BRINEURA 150MG INF SOL - Package insert

: Brineura 150MG INF SOL
Zat aktif: Cerliponasa alfa ()
Alternatif:
Grup ATC: A16AB17 - cerliponase alfa
Pabrikan: BioMarin International Limited, Dublin
:


PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Brineura 150 mg infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička přípravku Brineura obsahuje cerliponasum alfa* 150 mg v roztoku o objemu
ml.

Jeden ml infuzního roztoku obsahuje cerliponasum alfa 30 mg.

*Produkováno ovariálními buňkami křečíka čínského.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna injekční lahvička obsahuje 17,4 mg sodíku v 5 ml roztoku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok.

Čirý až slabě opalescentní a bezbarvý až světle žlutý roztok, který může občas obsahovat tenká
průsvitná vlákna nebo neprůhledné částice.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Brineura je indikován k léčbě neuronální ceroidní lipofuscinózy typu 2 také známa jako deficit tripeptidylpeptidázy 1
4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Brineura musí podávat pouze vyškolený zdravotnický pracovník se zkušenostmi s
intracerebroventrikulární aplikací v prostředí zdravotnického zařízení.

Dávkování

Doporučená dávka je 300 mg cerliponasy alfa podávaná jednou za dva týdny prostřednictvím
intracerebroventrikulární infuze.

U pacientů mladších 2 let se doporučuje nižší dávka, viz bod týkající se pediatrické populace.

Premedikaci pacientů antihistaminiky s antipyretiky nebo bez nich se doporučuje podat 30 až 60 minut
před začátkem infuze.


Pokračování dlouhodobé léčby má podléhat pravidelným klinickým hodnocením, zda se přínosy
považují za převažující nad potenciálními riziky u jednotlivých pacientů.

Úprava dávkování
U pacientů, kteří by nemuseli infuzi tolerovat, může být nutné zvážit úpravu dávky. Dávku lze snížit
o 50 % a/nebo lze snížit rychlost infuze.

Pokud dojde k přerušení infuze z důvodu hypersenzitivní reakce, má být znovu zahájena přibližně
poloviční rychlostí oproti původní infuzi, při které došlo k hypersenzitivní reakci.

Infuze má být přerušena a/nebo snížena její rychlost u pacientů, u nichž dle posouzení ošetřujícího
lékaře mohlo při infuzi dojít ke zvýšení nitrolebního tlaku, což naznačují symptomy jako bolest hlavy,
nauzea, zvracení nebo zhoršený psychický stav. Tato preventivní opatření jsou důležitá zejména u
pacientů mladších 3 let.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Brineura u dětí mladších 3 let nebyly dosud stanoveny. U dětí ve
věku 2 let jsou k dispozici omezené údaje a u dětí mladších 2 let nejsou k dispozici žádná klinická data
mozku.

V klinických studiích byla zahájena léčba přípravkem Brineura u dětí ve věku 2 až 8 let. U pacientů
starších 8 let jsou k dispozici omezené údaje. Léčba má vycházet z přínosů a rizik pro individuálního
pacienta dle zhodnocení lékařem.

Dávkování zvolené pro pacienty vychází z věku v době léčby a má být odpovídajícím způsobem
upraveno používaným v probíhající klinické studii 190-203
Tabulka 1: Dávka a objem přípravku Brineura

Věkové skupiny摮⠀浧Objem roztoku přípravku
䈀物⠀Narození až < 6 měsíců 100 3,6 měsíců až < 1 rok 150 1 rok až < 2 roky 200 300 6,7 10 roky a starší

300
Způsob podání

Intracerebroventrikulární podání.

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Při přípravě a podání se musí přísně dodržovat aseptický postup.

Přípravek Brineura a proplachovací roztok musí být podávány pouze intracerebroventrikulární cestou.
Injekční lahvička přípravku Brineura a proplachovacího roztoku je určena pouze k jednorázovému
použití.

Přípravek Brineura se podává do mozkomíšního moku implantované komůrky a katétru intracerebroventrikulární přístup musí být implantováno před první infuzí. Implantované zařízení pro
intracerebroventrikulární přístup musí být vhodné pro přístup do mozkových komor za účelem
aplikace léčby.


Po infuzi přípravku Brineura se musí použít vypočítané množství proplachovacího roztoku
k propláchnutí infuzních součástí včetně zařízení pro intracerebroventrikulární přístup, aby byl léčivý
přípravek podán v plném rozsahu a aby byla zachována průchodnost zařízení pro
intracerebroventrikulární přístup proplachovacím roztokem je nutno před podáním rozmrazit. Rychlost infuze léčivého přípravku
a proplachovacího roztoku je 2,5 ml/hodinu. Celková doba infuze, včetně léčivého přípravku
a potřebného proplachovacího roztoku, je přibližně 2 až 4,5 hodiny, v závislosti na podávané dávce a
objemu.

Intracerebroventrikulární infuze přípravku Brineura
Přípravek Brineura podejte před proplachovacím roztokem.
1. Infuzní hadičku označte štítkem „Pouze pro intracerebroventrikulární infuzi“.
2. Pokud používáte prodlužovací hadičku, připojte k ní stříkačku obsahující přípravek
Brineura, jinak stříkačku připojte přímo k infuzní soupravě. Infuzní souprava musí být
vybavena in-line filtrem 0,2 μm. Viz obrázek 1.
3. Napusťte infuzní součásti přípravkem Brineura.
4. Zkontrolujte pokožku hlavy, zda zařízení nevykazuje známky netěsnosti nebo selhání
zařízení pro intracerebroventrikulární přístup nebo známky infekce. Pokud se vyskytují
známky a příznaky akutní netěsnosti zařízení pro intracerebroventrikulární přístup,
selhání zařízení nebo infekce související se zařízením, přípravek Brineura nepodávejte
5. Připravte pokožku na temeni hlavy na intracerebroventrikulární infuzi pomocí
aseptického postupu dle standardu péče zdravotnického zařízení.
6. Zasuňte portovou jehlu do zařízení pro intracerebroventrikulární přístup.
7. K portové jehle připojte samostatnou prázdnou sterilní stříkačku mlpro intracerebroventrikulární přístup.
• Mozkomíšní mok nevracejte do zařízení pro intracerebroventrikulární
přístup. Vzorky mozkomíšního moku se mají běžně zasílat k monitorování infekce
8. K portové jehle připojte infuzní soupravu • Jednotlivé součásti zajistěte dle standardu péče zdravotnického zařízení.
9. Stříkačku s přípravkem Brineura vložte do injekční pumpy a naprogramujte aplikaci
rychlostí infuze 2,5 ml za hodinu.
• Naprogramujte alarmy pumpy na nejcitlivější nastavení mezí tlaku, rychlosti
a objemu. Podrobnosti najdete v návodu k obsluze injekční pumpy od výrobce.
• Neaplikujte jako bolus nebo ručně.
10. Zahajte infuzi přípravku Brineura rychlostí 2,5 ml za hodinu.
11. Infuzní systém během infuze pravidelně kontrolujte, zda nevykazuje známky netěsnosti
nebo selhání aplikace.
12. Po dokončení infuze zkontrolujte, zda je stříkačka s označením „Brineura“ v injekční
pumpě prázdná. Prázdnou stříkačku odpojte a vyjměte z injekční pumpy a odpojte ji
od hadičky. Prázdnou stříkačku zlikvidujte v souladu s místními požadavky.




