TORISEL 30MG INF CSL LQF - Package insert

: Torisel 30MG INF CSL LQF
Zat aktif: Temsirolimus ()
Alternatif:
Grup ATC: L01EG01 - temsirolimus
Pabrikan: Pfizer Europe MA EEIG, Bruxelles
:


PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1.NÁZEV PŘÍPRAVKU
Torisel 30mg, koncentrát a rozpouštědlo pro infuzní roztok
2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna lahvička koncentrátu pro infuzní roztokobsahujetemsirolimusum30 mg.
Poprvnímzředění koncentrátu1,8 ml rozpouštědla má vzniklý roztok koncentraci temsirolimusum mg/mlPomocné látkyse známým účinkem
Ethanol
Jedna lahvička koncentrátuobsahuje 474 mg ethanolu, což odpovídá394,6mg/ml w/v1,8 mldodaného rozpouštědla obsahuje 358 mg ethanolu, což odpovídá199,1mg/ml w/vPropylenglykol
Jednalahvička koncenrátu obsahuje604mg propylenglykolu, což odpovídá503,3mg/ml
Úplný seznam pomocných látekviz bod 6.3.LÉKOVÁ FORMA
Koncentrát a rozpouštědlo pro infuzní roztokKoncentrát je čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok, bez viditelných částic.
Rozpouštědlo je čirý až jemně zakalený, světle žlutý až žlutý roztok, bez viditelných částic.
4.KLINICKÉ ÚDAJE
4.1Terapeutické indikace
Renálníkarcinom
Přípravek Toriselje určen jako lék první volby k léčbědospělých pacientů s pokročilým renálním
karcinomem rizikových faktorů Lymfom z plášťových buněk
Přípravek Toriselje určen k léčbědospělých pacientů slymfomem z plášťových buněklymphoma, MCLbod 5.14.2Dávkování a způsob podání
Tento léčivý přípravek musí být podáván pod dohledem lékaře zkušeného v používání
protinádorových léčivých přípravků.
Dávkování
Pacientům se mápodat intravenózně 25mgaž 50 mg difenhydraminu antihistaminikaLéčba přípravkem Toriselmápokračovat,dokud trvá klinicky příznivý účinek léčby nebo dokud se
nedostaví nepřijatelné toxické účinky.
Renálníkarcinom
Doporučená dávka temsirolimu při léčbě pokročilého RCC je 25 mg podaných intravenózní infuzí
během30-60minut, jednou za týden.
Léčba případných nežádoucích účinků si může vyžádat dočasné přerušení a/nebo snížení dávkování
při léčení temsirolimem. Pokud daný nežádoucíúčinek není zvládnutelný opožděným podáním dávky,
může být dávka temsirolimu snižována o 5 mg/týden.
Lymfom z plášťových buněk
Doporučený režim dávkovánítemsirolimu při léčbě MCL je 175 mg podaných vprůběhu až60minutové infuze jednou za týden, po dobu 3 týdnů,snásledným podáváním dávek 75mg jednou
týdně vprůběhu 30-až60minutové infuze. Počáteční dávka 175 mg byla spojena se signifikantním
výskytem nežádoucích účinků a vyžadovala u většiny pacientů snížení/odložení dávek. Vsoučasné
době není známo, jak se podílí podávání počátečních dávek 175 mg na výsledné účinnosti.
Léčba nežádoucích účinků si může vyžádat dočasné přerušení a/nebo sníženídávky temsirolimu podle
pokynůvnásledujícíchtabulkách. Pokud reakce není zvládnutelná odložením dávek a/nebo
optimálnímléčebným postupem, mělabybýt snížena dávka temsirolimu podle níže uvedené tabulky
„Úrovně snižování dávky“.
Úrovně snižování dávky
Úroveň snižování dávky
Počáteční dávka
175mg
Udržovací dávkaa
75mg
-175mg50mg
-250mg25mg
a Vklinické studii u MCL bylo povoleno snížení dávky až o dvě úrovně na pacienta.
Úpravydávektemsirolimu vzávislosti na týdenním ANC a počtech trombocytů
ANCTrombocytyDávka temsirolimu
≥1,0 x 109/l≥50 x 109/l100% plánované dávky
<1,0 x 109/l<50 x 109/lDržeta
aPo obnovenína ANC ≥1,0 x 109/l výše. Pokud se ANC po zavedení pacienta na novounižší úroveňdávky neudrží na ANC >1,x 109/l a počet trombocytůna >50 x 109/l, příští nižší dávka má být podána až po úpravějejich
počtu.
Zkratky: ANC = celkový počet neutrofilů.
Zvláštní populace
Starší pacienti
U starších pacientů není třeba žádná specifická úprava dávkování.
Porucha funkce ledvin
Upacientů sporuchou funkce ledvin není doporučena úprava dávky. Temsirolimus se mápoužívat s
opatrností u pacientů s těžkouporuchou funkceledvin Porucha funkce jater
Temsirolimus mábýt používán s opatrností u pacientů sporuchou funkce jater U pacientů s RCC a slehkouaž středně těžkouporuchou funkce jater se nedoporučuje dávku
upravovat. U pacientů s RCC a stěžkouporuchou funkce jater, kteří mají základní počet trombocytů
100 x 109/l, je doporučená dávka 10 mg intravenózně jednou týdně, podávaná infuzíběhem 30 až min.U pacientů sMCLa lehkou poruchou funkce jater se nedoporučuje dávku upravovat.Temsirolimus se
nesmí používat u pacientů s MCL astředně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater Pediatrická populace
Neexistuje žádné relevantnípoužití temsirolimu u dětských pacientů proindikaceRCC aMCL.
Temsirolimus nemá být podáván dětským pacientům kléčběneuroblastomu, rhabdomyosarkomu nebo
gliomuvysokého stupně malignity vzhledem kobavám o účinnost na základě dostupných údajů bod 5.1Způsob podání
Přípravek Toriselje určen výhradně kintravenóznímu podání. Zředěný roztokmusí být podáván
intravenózní infuzí.
Lahvička koncentrátu se musí nejprve zředit 1,8ml dodaného rozpouštědla, abychom dostali
koncentraci temsirolimu 10mg/ml. Je třeba natáhnout požadované množství směsi temsirolimu
arozpouštědla koncentraci 9mg/ml Návod na ředění a přípravu léčivého přípravku před podáním viz bod 6.4.3Kontraindikace
Hypersenzitivita na temsirolimus, na jeho metabolity kteroukolipomocnoulátkuuvedenouvbodě6.Podávání temsirolimu u pacientů sMCL se středně těžkounebo těžkouporuchou funkcejater.
4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Incidence a závažnost nežádoucích účinků jsou závislé na dávce. Pacienti,kteří dostali počáteční
dávku 175 mg na týden kléčbě MCL,musí být pozorně sledováni pro následné rozhodnutí
osnížení/odložení dávek.
Pediatrickápopulace
Temsirolimus se nedoporučuje podávat dětským pacientůmStarší pacienti
Na základě výsledků studiefáze 3u RCC mohou mít starší pacienti pravděpodobnost výskytu některých nežádoucích účinků, včetně edému, průjmu a pneumonie. Na
základě výsledků studiefáze 3u MCL mohou mít starší pacienti výskytu některých nežádoucích účinků, včetně pleurální efuze, úzkosti, deprese, insomnie, dyspnoe,
leukopenie, lymfopenie, myalgie, artralgie, ztráty chuti, závratí, infekce horních cest dýchacích,
mukozitidy a rýmy.
Porucha funkce ledvin/selhání ledvin
Protože vylučování temsirolimu ledvinami je zanedbatelné, nebyly provedeny žádné studie upacientů
srůzným stupněm poruchy funkce ledvinpacientů, kteří jsounahemodialýze.
U pacientů s pokročilým RCC, léčenýchtemsirolimem, a/nebo s již existující renální insuficiencí,
bylo pozorováno renální selhání Porucha funkce jater
Temsirolimus mábýt u pacientů sporuchou funkce jater podáván s opatrností.
Temsirolimus je vylučován především játry. Votevřené studiifáze 1se zvyšováním dávek u 110osob
spokročilými malignitami a buď snormální nebo sporuchou funkce jater koncentrace temsirolimu a
jeho metabolitu sirolimu byla zvýšena u pacientů se zvýšenou hladinou aspartátaminotransferázy
zahájením podávání temsirolimu a pravidelně poté. Zvýšený výskytfatálních příhod byl pozorovánu
pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater.Fatální příhody zahrnovaly případy
způsobené progresíonemocnění; avšak příčinnou souvislost nelze vyloučit.
Na základě studie fáze 1se nedoporučujeupravovat dávkutemsirolimu uRCC pacientůsvýchozím
počtem trombocytů100x109/l as lehkouaž středně těžkouporuchou funkce jater až trojnásobek horní hranice normálu[ULN] sjakoukoliv abnormalitou AST nebo podle definice
třídy A nebo B podle Child-Pughovy klasifikacejater podle Child-Pughovy klasifikace100x109/l 10mg intravenózně jednou týdně, podávaná infuzí vprůběhu 30až60minIntracerebrální krvácení
Pacienti snádory centrálního nervového systému a/nebo pacienti, kteří jsou léčeni antikoagulanciipři současném léčení temsirolimem,mohou mít
zvýšené riziko rozvoje intracerebrálníhokrvácení Trombocytopenie,neutropeniea anemie
Vklinické studii sMCL byla pozorována trombocytopenie a/nebo neutropenie 3. a 4. stupně 4.8riziko krvácivých příhod, včetně epistaxe temsirolimem, mohou být ohroženirozvojemfebrilní neutropenie.U pacientů s RCC a MCL byly
hlášeny případy anemiedoporučuje monitorovat kompletní krevní obraz.
Infekce
Pacienti mohou mít sníženou imunitu, aproto majíbýt pečlivě sledováni na výskyt infekcí, včetně
oportunních infekcí. U pacientů sMCL, léčených temsirolimem 175 mg/týden, byl podstatně vyšší
výskytinfekcí chemoterapií.Upacientů léčených temsirolimem, znichž bylo mnoho léčeno rovněž kortikosteroidy
nebo jinými imunosupresivními přípravky, byly hlášeny případyzánětu plicvyvolanéhoPneumocystis
jirovecikortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních přípravkůna základě současnýchstandardů léčby, by
měla býtzvážena profylaxe PCP.
Katarakta
U některých pacientů, kterým byl podáván temsirolimus a interferon-alfakatarakta.
Hypersenzitivita/reakce na infuzi
Hypersenzitivita/reakce na infuzi anejen zrudnutí, bolestina hrudi, dyspnoe, hypotenze, apnoe, ztráty vědomí, hypersenzitivity
aanafylaxe, byly spojovány spodáváním temsirolimu velmi časně při první infuzi, ale mohou se také vyskytnout při následných infuzích. Pacienti mají být
monitorováni časně vprůběhu infuze a má být dostupná vhodná podpůrná péče. U všech pacientů se
závažnou infuzní reakcí má být infuze temsirolimupřerušena a má být zahájena přiměřená terapie.U
pacientů se závažnou nebo život ohrožující reakcí má být před pokračováním terapie temsirolimem
vyhodnocen poměr rizika a prospěšnosti.
