PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Glivec 100 mg tvrdé tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje imatinibum 100 mg
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Bílý až žlutý prášek v oranžových až šedooranžových neprůhledných tobolkách označených
„NVR SI“.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Glivec je indikován k léčbě
• dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní dřeně považována za léčbu první volby.
• dospělých a pediatrických pacientů s Ph+ CML v chronické fázi onemocnění, u kterých selhala
léčba interferonem-alfa, nebo kteří jsou v akcelerované fázi onemocnění nebo v blastické krizi.
• dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní
akutní lymfatickou leukemií • dospělých pacientů s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL jako monoterapie.
• dospělých pacientů s myelodysplastickým/myeloproliferativním onemocněním spojeným s přeskupením genu receptoru pro růstový faktor trombocytů • dospělých pacientů s pokročilým hypereozinofilním syndromem eozinofilní leukemií
Účinek Glivecu na výsledek transplantace kostní dřeně nebyl stanoven.

Glivec je indikován
• k léčbě dospělých pacientů s Kit maligními stromálními nádory zažívacího traktu • k adjuvantní léčbě dospělých pacientů s významným rizikem recidivy po resekci Kit pozitivního GIST nádoru. Pacienti s nízkým nebo velmi nízkým rizikem recidivy by neměli
adjuvantní léčbu podstoupit.
• k léčbě dospělých pacientů s inoperabilním dermatofibrosarkomem protuberans dospělých pacientů s rekurentním a/nebo metastatickým DFSP, kteří nejsou způsobilí operace.

U dospělých a pediatrických pacientů je účinnost Glivecu hodnocena podle výskytu celkové
hematologické a cytogenetické odpovědi a přežívání bez progrese onemocnění u CML, podle výskytu
hematologické a cytogenetické odpovědi u Ph+ ALL, MDS/MPD, podle výskytu hematologické
odpovědi u HES/CEL a podle výskytu objektivní odpovědi u dospělých pacientů s inoperabilním
a/nebo metastatickým GIST a DFSP a na základě přežití bez návratu onemocnění u adjuvantní léčby
GIST. Zkušenosti s Glivecem u pacientů s MDS/MPD spojeným s přeskupením genu receptoru
PDGFR jsou velmi omezené k dispozici žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický přínos nebo prodloužené přežití u
těchto uvedených onemocnění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit lékař s odpovídajícími zkušenostmi v léčbě pacientů s hematologickými malignitami
a maligními sarkomy.

Předepsaná dávka má být podávána perorálně s jídlem a zapíjena velkou sklenicí vody, aby se
minimalizovalo riziko gastrointestinálního podráždění. Dávky 400 mg nebo 600 mg mají být
podávány jednou denně, zatímco dávka 800 mg má být podávána rozděleně na 400 mg dvakrát denně,
ráno a večer. Pro pacienty tobolky ve sklenici neperlivé vody nebo v jablečném džusu. Protože ve studiích na zvířatech byla
prokázána reprodukční toxicita a možné riziko pro lidský plod není známé, je nutné ženám ve
fertilním věku doporučit při otevírání tobolek zvýšenou opatrnost, tak aby nedošlo k inhalaci prášku
nebo ke kontaktu prášku s kůží a očima okamžitě umýt ruce.

Dávkování u CML u dospělých pacientů

Doporučená dávka Glivecu je pro dospělé pacienty v chronické fázi CML 400 mg/den. Chronická fáze
CML je definována dosažením všech následujících kriterií: blasty v krvi a kostní dřeni < 15 %,
basofily v periferní krvi < 20 %, trombocyty > 100 x 109/l.

U dospělých pacientů s akcelerovanou fází je doporučená dávka Glivecu 600 mg/den. Akcelerovaná
fáze onemocnění je určena přítomností kteréhokoli z následujících projevů: blasty v krvi nebo kostní
dřeni  15 % ale < 30 %, blasty a promyelocyty v krvi nebo kostní dřeni  30 % < 30 % blastů
U dospělých pacientů v blastické krizi je doporučená dávka Glivecu 600 mg/den. Blastická krize je
definována počtem blastů v krvi nebo kostní dřeni  30 % nebo extramedulárním postižením jiným
než hepatosplenomegalií.

Trvání léčby: V klinických studiích pokračovala léčba Glivecem do progrese onemocnění. Vliv
zastavení léčby po dosažení kompletní cytogenetické odpovědi nebyl hodnocen.

U pacientů v chronické fázi onemocnění je možno uvažovat o vzestupu dávky ze 400 mg na 600 mg
nebo 800 mg, u pacientů s akcelerovanou fází onemocnění nebo v blastické krizi je možné zvýšit
dávku ze 600 mg na maximum 800 mg nežádoucích účinků nebo závažné neutropenie či trombocytopenie nesouvisející s leukemií, za
následujících okolností: při progresi onemocnění léčby dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi; pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo
cytogenetické odpovědi; nebo při ztrátě předtím dosažené hematologické a/nebo cytogenetické
odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být pacienti pečlivě sledováni pro možnost zvýšeného
výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách.

Dávkování u CML u dětí

Dávkování pro děti by mělo být stanoveno podle tělesného povrchu se doporučuje dětem s chronickou fází CML nebo v pokročilé fázi CML 800 mg– jedna se podává ráno a druhá večer. Doporučené dávkování je v současnosti založeno na malém
počtu pediatrických pacientů
U dětí je možno uvažovat o zvýšení dávky z 340 mg/m2 denně na 570 mg/m2 denně celkovou dávku 800 mgtrombocytopenie nesouvisející s leukemií za následujících okolností: při progresi onemocnění
pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi, nebo při ztrátě před tím
dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být
pacienti pečlivě sledováni pro možnost zvýšeného výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách.

Dávkování u Ph+ ALL u dospělých pacientů

U dospělých pacientů s Ph+ ALL je doporučená dávka Glivecu 600 mg/den. Hematologové se
specializací na léčbu tohoto onemocnění mají terapii sledovat během všech fází péče.

Léčebný režim: Podle dosavadních údajů byla prokázána účinnost a bezpečnost Glivecu u dospělých
pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, pokud se podával v dávce 600 mg/den v kombinaci
s chemoterapií v indukční fázi, v konsolidační a udržovací fázi po chemoterapii léčby Glivecem se může lišit s vybraným léčebným programem, ale obecně delší expozice Glivecu
přináší lepší výsledky.

Pro dospělé pacienty s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL je monoterapie Glivecem při dávce
600 mg/den bezpečná, účinná a lze ji podávat do progrese onemocnění.

Dávkování u Ph+ ALL u dětí

Dávkování pro děti má být stanoveno podle tělesného povrchu doporučuje dávka 340 mg/m2 denně
Dávkování u MDS/MPD

U dospělých pacientů s MDS/MPD je doporučená dávka Glivecu 400 mg/den.

Trvání léčby: V jediné dosud provedené klinické studii pokračovala léčba Glivecem do progrese
onemocnění
Dávkování u HES/CEL

U dospělých pacientů s HES/CEL je doporučená dávka Glivecu 100 mg/den.

Zvýšení dávky ze 100 mg na 400 mg lze zvažovat při absenci nežádoucích účinků léčiva, a jestliže je
při hodnocení léčby prokázána nedostatečná odpověď na léčbu.

Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pro pacienta přínosná.


Dávkování u GIST

U dospělých pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým maligním GIST je doporučená dávka
Glivecu 400 mg/den.

Existuje pouze omezené množství údajů o účinku zvýšení dávky ze 400 mg na 600 mg nebo 800 mg u
pacientů s progresí při užívání nižší dávky
Trvání léčby: v klinických studiích pokračovala léčba pacientů s GIST do progrese onemocnění. V
době analýzy byl medián trvání léčby 7 měsíců dosažení odpovědi nebyl studován.

Doporučená dávka Glivecu k adjuvantní léčbě dospělých pacientů po resekci GIST je 400 mg/den.
Optimální délka trvání léčby dosud není stanovena. Délka léčby v klinických studiích, které byly
podkladem pro tuto indikaci, byla 36 měsíců
Dávkování u DFSP

U dospělých pacientů s DFSP je doporučená dávka Glivecu 800 mg/den.