Obrázek 1: Sestavení infuzní soupravy

Intracerebroventrikulární infuze proplachovacího roztoku
Po dokončení infuze přípravku Brineura aplikujte přiložený proplachovací roztok.
1. K infuzním součástem připojte stříkačku obsahující vypočítaný objem proplachovacího
roztoku 2. Stříkačku s proplachovacím roztokem vložte do injekční pumpy a naprogramujte aplikaci
rychlostí infuze 2,5 ml za hodinu.
• Naprogramujte alarmy pumpy na nejcitlivější nastavení mezí tlaku, rychlosti
a objemu. Podrobnosti najdete v návodu k obsluze injekční pumpy od výrobce.
• Neaplikujte jako bolus nebo ručně.
3. Zahajte infuzi proplachovacího roztoku rychlostí 2,5 ml za hodinu.
4. Infuzní součásti během infuze pravidelně kontrolujte, zda nevykazují známky netěsnosti
nebo selhání aplikace.
5. Po dokončení infuze zkontrolujte, zda je stříkačka s označením „proplachovací roztok“
v injekční pumpě prázdná. Prázdnou stříkačku odpojte a vyjměte z injekční pumpy
a odpojte ji od infuzní hadičky.
6. Vyjměte portovou jehlu. Použijte mírný tlak a místo infuze obvažte dle standardu péče
zdravotnického zařízení.
7. Infuzní součásti, jehly, nepoužité roztoky a jiné odpadní materiály zlikvidujte v souladu
s místními požadavky.

Pokyny k přípravě přípravku Brineura a proplachovacího roztoku před podáním viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Život ohrožující anafylaktická reakce na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1, pokud je opakované podání
Pacienti s CLN2 s ventrikuloperitoneálním shuntem.

Přípravek Brineura se nesmí podávat, pokud se vyskytují známky akutního prosakování zařízení pro
intracerebroventrikulární přístup, selhání zařízení nebo infekce související se zařízením
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

Prodlužovací hadička Infuzní souprava s in-line filtrem 0,mikronů
Injekční stříkačka 
Injekční pumpa 
Komůrka 
䭡瓩Zařízení pro 楮瑲přístup
POUZE PRO intracerebroventrikulární INFUZI


Komplikace související se zařízením

K omezení rizika infekce musí být přípravek Brineura podáván pomocí aseptické techniky. U pacientů
léčených přípravkem Brineura byly pozorovány infekce související se zařízením pro
intracerebroventrikulární přístup včetně subklinických infekcí a meningitidy Meningitida se může projevovat těmito příznaky: horečka, bolest hlavy, ztuhlost krku, citlivost na
světlo, nauzea, zvracení a změna duševního stavu. Vzorky mozkomíšního moku mají být pravidelně
odesílány k testování za účelem zjištění subklinických infekcí souvisejících se zařízením. V klinických
studiích byla podávána antibiotika, bylo vyměněno zařízení pro intracerebroventrikulární přístup a
léčba přípravkem Brineura pokračovala.

Zdravotničtí pracovníci musí před každou infuzí zkontrolovat neporušenost pokožky na temeni hlavy,
aby nedošlo k ohrožení zařízení pro intracerebroventrikulární přístup. Běžné známky netěsnosti
zařízení a selhání zařízení zahrnují otok, erytém pokožky hlavy, extravazaci tekutiny nebo vyklenutí
pokožky hlavy v okolí zařízení pro intracerebroventrikulární přístup nebo nad ním. Tyto známky se
však mohou objevit také v rámci infekcí souvisejících se zařízením.

Před zahájením infuze přípravku Brineura se musí provést kontrola místa infuze a ověření
průchodnosti, aby se zjistily případné netěsnosti a/nebo selhání zařízení pro intracerebroventrikulární
přístup intracerebroventrikulární přístup nemusí být zjevné, proto mají být vzorky mozkomíšního moku
pravidelně odesílány k testování za účelem zjištění subklinických infekcí souvisejících se zařízením.
K potvrzení neporušenosti zařízení může být potřeba konzultace s neurochirurgem. V případech
selhání zařízení se má léčba přípravkem Brineura přerušit a před následujícími infuzemi může být
nutné zařízení pro přístup vyměnit.

Po dlouhé době používání dochází k degradaci materiálu komůrky zařízení pro
intracerebroventrikulární přístup, jak bylo předběžně zjištěno při zkušebním testování a pozorováno v klinických hodnoceních při přibližně 4letém používání. Ve dvou klinických
případech nevykazovala zařízení pro intracerebroventrikulární přístup známky selhání v době infuze,
nicméně po jejich vyjmutí byla patrná degradace materiálu zařízení, čemuž odpovídaly i údaje ze
zkušebního testování zařízení pro intracerebroventrikulární přístup. Zařízení pro přístup byla
vyměněna a pacienti znovu zahájili léčbu přípravkem Brineura. Je třeba zvážit výměnu zařízení pro
přístup před uplynutím 4 let pravidelného podávání přípravku Brineura, nicméně vždy musí být
zajištěno, aby bylo zařízení pro intracerebroventrikulární přístup používáno v souladu s pokyny
příslušného výrobce lékařského zařízení.

V případě komplikací souvisejících se zařízením pro intracerebroventrikulární přístup najdete další
pokyny výrobce na obalu.

Opatrně je nutno postupovat u pacientů, kteří jsou náchylní ke komplikacím v souvislosti s podáváním
intracerebroventrikulárních léčivých přípravků, včetně pacientů s obstrukčním hydrocefalem.

Klinické a laboratorní monitorování

V prostředí zdravotnického zařízení mají být sledovány životní funkce před zahájením infuze,
pravidelně v jejím průběhu a po jejím skončení. Po dokončení infuze má být klinicky zhodnocen stav
pacienta, a pokud je to klinicky indikováno, zejména u pacientů mladších 3 let, může být nutné
sledování po delší dobu.

U pacientů s anamnézou bradykardie, poruch srdečního rytmu nebo se strukturálním onemocněním
srdce má být během infuze prováděno monitorování elektrokardiogramu pacientů s CLN2 se může rozvinout porucha srdečního rytmu nebo onemocnění srdce. U pacientů bez
onemocnění srdce má být hodnocení EKG s 12 svody prováděno každých 6 měsíců.