Pokud se u pacienta ipřes premedikaci rozvine hypersenzitivní reakce vprůběhu infuze temsirolimu,
musí být podávání infuze zastaveno a pacient musí být pozorován nejméně 30až60minut
antagonisty H1-receptorů H2-receptorů před pokračováním infuze temsirolimu.Může se uvažovat o podání kortikosteroidů; avšak účinnost
léčbykortikosteroidyvtakovémléčebném postupunebyla stanovena. Podávání infuze pak může být
znovu obnoveno, vpomalejší rychlosti temsirolimuspoprvé přidán do injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml Vzhledem ktomu, že se doporučuje podání H1antihistaminik před samotnou intravenózní infuzí
temsirolimu, je třeba opatrnosti při podávání temsirolimuu pacientů seznámoupřecitlivělostína
antihistaminika nebo u pacientů, kterým se antihistaminika nedají podat z jiných zdravotních důvodů.
Hypersenzitivní reakce, včetně anafylaktických/anafylaktoidních reakcí, angioedému, exfoliativní
dermatitidy ahypersenzitivní vaskulitidy byly spojovány sperorálním podáním sirolimu.
Hyperglykemie/glukózová intolerance/diabetes mellitus
Pacienti majíbýt poučeni, že léčba temsirolimemmůže být spojena se zvýšenými hladinami glukózy
vkrvi u diabetických a nediabetických pacientů. Vklinické studiiRCCklinické studii fáze 3uMCLuvádělo hyperglykemii jako nežádoucí účinek. Toto může vést ke
zvýšení dávky, resp. k zahájení inzulinové terapie a/nebo podávání perorálních antidiabetik. Pacienti
by měli být poučeni, abyhlásilinadměrnou žízeň nebo jakékoli zvýšení objemu nebo frekvence
močení.
Intersticiální plicní onemocnění
Upacientů, kteří dostávali každý týden intravenózně temsirolimus,se objevily případy nespecifické
intersticiální pneumonitidy, včetně fatálních hlášení. Někteří pacienti byli asymptomatičtí nebo měli
minimální symptomy apneumonitida byla diagnostikována na CT nebo RTG plic. Jiní měli příznaky
jako dyspnoe, kašel ahorečka. U některých pacientů bylo třeba přerušitléčbutemsirolimemnebo
léčbukortikosteroidy a/nebo antibiotiky, jiní pacienti pokračovali vléčbě bez další intervence.
Doporučuje se, aby pacienti podstoupili základní radiografické vyšetření plic RTG nebo CT před
zahájením léčby temsirolimem. Mělo by být zváženo pravidelné sledování. Doporučuje se pacienty
sledovat provýskytklinickýchrespiračníchsymptomůa pacienti majíbýt poučeni, aby ihned nahlásili
nové nebo zhoršující se respirační symptomy. Jestliže se klinicky významné respirační symptomy
vyvíjejí, je možné vysadit podávání temsirolimudo doby, nežnastane zlepšení symptomů a výsledků
radiografických vyšetření plicsouvisejících s pneumonitidou.Při diferenciální diagnóze je potřeba
zvážit oportunní infekce,jako např.PCP.Může se uvažovat o empirické léčbě kortikoidy a/nebo
antibiotiky.Upacientů, unichž je potřeba souběžné užívání kortikosteroidů, je třeba zvážit profylaxi
PCPna základěsoučasných standardů léčby.
Hyperlipidemie
Použití temsirolimubylo spojeno se zvýšenými hladinami sérových triglyceridů acholesterolu.
Vklinické studii1 u RCC byla hyperlipidemie hlášena jako nežádoucí účinek u27% pacientů.
Vklinické studii MCL byla hyperlipemie hlášena jako nežádoucí účinek u9,3% pacientů. To může
vyžadovat zahájení podávání hypolipidemik nebo zvýšení jejich dávek. Před zahájením léčby
temsirolimemavjejím průběhu majíbýt měřeny hladiny sérového cholesterolu atriglyceridů.Známá
souvislost temsirolimu shyperlipidemií může pacienta predisponovat kinfarktu myokardu.
Komplikace hojení ran
Použitítemsirolimubylo spojeno sabnormálnímhojením ran; proto je třeba zvýšené opatrnosti při
podávání temsirolimuběhem peroperační fáze.
Malignity
Důsledkem imunosuprese může být případný rozvoj lymfomu a jiných malignit, zejména kůže. Jak je
obvyklé u pacientů se zvýšeným rizikem maligního nádorového onemocnění kůže, je třeba omezit
expozici slunečnímu a ultrafialovému opalovacího krému svysokým ochranným faktorem.
Současné podávání temsirolimu a sunitinibu
Kombinace temsirolimu a sunitinibu vedla ktoxicitě, která byla limitována dávkou. U 2ze 3pacientů
léčených vprvní kohortě studiefáze 1dávkou 15 mg temsirolimu na týden intravenózně adávkou mg sunitinibu na den perorálně toxicity limitované dávkou vyžadující hospitalizaciSoučasné podávání inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu kanálů
Při současném podávání temsirolimu sinhibitory ACEkalciových kanálů temsirolimem ainhibitory ACE a/nebo blokátory kalciových kanálů existujezvýšené riziko vzniku
angioneurotického edému Látky indukující metabolizmus CYP3A
Látky jako karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin atřezalka tečkovaná jsou silnými
induktory CYP3A4/5 amohou snížit složenou expoziciléčivýmlátkám,temsirolimu ajeho metabolitu
sirolimu. Upacientů sRCC je proto třeba se vyhnout současnému podáváníléků majících indukční
potenciál na CYP3A4/5 po delší dobu než 5-7 dnů. U pacientů sMCL se doporučuje vyhnout se
současnému podávání induktorů CYP3A4/5 kvůli vysoké dávcetemsirolimu Látky inhibující CYP3A metabolizmus
Látky jako proteázové inhibitory vorikonazollátek, temsirolimu ajeho metabolitu sirolimu v krvi. Je proto třeba vyloučit současné podávání látek
sesilným inhibičním potenciálem na CYP3A4 . Středně silnéinhibitory CYP3A4 erytromycin, flukonazol, verapamil, grapefruitový džusopatrností u pacientů léčených současně 25mg temsirolimu,a u pacientů léčených dávkami vyššími
než 25 mg temsirolimu je třeba se jim vyhnout látkami, které nemají inhibiční potenciál na CYP3A4Látky ovlivňující P-glykoprotein
Souběžné užívání inhibitorů mTORspolečně sinhibitory P-glykoproteinu inhibitoru mTORvkrvi. Při souběžném podávání temsirolimu spřípravky, kteréinhibují P-
glykoprotein,je třeba postupovatopatrně. Je třeba pečlivě sledovat klinický stav pacienta. Může být
nutná úprava dávky temsirolimu Vakcinace
Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na očkování. Vprůběhu léčení temsirolimemmůže být
očkování méně účinné. Doporučuje se vyhnout podávání živých vakcín vprůběhu léčby
temsirolimem. Mezi živé vakcíny patří např.vakcína proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám,
perorální forma vakcíny proti dětské obrně, Bacillus Calmette-Guérin žluté zimnici, varicele aTY21a vakcína proti tyfu.
Informace o pomocnýchlátkách
Ethanol
Po prvním ředění koncentrátus1,8 mldodanéhorozpouštědlasměs koncentrátu a rozpouštědla
obsahuje 35 objemových % ethanolu ekvivalentní 18ml piva, nebo 7ml vína v dávce. PacientisMCL,kterým je podávána při zahájení
léčby vyšší dávka 175 mg temsirolimu, mohou obdržetaž 4,85 g ethanolu nebo 49ml vína vdávcePříklad expozice ethanolu založený na maximální jednotlivé denní dávce Podání vyšší dávky 175 mg temsirolimu přizahájení léčby MCL dospělému stělesnou
hmotností 70 kg vede kexpozici 69,32mg/kg ethanolu, což může způsobit zvýšení koncentrace
alhoholu v krvi přibližně o 11,5 mg/100 ml.
Pro porovnání, u dospělého, který vypije sklenici vína nebo 500 ml piva, je koncentrace alkoholu
v krvi přibližně 50 mg/100 ml.
Množství ethanolu v tomto léčivém přípravku pravděpodobně nebude mít účinky u dospělých
a dospívajících, a jeho účinky u dětí pravděpodobně nebudou patrné. Může mít některé účinky,
například somnolence u novorozenců a malých dětí.
Obsah ethanolu v tomto léčivém přípravku má být důkladně zvážen u následujících skupin pacientů,
kteří mohou být vystaveni vyššímu riziku nežádoucích účinků souvisejících s ethanolem:
Těhotné nebokojící ženy Je nutno vzítvúvahu u těhotných nebo kojících žen, dětí a vysoce rizikových skupin, jako jsou
pacienti sjaterním onemocněním nebo sepilepsií. Množství alkoholuvtomto léčivém přípravku může
změnit účinkydalšíchléků.
Současné podávání s léky obsahujícími např. propylenglykol nebo ethanol může vést k akumulaci
ethanolu a vyvolat nežádoucí účinky, zejména u malých dětí s nízkou nebo nevyvinutou metabolickou
kapacitou.
Množství alkoholu vtomto léčivém přípravku může snížitschopnostpřiřízení motorových vozidel
nebo obsluhozestrojůPropylenglykol
Přípravek Torisel obsahujepropylenglykol maximální jednotlivé denní dávcepřizahájení léčby MCL dospělému stělesnou hmotností 70 kg vede kexpozici propylenglykolu
50,33mg/kg/den.
U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater, kteří dostávají ≥ 50 mg/kg/den propylenglykolu,se
vyžaduje klinické sledování,včetně měření osmolárního a/nebo anionového okna. Byly hlášeny různé
nežádoucí účinky připisované propylenglykolu, jako jsou např. renální dysfunkce nekrózaDlouhodobější podávání přípravků obsahujících propylenglykol a rovněž současné podávání s dalšími
substráty alkoholdehydrogenázy propylenglykolu, zejména u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin.
Dávky propylenglykolu ≥ 1 mg/kg/den mohou vyvolat závažné nežádoucí účinky u novorozenců,
zatímco dávky ≥ 50 mg/kg/den mohou vyvolat nežádoucí účinky u dětí mladších 5 let a smí se podávat
pouze individuálně.
Podávání ≥ 50 mg/kg/den propylenglykolu těhotným nebo kojícím ženám má být posuzováno pouze
individuálně4.5Interakce sjinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Současné podávání temsirolimu a sunitinibu
Kombinace temsirolimu a sunitinibu vedla ktoxicitě, která byla limitována dávkou. U 2ze 3pacientů
léčených vprvní kohortě studiefáze 1dávkou 15 mg temsirolimu týdněintravenózně adávkou 25 mg
sunitinibu denněperorálně limitované dávkou hospitalizaciSoučasné podávání inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu kanálů.