Úprava dávkování kvůli nežádoucím účinkům

Nehematologické nežádoucí účinky
Jestliže se při léčbě Glivecem vyskytnou závažné nehematologické nežádoucí účinky, musí být léčba
do jejich odeznění přerušena. Potom může být léčba přiměřeně obnovena v závislosti na počáteční
závažnosti příhody.

Při zvýšení hladiny bilirubinu > 3násobek stanoveného horního limitu normálu zvýšení hladin jaterních transamináz > 5násobek IULN má být léčba Glivecem přerušena, dokud se
hladiny bilirubinu nevrátí k < 1,5násobku IULN a hladiny transamináz k < 2,5násobku IULN. Léčba
Glivecem potom může pokračovat nižšími denními dávkami. U dospělých má být dávka snížena ze
400 na 300 mg nebo ze 600 na 400 mg nebo z 800 mg na 600 mg a u dětí ze 340 na 260 mg/m2/den.

Hematologické nežádoucí účinky
Při závažné neutropenii nebo trombocytopenii se doporučuje snížení dávky nebo přerušení léčby tak,
jak je uvedeno v následující tabulce.

Úprava dávkování při neutropenii nebo trombocytopenii:

HES/CEL dávka 100 mgANC < 1,0 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 x 109/l
1. Přerušte podávání Glivecu, dokud není
ANC  1,5 x 109/l a trombocyty
 75 x 109/l.
2. Obnovte léčbu Glivecem na úroveň
předchozí dávky nežádoucími účinkyChronická fáze CML,
MDS/MPD a GIST
400 mgHES/CEL 400 mgANC < 1,0 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 x 109/l
1. Přerušte podávání Glivecu, dokud není
ANC  1,5 x 109/l a trombocyty
 75 x 109/l.
2. Obnovte léčbu Glivecem na úroveň
předchozí dávky nežádoucími účinky3. V případě opakování ANC < 1,0 x 109/l
a/nebo trombocytů k < 50 x 109/l,
opakujte bod 1 a léčbu Glivecem obnovte
sníženou dávkou 300 mg.
Chronická fáze CML u
dětí ANC < 1,0 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 x 109/l

1. Přerušte podávání Glivecu, dokud není
ANC  1,5 x 109/l a trombocyty
 75 x 109/l.
2. Obnovte léčbu Glivecem na úroveň
předchozí dávky nežádoucími účinky3. V případě opakování ANC < 1,0 x109/l
a/nebo trombocytů < 50 x109/l, opakujte
bod 1 a léčbu Glivecem obnovte sníženou
dávkou 260 mg/m2.
Akcelerovaná fáze
CML a blastická krize a
Ph+ ALL dávka 600 mgaANC < 0,5 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 10 x 109/l
1. Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukemií
2. Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií,
snižte dávku Glivecu na 400 mg.
3. Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny,
snižte dále dávku na 300 mg.
4. Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a
stále nesouvisí s leukemií, přerušte
podávání Glivecu dokud není ANC
 1 x 109/l a trombocyty  20 x 109/l,
potom obnovte léčbu dávkou 300 mg.
Akcelerovaná fáze
CML a blastická krize u
dětí 340 mg/m2aANC < 0,5 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 10 x 109/l
1. Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukemií
2. Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií,
snižte dávku Glivecu na 260 mg/m2.
3. Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny,
snižte dále dávku na 200 mg/m2.
4. Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a
stále nesouvisí s leukemií, přerušte
podávání Glivecu, dokud není ANC
 1 x 109/l a trombocyty  20 x 109/l,
potom obnovte léčbu dávkou 200 mg/m2.
DFSP
ANC < 1,0 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 x 109/l
1. Přerušte podávání Glivecu, dokud není
ANC  1,5 x 109/l a trombocyty
 75 x 109/l.
2. Obnovte léčbu Glivecem v dávce 600 mg.
3. V případě opakování ANC < 1,0 x 109/l
a/nebo trombocytů k < 50 x 109/l,
opakujte krok 1 a léčbu Glivecem obnovte
se sníženou dávkou 400 mg.
ANC = absolutní počet neutrofilů
a výskyt alespoň po 1 měsíci léčby

Zvláštní populace

Pediatrická populace
Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí s CML mladších než 2 roky a u dětí s Ph+ ALL mladších
než 1 rok
Bezpečnost a účinnost imatinibu u dětí mladších než 18 let s MDS/MPD, DFSP, GIST a HES/CEL
nebyla v klinických studiích stanovena. V současnosti dostupné publikované údaje jsou shrnuty v bodě
5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Porucha funkce jater
Imatinib je metabolizován především játry. Pacientům s lehkou, středně těžkou nebo těžkou dysfunkcí
jater má být podávána minimální doporučená dávka 400 mg denně. Dávka může být snížena, pokud
není tolerována
Klasifikace dysfunkce jater:

Dysfunkce jater Vyšetření jaterních funkcí
Lehká Celkový bilirubin: = 1,5 ULN
AST: > ULN bilirubin je > ULNStředně těžká Celkový bilirubin: > 1,5–3,0 ULN
AST: jakákoliv
Těžká Celkový bilirubin: > 3–10 ULN
AST: jakákoliv
ULN = horní hranice normy
AST = aspartátaminotransferáza

Porucha funkce ledvin
U pacientů s dysfunkcí ledvin nebo u dialyzovaných pacientů má být použita počáteční minimální
dávka 400 mg denně. U těchto pacientů se však doporučuje opatrnost. Pokud dávka není tolerována,
může být snížena. Pokud je tolerována, může být v případě nedostatečné účinnosti zvýšena 4.4 a 5.2
Starší pacienti
U starších pacientů nebyla farmakokinetika imatinibu cíleně studována. V klinických studiích, které
zahrnovaly 20 % pacientů ve věku 65 let a starších, nebyly u dospělých pacientů pozorovány
významné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na věku. U starších pacientů není nutné doporučovat
zvláštní dávkování.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je Glivec podáván společně s jinými léčivými přípravky, je možné očekávat lékové interakce.
Při užívání Glivecu s inhibitory proteáz, azolovými antimykotiky, některými makrolidy substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, chinidinwarfarinem a jinými deriváty kumarinu je nutné dbát opatrnosti
Souběžné užívání imatinibu a léčivých přípravků, které indukují CYP3A4 fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo Hypericum perforatum, také známé jako
třezalka tečkovanáléčby Proto se má zabránit souběžnému užívání silných induktorů CYP3A4 a imatinibu
Hypotyreóza

Během léčby Glivecem byly hlášeny klinické případy hypotyreózy u pacientů, kterým byla provedena
tyreoidektomie a kteří byli substitučně léčeni levothyroxinem důkladně kontrolovat hladiny tyreotropního hormonu
Hepatotoxicita

Glivec je metabolizován převážně játry a pouze 13 % je vylučováno ledvinami. U pacientů s dysfunkcí
jater v periferní krvi a jaterní enzymy mohou mít jaterní metastázy, které mohou vést ke zhoršení jaterních funkcí.

Při léčbě imatinibem byly pozorovány případy jaterního poškození včetně jaterního selhání a jaterní
nekrózy. Pokud bylo podávání imatinibu kombinováno s vysokodávkovými chemoterapeutickými
režimy, byl zjištěn nárůst závažných jaterních reakcí. Jaterní funkce mají být pečlivě monitorovány,
jestliže se imatinib kombinuje s chemoterapeutickými režimy, o kterých je také známo, že bývají
spojeny s poruchou jaterních funkcí
Retence tekutin

Výskyt závažné retence tekutin hlášen přibližně u 2,5 % nově diagnostikovaných pacientů s CML užívajících Glivec. Proto se velice
doporučuje pravidelné vážení pacientů. Neočekávaný, rychlý nárůst tělesné hmotnosti má být pečlivě
vyšetřen, a pokud je to nezbytné, mají být zavedena příslušná podpůrná a léčebná opatření.
V klinických studiích byl zvýšený výskyt těchto příhod u starších pacientů a u pacientů se srdečním
onemocněním v anamnéze. Proto je nutné pacientům se srdeční dysfunkcí věnovat zvýšenou
pozornost.

Pacienti se srdečním onemocněním

Pacienti se srdečním onemocněním, s rizikovými faktory vzniku srdečního selhání nebo renálním
selháním v anamnéze mají být pečlivě sledováni, a každý pacient se známkami nebo příznaky
shodnými s příznaky srdečního nebo renálního selhání má být vyšetřen a léčen.