Vzorky mozkomíšního moku mají být pravidelně odesílány k testování za účelem zjištění
subklinických infekcí souvisejících se zařízením

Anafylaktické reakce

Při používání přípravku Brineura byly hlášeny anafylaktické reakce. Při podávání přípravku Brineura
musí být jako bezpečnostní preventivní opatření okamžitě dostupná lékařská podpora. Pokud dojde
k anafylaktickým reakcím, infuze musí být okamžitě ukončena a musí být zahájena odpovídající léčba.
Během infuze a po ní musí být pacienti pečlivě sledováni. Pokud dojde k anafylaxi, při opakovaném
podávání je nutno postupovat opatrně.

Obsah sodíku a draslíku

Tento léčivý přípravek obsahuje 17,4 mg sodíku v jedné injekční lahvičce přípravku Brineura a
proplachovacího roztoku, což odpovídá 0,87 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku
potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě je „bez draslíku“.

Pediatrická populace

Do klinických hodnocení nebyli zařazeni pacienti s pokročilou progresí onemocnění na začátku léčby
a nejsou k dispozici žádná klinická data pro děti mladší 2 let. Pacienti s pokročilým CLNa novorozenci mohou mít sníženou integritu hematoencefalické bariéry. Účinky potenciálně zvýšené
expozice léčivému přípravku na periferii nejsou známy.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Cerliponasa alfa je rekombinantní lidská bílkovina a
systémová expozice je omezená vzhledem k intracerebroventrikulárnímu podání, a proto je
nepravděpodobné, že by došlo k interakcím mezi cerliponasou alfa a léčivými přípravky
metabolizovanými enzymy cytochromu P450.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání cerliponasy alfa těhotným ženám nejsou k dispozici. S cerliponasou alfa nebyly
prováděny reprodukční studie na zvířatech. Není známo, zda může cerliponasa alfa způsobit poškození
plodu, je-li podáván těhotným ženám, nebo zda může ovlivnit schopnost reprodukce. Přípravek
Brineura má být podáván těhotným ženám, pouze pokud je to nezbytně nutné.

Kojení

Informace o vylučování cerliponasy alfa/metabolitů do lidského mateřského mléka jsou nedostatečné.
Riziko pro kojené novorozence /děti nelze vyloučit. Během léčby přípravkem Brineura má být kojení
přerušeno.

Fertilita

Studie fertility s cerliponasou alfa nebyly u zvířat ani u člověka provedeny.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinek cerliponasy alfa na schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje.


4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky popsané v tomto bodě byly hodnoceny u 24 pacientů s CLN2, kteří dostali alespoň
jednu dávku přípravku Brineura v klinických studiích trvajících až 141 týdnů, nebo po uvedení
přípravku na trh. Nejčastější přípravku Brineura zahrnují pyrexii, nízkou koncentraci bílkoviny v mozkomíšním moku, abnormality
na EKG, zvracení, infekce horních cest dýchacích a hypersenzitivitu. U žádných pacientů nemusela
být léčba kvůli nežádoucím příhodám ukončena.

Tabulka nežádoucích účinků

Pozorované nežádoucí účinky jsou níže uvedeny podle tříd orgánových systémů a frekvence, která je
dle konvence MedDRA definována následovně: velmi časté časté
Tabulka 2: Frekvence nežádoucích účinků u přípravku Brineura

MedDRA
Třída orgánových systémů
MedDRA
Preferovaný termín
Frekvence
Infekce a infestace Infekce horních cest dýchacích
Zánět spojivek
Infekce související se zařízeníma
Meningitida
Velmi časté 
Časté
Časté
Není známo
Poruchy imunitního systému Hypersenzitivita
Anafylaktická reakce
Velmi časté 
Časté 
䈀卹Velmi časté 
Velmi časté
Velmi časté
Časté 
Srdeční poruchy䜀Bolest břicha
Tvorba puchýřů na sliznici ústní
dutiny
Tvorba puchýřů na jazyku
Gastrointestinální porucha
Velmi časté 
Časté
Časté

Časté
Časté 
Poruchy kůže a podkožní tkáněKopřivka 
Časté 
Časté 
䌀偹乥䈀Velmi časté 
Časté
Časté 
VyšetřeníVelmi časté 
 
Velmi časté
Velmi časté
Problémy s přípravkemNetěsnost zařízení
Okluze zařízeníd
Dislokace zařízeníe
Problém s jehlouf

Časté
Časté
Není známo
Velmi časté 

b Atonické záchvaty, klonické křeče, drop attack, epilepsie, generalizované tonicko-klonické záchvaty,
myoklonická epilepsie, parciální záchvaty, absence, záchvat, série záchvatů a status epilepticus
c Pyrexie zahrnuje kombinované preferované termíny „pyrexie“ a „zvýšená tělesná teplota“.
d Obstrukce průtoku v katétru
e Dislokace zařízení se v klinických hodnoceních nevyskytla
f Vypuzení infuzní jehly

Popis vybraných nežádoucích účinků

Konvulze
Konvulze jsou běžným projevem CLN2 a očekává se, že se budou v této populaci vyskytovat. Celkem
u 23 standardizovaného dotazu MedDRA pro křeče. Nejčastěji hlášené konvulzní příhody zahrnují záchvat,
epilepsii a generalizovaný tonicko-klonický záchvat. Celkový výskyt příhod záchvatů s časovým
vztahem k podání cerliponasy alfa byl 17 % a byly mírné až středně závažné, stupně závažnosti 1 až 2.
Celkem 6 % všech konvulzních příhod bylo považováno za související s cerliponasou alfa a byly
v rozsahu od mírných po závažné, stupeň CTCAE 1–4. Konvulze odezněly po standardní
antikonvulzivní léčbě a nevedly k ukončení léčby přípravkem Brineura.

Hypersenzitivita
Hypersenzitivní reakce byly hlášeny u 14 z 24 pacientů Závažné hypersenzitivní reakce se vyskytly u tří pacientů a žádní pacienti neukončili léčbu. Nejčastější projevy
zahrnovaly pyrexii se zvracením, pleocytózu nebo podrážděnost, které nejsou v souladu s klasickou
imunitně mediovanou hypersenzitivitou. Tyto nežádoucí účinky byly pozorovány během nebo do
24 hodin po dokončení infuze přípravku Brineura a nenarušovaly léčbu. Symptomy vymizely
v průběhu času nebo po podání antipyretik, antihistaminik a/nebo glukokortikosteroidů.

Imunogenita

Protilátky proti léčivu pacientů léčených cerliponasou alfa po dobu až 107 týdnů. Lékově specifické neutralizační protilátky
nebyly v mozkomíšním moku detekovány. Nebylo zjištěno žádné spojení mezi titry ADA v séru nebo
mozkomíšním moku a výskytem nebo závažností hypersenzitivity. Pacienti, u kterých došlo ke středně
závažným nežádoucím příhodám v podobě hypersenzitivity, byli testováni na lékově specifické IgE
s negativním výsledkem. Nebyly zjištěny žádné korelace mezi vyššími titry ADA a snížením v měření
účinnosti. Nebyl zjevný žádný účinek ADA v séru nebo mozkomíšním moku na farmakokinetiku
v plazmě nebo mozkomíšním moku.

