BORTEZOMIB SUN 3,5MG INJ PLV SOL - Package insert

: Bortezomib sun 3,5MG INJ PLV SOL
Hatóanyag: Mannitolester bortezomibu ()
alternatívák: Bortega, Bortezomib accord, Bortezomib ever pharma, Bortezomib fresenius kabi, Bortezomib hospira, Bortezomib msn, Bortezomib reddy, Velcade, Zegomib
ATC csoport: L01XG01 - bortezomib
Gyártó: Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V., Hoofddorp
:


PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Bortezomib SUN 3,5 mg prášek pro injekční roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje bortezomibum 3,5 mg
Po rekonstituci obsahuje 1 ml injekčního roztoku pro subkutánní podání bortezomibum 2,5 mg.

Po rekonstituci obsahuje 1 ml injekčního roztoku pro intravenózní podání bortezomibum 1 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční roztok.

Bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek nebo koláč.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Bortezomib SUN je v monoterapii nebo v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem
nebo s dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s progresivním mnohočetným
myelomem, kteří již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu a kteří již podstoupili transplantaci
hematopoetických kmenových buněk nebo nejsou pro tuto transplantaci vhodní.

Bortezomib SUN je v kombinaci s melfalanem a prednisonem indikován k léčbě dospělých pacientů s
dříve neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých není vhodná vysokodávková chemoterapie s
transplantací hematopoetických kmenových buněk.

Bortezomib SUN je v kombinaci s dexamethasonem nebo s dexamethasonem a thalidomidem
indikován k indukční léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, u
kterých je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk.

Bortezomib SUN je v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem
indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk, u kterých
není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Bortezomib SUN musí být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou
onkologických pacientů, nicméně přípravek může být podáván zdravotnickým pracovníkem se
zkušenostmi s používáním chemoterapeutik. Přípravek Bortezomib SUN musí být rekonstituován
zdravotnickým pracovníkem

Dávkování při léčbě progresivního mnohočetného myelomu předchozí terapii
Monoterapie
Bortezomib SUN se podává intravenózní injekcí nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce
1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den během
21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Doporučuje se, aby
pacienti po potvrzení kompletní odpovědi podstoupili 2 léčebné cykly s přípravkem Bortezomib SUN.
Doporučuje se rovněž, aby pacienti, kteří odpovídají na léčbu a u kterých nebylo dosaženo kompletní
remise, podstoupili celkem 8 léčebných cyklů s přípravkem Bortezomib SUN. Mezi dvěma po sobě
jdoucími dávkami přípravku Bortezomib SUN má být odstup nejméně 72 hodin.

Úprava dávkování během léčby a při opětovném zahájení léčby v monoterapii
Léčba přípravkem Bortezomib SUN musí být přerušena při výskytu jakékoli nehematologické toxicity
stupně 3 nebo jakékoli hematologické toxicity stupně 4 s výjimkou neuropatie, jak je uvedeno níže
Jakmile příznaky toxicity ustoupí, může být léčba přípravkem Bortezomib SUN znovu zahájena
dávkou sníženou o 25 % toxicita neodezněla, nebo pokud se objeví i při nejnižší dávce, musí se uvažovat o ukončení léčby
přípravkem Bortezomib SUN, pokud přínos léčby prokazatelně nepřevýší riziko.

Neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie
Pacienti, u kterých se v souvislosti s léčbou bortezomibem objevila neuropatická bolest a/nebo
periferní neuropatie, mají být léčeni tak, jak uvádí tabulka 1 závažnou neuropatií mohou být léčeni přípravkem Bortezomib SUN pouze po pečlivém zhodnocení
poměru rizika/přínosu.

Tabulka 1: Doporučené* úpravy dávkování při neuropatii související s bortezomibem
Závažnost neuropatie Úprava dávkování
Stupeň 1 šlachových
reflexů nebo paresteziefunkce
Žádná 
Stupeňpříznaky, omezení instrumentálních aktivit
denního života Living = ADLSnížit dávku přípravku1,0 mg/mnebo
změnit dávkovací režim přípravku Bortezomib
SUN na 1,3 mg/m2 jednou týdně
Stupeňpříznaky;
omezení sebeobslužných ADL***Přerušit léčbu přípravkem 䈀潲dokud projevy toxicity neustoupí. Po ústupu
toxicity obnovit léčbu přípravkem Bortezomib
SUN a snížit dávku na 0,7Stupeňokamžitá intervencea/nebo závažná autonomní neuropatie 
Ukončit léčbu příprav步* Založeno na úpravě dávkování ve studiích mnohočetného myelomu fáze II a III a na zkušenosti po uvedení přípravku na
trh. Stupnice podle NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0.
** Instrumentální ADL: vztahuje se k přípravě pokrmů, nákupu potravin nebo oděvů, používání telefonu, zacházení s penězi
apod.;
*** Sebeobslužné ADL: vztahuje se ke koupání, oblékání a svlékání, konzumaci potravy, použití toalety, užívání léků, a
nikoli k upoutání na lůžko.


Kombinovaná léčba s pegylovaným liposomálním doxorubicinem
Bortezomib SUN se podává formou intravenózní nebo subkutánní injekce v doporučené dávce
1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den během
21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Mezi dvěma po
sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib SUN má být odstup nejméně 72 hodin.
Pegylovaný liposomální doxorubicin se podává v dávce 30 mg/m2 ve 4. den léčebného cyklu
přípravku Bortezomib SUN ve formě jednohodinové intravenózní infuze podávané po injekci
přípravku Bortezomib SUN.
Této kombinované léčby se může podat až 8 cyklů, pokud u pacienta nedošlo k progresi a pacient
léčbu toleruje. Pacienti, kteří dosáhnou kompletní odpovědi, mohou pokračovat v léčbě nejméně
cykly po prvním zaznamenání kompletní odpovědi, i když to vyžaduje léčbu delší než 8 cyklů.
Pacienti, kterým se hladiny paraproteinů po 8 cyklech nadále snižují, mohou také pokračovat v léčbě,
dokud tolerují léčbu a nadále na ni odpovídají.
Podrobnější informace týkající se pegylovaného liposomálního doxorubicinu jsou uvedené v
příslušném Souhrnu údajů o přípravku.

Kombinace s dexamethasonem
Bortezomib SUN se podává ve formě intravenózní nebo subkutánní injekce v doporučené dávce
1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den během
21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Mezi dvěma po
sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib SUN má být odstup nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 20 mg v 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den léčebného cyklu
přípravku Bortezomib SUN.
Pacienti, kteří dosáhnou odpovědi, nebo se jejich onemocnění stabilizuje po 4 cyklech této
kombinované léčby, mohou nadále dostávat stejnou kombinaci nejvýše po dobu dalších 4 cyklů.
Podrobnější informace týkající se dexamethasonu jsou uvedené v příslušném Souhrnu údajů o
přípravku.

Úpravy dávkování kombinované léčby u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem
Při úpravách dávkování přípravku Bortezomib SUN při kombinované léčbě se postupuje podle
pokynů k úpravě dávkování, které jsou uvedené v případě monoterapie výše.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž není vhodná
transplantace hematopoetických kmenových buněk
Kombinovaná léčba s melfalanem a prednisonem
Bortezomib SUN se podává formou intravenózní nebo subkutánní injekce v kombinaci s perorálním
melfalanem a perorálním prednisonem tak, jak je uvedeno v tabulce 2. Za jeden léčebný cyklus se
považuje 6týdenní období. V cyklech 1 – 4 se Bortezomib SUN podává dvakrát týdně ve dnech 1, 4,
8, 11, 22, 25, 29 a 32. V cyklech 5 – 9 se Bortezomib SUN podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 22 a
29. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib SUN má být odstup nejméně
72 hodin.
Jak melfalan tak i prednison se podávají perorálně ve dnech 1, 2, 3 a 4 v prvním týdnu každého
léčebného cyklu s přípravkem Bortezomib SUN.
Podává se devět léčebných cyklů této kombinované léčby.

Tabulka 2: Doporučené dávkování pro Bortezomib SUN v kombinaci s melfalanem a prednisonem
Bortezomib SUN dvakrát týdně Týden 1 2 3 4 5 Bzmb
Den -- -- Den
䑥Klidové
období 
29 Klidové
období 
M P Den Den Den Den
2 3
-- -- Klidové
období
-- -- -- -- Klidové
období
Bortezomib SUNTýden 1 2 3 4 5
Bzmb
Den -- -- --
Den 8období 
období 
M P Den Den Den Den
2 3
-- Klidové
období
-- Klidové
období
Bzmb = bortezomib SUN; M = melfalan; P = prednison

Úprava dávkování během léčby a při opakovaném zahájení léčby u kombinované terapie
s melfalanem a prednisonem
Před zahájením nového cyklu léčby:
- Počet trombocytů má být ≥ 70 x 109/l a celkový počet neutrofilů má být ≥ 1,0 x 109/l
- Nehematologické toxicity mají ustoupit na stupeň 1 nebo na výchozí hodnoty

Tabulka 3: Úprava dávkování během následujících cyklů přípravku Bortezomib SUN v kombinaci s
melfalanem a prednisonem

Toxicita Úprava nebo odložení dávkování
Hematologická toxicita během cyklu 
- V případě výskytu prodloužené neutropenie
stupně 4 nebo
trombocytopenie nebo trombocytopenie s
krvácením v předešlém cyklu
=YiåLWF\NOX
- V případě počtu trombocytůnebo ANC ≤ 0,75 x 109/l v den podání
přípravku Bortezomib SUN Léčbu přípravkem 䈀潲vysadit
- V případě vynechání více dávek přípravku
䈀潲podávání dvakrát týdně nebo ≥ 2 dávky při
podávání jednou týdněDávku přípravku 䈀潲snížit o 1 dávkovou úroveň mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2Nehematologických toxicity stupně ≥ 3 Léčba přípravkem 䈀潲přerušit do ustoupení příznaků toxicity na
stupeň 1 nebo k výchozímu stavu. Poté je
možno znovu zahájit podávání přípravku
Bortezomib SUN s dávkou o jednu úroveň
nižší periferní neuropatii spojené s bortezomibem
buď dávku pozastavte a/nebo ji upravte, jak je
uvedeno v tabulce 1.

Další informace týkající se melfalanu a prednisonu jsou uvedeny v odpovídajících Souhrnech údajů o
přípravku.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace
hematopoetických kmenových buněk Kombinovaná léčba s dexamethasonem
Bortezomib SUN se podává ve formě intravenózní injekcí nebo subkutánní injekce v doporučené
dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den během
21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Mezi dvěma po
sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib SUN má být odstup nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg v 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. a 11. den léčebného cyklu
s přípravkem Bortezomib SUN.

Podávají se čtyři léčebné cykly této kombinované léčby.

Kombinovaná léčba s dexamethasonem a thalidomidem
Bortezomib SUN se podává ve formě intravenózní nebo subkutánní injekce v doporučené dávce
1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den během
28denního léčebného cyklu. Toto 4týdenní období se považuje za léčebný cyklus.
Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib SUN má být odstup nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. a 11. den léčebného cyklu s
přípravkem Bortezomib SUN.
Thalidomid se podává perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1 – 14 a je-li dobře snášen, dávka se
zvýší na 100 mg ve dnech 15 – 28, a poté může být dále zvýšena až na 200 mg denně od 2. cyklu tabulka 4Podávají se čtyři cykly této kombinace. Doporučuje se, aby pacienti s alespoň částečnou odpovědí
absolvovali 2 další cykly.

Tabulka 4: Dávkování přípravku Bortezomib SUN v kombinované léčbě u dříve neléčených pacientů s
mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk

Bzmb+ DxDx 40Bzmb+Dx+Tobdobí  
Klidové
období 
T 50T 100Dx 40Cykly 2 až 4b
䈀období 
Klidové
období 
T 200 mgDx 40䈀a Dávka thalidomidu se zvýší na 100 mg od týdne 3 cyklu 1, pouze pokud je tolerována dávka 50 mg, a na 200 mg od
cyklu 2 dále, pouze pokud je tolerována dávka 100 mg.
b Pacientům, kteří dosáhnou po 4 cyklech alespoň částečné odpovědi, lze podat až 6 cyklů

Úprava dávkování u pacientů vhodných k transplantaci
Úprava dávkování přípravku Bortezomib SUN se má řídit pokyny pro úpravu dávek při monoterapii.
Je-li Bortezomib SUN podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, je dále v případě toxicity
nutno zvážit vhodné snížení dávky těchto léčivých přípravků podle doporučení v Souhrnech údajů o
přípravku.

Dávkování u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk MCLKombinovaná léčba s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem Bortezomib SUN se podává ve formě intravenózní nebo subkutánní injekce v doporučené dávce
1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den, poté od 12. do
21. dne následuje 10denní klidové období. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus.
Doporučuje se šest cyklů léčby přípravkem Bortezomib SUN, i když u pacientů s první doloženou
odpovědí v 6. cyklu lze podat další 2 cykly léčby přípravkem Bortezomib SUN. Mezi dvěma po sobě
jdoucími dávkami přípravku Bortezomib SUN má být odstup nejméně 72 hodin.


1. den každého 3týdenního léčebného cyklu přípravku Bortezomib SUN se ve formě intravenózních
infuzí podávají následující léčivé přípravky: rituximab v dávce 375 mg/m2, cyklofosfamid v dávce
750 mg/m2 a doxorubicin v dávce 50 mg/m2.
Prednison se podává perorálně v dávce 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. a 5. den každého cyklu léčby přípravku
Bortezomib SUN.

Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk
Před zahájením nového cyklu léčby:
- počty trombocytů mají být ≥ 100 000 buněk/μl a absolutní počty neutrofilů ≥ 1 500 buněk/μl
- u pacientů s infiltrací kostní dřeně nebo se sekvestrací ve slezině mají být počty trombocytů
≥ 75 000 buněk/μl
- hemoglobin ≥ 8 g/dl
- nehematologické toxicity mají ustoupit na stupeň 1 nebo na výchozí hodnoty.

Léčbu přípravkem Bortezomib SUN je nutno přerušit při vzniku jakékoli nehematologické toxicity
související s přípravkem bortezomib stupně 3 a vyššího hematologické toxicity stupně 3 a vyššího Při hematologických toxicitách lze v souladu s místní standardní praxí podávat faktory stimulující
kolonie granulocytů. Použití faktorů stimulujících kolonie granulocytů v profylaxi má být zváženo v
případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování. Je-li to klinicky vhodné, je možné k léčbě
trombocytopenie zvážit transfuzi trombocytů.