Upacientů léčených současně temsirolimem nebo jinými inhibitory mTOR vkombinaci sinhibitory
ACE zvýšená incidenceangioneurotického edému zahájení terapieLátky indukující metabolizmus CYP3A
Současné podávání temsirolimu srifampicinem, silným induktorem CYP3A4/5, nemá signifikantní
účinek na maximální koncentraci časová křivkao56% vporovnání spodáváním samotného temsirolimu.Je proto třeba se vyhnout současnému
podávání látek, které indukují aktivitu CYP3A4/5 rifampicin a třezalka tečkovanáLátky inhibující metabolizmus CYP3A
Současné podávání temsirolimu5 mg sketokonazolem, silným inhibitoremCYP3A4, nemělo
signifikantní účinek na Cmax temsirolimu ani na jeho AUC; avšak AUC sirolimu se zvýšila
3,1-násobně aAUCsumsamotného temsirolimu. Účinek na koncentraci volného sirolimu nebyl hodnocen, ale dá se očekávat,
že je větší než účinek na koncentraci vplné krvi vdůsledku vazby na erytrocyty. Účinek může být
ještě více zvýrazněn udávky 25 mg.Proto látky, které jsou silnýmiinhibitory aktivityCYP3A4 nelfinavir, ritonavir, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, nefazodonvkrvi. Je třeba se vyhnout současnémupodávánítemsirolimustěmito látkamiSoučasnáléčbase středně silnými inhibitory CYP3A4 erythromycin, aprepitant, amiodaronKanabidiol Při souběžném užívání skanabidiolem byly hlášeny zvýšené hladiny jiných inhibitorů mTOR vkrvi.
Souběžné podávání kanabidiolu sjiným perorálně podávaným inhibitorem mTOR ve studii se
zdravými dobrovolníky vedlo vdůsledku inhibice intestinálního efluxu P-gp kanabidiolem kezvýšení
expozice inhibitoru mTOR přibližně 2,5krát jak pro Cmax, tak pro AUC. Bylo prokázáno, že
temsirolimus je in vitrosubstrátem P-gp. Při současném podávání kanabidiolu atemsirolimu je třeba
dbát opatrnosti. Je třeba pečlivě sledovat nežádoucí účinky apodle potřeby upravit dávku temsirolimu
Interakce sléčivými přípravky metabolizovanými CYP2D6nebo CYP3APo současném podání 25 mg temsirolimu a desipraminu23 zdravým subjektům nebyla ovlivněna
koncentrace desipraminu, substrátu CYP2D6. U 36 pacientů sMCL, včetně 4 pomalých
metabolizátorů, byla zkoumána inhibice CYP2D6 po podání jednotlivých dávek 175 mg a 75 mg
temsirolimu. Populační farmakokinetická analýza při použití omezeného počtu vzorků neprokázala
žádný klinicky významný účinekinterakce na AUC a Cmax CYP2D6 substrátu desipraminu.Žádný
klinicky významný účinek se nepředpokládá po současném podávání temsirolimuslátkami, které jsou
metabolizovány CYP2DÚčinek temsirolimu vdávce 175 nebo 75 mg na substráty CYP3A4/5nebyl studován. Avšak na
základě in vitro studií lidskýchjaterních mikrosomů snáslednýmfarmakokinetickým modelováním na
fyziologickém základěse ukazuje, že dosažené koncentrace lidských jaterních mikrosomů by po
podání dávky 175 mg temsirolimu pravděpodobně vedly kodpovídající inhibici CYP3 A4/5 5.2přípravky, které jsou metabolizovány převážně pomocí CYP3A4/5, a které mají úzkýterapeutický
index.
Interakce sléčivými přípravky, které jsou substráty P-glykoproteinu
Vin vitrostudiích inhiboval temsirolimus transport substrátů P-glykoproteinuavšak poslední předběžné údaje zkombinované studie fáze 1lenalidomidu temsirolimu účinků.Proto vpřípadě, kdy je temsirolimus podáván spolu sjinými léčivými přípravky, kteréjsou
substráty P-gp důsledněsledovat nežádoucí účinkyvztahující se ksouběžněpodávaným léčivým přípravkům.
Amfifilní látky
Temsirolimus byl spojován sfosfolipidózou u potkanů. Fosfolipidóza nebyla pozorována u myší ani
opic, léčených temsirolimem, ani nebyla dokumentována u pacientů, léčených temsirolimem. Třebaže
fosfolipidóza není považována za riziko pro pacienty, léčené temsirolimem, je možné, že současné
podávání temsirolimu a jiných amfifilních látek, jako jsou amiodaron nebo statiny, by mohlovést ke
zvýšenému riziku amfifilní plicní toxicity.
4.6Fertilita,těhotenství a kojení
Ženy vefertilnímvěku/antikoncepce u mužůa u žen
Kvůli neznámému riziku souvisejícímusmožnouexpozicíběhem časného stadia těhotenství,ženy
vreprodukčním věku musí být poučeny, aby neotěhotněly během léčby přípravkem Torisel.
Muži spartnerkami ve fertilním věku majípo dobu léčbypřípravkem Toriselpoužívat vhodnou
antikoncepci Těhotenství
Nejsou dostupné adekvátní údaje ohledně podávání temsirolimu těhotným ženám. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu. Ve studiích reprodukční toxicity na zvířatech temsirolimus vyvolal
embryotoxicitu a fetotoxicitu, které se projevily v mortalitě a snížené hmotnosti plodu sopožděním skeletální osifikaceu králíků Potenciální riziko pročlověka není známo. Přípravek Torisel se nesmí užívat vobdobí těhotenství,
ledažeby riziko pro embryo ospravedlnil očekávaný přínos pro matku.
Obsah ethanolu vtomto přípravku se má vzít vúvahu u těhotných ženPřípravek Torisel obsahujepropylenglykol způsobuje reprodukční nebo vývojovou toxicitu u zvířat nebo člověka, ale může se dostat do plodu.
Podávání≥ 50 mg/kg/den propylenglykolu těhotným ženám má býtposuzováno pouze individuálně.
Kojení
Není známo, zda se temsirolimus vylučuje dolidského mateřského mléka. Vylučování temsirolimu
domléka nebylo sledováno uzvířat. Avšak sirolimus, hlavní metabolit temsirolimu, se vylučuje do
mléka kojících potkaních samic. Kvůli potenciálu nežádoucích účinků temsirolimu nakojené děti se
doporučuje nekojit po dobu léčení.
Obsah ethanolu vtomto přípravku se má vzít vúvahu u kojících žen Přípravek Torisel obsahujepropylenglykol způsobuje reprodukční nebo vývojovou toxicitu u zvířat nebo člověka, ale byl nalezen v mlécea může
být perorálně absorbován kojeným dítětem. Podávání ≥ 50 mg/kg/den propylenglykolu kojícím ženám
má být posuzováno pouze individuálně.
Fertilita
Bylozjištěnosníženífertilitya částečnéreverzibilní snížení počtu spermií u samecůpotkanů,5.34.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Temsirolimusnemá žádnýnebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje na
základě dostupných údajů.
U pacientůléčených pro MCLvyšší dávkou175 mgtemsirolimuintravenózně může množství
alkoholu vléčivém přípravku snížitschopnost řídit nebo obsluhovat stroje4.8Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejzávažnější nežádoucí účinky pozorované vklinických studiích po podání temsirolimu jsou
hypersenzitivita/reakce na infuzi hyperglykemie/glukózová intolerance, infekce, intersticiální plicní choroba hyperlipidemie,intrakraniální hemoragie, renální selhání, perforace střev,komplikované hojení ran,
trombocytopenie, neutropenie Nežádoucí účinkyregistračních studiích zahrnujíanemii, nauzeu, vyrážkumakulopapulóznívyrážky a pustulóznívyrážkytrombocytopenii, průjem, horečku, epistaxi,mukozitidu, stomatitidu, zvracení, hyperglykemii,
hypercholesterolemii, dysgeuzii, pruritus, kašel, infekci, pneumonii, dyspnoe.
U některých pacientů léčených kombinací temsirolimu a IFN-byla pozorována katarakta.
Na základěvýsledků studiefáze 3můžebýt výskyt některých nežádoucích účinkůu starších pacientů
pravděpodobnější, včetně otoku obličeje, pneumonie, pleurálního výpotku, úzkosti, deprese, insomnie,
dyspnoe, leukopenie, lymfopenie,myalgie, artralgie, ageuzie, závratí, infekce horních cest dýchacích,
mukozitidya rinitidy.
Závažné nežádoucí účinky pozorované vklinických studiích stemsirolimem u pacientů spokročilým
RCC, avšak nezjištěné vklinických studiích stemsirolimem u pacientů sMCL,zahrnují: anafylaxi,
zhoršené hojení ran, selháníledvin sfatálním zakončeníma plicní embolii.
Závažné nežádoucí účinky pozorované vklinických studiích stemsirolimem u pacientů sMCL, avšak
nezjištěné vklinických studiích stemsirolimem u pacientů spokročilým RCC,zahrnují:
trombocytopenii a neutropenii Další informace týkající se závažných nežádoucích účinků, včetně nezbytných opatření, která je třeba
přijmout při výskytu specifických reakcí, viz bod 4.Výskyt nežádoucích účinků po dávce 175 mgtemsirolimu/týdenu pacientů sMCL, např. infekce 3.
nebo 4. stupně nebo trombocytopenie, je spojen svyšší incidencí,nežkterá byla pozorována,buďu
pacientů léčených dávkou 75 mg temsirolimu/týden,nebo u pacientů léčených konvenční
chemoterapií.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky, které byly hlášeny u pacientů sRCC a MCL vklinické studii fáze3, jsou uvedeny
níže definovány následovně: velmi časté <1/100údajů nelze určitzávažnosti.
