
Abnormální
funkční jaterní
testySelhání jater*
Třída tělesného
orgánu
Velmi časté
Méně časté
Vzácné
Četnostnení
známa
údajů nelze
určit)
zvýšené
alaninamino-
transferázy
azvýšené
aspartátamino-
transferázy)
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka
Akné
Exfoliativní
dermatitida
Hypersenzi-
tivní
vaskulitida
Poruchy
pohybového
systému a
pojivové tkáně
ArtralgieNekróza kostí
Poruchy ledvin a
močových cest
ProteinurieNefrotický
syndrom bod. 4.Fokální
segmentová
glomerulo-
skleróza*
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Porucha
menstruace
amenorey a
menoragie)
Ovariální cysty
Celkové a jinde
nezařazené
poruchy a
lokální reakce po
podání
Edém
Periferní otok
Horečka
Bolest
Porucha hojení*
Abnormální
klinické a
laboratorní
nálezy
nezařazené jinde
Zvýšená hladina
laktátdehydro-
genázy vkrvi
Zvýšená hladina
kreatininu
v krvi
*Viz oddíl níže.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Imunosuprese zvyšuje citlivost k rozvoji lymfomu a dalších malignit, zejménakožních U pacientů léčených imunosupresivy, včetně přípravku Rapamune, byly hlášeny případy virové
nefropatie spojené sBK viry, jakož i případy progresivní multifokální leukoencefalopatie spojené sJC viry.
Byla zaznamenána hepatotoxicita.Riziko se může zvyšovat se zvyšující se minimální hladinou
sirolimu vrovnovážném stavu v krvi. Při zvýšených minimálních hladinách sirolimu vrovnovážném
stavu v krvi byla vzácně zaznamenánafatální hepatická nekróza.
U pacientů v imunosupresivních režimech spřípravkem Rapamune se vyskytly případy intersticiálního
plicního onemocnění pneumonie /BOOP/ a plicní fibrózyetiologií. V některých případech intersticiální plicní onemocnění ustoupilo po ukončení nebo snížení
dávek přípravku Rapamune. Riziko se může zvyšovat se zvyšující se minimální hladinou sirolimu
vrovnovážném stavu v krvi.
Po transplantaci bylo zaznamenáno zhoršené hojení, včetně fasciální dehiscence, incizní hernie a
disrupce anastomózy U některých pacientů léčených přípravkem Rapamune bylo pozorováno zhoršení parametrů spermií.
Tyto účinky byly ve většině případů reverzibilní po ukončení podávání přípravku Rapamune5.3U pacientů sopožděným nástupem funkce štěpu může sirolimus zpozdit obnovení jeho renálních
funkcí.
Současné podávání sirolimu sinhibitory kalcineurinu může zvýšit rizikoHUS/TTP/TMA vyvolaných
inhibitory kalcineurinu.
Byla hlášena fokální segmentová glomeruloskleróza.
U pacientů, kterým byl podáván přípravek Rapamune, bylo také zaznamenánohromadění tekutin
včetně periferního edému, lymfedému, pleurálního výpotku a perikardiálních výpotků hemodynamicky významných výpotků u dětí a dospělýchVestudii, která hodnotí bezpečnost a účinnost konverze z kalcineurinových inhibitorů na sirolimus
pacientů z podskupiny bod5.1zahrnujících pneumonii, akutní rejekci,ztrátu štěpu a smrt 36měsícůByly hlášeny ovariální cysty a menstruační poruchy spříznaky ovariální cysty by měly být doporučeny na další vyšetření. Výskyt ovariálních cyst může
být vyšší u premenopauzálních žen ve srovnání spostmenopauzálními ženami. Vněkterých případech
se ovariální cysty vstřebaly a menstruační poruchy vymizely po vysazení podávání přípravku
Rapamune.
Pediatrická populace
U dětí a dospívajících srovnatelném způsobu podávání a dávkování přípravku Rapamune.
Bezpečnost byla hodnocena v kontrolované klinické studii, do níž byli zařazeni pacienti po
transplantaci ledviny ve věku pod 18 let suvažovaným vysokým imunologickým rizikem,
definovaným jako jedna nebo více akutních epizod rejekce alotransplantátu vanamnéze a/nebo
přítomnost chronické nefropatie alotransplantátu, potvrzená biopsií ledviny přípravku Rapamunevkombinaci sinhibitory kalcineurinu a skortikosteroidy bylo spojeno se
zvýšeným rizikem zhoršení renální funkce, s poruchou hladin lipidů vséru triglyceridů a cholesterolu vkrvi, aj.dospělé ani dětské pacienty Vjiné studii, do níž bylo zařazeno 274 pacientů po transplantaci ledviny ve věku do 20 let včetně,
která měla hodnotit bezpečnost progresivního snižování dávky kortikosteroidů po transplantaciimunosupresivní dávku sirolimu a inhibitoru kalcineurinu vkombinaci sindukcí basiliximabem, byl
hlášen u 19 rozvinul PTLD. Všichni pacienti, u nichž se PTLD rozvinul, byli mladší 18 let.
Nejsou dostatečné zkušenosti, aby mohlo být doporučeno podávání přípravku Rapamuneu dětí a
dospívajících Nežádoucí účinky pozorované u pacientů sS-LAM
Bezpečnost byla hodnocena v kontrolované studii zahrnující 89pacientů sLAM, z nichž 81pacientů
mělo S-LAM a 42 z nichbylo léčeno přípravkem Rapamune přípravku pozorované u pacientů sS-LAModpovídaly již známému bezpečnostnímu profilu přípravku
pro indikaci profylaxe orgánové rejekce po transplantaci ledviny,a navíc byl pozorován úbytek tělesné
hmotnosti, který byl ve studii hlášen svyšší četností u přípravku Rapamune v porovnání s placebem
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku.Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9Předávkování
Dosud jsou minimální zkušenosti s předávkováním. Jeden pacient dostal záchvat síňové fibrilace po
požití 150 mg přípravku Rapamune. Celkově jsou nežádoucí účinky po předávkování v souladu s
účinky uvedenými v části 4.8. Ve všech případech předávkování mají být zahájena celková podpůrná
opatření. Na základě špatné rozpustnosti přípravku Rapamuneve vodě a jeho vysoké vazby na
erytrocyty lze očekávat, že přípravek Rapamune nebude ve významné míře dialyzovatelný.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva ATCkód:L04AASirolimus inhibuje aktivaci T buněk, vyvolanou většinou podnětů, blokováním kalcium-dependentních
a kalcium-independentních intracelulárních signálních transdukcí. Studie demonstrovaly, že jeho
účinky jsou zprostředkovány mechanismem, který je odlišný od mechanismu účinku cyklosporinu,
takrolimu a dalších imunosupresivních látek. Experimentální důkazy svědčí o tom, že sirolimus se
váže na specifický cytosolový protein FKPB-12 a že komplex FKPB-12 -sirolimus inhibuje aktivaci
savčího rapamycinového cíle mTOR vede k blokádě mnoha specifických signálních transdukčních cest. Výsledkem je inhibice
aktivace lymfocytů, která vede k imunosupresi.
U zvířat má sirolimus přímý účinek na aktivaci T a B buněk, potlačující tak reakce zprostředkované
imunitním systémem, jako je rejekce aloštěpu.
LAM zahrnuje infiltraci tkáně plic buňkami podobnými buňkám hladké svaloviny,nesoucími
inaktivující mutace genu TSC aktivuje signální dráhu mTOR, což následně vede kbuněčné proliferaci auvolnění lymfangiogenních
růstových faktorů. Sirolimus inhibuje aktivovanou dráhu mTOR,atím iproliferaci LAM buněk.
Klinické studie
Profylaxe orgánové rejekce
Ve studiích 3. fáze zahrnujících pacienty s renálním aloštěpem od mrtvého nebo žijícího
dárce byli studováni pacienti s nízkým až středním imunologickým rizikem s ukončeným podáváním
cyklosporinu na udržovací terapii přípravkem Rapamune. Dodatečně byli zařazeni příjemci po
opakované transplantaci, jejichž předchozí štěpy přežily nejméně 6 měsíců po transplantaci. U
pacientů s rejekční epizodou 3. st. dle Banffské klasifikace, kteří byli závislí na dialýze a měli sérový
kreatinin vyšší než 400 μmol/l, nebo kteří měli nepřiměřenou funkci ledvin, aby jim mohl být
cyklosporin vysazen, nebylo podávání cyklosporinu ukončeno. Ve studii s eliminací cyklosporinu při
udržovací terapii přípravkem Rapamune nebylo dostatečné množství pacientů s vysokým
imunologickým rizikem ztráty štěpu, a proto se jim tento léčebný režim nedoporučuje.
Po 12, 24 a 36 měsících bylo přežití štěpu a pacienta vobou skupinách podobné. Po 48 měsících byl
statisticky signifikantní rozdíl vpřežití štěpu ve prospěch přípravku Rapamuneve skupině, u které byl
cyklosporin vysazen, v porovnání se skupinou léčenou přípravkem Rapamune a cyklosporinem
randomizaci byl ve skupině, u které byl cyklosporin vysazen, signifikantně vyšší podíl první rejekce
potvrzené biopsií rozdíl mezi oběma skupinami nebyl signifikantní.
Po 12, 24, 36, 48 a 60 měsících ve skupině pacientů léčených přípravkem Rapamune, u nichž byl
cyklosporin vysazen, byla signifikantně vyšší průměrná vypočítaná glomerulární filtrace skupině léčené přípravkem Rapamunescyklosporinem. Na základě analýzy údajů z36 měsíců a dále,
které ukázaly rostoucí rozdíl vpřežívání štěpu a renálních funkcích, jakož i signifikantně nižší tlak
krve ve skupině, u níž byl cyklosporin vysazen, bylo rozhodnuto ukončit hodnocení ve skupině léčené
přípravkem Rapamune scyklosporinem. Vobdobí do 60 měsíců byla incidence nekožních malignit
signifikantně vyšší vkohortě spokračujícím podáváním cyklosporinu ve které byl cyklosporin vysazen signifikantně prodloužena.
Bezpečnost a účinnost konverze zinhibitorů kalcineurinu na přípravek Rapamune u udržovací terapie
pacientů po transplantaci ledviny multicentrické kontrolovanéstudii rozdělené podle úvodní vypočítané GFR než 40 ml/min.kortikosteroidy. Zařazování do skupiny pacientů súvodní vypočítanou GFR menší než 40 ml/min.
bylo přerušeno kvůli nerovnováze voblasti bezpečnosti Ve skupině pacientů súvodní vypočítanou GFRvětší než 40 ml/min. nedošlo kcelkovému zlepšení
renálních funkcí. Po 1 a 2 letech byl podobný podíl akutních rejekcí, ztráty štěpu a úmrtnost. Léčbu
vyžadující nežádoucí účinky se vyskytovaly častěji vprvních 6 měsících po konverzi na přípravek
Rapamune. Po 24 měsících ve skupině pacientů súvodní vypočítanou GFR větší než 40 ml/min. byl
průměrný a střední poměr proteinů a kreatininu vmoči signifikantně vyšší ve skupině po konverzi na
přípravek Rapamune než ve skupině pokračující v léčbě inhibitory kalcineurinu hlášen nový nástup nefrózy Po 2 letech byl podíl ne-melanomových kožních malignit signifikantně nižší ve skupině po konverzi
na přípravek Rapamune inhibitory vylučováním proteinů močí bylo vypočítané GFR po 1 a 2 letech vyšší v podskupině pacientů po
konverzi na přípravek Rapamune než v odpovídající podskupině pokračující v léčbě inhibitory
kalcineurinu. Podíl akutních rejekcí, ztráty štěpu a úmrtnost byly podobné, avšak vylučování proteinů
močí ve větvi léčené přípravkem Rapamune v této podskupině bylo vyšší.
V otevřené randomizované komparativní multicentrické studii pacienti po transplantaci ledvinypřešli
3až 5měsíců po transplantaci ztakrolimu na sirolimus, nebo nadále užívali takrolimus. Vrámci této
studie nebyl utěchto pacientů po uplynutí 2let pozorovánžádný významný rozdíl vrenálních
funkcích. Ve skupině pacientů, kteří přešli na sirolimus, se ve srovnání se skupinou užívající
takrolimus vyskytlo výrazně více nežádoucích účinků případů vysazení léčby zdůvodu nežádoucích účinků potvrzená biopsií se vyskytovalačastěji 8,4%sirolimem měla většina rejekcí mírný průběh zjištěna jak rejekce zprostředkovaná protilátkami, tak rejekce zprostředkovaná T-buňkami, byli
započítáni do obou těchto kategorií. Uvíce pacientů, kteří přešli na sirolimus, se nově rozvinul
diabetes mellitus, který byl definován užíváním jakékoli nepřetržité diabetické léčby trvající 30 avíce
dní nebo nejméně 25dní bez přerušení 126mg/dl/ bez lačnění≥ 200mg/dl po randomizaci léčené sirolimem byl pozorován nižší výskyt kožního karcinomuskvamózních buněk *Poznámka: hodnota p nebyla u vícenásobného testování kontrolována.
Ve dvou multicentrických klinických studiích u pacientů s de novotransplantovanou ledvinou mělo
léčení sirolimem, mofetil-mykofenolátem následek signifikantně vyšší podíl akutních rejekcí a početně vyšší úmrtnost ve srovnání spacienty
léčenými inhibitory kalcineurinu, MMF, kortikosteroidy a antagonisty receptoru IL-2 novovětvích léčených sirolimembez inhibitoru kalcineurinu nebyly renální funkce lepší. Vjedné ze
studií bylo použito zkrácené dávkovací schéma daklizumabu.
Vrandomizovaném komparativním porovnání ramiprilu aplacebazhlediska prevence proteinurie
upacientů stransplantovanou ledvinou, po konverzi inhibitorů kalcineurinu na sirolimus, byl
pozorován rozdíl vpočtu pacientů sBCAR vprůběhu 52týdnů [13 Upacientů, kteří léčbu zahájili ramiprilem 10mg, byla vyšší četnost BCAR spacienty, kteří léčbu zahájili ramiprilem 5mg po konverzi ajejich závažnost byla mírná; vprůběhu studie nebyly hlášeny žádné ztráty štěpu bod4.4Pacienti se sporadickoulymfangioleiomyomatózou Bezpečnost a účinnost léčby S-LAM přípravkem Rapamune byla hodnocena vrandomizované,dvojitě
zaslepené multicentrické kontrolovanéstudii. Tato studie srovnávala přípravek Rapamune upravena na 5-15ng/mlobdobí pozorováníu pacientů sTSC-LAM nebo S-LAM. Na 13studijních pracovištích ve Spojených
státechamerických, Kanadě aJaponsku bylo do studie zařazenoosmdesát devět 81 pacientů mělo S-LAM; z těchtopacientů sS-LAM bylo 39 pacientů randomizováno do skupiny
dostávající placebo a 42pacientů do skupiny dostávající přípravek Rapamune. Hlavním kritériem pro
zařazení byl objem postbronchodilatačního usilovného výdechu za 1sekundu předpokládané hodnoty při úvodní návštěvě. U pacientůsS-LAM měli zařazení pacienti středně
pokročilé onemocnění plic a úvodní FEV1 49,2±13,6%Primárním cílovým parametrem byl rozdíl mezi skupinami ve změně léčebného období u pacientů sS-LAM byla průměrná změna FEV1 ±SE -12±2mlza měsíc ve
skupině s placebem a 0,3±2ml za měsíc ve skupině s přípravkem Rapamune rozdíl mezi skupinami v průměrné změně FEV1 během léčebného období byl 152mlneboli přibližně
11% průměrného FEV1 v době zařazení do studie.