U pacientů s hypereosinofilním syndromem ojedinělé případy kardiogenního šoku či dysfunkce levé komory spojeny s degranulací HES buněk po
zahájení léčby imatinibem. Dle hlášení byl stav reverzibilní při podávání systémových kortikosteroidů,
zavedení opatření k podpoře cirkulace a dočasném vysazení imatinibu. Protože byly hlášeny méně
časté kardiální nežádoucí účinky při podávání Glivecu, má být před zahájením léčby pečlivě zváženo
stanovení prospěchu/rizika léčby imatinibem u pacientů s HES/CEL.

Myelodysplastické/myeloproliferativní onemocnění s přeskupením genu receptoru PDGFR by mohlo
být spojeno s vysokými hladinami eosinofilů. Proto se má před podáním Glivecu pacientům
s HES/CEL a pacientům s MDS/MPD spojeným s vysokými hladinami eosinofilů zvážit
vyšetření kardiologem, provedení echokardiogramu a stanovení troponinu v séru. Pokud je výsledek
kteréhokoli vyšetření abnormální, má být zváženo sledování kardiologem a profylaktické podávání
systémových kortikosteroidů léčby imatinibem.

Gastrointestinální krvácení

Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST bylo hlášeno jak gastrointestinální,
tak i intratumorózní krvácení predispoziční faktory pacienty s GIST do skupiny s vyšším rizikem kteréhokoli typu krvácení. Protože je zvýšená
vaskularizace a sklon ke krvácivosti součástí povahy a klinického průběhu GIST, má být u všech
pacientů použit standardní postup pro monitorování a zvládání krvácení.

V postmarketingovém období byla u pacientů s CML, ALL a jinými onemocněními hlášena také
gastrická antrální vaskulární ektázie V případě potřeby může být léčba přípravkem Glivec ukončena.

Syndrom nádorového rozpadu

Před zahájením léčby přípravkem Glivec je doporučená úprava klinicky významné dehydratace a
léčba vysokých hladin kyseliny močové z důvodu možného výskytu syndromu nádorového rozpadu

Reaktivace hepatitidy B

U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby
inhibitory tyrosinkinázy bcr-abl. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní
hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.

Před zahájením léčby přípravkem GLIVEC mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Před
zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B u pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na
odborníky na onemocnění jater a léčbu hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem
GLIVEC, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s
ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV
Fototoxicita

Z důvodu možného rizika fototoxicity spojeného s léčbou imatinibem je třeba se vyhnout nebo
minimalizovat přímou expozici slunečnímu záření. Pacienti mají být o tomto riziku poučeni a mají
používat ochranný oděv a opalovací krém s vysokým ochranným faktorem proti slunečnímu záření

Trombotická mikroangiopatie

Inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL, včetně případů souvisejících s užíváním přípravku Glivec, jsou
spojovány s výskytem trombotické mikroangiopatie užívá přípravek Glivec, vyskytnou laboratorní nebo klinické nálezy spojené s TMA, má se léčba
přerušit a mají se důkladně vyhodnotit příznaky TMA včetně aktivity ADAMTS13 a stanovení anti-
ADAMTS13 protilátek. Pokud je protilátka proti ADAMTS13 zvýšená ve spojení s nízkou aktivitou
ADAMTS13, léčba přípravkem Glivec nemá být obnovena.

Laboratorní testy

Během léčby Glivecem musí být pravidelně vyšetřován kompletní krevní obraz. Léčba Glivecem u
pacientů s CML byla doprovázena výskytem neutropenie nebo trombocytopenie. Avšak výskyt těchto
cytopenií pravděpodobně souvisí se stadiem léčeného onemocnění a byl častější u pacientů
s akcelerovanou fází CML nebo v blastické krizi než u pacientů s chronickou fází CML. Léčba
Glivecem může být přerušena nebo dávky mohou být sníženy, jak je doporučeno v bodě 4.2.

U pacientů užívajících Glivec mají být pravidelně monitorovány jaterní funkce bilirubin, alkalická fosfatáza
U pacientů s poruchou renálních funkcí je expozice imatinibu v plazmě patrně vyšší, než u pacientů
s normální funkcí ledvin, pravděpodobně v důsledku zvýšené hladiny alfa-kyselého glykoproteinu
podávat minimální zahajovací dávka. Pacienti s těžkou renální nedostatečností mají být léčeni
s opatrností. Pokud není dávka imatinibu tolerována, může být snížena
Dlouhodobá léčba imatinibem může být spojená s klinicky významným omezením renálních funkcí.
Proto mají být renální funkce před zahájením léčby imatinibem vyhodnoceny a během léčby pečlivě
sledovány, pozornost má být věnována pacientům, u nichž se projevují rizikové faktory pro renální
dysfunkci. Pokud je zjištěna renální dysfunkce, musí být předepsána vhodná opatření a léčba, která je
v souladu se standardními léčebnými doporučeními.

Pediatrická populace

U dětí a jedinců v prepubertálním věku retardace růstu. V observační studii provedené u pediatrických pacientů s CML byl ve dvou malých
podskupinách bez ohledu na stupeň pubertálního vývoje a pohlaví po 12 a 24 měsících léčby hlášen
statisticky významný pokles výšky. Doporučuje sepečlivé sledování růstu dětí léčených imatinibem
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé látky, které mohou zvyšovat koncentraci imatinibu v plazmě

Látky, které inhibují aktivitu izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sachinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolová
antimykotika zahrnující ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; některé makrolidy jako je
erythromycin, klarithromycin a telithromycinkoncentraci imatinibu. Při souběžné jednotlivé dávce ketokonazolu jedincům bylo pozorováno významné zvýšení účinku imatinibu 26 % a AUC o 40 %
Léčivé látky, které mohou snižovat koncentraci imatinibu v plazmě

Látky, které indukují aktivitu CYP3A4 fenobarbital, fosfenytoin, primidon nebo Hypericum perforatum, známé také jako třezalka tečkovanámohou významně snižovat expozici Glivecu a potenciálně zvyšovat riziko selhání léčby. Předchozí
léčba opakovanými dávkami rifampicinu 600 mg následovaná jednorázovou dávkou 400 mg Glivecu
měla za následek snížení Cmax nejméně o 54 % a AUCpředchozí léčby rifampicinem. Podobné výsledky byly pozorovány u pacientů s maligními gliomy,
kteří byli léčeni Glivecem a užívali antiepileptika fenytoin, které indukovaly příslušné jaterní enzymy. Došlo ke snížení AUC imatinibu v plazmě o
73 % oproti pacientům, kteří neužívali EIAED. Má se zabránit souběžnému užívání rifampicinu nebo
jiných silných induktorů CYP3A4 a imatinibu.

Léčivé látky, jejichž koncentrace v plazmě by mohla být ovlivněna Glivecem

Imatinib zvyšuje průměrnou Cmax simvastatinu 2krát a AUC simvastatinu což znamená, že je CYP3A4 inhibován imatinibem. Při podávání Glivecu se substráty CYP3As úzkým terapeutickým oknem se proto doporučuje opatrnost sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel a chinidinGlivec může zvyšovat plazmatickou koncentraci jiných léků metabolizovaných CYP3A4 triazolo-benzodiazepinů, dihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů, některých inhibitorů
HMG-CoA reduktázy, tj. statinů atd.
Vzhledem ke známému zvýšenému riziku krvácení spojenému s užíváním imatinibu mají pacienti vyžadující antikoagulační léčbu místo kumarinových derivátů, jako je warfarin, dostávat
nízkomolekulární nebo standardní heparin.

In vitro Glivec inhibuje aktivitu izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 v koncentraci podobné té,
která ovlivňuje aktivitu CYP3A4. Imatinib v dávce 400 mg dvakrát denně působil inhibičně na
metabolismus metoprololu zprostředkovaný CYP2D6; došlo ke zvýšení Cmax a AUC metoprololu o
přibližně 23 % CYP2D6 není nutno upravovat dávkování, doporučuje se však věnovat zvýšenou pozornost
substrátům CYP2D6 s úzkým terapeutickým oknem, jako je např. metoprolol. U pacientů léčených
metoprololem je nutno zvážit klinické monitorování.