Tabulka 5: Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk
Toxicita Úprava nebo odložení dávkování 
Hematologická toxicita 
horečkou, neutropenie stupně 4 trvající déle
než 7 dní, počty trombocytů
< 10 000 buněk/μl
Léčbu přípravkem 䉯vysadit na dobu až 2 týdnů, dokud pacient
nebude mít ANC ≥ 750 buněk/μl a počty
trombocytů ≥ 25 000 buněk/μl.
- Pokud po pozastavení podávání přípravku
Bortezomib SUN toxicita neodezní, jak je
definováno výše, musí se léčba přípravkem
Bortezomib SUN ukončit.
- Pokud toxicita odezní, tj. pacient má ANC
≥ 750 buněk/μl a počty trombocytů ≥ 25 buněk/μl, lze přípravek Bortezomib SUN
znovu nasadit v dávce snížené o jednu
dávkovací úroveň 䈀潲cyklunebo ANC < /pþEXY\VDGLW
Nehematologické toxicity stupně 3 nebo vyššího,
které pravděpodobně, souvisí s přípravkem
Bortezomib SUN
Léčbu přípravkem Bortezomib SUN je nutno
vysadit, dokud symptomy toxicity neodezní na
stupeň 2 nebo nižší. Poté lze přípravek
Bortezomib SUN znovu nasadit v dávce snížené
o jednu dávkovací úroveň mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2neuropatické bolesti a/nebo periferní neuropatii
související s bortezomibem podávání přípravku
Bortezomib SUN pozastavte
je uvedeno v  
Navíc, pokud se přípravek Bortezomib SUN podává v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými
léčivými přípravky, je nutno v případě toxicit zvážit příslušné snížení dávek těchto léčivých
přípravků, a to podle doporučení v příslušném Souhrnu údajů o přípravku.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Nejsou k dispozici žádné údaje, které by naznačovaly nutnosti úpravy dávkování u pacientů nad 65 let
věku s mnohočetným myelomem nebo lymfomem z plášťových buněk.
Nejsou k dispozici studie týkající se použití bortezomibu u starších pacientů s dříve neléčeným
mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací
hematopoetických kmenových buněk.
Proto nelze pro tuto populaci uvést žádné doporučení pro dávkování.
Ve studii u dříve neléčených pacientů s lymfomem z plášťových buněk dostávalo bortezomib 42,9 %
a 10,4 % pacientů ve věkovém rozmezí 65 - 74 let respektive ≥ 75 let. U pacientů ve věku ≥ 75 let
byly oba režimy, tj. BzmbR-CAP i R-CHOP méně tolerovány
Porucha funkce jater
Pacienti s lehkou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávkování a léčí se doporučenou dávkou.
U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater má být léčba zahájena sníženou
dávkou přípravku Bortezomib SUN 0,7 mg/m2 v injekci během prvního léčebného cyklu; v závislosti
na pacientově snášenlivosti je možné zvážit zvýšení dávky na 1,0 mg/m2 nebo další snížení na
0,5 mg/m2
Tabulka 6: Doporučená modifikace počáteční dávky přípravku Bortezomib SUN u pacientů s
poruchou funkce jater
Stupeň poruchy
funkce jater*
Hladina bilirubinu Hladina SGOT
Modifikace počáteční dávky
Lehký> 1,0x 阀Středně těžký䈀潲Podle snášenlivosti pacienta
zvažte v dalších cyklech
zvýšení dávky na 1,0 mg/mnebo další snížení dávky na
0,5 mg/m2.
TěžkýZkratky: SGOT= sérová glutamát-oxaláttransamináza;
AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horní hranice normálního rozmezí.
* Založeno na klasifikaci NCI Organ Dysfunction Working Group pro kategorizaci poruchy funkce jater středně těžká, těžká
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin [clearance kreatininu
není nutná úprava dávky. Není známo, zda u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
bortezomibu. Protože dialýza může koncentrace bortezomibu snížit, je nutno Bortezomib SUN
podávat po provedení dialýzy
Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost bortezomibu u dětí mladších 18 let nebyla stanovena V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná
doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání
Bortezomib SUN je určen pouze k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání.

Bortezomib SUN se nesmí podávat jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.

Intravenózní injekce
Rekonstituovaný roztok přípravku Bortezomib SUN se podává jako 3 – 5sekundový bolus
intravenózní injekcí periferním nebo centrálním intravenózním katetrem s následným výplachem
injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml dávkami přípravku Bortezomib SUN má být odstup nejméně 72 hodin.

Subkutánní injekce
Rekonstituovaný roztok přípravku Bortezomib SUN se aplikuje subkutánně do stehna levéhoinjekce je nutno při následných injekcích střídat.

Objeví-li se po subkutánní injekci přípravku Bortezomib SUN lokální reakce, lze buď podat
subkutánně roztok přípravku Bortezomib SUN o nižší koncentraci rekonstituuje na 1 mg/ml místo 2,5 mg/ml
Pokud se přípravek Bortezomib SUN podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, pokyny k
jejich podávání naleznete v příslušných Souhrnech údajů o těchto přípravcích.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, bór nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Akutní difuzní infiltrativní plicní a perikardiální nemoc.

Pokud je Bortezomib SUN podáván v kombinaci s jinými léčivými přípravky, další kontraindikace
naleznete v příslušných Souhrnech údajů o těchto přípravcích.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je Bortezomib SUN podáván v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je třeba před zahájením
léčby přípravkem Bortezomib SUN prostudovat informace o těchto přípravcích v příslušném Souhrnu
údajů o přípravku. Pokud je užíván thalidomid, je třeba věnovat zvláštní pozornost testování
těhotenství a požadavkům na jeho předcházení
Intratekální podání
Při neúmyslném intratekálním podání bortezomibu došlo k fatálním případům. Bortezomib SUN je
určen pouze k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání. Přípravek Bortezomib SUN se nesmí
podávat intratekálně.

Gastrointestinální toxicita
Při léčbě bortezomibem je velmi častá gastrointestinální toxicita zahrnující nauzeu, průjem, zvracení a
zácpu. Méně často byly hlášeny případy ileu Proto pacienti, kteří trpí zácpou, mají být pečlivě sledováni.

Hematologická toxicita
Léčba bortezomibem je velmi často provázena hematologickou toxicitou neutropenií a anemií
Ve studiích u pacientů s recidivujícím mnohočetným myelomem, léčených bortezomibem, a u
pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk léčených bortezomibem v kombinaci s
rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem nejčastějších hematologických toxicit přechodná trombocytopenie. Počty trombocytů byly nejnižší 11.
den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty.
Nebyla prokázána kumulativní trombocytopenie. Naměřená nejnižší hodnota průměrného počtu
trombocytů činila ve studiích léčby mnohočetného myelomu jediným léčivem přibližně 40 % výchozí
hodnoty a ve studii léčby lymfomu z plášťových buněk to bylo 50 %. U pacientů s pokročilým
myelomem souvisela závažnost trombocytopenie s počtem trombocytů před zahájením léčby; při
výchozí hodnotě počtu trombocytů < 75 000/μl, 90 % z 21 pacientů mělo během studie počet
≤ 25 000/μl, včetně 14 % < 10 000/μl; proti tomu při výchozí hodnotě počtu trombocytů > 75 000/μl,
pouze 14 % z 309 pacientů mělo během studie počet trombocytů ≤ 25 000/l.

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk bortezomibem versus 5,8 %jde o celkovou incidenci krvácivých příhod všech stupňů skupině R-CHOPCHOP: 3 pacienti [1,2 %]porovnání se 2,9 % pacientů ve skupině R-CHOP.

V souvislosti s léčbou bortezomibem bylo hlášeno gastrointestinální a intracerebrální krvácení. Proto
je před každou aplikací bortezomibu nutno stanovit počet trombocytů. Pokud je počet trombocytů
< 25 000/μl nebo, v případě kombinace s melfalanem a prednisonem, pokud je počet trombocytů
≤ 30 000/μl, léčba bortezomibem má být zastavena pečlivě posouzen proti rizikům, zvláště v případě středně těžké až těžké trombocytopenie s rizikovými
faktory krvácení.

V průběhu léčby bortezomibem musí být často sledován kompletní krevní obraz a diferenciál včetně
počtu trombocytů. Pokud je to klinicky vhodné, je nutno zvážit transfuzi trombocytů
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk byla pozorována přechodná neutropenie, která byla mezi
cykly reverzibilní, přičemž zde nebyl žádný průkaz kumulativní neutropenie. Neutrofily byly nejnižší
11. den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty.
Ve studii LYM-3002 byla podávána podpora pomocí kolonie stimulujících faktorů 78 % pacientů v
rameni BzmbR-CAP a 61 % pacientů v rameni R-CHOP. Jelikož jsou pacienti s neutropenií více
ohroženi infekcemi, je nutno u nich sledovat na známky a příznaky infekce a bezodkladně je léčit. Při
hematologické toxicitě lze v souladu s místní standardní praxí podávat faktory stimulující kolonie
granulocytů.
Použití faktorů stimulujících kolonie granulocytů v profylaxi má být zváženo v případě opakovaných
prodlev v cyklu dávkování
Reaktivace viru herpes zoster
U pacientů léčených bortezomibem se doporučuje antivirová profylaxe. Ve studii fáze III u pacientů s
dříve neléčeným mnohočetným myelomem byl celkový výskyt reaktivace viru herpes zoster častější
ve skupině pacientů léčených kombinací bortezomib + melfalan + prednison ve srovnání s kombinací
melfalan + prednison U pacientů s lymfomem z plášťových buněk 6,7 % v rameni BzmbR-CAP a 1,2 % v rameni R-CHOP
Reaktivace a infekce virem hepatitidy B Pokud se v kombinaci s bortezomibem používá rituximab, musí se u pacientů ohrožených infekcí
HBV před zahájením léčby vždy provést screening na HBV. Přenašeči hepatitidy B a pacienti s

hepatitidou B v anamnéze musí být během kombinované léčby rituximabem a bortezomibem a po ní
pečlivě sledováni na klinické a laboratorní známky aktivní infekce HBV.
Je nutno zvážit antivirovou profylaxi. Více informací o rituximabu naleznete v jeho Souhrnu údajů o
přípravku.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie U pacientů léčených bortezomibem byly velmi vzácně hlášeny případy infekce virem Johna
Cunninghama diagnostikovanou PML dostávali dříve nebo současně imunosupresivní léčbu. Většina případů PML
byla diagnostikována během 12 měsíců po podání první dávky bortezomibu. U pacientů je nutno v
pravidelných intervalech monitorovat jakékoli nové nebo zhoršení stávajících neurologických
příznaků nebo známek, které mohou ukazovat na PML, jako součást diferenciální diagnostiky
problémů CNS. Je-li podezření na diagnózu PML, je nutno pacienty předat specialistovi na PML a
zahájit příslušnou diagnostiku PML. Je-li diagnostikována PML, léčbu bortezomibem ukončete.

Periferní neuropatie
Léčba bortezomibem je velmi často spojena s výskytem periferní neuropatie, která je převážně
senzorická. Byly však hlášeny případy závažné motorické neuropatie s vyjádřenou nebo nevyjádřenou
senzorickou periferní neuropatií. Incidence periferní neuropatie se zvyšuje na počátku léčby a
dosahuje vrcholu během 5. cyklu.

Doporučuje se, aby pacienti byli pečlivě sledováni pro možné projevy neuropatie, k nimž patří pocit
pálení, hyperestezie, hypestezie, parestezie, nepříjemné pocity, neuropatická bolest nebo slabost.

Ve studii fáze III srovnávající bortezomib podávaný intravenózně oproti subkutánnímu podání byla
incidence příhod periferní neuropatie stupně 2 nebo vyššího 24 % u skupiny se subkutánní injekcí a
41 % u skupiny s intravenózní injekcí vyskytla u 6 % pacientů ve skupině se subkutánní léčbou ve srovnání s 16 % ve skupině s
intravenózní léčbou intravenózně byl v dřívějších studiích s bortezomibem nižší než ve studii MMY-3021.

U pacientů s novým výskytem nebo zhoršením stávající periferní neuropatie má být provedeno
neurologické vyšetření a může být nutná změna dávky, režimu podávání nebo cesty podání na
subkutánní
U pacientů léčených bortezomibem v kombinaci s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou
spojeny s neuropatií neuropatie spojené s léčbou spolu s neurologickým vyšetřením, případně příslušné snížení dávky nebo
ukončení léčby.

K rozvoji některých nežádoucích účinků, k nimž patří posturální hypotenze a těžká zácpa až ileus, by
kromě periferní neuropatie mohla přispívat i autonomní neuropatie. Informace o autonomní neuropatii
a jejím podílu na těchto nežádoucích účincích jsou omezené.

Epileptické záchvaty
Méně často byly hlášeny záchvaty u pacientů bez předchozího výskytu záchvatů nebo epilepsie.
U pacientů s rizikovými faktory pro výskyt záchvatů je zapotřebí zvláštní péče.

Hypotenze
Léčba bortezomibem je často provázena ortostatickou/posturální hypotenzí. Většina nežádoucích
účinků je lehkého až středně těžkého charakteru a byla pozorována v celém průběhu léčby. U
pacientů, u kterých se během léčby hypotenze, nebyla ortostatická hypotenze pozorována před léčbou bortezomibem. U většiny pacientů
bylo nutné ortostatickou hypotenzi léčit. U menší části pacientů s ortostatickou hypotenzí se objevily
synkopy. Ortostatická/posturální hypotenze s podáním bolusu bortezomibu bezprostředně

nesouvisela. Mechanismus této příhody není znám, ačkoli jedním z důvodů může být autonomní
neuropatie. Autonomní neuropatie může souviset s bortezomibem nebo bortezomib může zhoršit
základní onemocnění jako je diabetická nebo amyloidózní neuropatie. Opatrnost se doporučuje při
léčbě pacientů s anamnézou synkop při podávání léků, u kterých je známa souvislost s hypotenzí,
nebo u dehydratovaných pacientů s recidivujícími průjmy nebo zvracením. Léčba
ortostatické/posturální hypotenze může zahrnovat úpravu dávkování antihypertenzních léků,
rehydrataci nebo podání mineralokortikoidů a/nebo sympatomimetik. Pacienty je třeba informovat o
tom, že v případě výskytu závratí, točení hlavy nebo mdloby musejí vyhledat lékaře.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie U pacientů léčených bortezomibem byly hlášeny případy PRES. PRES je vzácný, často reverzibilní,
rychle se vyvíjející neurologický stav, který se může projevit záchvaty, hypertenzí, bolestí hlavy,
letargií, zmateností, slepotou a dalšími zrakovými a neurologickými poruchami. Pro potvrzení
diagnózy se používá vyšetření mozku zobrazovací metodou, preferenčně magnetickou rezonancí

Srdeční selhání
V průběhu léčby bortezomibem byl pozorován akutní rozvoj nebo exacerbace městnavého srdečního
selhání a/nebo nový pokles ejekční frakce levé komory. Predisponujícím faktorem pro příznaky a
známky srdečního selhání může být retence tekutin. Pacienti s rizikovými faktory kardiovaskulárního
onemocnění nebo se stávajícím srdečním onemocněním mají být pečlivě sledováni.

Elektrokardiografické vyšetření
V klinických studiích se vyskytly ojedinělé případy prodloužení QT intervalu, kauzalita nebyla
stanovena.

Plicní poruchy
U pacientů léčených bortezomibem onemocnění neznámé etiologie jako např. pneumonitida, intersticiální pneumonie, plicní infiltrace a
syndrom akutní respirační tísně byly fatální. Před zahájením léčby se doporučuje provést radiologické vyšetření hrudníku, aby se určil
výchozí stav pro potenciální změny na plicích po léčbě.

Při objevení se nových nebo při zhoršení stávajících plicních příznaků neprodleně stanovena diagnóza a pacienti mají podstoupit vhodnou léčbu. Před pokračováním léčby
bortezomibem je nutno zhodnotit poměr přínosu a rizika.