Při srovnání se skupinou dostávající placebo bylo u skupiny dostávající sirolimus pozorováno zlepšení
od úvodního stavu do 12měsíců v parametrech usilovné vitální kapacity měsíc, p<0,001-85,3±14,2pg/mlza měsíc, p<0,001výkonnosti nebyl pozorován žádný významný rozdíl mezi skupinami vparametrech funkčníreziduálníkapacity,
změny vzdálenosti, kterou pacient ujde za 6minut, difúzní kapacity plic pro oxid uhelnatý ani skóre
obecného pocitu pohodyu pacientů sS-LAM.
Pediatrická populace
Přípravek Rapamune byl hodnocen vkontrolované klinické studii trvající36 měsíců, do níž byli
zařazeni pacienti po transplantaci ledviny ve věku pod 18 let suvažovaným vysokým imunologickým
rizikem, definovaným jako jedna nebo více akutních epizod rejekce alotransplantátu vanamnéze
a/nebo přítomnost chronické nefropatie alotransplantátu, potvrzená biopsií ledviny. Pacienti dostávali
přípravek Rapamune kalcineurinu a skortikosteroidy, nebo dostávali imunosupresivní terapii založenou na inhibitorech
kalcineurinu bez přípravku Rapamune. Skupina léčená přípravkem Rapamunenepotvrdila superioritu
v prvním výskytu akutní rejekce, potvrzené biopsií, ani ve ztrátě štěpu, ani v úmrtnosti vporovnání
skontrolní skupinou. Vkaždé skupině došlo kjednomu úmrtí. Použití přípravku Rapamune
vkombinaci sinhibitory kalcineurinu a skortikosteroidy bylo spojeno se zvýšeným rizikem zhoršení
renální funkce, sporuchou hladin lipidů vséru cholesterolu, aj.Vpediatrické klinické studii po transplantaci ledviny byla po podání plné dávky dětem a dospívajícím
přidané k plné dávce inhibitorů kalcineurinu sbasiliximabem a kortikosteroidy pozorována
nepřijatelně vysoká četnost PTLD V jednomretrospektivnímhodnocení jaterníhovenookluzivníhoonemocnění se podrobilimyeloablativní transplantaci kmenových buněkza použití cyklofosfamidua celotělového
ozáření, byl u pacientů léčených přípravkem Rapamune pozorován zvýšený výskyt jaterního
venookluzivního onemocnění5.2Farmakokinetické vlastnosti
Perorální roztok
Sirolimus se po podání přípravku Rapamune perorálního roztoku rychle absorbuje a dosahuje
u zdravých subjektů maximální koncentrace po 1 hodině po jednorázové dávce a u pacientů
se stabilizovanou funkcí ledvinného štěpu po 2 hodinách po opakovaných dávkách. Systémová
dostupnost sirolimu v kombinaci se současně podávaným cyklosporinem 14%. Po opakovaném podání je průměrná koncentrace sirolimu v krvi zvýšena přibližně 3.
Terminální poločas u stabilizovaných pacientů s transplantovanou ledvinou po opakovaných
perorálních dávkách byl 62 ± 16 hodin. Účinný poločas je však kratší a průměrných koncentrací v
ustáleném stavu bylo dosaženo po 5-7 dnech. Poměr krve k plazmě že sirolimus je rozsáhle dělen do formovaných krevních elementů.
Sirolimus je substrátem pro cytochrom P450 IIIA4 metabolizován O-demetylací a/nebo hydroxylací. V plné krvi bylo identifikováno 7 hlavních
metabolitů včetně hydroxyl-, demetyl-a hydroxymetyl-derivátu. Sirolimus je nejvýznamnější složkou
v plné krvi a přispívá více než z 90% na imunosupresivní účinek. Po jednorázové dávce značeného
menší množství Klinické studie přípravku Rapamuneneobsahovaly dostatečné množství pacientů ve věku nad 65 let
ke stanovení, zda tito budou reagovat odlišně od mladších pacientů. Údaje o minimálních
koncentracích sirolimu vrovnovážném stavu u 35 pacientů starších 65 let s transplantací ledviny byly
podobné koncentracím u populace U dialyzovaných pediatrických pacientů pacienty Koncentrace sirolimu byly měřeny v klinických studiích řízených koncentrací u dětských pacientů po
transplantaci ledviny, kteří dostávali také cyklosporin a kortikosteroidy. Cílová minimální koncentrace
vustáleném stavu byla 10-20 ng/ml. Vustáleném stavudostávalo 8 dětí ve věku 6-11 let střední dávky
1,75 ± 0,71 mg/den děti měly vyšší podíl CL/F vzhledem khmotnosti koncentrace vustáleném stavu mohly vyžadovat podání vyšší dávky na jednotku hmotnosti než
dospívající a dospělí. Vývoj takových speciálních dávkovacích doporučení pro děti by však vyžadoval
definitivní potvrzení větším množstvím údajů.
U pacientů s mírným a středním jaterním poškozením průměrná hodnota AUC sirolimu zvýšena o 61%, hodnota t½zvýšena o 43% a hodnota CL/F snížena o
33% ve srovnání s normálními zdravými subjekty. U pacientů s těžkým jaterním poškozením Pughova klasifikace C170% a hodnota CL/F snížena o 67% ve srovnání s normálními zdravými subjekty. U pacientů
sjaterním poškozením byly pozorovány delší poločasy vylučování a dosahovalo se u nich ustáleného
stavu se zpožděním.
Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Farmakokinetika sirolimu byla podobná u skupin s různými renálními funkcemi od normální až po
chybějící Lymfangioleiomyomatóza Vklinickéstudiipacientů sLAM byl medián minimální koncentrace sirolimu vrovnovážném stavu
vplné krvi po 3týdnech podávání tablet se sirolimem vdávce 2mg/den 6,8ng/ml rozpětí 4,6 až 9,0ng/ml; n=37medián koncentrace sirolimu na konci 12měsíční léčby 6,8ng/ml 8,9ng/ml; n=375.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Následující nežádoucí účinky nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly pozorovány u zvířat
při dosažených hladinách podobných klinicky dosaženým hladinám a s možným významem pro
klinické použití: vakuolizace buněk pankreatických Langerhansových ostrůvků, degenerace
testikulárních tubulů, gastrointestinální ulcerace, fraktury a svalky na kostech, jaterní hematopoéza a
plicní fosfolipidóza.
Sirolimus nebyl mutagenní v in vitrobakteriálním testu reverzní mutace, ve zkoušce chromozomální
aberace ovariálních buněk čínského křečka, v testu mutací na myších lymfomových buňkách nebo
v in vivomikronukleárním testu na myších.
Zkoušky kancerogenity provedené na myších a potkanech ukázaly zvýšenou incidenci lymfomů samci a samicemalignity chronických vředových kožních lézí. Změny mohou být vztaženy k chronické imunosupresi.
Testikulární adenomy intersticiálních buněk potkanů pravděpodobně svědčí o druhově závislé
odpovědi na hladinu luteinizačního hormonu a jsou obvykle považovány za omezeně klinicky
významné.
Ve studiích reprodukční toxicity byla pozorována snížená fertilita u potkaních samců. Ve 13týdenní
studii na potkanech bylo hlášeno částečně reverzibilní snížení počtu spermií. Ve studii na potkanech a
opicích bylo pozorováno snížení testikulární hmotnosti a/nebo histologická poškození atrofie a tubulární obří buňkyprojevovala mortalitou a sníženou hmotností plodů 4.66.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1Seznam pomocných látek
Polysorbát 80mastné kyseliny a askorbyl-palmitát6.2Inkompatibility
Přípravek Rapamune se nesmí ředit grapefruitovým džusem ani jinými tekutinami kromě vody nebo
pomerančového džusu Přípravek Rapamune perorální roztok obsahuje polysorbát 80, o němž je známo, že zvyšuje míru
vyluhování bis-podle návodua vypítpřípravek Rapamune perorální roztok ihned,jestliže se k ředění a/nebo podání
použije nádoba zplastické hmoty 6.3Doba použitelnosti
2roky.
Po prvním otevření maximálně 30 dnů.
V dávkovací stříkačce maximálně 24 hodinPo rozředění 6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce Uchovávejte v původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Je-li nezbytné, mohou pacienti po krátkou dobu do 25ºC.
Podmínky uchovávání po naředěníléčivého přípravku, viz bod 6.6.5Druh obalu a velikost balení
Každé balení obsahuje: jednulahvičkuRapamune, jeden adaptér na stříkačku, 30 dávkovacích injekčních stříkaček jantarové barvy6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerýnepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí býtzlikvidován vsouladu smístními
požadavky.
Návod k použití přípravkuazacházení sním:
Dávkovací stříkačka má být použita k natažení předepsaného množství přípravku Rapamunez
lahvičky. Vypusťte správné množství přípravku Rapamuneze stříkačky pouze do skleněné nebo
plastové nádoby s minimálně 60 ml vody nebo pomerančového džusu. Žádná jiná tekutina, včetně
grapefruitového džusu, nesmí být k ředění použita. Dobře zamíchejte a naráz vypijte. Znovu naplňte
nádobu alespoň 120 ml vody nebo pomerančového džusu, dobře zamíchejte a naráz vypijte.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 1050 Bruxelles
Belgie
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLOEU/1/01/9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace:13. března Datum posledního prodlouženíregistrace: 13.března 10.DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozicina webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.
1.NÁZEV PŘÍPRAVKU
Rapamune 0,5mg obalené tablety
Rapamune 1mg obalené tablety
Rapamune 2mg obalené tablety
2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Rapamune 0,5mg obalené tablety
Jedna obalená tableta obsahuje sirolimusum0,5 mg.
Rapamune 1mg obalené tablety
Jedna obalená tableta obsahuje sirolimusum 1mg.
Rapamune 2mg obalené tablety
Jedna obalená tableta obsahuje sirolimusum 2mg.
Pomocné látkyse známým účinkem
Rapamune 0,5mg obalené tablety
Jedna tableta obsahuje 86,4mg monohydrátu laktózy a 215,7mg sacharózy.
Rapamune 1mg obalené tablety
Jedna tableta obsahuje 86,4mg monohydrátu laktózy a 215,8mg sacharózy.
Rapamune 2mg obalené tablety
Jedna tableta obsahuje 86,4mg monohydrátu laktózy a 214,4mg sacharózy.
Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.3.LÉKOVÁ FORMA
Obalená tableta Rapamune 0,5mg obalené tablety
Žlutohnědáobalená tableta trojúhelníkového tvaru označená na jedné straně „RAPAMUNE 0,5 mg“.
Rapamune 1mg obalené tablety
Bíláobalená tableta trojúhelníkového tvaru označená na jedné straně „RAPAMUNE 1mg“.
Rapamune 2mg obalené tablety
Žlutá až béžová obalená tableta trojúhelníkového tvaru označená na jedné straně „RAPAMUNE
2mg“.
4.KLINICKÉ ÚDAJE
4.1Terapeutické indikace
Přípravek Rapamune je indikován u dospělých pacientů k profylaxi orgánové rejekce po transplantaci
ledviny s nízkým až středním imunologickým rizikem. V prvních 2–3 měsících po transplantaci se
přípravek Rapamune doporučuje podávat v kombinaci s mikroemulzí cyklosporinu a kortikosteroidy.
V udržovací terapii přípravkem Rapamunes kortikosteroidy je možno pokračovat pouze tehdy, jestliže
může být mikroemulze cyklosporinu postupně vysazena Přípravek Rapamune je indikován kléčbě pacientů se sporadickoulymfangioleiomyomatózou se
středně těžkým onemocněním plic nebo zhoršující se funkcí plic4.2Dávkování a způsob podání
Dávkování
Profylaxe orgánové rejekce
Léčba má být zahájena a udržována pod vedením dostatečně erudovaného odborníka v transplantační
medicíně.
Počáteční terapie Obvyklým dávkovacím režimem pro přípravek Rapamune je podání perorální nárazové dávky 6 mg co
nejdříve po transplantaci a následovně 2 mg jednou denně, dokud nejsou kdispozici výsledky
terapeutického monitorování léčivého přípravku úprava dávkovánídosaženo minimální hladiny v rovnovážném stavu 4-12 ng/ml plné krve chromatografickysnižování dávky steroidů a mikroemulze cyklosporinu. Po první 2–3 měsíce po transplantaci se
doporučuje udržovat minimální koncentraci cyklosporinu v rovnovážném stavu v rozmezí 150–ng/ml Ke snížení variability má být přípravek Rapamune podáván ve stejnou dobu ve vztahu k cyklosporinu,
hodiny po podání cyklosporinu, a vždy stejně, buď sjídlem,nebo bez jídla Udržovací terapie
Během 4–8 týdnů má být cyklosporin postupně vysazen a dávkování přípravku Rapamunemá být
upraveno tak, aby bylo dosaženo minimální hladiny v rovnovážném stavu 12–20 ng/ml plné krve
Přípravek Rapamune má být podáván s kortikosteroidy. U pacientů, u kterých bylo vysazení
cyklosporinu buď neúspěšné, nebo se o ně nelze pokusit, se kombinace cyklosporinu a přípravku
Rapamunenemá podávat déle než 3 měsíce po transplantaci. U takových pacientů, je-li to klinicky
vhodné, má být přípravek Rapamune vysazen a má být zahájen alternativní imunosupresivní režim.
Terapeutické monitorování léčivého přípravku a úprava dávkování
Hladiny sirolimu v plné krvi mají být pečlivě monitorovány u následujících skupin pacientů:
jejich vysazení svelkou pravděpodobností zvláštní požadavky na dávkování.
Terapeutické monitorování léku nemá být jediným podkladem pro úpravu léčby sirolimem. Mají být
pečlivě sledovány klinické známky/symptomy, biopsie tkání a laboratorní parametry.
Většina pacientů, kteří dostávali 2 mg přípravku Rapamune4 hodiny po podání cyklosporinu, měla
minimální koncentraci sirolimu vrovnovážném stavu v plné krvi v cílovém rozmezí od 4 do 12 ng/ml
terapeutických koncentrací léčiva u všech pacientů.
Optimálně má být úprava dávky přípravku Rapamunezaložena na více než jedné minimální hladině v
rovnovážném stavu získané po více než 5 dnech po předchozí změně dávky.
Pacienti mohou být při léčbě převedeni z lékové formy perorálního roztoku na tablety při zachování
stejného dávkování v mg. K potvrzení, že se hladina minimální koncentrace pohybuje v požadovaném
cílovém rozmezí, se doporučuje měření minimální koncentrace za 1–2 týdny po změně lékové formy
nebo síly tablety.
Po ukončení terapie cyklosporinem je doporučena cílová minimální koncentraci sirolimu
vrovnovážném stavu v rozmezí od 12 do 20 ng/ml inhibujemetabolismus sirolimu, a proto při ukončení podávání cyklosporinu se hladina sirolimu sníží,
pokud se dávka sirolimu nezvýší. Vezmeme-li v úvahu absenci farmakokinetické interakce
zvýšeníměl odpovídat podílu odstraněného cyklosporinu.
Je-li potřeba upravit dávkování vprůběhu udržovací terapie většiny pacientů může být úprava založena na jednoduchém výpočtu: nová dávka přípravku
Rapamune = stávající dávka x zvýšit minimální koncentrace sirolimu, je třeba zvážit přidání ještě úvodní dávky knové udržovací
dávce: úvodní dávka přípravku Rapamune=3 x Maximální dávka přípravku Rapamunepodaná vjednom dni by neměla převýšit 40 mg. Jestliže
vdůsledku přidání úvodní dávky odhadovaná denní dávka převýší 40 mg, má být úvodní dávka
podávána 2 dny. Minimální koncentrace sirolimu má být monitorována minimálně 3 až 4 dny po
úvodní dávce Doporučované rozmezí 24hodinové minimální koncentrace pro sirolimus je založeno na
chromatografických metodách. Kměření koncentrací sirolimu vplné krvi se používají různé
analytické metody. Běžně se vklinické praxi měří koncentrace sirolimu vplné krvi chromatografickou
metodou a imunoanalýzou. Hodnoty koncentrací získané těmitorozdílnými metodami nelze vzájemně
zaměňovat. Všechny koncentrace sirolimu uváděné vtomto Souhrnu údajů o přípravku byly měřeny
chromatograficky nebo byly přepočteny na ekvivalenty chromatografické metody. Úpravy dávek k
cílovému rozmezí se provádí na základě metody použité ke stanovení minimálních koncentrací
sirolimu vrovnovážném stavu. Protože výsledky jsou závislé na analytické metodě a laboratoři a
mohou se vprůběhu času měnit, úpravy dávek k cílovému terapeutickému rozmezí musí být
provedeny sdetailní znalostí použité místně specifické analytické metody. Lékaři by proto měli být
průběžně informováni odpovědnými zástupci místních laboratoří o používaných metodách pro
stanovení koncentrace sirolimu vdané laboratoři.