In vitro Glivec inhibuje O-glukuronidaci paracetamolu s Ki hodnotou 58,5 mikromol/l. Tato inhibice
nebyla zjištěna po podání Glivecu 400 mg a paracetamolu 1000 mg in vivo. Vyšší dávky Glivecu a
paracetamolu nebyly studovány.

Obezřetnost proto má být uplatněna při souběžném užívání vyšších dávek Glivecu a paracetamolu.

U pacientů s tyreoidektomií léčených levothyroxinem, může být plazmatická expozice levothyroxinu
snížena, pokud se podává spolu s Glivecem mechanismus pozorované interakce v současnosti není znám.

U pacientů s Ph+ ALL existují klinické zkušenosti souběžného podávání Glivecu a chemoterapie bod 5.1Nežádoucí účinky imatinibu jako jaterní toxicita, myelosuprese a další se mohou zvyšovat, protože
bylo hlášeno, že souběžné užívání s L-asparaginázou by mohlo být spojeno se zvýšením jaterní
toxicity
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno, aby používaly účinnou antikoncepci během léčby a po
dobu nejméně 15 dnů po ukončení léčby přípravkem Glivec.

Těhotenství

K dispozici jsou omezené údaje o podávání imatinibu těhotným ženám. Po uvedení přípravku na trh
byly u žen užívajících Glivec hlášeny případy spontánních potratů a vrozených vad u narozených dětí.
Studie na zvířatech však prokázaly reprodukční toxicitu známé. Glivec lze v těhotenství použít, pouze pokud je to nezbytně nutné. Pokud je během těhotenství
užíván, pacientka musí být informována o možném riziku pro plod.

Kojení

O vylučování imatinibu do mateřského mléka jsou jen omezené informace. Studie u dvou kojících žen
ukázaly, že jak imatinib, tak jeho aktivní metabolit může být vylučován do mateřského mléka.
Koeficient mléko/plazma imatinibu a jeho metabolitu hodnocený u jedné pacientky byl stanoven 0,pro imatinib a 0,9 pro jeho metabolit, což nasvědčuje zvýšenému vylučování metabolitu do mléka.
Zvážíme-li kombinovanou koncentraci imatinibu a jeho metabolitu a maximální denní příjem mléka
kojenci, byla by očekávaná celková expozice nízká jelikož účinky expozice nízké dávce imatinibu u kojenců nejsou známé, nemají ženy kojit během
léčby a po dobu nejméně 15 dnů po ukončení léčby přípravkem Glivec.

Fertilita

Fertilita u samců a samic potkanů nebyla v neklinických studiích ovlivněna, byly však pozorovány
účinky na reprodukční parametry účinky na fertilitu a spermatogenezi nebyly provedeny. Pacienti, kteří se obávají o svou fertilitu během
léčby Glivecem, by se měli poradit se svým lékařem.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být upozorněni, že se u nich mohou během léčby imatinibem vyskytnout nežádoucí
účinky, jako jsou závratě, rozmazané vidění nebo somnolence. Proto se při řízení nebo obsluze strojů
doporučuje zvýšená opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinky

U pacientů s pokročilým stadiem malignit se může vyskytovat řada matoucích zdravotních potíží
vyvolaných různorodými příznaky souvisejícími se základním onemocněním, jeho progresí nebo
množstvím souběžně užívaných léčivých přípravků, což ztěžuje stanovení příčinné souvislosti výskytu
nežádoucích účinků.

Během klinického hodnocení léku u CML musela být z důvodu nežádoucích účinků, které byly
v příčinné souvislosti s podáváním léku, léčba přerušena pouze u 2,4 % nově diagnostikovaných
pacientů, u 4 % pacientů v pozdní chronické fázi po selhání léčby interferonem, u 4 % pacientů
v akcelerované fázi po selhání léčby interferonem a u 5 % pacientů v blastické krizi po selhání léčby
interferonem. U pacientů s GIST bylo podávání hodnoceného léku přerušeno pro nežádoucí reakce
související s lékem u 4 % pacientů.

Nežádoucí účinky byly ve všech indikacích podobné, s výjimkou dvou reakcí. U pacientů s CML byla
častěji pozorována myelosuprese než u pacientů s GIST, pravděpodobně způsobené základním
onemocněním. Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST se u 7 vyskytl CTC stupeň 3/4 gastrointestinální krvácení obojí bod 4.4v některých případech až fatální. Nejčastěji hlášené v obou souborech byly lehká nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha, únava, svalová bolest, svalové
křeče a vyrážka. Povrchové otoky byly společným nálezem ve všech studiích a byly popisovány
hlavně jako otoky kolem očí nebo otoky dolních končetin. Tyto otoky však byly jen vzácně závažné a
bylo možné je zvládnout diuretiky, jinou podpůrnou léčbou nebo snížením dávky Glivecu.

Pokud se imatinib kombinoval s vysokou dávkou chemoterapie u pacientů s Ph+ ALL, byla
pozorována přechodná jaterní toxicita ve formě zvýšení transamináz a hyperbilirubinemie. Při použití
omezených údajů z bezpečnostních databází se dosud hlášené nežádoucí účinky u dětí shodují se
známým bezpečnostním profilem u dospělých pacientů s Ph+ ALL. Databáze týkající se bezpečnosti
u dětí s Ph+ ALL je velmi omezená, i když nebyly zjistěné nové obavy týkající se bezpečnosti.

Různorodé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a rychlý přírůstek tělesné
hmotnosti s nebo bez superficiálních otoků, je možné souhrnně popsat jako „retence tekutin“. Tyto
nežádoucí účinky je možné obvykle zvládnout dočasným vysazením Glivecu a diuretiky a jinou
vhodnou podpůrnou léčbou. Avšak některé z těchto nežádoucích účinků mohou být velmi závažné
nebo život ohrožující a několik pacientů s blastickou krizí zemřelo s komplexním klinickým nálezem
zahrnujícím pleurální výpotek, městnavé srdeční selhání a selhání ledvin. V klinických studiích nebyly
u dětí pozorovány specificky odlišné nežádoucí účinky.

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji než v ojedinělých případech, jsou uvedeny níže podle tříd
orgánových systémů a frekvence výskytu. Kategorie četností výskytu jsou definovány podle
následujících pravidel jako: velmi časté <1/100nelze určit
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četnosti od nejčastějších.

Nežádoucí účinky a četnost jejich výskytu jsou uvedené v tabulce 1.