Dva pacienti akutní myeloidní leukémie, zemřeli na ARDS krátce po zahájení léčby a studie byla ukončena. Tento
zvláštní léčebný režim se současným podáváním s vysokými dávkami cytarabinu nepřetržitou 24hodinovou infuzí se proto nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mnohočetným myelomem jsou časté ledvinové komplikace. Pacienty s poruchou funkce
ledvin je nutno pečlivě sledovat
Porucha funkce jater
Bortezomib je metabolizován jaterními enzymy. Expozice bortezomibu se u pacientů se středně
těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvyšuje; tyto pacienty je nutno léčit sníženými dávkami
bortezomibu a pečlivě sledovat, zda u nich nedochází k rozvoji toxicity
Jaterní nežádoucí účinky
U pacientů, kterým byl podáván přípravek bortezomib současně s dalšími léčivými přípravky, a kteří
byli ve vážném zdravotním stavu, byly hlášeny vzácné případy jaterního selhání. K dalším hlášeným

jaterním nežádoucím účinkům patří zvýšení jaterních enzymů, hyperbilirubinemie a hepatitida. Tyto
změny mohou být po vysazení bortezomibu reverzibilní
Syndrom nádorového rozpadu
Vzhledem ke skutečnosti, že bortezomib je cytotoxická látka a může rychle ničit maligní plazmatické
buňky a buňky lymfomu z plášťových buněk, může se jako komplikace objevit syndrom nádorového
rozpadu. K pacientům s rizikem syndromu nádorového rozpadu patří pacienti s vysokou nádorovou
zátěží před léčbou. Tyto pacienty je nutné pečlivě sledovat a učinit odpovídající opatření.

Současně podávané léčivé přípravky
Pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 mají být pečlivě sledováni.
Při kombinaci bortezomibu se substráty CYP3A4 nebo CYP2C19 postupovat opatrně.

U pacientů léčených perorálními antidiabetiky mají být potvrzeny normální jaterní funkce a
pacientům má být věnována zvýšená pozornost
Reakce potenciálně zprostředkované imunokomplexy
Méně často byly hlášeny nežádoucí účinky potenciálně související s tvorbou imunokomplexů, jako
např. reakce podobná sérové nemoci, polyartritida s vyrážkou a proliferativní glomerulonefritida.
Pokud se vyskytnou závažné nežádoucí účinky, bortezomib je třeba vysadit.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro naznačují, že bortezomib je slabý inhibitor izoenzymů 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, a 3Acytochromu P450 bortezomibu nelze očekávat, že by slabý metabolický fenotyp CYP2D6 ovlivnil celkový
metabolismus bortezomibu.

Studie lékových interakcí, která posuzovala účinek ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, na
farmakokinetiku bortezomibu, ukázala na základě údajů od 12 pacientů, že u bortezomibu
1,772]
Ve studii lékových interakcí, která posuzovala účinek omeprazolu, silného inhibitoru CYP2C19, na
farmakokinetiku bortezomibu neprokázal významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu.

Studie lékových interakcí hodnotící vliv rifampicinu, silného induktoru CYP3A4, na farmakokinetiku
bortezomibu AUC bortezomibu o 45 %. Současné používání bortezomibu se silnými induktory CYP3A4 rifampicinem, karbamazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanounedoporučuje, protože může být snížena účinnost.

V téže studii lékových interakcí byl hodnocen účinek dexamethasonu, slabšího induktoru CYP3A4,
na farmakokinetiku bortezomibu pozorován významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu.

Studie lékových interakcí hodnotící účinek melfalanu – prednisonu na farmakokinetiku bortezomibu
ukázala 17% zvýšení střední AUC bortezomibu 21 pacientů. Toto není považováno za klinicky významné.

V průběhu klinických hodnocení byly u pacientů s diabetem, kteří užívali perorální antidiabetika,
méně často a často hlášeny případy hypoglykemie a hyperglykemie. U pacientů, kteří užívají perorální

antidiabetika a jsou léčeni bortezomibem, je nutné pečlivě sledovat glykemii a upravovat dávkování
antidiabetik.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen
Muži i ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci po dobu léčby a ještě další
měsíce po jejím ukončení.

Těhotenství
Pro bortezomib neexistují klinické údaje týkající se expozice v těhotenství. Teratogenní potenciál
bortezomibu nebyl plně prozkoumán.

V neklinických studiích nevykazoval bortezomib vliv na embryonální/fetální vývoj u laboratorních
potkanů a králíků po podání nejvyšších dávek tolerovaných matkou. Studie na zvířatech zaměřené na
vliv bortezomibu na průběh porodu a postnatální vývoj nebyly provedeny nemá být během těhotenství podáván, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu bortezomibem.
Jestliže je přípravek bortezomib podáván během těhotenství nebo pokud žena během léčby tímto
lékem otěhotní, je nutno ji seznámit s možnými riziky pro plod.

Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené
vady. Thalidomid je kontraindikován v těhotenství a u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny
všechny podmínky programu prevence početí pro thalidomid. Pacienti léčení bortezomibem v
kombinaci s thalidomidem mají dodržovat program prevence početí pro thalidomid. Další informace
viz Souhrn údajů o přípravku pro thalidomid.

Kojení
Není známo, zda je bortezomib vylučován do lidského mléka. Z důvodu možných závažných
nežádoucích účinků bortezomibu pro kojené dítě je nutno v průběhu léčby tímto přípravkem ukončit
kojení.

Fertilita
S bortezomibem nebyly provedeny studie fertility
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Bortezomib má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Užívání bortezomibu může
souviset velmi často s únavou, často se závratěmi, méně často se synkopami a ortostatickou/posturální
hypotenzí nebo často s rozmazaným viděním. Pacienti musejí proto být při řízení nebo obsluze strojů
opatrní a mají být upozorněni, že nesmí řídit nebo obsluhovat stroje, pokud se u nich tyto příznaky
objeví
4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Mezi závažné nežádoucí účinky, které byly při léčbě bortezomibem hlášeny méně často, patří srdeční
selhání, syndrom nádorového rozpadu, plicní hypertenze, syndrom posteriorní reverzibilní
encefalopatie, akutní difuzní infiltrativní postižení plic a vzácně autonomní neuropatie. Nejčastěji
hlášenými nežádoucími účinky během léčby bortezomibem jsou nauzea, průjem, zácpa, zvracení,
únava, pyrexie, trombocytopenie, anemie, neutropenie, periferní neuropatie bolest hlavy, parestezie, snížení chuti k jídlu, dyspnoe, vyrážka, herpes zoster a myalgie.


Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

Mnohočetný myelom
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 7 mají podle hodnocení zkoušejících přinejmenším možný nebo
pravděpodobný příčinný vztah k léčbě bortezomibem. Tyto nežádoucí účinky jsou odvozeny ze
sloučených údajů od 5 476 pacientů, z nichž 3 996 pacientů bylo léčeno bortezomibem v dávce
1,3 mg/m2, a jsou zahrnuty v tabulce 7.
Celkem byl bortezomib podán k léčbě mnohočetného myelomu 3 974 pacientům.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté dostupných údajů nelze určitklesající závažnosti. Tabulka 7 byla vytvořena s použitím verze 14.1 MedDRA.
Zahrnuty jsou také nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení přípravku na trh, které nebyly
pozorovány v klinických studiích.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky u pacientů s mnohočetným myelomem léčených bortezomibem
v klinických studiích a všechny nežádoucí účinky po uvedení přípravku na trh bez ohledu na
indikaci#
Třídy orgánových
systémů
Četnost Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Časté Herpes zoster pneumonie*, herpes simplex*, mykotické infekce*
Méně časté Infekce*, bakteriální infekce*, virové infekce*, sepse
herpetickým virem*, herpetická meningoencefalitida#,
bakteriemie celulitida, infekce související se zdravotnickým
prostředkem, infekce kůže*, infekce ucha*,
stafylokoková infekce*, zubní infekce*
9]iFQp 0HQLQJLWLGD%DUURYpúnavový syndrom po virové infekci 
Novotvary benigní,
maligní a blíže neurčené
polypy9]iFQp 0DOLJQtOHGYLQ
Poruchy krve a
lymfatického systému
Velmi častéČastéMéně častéleukocytóza*, lymfadenopatie, hemolytická anemie⌀ 
Vzácnétrombocytóza*, syndrom hyperviskozity, porucha
trombocytů blíže neurčená, trombotická mikroangiopatie
neurčená3RUXFK\V\VWpPX
Méně častéVzácnézprostředkovaná imunitními komplexy 
Endokrinní poruchysekrece antidiuretického hormonu 
VzácnéPoruchy metabolismu a Velmi časté
Třídy orgánových
systémů 
Četnost Nežádoucí účinek
výživyhladina glukózy v krvi*, hypokalcemie*, enzymové
abnormality*
0pQ

K\SRPDJQHVHPLH

K\SHUNDOFHPLH
N\VHOLQ\9]iFQp +\SHUPDJQHVHPLH

S
HWtåHQt tekutinami, hypochloremie*, hypovolemie,
hyperchloremie, hyperfosfatemie*, metabolická porucha,
deficit vitaminů řady B, deficit vitaminu B12, dna,
zvýšení chuti k jídlu, intolerance alkoholu
3V\FKLDWULFNpD
0pQ

]PDWHQRVW
9]iFQp 6HEHYUDåHGQpGHOLULXP3RUXFK\V\VWpPX
Velmi čadysestesie*, neuralgie* 
Častézávrať*, dysgeusie*, letargie, bolest hlavy* 
Méně častéporuchy cerebelární koordinace a rovnováhy*, ztráta
paměti posteriorní reverzibilní encefalopatie#, neurotoxicita,
záchvatovité poruchy*, postherpetická neuralgie, porucha
řeči*, syndrom neklidných nohou, migréna, ischias,
porucha pozornosti, abnormální reflexy*, parosmie
9]iFQp &HUHEUiOQtVXEDUDFKQRLGiOQtKR
LVFKHPLFNinervového systému, autonomní neuropatie, paréza
hlavových nervů*, paralýza*, paréza*, presynkopa,
syndrom mozkového kmene, cerebrovaskulární porucha,
léze nervových kořenů, psychomotorická hyperaktivita,
míšní komprese, kognitivní porucha blíže neurčená,
motorická dysfunkce, porucha nervového systému blíže
neurčená, radikulitida, slinění, hypotonie, Guillainův–
Barrého syndrom⌀, demyelinizační polyneuropatie⌀ 
Poruchy okaMéně častéblefaritida#, zánět oka*, diplopie, suché oko*, podráždění
oka*, bolest oka, zvýšená tvorba slz, výtok z oka
9]iFQp .RUQHiOQtRNDdakryoadenitida, fotofobie, fotopsie, optická neuropatie#,
různé stupně poruchy ]UDNX
3RUXFK\
0pQ
YþHWQ
 KOXFKRW\
9]iFQp .UYiFHQt
Třídy orgánových
systémů 
Četnost Nežádoucí účinek
blíže neurčená 
Srdeční poruchyfibrilace selhání levé a pravé komorypalpitace, angina pectoris, perikarditida perikardiální efuzedysfunkce*, bradykardie
9]iFQp EORNiGD
kardiogenního šokuangina pectoris, poruchy srdečních chlopní*,
nedostatečnost koronární arterie&pYQt
0pQ

KHPRUDJLH
VHOKiQt
KHPDWRPcirkulace*, vaskulitida, hyperemie
9]iFQp 3HULIHUQtYD]RGLODWDFH5HVSLUDþQtPHGLDVWLQiOQtČastédýchacích*, kašel* 
Méně častéakutníhochronická obstrukční plicní nemoc*, hypoxemie*,
kongesce respiračního traktu*, hypoxie, pleuritida*,
škytavka, rhinorea, dysfonie, sípání
9]iFQp 5HVSLUDþQtDSQRHhemoptýza, hyperventilace, ortopnoe, pneumonitida,
respirační alkalóza, tachypnoe, plicní fibróza, porucha
průdušek*, hypokapnie*, intersticiální plicní
onemocnění, infiltrace plic, stažené hrdlo, sucho v hrdle,
zvýšená sekrece do horních cest dýchacích, podráždění
hrdla, syndrom kašle horních cest dýchacích
*DVWURLQWHVWLQiOQt
SRUXFK\
Velmi častéČastéslizničníhodistenze, orofaryngeální bolest*, bolest břicha gastrointestinální bolesti a bolesti v oblasti slezinyporuchy v ústech*, flatulence
0pQ
rtu*, gastrointestinální obstrukce tenkého střeva, ileuv ústech*, enteritida*, gastritida*, krvácení z dásní,
gastroesofageální refluxní choroba*, kolitida kolitidy způsobené Clostridium difficilekolitida#, gastrointestinální zánět*, dysfagie, syndrom
dráždivého tračníku, porucha gastrointestinálního traktu
blíže neurčená, povlak jazyka, porucha motility
gastrointestinálního WUDNWX

9]iFQp $NXWQt
Třídy orgánových
systémů 
Četnost Nežádoucí účinek
esofagitida, cheilitida, inkontinence stolice, atonie
análního svěrače, fekalom*, gastrointestinální ulcerace a
perforace*, gingivální hypertrofie, megakolon, rektální
výtok, puchýře v orofaryngeální oblasti*, bolest rtu,
periodontitida, anální fisura, změna vyprazdňovacích
návyků, proktalgie, abnormální stolice
3RUXFK\FHVW
ČastéMéně častécholestáza 
Vzácnécytomegalovirová hepatitida, krvácení do jater,
cholelitiáza
3RUXFK\WNiQ

ČastéMéně časténeutrofilová dermatóza, toxická kožní erupce, toxická
epidermální nekrolýza#, Stevensův-Johnsonův syndrom#,
dermatitida*, porucha ochlupení*, petechie, ekchymóza,
kožní léze, purpura, kožní rezistence*, psoriáza,
hyperhidróza, noční pocení, dekubitální vřed#, akné*,
puchýře, porucha pigmentace*
9]iFQp .RåQtV\QGURPNUYiFHQtfotosensitivní reakce, seborea, studený pot, kožní
porucha blíže neurčená, erytróza, kožní ulcerace, porucha
nehtů
3RUXFK\NRVWHUQtSRMLYRYpVelmi častéČastéMéně častékloubů, myopatie*, pocit tíhy 
Vzácnéskloubení, fistule, kloubní efuze, bolest čelisti, porucha
kostí, infekce a zánět muskuloskeletální soustavy a
pojivové tkáně*, synoviální cysta
3RUXFK\PRþRYêFKČastéMéně častémočových cest*, příznaky močového traktu*,
hematurie*, zadržování moči*, porucha mikce*,
proteinurie, azotemie, oligurie*, polakisurie
9]iFQp 3RGUiåG
Qt PRþRYpKR P
FKê
e
3RUXFK\V\VWpPXMéně častéVzácnécitlivost nadvarlat, epididymitida, bolest pánve, ulcerace
vulvy
9UR]HQpJHQHWLFNp9]iFQp $SOD]LH&HONRYpYVelmi častéČastéMéně častéreakce v místě injekce*, porucha sliznic*, bolest na
hrudi, porucha chůze, pocit chladu, extravazace*,
komplikace spojené se zavedením katetru*, změna pocitu