Tabulka1: Nežádoucí účinky hlášené zklinických studií u RCC systémůČetnostNežádoucí účinky
Všechny
stupně
n Stupeň
& n Infekce a infestaceVelmi častéBakteriální a virové infekce
celulitidu, herpes zoster, orální
herpes, influenzu, herpes simplex,
oční herpes virusinfekci, bakteriální
infekci, bronchitidu *, abscesy,
infekci vráně, pooperační infekci
vráně)
91 Pneumonieapneumonie35 kandidózyinfekce/mykotickákožní infekce
16 cystitidy29 alymfatického
systému
Velmi častéNeutropenie46imunitního
systému
ČastéHypersenzitivní
reakce/hypersenzitivita na léky
24metabolizmu a
výživy
Velmi častéHyperglykemie63 poruchy
Velmi častéInsomnie 45nervového
systému
Velmi častéDysgeuzie 55 systémůČetnostNežádoucí účinky
Všechny
stupně
n Stupeň
& n Ageuzie 6 konjunktivitidu, poruchy slzeníhlubokou žilní trombózu, žilní
trombózu)
7 hrudní
amediastinální
poruchy
Velmi častéDyspnoea79 poruchy
Velmi častéNauzea109 hemoragierektálního,
z hemoroidů,ze rtů,krvácenívdutině
ústnía dásní)

16 apodkožní tkáně
Velmi častéVyrážka vyrážky,makulopapulóznívyrážky,
generalizovanévyrážky,
makulóznívyrážky,papulózní
vyrážky)
138 systémůČetnostNežádoucí účinky
Všechny
stupně
n Stupeň
& n kosterní soustavy
apojivové tkáně
Bolest zad 53řL7ů7úDČastéSelhání ledvina 5areakce vmístě
aplikace
Velmi častéÚnava133 edému, edém obličeje, periferní
edém122 b:Vrameni studie MCL snízkou dávkou pleurálnímu výpotku
*Většina účinků stupně3 avíce podleNCI-CTC pozorovaných vklinických studiích stemsirolimem
u MCL
**Většina účinků všech stupňů podleNCI-CTC pozorovaných vklinických studiích stemsirolimem
u MCL
*** Všechny účinky stupně 1 a 2 podle NCI-CTC pozorovanévklinických studiích stemsirolimem u
MCL
****Intersticiální plicní onemocněníje definovánoskupinouonemocnění vztahující se
kpreferovaným termínům:intersticiální plicní onemocnění Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny níže Tabulka 2: Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh
Třídy orgánových systémůČetnostNežádoucí účinky
Infekce ainfestacevzácnéZánět plic vyvolaný
Pneumocystis jiroveci
Porucha imunitního systémunení známoReakce typu angioneurotického
edému
Poruchy kůže apodkožní
tkáně
není známoStevens-Johnsonůvsyndrom
Poruchy svalové a kosterní
soustavy apojivové tkáně
není známoRhabdomyolýza
Popis vybraných nežádoucích účinků
Postmarketingové zkušenosti
U některých pacientů, kterým bylsouběžně podávántemsirolimus aACE inhibitory, byly hlášeny
reakce typu angioneurotického edému.
Byly hlášeny případy PCP, některé sfatálními následky Pediatrickápopulace
Ve studii fáze 1/2byl 71 pacientům 21 letNežádoucí účinky hlášené nejvyšším procentem pacientů byly hematologické neutropenie a trombocytopeniezvýšení sérové aspartátaminotransferázy zažívací Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat vesledování poměru přínosů arizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v DodatkuV.
4.9Předávkování
Neexistuje specifická léčba předávkovánítemsirolimem. Zatímco byl temsirolimusbezpečně podáván
pacientům srenálním karcinomemvintravenózních opakovaných dávkách dosahujících až mg/m2, u jednoho pacienta s MCL vedly dvě dávky 330 mg/týden temsirolimukrektálnímu krvácení
3. stupně a kprůjmu 2. stupně.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz;ATC kód: L01E GMechanismus účinku
Temsirolimus je selektivní inhibitor mTOR váže na intracelulární protein mTOR, který kontroluje buněčné dělení. Temsirolimus in vitrove vysokých koncentracích může vázat a inhibovat mTOR při absenci FKBP-12. Byla pozorována dvojfázová odpověď na dávku
jako inhibice růstu buněk. Vysoké koncentrace vedly kúplné inhibici růstu buněk in vitro, přičemž
inhibice ovlivňovaná samotnýmkomplexem FKBP-12/temsirolimus vedla kpřibližně 50% snížení
proliferace buněk. Inhibice aktivity mTOR vede k opožděnému růstu buněk ve fázi Gvnanomolárních koncentracích, a kzastavení růstu v mikromolárních koncentracíchvdůsledku
selektivního narušení translace regulačních proteinů buněčného cyklu, jako jsou např. D-cykliny, c-
myc aornitin dekarboxyláza. Když je inhibován účinek mTOR, jeho schopnost fosforylovat, atím
kontrolovat aktivitu translačních proteinůsměrem dolů od mTORKromě regulace proteinů buněčného cyklu, mTOR umí regulovat translaci hypoxií indukovatelných
faktorů, HIF-1 a HIF-2 alfa. Tyto transkripční faktory regulují schopnost nádoru adaptovat se na
hypoxické mikroprostředí aprodukovat angiogenní faktory, jako např. vaskulární endoteliální růstový
faktor HIF aVEGF vnádoru ajeho mikroprostředí, čímž se zpomaluje tvorba nových cév.
Klinická účinnosta bezpečnost
Renálníkarcinom
Bezpečnost aúčinnost temsirolimuvléčbě pokročilého RCC byla studována vedvou následujících
randomizovaných klinických studiích:
Klinická studie 1 u RCC
Klinická studie 1 byla studie fáze 3, multicentrická, 3ramenná, randomizovaná, otevřená na předtím
neléčených pacientech spokročilým RCC ase3 nebo více zcelkem 6 předem vybraných
prognostických rizikových faktorů randomizace, Karnofsky index 60 nebo 70, hemoglobin pod spodní hranicí normy, hladiny
přepočteného vápníku více než 10 mg/dl, laktátdehydrogenáza 1,5 násobek horní hranice normy,
více než 1 orgán s přítomnou metastázoupřežití progrese míra klinického přínosu, doba do selhání léčby života. Pacienti byli rozděleni podle primárního indexu nefrektomie ve3geografických oblastech
anásledně byli randomizovaně přiděleni do skupin samotný IFN-kombinaci IFN-a temsirolimusV klinické studii 1 u RCC při sledování primárního cílového parametru celkového přežitíbylo
podávání 25 mg temsirolimuspojeno se statisticky významným zlepšením vporovnání s IFN-ve2.
pre-specifické interim analýze mediánu vOS o49% vporovnání se skupinou léčenou IFN-. Temsirolimusbyl taktéž spojen se
statisticky signifikantním zlepšením vsekundárních cílových parametrech, tedy vPFS, TTF
avpoměru klinického přínosuoproti IFN-.
Kombinace 15 mg temsirolimu a IFN-neměla za následek signifikantní zvýšení celkové doby přežití
vporovnání se samotným IFN-v interim analýze 0,6965kombinací temsirolimua IFN-α vedla ke statistickysignifikantnímu zvýšení výskytu některých
nežádoucích účinkůstupně 3-4 zánět sliznicα a temsirolimem.
Souhrn výsledků účinnosti temsirolimuv klinické studii 1 u RCC
Parametrtemsirolimus
N = IFN-
n = P-hodnotaaPoměrrizik
Pre-specifická
interim analýza
Medián celkové
doby přežití
Měsíce 10,9 analýza
Medián celkové
doby přežití
Měsíce 10,9 bez progrese -
nezávislé
hodnocení
Měsíce 5,6 bez progrese -
hodnocení
zkoušejícím
Měsíce 3,8 odpovědi –
nezávislé
hodnocení
% 9,1 CI = interval spolehlivosti; NA = neuplatňuje se
aZaloženo na dlouhodobé stratifikaci předcházející nefrektomie a oblasti.
bZaloženo na stratifikaci Cox proporčního modelu rizika předcházející nefrektomie a oblasti je pouze deskriptivnícZaloženo na stratifikaci Cochran-Mantel-Hansel testu předcházející nefrektomie a oblasti.
V klinické studii 1 u RCC, 31% pacientů léčených temsirolimembylo ve věku 65 let nebo starších. U
pacientů mladších než 65 let byl medián celkové doby přežití 12 měsíců rizika 0,67CI 0,78, 1,68Klinická studie 2 u RCC
Klinická studie 2 u RCCbyla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie
unehospitalizovaných pacientů,která měla zhodnotit účinnost, bezpečnost afarmakokinetiku tří
hladin dávek temsirolimu, podávaného pacientům, kteří již předtím byli léčeni propokročilý RCC.
Primárním cílovým parametremúčinnosti byla ORR atakébyl hodnocen OS. Sto jedenáct pacientů bylo randomizovaně rozděleno vpoměru 1:1:1 adostávali 25 mg, 75 mg nebo 250 mg
temsirolimu intravenózně jednou týdně. Při 25 mg léčbu, a15 pacientů 75%Cooperative Oncology GroupORR byla5,6% Lymfom z plášťových buněk
Bezpečnost a účinnost intravenózně podávaného temsirolimu v léčběMCL, u kterého došlo krelapsu
a/nebo který je refrakterní na léčbu, byly studovány vnásledujících klinických studiích fázeKlinická studie u MCL
Klinická studie u MCL je kontrolovaná, randomizovaná, otevřená, multicentrická studie
unehospitalizovaných pacientů,porovnávající 2rozdílné dávkovací režimy temsirolimu svýběrem
terapie zkoušejícím u pacientů sMCL v relapsu a/nebo refrakterním na léčbu. Pro studii byli vhodní
pacienti sMCL absolvovali 2-7 předchozích terapií, zahrnujících antracykliny a alkylační látky, a rituximab obsahovat transplantaci krvetvorných kmenových buněkrefrakterní na léčbu. Pacienti byli náhodně rozděleni vpoměru 1:1:1 a léčeni intravenózně
temsirolimem vdávkách 175 mg intravenózně temsirolimem vdávkách 175 mg za týden vprotokolu; n=54alemtuzumab parametremstudie bylo PFS, stanovené nezávislým radiologickým a onkologickým vyšetřením.
Sekundární cílový parametrúčinnosti představovalo OS a ORR.
Výsledky klinické studie u MCL jsou sumarizovány vnásledující tabulce. Temsirolimus vdávkách
175/75statistickysignifikantnímu zlepšení PFS vporovnání spacienty sMCL vrelapsu a/nebo refrakterním
na léčbu,a kteří byli léčenipodle výběru zkoušejícího mediánve skupině pacientů,která dostávaladávkytemsirolimu 175/75mgprodloužen o 2,9 měsíců vporovnání se skupinou léčenou podle výběru zkoušejícího bylo podobné.
Temsirolimus byl také spojen se statisticky významnými výhodami oprotiléčbězvolenézkoušejícím
vsekundárním cílovémparametru ORR. Hodnocení PFS a ORR bylo založeno na nezávislém
zaslepeném radiologickém hodnocení odpovědi tumoru při použití kritérií International Workshop
Criteria.
Souhrn výsledků účinnosti temsirolimuv klinické studii u MCL
ParametrTemsirolimus
175/75mg
n = Výběr
zkoušejícího
n = P-hodnotaPoměrrizika
Medián přežití
bez progreseb
Měsíce CI)
4,8 odpovědib
% 22,2 Celková doba
přežití
Měsíce 12,8 jednoho roku
Měsíce 0,47 bHodnocení nemoci je založeno na radiografickém posouzení nezávislým radiologem
aposouzení klinických údajů nezávislým onkologem.
cPorovnání s výběrem zkoušejícího založené na log-rank testu.
dPorovnání se samotným výběrem zkoušejícíhozaložené na Fisherově exaktním testu.
Zkratky: CI = interval spolehlivosti; NA = neuplatňuje se
Vrameni,kde byl podáván temsirolimus 175 mg zkoušejícího Vklinické studii u MCL nebyl rozdíl vúčinnosti u pacientů sohledem na věk, pohlaví, rasu,
zeměpisnou oblast, nebo na úvodní hodnoty onemocnění.