Tabulka 1 Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Infekce a infestace
Méně časté: Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitida, pneumonie1, sinusitida,
celulitida, infekce horních cest dýchacích, chřipka, infekce močových cest,
gastroenteritida, sepse
Vzácné: Mykotické infekce
Není známo: Reaktivace hepatitidy B*
Novotvary benigní, maligní, a blíže neurčené Vzácné: Syndrom nádorového rozpadu
Není známo: Krvácení do tumoru/nekróza tumoru*
Poruchy imunitního systému
Není známo: Anafylaktický šok*
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté: Neutropenie, trombocytopenie, anemie
Ćasté: Pancytopenie, febrilní neutropenie
Méně časté: Trombocytemie, lymfopenie, útlum kostní dřeně, eozinofilie, lymfadenopatie
Vzácné: Hemolytická anemie, trombotická mikroangiopatie
Poruchy metabolismu a výživy
Časté: Anorexie
Méně časté: Hypokalemie, zvýšená chuť k jídlu, hypofosfatemie, snížená chuť k jídlu,
dehydratace, dna, hyperurikemie, hyperkalcemie, hyperglykemie,
hyponatremie
Vzácné: Hyperkalemie, hypomagnezemie
Psychiatrické poruchy
Časté: Insomnie
Méně časté: Deprese, snížení libida, úzkost
Vzácné: Stav zmatenosti
Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavyČasté: Závratě, parestezie, porucha chuti, hypestezie
Méně časté: Migréna, somnolence, synkopa, periferní neuropatie, zhoršení paměti, ischias,
syndrom neklidných nohou, tremor, cerebrální krvácení
Vzácné: Zvýšený intrakraniální tlak, konvulze, optická neuritida
Není známo: Cerebrální edém*
Poruchy oka
Časté: Otok očních víček, zvýšené slzení, krvácení do spojivky, konjunktivitida,
syndrom suchého oka, rozmazané vidění
Méně časté: Podráždění očí, bolest očí, edém očnice, krvácení do skléry, krvácení do
sítnice, blefaritida, makulární edém
Není známo: Krvácení do sklivce*
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: Vertigo, tinitus, ztráta sluchu
Srdeční poruchy
Méně časté: Palpitace, tachykardie, městnavé srdeční selhání3, plicní edém
Vzácné: Arytmie, atriální fibrilace, srdeční zástava, infarkt myokardu, angina pectoris,
perikardiální výpotek
Není známo: Perikarditida*, srdeční tamponáda*
Cévní poruchyČasté: Zrudnutí, krvácení
Méně časté: Hypertenze, hematom, subdurální hematom, periferní chlad, hypotenze,
Raynaudův fenomén
Není známo: Trombóza/embolie*
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Dušnost, krvácení z nosu, kašel
Méně časté: Pleurální výpotek5, laryngofaryngeální bolest, faryngitida
Vzácné: Pleurální bolest, plicní fibróza, plicní hypertenze, krvácení do plic
Není známo: Akutní respirační selhání11*, intersticiální plicní onemocnění*
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Nauzea, průjem, zvracení, dyspepsie, bolest břichaČasté: Flatulence, abdominální distenze, gastroezofageální reflux, zácpa, sucho v
ústech, gastritida
Méně časté: Stomatitida, ulcerace v ústech, gastrointestinální krvácení7, eruktace, meléna,
ezofagitida, ascites, žaludeční ulcerace, hematemeza, cheilitida, dysfagie,
pankreatitida
Vzácné: Kolitida, ileus, zánětlivé střevní onemocnění
Není známo: Ileus/střevní obstrukce*, gastrointestinální perforace*, divertikulitida*,
gastrická antrální vaskulární ektázie Poruchy jater a žlučových cest
Časté: Zvýšení jaterních enzymů
Méně časté: Hyperbilirubinemie, hepatitida, žloutenka
Vzácné: Jaterní selhání8, jaterní nekróza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté: Periorbitální edém, dermatitida/ekzém/vyrážka
Časté: Pruritus, otok obličeje, suchá kůže, erytém, alopecie, noční pocení,
fotosenzitivní reakce
Méně časté: Pustulózní vyrážka, kontuze, zvýšené pocení, urtikarie, ekchymóza, zvýšená
tendence k tvorbě podlitin, hypotrichóza, hypopigmentace kůže, exfoliativní
dermatitida, lámání nehtů, folikulitida, petechie, lupénka, purpura,
hyperpigmentace kůže, výsev puchýřů, panikulitidaVzácné: Akutní febrilní neutrofilní dermatóza angioneurotický edém, vezikulární vyrážka, multiformní erytém,
leukocytoklastická vaskulitida, Stevensův-Johnsonův syndrom, akutní
generalizovaná exantematózní pustulóza Není známo: Syndrom palmoplantární erytrodysestezie*, lichenoidní keratóza*, lichen
planus*, toxická epidermální nekrolýza*, poléková vyrážka s eozinofilií a
systémovými příznaky Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: Svalové křeče a záchvaty křečí, muskuloskeletální bolest včetně myalgie9,
artralgie, bolest kostíČasté: Otoky kloubů
Méně časté: Kloubní a svalová ztuhlost, osteonekróza*
Vzácné: Svalová slabost, artritida, rabdomyolýza/myopatie
Není známo: Retardace růstu u dětí*
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: Bolest ledvin, hematurie, akutní selhání ledvin, zvýšená frekvence močení
Není známo: Chronické selhání ledvin
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté: Gynekomastie, erektilní dysfunkce, menoragie, nepravidelná menstruace,
sexuální dysfunkce, bolest bradavek, zvětšení prsů, edém skrota
Vzácné: Hemoragické žluté tělísko/hemoragické cysty na vaječnících
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Zadržování tekutin a edémy, únava
Časté: Slabost, pyrexie, anasarka, zimnice, ztuhlost
Méně časté: Bolest na hrudi, malátnost
Vyšetření
Velmi časté: Zvýšení tělesné hmotnosti
Časté: Snížení tělesné hmotnosti
Méně časté: Zvýšení koncentrace kreatininu v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi,
zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi
Vzácné: Zvýšení amylázy v krvi
* Tyto typy reakcí byly hlášeny po uvedení přípravku Glivec na trhu. Jsou zde zahrnuta spontánní
hlášení nežádoucích účinků a také závažné nežádoucí účinky z pokračujících studií, programů
rozšířeného přístupu k léčivému přípravku, studií klinické farmakologie a výzkumných studií
v dosud neschválených indikacích. Protože tyto reakce jsou hlášeny z populace neurčitého
rozsahu, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich četnost výskytu nebo stanovit kauzální
vztah vůči expozici imatinibem.
Pneumonie byla nejčastěji hlášena u pacientů s transformovanou CML a u pacientů s GIST.
Bolest hlavy byla nejčastější u pacientů s GIST.
Na podkladě hodnocení pacientoroků byly srdeční příhody včetně městnavého srdečního selhání
pozorovány častěji u pacientů s transformovanou CML než u pacientů s chronickou CML.
Zrudnutí bylo nejčastější u pacientů s GIST a krvácení u pacientů s GIST a s transformovanou CML Pleurální výpotek byl častěji hlášen u pacientů s GIST a u pacientů s transformovanou CML
6+7 Bolesti břicha a gastrointestinální krvácení byly nejčastěji pozorovány u pacientů s GIST.
Bylo hlášeno několik fatálních případů jaterního selhání a jaterních nekróz.
Po uvedení na trh byla hlášena muskuloskeletální bolest a to během nebo po ukončení léčby
imatinibem.
10 Muskuloskeletární bolesti a související příhody byly častěji pozorovány u pacientů s CML než u
pacientů s GIST.
11 Fatální případy byly hlášeny u pacientů s pokročilým onemocněním, závažnými infekcemi,
závažnou neutropenií a jinými závažnými konkomitantními stavy.
12 Včetně erythema nodosum.

Změny hodnot laboratorních vyšetření

Hematologie
U CML byly cytopenie, zvláště neutropenie a trombocytopenie, shodným nálezem ve všech studiích, s
náznakem vyššího výskytu při vysokých dávkách  750 mg jasně závislý na stadiu onemocnění. Frekvence výskytu stupně 3 nebo 4 neutropenií < 1,0 x 109/la akcelerované fázi onemocnění srovnání s nově diagnostikovanými pacienty s chronickou fází CML trombocytopenií< 10 x 109/lod 2 do 3 týdnů a od 3 do 4 týdnů. Tyto příhody je možné obvykle zvládnout buď snížením dávky
nebo přerušením léčby Glivecem, ale ve vzácných případech mohou vést k trvalému přerušení léčby.
U pediatrických pacientů s CML byla nejčastějším pozorovaným hematologickým nežádoucím
účinkem cytopenie stupně 3 nebo 4, která zahrnovala neutropenii, trombocytopenii a anemii. Většinou
se objevily během prvních několika měsíců léčby.

Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST byl popsán stupeň 3 anemie u 5,4 %
a stupeň 4 u 0,7 % pacientů, které mohly souviset, alespoň u některých pacientů, s gastrointestinálním
krvácením nebo krvácením do nádoru. Stupeň 3 neutropenie byl pozorován u 7,5 % pacientů a stupeň
u 2,7 % pacientů a stupeň 3 trombocytopenie byl u 0,7 % pacientů. U žádného pacienta se nevyvinul
stupeň 4 trombocytopenie. Snížení počtu leukocytů a neutrofilů se objevilo hlavně během prvních šesti
týdnů léčby, potom zůstávaly hodnoty relativně stabilní.