Pacienti se sporadickoulymfangioleiomyomatózou Léčba má být zahájena a udržována pod vedením dostatečně erudovaného odborníka.
U pacientů sS-LAM má být počáteční dávka přípravku Rapamune 2mg/den. Za 10 až 20dní je třeba
změřit minimální koncentraci sirolimu v rovnovážném stavu v plné krvi a upravit dávkovánítak, aby
se koncentrace udržovala vrozmezí 5 až 15ng/ml.
U většiny pacientů může být úprava dávky založena na jednoduchémvýpočtu: nová dávkapřípravku
Rapamune=stávajícídávka x přípravku Rapamune vycházející zkoncentrací sirolimu v nerovnovážném stavu mohou způsobit
předávkování nebo poddávkování, neboťsirolimus má dlouhý poločas vylučování. Po úpravě
udržovací dávky přípravku Rapamune musí pacienti dostávat tuto novou dávku po dobu nejméně 7 až
14dní, než se provede další úprava dávkovánína základě monitorování koncentrací. Po dosažení
stabilní dávky se monitorování hladiny léku provádí alespoň jednou za 3měsíce.
Údaje z kontrolovaných studií léčby S-LAM delší než jeden rok nejsou v současnosti k dispozici,
přínosy léčby je tudíž nutné při dlouhodobém podávání vyhodnocovat opakovaně.
Zvláštní skupiny pacientů
Černošská populace
Existují pouze omezené informace svědčící o tom, že černošští příjemci transplantované ledviny
účinnosti jako u nečernošských pacientů. Údaje o účinnosti a bezpečnosti jsou příliš omezené, než aby
dovolily speciální doporučení pro použití sirolimu u černošských příjemců.
Starší pacienti
Klinické studie s přípravkem Rapamuneve formě perorálního roztoku neobsahovaly dostatečný počet
pacientů starších 65 let, aby bylo možno určit, zda tito odpovídají na léčbu odlišně od mladších
pacientů Poruchafunkce ledvin
Nevyžaduje se žádná úprava dávky Poruchafunkce jate
U pacientů s poruchou jaterních funkcí může být snížena clearance sirolimu se závažnou jaterní poruchou se doporučuje snížit udržovací dávku přípravku Rapamunepřibližně
o jednu polovinu.
U pacientů s poruchou jaterních funkcí se doporučuje pozorně monitorovat minimální hladinu sirolimu
v rovnovážném stavu v plné krvi dávkováníPacienti se závažnou jaterní poruchou mají být monitorováni každých 5 až 7 dnů, dokud 3 po sobě
jdoucí minimální hladiny vrovnovážném stavu po úpravě dávky nebo po úvodní dávce neprokážou
stabilní koncentrace sirolimu, neboť kvůli prodlouženému poločasu vylučování se rovnovážného stavu
dosahuje se zpožděním.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Rapamuneu dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyly stanoveny.
Údaje, které jsou vsoučasné době kdispozici, jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, nelze však
poskytnout žádné doporučení kdávkování.
Způsob podání
Přípravek Rapamune je určen pouze k perorálnímu podávání.
Nebyla stanovena biologická dostupnost pro tablety po jejich rozdrcení, žvýkání nebo dělení, proto se
toto nedoporučuje.
Ke snížení variability má být přípravek Rapamune užíván vždy stejně,buď sjídlem,nebo bez jídla.
Grapefruitový džus by měl být vyloučen ze stravy Násobky 0,5 mg tablet by neměly být používány jako náhrada za 1 mg tabletu nebo pro jiné síly bod 5.24.3Kontraindikace
Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnoulátku uvedenou vbodě 6.4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Přípravek Rapamune nebyl dostatečně studován u pacientů po transplantaci ledvinys vysokým
imunologickým rizikem, proto se u této skupiny pacientů nedoporučuje U pacientů po transplantaci ledvinysopožděným nástupem funkce štěpu může sirolimus zpozdit
obnovení jeho renálních funkcí.
Hypersenzitivní reakce
Podávání sirolimu bylo spojeno s hypersenzitivními reakcemi včetně anafylaktických/anafylaktoidních
reakcí, angioedému, exfoliativní dermatitidy a alergické vaskulitidy Současné podávání sjinými léky
Imunosupresivní látkyV klinických studiích byl sirolimus podáván současně s následujícími látkami: takrolimem,
cyklosporinem, azathioprinem, mofetil-mykofenolátem, kortikosteroidy a cytotoxickými protilátkami.
Sirolimus nebyl rozsáhle zkoušen v kombinaci s jinými imunosupresivními látkami.
Při současném podávání přípravku Rapamunea cyklosporinu mají být sledovány renální funkce. U
pacientů se zvýšenou hladinou sérového kreatininu se má uvažovat o odpovídajícím přizpůsobení
imunosupresivního režimu. Při současném podávání dalších látek, o nichž je známo, že poškozují
renální funkce, je třeba zvýšené pozornosti.
Pacienti léčení cyklosporinem a přípravkem Rapamune měli po 3 měsících vyšší sérovou hladinu
kreatininu a nižší vypočítanou hodnotu glomerulární filtrace ve srovnání s kontrolní skupinou pacientů
léčených cyklosporinem a placebem nebo cyklosporinem a azathioprinem. Pacienti s úspěšně
vysazeným cyklosporinem měli nižší sérové hladiny kreatininu a vyšší hodnoty vypočítané
glomerulární filtrace, jakož i nižší výskyt malignit ve srovnání s pacienty, u nichž se pokračovalo v
podávání cyklosporinu. Nelze doporučit nepřetržité podávání cyklosporinu současně spřípravkem
Rapamune v udržovací terapii.
Na základě informací zdalších klinických studií se nedoporučuje použití přípravku Rapamune,
mofetil-mykofenolátu a kortikosteroidů vkombinaci sindukcí protilátek u pacientů s de novotransplantovanou ledvinou Doporučuje se pravidelné monitorování množství vylučovaných proteinů močí. Ve studii hodnotící
konverzi zinhibitorů kalcineurinu na přípravek Rapamune v udržovací terapii pacientů po
transplantaci ledviny bylo od 6. do 24. měsíce po konverzi na přípravek Rapamune často pozorováno
zvýšené vylučování proteinů močí nefrózy zinhibitoru kalcineurinu takrolimu na přípravek Rapamune upacientů po transplantaci ledviny
spojována snepříznivým bezpečnostním profilem bez přínosu účinnosti,a proto ji nelze doporučit bod 5.1Současné podávání přípravku Rapamunesinhibitorem kalcineurinu může zvýšit riziko hemolyticko-
uremického syndromu/tromboticko-trombocytopenické purpury/trombotické mikroangiopatie
Inhibitory HMG-CoA reduktázy
V klinických studiích bylo dobře tolerováno současné podávání přípravku Rapamunea inhibitorů
HMG-CoA reduktázy a/nebo fibrátů.Pacienti léčení přípravkem Rapamune scyklosporinem nebo bez
cyklosporinumají být sledováni pro zvýšené lipidy a pacienti, kterým je podáván inhibitor HMG-CoA
reduktázy a/nebo fibrát, mají být v průběhu terapie sledováni pro možnost rozvoje rhabdomyolýzy a
dalších nežádoucích účinků popsaných v SPC těchto látek.
Isoenzymy cytochromu P450aP-glykoprotein
Nedoporučuje se podávat sirolimus současně se silnými inhibitory CYP3A4 a/nebo multilékové
efluxní pumpyP-glykoproteinunebo klarithromycinSouběžné podávání se silnýmiinduktory CYP3A4 a/nebo P-gp nedoporučuje.
Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání induktorů nebo inhibitorů CYP3A4 a/nebo P-gp,
doporučuje se vprůběhu jejich souběžného podávání se sirolimem a po jejich vysazení monitorovat
minimální koncentrace sirolimu vplné krvi a sledovat klinický stav pacienta. Může být nutná úprava
dávky sirolimuAngioedém
Současné podávání přípravku Rapamune sinhibitoryangiotensin konvertujícího enzymu kreakcím typu angioneurotického edému.Zvýšené hladiny sirolimu způsobené například interakcí se
silnými inhibitory CYP3A4 rozvoj angioedému přípravku Rapamune či po snížení jeho dávky.
Zvýšené četnosti akutní rejekce potvrzené biopsií transplantaci ledvinypři současném podávání sirolimu sACE inhibitoryužívající sirolimus mají být při současném užívání ACE inhibitorů pečlivě sledováni.
Očkování
Imunosupresiva mohou ovlivňovat odpověď na očkování. V průběhu léčení imunosupresivy, včetně
přípravku Rapamune, může být očkování méně účinné. V průběhu užívání přípravku Rapamune je
třeba se vyhnout podání živých vakcín.
Malignity
Imunosuprese může vést ke zvýšené vnímavosti k infekci a k možnému rozvoji lymfomu a dalších
malignit, zejména kožních obvykle omezena expozice slunečnímu světlu a ultrafialovému oděvu a používáním krémů s vysokým ochranným faktorem.
Infekce
Nadměrné potlačení imunitního systému může také zvýšit náchylnost kinfekcím, včetně oportunních
infekcí Mezi těmito stavy u pacientů po transplantaci ledvinyjsou virová nefropatie spojená sBK viry a
progresivní multifokální leukoencefalopatie kcelkové vysoké imunosupresivní zátěži a mohou vést kzávažným nebo fatálním stavům, o nichž by
lékaři měli uvažovat při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů se zhoršující se
renální funkcí nebo sneurologickými symptomy.
U pacientůpo transplantaci ledviny, kterým nebyla podávána antimikrobiální profylaxe, byly hlášeny
případy pneumonie vyvolané Pneumocystis carinii. Proto má být prvních 12 měsíců po transplantaci
podávána antimikrobiální profylaxe proti Pneumocystis carinii.
První 3 měsíce po transplantaci ledviny se doporučuje profylaxe proti cytomegaloviru obzvláště u pacientů se zvýšeným rizikem onemocnění CMV.
Jaterní porucha
Upacientů s jaterní poruchou se doporučuje pečlivě sledovat minimální hladiny sirolimu
vrovnovážném stavu v plné krvi. U pacientů se závažnou jaterní poruchou se doporučuje snížit
udržovací dávku přibližně o jednu polovinu na základě snížené clearance tito pacienti mají prodloužený poločas vylučování, mělo by se terapeutické monitorování léčivého
přípravku po úvodní dávce nebo po změně dávky provádět po delší časové období až do dosažení
stabilních koncentrací Populace po transplantaci plic a jater
Bezpečnost a účinnost přípravku Rapamunev rámci imunosupresivní terapie po transplantaci jater
nebo plic nebyla stanovena, proto se takové podávání nedoporučuje.
Ve dvou klinických studiích u pacientů s de novotransplantovanými játry bylo podávání sirolimu
scyklosporinem nebo s takrolimem spojeno se zvýšeným počtem trombóz jaterních arterií, což
většinou vedlo ke ztrátě štěpu nebo k úmrtí.
Klinická studie u pacientů po transplantaci jater, randomizovaných napacienty, u nichž došlo ke
konverzi zrežimu založeného na inhibitorech kalcineurinu pacienty, kteří pokračovali vrežimu založeném na inhibitorech kalcineurinu transplantaci jater neprokázalasuperioritu glomerulární filtrace hodnot, po 12 měsících skupiny, která pokračovala vrežimu založeném na CNIčetnosti kombinované ztráty štěpu a chybí údaje o přežití nebo úmrtnosti ve skupině pacientů léčených
sirolimem po konverzi vporovnání se skupinou pokračující vléčení CNI. Četnost úmrtí ve skupině
léčené sirolimem po konverzi byla vyšší než ve skupině pokračující vléčení CNI, i když četnosti se
nelišily signifikantně. Četnosti předčasného ukončení studie, všech nežádoucích účinků infekcívyšší veskupině pacientů léčených sirolimem po konverzi vporovnání se skupinou pokračující
vléčení CNI.
U pacientů s de novotransplantovanými plícemi, u nichž byl sirolimus součástí imunosupresivního
režimu, byly zjištěny případy dehiscence bronchiální anastomózy končící většinou smrtí.
Systémové účinky
U pacientů užívajících přípravek Rapamune bylo také hlášeno zhoršené nebo opožděné hojení ran
zahrnující lymfokélu upacientů po transplantaci ledviny a dehiscenci ran. Podle údajů lékařské
literatury mohou mítpacienti sbody mass indexem abnormálního hojení ran.
U pacientů užívajících přípravek Rapamune bylo také hlášeno hromadění tekutiny zahrnující periferní
edémy, lymfedém, pleurální výpotek a perikardiální výpotekvýpotků u dětí a dospělýchPoužití přípravku Rapamunevyvolalo zvýšení hladin cholesterolu a triglyceridů v séru, které může
vyžadovat léčení. Pacientům léčeným přípravkem Rapamune mají být laboratorně stanovovány
hladiny tuků a při zjištění hyperlipidemie mají být provedena následná opatření, jako je dieta, cvičení a
podávání léků snižujících hladinu lipidů. U pacientů se stanovenou hyperlipidemií má být před
zahájením imunosupresivního režimu s přípravkem Rapamunevyhodnocen poměr rizika a přínosu.
Podobně má být znovu vyhodnocen poměr rizika a přínosu při pokračování terapie přípravkem
Rapamune u pacientů se závažnou nezvládnutelnou hyperlipidemií.
Laktosa a sacharosa
Sacharosa
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy typu intolerance fruktosy, malabsorpce glukosy, galaktosy
nebo insuficience sacharázy-isomaltázy by neměli tento lék užívat.
Laktosa
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy typu intolerance galaktosy, vrozená deficience laktázy nebo
glukoso-galaktosová malabsorpce by neměli tento lék užívat.
4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Sirolimus je rozsáhle metabolizován isozymem CYP3A4 ve střevní stěně a v játrech. Sirolimus je také
substrátem pro efluxní pumpu mnoha léčiv, P-glykoprotein Proto absorpce a následné vylučování sirolimu mohou být ovlivňovány látkami, působícími na tyto
proteiny. Inhibitory CYP3A4 klarithromycinrifampicin nebo rifabutinpodávání sirolimu se silnými inhibitory CYP3A4 nebo induktory CYP3A4 se nedoporučuje 4.4Rifampicin Rapamunesnížilo koncentraci sirolimu v plné krvi. Rifampicin zvýšil clearance sirolimu přibližně 5,krát a snížil AUC přibližně o 82% a Cmaxpřibližně o 71%. Současné podávání rifampicinu a sirolimu
se nedoporučuje Ketokonazol sirolimu, což se projevilo zvýšením Cmax4, 4-krát, tmax1,4-krát a AUC 10,9-krát. Současné podávání
sirolimu a ketokonazolu se nedoporučuje Vorikonazol vorikonazolu subjektům bylo hlášeno zvýšení Cmax a AUC vprůměru o sedminásobek, resp. jedenáctinásobek.
Současné podávání sirolimu a vorikonazolu se nedoporučuje Diltiazem ovlivnilo biologickou dostupnost sirolimu. Cmaxsirolimu byla zvýšena 1,4-krát, tmaxzvýšen 1,3-krát a
AUC zvýšen 1,6-krát. Sirolimus neovlivnil farmakokinetiku diltiazemu a metabolitů
desacetyldiltiazemu a desmetyldiltiazemu. Při současném podání sirolimu a diltiazemu má být
sledována hladina sirolimu v krvi a může být nezbytné upravit dávkování.