Třídy orgánových
systémů 
Četnost Nežádoucí účinek
žízně, nepříjemný pocit na hrudi, pocit změny tělesné
teploty*, bolestVzácnév místě injekce*, hernie hojení*, zánět, flebitida v místě injekce*, citlivost, vřed,
podráždění, bolest na hrudi nekardiálního původu, bolest
v místě zavedení katetru, pocit cizího tělesa
9\ãHW
HQt ýDVWp 6QtåHQt 0pQ

]YêãHQt
]YêãHQt9]iFQp $EQRUPiOQtSURGORXåHQtpH žaludku, zvýšení agregace trombocytů, zvýšení
troponinu I, virová identifikace a sérologie, abnormální
vyšetření moči*
3RUDQ
QtSURFHGXUiOQtMéně častéVzácnéporanění kloubů, popáleniny, lacerace, bolest spojená s
aplikací, radiační poškození*
&KLUXUJLFNpSRVWXS\
9]iFQp $NWLYDFH
* Zahrnutí více než jednoho preferovaného termínu MedDRA.
# Hlášení nežádoucího účinku po uvedení přípravku na trh bez ohledu na indikaci

Lymfom z plášťových buněk Bezpečnostní profil bortezomibu u pacientů s lymfomem z plášťových buněk byl hodnocen u
240 pacientů léčených bortezomibem v doporučené dávce 1,3 mg/m2 v kombinaci s rituximabem,
cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem a prednisonem [R-CHOP] a byl
relativně konzistentní s bezpečnostním profilem pozorovaným u pacientů s mnohočetným myelomem,
přičemž hlavní rozdíly jsou popsány dále. Dalšími zjištěnými nežádoucími účinky spojenými s
podáváním kombinované léčby myokardu nežádoucí účinky nelze přisoudit bortezomibu samotnému. Zaznamenáníhodnými rozdíly u populace
pacientů s lymfomem z plášťových buněk v porovnání s pacienty ze studií s mnohočetným
myelomem byla o ≥ 5 % vyšší incidence hematologických nežádoucích účinků trombocytopenie, leukopenie, anemie, lymfopeniepyrexie, pneumonie, stomatitida a poruchy ochlupení.
Nežádoucí účinky identifikované s ≥ 1 % incidencí, s podobnou nebo vyšší incidencí v rameni
BzmbR-CAP a s přinejmenším možnou nebo pravděpodobnou příčinnou souvislostí se složkami
použitými v rameni BzmbR-CAP jsou uvedeny v Tabulce 8 dále. Zařazeny jsou rovněž nežádoucí
účinky identifikované v rameni BzmbR-CAP, které zkoušející na základě historických údajů ze studií
s mnohočetným myelomem považoval za přinejmenším možná nebo pravděpodobně příčinně
související s bortezomibem.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: Velmi časté dostupných údajů nelze určitklesající závažnosti. Tabulka 8 byla vytvořena s použitím MedDRA verze 16.


Tabulka 8: Nežádoucí účinky u pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených BzmbR-CAP
v klinické studii
Třídy orgánových
systémů 
Četnost Nežádoucí účinek
Infekce a infestaceČastédiseminovaného a očníhobakteriální infekce*, infekce horních/dolních cest
dýchacích*, mykotické LQIHNFH

0pQ
3RUXFK\O\PIDWLFNpKRVelmi častéleukopenie*, anemie*, lymfopenie* 
Méně častéPoruchy imunitního 
systému 
ČastéMéně častéPoruchy metabolismu a
výživy
Velmi častéČastéhyponatremie*, diabetes mellitus*, retence tekutin 
Méně častéPsychiatrické poruchyPoruchy nervového
systému
Velmi častéČastésenzorimotorická neuropatie, závrať*, dysgeusie*,
autonomní neuropatie
0pQ
3RUXFK\
3RUXFK\
0pQ
6UGHþQt
VUGHþQt
LVFKHPLH
0pQ
&pYQt5HVSLUDþQtPHGLDVWLQiOQtČastéMéně častépneumonitida, plicní hypertenze, plicní edém akutního*DVWURLQWHVWLQiOQt
SRUXFK\
Velmi častézácpa 
Častéabdominální distenze, dyspepsie, orofaryngeální bolest*,
gastritida*, vředy v ústech*, abdominální diskomfort,
dysfagie, gastrointestinální zánět*, bolest břicha gastrointestinální bolesti a bolesti v oblasti slezinyporuchy Y
0pQ
GLIILFLOH

3RUXFK\FHVW
ýDVWp +HSDWRWR[LFLWD0pQ
3RUXFK\WNiQ

9HOPL
ýDVWp 6Y
G
Qt

3RUXFK\
Třídy orgánových
systémů 
Četnost Nežádoucí účinek
kosterní soustavy a
pojivové tkáně 
končetině 
Poruchy ledvin a
močových cest 
ČastéCelkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi častéČastéinjekce*,Vyšetřeníproteinů*, snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné
hmotnosti 
* Sloučení více preferovaných termínů MedDRA.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Reaktivace viru herpes zoster
Mnohočetný myelom
Antivirová profylaxe byla podávána 26 % pacientů v rameni Bzmb+M+P. Incidence herpes zoster
mezi pacienty ve skupině Bzmb+M+P léčby byla 17 % u pacientů, kterým nebyla podávána
antivirová profylaxe, ve srovnání s 3 % pacientů, kterým antivirová profylaxe byla podávána.

Lymfom z plášťových buněk
V rameni BzmbR-CAP byla 137 z 240 pacientů herpes zoster mezi pacienty v rameni BzmbR-CAP byla 10,7 % u pacientů, kterým se antivirová
profylaxe nepodávala, v porovnání s 3,6 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe podávala bod 4.4
Reaktivace a infekce virem hepatitidy B Lymfom z plášťových buněk
Infekce HBV s fatálními následky se objevila u 0,8 % bortezomibem doxorubicinem a prednisonem pacientů léčených BzmbR-CAP nebo R-CHOP podobná
Periferní neuropatie u kombinovaných režimů
Mnohočetný myelom
Incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů ze studií, kde byl bortezomib podáván jako
indukční léčba v kombinaci s dexamethasonem thalidomidem
Tabulka 9: Incidence periferní neuropatie během indukční léčby podle toxicity a ukončení léčby kvůli
periferní neuropatii

IFM-2005⠀BzmbDx 
⠀TDx 
⠀BzmbTDx 
⠀Incidence PN PN všech stupňů≥ PN stupně 3Vysazení léčby z
důvodu PN VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason; BzmbDx = bortezomib, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason;
BzmbTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason; PN = periferní neuropatie

Poznámka: Periferní neuropatie zahrnuje preferované termíny: neuropatie periferní, periferní motorická neuropatie, periferní
senzorická neuropatie a polyneuropatie.

Lymfom z plášťových buněk
Ve studii LYM-3002, ve které byl přípravek bortezomib podáván s rituximabem, cyklofosfamidem,
doxorubicinem a prednisonem uvedena v následující tabulce:

Tabulka 10: Incidence periferní neuropatie ve studii LYM-3002 podle toxicity a ukončení léčby v
důsledku periferní neuropatie

BzmbR-CAP 
⠀刀⠀Incidence PN PN všech stupňů⠀┩ 
䈀cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; PN=periferní neuropatie
Periferní neuropatie zahrnovala preferované termíny: periferní sensorická neuropatie, neuropatie periferní, periferní
motorická neuropatie a periferní sensorimotorická neuropatie

Starší pacienti s lymfomem z plášťových buněk
V rameni BzmbR-CAP bylo 42,9 % a 10,4 % pacientů ve věkovém rozmezí 65 - 74 let respektive
≥ 75 let. I když u pacientů ve věku ≥ 75 let byly oba režimy jak BzmbR-CAP tak R-CHOP méně
tolerovány, výskyt závažných nežádoucích účinků ve skupině BzmbR-CAP byl 68 % v porovnání se
42 % ve skupině R-CHOP.

Zaznamenané rozdíly v bezpečnostním profilu bortezomibu podaného subkutánně oproti
intravenóznímu podání u monoterapie
Pacienti, kteří dostávali bortezomib ve studii fáze III subkutánně, měli ve srovnání s intravenózním
podáním o 13 % nižší celkový výskyt nežádoucích účinků spojených s léčbou stupně 3 nebo vyššího a
o 5 % nižší výskyt ukončení léčby bortezomibem. Celkový výskyt průjmu, gastrointestinální bolesti a
bolesti břicha, astenie, infekce horních cest dýchacích a periferní neuropatie byl o 12 % - 15 % nižší
ve skupině se subkutánním podáním než u intravenózního podání. Dále byl výskyt periferní
neuropatie stupně 3 nebo vyššího o 10 % nižší a podíl ukončení léčby kvůli periferní neuropatii byl o
% nižší u subkutánního podání než u intravenózního podání.

U šesti procent pacientů byly po subkutánním podání hlášeny lokální nežádoucí účinky, většinou
zarudnutí. Případy se vrátily k normálu za medián 6 dní; u 2 pacientů bylo nutno změnit dávku. U
dvou
Výskyt úmrtí během léčby byl 5 % u subkutánního podání a 7 % u intravenózního podání. Incidence
úmrtí kvůli progresi onemocnění byla 18 % u subkutánního podání a 9 % u intravenózního podání.

Opětovná léčba pacientů s relabujícím mnohočetným myelomem
Ve studii, ve které byl bortezomib podáván jako opětovná léčba u 130 pacientů s recidivujícím
mnohočetným myelomem, u kterých již dříve byla alespoň částečná odpověď na režim obsahující
bortezomib, nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů vyskytující se nejméně u 25 % pacientů byly
trombocytopenie neuropatie všech stupňů byla pozorována u 40 % pacientů a periferní neuropatie ≥ 3 stupně byla
pozorována u 8,5 % pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Předávkování pacientů více než dvojnásobnou dávkou, než která je doporučena, bylo provázeno
akutní symptomatickou hypotenzí a trombocytopenií s fatálními následky. Předklinické studie
kardiovaskulární bezpečnosti, viz bod 5.3.

Specifické antidotum pro předávkování bortezomibem není známo. V případě předávkování je nutné
monitorovat pacientovy vitální funkce a musí mu být poskytnuta podpůrná terapie k udržení krevního
tlaku

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XG01.

Mechanismus účinku
Bortezomib je proteazomový inhibitor. Byl specificky navržen tak, aby inhiboval chymotrypsinu
podobnou aktivitu proteazomu 26S v savčích buňkách. Proteazom 26S je rozsáhlý proteinový
komplex, který odbourává ubikvitované proteiny. Ubikvitin-proteazomová cesta hraje
nepostradatelnou úlohu v řízení odbourávání specifických proteinů a tím udržení homeostázy uvnitř
buněk. Inhibice proteazomu 26S zabraňuje této cílené proteolýze a ovlivňuje mnohočetnou
signalizační kaskádu uvnitř buněk, jejímž konečným výsledkem je odumření nádorových buněk.

Bortezomib je vysoce selektivní pro proteazom. Při koncentraci 10 μM bortezomib neinhibuje žádný
ze širokého spektra sledovaných receptorů a proteáz a je více než 1 500krát selektivnější pro
proteazom než pro další preferovaný enzym. Kinetika inhibice proteazomu byla hodnocena in vitro a
bylo zjištěno, že bortezomib disociuje z proteazomu s t½ 20 minut, což prokazuje, že inhibice
proteazomu bortezomibem je reverzibilní.

Inhibice proteazomu vyvolaná bortezomibem ovlivňuje nádorové buňky mnoha způsoby, které
zahrnují, ale nejsou omezeny na alteraci regulačních proteinů, které kontrolují progresi buněčného
cyklu a aktivaci nukleárního faktoru kappa B buněčného cyklu a apoptóze. NF-kB je transkripční faktor, jehož aktivace je vyžadována pro mnoho
aspektů tumorigeneze, včetně buněčného růstu a přežívání, angiogeneze, interakcí mezi buňkami a
tvorby metastáz. U myelomu ovlivňuje bortezomib schopnost myelomových buněk interagovat s
mikroprostředím kostní dřeně.

Experimenty ukázaly, že bortezomib je cytotoxický pro různé druhy nádorových buněk a že nádorové
buňky jsou citlivější na proapoptotický účinek proteazomové inhibice než buňky normální.
Bortezomib snižuje růst nádorů in vivo u mnoha modelových nádorů používaných v preklinických
studiích včetně mnohočetného myelomu.

Údaje z in vitro, ex-vivo a na zvířecích modelech s bortezomibem naznačují, že bortezomib zvyšuje
diferenciaci a aktivitu osteoblastů a inhibuje funkci osteoklastů. Tyto účinky byly pozorovány u
pacientů s mnohočetným myelomem při pokročilém osteolytickém onemocnění a léčbě
bortezomibem.

Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem

Byla provedena prospektivní mezinárodní randomizovaná myelomem při podání bortezomibu prednisonem zlepšení času do progrese cyklů nepřijatelné toxicity. Medián věku pacientů ve studii byl 71 let, 50 % byli muži, 88 % byli běloši a
medián skóre výkonnostního stavu podle Karnofského byl 80. Pacienti měli myelom s produkcí
IgG/IgA/lehkých řetězců v 63 %/25 %/8 % případů s mediánem hemoglobinu 105 g/l a mediánem
trombocytů 221,5 x 109/l. Podobný podíl pacientů měl clearance kreatininu ≤ 30 ml/min každém rameniV předem specifikované době průběžné analýzy bylo dosaženo primárního cílového parametru, doby
do progrese, a pacientům v rameni s M+P byla nabídnuta léčba Bzmb+M+P. Medián doby dalšího
sledování byl 16,3 měsíce. Konečné vyhodnocení přežití bylo provedeno po mediánu dalšího
sledování 60,1 měsíce. Byl pozorován statisticky významný přínos u přežití ve skupině Bzmb+M+P
Medián přežití pro skupinu léčenou Bzmb+M+P byl 56,4 měsíce ve srovnání s 43,1 měsíce ve
skupině M+P. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11:

Tabulka 11: Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežití ve studii VISTA

Cílový parametr účinnosti Bzmb+M+P
n = M+P
n = Doba do progrese
Příhody n Mediána 15,0 měsíce
Poměr rizikb
0,Hodnota pc 0,Přežití bez progrese
Příhody n Mediána 14,0 měsíce
Poměr rizikb
0,Hodnota pc 0,Celkové přežití*
Příhody Mediána
56,4 měsíce
43,1 měsíce
Poměr rizikb
0,Hodnota pc 0,Výskyt odpovědi
populacee n = n=337CRf偒fnCR n Hodnota p搀populace>=90% n
Cílový parametr účinnostin = M+P
n = Doba do první odpovědi u CR
+ PR 
 
䵥搀MediánCRfCR+PRfDoba do další léčby
Příhody n 䵥搀27,0 měsíce 
19,2 měsíce 
Poměr rizik0,Hodnota pcb Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační faktory: βmikroglobulin, albumin a oblast. Poměr rizik menší než 1 naznačuje výhodu pro VMP
c Nominální hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu přizpůsobeném pro stratifikační faktory: β2-mikroglobulin,
albumin a oblast
d Hodnota p pro výskyt odpovědi přizpůsobeného pro stratifikační faktory
e Reagující populace zahrnuje pacienty, kteří měli prokazatelné onemocnění na počátku
f CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď. EBMT kritéria
g Všichni randomizovaní pacienti se sekretorickým onemocněním
* Aktualizace přežití je založena na mediánu trvání dalšího sledování 60,1 měsíce
CI = interval spolehlivosti

Pacienti, u nichž je vhodná transplantace kmenových buněk
K průkazu bezpečnosti a účinnosti bortezomibu ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci s dalšími
cytostatiky byly provedeny dvě randomizované otevřené multicentrické studie fáze III MMY-3010transplantací kmenových buněk.