Biochemie
Závažné zvýšení hodnot transamináz CML a obvykle je bylo možné zvládnout snížením dávky nebo přerušením léčby nežádoucích účinků byl přibližně jeden týdenhodnot jaterních testů trvale přerušena u méně než 1 % pacientů s CML. U pacientů s GIST B2222AST
Byly hlášeny případy cytolytické a cholestatické hepatitidy a jaterního selhání; některé z nich byly
fatální, zahrnující i jednoho pacienta užívajícího vysoké dávky paracetamolu.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reaktivace hepatitidy B
V souvislosti s tyrosinkinázou bcr-abl byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy
vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo
k úmrtí pacienta
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s dávkami vyššími než doporučená terapeutická dávka jsou omezené. Jednotlivé případy
předávkování Glivecem byly hlášeny spontánně a v literatuře. V případě předávkování by měl být
pacient pozorován a odpovídajícím způsobem léčen podpůrnou léčbou. Obecně byl v těchto případech
hlášen výsledek „zlepšený“ nebo „vyléčený“. Následující příhody byly hlášeny při podání různých
rozmezí dávky:

Dospělá populace

1200 až 1600 mg únava, svalové křeče, trombocytopenie, pancytopenie, bolest břicha, bolest hlavy, snížená chuť k jídlu.
1800 až 3200 mg kreatinfosfokinázy, zvýšená hodnota bilirubinu, gastrointestinální bolest.
6400 mg nauzea, zvracení, bolest břicha, pyrexie, otok obličeje, snížený počet neutrofilů, zvýšení hodnot
transamináz.
až 10 g
Pediatrická populace

U 3letého chlapce, kterému byla podána jednotlivá dávka 400 mg, se objevilo zvracení, průjem a
anorexie, u dalšího 3letého chlapce, kterému byla podána jednotlivá dávka 980 mg, byl zjištěn snížený
počet leukocytů a průjem.

V případě předávkování má být pacient pozorován a vhodně léčen podpůrnou léčbou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, tyrosinkinázové inhibitory BCR-ABL, ATC kód:
L01EA
Mechanismus účinku

Imatinib je nízkomolekulární inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje aktivitu BCR-ABL
tyrosinkinázy buněk růstový faktor alfa a beta procesy, na kterých se tyto receptorové kinázy podílí.

Farmakodynamické účinky

Imatinib je inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje Bcr-Abl tyrosinkinázu na buněčné úrovni in
vitro i in vivo. Látka selektivně inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu u Bcr-Abl pozitivních
buněčných linií, stejně jako u čerstvých leukemických buněk od pacientů s CML s pozitivním
Philadelphia chromozomem a od pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií
In vivo byl na zvířecích modelech s Bcr-Abl pozitivními nádorovými buňkami při monoterapii
pozorován protinádorový účinek této látky.

Imatinib je také inhibitor receptorových tyrosinkináz pro růstový faktor destiček - platelet-derived
growth factor inhibuje buněčné pochody zprostředkované PDGF a SCF. In vitro, imatinib inhibuje proliferaci a
indukuje apoptózu v gastrointestinálních stromálních nádorových buňkách schopnost aktivovat kit mutaci. Konstitutivní aktivace receptorů pro PDGF či Abl proteinu
tyrosinkinázy jako následek spojení rozdílných partnerských proteinů či konstitutivní produkce PDGF
zřejmě hrají roli v patogenezi MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje signalizaci a
proliferaci buněk ovlivňovaných porušenou regulací aktivity PDGFR a Abl kinázy.

Klinické studie u chronické myeloidní leukemie

Účinnost Glivecu je založena na výskytu celkové hematologické a cytologické odpovědi a doby přežití
bez progrese onemocnění. Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou k dispozici
kontrolované klinické studie, které by demonstrovaly klinický přínos, jako je zlepšení projevů
onemocnění nebo prodloužení doby přežití.

Tři velké, mezinárodní, otevřené, nekontrolované studie fáze II byly provedeny u pacientů
s pozitivním Philadelphia chromozomem fází onemocnění, jinými Ph+ leukemiemi nebo s CML v chronické fázi, ale kde selhala předchozí
léčba interferonem-alpha studie fáze III byla provedena u pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CML. Navíc děti byly léčeny
ve dvou studiích fáze I a v jedné studii fáze II.

Ve všech klinických studiích bylo 38–40 % pacientů ve věku  60 let a 10–12 % pacientů bylo ve
věku  70 let.

Chronická fáze, nově diagnostikovaná
Studie fáze III u dospělých pacientů srovnávala léčbu Glivecem v monoterapii s kombinovanou léčbou
interferonem-alfa dosaženo léčebné odpovědi počtu leukocytů, bez velké cytogenetické odpovědi nebo MCyRrameni s Glivecem byli pacienti léčeni dávkou 400 mg denně. V rameni s IFN byli pacienti léčeni
s cílovou dávkou IFN 5 MIU/m2/den subkutánně v kombinaci se subkutánním podáním Ara-C
20 mg/m2/den po 10 dnů/měsíc.

Celkem bylo randomizováno 1 106 pacientů, 553 do každého ramene. Výchozí charakteristiky byly
mezi oběma rameny dobře vyvážené. Medián věku byl 51 let bylo ve věku ≥ 60 let. Bylo zde 59 % mužů a 41 % žen; 89,9 % pacientů bylo bílé pleti a 4,7 % černé
pleti. Po sedmi letech od zařazení posledního pacienta byl medián trvání léčby v první linii 82 měsíců
v rameni s Glivecem a 8 měsíců v rameni s IFN. Medián trvání léčby v druhé linii byl 64 měsíců
v rameni s Glivecem. Souhrnně u pacientů léčených Glivecem v první linii byla průměrná podávaná
denní dávka 406 ± 76 mg. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez
progrese onemocnění. Progrese byla definována jako jakákoliv z následujících událostí: progrese do
akcelerované fáze nebo blastické krize, úmrtí, ztráta CHR nebo MCyR, nebo u pacientů, kteří
nedosáhli CHR, zvýšení počtu leukocytů navzdory přiměřené léčbě. Velká cytogenetická odpověď,
hematologická odpověď, molekulární odpověď doba do akcelerované fáze nebo blastické krize a přežívání jsou hlavními sekundárními cílovými
parametry. Údaje o odpovědích jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2 Odpovědi na léčbu ve studii u nově diagnostikované CML
Glivec IFN+Ara-C
Míra CHR n [95% CI] [94,7 %, 97,9 %] [52,4 %, 60,8 %]

Cytogenetická odpověď
Velká odpověď n [95% CI] [85,7 %, 91,1 %] [19,9 %, 27,1 %]
Kompletní CyR n Parciální CyR n
Molekulární odpověď**
Velká odpověď ve 12. měsíci Velká odpověď ve 24. měsíci Velká odpověď v 84. měsíci 73/104=70,2 %
102/116=87,9 %
3/12=25 %
3/4=75 %
* p<0,001, Fischerův test významnosti
** procenta molekulární odpovědi jsou založená na dostupných vzorcích
Kritéria hematologické odpovědi Leukocyty < 10 x 109/l, trombocyty < 450 x 109/l, myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné
blasty a promyelocyty v krvi, basofily < 20 %, žádné extramedulární postižení
Kriteria cytogenetické odpovědi: kompletní parciální.
Kritéria velké molekulární odpovědi: v periferní krvi ≥ 3-logaritmové snížení množství Bcr-Abl
transkriptů transkriptázy v reálném čase
Výskyt kompletní hematologické odpovědi, velké cytogenetické odpovědi a kompletní cytogenetické
odpovědi na první linii léčby byl stanoven použitím Kaplan-Meierova postupu, pro který byly
nedosažené odpovědi vyřazeny v den posledního vyšetření. S použitím tohoto postupu se stanovená
kumulativní míra odpovědi v první linii léčby Glivecem zlepšila od 12. měsíce léčby do 84. měsíce
léčby následovně: CHR z 96,4 % na 98,4 % a CCyR z 69,5 % na 87,2 %.

Při 7letém sledování bylo v rameni s Glivecem 93 jednalo o progresi do akcelerované fáze/blastické krize, v 31 o ztrátu CHR nebo zvýšení WBC a v 10 v rameni s IFN+Ara-C 165 linii.

Odhadovaný podíl pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v 84. měsíci byl
významně vyšší v rameni s Glivecem ve srovnání s ramenem s IFN Roční míra progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize se v průběhu léčby snižovala a ve
čtvrtém a pátém roce byla menší než 1 % za rok. Odhadovaná míra přežití bez progrese v 84. měsíci
byla 81,2 % v rameni s Glivecem a 60,6 % u kontrolní skupiny jakéhokoli typu se pro Glivec rovněž snižovala s časem.