Verapamil rozsah absorpce obou léků. Cmaxsirolimu v plné krvi se zvýšila 2,3-krát, tmax 1,1-krát a AUC 2,2-krát.
Cmaxa AUC S-měly být monitorovány a mělo by se uvažovat o vhodném snížení dávek obou léků.
Erythromycin rozsah absorpce obou léků. Cmaxsirolimu v plné krvi se zvýšila 4,4-krát, tmax 1,4-krát a AUC 4,2-krát.
Cmaxbáze erythromycinu v plasmě se zvýšila 1,6-krát, tmax 1,3-krát a AUC 1,7-krát. Hladiny sirolimu
by měly být monitorovány a mělo byse uvažovat o vhodném snížení dávek obou léků.
Cyklosporin podávaný současně zvýšení AUC sirolimu přibližně o 183%, 141%, resp. 80%. Účinek CsA se rovněž odrazil zvýšením
Cmaxa tmax sirolimu. Cmaxa AUC sirolimu zůstaly nezměněny, když byl sirolimus podán 2 hodiny před
podáním CsA. Jednotlivá dávka sirolimu, pokudbyla podána současně nebo se 4hodinovým
odstupem, neovlivnila u zdravých dobrovolníků farmakokinetiku cyklosporinu Doporučuje se podávat přípravek Rapamune 4 hodiny po aplikaci cyklosporinu Kanabidiol Při současném užívání skanabidiolem byly hlášeny zvýšené hladiny sirolimu vkrvi. Souběžné
podávání kanabidiolu sjiným perorálně podávaným inhibitorem mTOR ve studii se zdravými
dobrovolníky vedlo vdůsledku inhibice intestinálního efluxu P-gp kanabidiolem ke zvýšení expozice
inhibitoru mTOR přibližně 2,5krát jak pro Cmax, tak pro AUC.Při současném podávání kanabidiolu
apřípravku Rapamuneje třeba postupovat sopatrností, přičemžje třeba pečlivě sledovat výskyt
nežádoucíchúčinků. Sledujte hladinusirolimu vkrvi apodle potřebyupravte dávkuPerorální antikoncepce
Nebyla pozorována signifikantní farmakokinetická interakce mezi sirolimem a 0,3 mg
norgestrelu/0,03 mg ethinylestradiolu. I když výsledky studie interakcí po jednotlivé dávce svědčí o
nepřítomnosti farmakokinetické interakce s perorálními kontraceptivy, výsledky nemohou vyloučit
možnost změn farmakokinetiky, které mohou ovlivnit účinnost perorální antikoncepce v průběhu
dlouhodobé terapie přípravkem Rapamune.
Další možné interakce
Inhibitory CYP3A4 mohou snížit metabolismus sirolimu a zvýšit jeho hladinu vkrvi. Mezi tyto
inhibitory patří některá antimykotika antibiotika ritonavir, indinavir, boceprevir, telaprevirInduktory CYP3A4 mohou zvýšit metabolismus sirolimu a snížit jeho hladinu v krvi tečkovaná –Hypericum perforatum, antikonvulziva: karbamazepin, fenobarbital, fenytoinI když sirolimus inhibuje lidský jaterní mikrosomální cytochrom P450CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a
CYP3A4/5 in vitro, nepředpokládá se, že inhibuje aktivitu těchto isozymů in vivo, protože k vyvolání
inhibice jsou nutné mnohem vyšší koncentrace než koncentrace, kterých bylo dosaženo u pacientů
užívajících terapeutické dávky přípravku Rapamune. Inhibitory P-gp mohou snížit eflux sirolimu ze
střevních buněk a zvýšit jeho hladinu.
Grapefruitový džus ovlivňuje metabolismus zprostředkovaný CYP3A4 a měl by proto být vyloučen ze
stravy.
Po látkách zvyšujících kinetiku gastrointestinálníhotraktu, jako cisaprid a metoklopramid, mohou být
pozorovány farmakokinetické interakce.
Klinicky významné farmakokinetické interakce nebyly pozorovány mezi sirolimem a následujícími
látkami: aciklovir, atorvastatin, digoxin, glibenklamid, methylprednisolon, nifedipin, prednisolon a
trimethoprim/sulfamethoxazol.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
4.6Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
V průběhu terapie přípravkem Rapamune a po 12 týdnů po ukončení jeho podávání musí být
používána účinná antikoncepce Těhotenství
Údaje o podávání sirolimu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu Rapamune nemá být podáván v průběhu těhotenství, pokud to není zcela nezbytné. V průběhu terapie
přípravkem Rapamune a po 12 týdnů po ukončení jeho podávání musí být používána účinná
antikoncepce.
Kojení
Po podání radioaktivně značeného sirolimu je radioaktivita vylučována do mléka kojících potkanů.
Není známo, zda se sirolimus vylučujedo lidského mateřského mléka. Pro možné nežádoucí účinky
sirolimu na kojené děti má být kojení během léčby přípravkem Rapamune přerušeno.
Fertilita
U některých pacientů léčených přípravkem Rapamune bylo pozorováno zhoršení parametrů spermií.
Tyto účinky byly ve většině případů reverzibilní po ukončení podávání přípravku Rapamune5.34.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Není známo, že by přípravek Rapamune ovlivňoval schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat
stroje. Nebyly provedeny studie sledující ovlivnění schopnosti řídit motorová vozidla a obsluhovat
stroje.
4.8Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky pozorované při profylaxi orgánové rejekce po transplantaci ledviny
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky léku anemie, horečka, hypertenze, hypokalemie, hypofosfatemie, infekce močových cest,
hypercholesterolemie, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, bolest břicha, lymfokéla, periferní otok,
artralgie,akné, průjem, bolest, obstipace, nauzea, bolest hlavy, zvýšená hladina kreatininu v krvi a
zvýšená hladina laktátdehydrogenázy Četnost jakýchkoli nežádoucích účinků se může zvyšovat se zvyšující se minimální hladinou sirolimu
v rovnovážném stavu v krvi.
Následující seznam nežádoucích účinků je založen na zkušenostech zklinických studií a na
postmarketingových zkušenostech.
Vtřídách orgánových systémů jsou nežádoucí účinky rozděleny do skupin četnosti výskytu pacientů, u kterých seočekává daný nežádoucí účinek1/1000Vkaždé skupině četnosti výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Většina pacientů byla v imunosupresivních režimech zahrnujících přípravek Rapamune vkombinaci
sjinými imunosupresivními látkami.
Třída tělesného
orgánu
Velmi časté
Méně časté
Vzácné
Četnost není
známa
údajů nelze
určit)
Infekce a
infestace
Pneumonie
Mykotické
infekce
Virové infekce
Bakteriální
infekce
Infekce virem
herpes simplex
Infekce
močových cest
Sepse
Pyelonefritis
Infekce
způsobená
cytomegalovire
m
Herpes zoster
způsobený
virem varicella
zoster
Kolitida
vyvolaná
Clostridium
difficile
Mykobakteri
ální infekce
tuberkulózy)
Infekce
způsobená
virem
Epstein-
Barrové
Novotvary
benigní, maligní
a blíže neurčené
cysty a polypy)
Ne-
melanomová
rakovina kůže*
Lymfom *;
maligní
melanom*;
posttrans-
plantační
lymfoprolife-
rativní
porucha
Neuroendokrin
ní karcinom
kůže*
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Trombocytope-
nie
Anemie
Leukopenie
Hemolyticko-
uremický
syndrom
Neutropenie
Pancytopenie
Trombotická
trombocyto-
penická
purpura
Poruchy
imunitního
systému
Přecitlivělost
angioedému,
anafylaktic-ké
reakce a
anafylaktoidní
reakce)
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hypokalemie
Hypofosfatemie
Hyperlipidemie
hypercholeste-
rolemieHyperglykemie
Hypertriglyce-
ridemie
Diabetes
mellitus
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavySyndrom zadní
reverzibilní
encefalopatie
Třída tělesného
orgánu
Velmi časté
Méně časté
Vzácné
Četnost není
známa
údajů nelze
určit)
Srdeční poruchyTachykardiePerikardiální
výpotek
Cévní poruchyLymfokéla
Hypertenze
Žilní trombóza
hluboké žilní
trombózy)
Lymfedém
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Plicní embolie
Pneumonitida*
Pleurální
výpotek
Epistaxe
Plicní
hemoragie
Alveolární
proteinóza
Gastrointesti-
nální poruchy
Bolest břicha
Průjem
Obstipace
Nauzea
Pankreatitida
Stomatitis
Ascites
Poruchy jater a
žlučových cest
Abnormální
funkční jaterní
testyzvýšené
alaninamino-
transferázy
azvýšené
aspartátamino-
transferázy)
Selhání jater*
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka
Akné
Exfoliativní
dermatitida
Hypersenzi-
tivní
vaskulitida
Poruchy
pohybového
systému a
pojivové tkáně
ArtralgieNekróza kostí
Poruchy ledvin a
močových cest
ProteinurieNefrotický
syndrom bod. 4.Fokální
segmentová
glomerulo-
skleróza*
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Porucha
menstruace
amenorey a
menoragie)
Ovariální cysty
Celkové a jinde
nezařazené
poruchy a
lokální reakce po
podání
Edém
Periferní otok
Horečka
Bolest
Porucha hojení*
Abnormální
klinické a
laboratorní
nálezy
Zvýšená hladina
laktátdehydro-
genázy vkrvi
Zvýšená hladina
Třída tělesného
orgánu
Velmi časté
Méně časté
Vzácné
Četnost není
známa
údajů nelze
určit)
nezařazené jinde kreatininu
v krvi
*Viz oddíl níže.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Imunosuprese zvyšuje citlivost k rozvoji lymfomu a dalších malignit, zejména kožních U pacientů léčených imunosupresivy, včetně přípravku Rapamune, byly hlášeny případy virové
nefropatie spojené sBK viry, jakož i případy progresivní multifokální leukoencefalopatie spojené sJC viry.
Byla zaznamenána hepatotoxicita. Riziko se může zvyšovat se zvyšující se minimální hladinou
sirolimu vrovnovážném stavu v krvi. Při zvýšených minimálních hladinách sirolimu vrovnovážném
stavu v krvi byla vzácně pozorována fatální hepatická nekróza.
U pacientů v imunosupresivních režimech spřípravkem Rapamune se vyskytly případy intersticiálního
plicního onemocnění pneumonie /BOOP/ a plicní fibrózyetiologií. V některých případech intersticiální plicní onemocnění ustoupilo po ukončení nebo snížení
dávek přípravku Rapamune. Riziko se může zvyšovat se zvyšující se minimální hladinou sirolimu v
rovnovážném stavu v krvi.
Po transplantaci byly pozorovány poruchy hojení, včetně fasciální dehiscence, incizní hernie a
disrupce anastomózy U některých pacientů léčených přípravkem Rapamunebylo pozorováno zhoršení parametrů spermií.
Tyto účinky byly ve většině případů reverzibilní po ukončení podávání přípravku Rapamune5.3U pacientů sopožděným nástupem funkce štěpu může sirolimus zpozdit obnovení jeho renálních
funkcí.
Současné podávání sirolimu sinhibitory kalcineurinu může zvýšit riziko HUS/TTP/TMA vyvolaných
inhibitory kalcineurinu.
Byla hlášena fokální segmentová glomeruloskleróza.
U pacientů, kterým byl podáván přípravek Rapamune, bylo také zaznamenáno hromadění tekutin
včetně periferního edému, lymfedému, pleurálního výpotku a perikardiálních výpotků hemodynamicky významných výpotků u dětí a dospělýchVe studii, která hodnotí bezpečnost a účinnost konverze z kalcineurinových inhibitorů na sirolimus
pacientů z podskupiny bod5.1zahrnujících pneumonii, akutní rejekci, ztrátu štěpu a smrt Byly hlášeny ovariální cysty a menstruační poruchy spříznaky ovariální cysty by měly být doporučeny na další vyšetření. Výskyt ovariálních cyst může
být vyšší u premenopauzálních žen ve srovnání spostmenopauzálními ženami. Vněkterých případech
se ovariální cysty vstřebaly a menstruační poruchy vymizely po vysazení podávání přípravku
Rapamune.
Pediatrická populace
U dětí a dospívajících srovnatelném způsobu podávání a dávkování přípravku Rapamune, jaký je indikován u dospělých.
Bezpečnost byla hodnocena v kontrolované klinické studii, do níž byli zařazeni pacienti po
transplantaci ledviny ve věku pod 18 let suvažovaným vysokým imunologickým rizikem,
definovaným jako jedna nebo více akutních epizod rejekce alotransplantátu vanamnéze a/nebo
přítomnost chronické nefropatie alotransplantátu, potvrzená biopsií ledviny přípravku Rapamunevkombinaci sinhibitory kalcineurinu a skortikosteroidy bylo spojeno se
zvýšeným rizikem zhoršení renální funkce, s poruchou hladin lipidů vséru triglyceridů a cholesterolu vkrvi, aj.dospělé ani dětské pacienty Vjiné studii, do níž bylo zařazeno 274 pacientů po transplantaci ledviny ve věku do 20 let včetně,
která měla hodnotit bezpečnost progresivního snižování dávky kortikosteroidů po transplantaciimunosupresivní dávku sirolimu a inhibitoru kalcineurinu vkombinaci sindukcí basiliximabem, byl
hlášen u 19 rozvinul PTLD. Všichni pacienti, u nichž se PTLD rozvinul, byli mladší 18 let.
Nejsou dostatečné zkušenosti, aby mohlo být doporučeno podávání přípravku Rapamuneu dětí a
dospívajících Nežádoucí účinky pozorované u pacientů sS-LAM
Bezpečnost byla hodnocena v kontrolované studii zahrnující 89pacientů s LAM, z nichž 81 pacientů
mělo S-LAM a 42bylo léčeno přípravkem Rapamune přípravku pozorované u pacientůsS-LAModpovídaly již známému bezpečnostnímu profilu přípravku
pro indikaci profylaxe orgánové rejekce po transplantaci ledviny,a navíc byl pozorován úbytek tělesné
hmotnosti, který byl ve studii hlášen svyšší četností u přípravku Rapamune v porovnání s placebem
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku.Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9Předávkování
Dosud jsou minimální zkušenosti s předávkováním. Jeden pacient dostal záchvat síňové fibrilace po
požití 150 mg přípravku Rapamune. Celkově jsou nežádoucí účinky po předávkování v souladu s
účinky uvedenými v části 4.8. Ve všech případech předávkování mají být zahájena celková podpůrná
opatření. Na základě špatné rozpustnosti přípravku Rapamuneve vodě a jeho vysoké vazby na
erytrocyty lze očekávat, že přípravek Rapamune nebude ve významné míře dialyzovatelný.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva. ATCkód:L04AASirolimus inhibuje aktivaci T buněk, vyvolanou většinou podnětů, blokováním kalcium-dependentních
a kalcium-independentních intracelulárních signálních transdukcí. Studie demonstrovaly, že jeho
účinky jsou zprostředkovány mechanismem, který je odlišný od mechanismu účinku cyklosporinu,
takrolimu a dalších imunosupresivních látek. Experimentální důkazy svědčí o tom, že sirolimus se
váže na specifický cytosolový protein FKPB-12 a že komplex FKPB-12 -sirolimus inhibuje aktivaci
savčího rapamycinového cíle mTOR vede k blokádě mnoha specifických signálních transdukčních cest. Výsledkem je inhibice
aktivace lymfocytů, která vede k imunosupresi.
U zvířat má sirolimus přímý účinek na aktivaci T a B buněk potlačující tak reakce zprostředkované
imunitním systémem, jako je rejekce aloštěpu.