Pediatrickápopulace
V ověřovací studiibezpečnosti a účinnostifáze 1/2byl 71 pacientům jednou týdně ve třech týdenních cyklech. Včásti 1dostávalo14 pacientů ve věku od 1 do 17 let
spokročilými, recidivujícími/refrakterními solidními nádory temsirolimus vdávkách od10 mg/m2do
150mg/m2. Včásti 2byl podáván45 pacientům ve věku od 1 do 17 let srecidivujícím/relabujícím
rabdomyosarkomem, neuroblastomem nebo s gliomemvysokého stupně malignity gliomybyly pozorovány u dospělých Temsirolimus byl shledán neúčinným u pediatrických pacientů sneuroblastomem,
rabdomyosarkomem a u pacientů sgliomem vysokého stupně malignity neuroblastomem byla míra objektivní odpovědi5,3% nebyla pozorována žádná odpověď na léčbu u pacientů s rabdomyosarkomem nebo sgliomem
vysokého stupně malignity. Žádná ze 3 skupin nesplnila kritérium postupu do druhé fáze2-fázového
plánu dle Simona.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem Toriselu všech podskupin pediatrické populaceslymfomem zplášťových buněk 5.2Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po podání jedné dávky 25 mg temsirolimupacientům snádorovým onemocněním byla průměrná Cmax
vplné krvi585 ng/ml odhadovaná Cmax vplné krvi na konci infuze 2457 ng/ml vprůběhu
1. týdne a 2574 ng/ml vprůběhu

3. týdne.
Distribuce
Temsirolimus vykazuje polyexponenciální pokles koncentrací vplné krvi adistribuce je důsledkem
preferenční vazby na FKBP-12 vkrvinkách. Průměr±standardní odchylka Distribuce temsirolimu je závislá na dávce sprůměrným navázáním na krvinkypři 1,4 mg byl průměrný distribuční objem vustáleném stavu v plné krvi u pacientů snádorovým onemocněním
172 litrů.
Biotransformace
Sirolimus, rovnocenně účinný metabolit temsirolimu, byl zjištěn jako hlavní metabolit učlověka
po intravenózní léčbě. V průběhu metabolických in vitrostudií stemsirolimem byly detekovány
sirolimus, seco-temsirolimus aseco-sirolimus; vedlejšími metabolickými přeměnami byly
hydroxylace, redukce ademetylace. Po podání jednotlivé intravenózní dávky 25 mg pacientům
skarcinomembyla AUC sirolimu 2,7násobkem AUC temsirolimu, zejména kvůli delšímu poločasu
vylučování sirolimu.
Eliminace
Po jednorázovém intravenózním podání 25 mg temsirolimu byla průměrná SD systémová clearance
temsirolimu zplné krve 11,42,4 l/h. Průměrný biologický poločas temsirolimu byl
17,7hodinyasirolimu 73,3 hodiny. Po podání značeného [14C] temsirolimu probíhalo vylučování
především stolicí podané dávky ze 4,6%. To, že sulfátovénebo glukuronidové konjugáty nebyly diagnostikovány
vlidských vzorcích stolice,naznačuje, že se sulfatacea glukuronidacenejeví jako hlavní cestypři
vylučování temsirolimu.Proto se neočekává, že inhibitory těchto metabolických cestovlivní
vylučování temsirolimu.
Modelově předpovídané hodnoty clearance plazmy po podávání dávek 175 mg po dobu 3 týdnů
anásledně 75 mg po dobu 3 týdnů svědčí o koncentraci metabolitů temsirolimu přibližně 1,2 ng/ml
akoncentraci metabolitů sirolimu přibližně 10,7 ng/ml.
Bylo zjištěno, že temsirolimus a sirolimus jsou substráty pro P-gp in vitro.
FarmakokinetickýInhibice CYPizoforem
Vin vitro studiíchlidských jaterních mikrosomů inhiboval temsirolimus katalytickou aktivitu
CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C9 a CYP2C8 sKi hodnotami 3,1;1,5;14 a 27 μmolvdaném pořadí.
Hodnoty IC50 pro inhibiciCYP2B6 a CYP2E1 temsirolimem byly 48 a 100 μmolvdaném pořadí.Na
základě střední hodnoty koncentraceCmax2,6 μmoltemsirolimuvplné krviu pacientů s MCL, kteří
jsou léčenidávkou175 mg, je potenciál pro interakcese současně podávanými léčivými přípravky,
které jsou substráty CYP3A4/5 u pacientů léčených dávkami temsirolimu 175 mg Farmakokinetické modelování nafyziologickém základěprokázalo, že po čtyřech týdnech léčby
temsirolimem se AUC midazolamu můžezvýšit 3krát až 4krát a Cmax přibližně 1,5krátvpřípadě, když
je midazolam podán vprůběhu několika hodin po zahájení infuze temsirolimu.Je ale
nepravděpodobné, že koncentrace temsirolimuv plné krvipo jeho intravenózním podáníbude
inhibovat metabolickouclearance současně podaných léčivých přípravků, které jsou substráty
CYP2C9, CYP2C8, CYP2B6 nebo CYP2EZvláštní skupiny populace
Porucha funkce jate
Temsirolimus by měl být u pacientů sporuchou funkce jater podáván s opatrností.
Temsirolimus je vylučován především játry.
Farmakokinetika temsirolimu asirolimu byla zjišťována v otevřené studii se zvyšováním dávek u pacientů spokročilými malignitami,a to buď snormální, nebo sporuchou funkce jater. U 7 pacientů s
těžkouporuchou funkce jater hodnota plochy pod křivkou slehkouporuchou funkce jaterdoporučuje snížení dávky temsirolimu na 10 mg pro zajištění expozice temsirolimu a sirolimu vkrvi
4.4AUCsum temsirolimu a sirolimusu 8. den u pacientů s lehkouaž středně těžkou poruchou funkce jater,
kterým byl podáván temsirolimus v dávce25 mg,byla podobná jako u pacientů bez poruchy funkce
jater,kterým je podávána dávka75 mg středně těžká: přibližně 12380ng*h/ml, n=6; normální:přibližně 10580 ng*h/ml, n=4Pohlaví, hmotnost, rasa, věk
Farmakokinetika temsirolimu a sirolimu nebyla signifikantně ovlivněna pohlavím anitělesnou
hmotností. Nebyly zjištěny relevantní rozdíly při porovnávání kavkazské populace sjaponskou nebo
černošskou populací.
Analýza farmakokinetických údajů u populace ukázala, že zvýšená tělesná hmotnost 158,9 kgFarmakokinetické údaje otemsirolimu asirolimu jsou dostupné propacienty až do 79 let věku. Nezdá
se, že by věk signifikantně ovlivňoval farmakokinetiky temsirolimu a sirolimu.
Pediatrickápopulace
Udětské populaceclearance temsirolimu byla nižší a expozice pacientů. Na rozdíl od toho byla expozice sirolimu úměrně snížena u dětských pacientů tak, že
celková expozice, měřeno součtem temsirolimu a sirolimu AUC u dospělých pacientů.
5.3Předklinické údaje vztahující se kbezpečnosti
Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány vklinických studiích, ale byly pozorovány vpokusech na
zvířatech po expozici podobné klinické expozicinebo dokonce nižší,a vmožné souvislosti pro
klinické použití,byly následující: vakuolizace buněk ostrůvků pankreatu tubulární degenerace zánět tračníku/céka Průjem s kombinovaným zánětem céka nebo tračníku byl pozorován uopic abyl spojen se zánětlivou
odpovědí, amohl by vznikat vdůsledku narušení rovnováhy normální střevní flóry.
Celková zánětlivá reakce, podle zvýšené hladiny fibrinogenu a neutrofilů, a/nebo změn vhladině
sérových proteinů, byla pozorována u myší, potkanů a opic,ikdyž vněkterých případech byly tyto
patologické změny připsány kožnímu nebo střevnímu zánětu, jak je uvedeno výše. Uněkterých zvířat
nebyly pozorovány specifické klinické ani histologické změny, které by nasvědčovaly zánětu.
Temsirolimus nebyl genotoxický vsérii testů in vitrotyphimuriuma Escherichia coli,forward mutace umyších lymfomových buněk achromozomové
aberace ovárií čínských křečíkůStemsirolimem nebyly provedeny studie kancerogenity, avšak sirolimus, hlavní metabolit
temsirolimu u člověka, byl kancerogenní umyší apotkanů. Ve studiích kancerogenity umyší a/nebo
potkanů byly pozorovány následující účinky: granulocytová leukemie, lymfom, hepatocelulární
adenom akarcinom, atestikulární adenom.
U myší, potkanů a opic bylo pozorováno snížení hmotnosti varlat a/nebo histologické léze tubulární atrofie a tubulární obří buňkypřídatných pohlavních orgánů na zvířatech byla zjištěna snížená fertilita a částečně reverzibilní snížení počtu spermií u samců
potkanů. Dávky, kterým byla vystavena zvířata, byly nižší, než jsou klinicky významné dávky
temsirolimu pro člověka.
6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1Seznam pomocných látek
Koncentrát
Ethanol
Tokoferol-alfa Polysorbát 80 6.2Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen sjinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny vbodě6.Přípravek Torisel30mg koncentrát se nesmí přímo přidávat do vodných infuzních roztoků. Přímé
přidání koncentrátu Torisel30mg do vodných infuzních roztoků má za následek precipitaci léčivého
přípravku.
Vždy rozřeďte koncentrát přípravkuTorisel 30mg s 1,8 ml dodanéhorozpouštědlapředtím, než jej
přidáte kinfuznímu roztoku.Směs koncentrátua rozpouštědlamůže být podávánapouze vinjekčním
roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml Po naředěnípřípravek Toriselobsahuje polysorbát 80, který zvyšuje míru vyluhování
di-při přípravě apodávání přípravku Torisel. Je důležité přesně dodržovat doporučení v bodech 4.2 a6.6.
Vaky azdravotnické prostředky zPVC nesmí být používány pro podávání přípravků obsahujících
polysorbát 80, protože polysorbát 80 uvolňuje zPVC DEHP.
6.3Doba použitelnosti
Neotevřená lahvička
roky
Po prvnímnaředěníkoncentrátu přípravku Torisel30mg 1,8 ml dodaného rozpouštědla
24 hodin, je-li uchováván při teplotě do 25C achráněn před světlem.
Po dalším rozředění sinjekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ ml hodin, je-li uchováván při teplotě do 25 Ca chráněn před světlem.
6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání po naředění léčivého přípravku,viz bod 6.6.5Druh obalu a obsah balení
Koncentrát
Čirá injekční lahvičkaze sklaobsahuje 1,2 ml koncentrátu.
Rozpouštědlo
Injekční lahvička uzávěremobsahuje 2,2ml rozpouštědla.
Velikost balení: 1 injekční lahvička koncentrátu a1 injekční lahvička rozpouštědla.
6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Během zacházení apřípravy má býtpřípravek Toriselchráněn před nadměrným pokojovým
aslunečním světlem.
Přípravek Toriselpo rozpuštění obsahuje polysorbát 80,a proto je nutnépři podávánípoužívat
správnémateriályVaky/nádoby, které přijdou do styku spřípravkem Torisel, musí být vyrobeny ze skla, polyolefinu
nebo polyethylenu.