Ve studii IFM-2005-01 byl bortezomib v kombinaci s dexamethasonem srovnáván s kombinací vinkristin/doxorubicin/dexamethason BzmbDx dostali čtyři 21denní cykly, z nichž každý sestával z bortezomibu intravenózně dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11perorálně ve dnech 1 až 4 a ve dnech 9 až 12 v 1. a 2. cyklu a ve dnech 1 až 4 ve 3. a 4. cykluAutologní transplantáty kmenových buněk byly přijaty u 198 208 proceduru. Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin
pacientů podobné. Medián věku pacientů ve studii byl 57 let, 55 % byli muži a 48 % pacientů mělo
vysoce rizikovou cytogenetiku. Medián trvání léčby byl 13 týdnů u skupiny s VDDx a 11 týdnů u
skupiny s BzmbDx. Medián počtu podaných cyklů byl u obou skupin 4 cykly. Primárním cílovým
parametrem účinnosti studie byl poměr odpovědí CR + nCR po indukci. Statisticky významný rozdíl
odpovědí dexamethasonem. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly výskyt odpovědi CR+nCR+VGPR+PRúčinnosti jsou uvedeny v tabulce 12.


Tabulka 12: Výsledky účinnosti ze studie IFM-2005-Cílové parametry BzmbDx VDDx OR; 95% CI; P hodnotaa
IFM-2005-01 n = 240 populacen = 242 populace
RR *CR+nCR
CR+nCR+VGPR+PR
14,6 77,1 6,2 60,7 2,58 CR+nCR
CR+nCR+VGPR+PR
37,5 79,6 23,1 74,4 1,98 odpovědi;
Bzmb = bortezomib; BzmbDx = bortezomib, dexamethason; VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason;VGPR = velmi
dobrá částečná odpověď; PR = částečná odpověď; OR = odds ratio * Primární cílový parametr
a OR pro výskyt odpovědi založený na Mantelově-Haenszelově stanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky; p-hodnoty
podle Cochranova Mantelova-Haenszelova testu.
b Poměr odpovědí po druhé transplantaci u subjektů, které dostaly druhou transplantaci skupiny a 52/242 [21 %] u skupiny VDDxPoznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Bzmb.

Ve studii MMY-3010 byla srovnávána indukční léčba bortezomibem v kombinaci s thalidomidem a
dexamethasonem Pacienti ve skupině s BzmbTDx dostali 6 čtyřtýdenních cyklů, z nichž se každý skládal z bortezomibu
dne 12 do dne 28thalidomidu dnech 15 – 28 a dále na 200 mg denněJednorázová autologní transplantace kmenových buněk byla podána 105 s BzmbTDx a 78 charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve skupině s
BzmbTDx byl 57 let, ve skupině s TDx 56 let, 99 %, resp. 98 % pacientů byli běloši a 58 %, resp.
54 % byli muži. Ve skupině s BzmbTDx bylo 12 % pacientů cytogeneticky klasifikováno jako vysoce
rizikoví oproti 16 % pacientů ve skupině s TDx. Medián trvání léčby byl 24,0 týdnů a medián počtu
přijatých léčebných cyklů byl 6,0 a byl konzistentní ve všech léčebných skupinách.
Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl výskyt odpovědí po indukci a po transplantaci
bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem a thalidomidem. Sekundární cílové parametry
účinnosti zahrnovaly přežití bez progrese Overall Survival
Tabulka 13: Výsledky účinnosti ze studie MMY Cílové parametry BzmbTDx TDx OR; 95% CI; P hodnotaa
MMY-3010 n = 130 populacen = 127 populace
*RR CR+nCR
CR+nCR+PR% CI84,6 17,3 61,4 4,63 3,46 *RR transplantaciCR+nCR
CR+nCR+PR% CI77,7 34,6 56,7 2,34 2,66
CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT = intent to treat; RR = výskyt
odpovědi; Bzmb = bortezomib; BzmbTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason; PR
= částečná odpověď; OR = odds ratio * Primární cílový parametr
a OR pro výskyt odpovědi založený na Mantel-Haenszel stanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky; p-hodnoty podle
Cochran Mantel-Haenszelova testu.
Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Bzmb

Klinická účinnost u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem
Bezpečnost a účinnost bortezomibu doporučené dávce 1,3 mg/m2: v randomizované, srovnávací studii fáze III dexamethason podstoupili 1 – 3 předchozí léčby a v jednoramenné studii fáze II, do které bylo zahrnuto 202 pacientů
s relabujícím nebo s refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili nejméně 2 předchozí
léčby, a u kterých nastala při poslední léčbě progrese onemocnění.

Ve studii fáze III vedla léčba bortezomibem k prodloužení doby do progrese onemocnění, významně
prodloužila přežití a významně zvýšil výskyt odpovědi ve srovnání s léčbou dexamethasonem tabulka 14předem plánované průběžné analýzy bylo na doporučení monitorovací komise uzavřeno rameno s
dexamethasonem a všem pacientům zařazeným do skupiny s dexamethasonem byla nabídnuta léčba
bortezomibem bez ohledu na stav jejich onemocnění. Z důvodů této časné změny byl medián trvání
dalšího sledování nereagovali na svou poslední předcházející léčbu, tak i těch, kteří byli citliví k léčbě, bylo celkové
přežití významně delší a výskyt odpovědi na léčbu byl významně vyšší v rameni pacientů, kteří
dostávali bortezomib.

Z 669 pacientů zařazených do studie bylo 245 byly parametry odpovědi i TTP významně lepší u bortezomibu. Bez ohledu na výchozí hladiny βmikroglobulinu byly všechny parametry účinnosti významně zlepšeny v rameni s bortezomibem.

U refrakterní populace pacientů studie fáze II byly odpovědi hodnoceny nezávislou hodnotitelskou
komisí podle kritérií Evropské komise pro transplantaci kostní dřeně, European Bone Marrow
Transplant Group. Medián přežití všech zařazených pacientů byl 17 měsíců 36+ měsícůpopulaci pacientů konzultanty zkoušejících. Multivariační analýzou bylo zjištěno, že poměr odpovědí
byl nezávislý na typu myelomu, stupni výkonnosti 13. chromozomu, počtu nebo typu předchozích terapií. U pacientů, kteří dostali 2 až 3 předchozí
léčby, byl výskyt odpovědi 32 % výskyt odpovědi 31 %
Tabulka 14: Souhrn výsledků onemocnění ze studií fáze III
Fáze III Fáze III Fáze III Fáze II
 
Všichni pacienti 1 předchozí léčba
>S
HGFKR
]t8GiORVWLQD%]PE
Q D
'H[
Q 36D
%]PE
Q D
'H[
Q D
%]PE
Q D
'H[
Q D
%]PE
Q D
TTP, dny
[95% CI]
189[148, 211]
106[86, 128]
212d
[188,
267]
d
>
@
b
>
@
b
>[154,
281]
-HGQROHWp%
[95% CI] 
80d
[74,85] 
㘶搀 
[59,72] 
89d
[82,95] 
72d
[62,83] 
[64,82] 
㘲 
[53,71] Fáze III Fáze III Fáze III Fáze II
 
Všichni pacienti 1 předchozí léčba
>S
HGFKR
]t1HMOHSãt
RGSRY



%]PE
Q F
'H[
Q F
%]PE
Q 
'H[
Q 
%]PE
Q 
'H[
Q 
%]PE
Q 
CR 20 CR+nCR 41 CR+nCR+PR 121 CR+nCR+PR+M
R
146 0HGLiQDny 242 'REDRGSRY
GL
CR+PR43 43 44 46 41 27 38*
a Populace se záměrem léčení b Hodnota p ze stratifikovaného log-rank testu; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu
p < 0,c Reagující populace, včetně pacientů, kteří měli patrné onemocnění na začátku léčby a obdrželi alespoň 1 dávku
sledovaného léčivého přípravku.
d Hodnota p z Cochranova-Mentelova-Haenszelofa chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory; analýza
podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu
* CR+PR+MR **CR=CR, NA = neuplatňuje se, NE = nestanoveno
TTP = doba do progrese
CI = interval spolehlivosti
Bzmb=bortezomib; Dex=dexamethason
CR = úplná odpověď; nCR = téměř úplná odpověď
PR = částečná odpověď; MR = minimální odpověď

Ve studii fáze II mohli pacienti, u kterých nebylo dosaženo optimální odpovědi při samostatné léčbě
bortezomibem, dostat vysokou dávku dexamethasonu společně s bortezomibem. Protokol dovoloval,
pokud nebylo u pacientů léčených samostatně bortezomibem dosaženo optimální léčebné odpovědi,
přidat dexamethason. Dexamethason v kombinaci s bortezomibem dostávalo celkem hodnotitelných pacientů. Při kombinované léčbě vykázalo nebo dosáhlo zlepšení odpovědi 18 %
pacientů [MR
Klinická účinnost bortezomibu po subkutánním podání u pacientů s relabujícím/refrakterním
mnohočetným myelomem
Účinnost a bezpečnost subkutánního podání bortezomibu oproti intravenóznímu podání srovnávala
otevřená randomizovaná non-inferiorní studie fáze III. Tato studie zahrnovala 222 pacientů s
relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli randomizováni v poměru 2:1 tak, že
dostávali 1,3 mg/m2 bortezomibu buď subkutánně nebo intravenózně po dobu 8 cyklů. U pacientů, u
kterých nedošlo po 4 cyklech k optimální odpovědi [nižší než kompletní odpověď = CRv den podání bortezomibu a následující den. Vyloučeni byli pacienti s výchozí periferní neuropatií
stupně ≥ 2 nebo počtem trombocytů < 50 000/μl. Odpověď bylo možné vyhodnotit u 218 pacientů.

Tato studie dosáhla primárního cíle non-inferiority odpovědi bortezomibem jak u subkutánního tak i intravenózního podání, 42 % v obou skupinách. Také
sekundární cílové parametry účinnosti související s odpovědí na léčbu a dobou do příhody byly
konzistentní pro subkutánní a intravenózní podání

Tabulka 15: Souhrn analýz účinnosti srovnávající subkutánní a intravenózní podání bortezomibu
Bortezomib intravenózní
rameno 
Bortezomib subkutánní
rameno 
Populace s hodnotitelnou
odpovědí
n=73 n=Výskyt léčebné odpovědí po cyklech n ORR Hodnota pnCR nVýskyt léčebné odpovědí po 8 cyklech nORR Hodnota pnCR nPopulace intent to treatPoměr rizika Hodnota p搀Poměr rizika Hodnota p搀b Studie se účastnilo 222 pacientů, 221 pacientů bylo léčeno bortezomibem
c Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační faktory: ISS
staging a počet předchozích linií léčby.
d Log rank test přizpůsobený pro stratifikační faktory: ISS staging a počet předchozích linií léčby.
e Medián trvání sledování je 11,8 měsíce

Kombinovaná léčba bortezomibem s pegylovaným liposomálním doxorubicinem 3001Bylo provedeno randomizované, otevřené, multicentrické klinické hodnocení fáze III s paralelními
skupinami, do něhož bylo zařazeno 646 pacientů. V tomto klinickém hodnocení se porovnávala
bezpečnost a účinnost bortezomibu v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem a
monoterapie bortezomibu u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali nejméně jednu
předchozí léčbu, a u nichž nedocházelo k progresi při léčbě na bázi antracyklinů. Primárním cílovým
parametrem účinnosti byla TTP, sekundární cílové parametry účinnosti byly OS a ORR použití kritérií European Group for Blood and Marrow Transplantation transplantace krve a kostní dřeněNa základě předběžné analýzy definované protokolem k předčasnému ukončení klinického hodnocení z důvodu účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala
snížení rizika TTP o 45 % bortezomibem a pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Medián TTP byl 6,5 měsíců v případě
pacientů na monoterapii bortezomibem, v porovnání s 9,3 měsíci u pacientů s kombinovanou terapií
bortezomibem plus pegylovaný liposomální doxorubicin. Tyto výsledky, přestože byly zjištěny před
vlastním dokončením, představovaly finální analýzu definovanou protokolem.
Závěrečná analýza u OS byla provedena při mediánu doby sledování 8,6 roku a neprokázala
významný rozdíl v OS mezi oběma léčebnými rameny. Medián OS byl 30,8 měsíců
36,5 měsícůkombinovanou terapií bortezomibem plus pegylovaným liposomálním doxorubicinem.

Kombinovaná léčba bortezomibem s dexamethasonem
Za nepřítomnosti přímého srovnání bortezomibu a bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem u
pacientů s progresivním mnohočetným myelomem byla za účelem porovnání výsledků z
nerandomizovaného ramene bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem hodnocení fáze II, MMY-2045randomizovaných klinických hodnocení fáze III stejné indikaci provedena statistická analýza párové shody.
Analýza párové shody je statistická metoda, jejímž prostřednictvím se dosáhne srovnatelnosti
pacientů v léčebné skupině srovnávací skupině spárování studijních subjektů. Tím dojde k minimalizaci vlivu pozorovaných matoucích faktorů při
odhadu účinků léčby za použití nerandomizovaných dat.
Bylo identifikováno sto dvacet sedm párových shod pacientů. Tato analýza prokázala zlepšení ORR
rizik] 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p = 0,008p = 0,001
Jsou k dispozici omezené informace o opakované léčbě relabujícího mnohočetného myelomu.
bortezomibem.
Byla provedena jednoramenná, otevřená klinická studie fáze II MMY-2036 stanovení účinnosti a bezpečnosti opakované léčby bortezomibem. Sto třicet pacientů mnohočetným myelomem, kteří již dříve měli alespoň částečnou odpověď na léčebný režim
obsahující bortezomib, bylo opakovaně léčeno až do progrese. Nejméně 6 měsíců po předchozí léčbě,
byla zahájena léčba bortezomibem na poslední tolerované dávce 1,3 mg/m2 kombinaci s dexamethasonem dle standardu péče. Dexamethason byl podáván v kombinaci s
bortezomibem 83 pacientům v cyklu 1 a dalších 11 pacientů dostávalo dexamethason v průběhu
opakovaných cyklů léčby bortezomibem.
Primárním cílovým parametrem byla nejlepší potvrzená odpověď na opakovanou léčbu podle
hodnocení EMBT kritérií. Celková nejlepší potvrzená odpověď 130 pacientů byla 38,5 %
Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk
Studie LYM-3002 byla randomizovanou, otevřenou studií fáze III porovnávající účinnost a
bezpečnost kombinace bortezomibu, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu a prednisonu
prednisonu buněk 8., 11. den, klidové období bylo mezi 12. a 21. dnemcyklofosfamid 750 mg/m2 intravenózně 1. den; doxorubicin 50 mg/m2 intravenózně 1. den a
prednison 100 mg/m2 perorálně 1. až 5. den 21denního léčebného cyklu bortezomibem. Pacientům s
odpovědí poprvé doloženou v 6. cyklu byly podány dva další cykly.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese nemoci, které bylo založeno na
hodnocení nezávislou posudkovou komisí. Sekundární cílové parametry hodnocení zahrnovaly dobu
do progrese nemoci trvání odpovědi.