Pediatrická populace

Probíhající studie poskytuje zkušenosti se dvěma pacienty ve věku 2 let léčenými přípravkem Brineura
v dávce 300 mg jednou za dva týdny bezpečnostní profil přípravku Brineura u těchto mladších pacientů se zdá být v souladu
s bezpečnostním profilem pozorovaným u starších dětí. V současnosti nejsou k dispozici žádné
klinické zkušenosti s přípravkem Brineura u dětí mladších 2 let.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.


4.9 Předávkování

Nejsou k dispozici žádné informace.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, enzymy, ATC kód: A16AB17.

Mechanismus účinku

Cerliponasa alfa je rekombinantní forma lidské tripeptidylpeptidázy-1 proteolytický neaktivní proenzym zachycována cílovými buňkami a přemisťována do lyzozomů prostřednictvím na kationtech
nezávislého manóza-6-fosfátového receptoru glykosylace cerliponasy alfa má za následek konzistentní buněčné vychytávání lyzozomy pro aktivaci.

Aktivovaný proteolytický enzym substrátové specificity. Nedostatečné úrovně TPP1 způsobují onemocnění CLN2, což vede
k neurodegeneraci, ztrátě neurologické funkce a úmrtí v dětství.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a účinnost přípravku Brineura byly hodnoceny v otevřené klinické studii s postupným
zvyšováním dávky 190-201 a v probíhající dlouhodobé prodloužené studii 190-202 u pacientů s CLNv porovnání s neléčenými pacienty s CLN2 z databáze přirozeného vývoje s přirozeným vývojem onemocněníklinické hodnoticí škály pro toto konkrétní onemocnění onemocnění. Každá oblast zahrnuje skóre od 3 možným skóre 6, přičemž úbytky jednotek představují klíčové příhody ve ztrátě dříve získaných
funkcí chůze a řeči.


Tabulka 3: Klinická hodnoticí škála CLN
Oblast Skóre Hodnocení
Motorická 3 Zjevně normální chůze. Žádná nápadná ataxie, žádné patologické pády.
Nezávislá chůze definovaná jako schopnost ujít bez opory 10㄀Nemůže již chodit ani lézt/plazit se.
Jazyková 3 Zjevně normální jazyk. Srozumitelný a celkově přiměřený věku. Ještě nebyl
⁰Jazyk se stal znatelně abnormálním: některá srozumitelná slova, může
vytvářet krátké věty ke sdělení představ, požadavků nebo potřeb. Toto
skóre znamená pokles z předchozí úrovně schopnosti
Stěží srozumitelné. Málo srozumitelných slov.
Žádná srozumitelná slova nebo vokalizace.

Celkem 24 pacientů ve věku 3 až 8 let bylo jednou za dva týdny léčeno přípravkem Brineura 300 mg.
Ve studii 190-201 bylo léčeno 23 pacientů po dobu 48 týdnů odchylka progresí onemocnění 23 pacientů dokončilo studii 190-201 a pokračovalo do probíhající prodloužené studie 190-202, kde
byli léčeni přípravkem Brineura v dávce 300 mg jednou za dva týdny po dobu nejvýše 124 týdnů.

Zjištění ze studií 190-201 a 190-202 byla porovnána kontrolní skupinou s přirozeným vývojem, která
zahrnovala pacienty, kteří splňovali kritéria pro zařazení do studií 190-201 a 190-202. Výsledky
z kontrolní skupiny s přirozeným vývojem ukazují, že CLN2 je rychle progresivní neurodegenerativní
onemocnění s předvídatelným zhoršením motorické a jazykové funkce s odhadovaným středním
tempem poklesu skóre CLN2 ve výši 2 body za 48 týdnů.

Účinek léčby u pacientů, kteří dostávali přípravek Brineura, byl hodnocen pomocí klinické hodnoticí
škály pro CLN2 a výsledky byly porovnány s předpokládaným poklesem o 2 body za 48 týdnů
u kontrolní skupiny s přirozeným vývojem. Ve studii 190-201 nemělo 20 z 23 dostávajících přípravek Brineura po dobu 48 týdnů nereverzní pokles o 2 body, jak bylo pozorováno
u populace neléčených pacientů 15 pacientů z 23 skóre, a u 2 z těchto 15 pacientů došlo v průběhu období léčby ke zvýšení skóre o jeden bod. U pěti
pacientů došlo ke snížení o jeden bod a u 3 pacientů došlo ke snížení o 2 body.

Ve studii 190-201 u pacientů, kteří byli léčeni přípravkem Brineura v dávce 300 mg jednou za dva
týdny, byla střední rychlost poklesu 0,40 bodu za 48 týdnů. Při porovnání s očekávanou rychlostí
poklesu na základě přirozeného vývoje jsou výsledky studie statisticky významné tabulka 4vývoji neléčeného onemocnění CLN2.


Tabulka 4: Motoricko-jazyková klinická hodnoticí škála pro CLN2 od 0 do 6 bodů: Rychlost
poklesu za 48 týdnů
Rychlost poklesu 48 týdnůCelkem Střední hodnota 䴀楮Ⱐ䴀䴀敺čas v jednotkách 48 týdnůb Hodnota p na základě jednovzorkového T-testu porovnávajícího rychlost poklesu s hodnotou c Pozitivní odhady označují klinické zhoršení; negativní odhady označují klinické zlepšení

V probíhající studii 190-202 Brineura v porovnání s kontrolní skupinou s přirozeným vývojem trvalost léčebného efektu
Obrázek 2: Změna střední hodnoty skóre oproti výchozí hodnotě
300 mg jednou za dva týdny

Svislé úsečky představují standardní chybu střední hodnoty
Plná čára: klinické studie 190-201 a 190-Přerušovaná čára: kontrolní skupina s přirozeným vývojem onemocnění 190-
Skóre vidění a záchvatů v kombinaci se skóre CLN2 Volumetrická měření MRI ukazují sníženou rychlost ztráty.

Pediatrická populace

Je důležité zahájit léčbu u dětí co nejdříve, i když pacienti mladší 3 let nebyli do pivotní studie
zařazeni.

Studie 190-203 je probíhající otevřená klinická studie hodnotící bezpečnost a účinnost u pacientů od
narození do věku 18 let. Dávkování vycházelo z analýzy rozdílů v hodnotách hmotnosti mozku u dětí
mladších 3 let. Výsledky bezpečnosti u mladších pacientů se doposud zdají být v souladu
Klinické studie
Týden
Přirozený vývoj 
Změna
䌀䰀串
 

s bezpečnostním profilem pozorovaným u starších pacientů. V současné době nejsou k dispozici žádné
klinické zkušenosti s přípravkem Brineura u dětí mladších 2 let
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Brineura u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u CLN2 u pediatrické populace viz bod 4.2
Výjimečné okolnosti

Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke
vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech
a rizicích tohoto léčivého přípravku.

Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace
a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti cerliponasy alfa byly hodnoceny u pacientů s CLN2, kteří dostávali
intracerebroventrikulární infuze 300 mg po dobu přibližně 4,5 hodiny jednou za dva týdny.

Všechny farmakokinetické parametry byly podobné po počáteční infuzi v den 1 a následujících
infuzích v týdnu 5 a týdnu 13, což naznačuje, že při podávání dávky 300 mg jednou za dva týdny
nedochází k žádné zjevné akumulaci nebo časově podmíněné farmakokinetice cerliponasy alfa
v mozkomíšním moku nebo plazmě. Farmakokinetické parametry v mozkomíšním moku byly
hodnoceny u 17 pacientů a jsou shrnuty níže v tabulce 5. Farmakokinetika cerliponasy alfa v plazmě
byla hodnocena u 13 pacientů a byl zjištěn medián Tmax = 12 hodin hodnota Cmax = 1,39 μg/ml a střední hodnota AUC0-t = 24,1 μg.h/ml. Nebyl zjevný žádný účinek ADA
v séru nebo mozkomíšním moku na farmakokinetiku v plazmě nebo mozkomíšním moku.

Tabulka 5: Farmakokinetické vlastnosti po první intracerebroventrikulární infuzi trvání 4 hodiny
Parametr Mozkomíšní mok Střední hodnota Tmax*, h 4,50 [4,25; 5,75]
Cmax, μg/ml 1490 AUC0-t, μg.h/ml 9510 Vz, ml 435 CL, ml/h 38,7 t1/2, h 7,35 *Tmax vyjádřená jako čas od začátku přibližně 4hodinové infuze a prezentovaná jako medián
[min, max], která se vyskytla v prvním časovém bodě odběru vzorků po infuzi

Distribuce

Odhadovaný objem distribuce cerliponasy alfa po intracerebroventrikulární infuzi 300 mg
mozkomíšní mok. Vysoké poměry mozkomíšního moku k plazmě u Cmax a AUC0-t respektive 400centrálního nervového systému. Neočekává se, že by intracerebroventrikulární podávání cerliponasy
alfa vedlo k terapeutickým koncentracím v oku, vzhledem k omezenému přístupu z mozkomíšního
moku do dotčených buněk sítnice a přítomnosti hematoretinální bariéry.


Eliminace

Cerliponasa alfa je bílkovina a očekává se, že bude metabolicky rozkládána prostřednictvím hydrolýzy
peptidů. Neočekává se tudíž, že by farmakokinetické vlastnosti cerliponasy alfa ovlivňovala zhoršená
funkce jater.

Renální eliminace cerliponasy alfa je považována za méně významnou cestu vylučování.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Omezené předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti byly vygenerovány ze studií toxicity jedné
dávky u opic a studií s opakovanými dávkami u jezevčíků v modelu klasické pozdní dětské neuronální
ceroidní lipofuscinózy typu 2. Tento model onemocnění primárně sloužil k prozkoumání
farmakodynamických a farmakokinetických vlastností cerliponasy alfa, ale také se zaměřoval na
zhodnocení toxicity této látky. Výsledky těchto studií u jezevčíků ovšem nemohou spolehlivě
predikovat bezpečnost u člověka, protože schéma aplikace infuzí cerliponasy alfa bylo odlišné a
vysoce variabilní i v rámci dané studie vzhledem k obtížím se zavedeným katetrizačním systémem
a značným hypersenzitivním reakcím. Tato zkoumání navíc zahrnovala jen velmi malý počet zvířat,
většinou testovala skupiny s jednou dávkou a postrádala odpovídající kontrolní mechanismy.
Neklinický vývoj je tudíž s ohledem na klinickou bezpečnost cerliponasy alfa neprůkazný. Hodnocení
genotoxicity, kancerogenity a reprodukční toxicity nebyla provedena.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Brineura infuzní roztok a proplachovací roztok

Heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného
Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného
Chlorid sodný
Chlorid draselný
Hexahydrát chloridu hořečnatého
Dihydrát chloridu vápenatého
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Rozmrazený přípravek Brineura a proplachovací roztok je nutno ihned použít. Léčivý přípravek se
musí vyjmout z neotevřených injekčních lahviček bezprostředně před použitím. Pokud okamžité
použití není možné, je nutno neotevřené injekční lahvičky s přípravkem Brineura nebo
proplachovacím roztokem uchovávat v chladničce
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu až 12 hodin při
pokojové teplotě nebo léčivý přípravek uchovávaný v injekčních stříkačkách použity ihned. Pokud nejsou použity
ihned, jsou doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím v odpovědnosti
uživatele.


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte ve svislé poloze v mrazničce Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Převoz injekčních lahviček

Převážejte a distribuujte zmrazené
6.5 Druh obalu a obsah balení

Brineura infuzní roztok a proplachovací roztok

Injekční lahvička víčko odtrhovací víčko.

Velikost balení:
Jedno balení obsahuje dvě injekční lahvičky, každá obsahující 150 mg cerliponasy alfa v 5 ml
infuzního roztoku; a jedna injekční lahvička, obsahující 5 ml proplachovacího roztoku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek Brineura je nutno podávat pomocí infuzních součástí, které jsou chemicky a fyzikálně
kompatibilní s podávaným přípravkem Brineura a proplachovacím roztokem. K aplikaci přípravku
Brineura je nutno použít zařízení pro intracerebroventrikulární přístup označené značkou CE a
jednorázové součásti uvedené níže nebo ekvivalentní součásti.

Přípravek Brineura je kompatibilní se zařízeními pro intracerebroventrikulární přístup vyrobenými ze
silikonové kopule se základnou z nerezové oceli nebo polypropylenu, která je připojena
k silikonovému katétru.