LAM zahrnuje infiltraci tkáně plic buňkami podobnými buňkám hladké svaloviny,nesoucími
inaktivující mutace genu TSC aktivuje signální dráhu mTOR, což následně vede kbuněčné proliferaci auvolnění lymfangiogenních
růstových faktorů. Sirolimus inhibuje aktivovanou dráhu mTOR,atím iproliferaci LAM buněk.
Klinické studie
Profylaxe orgánové rejekce
Ve studiích 3 fáze zahrnujících pacienty s renálním aloštěpem od mrtvého nebo žijícího dárce byli
studováni pacienti s nízkým až středním imunologickým rizikem s ukončeným podáváním
cyklosporinu na udržovací terapii přípravkem Rapamune. Dodatečně byli zařazeni příjemci po
opakované transplantaci, jejichž předchozí štěpy přežily nejméně 6 měsíců po transplantaci. U
pacientů srejekční epizodou 3. st. dle Banffské klasifikace, kteří byli závislí na dialýze a měli sérový
kreatinin vyšší než 400 μmol/l, nebo kteří měli nepřiměřenou funkci ledvin, aby jim mohl být
cyklosporin vysazen, nebylo podávání cyklosporinu ukončeno. Ve studii s eliminací cyklosporinu při
udržovací terapii přípravkem Rapamunenebylo dostatečné množství pacientů s vysokým
imunologickým rizikem ztráty štěpu, a proto se jim tento léčebný režim nedoporučuje.
Po 12, 24 a 36 měsících bylo přežití štěpu a pacienta vobou skupinách podobné. Po 48 měsících byl
statisticky signifikantní rozdíl vpřežití štěpu ve prospěch přípravku Rapamuneve skupině, u které byl
cyklosporin vysazen, v porovnání se skupinou léčenou přípravkem Rapamune a cyklosporinem
randomizaci byl ve skupině, u které byl cyklosporin vysazen, signifikantně vyšší podíl první rejekce
potvrzené biopsií rozdíl mezi oběma skupinami nebyl signifikantní.
Po 12, 24, 36, 48 a 60 měsících ve skupině pacientů léčených přípravkem Rapamune, u nichž byl
cyklosporin vysazen, byla signifikantně vyšší průměrná vypočítaná glomerulární filtrace skupině léčené přípravkem Rapamune scyklosporinem. Na základě analýzy údajů z36 měsíců a dále,
které ukázaly rostoucí rozdíl vpřežívání štěpu a renálních funkcích, jakož i signifikantně nižší tlak
krve ve skupině, u níž byl cyklosporin vysazen, bylo rozhodnuto ukončit hodnocení ve skupině léčené
přípravkem Rapamunescyklosporinem. Vobdobí do 60 měsíců byla incidence nekožních malignit
signifikantně vyšší vkohortě spokračujícím podáváním cyklosporinu ve které byl cyklosporin vysazen signifikantně prodloužena.
Bezpečnost a účinnost konverze zinhibitorů kalcineurinu na přípravek Rapamune u udržovací terapie
pacientů po transplantaci ledviny multicentrické kontrolované studii rozdělené podle úvodní vypočítané GFR než 40 ml/min.kortikosteroidy. Zařazování do skupiny pacientů súvodní vypočítanou GFR menší než 40 ml/min.
bylo přerušeno kvůli nerovnováze voblasti bezpečnosti Ve skupině pacientů súvodní vypočítanou GFR větší než 40 ml/min. nedošlo kcelkovému zlepšení
renálních funkcí. Po1 a 2 letech byl podobný podíl akutních rejekcí, ztráty štěpu a úmrtnost. Léčbu
vyžadující nežádoucí účinky se vyskytovaly častěji vprvních 6 měsících po konverzi na přípravek
Rapamune. Po 24 měsících ve skupině pacientů súvodní vypočítanou GFR větší než 40 ml/min. byl
průměrný a střední poměr proteinů a kreatininu vmoči signifikantně vyšší ve skupině po konverzi na
přípravek Rapamune než ve skupině pokračující v léčbě inhibitory kalcineurinu hlášen nový nástup nefrózy Po 2 letech byl podíl ne-melanomových kožních malignit signifikantně nižší ve skupině po konverzi
na přípravekRapamune inhibitory vylučováním proteinů močí bylo vypočítané GFR po 1 a 2 letech vyšší v podskupině pacientů po
konverzi na přípravekRapamune než v odpovídající podskupině pokračující v léčbě inhibitory
kalcineurinu. Podíl akutních rejekcí, ztráty štěpu a úmrtnost byly podobné, avšak vylučování proteinů
močí ve větvi léčené přípravkem Rapamune v této podskupině bylo vyšší.
V otevřené randomizované komparativní multicentrické studii pacienti po transplantaci ledviny přešli
3až 5měsíců po transplantaci ztakrolimu na sirolimus, nebo nadále užívali takrolimus. Vrámci této
studie nebyl utěchto pacientů po uplynutí 2let pozorován žádný významný rozdíl vrenálních
funkcích. Ve skupině pacientů, kteří přešli na sirolimus, se ve srovnání se skupinou užívající
takrolimus vyskytlo výrazně více nežádoucích účinků případů vysazení léčby zdůvodu nežádoucích účinků potvrzená biopsií se vyskytovalačastěji 8,4%sirolimem měla většina rejekcí mírný průběh zjištěna jak rejekce zprostředkovaná protilátkami, tak rejekce zprostředkovaná T-buňkami, byli
započítáni do obou těchto kategorií. Uvíce pacientů, kteří přešli na sirolimus, se nově rozvinul
diabetes mellitus, který byl definován užíváním jakékoli nepřetržité diabetické léčby trvající 30 avíce
dní nebo nejméně 25dní bez přerušení 126mg/dl/ bez lačnění ≥ 200mg/dl po randomizaci léčené sirolimem byl pozorován nižší výskyt kožního karcinomu skvamózních buněk *Poznámka: hodnota p nebyla u vícenásobného testování kontrolována
Ve dvou multicentrických klinických studiích u pacientů s de novotransplantovanou ledvinou, mělo
léčení přípravkem Rapamune, mofetil-mykofenolátem IL-2 za následek signifikantně vyšší podíl akutních rejekcí a početně vyšší úmrtnost ve srovnání
spacienty léčenými inhibitory kalcineurinu, MMF, kortikosteroidy a antagonisty receptoru IL-2 4.4.funkce lepší. Vjedné ze studií bylo použito zkrácené dávkovací schéma daklizumabu.
Vrandomizovaném komparativním porovnání ramiprilu aplaceba zhlediska prevence proteinurie
upacientů stransplantovanou ledvinou, po konverzi inhibitorů kalcineurinu na sirolimus, byl
pozorován rozdílvpočtu pacientů sBCAR vprůběhu 52týdnů [13 Upacientů, kteří léčbu zahájili ramiprilem 10mg, byla vyšší četnost BCAR spacienty, kteří léčbu zahájili ramiprilem 5mg po konverzi ajejich závažnost byla mírná; vprůběhu studie nebyly hlášeny žádné ztráty štěpu bod4.4Pacienti se sporadickoulymfangioleiomyomatózou Bezpečnost a účinnost léčby S-LAM přípravkem Rapamune byla hodnocena vrandomizované,dvojitě
zaslepené multicentrické kontrolovanéstudii. Tato studie srovnávala přípravek Rapamune upravena na 5-15ng/mlobdobí pozorováníun pacientů sTSC-LAM nebo S-LAM. Na 13studijních pracovištích ve Spojených
státechamerických, Kanadě aJaponsku bylo do studie zařazeno osmdesát devět 81 pacientů mělo S-LAM; z těchtopacientů sS-LAM bylo 39 pacientů randomizováno do skupiny
dostávajícíplacebo a 42pacientů do skupiny dostávající přípravek Rapamune. Hlavním kritériem pro
zařazeníbyl objem postbronchodilatačního usilovného výdechu za 1sekundu předpokládané hodnoty při úvodní návštěvě. UpacientůsS-LAM měli zařazení pacienti středně
pokročilé onemocnění plic a úvodní FEV1 49,2± 13,6% Primárním cílovým parametrem byl rozdíl mezi skupinami ve změně léčebného období u pacientů sS-LAM byla průměrná změna FEV1 ±SE-12±2ml za měsíc ve
skupině s placebem a 0,3±2ml za měsíc ve skupině s přípravkem Rapamune rozdíl mezi skupinami v průměrné změně FEV1 během léčebného období byl 152ml neboli přibližně
11% průměrného FEV1 v době zařazení do studie.
Při srovnání se skupinou dostávající placebo bylo u skupiny dostávající sirolimus pozorováno zlepšení
od úvodního stavu do 12měsíců v parametrech usilovné vitální kapacity měsíc, p<0,001-85,3±14,2pg/ml za měsíc, p<0,001výkonnostinebyl pozorován žádný významný rozdíl mezi skupinami vparametrech funkční reziduální kapacity,
změny vzdálenosti, kterou pacient ujde za 6minut, difúzní kapacity plic pro oxid uhelnatý ani skóre
obecného pocitu pohodyu pacientů sS-LAM.
Pediatrická populace
Přípravek Rapamune byl hodnocen vkontrolované klinické studii trvající36 měsíců, do níž byli
zařazeni pacienti po transplantaci ledviny ve věku pod 18 let suvažovaným vysokým imunologickým
rizikem, definovaným jako jedna nebo více akutních epizod rejekce alotransplantátu vanamnéze
a/nebo přítomnost chronické nefropatie alotransplantátu, potvrzená biopsií ledviny. Pacienti dostávali
přípravek Rapamune kalcineurinu a skortikosteroidy nebo dostávali imunosupresivní terapii založenou na inhibitorech
kalcineurinu bez přípravku Rapamune. Skupina léčená přípravkem Rapamunenepotvrdila superioritu
v prvním výskytu akutní rejekce, potvrzené biopsií, ani ve ztrátě štěpu, ani v úmrtnosti vporovnání
skontrolní skupinou. Vkaždé skupině došlo kjednomu úmrtí. Použití přípravku Rapamune
vkombinaci sinhibitory kalcineurinu a skortikosteroidy bylo spojeno se zvýšeným rizikem zhoršení
renální funkce, sporuchou hladin lipidů vséru cholesterolu, aj.Vpediatrické klinické studii po transplantaci ledviny byla po podání plné dávky přípravku Rapamune
dětem a dospívajícím přidané k plné dávce inhibitorů kalcineurinu sbasiliximabem a kortikosteroidy
pozorována nepřijatelně vysoká četnost PTLD V jednom retrospektivním hodnocení jaterního venookluzivního onemocnění se podrobili myeloablativní transplantaci kmenových buněk za použití cyklofosfamidu a celotělového
ozáření, byl u pacientů léčených přípravkem Rapamune pozorován zvýšený výskyt jaterního
venookluzivního onemocnění 5.2Farmakokinetické vlastnosti
Mnoho obecných farmakokinetických informací bylo získáno z podávání přípravku Rapamune
perorálního roztoku; tyto údaje jsou uvedeny jako první. Informace, které se přímo vztahují k lékové
formě obalených tablet,jsou pak uvedeny v části Perorální tableta.
Perorální roztok
Sirolimus se po podání přípravku Rapamune perorálního roztoku rychle absorbuje a dosahuje u
zdravých subjektů maximální koncentrace po 1 hodině po jednorázové dávce a u pacientů se
stabilizovanou funkcí ledvinného štěpu po 2 hodinách po opakovaných dávkách. Systémová
dostupnost sirolimu v kombinaci se současně podávaným cyklosporinem 14%. Po opakovaném podání je průměrná koncentracesirolimu v krvi zvýšena přibližně 3.
Terminální poločas u stabilizovaných pacientů s transplantovanou ledvinou po opakovaných
perorálních dávkách byl 62±16 hodin.Účinný poločas je však kratší a průměrných koncentrací v
ustáleném stavu bylo dosaženo po5-7 dnech. Poměr krve k plazmě že sirolimus je rozsáhle dělen do formovaných krevních elementů.
Sirolimus je substrátem pro cytochrom P450 IIIA4 metabolizován O-demetylací a/nebo hydroxylací. V plné krvi bylo identifikováno 7 hlavních
metabolitů včetně hydroxyl-, demetyl-a hydroxymetyl-derivátu. Sirolimus je nejvýznamnější složkou
v plné krvi a přispívá více než z 90% na imunosupresivní účinek. Po jednorázové dávce značeného
menší množství Klinické studie s přípravkem Rapamuneneobsahovaly dostatečné množství pacientů ve věku nad let ke stanovení, zda tito budou reagovat odlišně od mladších pacientů. Údaje o minimálních
koncentracích sirolimu vrovnovážném stavu u 35 pacientů starších 65 let s transplantací ledviny byly
podobné koncentracím u populace U dialyzovaných pediatrických pacientů pacienty Koncentrace sirolimu byly měřeny v klinických studiích řízených koncentrací u dětských pacientů po
transplantaci ledviny, kteří dostávali takécyklosporin a kortikosteroidy. Cílová minimální koncentrace
vustáleném stavu byla 10-20 ng/ml. Vustáleném stavu dostávalo 8 dětí ve věku 6-11 let střední dávky
1,75 ± 0,71 mg/den děti měly vyšší podíl CL/F vzhledem khmotnosti koncentrace vustáleném stavu mohly vyžadovat podání vyšší dávky na jednotku hmotnosti než
dospívající a dospělí. Vývoj takových speciálních dávkovacích doporučení pro děti by však vyžadoval
definitivní potvrzení větším množstvím údajů.
U pacientů s mírným a středním jaterním poškozením průměrná hodnota AUC sirolimu zvýšena o 61%, hodnota t½zvýšena o 43% a hodnota CL/F snížena o
33% ve srovnání s normálními zdravými subjekty. U pacientů s těžkým jaterním poškozením Pughova klasifikace C170% a hodnota CL/F snížena o 67% ve srovnání s normálními zdravými subjekty. U pacientů
sjaterním poškozením byly pozorovány delší poločasy vylučování a dosahovalo se u nich ustáleného
stavu se zpožděním.
Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Farmakokinetika sirolimu byla podobná u skupin s různými renálními funkcemi od normální až po
chybějící Perorální tableta
0,5 mg tableta není plně bioekvivalentní 1 mg, 2 mg a 5 mg tabletám při porovnání Cmax.
Násobky 0,5 mg tablet by neměly být proto používány jako náhrada tablet jiných sil.
Průměrná biologická dostupnost po jednotlivé dávce obalenétablety u zdravých dobrovolníků je o % vyšší než u perorálního roztoku. Průměrná Cmaxbyla o 35 % nižší a průměrný tmaxbyl o 82 % vyšší.
U příjemců transplantované ledviny byl rozdíl vbiologické dostupnosti méně výrazný při podávání v
ustáleném stavua terapeutická ekvivalence byla prokázána v randomizované studii u 477 pacientů. Při
změně lékové formy zperorálního roztoku na tablety se doporučuje podávat stejnou dávku a ověřit
minimální koncentraci sirolimu vrovnovážném stavu za 1–2 týdny, zda se pohybuje v doporučeném
cílovém rozmezí. Kontrola minimální koncentrace se doporučuje také při změně síly podávaných
tablet.
Při podávání tablet přípravku Rapamune současně s vysoce tučným jídlem 24 zdravým dobrovolníkům
došlo ke zvýšení Cmax o 65 %, tmaxo32% a AUC o 23 %. K minimalizaci rozdílů mají být tablety
přípravku Rapamune užívány vždy buď sjídlem,nebo na lačno. Grapefruitový džus ovlivňuje
metabolismus prostřednictvím CYP3A4, a proto je třeba po dobu léčby přípravkem Rapamunese ho
vyvarovat.
Uzdravých pacientů se po podání jednotlivé dávky tablet přípravku Rapamune 40 mg dosahuje tomu úměrných koncentrací sirolimu.