Torisel,koncentrát a rozpouštědlo majíbýt před podáním vizuálně zkontrolovány na přítomnost částic
a změnu zbarvení.
Nepoužívejte vpřípadě, že jsou přítomny částice nebo při změně zbarvení. Použijte novou
injekční lahvičku.
Rozpouštění
Koncentrát pro infuzní roztok musí být zředěn dodaným rozpouštědlem před podáním
vinjekčním roztoku chloridu sodnéhoo koncentraci9mg/ml Poznámka: Léčení MCL vyžaduje použít víceinjekčníchlahviček pro každou dávku nad 25 mg.
Obsah každé lahvičkypřípravkuToriselse musí rozpustit podle níže uvedeného návodu. Požadované
množství směsi koncentrátu zinjekční lahvičky a rozpouštědla se musí smísit v jedné injekční
stříkačce na rychlou injekci s 250 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml 4.2Směs koncentrátu a rozpouštědla mábýt vizuálně zkontrolovánana přítomnost pevných částic a
změnu zbarvení.
Nepoužívejte vpřípadě, že jsou přítomny částice nebo při změně zbarvení.
Následující 2 kroky při přípravě roztoku musí být provedeny v aseptických podmínkách podle
národních standardů pro zacházení scytotoxickými/cytostatickými léčivými přípravky:
KROK 1:ŘEDĚNÍ KONCENTRÁTU PRO INFUZNÍ ROZTOK DODANÝM
ROZPOUŠTĚDLEM
Stáhněte1,8 ml dodaného rozpouštědla.
Vstříkněte 1,8 ml rozpouštědla do injekční lahvičky koncentrátu Torisel30mg koncentrát.
Dobře promíchejte rozpouštědlo a koncentrát obracením lahvičky. K odstranění vzduchových
bublin je třeba ponechat dostatečný čas. Roztok má být čirý až mírně zakalený, bezbarvý nebo
světle žlutýaž žlutý, bez jakýchkoli viditelných mechanických částic.
Jedna injekční lahvička koncentrátu Toriselobsahuje 30 mg temsirolimu: když se 1,2 ml koncentrátu
smísí s 1,8 ml dodaného rozpouštědla, výsledný objem je 3,0 ml a koncentrace temsirolimu je mg/ml. Směs koncentrátu a rozpouštědla je stabilní při teplotě do 25C po dobu až 24hodin.
KROK 2:PODÁNÍ SMĚSI KONCENTRÁTUPRO INFUZNÍ ROZTOKSROZPOUŠTĚDLEM
VINJEKČNÍM ROZTOKU CHLORIDU SODNÉHOO KONCENTRACI 9MG/ML Stáhněte požadované množství směsi koncentrátu a rozpouštědla Rychle vstříkněte stažený objem do 250 ml injekčního roztokuchloridu sodného o koncentraci
mg/mlVzniklá směs se následně promísí převracením infuzního vaku nebo láhve. Přitom je třeba se vyhnout
nadměrnému třepání, které by mohlo vyvolat tvorbu pěny.
Výsledný zředěný roztok ve vaku nebo vláhvi má být před podáním vizuálně zkontrolován na
přítomnost částic ana změnu zbarvení.Připravený roztok přípravku Toriselv 0,9% injekčním roztoku
chloridu sodného má být chráněn před nadměrným pokojovým a slunečním světlem.
Léčení MCL vyžaduje použít více injekčních lahviček pro každou dávku nad 25 mg.
Podání
Podání připraveného roztoku mábýt skončeno do šesti hodin od doby prvního smísení
přípravkuTorisels injekčním roztokem chloridu sodnéhoo koncentraci 9 mg/ml Přípravek Toriselse podává vinfuzi trvající 30až60minut jednou za týden. Kzabezpečení
přesného podávání léčivého přípravku se dává přednost použití infuzní pumpy.
Aby se předešlo nadměrné ztrátě léčiva asnížila se míra vyluhování DEHP, musí se při
podávání používat správné materiály. Při podávání přípravku Toriselse musí používat
zdravotnické prostředky neobsahující DEHP nebo PVC ahadičkys vhodným filtrem.
Doporučuje se polyetersulfonový in-line filtr s velikostí pórů do 5 mikronů, aby se vyloučila
možnost podání mechanických částic větších než 5 mikronů v infuzi. Pokud filtr není součástí
použité soupravy pro podání, má být filtr připojen na konec soupravy předtím, než směs dosáhne žíly pacienta. Mohou být použity koncové filtry různé velikosti pórů
vrozmezí od 0,2 do 5 mikronů. Použití filtru, který je součástí soupravy, současně skoncovým
filtrem, se nedoporučujePo zředění obsahuje přípravek Toriselpolysorbát 80,a proto je nutné při podávání používat
správné materiály Veškerýnepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními
požadavky.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 1050 Bruxelles
Belgie
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLOEU/1/07/9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 19.listopadu Datum posledního prodloužení registrace:13. července 10.DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou kdispozicina webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravkyna adresehttp://www.ema.europa.eu
PŘÍLOHA II
A.VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISREACE
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ SOHLEDEM NA BEZPEČNÉ
AÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A.VÝROBCE ODPOVĚDNÝZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Wyeth Lederle S.r.l.
Via Franco Gorgone
Zona Industriale
95100 Catania
Itálie
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis bod 4.2C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
Pravidelně aktualizované zprávy obezpečnostiPožadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny vseznamu referenčních
dat Unie změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ SOHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti aintervence v oblasti farmakovigilance
podrobně popsanéve schválenémRMP uvedeném v modulu 1.8.2registracea ve veškerých
schválenýchnásledných aktualizací RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky;
 při každé změně systému řízení rizik, zejména vdůsledku obdržení nových informací, které
mohouvést kvýznamným změnám poměru přínosů a rizik, nebo zdůvodu dosažení význačného
milníku PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Torisel30mg koncentrát a rozpouštědlo proinfuzní roztok
temsirolimusum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička 1,2 ml koncentrátu pro infuzní roztokobsahuje temsirolimusum30 mg.
Po prvním naředění koncentrátu1,8 ml dodaného rozpouštědla je koncentrace temsirolimusummg/ml.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Koncentrátdále obsahuje: ethanol, tokoferol-alfa citronovouRozpouštědlo obsahuje: polysorbát 80 Další informace jsou v příbalové informaci.
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAHBALENÍ
Koncentrát a rozpouštědlo pro infuzní roztok
Jedna injekční lahvička 1,2 ml koncentrátu
Jedna injekční lahvička 2,2 ml rozpouštědla
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím je nutné naředit.
Infuzní podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci a návod na ředění.
Intravenózní podání.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Cytotoxická látka: zacházejte s opatrností.
8.POUŽITELNOST
EXP
Přečtěte si vpříbalové informaci o době uchovávání naředěného léčivého přípravku.
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičky vkrabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard pde la Plaine 1050 Bruxelles
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/07/13.ČÍSLO ŠARŽE
č.š.:
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se -odůvodnění přijato
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR–DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
INJEKČNÍ LAHVIČKA KONCENTRÁTU
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Torisel30mgsterilníkoncentrát
temsirolimusum
Intravenóznípodání
2.ZPŮSOB PODÁNÍ
Zředit před použitím.
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
1,2 ml
6.JINÉ
Cytotoxická látka
Uchovávejte vchladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku vkrabičce.
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
INJEKČNÍ LAHVIČKA ROZPOUŠTĚDLA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Rozpouštědlo pro Torisel
i.v. podání
2.ZPŮSOB PODÁNÍ
Viz příbalová informace.
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
2,2 ml
6.JINÉ
Obsahuje: polysorbát 80 B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: Informace pro uživatele
Torisel 30mg koncentráta rozpouštědlo proinfuzní roztok
temsirolimusum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
-Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovatpřečíst znovu.
-Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře,lékárníkanebo zdravotní sestry.
-Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků,sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře.Stejněpostupujte vpřípadějakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny vtéto příbalové informaci.Viz bod Co naleznete vtéto příbalové informaci
1.Co je přípravek Torisela kčemu se používá
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Toriselpoužívat
3.Jak se přípravek Toriselpoužívá
4.Možné nežádoucí účinky
5.Jak přípravek Toriseluchovávat
6.Obsah balení a další informace
1.Co je přípravek Torisel a kčemu se používá
Přípravek Torisel obsahuje léčivou látku temsirolimusum.
Temsirolimus je selektivní inhibitor enzymu mTOR adělení nádorových buněk.
Přípravek Toriselje určen k léčběnásledujících typů nádorového onemocněníu dospělých:
-Pokročilý karcinomledviny -Předchozí léčenýlymfom z plášťových buněk, druh nádorového onemocnění, zasahující
lymfatické 2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Torisel používat
Nepoužívejtepřípravek Torisel
-jestliže jste alergickýtohoto přípravku uvedenou vbodě -jestliže jste alergickýledviny-jestliže máte lymfom zplášťových buněk a problémy sjátry.
Upozornění a opatření
Před použitím přípravku Torisel se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou
-jestliže jste alergickýzjiných zdravotních důvodů.Antihistaminika jsou podávána jako prevencealergickýchreakcí
na přípravek Torisel včetně některých život ohrožujících reakcí a vzácně ireakcí končících
úmrtím.Poraďte se se svým lékařem o jiných možnostechléčby.
-jestliže máte nebo jste mělskrvácením nebo stvorbou podlitin, nebo užíváte-li léky k prevenci srážení krve warfarin a acenokumarolkrvácení do mozku.Informujte svého lékaře, pokud užíváte léky na ředění krve nebo máte
jakékoli krvácení nebo problémy s výskytempodlitin během léčby přípravkem Torisel.
-jestliže jste dušnýimunitní systémriziko výskytu infekcí krve, kůže, horních cest dýchacích cest.Informujte svého lékaře, pokud jsou tyto příznaky nové nebo se zhoršujínebo pokud
užíváte nebo jste vposlední době užíval-jestliže máte nebo jste mělintersticiální zánětplic. Někteří pacienti neměli žádné příznaky nebo měli jen minimální
příznaky.Váš lékař Vám proto doporučívyšetření plic počítačovým tomografem nebo rentgen
hrudníku před zahájením a v průběhuléčby přípravkem Torisel. Informujte okamžitě svého
lékaře, pokud zaznamenáte nové nebo zhoršující se problémy s dýcháním, jako jsou dušnost
nebo obtížné dýchání.
-jestliže pijete alkohol nebo jste alkoholik může uškodit pacientům, kteří pijí alkohol nebo kteří jsou závislí na alkoholu.Informujte svého
lékaře, pokud máte problém spitím alkoholu [alkohol]“-jestliže máte nebo jste mělledvin.
-jestliže máte nebo jste mělléčby přípravkem Toriselrozvinouněkteréz následujících známek a příznakůjaterních
problémů: svědění, žluté zbarvení očí nebo kůže, tmavá moč a bolest nebo nepříjemný pocit
voblasti v pravé horní oblasti břicha. Lékař Vám provedekrevní testy kvůli kontrole funkce
jater a poté může rozhodnout o snížení dávky přípravku Torisel.