Přípravek Brineura je kompatibilní s jednorázovými infuzními součástmi vyrobenými z PVC, PVC

Příprava pro aplikaci přípravku Brineura a proplachovacího roztoku

Ke správnému podání přípravku Brineura a proplachovacího roztoku jsou nutné následující součásti
Přípravek Brineura a proplachovací roztok jsou dodávány a uchovávány zmrazené
• Programovatelná injekční pumpa s odpovídajícím rozsahem aplikace, přesností rychlosti
aplikace a alarmy pro nesprávnou aplikaci nebo okluzi. Pumpu musí být možno naprogramovat
tak, aby léčivý přípravek aplikovala konstantní rychlostí 2,5 ml/h.
• Dvě jednorázové injekční stříkačky kompatibilní s pumpou. Doporučují se stříkačky o objemu
10 až 20 ml.
• Dvě jednorázové hypodermické injekční jehly • Jedna jednorázová infuzní souprava. V případě potřeby lze přidat prodlužovací hadičku.
Doporučuje se délka 150 cm až 206 cm • Je nutný in-line filtr 0,2 μm. In-line filtr může být nedílnou součástí infuzní soupravy. Má být
umístěn co nejblíže portové jehly.
• Portová jehla se speciálním zkoseným hrotem doporučené délce 16 mm. Viz doporučení výrobce zařízení pro intracerebroventrikulární přístup
ohledně portové jehly.
• Jedna prázdná sterilní jednorázová injekční stříkačka ověření průchodnosti

Rozmrazení přípravku Brineura a proplachovacího roztoku

Injekční lahvičky s roztokem přípravku Brineura a injekční lahvičku s proplachovacím roztokem
rozmrazujte při pokojové teplotě po dobu přibližně 60 minut. Nerozmrazujte ani neohřívejte injekční
lahvičky žádným jiným způsobem. Netřepejte injekčními lahvičkami. V průběhu rozmrazování se
bude objevovat kondenzace. Doporučuje se rozmrazovat injekční lahvičky mimo krabičku.

Přípravek Brineura a proplachovací roztok je nutno zcela rozmrazit a ihned použít
Injekční lahvičky znovu nezmrazujte ani nezmrazujte injekční stříkačky obsahující přípravek
Brineura nebo proplachovací roztok.

Zkontrolujte rozmrazené injekční lahvičky s přípravkem Brineura a proplachovacím roztokem

Zkontrolujte injekční lahvičky, abyste se ujistili, že jsou zcela rozmrazené. Roztok přípravku Brineura
má být čirý až slabě opalescentní a bezbarvý až světle žlutý. Injekční lahvičky s přípravkem Brineura
mohou občas obsahovat tenká průsvitná vlákna nebo neprůhledné částice. Tyto přirozeně se
vyskytující částice jsou cerliponasa alfa. Tyto částice se odstraní in-line filtrem 0,2 μm, aniž by to
mělo zjistitelný účinek na čistotu nebo sílu přípravku Brineura.

Proplachovací roztok může obsahovat částice, které se po úplném rozmrazení injekční lahvičky
rozpustí. Proplachovací roztok má být čirý a bezbarvý.

Nepoužívejte přípravek, pokud jsou roztoky nesprávně zbarvené nebo pokud jsou v roztocích jiné cizí
částice.

Natáhněte přípravek Brineura

Označte jednu nepoužitou sterilní stříkačku štítkem „Brineura“ a připojte injekční jehlu. Z obou
injekčních lahviček s přípravkem Brineura odstraňte zelená odtrhovací víčka. Aseptickou technikou
natáhněte objem roztoku přípravku Brineura dle požadované dávky sterilní injekční stříkačky označené štítkem „Brineura“. Přípravek Brineura neřeďte. Přípravek
Brineura nemíchejte s jiným léčivým přípravkem. Jehlu a prázdné injekční lahvičky zlikvidujte dle
místních požadavků.

Natáhněte proplachovací roztok

Určete potřebný objem proplachovacího roztoku, aby se zajistila úplná aplikace přípravku Brineura do
mozkových komor. Vypočtěte proplachovací objem sečtením plnicího objemu všech infuzních
součástí, včetně zařízení pro intracerebroventrikulární přístup.

Označte jednu nepoužitou sterilní stříkačku štítkem „proplachovací roztok“ a připojte injekční jehlu.
Z injekční lahvičky s proplachovacím roztokem odstraňte žluté odtrhovací víčko. Aseptickou
technikou natáhněte odpovídající množství proplachovacího roztoku z injekční lahvičky do nové
sterilní injekční stříkačky označené štítkem „proplachovací roztok“. Jehlu a injekční lahvičku se
zbývajícím roztokem zlikvidujte dle místních požadavků.

Likvidace

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.



7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BioMarin International Limited
Shanbally, Ringaskiddy
County Cork
Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/17/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. května Datum posledního prodloužení registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ
ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ
PRO REGISTRACI PŘÍPRAVKU ZA VÝJIMEČNÝCH OKOLNOSTÍ


A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců biologické léčivé látky

BioMarin Pharmaceutical Inc.
Galli Drive Facility
46 Galli Drive, Novato
94949
USA

BioMarin International Limited
Shanbally
Ringaskiddy
Cork
Co. Cork
Irsko

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

BioMarin International Limited
Shanbally
Ringaskiddy
Cork
Co. Cork
Irsko


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.


Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací,
které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
• Další opatření k minimalizaci rizik

Před uvedením přípravku Brineura na trh v každém členském státu registraci způsobů distribuce a všech dalších aspektů programu příslušným vnitrostátním orgánem Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby v každém členském státě, kde je přípravek Brineura uveden
na trh, byl všem zdravotníkům, u kterých se předpokládá, že budou s přípravkem
manipulovat/přípravek podávat, poskytnut edukační program přípravku- jak přípravek Brineura uchovávat;
- o komplikacích souvisejících s prostředkem jeho závadě; neporušenost prostředku musí potvrdit neurochirurg- o způsobu přípravy přípravku Brineura a proplachovacího roztoku;
- podrobný popis postupu u intracerebroventrikulární infuze přípravku Brineura a podání
proplachovacího roztoku - jak monitorovat pacienty, jimž je přípravek Brineura podáván.


E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PRO
REGISTRACI PŘÍPRAVKU ZA VÝJIMEČNÝCH OKOLNOSTÍ

Tato registrace byla schválena za „výjimečných okolností”, a proto podle čl. 14 odst. 8 nařízení č. 726/2004 držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu následující opatření:

Popis Termín
splnění
Neintervenční poregistrační studie bezpečnosti hodnocení dlouhodobé bezpečnosti cerliponasy alfa včetně výskytu závažných
hypersenzitivních reakcí a anafylaktických reakcí má držitel rozhodnutí o registraci
předložit výsledky studie vycházející z dostatečného počtu zdrojových dat získaných
z registru pacientů s neuronální ceroid-lipfuscinózou typu 2 Jako součást
každoročního
opakovaného
hodnocení
mají být
předloženy
výroční
zprávy

Poregistrační studie účinnosti účinnosti léčby ve smyslu zpomalení zhoršování klinické škály týkající se motorické
poruchy a poruchy řeči u CLN2 a za účelem dalšího hodnocení bezpečnosti a
snášenlivosti cerliponasy alfa předloží držitel rozhodnutí o registraci výsledky studie
190-203 provedené u alespoň 5 pacientů mladších 2 let. 
� 
























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

























A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Brineura 150 mg infuzní roztok
cerliponasum alfa


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY

Injekční lahvička přípravku Brineura obsahuje cerliponasum alfa 150 mg v roztoku o objemu 5 ml


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky přípravku Brineura a proplachovacího roztoku:
Heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného
Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného
Chlorid sodný
Chlorid draselný
Hexahydrát chloridu hořečnatého
Dihydrát chloridu vápenatého
Voda pro injekci

Další informace viz příbalová informace


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Infuzní roztok
150 mg/5 ml
Dvě 5ml lahvičky přípravku Brineura infuzní roztok
Jedna 5ml lahvička proplachovacího roztoku


5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Pouze k jednorázovému použití
Rozmrazte při pokojové teplotě a ihned použijte.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intracerebroventrikulární podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.