Klinické studie s přípravkem Rapamuneneobsahovaly dostatečné množství pacientů ve věku nad let ke stanovení, zda tito budou reagovat odlišně od mladších pacientů. Výsledky tablet přípravku
Rapamunepodávaných 12 pacientům starších 65 let s transplantací ledviny byly podobné výsledkům u
dospělých pacientů Počáteční terapienásledují počáteční udržovací dávky 2 mg. Minimální hladina koncentrace sirolimu vrovnovážném
stavu v krvi u většiny pacientů užívajících obalené tablety přípravku Rapamune rychledosáhne
ustáleného stavu v doporučeném cílovém rozmezí chromatografickytablety vdávce 2mg denně vkombinaci s mikroemulzí cyklosporinu přípravkem Rapamunefarmakokinetické parametry sirolimu: Cmin,ss7,39 ± 2,18 ng/ml, Cmax,ss15,0 ± 4,9 ng/ml, tmax,ss3,46 ±
2,40 hod, AUC,ss230 ± 67 nghod/ml, CL/F/WT 139 ± 63 ml/hod/kg výsledků analýzy měřené pomocí LC-MS/MSsperorálním roztokem byly následující: Cmin,ss 5,40 ± 2,50 ng/ml, Cmax,ss14,4 ± 5,3 ng/ml, tmax,ss2,12 ±
0,84 hod, AUC,ss194 ±78 nghod/ml, CL/F/W 173 ± 50 ml/hod/kg. Minimální koncentrace sirolimu
vrovnovážném stavu v plné krvi měřená pomocí LC/MS/MS byla v signifikantní korelaci AUC,ss.
Při monitorování všech pacientů v období léčení současně s cyklosporinem byla usirolimu zjištěna
průměrná 3,0 ng/ml Udržovací terapie:Od 3. do 12. měsíce, po ukončení podávání cyklosporinu, byla u sirolimu zjištěna
průměrná 4,1 ng/ml dávka sirolimu byla přibližně 4vyšší v důsledku absence farmakokinetické interakce s
cyklosporinem cyklosporinu Lymfangioleiomyomatóza Vklinickéstudiipacientů sLAM byl medián minimální koncentrace sirolimu vrovnovážném stavu
vplné krvi po 3týdnech podávání tablet se sirolimem vdávce 2mg/den 6,8ng/ml rozpětí 4,6 až 9,0ng/ml; n=37medián koncentrace sirolimu na konci 12měsíční léčby 6,8ng/ml 8,9ng/ml; n=375.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Následující nežádoucí účinky nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly pozorovány u zvířat
při dosažených hladinách podobných klinicky dosaženým hladinám a s možným významem pro
klinické použití: vakuolizace buněk pankreatických Langerhansových ostrůvků, degenerace
testikulárních tubulů, gastrointestinální ulcerace, fraktury a svalky na kostech, jaterní hematopoéza a
plicní fosfolipidóza.
Sirolimus nebyl mutagenní v in vitrobakteriálním testu reverzní mutace, ve zkoušce chromozomální
aberace ovariálních buněk čínského křečka, v testu mutací na myších lymfomových buňkách nebo v in
vivomikronukleárním testu na myších.
Zkoušky kancerogenity provedené na myších a potkanech ukázaly zvýšenou incidenci lymfomů samci a samicemalignity chronických vředových kožních lézí. Změny mohoubýt vztaženy k chronické imunosupresi.
Testikulární adenomy intersticiálních buněk potkanů pravděpodobně svědčí o druhově závislé
odpovědi na hladinu luteinizačního hormonu a jsou obvykle považovány za omezeně klinicky
významné.
Ve studiích reprodukční toxicity byla pozorována snížená fertilita u potkaních samců. Ve 13týdenní
studii na potkanech bylo hlášeno částečně reverzibilní snížení počtu spermií. Ve studii na potkanech a
opicích bylo pozorováno snížení testikulární hmotnosti a/nebo histologická poškození atrofie a tubulární obří buňkyprojevovala mortalitou a sníženou hmotností plodů 4.66.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1Seznampomocných látek
Jádro tablety:
Monohydrát laktosy
Makrogol
Magnesium-stearát
Mastek
Obal tablety:
Rapamune 0,5mg obalené tablety
Makrogol
Glycerol-monooleát
Šelak
Síran vápenatý
Mikrokrystalická celulosa
Sacharosa
Oxid titaničitý
Žlutýoxid železitý Hnědýoxid železitý Poloxamer Tokoferol-alfa
Povidon
Karnaubský vosk
Inkoust potisku amoniaku, simetikon)
Rapamune 1mg obalené tablety
Makrogol
Glycerol-monooleát
Šelak
Síran vápenatý
Mikrokrystalická celulosa
Sacharosa
Oxid titaničitý
Poloxamer Tokoferol-alfa
Povidon
Karnaubský vosk
Inkoust potisku amoniaku, simetikon)
Rapamune 2mg obalené tablety
Makrogol
Glycerol-monooleát
Šelak
Síran vápenatý
Mikrokrystalická celulosa
Sacharosa
Oxid titaničitý
Žlutý oxid železitý Povidon
Karnaubský vosk
Inkoust potisku amoniaku, simetikon)
6.2Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3Doba použitelnosti
Rapamune 0,5mg obalené tablety
3roky
Rapamune 1mg obalené tablety
roky
Rapamune 2mg obalené tablety
roky
6.4Zvláštní opatření pro uchovávání a pro zacházení s ním
Uchovávejte při teplotě do25°C.
Uchovávejte blistr vkrabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
6.5Druh obalu a velikost balení
Blistr z čirého polyvinylchloriduNa trhu nemusí být k dispozicivšechny velikosti balení.
6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními
požadavky.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 1050 Bruxelles
Belgie
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLORapamune 0,5mg obalené tablety
EU/1/01/171/013-Rapamune 1mg obalené tablety
EU/1/01/171/007-Rapamune 2mg obalené tablety
EU/1/01/171/009-9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 13. března Datum posledního prodlouženíregistrace: 13. března 10.DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozicina webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adresehttp://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A.VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ SOHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A.VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍŠARŽÍ
Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží
Rapamune 1mg/ml perorální roztok:
Pfizer Service Company BV
Hoge Wei 1930 Zaventem
Belgie
Rapamune 0,5mg obalené tablety, Rapamune 1mg obalené tablety, Rapamune 2mg obalené
tablety:
Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Little Connell
Newbridge, Co. Kildare
Irsko
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 79090 Freiburg
Německo
Vytištěná příbalová informace léčivého přípravku musí obsahovat název a adresu výrobce
odpovědného za propuštění dané šarže.
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnostiPožadavky pro předkládání PSURpro tento léčivý přípravek jsou uvedeny vseznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněnyna evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ SOHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Dále je třeba aktualizovaný RMP předložit:
na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
při každé změně systému řízení rizik, zejména vdůsledku obdržení nových informací, které
mohou vést kvýznamným změnám poměru přínosů a rizik, nebo zdůvodu dosažení
význačného milníku PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU
TEXTPRO 60ml VNĚJŠÍOBAL/KARTONKRABIČCE)
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Rapamune 1 mg/ml perorální roztok
sirolimusum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jeden ml přípravku Rapamuneobsahuje sirolimusum1 mg.
Jedna 60ml lahvička přípravku Rapamune obsahuje sirolimusum60 mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Dále obsahuje: ethanol, propylenglykol informace.
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAHBALENÍ
Perorální roztok.
lahvička
30 dávkovacích injekčních stříkaček
adaptér na stříkačky
ochranné pouzdro
5.ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
K perorálnímu podání.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce.
Uchovávejte vpůvodní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Spotřebujte do 30 dnů od otevření lahvičky.
Spotřebujte do 24hodin po naplnění dávkovacístříkačky.
Přípravek by měl být použit ihned po naředění.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 1050 Bruxelles
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLOEU/1/01/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot:
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD K POUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
Rapamune 1 mg/ml
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU
VNITŘNÍOBAL/KRABIČKA:60 ml LAHVIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Rapamune 1 mg/ml perorální roztok
sirolimusum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK
Jeden ml přípravku Rapamuneobsahuje sirolimusum1 mg.
Jedna 60ml lahvička přípravku Rapamune obsahuje sirolimusum60 mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Dále obsahuje: ethanol,propylenglykol informace.
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAHBALENÍ
Perorální roztok
60ml lahvička
5.ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
K perorálnímu podání.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce. Uchovávejte vpůvodní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Spotřebujte do 30 dnů od otevření lahvičky.
Spotřebujte do 24 hodin po naplnění dávkovací stříkačky.
Přípravek by měl být použit ihned po naředění.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 1050 Bruxelles
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLOEU/1/01/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot:
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD K POUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
TEXTLAHVIČKY:60mlLAHVIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Rapamune 1 mg/ml perorální roztok.
sirolimusum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK
Jeden ml přípravku Rapamuneobsahuje sirolimusum1 mg.
Jedna 60ml lahvička přípravku Rapamune obsahuje sirolimusum60 mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Dále obsahuje: ethanol, propylenglykol informace.
4.LÉKOVÁFORMA A OBSAHBALENÍ
60 ml perorálního roztoku
5.ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
K perorálnímu podání.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimodohled adosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
Datum otevření
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte vchladničce. Uchovávejte vpůvodní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Spotřebujte do 30 dnů od otevření lahvičky.
Spotřebujte do 24hodin po naplnění dávkovací stříkačky.
Přípravek by měl být použit ihned po naředění.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 1050 Bruxelles
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLOEU/1/01/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot:
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD K POUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
VNĚJŠÍ OBAL/KRABIČKA–VELIKOST BALENÍ PO 30 A 100 TABLETÁCH
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Rapamune 0,5 mg obalené tablety
sirolimusum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK
Jedna obalená tableta obsahuje sirolimusum0,5 mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Dále obsahuje: monohydrát laktosy, sacharosu. Další údaje viz příbalová informace.
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAHBALENÍ
30 obalených tablet
100 obalených tablet
5.ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Nedrťte, nežvýkejte nebo nedělte.
K perorálnímupodání
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte při teplotě do25° C.
Blistr uchovávejte vpůvodní papírové krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 1050 Bruxelles
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLOEU/1/01/171/013 30 tablet
EU/1/01/171/014 100 tablet
13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot:
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD K POUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
Rapamune 0,5 mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍÚDAJE UVÁDĚNÉNA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Rapamune 0,5 mg tablety
sirolimusum
2.NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Europe MA EEIG
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU
VNĚJŠÍ OBAL/KRABIČKA–VELIKOST BALENÍPO30 A100 TABLETÁCH
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Rapamune 1 mg obalené tablety
sirolimusum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK
Jedna obalená tableta obsahuje sirolimusum1 mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Dále obsahuje: monohydrát laktosy, sacharosu.Další údaje viz příbalová informace.
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAHBALENÍ
30 obalených tablet
100 obalených tablet
5.ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Nedrťte, nežvýkejte nebo nedělte.
K perorálnímupodání.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte při teplotě do25°C.
Blistr uchovávejte vpůvodní papírové krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 1050 Bruxelles
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLOEU/1/01/171/007 30 tablet
EU/1/01/171/008100 tablet
13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot:
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD K POUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
Rapamune 1 mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Rapamune 1 mg tablety
sirolimusum
2.NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Europe MA EEIG
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot:
5.JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU
KARTON/KRABIČKA–VELIKOST BALENÍ PO 30 A 100 TABLETÁCH
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Rapamune 2 mg obalené tablety
sirolimusum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK
Jedna obalená tableta obsahuje sirolimusum2 mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Dále obsahuje: monohydrát laktosy, sacharosu.Další údaje viz příbalová informace.
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAHBALENÍ
30 obalených tablet
100 obalených tablet
5.ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Nedrťte, nežvýkejte nebo nedělte.
K perorálnímupodání.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte při teplotě do25°C.
Blistr uchovávejte vpůvodní papírové krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 1050 Bruxelles
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLOEU/1/01/171/009 30 tablet
EU/1/01/171/010100 tablet
13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot:
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD K POUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
Rapamune 2 mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Rapamune 2 mg tablety
sirolimusum
2.NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Europe MA EEIG
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot:
5.JINÉ
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele
Rapamune 1 mg/ml perorální roztok
sirolimusum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka.
Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejtejej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocněníjako Vy.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
vtéto příbalové informaci. Viz bod Co naleznete vtéto příbalové informaci
1.Co je přípravek Rapamune a k čemu se používá.
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Rapamune užívat.
3.Jak se přípravek Rapamune užívá.
4.Možné nežádoucí účinky.
5.Jak přípravek Rapamune uchovávat.
6. Obsah balení a další informace.
1.Co je přípravek Rapamune a kčemu se užívá
Přípravek Rapamune obsahuje léčivoulátku sirolimus, který patří do skupiny léků
simunosupresivním účinkem. Po transplantaci ledvinypomáhá kontrolovat imunitní systém
Přípravek Rapamune se udospělých pacientů používá proto, aby se předešlo odmítnutí transplantované ledviny. Obvykle se používá vkombinaci sjinými imunosupresivyzvanými
kortikosteroidy a zpočátku Přípravek Rapamune se také používá kléčbě pacientů se sporadickoulymfangioleiomyomatózou LAMprogresivní onemocnění plic, které postihuje především ženy vplodném věku. Nejčastějším příznakem
S-LAM je dušnost.
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Rapamune užívat
Neužívejte přípravek Rapamune
-jestliže jste alergický-jestliže jste alergickýUpozornění a opatření
Před užitím přípravku Rapamune se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem
-Jestliže máte jakékoli jaterní problémy nebo jste prodělalpoškodit játra. Vtěchto případech to, prosím, sdělte svému lékaři. Jakákoliv jaterní porucha
může totiž ovlivnit dávkování přípravku Rapamune, který užíváte, a můžete kvůli ní
podstupovat dodatečná vyšetření krve.
-Přípravek Rapamune, stejně jako jiné imunosupresivní léky, může snížit schopnost Vašeho
organismu vypořádat se s infekcí a může zvýšit riziko vzniku rakoviny lymfatických tkání a kůže.
-Jestliže je Váš body mass index abnormálního hojení ran.
-Pokud jste považováni za pacienty s vysokýmrizikem kodmítnutí jestliže předchozí transplantát byl odmítnut.
Váš lékař Vám bude provádět testy na sledování hladin přípravku Rapamunev krvi. V průběhu léčení
přípravkem RapamuneVám lékař bude sledovat funkci ledvin, hodnotu krevního tuku a/nebo triglyceridůVzhledem ke zvýšenému riziku vzniku rakoviny kůže omezte vystavování se slunečnímu a UV záření
tím, že zakryjete kůži oděvema budete používat krém s vysokým ochranným faktorem.
Děti a dospívající
Zkušenosti sužíváním přípravku Rapamuneu dětí a dospívajících mladších 18 let jsou omezené.
Vtéto populaci se užívaní přípravku Rapamunenedoporučuje.
Další léčivé přípravky a přípravek Rapamune
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste vnedávné době
užívalNěkteré léky mohou ovlivňovat účinek přípravku Rapamune, a proto může být vyžadována úprava
dávek přípravku Rapamune.Svého lékaře nebo lékárníka byste měli o tom informovat zejména tehdy,
když užíváte následující přípravky:
-jakákoli další imunosupresiva,
-antibiotika nebo léky proti plísním, které se používají k léčbě infekcí, jako jsou klarithromycin,
erythromycin, telithromycin, troleandomycin, rifabutin, klotrimazol, flukonazol, itrakonazol.
Nedoporučuje se užívání přípravku Rapamune s rifampicinem, ketokonazolem nebo
vorikonazolem.