-jestliže máte nebo jste mělzvyšovat hladiny triglyceridů a/nebo cholesterolu,ato si může vyžádat léčbu hypolipidemiky
-jestliže máte podstoupit operační zákrok nebo jste jej právě podstoupilToriselmůže zvýšit riziko problémů při hojení ran. Před operací Vám bude pravděpodobně
přípravek Torisel vysazen.Lékař rozhodne, kdy začnete přípravek Toriselpoužívat znovu.
-jestližeplánujete dát se očkovat v průběhu léčby přípravkem Torisel.Očkování může být
méně účinnéneboje třeba se během léčby přípravkem Torisel některým očkováním úplně
vyhnout.
-jestliže jste ve věku nad 65 let.Světší pravděpodobností můžete mít některé nežádoucí
účinky, včetně otoku obličeje, průjmu, zápalu plic, úzkosti, deprese, dušnosti, sníženého počtu
bílých krvinek vkrvi, bolesti svalů, změny chuťového vnímání, infekce horních cest dýchacích,
hromadění tekutiny vokolí plic, vředů a zánětů dutiny ústní a/nebo trávicího traktu, rýmy,
závratí a infekcí.
-přípravek Torisel může zvyšovat hladinu glukózy vkrvi a zhoršovat cukrovku mellitusžízeň nebo vyšší frekvenci a množství moči.
-přípravek Torisel může snížitpočet bílých krvinek a krevních destiček, které napomáhají
srážení krve a odoláváníinfekcí.Totomůže zvýšit riziko krvácení/tvorby podlitin a infekcí
-jestliže máte nebo jste mělpředepíše oční prohlídku před zahájením a vprůběhu léčby přípravkem Torisel.
-jestliže dostávátepřípravek Torisel, můžete být vystavenonemocnění, jako jsounádorováonemocnění kůže a nádorováonemocněnílymfatickýchuzlin
-jestliže dostáváte přípravek Torisel,můžete být vystavenpříhody je bolest nebo pocit tlaku na hrudníku, vpaži, ramenou nebo čelisti, dušnost, nevolnost na zvraceníMáte-li jakékoli obavy, poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
Děti a dospívající
Tento přípraveknení určen dětem anidospívajícím do 18 let, neboť pokročilý karcinom ledviny a
lymfom zplášťových buněk nejsou u těchtopacientůa tento přípravekneníúčinnýpři léčbě jiných
druhů karcinomů.
Další léčivé přípravky a přípravek Torisel
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užívaldobě.
Některépřípravkymohou interferovat přeměnoupřípravku Torisel, a proto může být požadována úprava dávek. Mělsvého lékařenebo lékárníka, pokud užíváte některé znásledujících přípravků:
-inhibitory proteázy,užívají se kléčbě viru lidské imunodeficiences -antibiotika ketokonazolua vorikonazolu-nefazodon nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, které se používají
kléčbě deprese
-přípravky kléčbě epilepsie, včetně karbamazepinu, fenytoinu a fenobarbitalu
-rifabutin používaný k léčbě osobsHIV a dalšíchonemocnění
-rostlinnénebo přírodní léky obsahující třezalku tečkovanou používají kléčbě lehkédeprese
-inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu alisinoprilvysokého krevního tlaku nebo dalších problémůtýkajících se srdce a cév
-amfifilní léky, používané kléčbě poruchsrdečního rytmustatiny používané kléčběvysoké hladiny cholesterolu vkrvi
-sunitinib, používaný kléčbě karcinomu ledviny -léky, které jsou P-gp substráty lenalidomid, paklitaxel)
-kanabidiol Přípravek Torisel sjídlem a pitím
Grapefruit a grapefruitový džus mohouzvýšit koncentracipřípravkuToriselvkrvi a měljim vyhnout.
Těhotenstvíakojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte nebo myslíte, že jste těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se
svým lékařem, než začnete tento přípravek dostávat.
Přípravek Toriselnebyl studovánutěhotných žen a nesmí se používat vprůběhu těhotenství, pokud to
není bezpodmínečně nutné.
Ženy ve věku, kdy mohou otěhotnět,musí po dobu léčbypřípravkem Toriselzabránit otěhotnění
používáním vhodné antikoncepce. Muži spartnerkami ve věku, kdy mohou otěhotnět,by měli po dobu
léčbypřípravkem Toriselpoužívat vhodnou antikoncepci.
Ženy nesmíkojit po dobu léčbypřípravkem Torisel, protože tento přípravekmůže ovlivnitrůst
avývoj dítěte.
Přípravek Torisel obsahujealkohol poradit se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek používat.
Přípravek Torisel obsahujepropylenglykol. Pokud jste těhotná,nepoužívejte tento léčivý přípravek,
pokud Vám to nedoporučí lékařPropylenglykol může přecházet do mateřského mléka. Pokud kojíte, nepoužívejte tento léčivý
přípravek, pokud Vám to nedoporučí lékař propylenglykol“Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Není pravděpodobné, že přípravek Torisel má vliv na schopnost řídit dopravní prostředky a
obsluhovat stroje.
Avšak velmi častým nežádoucím účinkem je nevolnostusínání aspaní. Pokud se necítíte dobře spaním, věnujte zvýšenou pozornost řízení dopravních prostředků nebo obsluze strojů.
U pacientůs lymfomem zplášťových buněk, kteří dostávají vyšší dávku přípravku Torisel, může
množství alkoholu vtomto přípravkusnížit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje„Přípravek Torisel obsahuje ethanol [alkohol]“Přípravek Torisel obsahujeethanol Tento léčivý přípravek obsahuje ethanol vína v dávce25 mg.Pacientis lymfomem zplášťových buněk, kterým je podávána při zahájení léčby
vyšší dávka 175 mg přípravku Torisel, mohou získat dávku ethanoluodpovídající122ml piva nebo
49ml vína vdávce. Může Vám uškodit, pokud jste závislýtěhotných nebo kojících žen, dětí a rizikových skupin, jako jsou pacienti sjaterním onemocněním
nebo epilepsií.
Množství alkoholu v tomto léčivém přípravku pravděpodobně nebude mít účinky u dospělých
a dospívajících, a jeho účinky u dětí pravděpodobně nebudou patrné. Může mít některé účinky
u kojenců a mladších dětí, např. pocit ospalosti.Pokud jste závislýlékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete přípravek používat.
Množství alkoholuv tomto léčivém přípravku může změnit účinky jiných léků. Pokud užíváte jiné
léky, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Množství alkoholu vtomto léčivémpřípravku může snížit pozornost při řízení motorových vozidel
nebo obsluze strojůnebo změnit účinek jinýchlékůdopravních prostředků a obsluha strojů“Přípravek Torisel obsahujepropylenglykol
Přípravek Torisel obsahuje503,3mg propylenglykoluv každé 25mg dávce, což odpovídá
201,33mg/ml.Pokud je Vaše dítě mladší než 5 let, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem, než
mu podáte tento léčivý přípravek, a to zejména pokud jsou mu podávány jiné léčivé přípravky, které
obsahují propylenglykol nebo alkohol.Pokud jste těhotná nebo kojíte,či pokud trpíte onemocněním
jater nebo ledvin, nepoužívejte tento léčivý přípravek, pokud Vám to nedoporučí lékař. Váš lékař
může provést další kontroly, zatímco budete používat tento léčivý přípravek.
3.Jak se přípravekTorisel používá
Přípravek Toriselbude vždy připravený apodaný lékařem nebo jiným zdravotnickým pracovníkem
jako nitrožilní infuze Přibližně 30 minutpřed podáním dávky přípravku Torisel Vám mábýt přímo do žíly podána injekce
antihistaminika Koncentrát přípravkuToriselkoncentrát se musí nejprve zředit1,8 ml dodaného rozpouštědla, aby
bylo dosaženokoncentracetemsirolimu 10 mg/ml před podáním vinjekčním roztoku chloridu
sodného o koncentraci 9 mg/ml Doporučená dávka při karcinomuledvinyje 25 mg, podaných v30až 60 minutové infuzi infuziDoporučená dávka při lymfomu z plášťových buněk je 175 mg, podaných v30-až60minutové infuzi
Léčbapřípravkem Toriselmápokračovat,dokud přináší prospěch nebo až do výskytu nepřijatelných
nežádoucích účinků.
Přípravekje připravován apodáván zdravotnickým pracovníkem, je proto velmi nepravděpodobné, že
by Vám byla podána nadměrná dávkanebo,že byste dávku vynechalPokud si nejste jistýMáte-li jakékoli další otázky týkající sepoužití tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.
4.Možné nežádoucí účinky
Podobnějako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout ukaždého.
Nežádoucí účinky se mohou více projevit při vyšších dávkách 175mg /týdněvpočáteční fázi léčby
lymfomu z plášťových buněk.
Nejčastější nežádoucí účinky pozorované během léčby přípravkem Torisel jsou uvedeny níže. Pokud
zaznamenáte některýznich, okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.
Alergické reakce
Mělangioedému,jakootok obličeje, jazyka nebo hltanu a problémy sdýcháním.
Pokud pocítíte některý ztěchto příznaků během podávání přípravku Torisel, lékař nebo zdravotní
sestra přerušíinfuzi.
Krvácení do mozku
Mělunavenpříznaky mohou být způsobeny krvácením do mozku.
Proděravěnístřeva
Neprodleně vyhledejtelékařskou pomoc, jestliže máteakutní bolesti břicha, vysokou horečku, pocit
na zvracenía zvracenínebokrev ve stolici. Tyto příznaky mohou být způsobeny proděravěnímstřeva.
Selhání ledvin
Neprodleně vyhledejtelékařskou pomoc, jestliže trpíte celkovýmotokem, dušností, únavou. Tyto
příznaky mohou být způsobeny náhlým snížením funkceledvin.
Plicní embolie
Neprodleně vyhledejtelékařskou pomoc, jestliže pocítíte dušnost, bolest na hrudi, vykašláváte krev,
objeví se zrychlený srdeční tep, pocit na zvracení, mdloby,pocení, sípání a vlhkánebo namodralá
kůže. Tyto příznaky mohou být způsobeny krevní sraženinou ve Vašich plicích.
Neprodleně informujtetaké svého lékaře
-jestliže máte kašel, bolest na hrudi, potíže s dýcháním. Lékař Vás pošle navyšetření hrudníku
rentgenem.
-jestližedojde kesnížení počtu bílých krvinek. To může vést ke zvýšení rizika vzniku horečky a
infekce.
-jestliže dojde ke snížení počtu krevních destiček To může zvýšit riziko krváceníve Vašemtěle.
-jestliže dojde ke zvýšení hladiny cholesterolu a triglyceridů vkrvi.
-jestliže máte nadměrnou žízeň nebo vyšší frekvenci a množství moči. Lékař Vám může
předepsat inzulin a/nebo perorální antidiabetika.