7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP

Otevřené injekční lahvičky nebo přípravek v injekčních stříkačkách je nutno ihned použít. Doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte ve svislé poloze v mrazničce Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Přepravujte a distribuujte zmrazené

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BioMarin International Limited
Shanbally, Ringaskiddy
County Cork
Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/17/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

LAHVIČKA

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA PODÁNÍ

Brineura 150 mg infuzní roztok
cerliponasum alfa
Intracerebroventrikulární podání


2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

150 mg/5 ml


6. JINÉ

Před použitím rozmrazte.
Přípravek Brineura podejte před proplachovacím roztokem.


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

LAHVIČKA

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA PODÁNÍ

Proplachovací roztok pro přípravek Brineura
Intracerebroventrikulární podání


2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

ml


6. JINÉ

Před použitím rozmrazte.
Proplachovací roztok podejte po přípravku Brineura.


























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Brineura 150 mg infuzní roztok
cerliponasum alfa

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak
hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně tuto příbalovou informaci dříve, než Vy nebo Vaše dítě dostanete tento
přípravek, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.
- Pokud se u Vás nebo Vašeho dítěte vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému
lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Brineura a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vy nebo Vaše dítě dostanete přípravek Brineura
3. Jak se přípravek Brineura podává
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Brineura uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Brineura a k čemu se používá


Přípravek Brineura obsahuje léčivou látku cerliponasa alfa, která patří do skupiny léků známých jako
enzymové substituční terapie. Používá se k léčbě pacientů s neuronální ceroidní lipofuscinózou typu
Lidé s CLN2 nemají žádný enzym zvaný TPP1 nebo ho mají příliš málo, což způsobuje hromadění
takzvaných lyzozomálních střádavých látek. U lidí s CLN2 se tyto látky hromadí v určitých částech
těla, zejména v mozku.

Jak přípravek Brineura funguje
Tento léčivý přípravek nahrazuje chybějící enzym TPP1, což minimalizuje hromadění lyzozomálních
střádavých látek. Tento léčivý přípravek přispívá ke zpomalení progrese

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vy nebo Vaše dítě dostanete přípravek Brineura

Nesmíte dostávat přípravek Brineura
- jestliže Vy nebo Vaše dítě máte život ohrožující alergické reakce na látku cerliponase alfa nebo
na kteroukoli další složku tohoto léčivého přípravku dochází, když je cerliponasa alfa znovu podána;
- jestliže Vy nebo Vaše dítě máte implantované zařízení k odvádění přebytečné tekutiny z mozku;
- jestliže Vy nebo Vaše dítě aktuálně vykazujete známky infekce zařízení nebo problémů se
zařízením. Jakmile budou infekce nebo problémy se zařízením vyřešeny, lékař může rozhodnout
o pokračování léčby.


Upozornění a opatření
Předtím, než Vy nebo Vaše dítě dostanete přípravek Brineura, se poraďte se svým lékařem.
- U Vás nebo u Vašeho dítěte se mohou vyskytnout problémy s implantovaným zařízením, které
se používá při léčbě přípravkem Brineura infekce nebo selhání zařízení. Známky, které naznačují, že u Vás nebo Vašeho dítěte mohlo
dojít k infekci, zahrnují horečku, bolest hlavy, ztuhlost krku, citlivost na světlo, pocit na
zvracení, zvracení a změnu duševního stavu. Známky problémů se zařízením zahrnují otok,
zarudnutí pokožky hlavy, únik tekutiny ze zařízení a vyklenutí pokožky hlavy. Léčba může být
přerušena, pokud je nutno zařízení vyměnit nebo dokud se infekce nevyléčí. Za 4 roky
používání může být nutné zařízení pro přístup vyměnit, o čemž rozhodne lékař. Pokud máte
jakékoli otázky týkající se zařízení, poraďte se se svým lékařem.
- Při používání tohoto léčivého přípravku se mohou vyskytnout život ohrožující alergické reakce
život ohrožujících alergických reakcí, jako jsou kopřivka, svědění nebo zarudnutí, otok rtů,
jazyka a/nebo hrdla, třesavka, zrychlený srdeční rytmus, dušnost, chrapot, zmodrání konečků
prstů nebo rtů, nízké svalové napětí, mdloba, průjem nebo inkontinence Pokud se objeví tyto příznaky, okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.
- Lékař Vám nebo Vašemu dítěti zkontroluje tepovou frekvenci, tlak krve, dechovou frekvenci a
teplotu před léčbou, v jejím průběhu a po jejím skončení. Lékař může rozhodnout o dalším
sledování, pokud je potřeba.
- Každých 6 měsíců lékař zkontroluje, zda nedochází k abnormálním elektrickým aktivitám srdce
lékař nebo zdravotní sestra sledovat činnost srdce v průběhu každé infuze.
- Lékař může odeslat vzorky mozkové tekutiny ke kontrole, zda nevykazuje známky infekce.
- Tento přípravek nebyl podáván pacientům s pokročilým onemocněním na začátku léčby ani
dětem mladším 2 let. Lékař s Vámi prodiskutuje, zda je pro Vás nebo Vaše dítě vhodná léčba
přípravkem Brineura.

Další léčivé přípravky a přípravek Brineura
Informujte svého lékaře o všech lécích, které Vy nebo Vaše dítě užíváte, které jste v nedávné době
užívali nebo které možná budete užívat.

Těhotenství, kojení a plodnost
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem dříve, než budete tímto přípravkem léčena.

V těhotenství léčbu tímto přípravkem nemáte dostávat, pokud to není nezbytně nutné. Není známo,
zda tento přípravek může poškodit nenarozené dítě.

Tento přípravek nemáte dostávat, pokud kojíte. Není známo, zda je tento přípravek u člověka
vylučován do mateřského mléka.

Není známo, zda tento přípravek ovlivňuje plodnost u člověka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Není známo, zda tento přípravek ovlivňuje schopnost řídit a obsluhovat stroje. Poraďte se se svým
lékařem.

Přípravek Brineura obsahuje sodík a draslík
Tento léčivý přípravek obsahuje 17,4 mg sodíku lahvičce. To odpovídá 0,87 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro
dospělého.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě je „bez draslíku“.