Celkem ve skupině s Glivecem zemřelo 71 pacientů IFN+Ara-C. V 84. měsíci bylo celkové přežití ve skupině s Glivecem 86,4 % příhody“ je výrazně ovlivněn vysokým podílem převedení z léčby IFN+Ara-C na léčbu Glivecem.
Vliv léčby Glivecem na přežití v chronické fázi onemocnění nově diagnostikované CML byl dále
zkoumán v retrospektivní analýze výše uvedených údajů o Glivecu s původními údaji z jiné studie
fáze III, kde byl použit stejný léčebný režim IFN+Ara-C prokázány lepší výsledky celkového přežití 42 měsíců zemřelo 47
U pacientů léčených Glivecem měl stupeň dosažené cytogenetické odpovědi a molekulární odpovědi
jednoznačný vliv na dlouhodobé výsledky léčby. Zatímco 96 % 12. měsíci, bylo v 84. měsíci bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize, bylo bez progrese do
pokročilé CML v 84 měsících pouze 81 % pacientů bez MCyR ve 12 měsících p=0,25 mezi CCyR a PCyRléčby, byla pravděpodobnost setrvání bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize v 84 měsících
99 %. Podobná zjištění byla shledána v analýze 18 měsíců léčby.

V této studii bylo povolené zvýšení dávky ze 400 mg denně na 600 mg denně, a potom ze 600 mg
denně na 800 mg denně. Po 42 měsících sledování došlo u 11 pacientů k potvrzené ztrátě jejich
cytogenetické odpovědi denně, dva z nich znovu dosáhli cytogenetické odpovědi později dosáhl také molekulární odpovědipouze jeden dosáhl kompletní cytogenetické odpovědi. Procento výskytu některých nežádoucích
účinků bylo vyšší u 40 pacientů, kterým byla dávka zvýšena na 800 mg denně, ve srovnání s populací
pacientů před zvýšením dávky krvácení, konjunktivitidu a zvýšení transamináz a bilirubinu. Další nežádoucí účinky byly hlášeny
s menší nebo se stejnou frekvencí.


Chronická fáze, selhání léčby interferonem
532 dospělých pacientů bylo léčeno úvodní dávkou 400 mg. Pacienti byli rozděleni do tří hlavních
kategorií: hematologické selhání 14 měsíců a všichni byli v pozdní chronické fázi, medián doby od diagnózy byl 32 měsíců. Základním
parametrem účinnosti ve studii byla míra velké cytogenetické odpovědi odpověď, 0 až 35 % Ph+ metafází v kostní dřeni
V této studii dosáhlo 65 % pacientů velké cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 53 %
pacientů.

Akcelerovaná fáze
Do studie bylo zařazeno 235 dospělých pacientů s akcelerovanou fází onemocnění. Léčba prvních
77 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších
dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 158 pacientů byla 600 mg.

Základním parametrem účinnosti byl výskyt hematologické odpovědi, udávaný jako buď kompletní
hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie úplné obnovy periferní krve jako při kompletní odpovědiPotvrzené hematologické odpovědi bylo dosaženo u 71,5 % pacientů 27,7 % pacientů dosáhlo také hlavní cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 20,4 %
bez progrese 22,9 měsíců a celkového přežití 42,5 měsíce.

Myeloidní blastická krize
Do studie bylo zařazeno 260 pacientů s myeloidní blastickou krizí. 95 chemoterapii buď pro akcelerovanou fázi nebo blastickou krizi dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších dávek, zahajovací dávka
pro zbývajících 223 pacientů byla 600 mg.

Základním parametrem účinnosti, při použití stejných kritérií jako ve studii u akcelerované fáze, byla
míra dosažení hematologické odpovědi, popisovaná buď jako kompletní hematologická odpověď,
žádný průkaz leukemie, nebo návrat do chronické fáze CML. V této studii dosáhlo 31 % pacientů
hematologické odpovědi dosažených odpovědi byla vyšší u pacientů léčených dávkou 600 mg kteří dostávali dávku 400 mg pacientů byl 7,7 měsíců a předléčených pacientů byl 4,7 měsíců.


Lymfoidní blastická krize
Do studie fáze I byl zařazen omezený počet pacientů odpovědi byl 70 % s trváním 2–3 měsíce.

Tabulka 3 Odpovědi ve studiích dospělých pacientů s CML

Studie 37měsíční data
Chronická fáze,
IFN selhání
Studie 40,5měsíční data
Akcelerovaná fáze
Studie 38měsíční data
Myeloidní
blastická krize
% pacientů Hematologická odpověď1 95 % Kompletní hematologická
odpověď 95 % 42 % 8 %
Bez průkazu leukemie Návrat do chronické fáze
Neaplikovatelné 17 % 18 %
Velká cytogenetická odpověď2 65 % Kompletní 53% 20 % 7 %
Parciální 12 % 7 % 8 %
Kritéria hematologické odpovědi CHR Studie 0110 [Počet leukocytů < 10 x 109/l, trombocyty < 450 x 109/l,
myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné blasty ani promyelocyty v krvi, basofily
< 20 %, žádné extramedulární postižení] a ve studiích 0102 a 0109 [ANC  1,5 x 109/l,
trombocyty  100 x 109/l, žádné blasty v krvi, BM blasty < 5 % a žádné extramedulární
postižení]
NEL stejná kritéria jako pro CHR ale ANC  1 x 109/l a trombocyty  20 x 109/l RTC < 15 % blastů v BM a PB, < 30 % blastů+promyelocytů v BM a PB, < 20 % basofilů v PB,
žádné jiné extramedulární postižení než ve slezině a játrech BM = kostní dřeň, PB = periferní krev
Kritéria cytogenetické odpovědi:
Velká odpověď se skládá jak z kompletní tak i parciální odpovědi: kompletní parciální Kompletní cytogenetická odpověď potvrzena druhým cytogenetickým hodnocením kostní dřeně
provedeným nejméně jeden měsíc po počátečním vyšetření kostní dřeně.

Pediatrická populace
Do studie fáze I zvyšování dávky bylo zahrnuto celkem 26 pediatrických pacientů ve věku < 18 let
buď s chronickou fází CML dostávalo předchozí mnohočetnou chemoterapii. Pacienti byli léčeni dávkami Glivecu 260 mg/m2/den
fází CML a dostupnými cytogenetickými údaji, dosáhli 4 cytogenetické odpovědi, výskyt MCyR 77 %.

Do otevřené, multicentrické, jednoramenné studie fáze II bylo zařazeno celkem 51 pediatrických
pacientů s nově diagnostikovanou neléčenou CML v chronické fázi. Pacienti byli léčeni Glivecem
340 mg/m2/den bez přerušení při absenci dávku limitující toxicity. Léčba Glivecem vyvolala rychlou
odpověď u nově diagnostikovaných dětských pacientů s CML s CHR 78 % po 8 týdnech léčby.
Vysoký výskyt CHR byl doprovázen rozvojem kompletní cytogenetické odpovědi což je srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých pacientů. Dodatečně parciální cytogenetická
odpověď cytogenetické odpovědi dosažení odpovědi 5,6 měsíců podle Kaplan-Meierova odhadu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Glivec u všech podskupin pediatrické populace s Philadelphia chromozom pozitivní

Klinické studie u Ph+ ALL

Nově diagnostikovaná Ph+ ALL
V kontrolované studii diagnostikovaných pacientů ve věku 55 let a starších, imatinib podávaný jako monoterapie navodil
významně vyšší výskyt kompletních hematologických odpovědí než chemoterapie p=0,0001nebo jejichž odpověď na chemoterapii byla nedostatečná, vedlo u 9 pacientů počtu 11 pacientů k dosažení kompletní hematologické odpovědi. Tento klinický účinek byl po
týdnech léčby spojen s vyšší redukcí bcr-abl transkriptů u pacientů léčených imatinibem než v
rameni s chemoterapií chemoterapii Jak se očekávalo na základě designu studie, nebyl pozorován žádný rozdíl v době trvání remise, v
přežití bez známek onemocnění nebo celkovém přežití, ačkoliv pacienti s kompletní molekulární
odpovědí a trvajícím minimálním reziduálním onemocněním měli lepší výsledek, pokud šlo o dobu
trvání remise
Výsledky pozorované ve skupině 211 nově diagnostikovaných pacientů s Ph+ ALL ve čtyřech
nekontrolovaných klinických studiích popsanými výše. Podávání imatinibu v kombinaci s indukční chemoterapií k dosažení kompletní hematologické odpovědi u 93 % k dosažení velké cytogenetické odpovědi u 90 % molekulární odpovědi byl 48 % AUS01tyto výsledky byly lepší oproti historickým kontrolám.
Tabulka 4 Chemoterapeutický režim používaný v kombinaci s imatinibem