-jestliže jste nedávno podstoupilTorisel, dokud nedojde kúplnému zhojení, neboť tento přípravek může negativně ovlivnit
hojení ranpo chirurgickémzákroku.
Další nežádoucí účinky přípravku Torisel mohou zahrnovat
Velmi časté nežádoucí účinkyCelkový pocit slabosti, zimnice, otok ze zadržování tekutin, bolest na hrudi a kloubůhorečka, vředya zánět v dutiněústní a/nebo zánět trávicího traktu, kašel, zápal plic, krvácení znosu,
vyrážka, svědění, suchá kůže, snížená chuťkjídlu, dušnost, snížená hladina draslíku vkrvi vyvolat svalovou slabostkrvinek,který je spojen se zvýšeným rizikem infekcí,vysokáhladina cukru vkrvi, vysoká hladina
cholesterolu, vysoká hladina triglyceridů, abscesy očí, chřipky, virové infekce, bronchitidy ledvinnízký počet krevních destiček, který může zvýšit riziko krvácenía tvorbupodlitin.
Časté nežádoucí účinky Rýma, zčervenání aotok dásní, bolest vdutině ústní bolest vkrku, vysoký krevní tlak, zarůžovělé oko včetně poruchy tvorby slz, ztráta chuti, zčervenání
aotok voblasti vlasových míškůzvýšená krevní srážlivost hladiny fosfátů vkrvi, infekce horních cest dýchacích,zápalplic, tekutina vdutině hrudní, infekce
krve, dehydratacekrvácení do kůže infekce, infekce močových cest, zánět močového měchýře, změny v krevních testech odrážející funkci
jater, vysoká hladina krevních tuků jiných než triglyceridů, diabetes Méně časté nežádoucí účinkyVýpotek vosrdečníku krveKrvácení do mozku u pacientů snádorem mozku nebo schudokrevností, oční krvácení.
Plicní embolie, proděravění střeva zánět a otok hlasivek.
Vzácné nežádoucí účinky Infekce plic způsobená Pneumocystis jiroveci Nežádoucí účinky,u kterých četnost není známa Otok obličeje, rtů, jazyka, a hrdla, který může vyvolat potíže přidýchání.
Závažnéreakce kůže a/nebo sliznic, které mohou zahrnovat bolestivé puchýře a horečku Johnsonův syndromNevysvětlitelná bolest svalů, citlivost nebo slabost, které by mohly signalizovat poškození svalů
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoliz nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
vtéto příbalové informaci.Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného vDodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků
můžete přispět kzískání více informací obezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Torisel uchovávat
Uchovávejtetento přípravek mimo dohleda dosahdětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku injekční lahvičky a na
krabičce. Doba použitelnosti se vztahuje kposlednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte vchladničce Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Po prvním zředění koncentrátu 1,8 ml dodaného rozpouštědla může být vzniklýroztok před dalším
ředěním uchováván až po dobu 24 hodin při teplotě do 25 C a chráněný před světlem.
Po dalším zředění koncentrátu injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml může být vzniklý roztok uchováván až po dobu 6 hodin přiteplotě do 25 C a chráněný před světlem.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s
přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
6.Obsah balení a další informace
Co přípravek Toriselobsahuje
-Léčivou látkou je temsirolimusum.
Jedna injekční lahvička koncentrátu obsahuje temsirolimusum30 mg.
Po prvním naředění koncentrátu dodaným rozpouštědlem temsirolimusum10 mg/ml.
-Pomocnými látkami vkoncentrátu jsou ethanol, tokoferol-alfa obsahujepropylenglykol“Jak přípravek Toriselvypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Toriselje koncentrát arozpouštědlo pro infuzní roztok.
Koncentrát je čirý bezbarvý až světležlutý roztok. Rozpouštědlo je čirý až jemně zakalený, světle
žlutýaž žlutý roztok. Roztoky nesmějí obsahovat žádné viditelné částice.
Balení přípravku Toriselobsahuje jednu skleněnou injekční lahvičku s1,2 ml koncentrátu ajednu
skleněnou injekční lahvičku s2,2 ml rozpouštědla.
Držitel rozhodnutí o registraci
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 1050 Bruxelles
Belgie
Výrobce
Wyeth Lederle S.r.l.
Via Franco Gorgone
Zona Industriale
95100 Catania
Itálie
Další informace otomto léčivémpřípravku získáte umístního zástupce držitele rozhodnutí
o registraci:
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer S.A./ N.V.
Tél/Tel: +32 Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България
Тел.: +359 2 970 Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 Luxembourg/Luxemburg
Pfizer S.A./ N.V.
Tél/Tel: +32 Pfizer, spol. s r.o.
Tel: +Pfizer Kft.
Tel.: +36 1 488 Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 201 Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 Ελλάδα
PFIZER ΕΛΛΑΣA.E.
Tηλ: +30 210 67 85 Norge
PfizerAS
Tlf: +47 67 Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 Pfizer, S.L.
Tel: +34 91 490 99 Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.,
Tel: +48 22 335 61 France
Pfize
Tél: +33 LaboratóriosPfizer,Lda.
Tel: +351 21 423 55 Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: + 385 1 3908 România
Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 Tel: +44 Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica za
svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti,
Ljubljana
Tel: +386 Icepharma hf.
Sími: +354 540 Slovenská republika
Pfizer Luxembourg SARL,
organizačná zložka
Tel: +421 2 Italia
Pfizer S.r.l
Tel: +39 06 33 18 Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 PFIZER ΕΛΛΑΣΑ.Ε. Tηλ: +357 22 Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel. +371 Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 Pfizer Limited
Tel: +44 Další zdroje informací
Podrobné informace otomto léčivém přípravku jsou k dispozicina webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.Na těchto stránkách naleznete též odkazy na
další webové stránkytýkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.
________________________________________________________________________________
Následující informace jsouurčenypouze pro zdravotnické pracovníky
Během zacházení apřípravy má býtpřípravek Toriselchráněn před nadměrným pokojovým
aslunečním světlem.
Vaky/nádoby, kterépřijdou do styku spřípravkem Torisel, musí být vyrobeny ze skla, polyolefinu
nebo polyetylénu.
Vaky a zdravotnické prostředky zPVC nesmí být používány kpodávání přípravků obsahujících
polysorbát 80, protože polysorbát 80 uvolňuje zPVC di-2-ethylhexylftalátTorisel koncentrát a rozpouštědlo mábýt před podáním vizuálně zkontrolován na přítomnost částic a
změnu zbarvení.
Nepoužívejte vpřípadě, že jsou přítomny částice nebo při změně zbarvení. Použijte novou
injekční lahvičku.
Rozpouštění
Koncentrát pro infuzní roztokmusí být zředěn dodanýmrozpouštědlempřed podáním
vinjekčním roztoku chloridu sodnéhoo koncetraci9 mg/ml Poznámka: Léčbalymfomuzplášťových buněk vyžaduje použít pro každou dávku nad 25 mg více
injekčníchlahviček. Obsah každé lahvičky přípravku Toriselse musí rozpustit podle níže uvedeného
návodu. Požadované množství směsi koncentrátu zinjekční lahvičky a rozpouštědla se musí smísit v
jedné injekční stříkačce na rychlou injekci s 250 ml injekčního roztoku chloridu sodného o
koncentraci 9 mg/ml Směs koncentrátu a rozpouštědla má být vizuálně zkontrolována na přítomnost částic a změnu
zbarvení.
Nepoužívejte vpřípadě, že jsou přítomny částice nebo při změně zbarvení.
Následující dva kroky při přípravěroztoku musí být provedeny v aseptických podmínkách podle
národních standardů pro zacházení scytotoxickými/cytostatickými přípravky:
KROK 1: ŘEDĚNÍ KONCENTRÁTU PRO INFUZNÍ ROZTOK DODANÝM ROZPOUŠTĚDLEM
Natáhněte1,8 ml dodaného rozpouštědla.
Vstříkněte 1,8 ml rozpouštědla do injekční lahvičkykoncentrátupřípravku Torisel30mg.
Dobře promíchejte rozpouštědlo a koncentrát obracením lahvičky. K odstranění vzduchových
bublin je třeba ponechat dostatečný čas. Roztok má být čirý až mírně zakalený, bezbarvý nebo
světle žlutýaž žlutý, bez jakýchkoli viditelných částic.
Jedna injekční lahvička koncentrátu přípravku Toriselobsahuje 30 mg temsirolimu: Když se 1,2 ml
koncentrátu smísí s 1,8 ml dodaného rozpouštědla, výsledný objem je 3,0 ml a koncentrace
temsirolimu je 10 mg/ ml. Směs koncentrátu a rozpouštědla je stabilní při teplotě do 25C po dobu až
24 hodin.
KROK 2: PODÁNÍ SMĚSI KONCENTRÁTU PRO INFUZNÍ ROZTOK SROZPOUŠTĚDLEM
VINJEKČNÍM ROZTOKU CHLORIDU SODNÉHOO KONCENTRACI 9MG/ML Natáhněte požadované množství směsi koncentrátu a rozpouštědla 10mg/mlRychle vstříkněte natažený objem do 250 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci
mg/ml Vzniklá směs se následně promísí převracením infuzního vaku nebo láhve. Přitom je třeba se vyhnout
nadměrnému třepání, které by mohlo vyvolat tvorbu pěny.
Výsledný zředěný roztok ve vaku nebo vláhvi má být před podáním vizuálně zkontrolován na
přítomnost částic ana změnu zbarvení. Připravený roztok přípravku Toriselv injekčním roztoku
chloridu sodnéhoo koncentraci 9 mg/ml slunečním světlem.
Léčbalymfomu z plášťovýchbuněkvyžaduje použít pro každou dávku nad 25 mg víceinjekčních
lahviček.
Podání
Podání připraveného roztoku mábýt skončeno do šesti hodin od doby prvního smísení
přípravku Torisels injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml Přípravek Toriselse podává vinfuzi trvající 30až60minut jednou za týden. Kzabezpečení
přesného podávání léčivého přípravku se dává přednost použití infuzní pumpy.
Aby se předešlo nadměrné ztrátě léčiva asnížila se míra vyluhování DEHP, musí se při
podávání používat správné materiály. Při podávání přípravku Toriselse musí používat
zdravotnické prostředky neobsahující DEHP nebo PVC, a hadičky s vhodným filtrem.
Doporučuje se polyetersulfonový in-line filtr s velikostí pórů do 5 mikronů, aby se vyloučila
možnost podání částic větších než 5 mikronů v infuzi. Pokud filtr není součástí použité
soupravy pro podání, má být filtr připojen na konec soupravy směs dosáhne žíly pacienta. Mohou být použity koncové filtry různé velikosti pórů vrozmezí
od 0,2 do 5 mikronů. Použití filtru, který je součástí soupravy, současně skoncovým filtrem se
nedoporučuje.
Po zředění obsahuje přípravek Toriselpolysorbát 80,a proto je nutnépři podávánípoužívat
správné materiály. Je důležité přesně dodržovat doporučení v bodech 4.2 a 6.6 SmPC.
Likvidace
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními
požadavky.