3. Jak se přípravek Brineura podává

Vy nebo Vaše dítě budete muset podstoupit operaci, při které se implantuje zařízení pro podávání
tohoto přípravku. Zařízení napomáhá léčivému přípravku dosáhnout konkrétní část mozku.

Tento přípravek bude podávat lékař se znalostí podávání léků intracerebroventrikulární cestou do tekutiny v mozku
Tento přípravek nebyl podáván pacientům mladším 2 let nebo starším 8 let hodnocení
Doporučená dávka tohoto přípravku vychází z Vašeho věku nebo věku Vašeho dítěte a bude podávána
jednou za dva týdny následovně:

- od narození do < 6 měsíců: 100 mg
- 6 měsíců až < 1 rok: 150 mg
- 1 rok až < 2 roky: 200 mg - ≥ 2 roky: 300 mg

Lékař může upravit Vaši dávku nebo dávku Vašeho dítěte nebo dobu, po kterou je lék podáván, pokud
infuze nebude dobře snášena, dojde k alergické reakci nebo bude existovat možnost zvýšení tlaku
v mozku.

Lék je pomalu podáván implantovaným zařízením. Po podání léku bude podána krátká infuze roztoku
k vypláchnutí přípravku Brineura z infuzního vybavení, aby se do mozku dostala celá dávka. Lék
a roztok budou podávány po dobu přibližně 2 až 4 hodin a 30 minut v závislosti na velikosti Vaší
dávky nebo dávky Vašeho dítěte. V závislosti na Vaší odpovědi během léčby může lékař snížit dávku
nebo rychlost infuze.

Lékař může před každou léčbou tímto přípravkem Vám nebo Vašemu dítěte podat léky, jako jsou
antipyretika ke snížení horečky nebo antihistaminika pro tlumení alergických reakcí, ke zmírnění
nežádoucích účinků, které se mohou vyskytnout během léčby nebo krátce po ní.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Pokud se u Vás vyskytnout některé z následujících nežádoucích účinků, ihned se obraťte na svého
lékaře nebo zdravotní sestru:

Velmi časté nežádoucí účinky - křeče - reakce v průběhu podávání přípravku nebo krátce po něm, jako jsou kopřivka, svědění nebo
zarudnutí, otok rtů, jazyka a/nebo hrdla, dušnost, chrapot, zmodrání konečků prstů nebo rtů,
nízké svalové napětí, mdloba nebo inkontinence
Časté nežádoucí účinky - bakteriální infekce související se zařízením
- závažná alergická reakce

Není známo - zánět mozku
Tento přípravek může vyvolat další nežádoucí účinky:

Velmi časté nežádoucí účinky - horečka
- zvracení
- podrážděnost
- bolest hlavy
- zvýšená nebo snížená koncentrace bílkoviny v mozkové tekutině zjištěná laboratorním
monitorováním
- abnormální výsledky elektrické aktivity srdce - zvýšený počet buněk v mozkomíšním moku zjištěný laboratorním monitorováním
- infekce nosu nebo krku - problém s jehlou
Časté nežádoucí účinky - pomalejší srdeční tep
- zařízení nefunguje správně kvůli zablokování zjištěnému při přípravě na infuzi
- bolest
- vyrážka
- kopřivka
- klesání hlavy - bolest břicha
- netěsnost zařízení
- puchýře v ústech nebo na jazyku
- otok nebo zarudnutí očního víčka a očního bělma - nervozita
- žaludeční nebo střevní potíže

Není známo - zařízení je přemístěno a nefunguje správně při přípravě na infuzi

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás nebo Vašeho dítěte vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k
získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Brineura uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za EXP. Doba
použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte ve svislé poloze v mrazničce přípravek chráněn před světlem. Přepravujte a distribuujte zmrazené
Rozmrazený přípravek Brineura a proplachovací roztok je nutno ihned použít. Tento přípravek se musí
vyjmut z neotevřených injekčních lahviček bezprostředně před použitím. Pokud okamžité použití není
možné, je nutno neotevřené injekční lahvičky s přípravkem Brineura nebo proplachovacím roztokem
uchovávat v chladničce

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu až 12 hodin při
pokojové teplotě nebo léčivý přípravek uchovávaný v injekčních stříkačkách použity ihned. Pokud nejsou použity
ihned, jsou doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím v odpovědnosti
uživatele.

Za uchovávání přípravku Brineura je zodpovědný lékař nebo lékárník. Ti také zodpovídají za správnou
likvidaci nepoužitelného přípravku Brineura.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Brineura obsahuje
- Léčivou látkou je cerliponasum alfa. Injekční lahvička přípravku Brineura obsahuje
cerliponasum alfa 150 mg v roztoku o objemu 5 ml. Jeden ml infuzního roztoku obsahuje
cerliponasum alfa 30 mg.
- Dalšími složkami přípravku Brineura infuzní roztok a proplachovacího roztoku jsou:
heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného,
chlorid sodný, chlorid draselný, hexahydrát chloridu hořečnatého, dihydrát chloridu vápenatého,
voda pro injekci
Jak přípravek Brineura vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Brineura a proplachovací roztok jsou infuzní roztoky. Infuzní roztok přípravku Brineura je
čirý až slabě opalescentní, bezbarvý až světle žlutý a občas může obsahovat tenká průsvitná vlákna
nebo neprůhledné částice. Proplachovací roztok je čirý a bezbarvý.

Velikost balení: Jedno balení obsahuje dvě injekční lahvičky přípravku Brineura infuzní roztok
a jednu injekční lahvičku proplachovacího roztoku, každá obsahuje 5 ml roztoku.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
BioMarin International Limited
Shanbally, Ringaskiddy
County Cork
Irsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke
vzácné povaze tohoto onemocnění nebylo možné získat o tomto léčivém přípravku úplné informace.

Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nové informace týkající se
tohoto léčivého přípravku a tato příbalová informace bude podle potřeby aktualizována.

Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na
další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.

























PŘÍLOHA IV

DŮVODY PRO JEDNO DALŠÍ POTVRZENÍ REGISTRACE


Důvody pro jedno další potvrzení registrace

Na základě dat získaných od udělení rozhodnutí o registraci výbor CHMP potvrzuje, že poměr přínosů
a rizik přípravku Brineura zůstává pozitivní, z následujících důvodů však považuje za nutné další
potvrzení registrace:

V rámci úvodní registrace za výjimečných okolností bylo jako zvláštní povinnost provedení poregistrační studie účinnosti CSR je nutné předložit podrobné posouzení úplnosti dat, především podrobné posouzení dat
o účinnosti a bezpečnosti u pacientů mladších než 2 roky. To bude zahrnovat vhodnost aktuálních
doporučení k dávkování s ohledem na účinnost a bezpečnost u mladších dětí zvážení dostupných FK dat.

Druhé potvrzení registrace je nutné kvůli nesplněné povinnosti SOB, tj. nedokončené poregistrační
studii účinnosti