-jakékoli léky na vysoký krevní tlak nebo na srdeční potíže včetně nikardipinu, verapamilu a
diltiazemu,
-léky na epilepsii včetně karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu,
-léky používané k léčení vředů nebo jiných trávicích potíží jako jsou cisaprid, cimetidin,
metoklopramid,
-bromokryptin danazol kléčbě HIV a hepatitidy C zahrnující léky, jako jsou ritonavir, indinavir, boceprevir a
telaprevir-přípravky obsahující rostlinu třezalku tečkovanou -letermovir -kanabidiol Při užívání přípravku Rapamuneby se neměly aplikovat živé očkovací látky. Před očkováním, prosím,
informujte svého lékaře nebo lékárníka, že užíváte přípravek Rapamune.
Podávání přípravku Rapamunemůže vést ke zvýšení hladincholesterolu a triglyceridůve Vašíkrvi, což si může vyžádat léčení. Léky známé jako „statiny“ a „fibráty“, používané k léčení
zvýšené hladiny cholesterolu a triglyceridů, jsou spojovány se zvýšeným rizikem odbourávání svalstva
lékaře.
Současné užívání přípravku Rapamunesinhibitory angiotensin konvertujícíhoenzymuléku užívaného ke snižování krevního tlakulékaře, pokud užíváte jakýkoli ztěchto léků.
Přípravek Rapamunes jídlem a pitím
Přípravek Rapamune se má užívat vždy stejně, buď sjídlem,nebo bez jídla. Pokud dáváte přednost
užívání přípravku Rapamunesjídlem, mělPokud dáváte přednost užívání přípravku Rapamunebez jídla, mělpokaždé užívat bez jídla. Jídlo může ovlivnit množství léku, které se dostane do Vaší krve, a když
budete užívat svůj lék stejným způsobem, zůstanou hladiny přípravku Rapamunevkrvi stabilnější.
Přípravek Rapamune se nesmí užívat s grapefruitovým džusem.
Těhotenství,kojenía plodnost
Přípravek Rapamune by neměl být užíván během těhotenství, pokudto není naprosto nezbytné.
V průběhu léčby přípravkem Rapamunea dalších 12 týdnů po jejím ukončení musí osoby v plodném
věku používat některou z účinných antikoncepčních metod. Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte
se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem
dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Není známo, zda přípravek Rapamune přechází do mateřského mléka. Pacientky užívající přípravek
Rapamune by měly přestat kojit.
Vsouvislosti sužíváním přípravku Rapamune došlo ke snížení počtu spermií, stav se obvykle
normalizovalpo ukončení léčby.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
I když se nepředpokládá, že by léčení přípravkem Rapamunemělo ovlivnit Vaši schopnost řídit
motorová vozidla, poraďte se v případě pochybností se svým lékařem.
Přípravek Rapamuneobsahuje ethanol Přípravek Rapamune obsahuje až 3,17obj.% ethanolu150mg alkoholu, což odpovídá 3,80ml piva nebo 1,58ml vína. Tato dávka alkoholumůže být
škodlivápro nemocné, kteří trpí alkoholismem, stejně tak i pro těhotné nebo kojící ženy, dětia pro
vysoce rizikové skupiny, jako jsou pacienti sonemocněním jater nebo epilepsií.Alkohol může
ovlivnit nebo dokonce zvýšitúčinnost dalších léků.
Udržovací dávky 4mg nebo méně obsahují malé množství ethanolu pravděpodobné, že jsou příliš nízké, aby byly škodlivé.
3.Jak se přípravek Rapamuneužívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynůsvého lékaře. Pokud si nejste jistsvým lékařem nebo lékárníkem.
Váš lékař přesně rozhodne, jakou dávku a jak často musíte přípravek Rapamune užívat. Jeho pokyny
se přesně řiďte a nikdy sami neměňte dávky.
Přípravek Rapamune je určen pouze kperorálnímu podání pokud byste mělPřípravek Rapamune se má užívat vždy stejně, buď sjídlem, nebo bez jídla.
Transplantace ledviny
Váš lékař Vám podá jako počáteční dávku6 mg přípravku Rapamuneco nejdříve po transplantaci
ledviny. Pak budete užívat 2 mg přípravku Rapamunekaždý den, pokud lékař nenařídí jinak. Dávka
přípravku RapamuneVám může být upravena podle jeho hladiny v krvi. Proto bude Váš lékař
provádětkrevní testy, aby mohl koncentrace přípravku Rapamunestanovit.
Vpřípadě, že užíváte také cyklosporin, musíte oba léky užívat s odstupem přibližně 4 hodin.
Doporučuje se přípravek Rapamune užívat zpočátku vkombinaci scyklosporinem a kortikosteroidy.
Po 3 měsících může Váš lékař vysadit přípravek Rapamune nebo cyklosporin, protože po uplynutí této
doby se současné užívání těchto léků nedoporučuje.
Sporadická lymfangioleiomyomatóza Lékař Vám bude dávat každý den 2mg přípravku Rapamune, pokud nerozhodne jinak. Vaše dávka se
upraví na základě hladiny přípravku Rapamune ve Vaší krvi. Kměření koncentrací přípravku
Rapamune bude lékař provádět krevní testy.
Instrukce k ředění přípravku Rapamune
1.Bezpečnostní kryt lahvičky odstraňte zmáčknutím pojistek na krytu a jeho otočením. Pak
zasuňte stříkačkový adaptér až na doraz k vršku lahvičky. Jednou zasunutý adaptér se
nepokoušejte z lahvičky odstranit.
2.Jednu z dávkovacích stříkaček s plně stlačeným pístem vložte do otvoru adaptéru.
3.Jemným vytáhnutím pístu ze stříkačky natáhněte přesné množství přípravku Rapamune
předepsané Vaším lékařem,dokud hladinaroztokunedosáhne úrovně odpovídající značky na
dávkovací stříkačce. Lahvička má zůstat při natahování roztoku ve svislé poloze. Jestliže při
natahování vznikají v roztoku ve ve stříkačce bubliny, vypusťte roztok přípravku Rapamune
zpět do lahvičky a opakujte natahovací proces.Je možné, že kzískání Vaší dávky budete
potřebovat opakovat krok 3 více než jednou.
4.Byli jste informováni, že přípravek Rapamune máte užívat v určitou denní dobu. Je-li nezbytné,
abyste si vzali lék s sebou, naplňte dávkovací stříkačku po danou značku a zavřete ji bezpečně
zátkou –kryt má do místa zapadnout. Pak vložte zazátkovanou dávkovací stříkačku do pouzdra.
Lék vestříkačce by měl být uchováván při pokojové teplotě chladničce a měl by být spotřebován do 24 hodin.
5.Obsah dávkovací stříkačky vyprázdněte pouze do skleněné nebo plastové nádoby obsahující
minimálně 60ml vody nebo pomerančového džusu. Roztok dobře míchejte jednu minutu a
ihned ho naráz vypijte. Nádobu znovu naplňte nejméně 120 ml vody nebo pomerančového
džusu, dobře zamíchejte a ihned vypijte. K ředění nesmí být použita žádná jiná tekutina včetně
grapefruitového džusu. Dávkovací stříkačka a kryt se používají jen jednou a potom se zlikvidují.
Při ochlazení roztoku se v lahvičce může vytvořit slabý zákal. Dojde-li k tomu, jednoduše přeneste
přípravek Rapamune do pokojové teploty a jemně protřepejte. Přítomnost tohoto zákalu neovlivňuje
kvalitu přípravku Rapamune.
Jestliže jste užilJestliže jste užilvyhledejte neodkladnou lékařskou pomoc. Označenou lahvičkus lékemvezměte vždy s sebou,
a to i tehdy, je-li prázdná.
Jestliže jste zapomnělZapomenete-li užít přípravek Rapamune, vezměte si jej ihned, jakmile si na to vzpomenete, ale ne
v průběhu 4 hodin od následující dávky cyklosporinu. V užívání léku potom pokračujte jako obvykle.
Nezdvojnásobujtenásledující dávku přípravku Rapamune, abyste nahradilPřípravek Rapamune vždy užívejte s odstupem přibližně 4 hodin po užití cyklosporinu. Jestliže dávku
přípravku Rapamuneúplně vynecháte, mělJestliže přestanete užívat přípravek Rapamune
Nepřestávejte užívat přípravek Rapamune, aniž by Vám to naordinoval Váš lékař, protože tím
riskujete ztrátu svého transplantovaného orgánu.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4.Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípraveknežádoucíúčinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Alergické reakce
Měljazyka a/nebo hrdla může kůže odlupovat Poškození ledvin se sníženým počtem krvinek uremický syndromJestliže se přípravek Rapamune užívá současně sléky zvanými inhibitory kalcineurinu nebo takrolimuskrevních destiček a červených krvinek svyrážkou nebo bez ní purpura/hemolyticko-uremický syndromvmoči nebo změny vchování nebo jakékoliv jiné, které jsou závažné, neobvyklé nebo déletrvající,
kontaktujte svého lékaře.
Infekce
Přípravek Rapamune snižuje obranný mechanismus Vašeho těla.Proto nebude Vaše tělo tak dobře
bojovat proti infekcím jako obvykle. Pokud tedy užíváte přípravek Rapamune, možná dostanete více
infekcí než obvykle, např. infekce kůže, úst, žaludku a střev, infekce plic a močových cest nížesvého lékaře.
Četnost nežádoucích účinků
Velmi časté:mohou postihnout více než 1 pacienta z -Zadržování tekutiny v okolí ledvin
-Otok těla včetně rukou anohou
-Bolest
-Horečka
-Bolest hlavy
-Zvýšený krevní tlak
-Bolest břicha, průjem, zácpa, nevolnost
-Snížený počet červených krvinek, snížený počet krevních destiček
-Zvýšená hladina tuků vkrvi snížená hladina draslíku v krvi, snížená hladina fosforu v krvi, zvýšená hladina
laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšená hladina kreatininu vkrvi
-Bolesti kloubů
-Akné
-Infekce močových cest
-Zápal plic a další bakteriální, virové amykotickéinfekce
-Snížený počet krvinek potírajících infekce -Cukrovka
-Abnormální funkčníjaternítesty,zvýšená hladina jaterních enzymů AST a/nebo ALT
-Vyrážka
-Zvýšené množství bílkoviny v moči
-Poruchymenstruace-Pomalé hojení -Zrychlená srdeční frekvence
-Je přítomnaobecná tendence k zadržování tekutin v různých tkáních.
Časté:mohou postihnout až 1 pacienta z -Infekce -Sraženiny krve v dolních končetinách
-Sraženiny krve vplicích
-Afty
-Hromadění tekutiny vbřiše
-Poškození ledvin se snížením počtu krevních destiček a červených krvinek svyrážkou nebo bez
ní -Nízké hladiny jednoho druhu bílých krvinek, nazývaných neutrofily
-Poškození kostí
-Zánět, který může vést k poškození plic, tekutina vokolí plic
-Krvácení znosu
-Rakovina kůže
-Infekce ledvin
-Cystyna vaječníku
-Hromadění tekutin ve vaku okolo srdceschopnost srdce pumpovat krev
-Zánět slinivky břišní
-Alergické reakce
-Pásový opar
-Infekce způsobenácytomegalovirem
Méně časté:mohou postihnout až 1 pacienta ze -Zhoubné bujení lymfatické tkáně kombinované snížení počtu červených i bílých krvinek a krevních destiček
-Krvácení zplic
-Bílkovina v moči, někdy závažná a spojená snežádoucími účinky, např. otokem
-Zjizvení ledviny, které může snižovat její funkčnost
-Nadměrné hromadění tekutiny vtkáních vdůsledku nesprávné funkce mízního systému
-Nízký počet krevních destiček, svyrážkou nebo bez vyrážky -Závažné alergické reakce, které mohou vést kolupování kůže
-Tuberkulóza
-Infekce způsobená virem Epstein-Barrové
-Průjem infekčního původu vyvolaný Clostridium difficile
-Závažné poškození jater
Vzácné:mohou postihnout až 1 pacienta z-Zabudování bílkovin do plicních sklípků, což může ztížit dýchání
-Závažné alergické reakce, které mohou postihnout krevní cévyreakcích)
Není známo:četnost nelze zdostupných údajů určit
-Syndrom zadníreverzibilní encefalopatie má následující příznaky: bolest hlavy, pocit na zvracení, zvracení, zmatenost, křeče a ztráta
zraku. Pokud se u Vás některý z těchto příznaků vyskytne, kontaktujte, prosím, svého lékaře.
Pacienti sS-LAM zaznamenali podobné nežádoucí účinky jako pacienti po transplantaci ledvinya
také úbytek tělesné hmotnosti, který může postihnout až 1pacienta zHlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny vtéto příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného vDodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
kzískání více informací obezpečnosti tohoto přípravku.
5.Jak přípravek Rapamune uchovávat
Uchovávejtetento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „EXP“. Doba
použitelnosti se vztahuje kposlednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejtevchladničce Přípravek Rapamune uchovávejte vpůvodní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Jakmile byla lahvička jednou otevřena, měla by být uchovávána v chladničce a její obsah by měl být
spotřebován do 30 dnů. Krátkou dobu,ale ne déle než 24 hodin a pouze je-li to nezbytné, můžete
lahvičky uchovávat při pokojové teplotě do 25ºC.
Jakmile je dávkovací injekční stříkačka naplněna přípravkem Rapamune perorální roztok,měla bybýt
uchovávánapři pokojové teplotě do25ºC po dobu maximálně 24 hodin.
Jakmile je obsah dávkovací injekční stříkačky zředěn vodou nebo pomerančovým džusem, přípravek
by měl být ihned vypit.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit spřípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6.Obsah balení a další informace
Co přípravek Rapamuneobsahuje
Léčivou látkou je sirolimusum. Jeden mililitr přípravku Rapamune perorální roztok obsahuje
sirolimusum1 mg.
Pomocnými látkami jsou:
Polysorbát 80diacylglyceroly, ethanol, sojové mastné kyseliny a askorbyl-palmitátTento léčivý přípravek obsahuje přibližně 350mg propylenglykolu Jak přípravek Rapamune vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Rapamune perorální roztok je světle žlutý až žlutý roztok dodávaný vlahvičkáchpo 60ml.
Každé balení obsahuje: jednulahvičkuRapamune, jeden adaptér na stříkačku, 30 dávkovacích injekčních stříkaček barvyDržitel rozhodnutí o registraci a výrobce
Držitel rozhodnutí o registraci:
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 1050 Bruxelles
Belgie
Výrobce:
Pfizer Service Company BV
Hoge Wei 1930 Zaventem
Belgie
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer NV/SA
Tél/Tel: +32 Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 България
Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България
Teл:+359 2 970 Magyarország
Pfizer Kft.
Tel: +36 1 488 Česká republika
Pfizer, spol. sr.o.
Tel: +Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 Pfizer AS
Tlf: +47 Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 PFIZER ΕΛΛΑΣA.E.
Τηλ.: +30 210 6785 Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 España
Pfizer, S.L.
Télf:+Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 France
Pfize
Tél +33 Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: + 385 1 3908 Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica za
svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti,
Ljubljana
Tel: +386 Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 Tel: +44 Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: + 421 2 3355 Ísland
Icepharma hf
Tel: +354 540 Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. T: +357 22 United KingdomPfizer Limited
Tel: +44 Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel. +371 Tato příbalová informace byla naposledy revidovánaMM.RRRR
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozicina webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu
Příbalová informace: informace pro uživatele
Rapamune 0,5mg obalené tablety
Rapamune 1mg obalené tablety
Rapamune 2mg obalené tablety
sirolimusum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka.
Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocněníjako Vy.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
vtéto příbalové informaci. Viz bod Co naleznete vtéto příbalové informaci

1. Co je přípravek Rapamune a k čemu se používá.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Rapamune užívat.
3. Jak se přípravek Rapamune užívá.
4. Možné nežádoucí účinky.
5. Jak přípravek Rapamune uchovávat.
6. Obsah balení a dalšíinformace.
1.Coje přípravek Rapamune a kčemu se užívá
Přípravek Rapamune obsahuje účinnou látku sirolimus, který patří do skupiny léků zvaných
imunosupresiva. Po transplantaci ledviny pomáhá kontrolovat imunitní systém organismu.