Demografické a výchozí charakteristiky nemoci byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyváženy:
medián věku pacientů byl 66 let, 74 % byli muži, 66 % byli běloši a 32 % Asiaté, 69 % pacientů mělo
pozitivní aspirát kostní dřeně a/nebo pozitivní biopsii kostní dřeně pokud jde o lymfom z plášťových
buněk, 54 % pacientů mělo skóre mezinárodního prognostického indexu
Index - IPInásledného sledování obou léčebných ramenech dostali léčbu s mediánem 6 cyklů, přičemž 14 % subjektů ve skupině
BzmbR-CAP a 17 % pacientů ve skupině R-CHOP dostalo dva další cykly. Většina pacientů v obou
skupinách léčbu dokončila, 80 % ve skupině BzmbR-CAP a 82 % ve skupině R-CHOP. Výsledky
účinnosti jsou uvedeny v Tabulce 16:

Tabulka 16: Výsledky účinnosti ze studie LYM-Cílový parametr účinnostin: ITT pacientiPříhody n Hodnota p搀Výskyt odpovědi
n: pacienti s hodnotitelnou odpovědíCelková úplná odpověď n122 Hodnota pn211 Hodnota pb Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu stratifikovaném podle rizika dle mezinárodního prognostického indexu a
stadia choroby. Poměr rizik < 1 ukazuje na výhodu BzmbR-CAP.
c Na základě Kaplanova-Meierova odhadu funkce přežití.
d Založeno na log rank testu stratifikovaném pomocí rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia choroby.
e Použil se Mantelův-Haenszelův odhad běžného odds ratio pro stratifikované tabulky, s rizikem dle mezinárodního
prognostického indexu a stadiem choroby jako stratifikačními faktory. Odds ratio f Zahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH.
g Hodnota p z Cochranova-Mantelova-Haenszelova chi-kvadrátového testu s mezinárodním prognostickým indexem a
stadiem choroby jako stratifikačními faktory.
h Zahrnuje všechny radiologické CR+CRu+PR podle nezávislé posudkové komise bez ohledu na verifikaci kostní dřeně a
LDH.
CR=úplná odpověď; CRu=nepotvrzená úplná odpověď; PR=částečná odpověď; CI=interval spolehlivosti, HR=poměr rizik;
OR=Odds Ratio
Medián PFS podle hodnocení zkoušejícího byl 30,7 měsíce ve skupině BzmbR-CAP a 16,1 měsíce ve
skupině R-CHOP prospěch skupiny léčené BzmbR-CAP oproti R-CHOP byl pozorován u TTP 16,1 měsícetrvání úplné odpovědi byl ve skupině BzmbR-CAP 42,1 měsíce v porovnání se skupinou R-CHOP
18 měsíců. Trvání celkové odpovědi bylo o 21,4 měsíce delší ve skupině BzmbR-CAP 36,5 měsíce oproti 15,1 měsice ve skupině R-CHOPve skupině léčené VcR-CAP v porovnání s 55,7 měsíce ve skupině léčené R-CHOP p=0,001skupinami byl 35 měsíců.

Pacienti s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie fáze I/II, aby se stanovila bezpečnost a účinnost
bortezomibu u pacientů s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců. Během studie
nebyla zaznamenána nová bezpečnostní rizika a bortezomib nezhoršoval poškození cílových orgánů
1,6 mg/m2 za týden a 1,3 mg/m2 dvakrát týdně došlo k odpovědi na léčbu, měřené jako hematologická
odpověď četnost jednoletého přežití byla v těchto kohortách s výše uvedeným dávkováním 88,1 %.


Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
bortezomibem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci mnohočetný myelom a lymfom z
plášťových buněk
V jednoramenné klinické studii účinnosti, bezpečnosti a farmakokinetiky fáze II, provedené skupinou
Children ́s Oncology Group, která hodnotila účinnost způsobenou přidáním boretzomibu ke
kombinované reindukční chemoterapii u pediatrických a mladých dospělých pacientů s lymfoidními
malignitami lymfoblastický lymfom [LL]podáván ve 3 blocích. Bortezomib byl podáván pouze v bloku 1 a 2, aby se v bloku 3 předešlo
případnému toxickému překrývání se současně podávanými přípravky.

Celková odpověď relapsem v průběhu 18 měsíců od stanovení diagnózy přežití bez onemocnění po 4 měsících byla 44 % relapsem 18-36 měsíců od stanovení diagnózy bez onemocnění po 4 měsících byla 73 % buněčnou ALL měsících byla 67 %
Bylo přijato140 pacientů s ALL nebo LL hodnocených z hlediska bezpečnosti; medián věku byl 10 let
pediatrických pacientů s pre B-buněčnou ALL, nebyla pozorována žádná nová bezpečnostní rizika.
Následující nežádoucí účinky režimu s bortezomibem ve srovnání s předchozí kontrolní studií, kde byl režim chemoterapie v první
linii léčby podáván samostatně: v bloku 1 periferní senzorická neuropatie nebo rozsahu periferní neuropatie. Vyšší incidence byla také zaznamenána u infekcí u pacientů s
neutropenií se stupněm ≥ 3 ALT bloku 2
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po podání intravenózního bolusu v dávce 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/m2 11 pacientům s mnohočetným
myelomem a hodnotami clearance kreatininu vyššími než 50 ml/min byly průměrné vrcholové
plazmatické koncentrace bortezomibu po první dávce 57 resp. 112 ng/ml. Po následných dávkách se
průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu pohybovaly v rozmezí od 67 do 106 ng/ml
pro dávku 1,0 mg/m2 a od 89 do 120 ng/ml pro dávku 1,3 mg/m2.

Po intravenózním bolusu nebo subkutánní injekci dávky 1,3 mg/m2 pacientům s mnohočetným
myelomem expozice po opakovaném podání podání 90% CI byl 80,18 % - 122,80 %.


Distribuce
Průměrný distribuční objem jednorázovém nebo opakovaném intravenózním podání dávek 1,0 mg/m2 nebo 1,3 mg/m2 pacientům s
mnohočetným myelomem. Tyto údaje svědčí o tom, že je bortezomib významně distribuován do
periferních tkání. V koncentracích bortezomibu v rozmezí od 0,01 do 1,0 μg/ml činila vazba na lidské
plazmatické proteiny in vitro v průměru 82,9 %. Frakce bortezomibu vázaného na plazmatické
proteiny nebyla závislá na koncentraci.

Biotransformace
Studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy a lidskými izoenzymy cytochromu P450 vzniklými
expresí cDNA ukazují, že bortezomib je primárně oxidativně metabolizován enzymy 3A4, 2C19 a
1A2 cytochromu P450. Hlavní metabolickou cestou je deboronace na dva deboronované metabolity,
které následně podléhají hydroxylaci na několik metabolitů. Deboronované metabolity bortezomibu
nevykazují aktivitu jako inhibitory proteazomu 26S.

Eliminace
Průměrný eliminační poločas 40 - 193 hodiny. Bortezomib je eliminován rychleji po první dávce ve srovnání s následnými
dávkami. Průměrná celková tělesná clearance byla 102 a 112 l/h po první dávce u dávek 1,0 mg/mresp. 1,3 mg/m2 a pohybovala se v rozmezí od 15 do 32 l/h a od 18 do 32 l/h po následných dávkách
1,0 mg/m2 resp. 1,3 mg/m2.

Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku bortezomibu byl hodnocen ve studii fáze I během
prvního léčebného cyklu, do níž bylo zahrnuto 61 pacientů primárně se solidními nádory a různými
stupni jaterní poruchy, s dávkami bortezomibu od 0,5 do 1,3 mg/m2.

Ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater neměnila lehká porucha funkce jater AUC bortezomibu
při normalizované dávce. AUC bortezomibu při normalizované dávce však byly u pacientů se středně
těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvýšeny o přibližně 60 %. U pacientů se středně těžkou
nebo těžkou poruchou funkce jater se doporučuje nižší počáteční dávka a tyto pacienty je nutno
pečlivě sledovat
Porucha funkce ledvin
U pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin, kteří byli podle hodnot clearance kreatininu
normální středně těžká porucha < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3také skupina dialyzovaných pacientů, kterým byl přípravek podáván po dialýze podáván bortezomib intravenózně v dávkách 0,7 až 1,3 mg/m2 dvakrát týdně. Expozice bortezomibu

Věk
Farmakokinetika bortezomibu byla charakterizována po intravenózním bolusu podávaném dvakrát
týdně v dávce 1,3mg/m2 104 pediatrickým pacientům clearance bortezomibu zvyšuje s rostoucí plochou povrchu těla hodnota údaje, jako je věk, tělesná hmotnost a pohlaví, klinický významný vliv na clearance bortezomibu.
Normalizovaná clearance BSA u pediatrických pacientů byla podobná té, jaká byla pozorována u
dospělých.


5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bortezomib vykazoval pozitivní klastogenní účinek stanovení chromozomálních aberací na ovariálních buňkách čínských křečíků koncentracích jako je 3,125 μg/ml, která byla nejnižší hodnocenou koncentrací. Při stanovování
mutagenity in vitro genotoxicita bortezomibu.

Studie vývojové toxicity u laboratorních potkanů a králíků prokázaly embryofetální letalitu při
toxických dávkách pro matku, avšak nikoli přímou embryofetální toxicitu při dávkách nižších než
dávkách toxických pro matku. Studie fertility nebyly provedeny, ale hodnocení reprodukčních tkání
bylo provedeno při obecných studiích toxicity. V 6měsíční studii s laboratorními potkany bylo
pozorováno degenerativní působení na testes i na ovaria. Je proto pravděpodobné, že by bortezomib
mohl mít vliv na samčí i samičí fertilitu. Studie perinatálního a postnatální vývoje nebyly provedeny.

Ve studiích celkové toxicity po opakovaném podání u potkanů a opic patřily k základním cílovým
orgánům gastrointestinální trakt s výsledným zvracením a/nebo průjmem, hematopoetická a
lymfatická tkáň s výslednou cytopenií v periferní krvi, atrofií lymfatické tkáně a hematopoetickou
hypocelularitou kostní dřeně, periferní neuropatie senzorická nervová zakončení a mírné změny v ledvinách. Po skončení léčby bylo možné u všech
těchto cílových orgánů pozorovat částečnou až úplnou regeneraci.

Na základě studií na zvířatech se prostup bortezomibu hematoencefalickou bariérou zdá být omezený,
pokud k němu vůbec dochází, a význam tohoto zjištění pro člověka není znám.

Farmakologické studie kardiovaskulární bezpečnosti u opic a pseů ukazují, že intravenózní dávky
přibližně dva až třikrát vyšší než doporučené klinické dávky zvýšenou tepovou frekvencí, snížením kontraktility, hypotenzí a úmrtím. Snížení srdeční kontraktility
a hypotenze u psů odpovídaly na akutní léčbu pozitivně inotropními látkami nebo hypertenzivy.
U psů bylo však pozorováno mírné prodloužení korigovaného QT intervalu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol
6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička
roky.

Roztok po rekonstituci
Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok použit ihned po přípravě. Není-li použit
okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti
uživatele. Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím rekonstituovaného roztoku však
byla prokázána na dobu 8 hodin při 25 °C při uchovávání v původní injekční lahvičce a/nebo
stříkačce. Celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku nesmí přesáhnout 8 hodin
před aplikací.


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

10ml bezbarvá válcovitá injekční lahvička ze skla třídy I s šedou bromobutylovou zátkou uzavřená
světle zeleným odtrhovacím krytem, obsahující 3,5 mg bortezomibu.
Injekční lahvička je v průhledném blistru, který sestává z podložky s víčkem. Jedno balení obsahuje injekční lahvičku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Obecná opatření
Bortezomib je cytotoxický. Z tohoto důvodu musí být dodržována zvýšená opatrnost při manipulaci s
ním a při přípravě. K ochraně kůže je doporučeno používat rukavice a jiné ochranné oděvy.

Při manipulaci s přípravkem Bortezomib SUN musí být přísně dodržovány aseptické podmínky,
protože přípravek neobsahuje žádné konzervační látky.

Při neúmyslném intratekálním podání bortezomibu došlo k fatálním případům. Bortezomib SUN je
určen pouze pro intravenózní nebo subkutánní podání. Přípravek Bortezomib SUN se nesmí podávat
intratekálně.

Návod pro rekonstituci
Rekonstituci přípravku Bortezomib SUN musí provádět zdravotnický pracovník.

Intravenózní injekce
Jedna 10ml lahvička přípravku Bortezomib SUN musí být opatrně rekonstituována 3,5 ml injekčního
roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno do
minut. Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 1 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý
a bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7.
Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a
zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být rekonstituovaný roztok zlikvidován.

Subkutánní injekce
Jedna 10ml injekční lahvička přípravku Bortezomib SUN musí být opatrně rekonstituována 1,4 ml
injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Rozpuštění lyofilizovaného prášku je
dokončeno do 2 minut. Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 2,5 mg bortezomibu.
Rekonstituovaný roztok je čirý a bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7. Rekonstituovaný roztok musí
být před aplikací vizuálně prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo
výskytu částic musí být rekonstituovaný roztok zlikvidován.

Likvidace
Bortezomib SUN je určen pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo
odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.



7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
Polarisavenue 2132 JH Hoofddorp
Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/16/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. července Datum posledního prodloužení registrace: 22. červen

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU


A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
Polarisavenue 2132 JH HOOFDDORP
NIZOZEMSKO


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních
dat Unie změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a
ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Bortezomib SUN 3,5 mg prášek pro injekční roztok
bortezomibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 3,5 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocná látka: mannitol

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro injekční roztok

injekční lahvička


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Pouze pro jednorázové použití.
Pouze pro subkutánní nebo intravenózní podání.
Podání jinou cestou může být fatální.
Subkutánní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 2,5 mg/ml přidejte 1,4 ml 0,9 % roztoku
chloridu sodného.
Intravenózní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 1 mg/ml přidejte 3,5 ml 0,9 % roztoku
chloridu sodného.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

CYTOTOXICKÉ. Zvláštní pokyny pro zacházení



8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Zlikvidujte v souladu s místními požadavky.


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
Polarisavenue 2132 JH Hoofddorp
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/16/

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ



15. NÁVOD K POUŽITÍ



16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.



18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

INJEKČNÍ LAHVIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Bortezomib SUN 3,5 mg prášek pro injekční roztok
bortezomibum
Pouze pro subkutánní nebo intravenózní podání.


2. ZPŮSOB PODÁNÍ



3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

3,5 mg


6. JINÉ

Pouze pro jednorázové použití.
Podání jinou cestou může být fatální.

Subkutánní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 2,5 mg/ml přidejte 1,4 ml 0,9 % roztoku
chloridu sodného.
Intravenózní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 1 mg/ml přidejte 3,5 ml 0,9 % roztoku
chloridu sodného.

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek
chráněn před světlem.