Přípravek Rapamune se udospělých pacientů používá proto, aby se předešlo odmítnutí transplantované ledviny. Obvykle se používá vkombinaci simunosupresivy zvanými kortikosteroidy
a zpočátku Přípravek Rapamune se také používá kléčbě pacientů se sporadickoulymfangioleiomyomatózou LAMprogresivní onemocnění plic, které postihuje především ženy vplodném věku. Nejčastějším příznakem
S-LAM je dušnost.
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Rapamune užívat
Neužívejte přípravek Rapamune
-jestliže jste alergickývbodě6Upozorněnía opatření
Před užitím přípravku Rapamune se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem
-Jestliže máte jakékoli jaterní problémy nebo jste prodělalpoškodit játra. Vtěchto případech to, prosím, sdělte svému lékaři. Jakákoliv jaterní porucha
může totiž ovlivnit dávkování přípravku Rapamune, který užíváte, a můžete kvůli ní
podstupovat dodatečná vyšetření krve.
-Přípravek Rapamune, stejně jako jiné imunosupresivní léky, může snížit schopnost Vašeho
organismu vypořádat se s infekcí a může zvýšit riziko vzniku rakoviny lymfatických tkání a kůže.
-Jestliže je Váš body mass index abnormálního hojení ran.
-Pokud jste považováni za pacienty s vysokým rizikemkodmítnutí jestliže předchozí transplantát byl odmítnut.
Váš lékař Vám bude provádět testy na sledování hladin přípravku Rapamunev krvi. V průběhu léčení
přípravkem Rapamune Vám lékař bude sledovat funkci ledvin,hodnotu krevního tuku a/nebo triglyceridůVzhledem ke zvýšenému riziku vzniku rakoviny kůže omezte vystavování se slunečnímu a UV záření
tím, že budete nosit ochranný oděv a používat krém s vysokým ochranným faktorem.
Děti a dospívající
Zkušenosti sužíváním přípravku Rapamuneu dětí a dospívajících mladších 18 let jsou omezené.
Vtéto populaci se užívaní přípravku Rapamunenedoporučuje.
Další léčivé přípravky a přípravek Rapamune
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste vnedávné době
užívalNěkteré léky mohou ovlivňovat účinek přípravku Rapamune, a proto může být vyžadována úprava
dávek přípravku Rapamune. Svého lékaře nebo lékárníka byste měli o tom informovat zejména tehdy,
když užíváte následující přípravky:
-jakákoli další imunosupresiva
-antibiotika nebo léky proti plísním, které se používají k léčbě infekcí, jako jsou klarithromycin,
erythromycin, telithromycin, troleandomycin, rifabutin, klotrimazol, flukonazol, itrakonazol.
Nedoporučuje se užívání přípravku Rapamune s rifampicinem, ketokonazolem nebo
vorikonazolem.
-jakékoli léky na vysoký krevní tlak nebo na srdeční potíže, včetně nikardipinu, verapamilu a
diltiazemu
-léky na epilepsii včetně karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu
-léky používané k léčení vředů nebo jiných trávicích potíží jako jsou cisaprid, cimetidin,
metoklopramid
-bromokryptin danazol kléčbě HIV a hepatitidy C zahrnující léky, jako jsou ritonavir, indinavir, boceprevir a
telaprevir-přípravky obsahující rostlinu zvanou třezalka tečkovaná -letermovir -kanabidiol Při užívání přípravku Rapamuneby se neměly aplikovat živé očkovací látky. Před očkováním, prosím,
informujte svého lékaře nebo lékárníka, že užíváte přípravek Rapamune.
Podávání přípravku Rapamunemůže vést ke zvýšení hladin cholesterolu a triglyceridů v krvi, což si může vyžádat léčení. Léky známé jako „statiny“ a „fibráty“, používané k léčení zvýšené
hladiny cholesterolu a triglyceridů, jsou spojovány se zvýšeným rizikem odbourávání svalstva
lékaře.
Současné užívání přípravku Rapamunesinhibitory angiotensin konvertujícímenzymem léku užívaného ke snižování krevního tlakulékaře, pokud užíváte jakýkoli ztěchto léků.
Přípravek Rapamunes jídlem a pitím
Přípravek Rapamune se má užívat vždy stejně, buď sjídlem,nebo bez jídla. Pokud dáváte přednost
užívání přípravku Rapamunesjídlem, mělPokud dáváte přednost užívání přípravku Rapamunebez jídla, mělpokaždé užívat bez jídla. Jídlo může ovlivnit množství léku, které se dostane do Vaší krve, a když
budete užívat svůj lék stejným způsobem, zůstanou hladiny přípravku Rapamunevkrvi stabilnější.
Přípravek Rapamune se nesmí užívat s grapefruitovým džusem.
Těhotenství,kojenía plodnost
Přípravek Rapamune by neměl být užíván během těhotenství, pokud to není naprosto nezbytné. V
průběhu léčby přípravkem Rapamunea dalších 12 týdnů po jejím ukončení musí osoby v plodném
věku používat některou z účinných antikoncepčních metod. Pokud jstetěhotná nebo kojíte, domníváte
se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem
dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Není známo, zda přípravek Rapamune přechází do mateřského mléka. Pacientky užívajícípřípravek
Rapamune by měly přestat kojit.
Vsouvislosti sužíváním přípravku Rapamunedošlo ke snížení počtu spermií, stav se obvykle zlepšil
po ukončení léčby.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
I když se nepředpokládá, že by léčení přípravkem Rapamunemělo ovlivnit Vaši schopnost řídit
motorová vozidla, poraďte se v případě pochybností se svým lékařem.
PřípravekRapamuneobsahuje laktosu a sacharosu
Přípravek Rapamune obsahuje 86,4mg laktosya až 215, 8mg sacharosy. Jestliže Vám lékař řekl, že
trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, kontaktujte lékaře předtím, než začnete užívat tento lék.
3.Jak se přípravek Rapamuneužívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistsvým lékařem nebo lékárníkem.
Váš lékař přesně rozhodne, jakou dávku a jak často musíte přípravek Rapamune užívat. Jeho pokyny
se přesně řiďte a nikdy sami neměňte dávky.
Přípravek Rapamune je určen pouze kperorálnímu podání žvýkat ani dělit. Informujte svého lékaře, pokud byste mělNásobky 0,5mg tablet nemajíbýt používány jako náhrada za 1mg a 2mg tablety, protože různé síly
nejsou přímo zaměnitelné.
Přípravek Rapamune se má užívat vždy stejně, buď sjídlem, nebo bez jídla.
Transplantace ledviny
Váš lékař Vám podájakopočáteční dávku6 mg přípravku Rapamuneco nejdříve po transplantaci
ledviny. Pak budete užívat 2 mg přípravku Rapamunekaždý den, pokud lékař nenařídí jinak. Dávka
přípravku RapamuneVám bude upravena podle jeho hladiny v krvi. Proto bude Váš lékař provádět
krevní testy, aby mohl koncentrace přípravku Rapamunestanovit.
Vpřípadě, že užíváte také cyklosporin, musíte oba léky užívat s odstupem přibližně 4 hodin.
Doporučuje se přípravek Rapamune užívat zpočátku vkombinaci scyklosporinem a kortikosteroidy.
Po 3 měsících může Váš lékař vysadit přípravek Rapamune nebo cyklosporin, protože po uplynutí této
doby se současné užívání těchto léků nedoporučuje.
Sporadickálymfangioleiomyomatóza Lékař Vám bude dávat každý den 2mg přípravku Rapamune, pokud nerozhodne jinak. Vaše dávka se
upraví na základě hladiny přípravku Rapamune ve Vaší krvi. Kměření koncentrací přípravku
Rapamune bude lékař provádět krevní testy.
Jestliže jste užilJestliže jste užilvyhledejte neodkladnou lékařskou pomoc. Označený blistr vezměte vždy s sebou, a to i tehdy, je-li
prázdný.
Jestliže jste zapomnělZapomenete-li užítpřípravekRapamune, vezměte si jej ihned, jakmile si na to vzpomenete, ale ne v
průběhu 4 hodin od následující dávky cyklosporinu. V užívání léku potom pokračujte jako obvykle.
Nikdy nezdvojnásobujtedávku přípravku Rapamune, abyste nahradilPřípravek Rapamune vždy užívejte s odstupem přibližně 4 hodin po užití cyklosporinu. Jestliže dávku
přípravku Rapamuneúplně vynecháte, mělJestliže přestanete užívat přípravek Rapamune
Nepřestávejte užívat přípravek Rapamune, aniž by Vám to naordinoval Váš lékař, protože tím
riskujete ztrátu svého transplantovaného orgánu.
Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4.Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucíúčinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Alergické reakce
Měljazyka a/nebo hrdla může kůže odlupovat Poškození ledvin se sníženým počtem krvinek uremický syndromJestliže se přípravek Rapamune užívá současně sléky zvanými inhibitory kalcineurinu nebo takrolimuskrevních destiček a červených krvinek svyrážkou nebo bez ní purpura/hemolyticko-uremický syndromvmoči nebo změny vchování nebo jakékoliv jiné,které jsou závažné, neobvyklé nebo déle trvající,
kontaktujte svého lékaře.
Infekce
Přípravek Rapamune snižuje obranný mechanismus Vašeho těla.Proto nebude Vaše tělo tak dobře
bojovat proti infekcím jako obvykle. Pokud tedy užíváte přípravek Rapamune, možná dostanete více
infekcí než obvykle, např. infekce kůže, úst, žaludku a střev, infekce plic a močových cest nížesvého lékaře.
Četnost nežádoucích účinků
Velmi časté:mohou postihnout vice než 1 pacienta z -Zadržování tekutiny v okolí ledvin
-Otok těla včetně rukou anohou
-Bolest
-Horečka
-Bolest hlavy
-Zvýšený krevní tlak
-Bolest břicha, průjem, zácpa, nevolnost
-Snížený počet červených krvinek, snížený počet krevních destiček
-Zvýšená hladina tuků vkrvi snížená hladina draslíku v krvi, snížená hladina fosforu v krvi, zvýšená hladina
laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšená hladina kreatininu vkrvi
-Bolesti kloubů
-Akné
-Infekce močových cest
-Zápal plic a další bakteriální, virové amykotické infekce
-Snížený počet krvinek potírajících infekce -Cukrovka
-Abnormální funkční jaterní testy; zvýšená hladina jaterních enzymů AST a/nebo ALT
-Vyrážka
-Zvýšenémnožství bílkoviny v moči
-Poruchy menstruace -Pomalé hojení -Zrychlená srdeční frekvence
-Je přítomna obecnátendence k zadržování tekutin v různých tkáních.
Časté:mohou postihnout až 1 pacienta z-Infekce -Sraženiny krve v dolních končetinách
-Sraženiny krve vplicích
-Afty
-Hromadění tekutiny vbřiše
-Poškození ledvin se snížením počtu krevních destiček a červených krvinek svyrážkou nebo bez
ní -Nízké hladiny jednoho druhu bílých krvinek, nazývaných neutrofily
-Poškození kostí
-Zánět, který může vést k poškození plic, tekutina vokolí plic
-Krvácení znosu
-Rakovina kůže
-Infekce ledvin
-Cysty na vaječníku
-Hromadění tekutin ve vaku okolo srdceschopnost srdce pumpovat krev
-Zánět slinivky břišní
-Alergické reakce
-Pásový opar
-Infekce způsobenácytomegalovirem
Méně časté:mohou postihnout až 1 pacienta ze -Zhoubné bujení lymfatické tkáně kombinované snížení počtu červených i bílých krvinek a krevních destiček
-Krvácení zplic
-Bílkovina v moči, někdy závažná a spojená snežádoucími účinky, např. otokem
-Zjizvení ledviny, které může snižovat její funkčnost
-Nadměrné hromadění tekutiny vtkáních vdůsledku nesprávné funkce mízního systému
-Nízký počet krevních destiček, svyrážkou nebo bez vyrážky -Závažné alergické reakce, které mohou vést kolupování kůže
-Tuberkulóza
-Infekce způsobená virem Epstein-Barrové
-Průjem infekčního původu vyvolaný Clostridium difficile
-Závažné poškození jater
Vzácné:mohou postihnout až 1 pacienta z -Zabudování bílkovin do plicních sklípků, což může ztížit dýchání
-Závažné alergické reakce, které mohou postihnout krevní cévy reakcích)
Není známo:četnost nelze z dostupných údajů určit
-Syndrom zadníreverzibilní encefalopatie má následující příznaky: bolest hlavy, pocit na zvracení, zvracení, zmatenost, křeče a ztráta
zraku. Pokud se u Vás některý z těchto příznaků vyskytne, kontaktujte, prosím, svého lékaře.
Pacienti sS-LAM zaznamenali podobné nežádoucí účinky jako pacienti po transplantaci ledvinya
také úbytek tělesné hmotnosti, který může postihnout až 1pacienta zHlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků,sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny vtéto příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného vDodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
kzískání více informací obezpečnosti tohoto přípravku.
5.Jak přípravek Rapamune uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce za „EXP“. Doba
použitelnosti se vztahuje kposlednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte při teplotě do25°C.
Uchovávejte blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit spřípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6.Obsah balení a další informace
Co přípravek Rapamune obsahuje
Léčivou látkou je sirolimusum.
Jedna obalená tableta přípravku Rapamune 0,5 mg obsahuje 0,5mg sirolimusum.
Jedna obalená tableta přípravku Rapamune 1 mg obsahuje 1mg sirolimusum.
Jedna obalená tableta přípravku Rapamune 2 mg obsahuje 2mg sirolimusum.
Pomocnými látkami jsou:
Jádro tablety: monohydrát laktosy, makrogol, magnesium-stearát, mastek.
Obal tablety:makrogol, glycerol-monooleát, šelak, síran vápenatý, mikrokrystalická celulosa,
sacharosa, oxid titaničitý, poloxamer 188, tokoferol-alfa, povidon, karnaubský vosk, inkoust potisku
Tablety 0,5mg a 2mg obsahují rovněž žlutý oxid železitý Jak přípravek Rapamune vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Rapamune 0,5mg se dodává ve formě žlutohnědých obalených tablet trojúhelníkového
tvaru označených na jedné straně „RAPAMUNE 0,5 mg“.
Přípravek Rapamune 1mg se dodává ve formě bílých obalených tablet trojúhelníkového tvaru
označených na jedné straně „RAPAMUNE 1 mg“.
Přípravek Rapamune 2mg se dodává ve formě žlutých až béžových obalených tablet trojúhelníkového
tvaru označených na jedné straně „RAPAMUNE 2 mg“.
Tablety jsou baleny v blistrech a dodávány v balení po 30 a 100 tabletách. Na trhu nemusí být všechny
velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
Držitel rozhodnutí o registraci:
Pfizer Europe MAEEIG
Boulevard de la Plaine 1050 Bruxelles
Belgie
Výrobce:
Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Little Connell
Newbridge
Co. Kildare
Irsko
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 79090 Freiburg
Německo
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer NV/SA
Tél/Tel: +32 Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 България
ПфайзерЛюксембург САРЛ, Клон България
Teл:+359 2 970 Magyarország
Pfizer Kft.
Tel: +36 1 488 Česká republika
Pfizer, spol. sr.o.
Tel: +Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 PfizerAS
Tlf: +47 Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 PFIZER ΕΛΛΑΣ A.E.
Τηλ.: +30 210 6785 Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 España
Pfizer, S.L.
Télf:+Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 France
Pfize
Tél +33 Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: + 385 1 3908 Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica za
svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti,
Ljubljana
Tel: +386 Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 Tel: +44 Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: + 421 2 3355 Ísland
Icepharma hf
Tel: +354 540 Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. T: +357 22 United KingdomPfizer Limited
Tel: +44 Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel. +371 Tato příbalová informace byla naposledy revidovánaMM.RRRR
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozicina webových stránkách Evropské
agenturypro léčivé přípravky na adresehttp://www.ema.europa.eu.