CYTOTOXICKÉ
























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: Informace pro uživatele

Bortezomib SUN 3,5 mg prášek pro injekční roztok
bortezomibum


Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si tuto příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v
této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Bortezomib SUN a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Bortezomib SUN používat
3. Jak se Bortezomib SUN používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak Bortezomib SUN uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je Bortezomib SUN a k čemu se používá

Bortezomib SUN obsahuje léčivou látku bortezomib, tak zvaný „proteazomový inhibitor“.
Proteazomy hrají významnou roli v kontrole buněčných funkcí a růstu buňky. Bortezomib může ničit
nádorové buňky zásahem do jejich funkce.

Bortezomib SUN se používá k léčbě:
- mnohočetného myelomu - samostatně nebo společně s léčivými přípravky obsahujícími pegylovaný liposomální
doxorubicin nebo dexamethason u nemocných, jejichž onemocnění se zhoršuje
kmenových buněk nebyla úspěšná nebo není vhodná.
- v kombinaci s léčivými přípravky obsahujícími melfalan a prednison u pacientů, jejichž
onemocnění nebylo dosud léčeno a kteří nejsou vhodní pro vysokodávkovou
chemoterapii s transplantací krevních kmenových buněk.
- v kombinaci s léčivými přípravky obsahujícími buď dexamethason nebo dexamethason s
thalidomidem u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni, a před podáním vysokodávkové
chemoterapie s transplantací krevních kmenových buněk - lymfomu z plášťových buněk uzlinydoxorubicinem a prednisonem, u pacientů, jejichž nemoc dosud nebyla léčena a u kterých
transplantace krevních kmenových buněk není vhodná.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Bortezomib SUN používat

Nepoužívejte Bortezomib SUN:
- jestliže jste alergický- pokud máte určité závažné problémy s plícemi nebo srdcem.


Upozornění a opatření
Informujte lékaře, pokud máte cokoli z dále uvedeného:
- nízký počet červených nebo bílých krvinek
- problémy s krvácením a/nebo nízký počet krevních destiček v krvi
- průjem, zácpa, pocit na zvracení nebo zvracení
- mdloby, závrať nebo točení hlavy v minulosti
- problémy s ledvinami
- středně závažné až závažné problémy s játry
- pocit necitlivosti, pocity brnění nebo bolest rukou nebo chodidel - problémy se srdcem nebo krevním tlakem
- dušnost nebo kašel
- epileptický záchvat - pásový opar - příznaky tzv. syndromu nádorového rozpadu, jako jsou svalové křeče, svalová slabost,
zmatenost, ztráta nebo poruchy zraku nebo dušnost
- ztráta paměti, problémy s myšlením, obtíže při chůzi nebo ztráta zraku. Může se jednat o
příznaky závažné infekce mozku a Váš lékař může nařídit další vyšetření a sledování.

Před zahájením léčby přípravkem Bortezomib SUN a v jejím průběhu budete muset podstupovat
pravidelná vyšetření krevního obrazu kvůli kontrole počtu krevních buněk.

Pokud máte lymfom z plášťových buněk a spolu s přípravkem Bortezomib SUN dostáváte rituximab,
musíte svého lékaře informovat:
- pokud se domníváte, že máte infekční onemocnění jater minulosti. V několika případech se může u pacientů, kteří již měli hepatitidu B, toto
onemocnění objevit znovu, což může být smrtelné. Pokud jste v minulosti onemocnělhepatitidy B, Váš lékař Vás bude pečlivě sledovat pro příznaky aktivní hepatitidy B.

Před zahájením léčby přípravkem Bortezomib SUN si pozorně přečtěte Příbalové informace všech
léčivých přípravků, které budete užívat současně s přípravkem Bortezomib SUN, neboť z nich získáte
informace vztahující se k těmto přípravkům. Pokud je užíván thalidomid, je třeba věnovat zvláštní
pozornost těhotenským testům a zabránění otěhotnění
Děti a dospívající
Bortezomib SUN se nemá používat u dětí a dospívajících, protože není známo, jaký na ně bude mít
tento léčivý přípravek vliv.

Další léčivé přípravky a Bortezomib SUN
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalZejména informujte lékaře, jestliže užíváte léčivé přípravky obsahující kteroukoli z následujících
léčivých látek:
- ketokonazol používaný k léčbě plísňových infekcí
- ritonavir používaný k léčbě infekce HIV
- rifampicin, antibiotikum používané k léčbě bakteriálních infekcí
- karbamazepin, fenytoin nebo fenobarbital používané k léčbě epilepsie
- třezalka tečkovaná - perorální antidiabetika
Těhotenství a kojení
Jestliže jste těhotná, nemáte Bortezomib SUN používat, pokud to není nezbytně nutné.

Během léčby přípravkem Bortezomib SUN nemáte kojit. Poraďte se s ošetřujícím lékařem, kdy je po
ukončení léčby vhodné znovu začít kojit.


Thalidomid způsobuje vrozené vady a úmrtí plodu. Pokud se Bortezomib SUN podává v kombinaci s
thalidomidem, musíte dodržovat program prevence početí pro thalidomid pro thalidomid
Antikoncepce
Jak muži, tak i ženy léčení přípravkem Bortezomib SUN musí během léčby a ještě 3 měsíce po jejím
ukončení používat účinnou antikoncepci. Pokud i přes tato opatření dojde k otěhotnění, oznamte to
ihned svému lékaři.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Bortezomib SUN může vyvolat únavu, závrať, mdlobu nebo rozmazané vidění. Pokud pociťujete tyto
nežádoucí účinky, nesmíte řídit motorová vozidla nebo používat nástroje nebo obsluhovat stroje; i
když tyto nežádoucí účinky nepociťujete, musíte být opatrný

3. Jak se Bortezomib SUN používá

Lékař zvolí dávku přípravku Bortezomib SUN podle Vaší výšky a tělesné hmotnosti tělesného povrchutělesného povrchu dvakrát týdně.
Lékař může změnit dávku a celkový počet léčebných cyklů podle Vaší odpovědi na léčbu, podle
výskytu určitých nežádoucích účinků a podle Vašich základních onemocnění
Progresivní mnohočetný myelom
- Pokud se Bortezomib SUN podává samostatně, dostanete 4 dávky přípravku Bortezomib SUN
intravenózně 10denní „období odpočinku“ bez léčby. Jeden léčebny cyklus trvá 21 dní dostat až 8 cyklů
Přípravek Bortezomib SUN Vám rovněž může být podáván společně s léčivými přípravky
obsahujícími pegylovaný liposomální doxorubicin nebo s dexamethason:
- Pokud se přípravek Bortezomib SUN podává spolu s pegylovaným liposomálním
doxorubicinem, bude Vám přípravek Bortezomib SUN podáván nitrožilně nebo podkožně jako
léčebný cyklus trvající 21 dní. Pegylovaný liposomální doxorubicin v dávce 30 mg/m2 se
podává 4. den 21denního léčebného cyklu s přípravkem Bortezomib SUN formou nitrožilní
infuze po podání injekce přípravku Bortezomib SUN.
Můžete dostat až 8 cyklů - Pokud se přípravek Bortezomib SUN podává spolu s dexamethasonem, bude Vám přípravek
Bortezomib SUN podáván nitrožilně nebo podkožně jako léčebný cyklus trvající 21 dní.
Dexamethason se podává perorálně Můžete dostat až 8 cyklů
Dosud neléčený mnohočetný myelom
Pokud jste dosud nebylkrevních kmenových buněk, budete přípravek Bortezomib SUN dostávat spolu se dvěma dalšími
léčivými přípravky; melfalanem a prednisonem.
V tomto případě trvá léčebný cyklus 42 dní - V cyklech 1 až 4 se Bortezomib SUN podává dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a
32.
- V cyklech 5 až 9 se Bortezomib SUN podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 22 a 29.
Melfalan týdne každého cyklu.


Pokud jste dosud nebylkrevních kmenových buněk, bude Vám přípravek Bortezomib SUN podáván nitrožilně nebo
podkožně společně s dexamethasonem nebo s dexamethasonem a thalidomidem jako indukční léčba:
- Pokud se přípravek Bortezomib SUN podává spolu s dexamethasonem, bude Vám přípravek
Bortezomib SUN podáván nitrožilně nebo podkožně jako léčebný cyklus trvající 21 dní.
Dexamethason se podává perorálně Dostanete 4 cykly - Pokud se podává Bortezomib SUN spolu s thalidomidem a dexamethasonem, trvá léčebný
cyklus 28 dní Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 a 11 28denního
léčebného cyklu přípravku Bortezomib SUN. Thalidomid se podává perorálně jednou denně, v
dávce 50 mg, až do dne 14 prvního cyklu, a pokud je snášen, dávka podávaná ve dnech 15 - se zvýší na 100 mg a poté může být ještě dále zvýšena na 200 mg denně od druhého cyklu dále.
Může Vám být podáno až 6 cyklů
Dosud neléčený lymfom z plášťových buněk
Pokud jste dosud nebylSUN podáván nitrožilně nebo podkožně spolu s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a
prednisonem.
Přípravek Bortezomib SUN se podává nitrožilně nebo podkožně 1., 4., 8. a 11. den, poté následuje
„období klidu“ bez léčby. Trvání léčebného cyklu je 21 dní cyklů 1. den každého 21denního léčebného cyklu přípravkem Bortezomib SUN se ve formě nitrožilní infuze
podávají následující léčivé přípravky:
rituximab v dávce 375 mg/m2, cyklofosfamid v dávce 750 mg/m2 a doxorubicin v dávce 50 mg/m2.
Prednison se podává perorálně přípravkem Bortezomib SUN.

Jak se Bortezomib SUN podává
Tento léčivý přípravek je k nitrožilnímu nebo podkožnímu podání. Přípravek Bortezomib SUN Vám
bude podávát zdravotnický pracovník, který má zkušenosti s používáním cytotoxických léčivých
přípravků.
Prášek přípravku Bortezomib SUN je nutno před podáním rozpustit. To provede odborný
zdravotnický pracovník. Výsledný roztok se potom vstříkne buď do žíly nebo pod kůži. Injekce do
žíly je rychlá, trvající 3 až 5 sekund. Injekce pod kůži se podává buď do stehna nebo do břicha.

Jestliže Vám bylo podáno příliš velké množství přípravku Bortezomib SUN
Vzhledem k tomu, že tento přípravek podává lékař nebo zdravotní sestra, je nepravděpodobné, že
Vám bude podáno příliš velké množství.
V nepravděpodobném případě předávkování bude lékař sledovat Váš stav pro případ, že by se
vyskytly nežádoucí účinky.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být závažné.

Neprodleně informujte svého lékaře, jestliže zaznamenáte kterýkoli z následujících příznaků:
- svalové křeče, svalová slabost
- zmatenost, ztráta nebo porucha zraku, slepota, epileptické záchvaty, bolest hlavy
- dušnost, otok chodidel nebo změny srdečního tepu, vysoký krevní tlak, únava, mdloby
- kašel a potíže s dýcháním nebo svíravý pocit na hrudi.


Léčba přípravkem Bortezomib SUN může velmi často způsobit pokles počtu červených a bílých
krvinek a krevních destiček v krvi. Před zahájením léčby přípravkem Bortezomib SUN a v jejím
průběhu budete proto muset podstupovat pravidelná vyšetření krevního obrazu kvůli kontrole počtu
krevních buněk. Může se dostavit snížení počtu:
- krevních destiček, proto můžete být náchylnější k tvorbě modřin nebo krvácení bez zjevného
poranění jaterní krvácení- červených krvinek, což může vést k anemii - bílých krvinek, což může zvýšit náchylnost k infekcím nebo příznakům podobným chřipce.

Mnohočetný myelom
Pokud je Vám přípravek Bortezomib SUN podáván k léčbě mnohočetného myelomu, jsou nežádoucí
účinky, které Vás mohou postihnout, uvedeny dále:

Velmi časté nežádoucí účinky - citlivost, necitlivost, mravenčení nebo pálivé pocity na kůži nebo bolest rukou a chodidel v
důsledku poškození nervů
- snížení počtu červených krvinek a/nebo bílých krvinek - horečka
- pocit na zvracení - zácpa s plynatostí nebo bez plynatosti - průjem: v tomto případě je důležité, abyste pilpředepsat ještě další lék k léčbě průjmu
- únava - bolest svalů, bolest kostí.

Časté nežádoucí účinky - nízký krevní tlak, náhlý pokles krevního tlaku při postavení se, který může vést až k mdlobám
- vysoký krevní tlak
- snížená činnost ledvin
- bolest hlavy
- celkový pocit nemoci, bolest, závrať, točení hlavy, pocit slabosti nebo ztráta vědomí
- třes
- infekce včetně zánětu plic, infekcí dýchacích cest, zánětu průdušek, plísňových infekcí, kašle s
vykašláváním hlenu, onemocnění podobného chřipce
- pásový opar - bolest na hrudi nebo dušnost při tělesné námaze
- různé typy vyrážek
- svědění kůže, bulky na kůži nebo suchá kůže
- zčervenání obličeje nebo praskání drobných vlásečnic
- zarudnutí kůže
- dehydratace - pálení žáhy, nadýmání, říhání, větry, bolest břicha, krvácení ze střev nebo žaludku
- porucha funkce jater
- bolestivost úst nebo rtů, sucho v ústech, vředy v ústech nebo bolest v hrdle
- úbytek tělesné hmotnosti, ztráta chuti k jídlu
- svalové křeče, svalové stahy, svalová slabost, bolest končetin
- rozmazané vidění
- infekce vnější vrstvy oka a vnitřního povrchu očních víček - krvácení z nosu
- obtíže nebo problémy se spaním, pocení, úzkost, změny nálady, depresivní nálada, neklid nebo
vzrušení, změny duševního stavu, ztráta orientace
- otok těla zahrnující okolí očí i jiné části těla.

Méně časté nežádoucí účinky
- srdeční selhání, srdeční příhoda hrudi, zrychlený nebo zpomalený srdeční tep
- selhání ledvin
- zánět žil, krevní sraženiny v cévách a plicích
- problém se srážlivostí krve
- nedostatečný krevní oběh
- zánět vazivového obalu srdce - infekce včetně infekcí močových cest, chřipky, infekce herpetickým virem ucha a celulitidy
- krev ve stolici nebo krvácení ze sliznic např. z úst, pochvy
- postižení cév v mozku
- ochrnutí, záchvaty, pád, porucha hybnosti, nenormální nebo změněná nebo snížená citlivost
- artritida - poruchy, které mohou postihnout plíce, zabraňující dostatečném přísunu kyslíku do těla.
Některé z nich zahrnují obtížné dýchání, dušnost, klidovou dušnost, mělké dýchání, ztížené
dýchání nebo zástavu dýchání, sípání
- škytavka, porucha řeči
- zvýšení nebo snížení tvorby moče krev/bílkovina v moči, zadržování tekutin
- porucha vědomí, zmatenost, porucha paměti nebo ztráta paměti
- hypersenzitivita - zhoršení sluchu, hluchota nebo ušní šelest, nepříjemné pocity v uchu
- hormonální nerovnováha, která ovlivňuje vstřebávání soli a vody
- nadměrná činnost štítné žlázy
- neschopnost vytvářet dostatek inzulinu nebo odolnost k normálním hladinám inzulinu
- podráždění nebo zánět očí, nadměrná vlhkost očí, bolest oka, suché oči, infekce v oku, bulka
v očním víčku oka
- otoky lymfatických - ztuhlost kloubů nebo svalů, pocit tíhy, bolest v tříslech
- vypadávání vlasů a nenormální struktura vlasů
- alergické reakce
- zarudnutí nebo bolest v místě injekce
- bolest v ústech
- infekce nebo zánět úst, vředy v ústech, jícnu, žaludku a střevech, někdy spojené s bolestí nebo
krvácením, špatný pohyb střev obtížné polykání, zvracení krve
- kožní infekce
- bakteriální a virové infekce
- infekce zubů
- zánět slinivky břišní, neprůchodnost žlučovodu
- bolest genitálu, problémy s erekcí
- zvýšení tělesné hmotnosti
- žízeň
- zánět jater - obtíže v místě injekce nebo obtíže spojené s příslušenstvím k aplikaci injekce
- kožní reakce a problémy - modřiny, pády a zranění
- zánět nebo krvácení krevních cév, které se mohou projevit jako malé červené nebo fialové
tečky tkáni
- benigní - závažné vratné onemocnění mozku, které zahrnuje křeče, vysoký krevní tlak, bolest hlavy,
únavu, zmatenost, slepotu nebo jiné problémy se zrakem.


Vzácné nežádoucí účinky - problémy se srdcem, které zahrnují srdeční příhodu - těžký zánět nervů, který může způsobit ochrnutí a potíže s dýcháním syndrom- návaly
- změna zbarvení žil
- zánět míšních nervů
- problémy s ušima, krvácení z uší
- snížená činnost štítné žlázy
- Buddův-Chiariho syndrom - změna funkce střev nebo nenormální funkce střev
- krvácení do mozku
- žluté zbarvení očí a kůže - závažná alergická reakce dýcháním, bolest nebo svíravý pocit na hrudi a/nebo závrať/mdlobu, těžké svědění kůže nebo
vznik vystouplých bulek na kůži, otok obličeje, rtů, jazyka a/nebo hrdla, což může vést k
problémům s polykáním, kolaps
- onemocnění prsů
- výtok z pochvy
- otok genitálu
- neschopnost snášet alkohol
- chřadnutí nebo ztráta tělesné hmotnosti
- zvýšení chuti k jídlu
- píštěl
- výpotek v kloubech
- cysty v kloubní výstelce - zlomeniny
- rozpad svalových vláken vedoucí k dalším komplikacím
- otok jater, jaterní krvácení
- nádorové onemocnění ledvin
- změny na kůži podobné lupénce
- nádorové onemocnění kůže
- bledost kůže
- zvýšení počtu krevních destiček nebo plazmatických buněk - krevní sraženiny v malých krevních cévách - neobvyklá reakce na krevní transfuzi
- částečná nebo úplná ztráta zraku
- snížení pohlavní touhy
- slinění
- vypoulené oči
- citlivost na světlo
- zrychlené dýchání
- bolest konečníku
- žlučové kameny
- kýla
- poranění
- lámavé nebo slabé nehty
- neobvyklé ukládání bílkovin v životně důležitých orgánech
- bezvědomí - vředy ve střevech
- selhání více orgánů
- úmrtí.

Lymfom z plášťových buněk

Pokud je Vám přípravek Bortezomib SUN podáván spolu s dalšími přípravky k léčbě lymfomu z
plášťových buněk, jsou nežádoucí účinky, které Vás mohou postihnout, uvedeny dále:

Velmi časté nežádoucí účinky - zánět plic - ztráta chuti k jídlu
- citlivost, necitlivost, brnění nebo pálivé pocity na kůži nebo bolest rukou a chodidel v důsledku
poškození nervů
- pocit na zvracení a zvracení
- průjem
- vředy v ústech
- zácpa
- bolest svalů, bolest kostí
- vypadávání vlasů a nenormální struktura vlasů
- únava, pocit slabosti
- horečka.

Časté nežádoucí účinky - pásový opar - infekce herpetickým virem
- bakteriální a virové infekce
- infekce dýchacích cest, zánět průdušek, kašel s vykašláváním hlenu, nemoc podobná chřipce
- plísňové infekce
- přecitlivělost - neschopnost vytvářet dostatek inzulinu nebo odolnost k normálním hladinám inzulinu
- zadržování tekutin
- potíže nebo problémy se spánkem nebo problematický spánek
- ztráta vědomí
- porucha vědomí, zmatenost
- pocit točení hlavy
- zrychlený tep, vysoký krevní tlak, pocení
- abnormální vidění, rozmazané vidění
- srdeční selhání, srdeční příhoda hrudi, zrychlený nebo zpomalený tep
- vysoký nebo nízký krevní tlak
- náhlý pokles krevního tlaku při napřímení, což může vést k mdlobám
- dušnost při námaze
- kašel
- škytavka
- ušní šelest, nepříjemné pocity v uchu
- krvácení ze střev nebo žaludku
- pálení žáhy
- bolest břicha, nadýmání
- potíže s polykáním
- infekce nebo zánět žaludku a střev
- bolest břicha
- bolest úst nebo rtů, bolest v hrdle
- porucha jaterních funkcí
- svědění kůže
- zarudnutí kůže
- vyrážka
- svalové křeče
- infekce močových cest
- bolest končetin
- otok těla zahrnující oči a další části těla

- třesavka
- zarudnutí a bolest v místě injekce
- celkový pocit nemoci
- snížení tělesné hmotnosti
- zvýšení tělesné hmotnosti.

Méně časté nežádoucí účinky - zánět jater - těžká alergická reakce bolest na hrudi nebo tíseň na hrudi a/nebo pocit točení hlavy/mdloby, silné svědění nebo
vystouplé bulky na kůži, otok obličeje, rtů, jazyka a/nebo hrdla, což může způsobit potíže při
polykání, kolaps
- pohybové poruchy, ochrnutí, záškuby
- závrať
- ztráta sluchu, hluchota
- poruchy postihující plíce, které brání tělu získat dostatek kyslíku. Některé z nich zahrnují
dýchací obtíže, dušnost, klidovou dušnost, mělké dýchání, ztížené dýchání nebo zástavu
dýchání, sípání.
- krevní sraženiny v plicích
- žluté zbarvení očí a kůže - bulka v očním víčku
Vzácné nežádoucí účinky - krevní sraženina v malých krevních cévách - těžký zánět nervů, který může způsobit ochrnutí a potíže s dýcháním syndrom

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k
získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak Bortezomib SUN uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na injekční lahvičce a na
krabičce za EXP.

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek
chráněn před světlem.

Z mikrobiologického hlediska je rekonstituovaný roztok nutno použít ihned po přípravě. Není-li
rekonstituovaný roztok použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před
použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Rekonstituovaný roztok je však stabilní 8 hodin před aplikací
při teplotě do 25 °C, je-li uchováván v původní injekční lahvičce a/nebo injekční stříkačce, celková
doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku před podáním nesmí přesáhnout 8 hodin.

Bortezomib SUN je určen pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo
odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.



6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Bortezomib SUN obsahuje
- Léčivou látkou je bortezomibum. Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 3,5 mg mannitoli ester bortezomibi- Pomocná látka je mannitol
Rekonstituce pro intravenózní podání:
Po rekonstituci obsahuje 1 ml injekčního roztoku pro intravenózní podání 1 mg bortezomibu.

Rekonstituce pro subkutánní podání:
Po rekonstituci obsahuje 1 ml injekčního roztoku pro subkutánní podání 2,5 mg bortezomibu.

Jak přípravek Bortezomib SUN vypadá a co obsahuje toto balení
Bortezomib SUN 3,5 mg prášek pro injekční roztok je bílý až téměř bílý prášek nebo koláč.
Jedno balení přípravku Bortezomib SUN obsahuje 10ml čirou skleněnou injekční lahvičku uzavřenou
světle zeleným hliníkovým víčkem umístěnou v průhledném blistru.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
Polarisavenue 2132 JH Hoofddorp
Nizozemsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.

België/Belgique/Belgien/България/Česká republika/
Danmark/Eesti/Ελλάδα/Hrvatska/Ireland/Ísland/Κύπρος/
Latvija/Lietuva/Luxembourg/Luxemburg/Magyarország/
Malta/Nederland/Norge/Österreich/Portugal/
Slovenija/Slovenská republika/Suomi/Finland/Sverige
Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
Polarisavenue 2132 JH Hoofddorp
Nederland/Pays-Bas/Niederlande/Нидерландия/Nizozemsko/
Nederlandene/Holland/Ολλανδία/Nizozemska/The Netherlands/Holland/Ολλανδία/
Nīderlande/Nyderlandai/Pays-Bas/Niederlande/Hollandia/
L-Olanda/Nederland/Nederland/Niederlande/Países Baixos/
Nizozemska/Holandsko/Alankomaat/Nederländerna/Nederländerna
Tel./тел./tlf./τηλ./Sími/τηλ./Tlf./Puh./
+31 Deutschland
Sun Pharmaceuticals Germany GmbH
Hemmelrather Weg 51377 Leverkusen
Deutschland
tel. +49 España
Sun Pharma Laboratorios, S.L.
Rambla de Catalunya 53-08007 Barcelona
España

tel. +34 93 342 78
France
Sun Pharma France
11-15, Quai de Dion Bouton
92800 Puteaux
France
tel. +33 1 41 44 44
Italia
Sun Pharma Italia Srl
Viale Giulio Richard, 20143 Milano
Italia
tel. +39 02 33 49 07
Polska
Ranbaxy ul. Kubickiego 02-954 Warszawa
Polska
Tel. +48 22 642 07
România
Terapia S.A.
Str. Fabricii nr Cluj-Napoca, Judeţul Cluj
România
Tel. +40 United Kingdom Ranbaxy UK Ltd
a Sun Pharma Company
Millington Road Hyde Park, Hayes 5th Floor
Hayes
UB3 4AZ HAYES
United Kingdom
tel. +44 Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:


1. REKONSTITUCE K INTRAVENÓZNÍ INJEKCI

Poznámka: Bortezomib SUN je cytotoxický. Z tohoto důvodu musí být dodržována zvýšená opatrnost
při zacházení s ním a při přípravě. K ochraně kůže je doporučeno používat rukavice a jiné ochranné
oděvy.

PŘI MANIPULACI S PŘÍPRAVKEM BORTEZOMIB SUN MUSÍ BÝT PŘÍSNĚ DODRŽOVÁNY
ASEPTICKÉ PODMÍNKY, PROTOŽE PŘÍPRAVEK NEOBSAHUJE ŽÁDNÉ KONZERVAČNÍ
LÁTKY.

1.1 Příprava 3,5mg injekční lahvičky: opatrně přidejte 3,5 ml sterilního injekčního roztoku
chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml Bortezomib SUN za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátky z
lahvičky. Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno za méně než 2 minuty.

Koncentrace výsledného roztoku bude 1 mg/ml. Roztok musí být čirý a bezbarvý, s výsledným
pH 4 až 7. pH roztoku není třeba kontrolovat.

1.2 Před aplikací zkontrolujte vizuálně, zda roztok neobsahuje částice nebo není zabarven. Jestliže
zjistíte jakékoli zabarvení nebo přítomnost částic, roztok zlikvidujte. Ujistěte se, že je podávána
dávka správná pro intravenózní způsob podání
1.3 Rekonstituovaný roztok neobsahuje konzervační látky a má být použit okamžitě po přípravě.
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím však byla prokázána na dobu 8 hodin
při teplotě do 25 °C, při uchovávání v původní injekční lahvičce a/nebo injekční stříkačce.
Celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku před podáním nesmí
přesáhnout 8 hodin. Není-li rekonstituovaný roztok použit okamžitě, doba a podmínky
uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

Rekonstituovaný roztok není nutné chránit před světlem.


2. PODÁNÍ

- Po rozpuštění nasajte příslušné množství rekonstituovaného roztoku na základě dávky spočítané
podle plochy povrchu těla pacienta.
- Před použitím zkontrolujte dávku a koncentraci v injekční stříkačce injekční stříkačka určena k intravenózní aplikaci- Roztok aplikujte formou nitrožilního bolusu po dobu 3 – 5 vteřin periferním nebo centrálním
žilním katetrem.
- Intravenózní katetr propláchněte sterilním injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci
mg/ml
Bortezomib SUN 3,5 mg prášek pro injekční roztok JE K SUBKUTÁNNÍMU NEBO
INTRAVENÓZNÍMU PODÁNÍ. Nepodávejte jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.


3. LIKVIDACE

Injekční lahvička je na jednorázové použití a zbylý roztok musí být zlikvidován.
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Subkutánně, jak je popsáno dále, lze podat pouze 3,5mg injekční lahvičku.



1. REKONSTITUCE K SUBKUTÁNNÍ INJEKCI


Poznámka: Bortezomib SUN je cytotoxický. Z tohoto důvodu musí být dodržována zvýšená opatrnost
při zacházení s ním a při přípravě. K ochraně kůže je doporučeno používat rukavice a jiné ochranné
oděvy.

PŘI MANIPULACI S PŘÍPRAVKEM BORTEZOMIB SUN MUSÍ BÝT PŘÍSNĚ DODRŽOVÁNY
ASEPTICKÉ PODMÍNKY, PROTOŽE PŘÍPRAVEK NEOBSAHUJE ŽÁDNÉ KONZERVAČNÍ
LÁTKY.

1.1 Příprava 3,5mg injekční lahvičky: opatrně přidejte 1,4 ml sterilního injekčního roztoku
chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml Bortezomib SUN za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátky z
lahvičky. Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno za méně než 2 minuty.

Koncentrace výsledného roztoku bude 2,5 mg/ml. Roztok musí být čirý a bezbarvý, s
výsledným pH 4 až 7. pH roztoku není třeba kontrolovat.

1.2 Před aplikací zkontrolujte vizuálně, zda roztok neobsahuje částice nebo není zabarven. Jestliže
zjistíte jakékoli zabarvení nebo přítomnost částic, roztok zlikvidujte. Ujistěte se, že je podávána
dávka správná pro subkutánní způsob podání
1.3 Rekonstituovaný roztok neobsahuje konzervační látky a má být použit okamžitě po přípravě.
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím však byla prokázána na dobu 8 hodin
při teplotě do 25 °C, při uchovávání v původní injekční lahvičce a/nebo injekční stříkačce.
Celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku před podáním nesmí
přesáhnout 8 hodin. Není-li rekonstituovaný roztok použit okamžitě, doba a podmínky
uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

Rekonstituovaný roztok není nutné chránit před světlem.


2. PODÁNÍ

- Po rozpuštění nasajte příslušné množství rekonstituovaného roztoku na základě dávky spočítané
podle plochy povrchu těla pacienta.
- Před použitím zkontrolujte dávku a koncentraci v injekční stříkačce injekční stříkačka určena k subkutánní aplikaci- Vstříkněte roztok subkutánně pod úhlem 45 - 90º.
- Rekonstituovaný roztok aplikujte subkutánně do stehna - Místa injekce je nutno při následných injekcích střídat.
- Objeví-li se po subkutánním podání přípravku Bortezomib SUN reakce v místě injekce, lze
podat buď méně koncentrovaný roztok přípravku Bortezomib SUN subkutánně nebo se doporučuje přejít na intravenózní podání.

Bortezomib SUN 3,5 mg prášek pro injekční roztok JE K SUBKUTÁNNÍMU NEBO
INTRAVENÓZNÍMU PODÁNÍ. Nepodávejte jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.



3. LIKVIDACE

Injekční lahvička je na jednorázové použití a zbylý roztok musí být zlikvidován.
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.