Studie ADE10
Prefáze DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5;
CP 200 mg/m2 i.v., den 3, 4, 5;
MTX 12 mg intratekálně, den Indukce remise DEX 10 mg/m2 perorálně, den 6-7, 13-16;
VCR 1 mg i.v., den 7, 14;
IDA 8 mg/m2 i.v. CP 500 mg/m2 i.v. Ara-C 60 mg/m2 i.v., den 22-25, 29-Konsolidační terapie
I, III, V
MTX 500 mg/m2 i.v. 6-MP 25 mg/m2 perorálně, den 1-Konsolidační terapie
II, IV
Ara-C 75 mg/m2 i.v. VM26 60 mg/m2 i.v. Indukční terapie novo Ph+ ALLdaunorubicin 30 mg/m2 i.v., den 1-3, 15-16;
VCR 2 mg celková dávka i.v., den 1, 8, 15, 22;
CP 750 mg/m2 i.v., den 1, 8;
prednison 60 mg/m2 perorálně, den 1-7, 15-21;
IDA 9 mg/m2 perorálně, den 1-28;
MTX 15 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22;
Ara-C 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22;
methylprednisolon 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, Konsolidace Ph+ ALLAra-C 1 000 mg/m2/12 h i.v.mitoxantron 10 mg/m2 i.v. den 3-5;
MTX 15 mg intratekálně, den 1;
methylprednisolon 40 mg intratekálně, den Studie ADE04
Prefáze DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5;
CP 200 mg/m2 i.v., den 3-5;
MTX 15 mg intratekálně, den Indukční terapie I DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5;
VCR 2 mg i.v., den 6, 13, 20;
daunorubicin 45 mg/m2 i.v., den 6-7, 13-Indukční terapie II CP 1 g/m2 i.v. Ara-C 75 mg/m2 i.v. 6-MP 60 mg/m2 perorálně, den 26-Konsolidační terapie DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5; vindesin 3 mg/m2 i.v., den 1;
MTX 1,5 g/m2 i.v. etoposid 250 mg/m2 i.v. Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. Indukční terapie CP 1,2 g/m2 i.v. daunorubicin 60 mg/m2 i.v. vinkristin 1,3 mg/m2 i.v., den 1, 8, 15, 21;
prednisolon 60 mg/m2/den perorálně
Konsolidační terapie Alternativní chemoterapeutický postup: vysoká dávka chemoterapie s
MTX 1 g/m2 i.v. cyklech
Udržovací terapie VCR 1,3 g/m2 i.v., den 1;
prednisolon 60 mg/m2 perorálně, den 1-Studie AUS01
Indukční-
konsolidační terapie
Hyper-CVAD režim: CP 300 mg/m2 i.v. vinkristin 2 mg i.v., den 4, 11;
doxorubicin 50 mg/m2 i.v. DEX 40 mg/den po dnech 1-4 a 11-14, střídavě s MTX 1 g/m2 i.v. den 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. cyklůUdržovací terapie VCR 2 mg i.v. měsíčně po dobu 13 měsíců;
prednisolon 200 mg perorálně, 5 dnů za měsíc po dobu 13 měsíců
Všechny léčebné režimy zahrnují podávání kortikosteroidů k profylaxi postižení CNS.
Ara-C: cytosin arabinosid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexát; 6-MP:
6-merkaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenózně

Pediatrická populace
Do otevřené, multicentrické, nerandomizované studie I2301 fáze III se sekvenčními kohortami bylo
zařazeno celkem 93 pediatrických, dospívajících a mladých dospělých pacientů s Ph+ ALL, kteří byli léčeni Glivecem indukční terapii. Glivec byl podáván intermitentně v kohortách 1-5 s prodlužujícím se trváním a
časnějším zahájením léčby Glivecem; kohorta 1 používala nejnižší intenzitu a kohorta 5 používala
nejvyšší intenzitu Glivecu prvních léčebných cyklů chemoterapiev kombinaci s chemoterapií u pacientů v kohortě 5 v porovnání s historickými kontrolami v porovnání s 44,8 % u historické kontroly. 20 pacientům z 50 transplantace hematopoetických kmenových buněk.

Tabulka 5 Chemoterapeutické režimy používané ve studii I2301 v kombinaci s imatinibem

Konsolidační blok VP-16 nejnižší hodnoty
i.t. léčba methotrexátem methotrexát dáveknejnižší hodnoty
Reindukční blok VCR nejnižší hodnoty
Trojnásobná i.t. léčba methotrexát dáveknejnižší hodnoty
ARA-C VCR nejnižší hodnoty
Trojnásobná i.t. léčba methotrexát dávekARA-C Cykly 1–MTX dávekCyklus Ozařování krania 12 Gy v 8 frakcích pro všechny pacienty s CNS1 a CNS2 v diagnóze
18 Gy v 10 frakcích pro pacienty s CNS3 v diagnóze
VCR ozařování krania počínaje prvním dnem cyklu 5. Započněte léčbu 6-MP
první den po dokončení ozařování krania.methotrexát Cykly 6-VCR i.v. = intravenózní, s.c. = subkutánní, i.t. = intratekální, p.o. = perorální, i.m. = intramuskulární, ARA-
C = cytarabin, CPM = cyklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = dexamethason, DAUN =
daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparagináza, PEG-ASP = PEG
asparagináza, MESNA= natrium-2-sulfanylethan -1- sulfonát, iii= nebo pokud je hladina MTX do
< 0,1 μM, q6h = každých 6 hodin, Gy= Gray

Studie AIT07 byla multicentrická, otevřená, randomizovaná studie fáze II/III, do které bylo zahrnuto
128 pacientů data z této studie se zdají být v souladu s bezpečnostním profilem imatinibu u Ph+ ALL pacientů.

Recidivující/refrakterní Ph+ ALL
Při podávání imatinibu v monoterapii pacientům s recidivující/refrakterní Ph+ ALL, bylo dosaženo ve
skupině 53 hodnotitelných pacientů z celkového počtu 411 pacientů hematologické odpovědi ve 30 %
411 pacientů bylo 353 pacientů léčeno v rámci programu rozšířeného přístupu k léčbě bez sběru dat
primární odpovědirecidivující/refrakterní Ph+ ALL byl v rozmezí mezi 2,6 až 3,1 měsíců, medián doby celkového přežití
u 401 hodnotitelných pacientů byl v rozmezí od 4,9 do 9 měsíců. Údaje byly podobné, když byly
znovu analyzovány po zahrnutí pouze pacientů ve věku 55 let a starších.

Klinické studie u MDS/MPD

Zkušenosti s Glivecem v této indikaci jsou velmi omezené a jsou založené na míře hematologické a
cytogenetické odpovědi. Neexistují žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický prospěch
nebo zvýšené přežití. V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II zkoušen u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl,
Kit nebo PDGFR tyrosinkináz. Do této studie bylo zařazeno 7 pacientů s MDS/MPD, kteří byli léčeni
Glivecem 400 mg denně. U tří pacientů byla přítomna kompletní hematologická odpověď jeden pacient dosáhl parciální hematologické odpovědi pacientů s detekovanými mutacemi genu PDGFR dosáhli hematologické odpovědi Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 20 do 72 let.

Observační registr bezpečnosti a účinnosti u pacientů trpících myeloproliferativním onemocněním s přestavbou PDGFR-
β, kteří byli léčeni přípravkem Glivec. Všech 23 pacientů zařazených do registru bylo léčeno
přípravkem Glivec s mediánem denní dávky 264 mg 7,2 let hematologické získané od 22, cytogenetické od 9 a molekulární od 17 z 23 zařazených pacientů. Za
konzervativního předpokladu, že pacienti s chybějícími údaji byli pacienti neodpovídající na léčbu,
CHR byla pozorována u 20/23 odpovědí pro CHR je 20/22
Ve 13 publikacích bylo hlášeno dalších 24 pacientů s MDS/MPD. 21 pacientů bylo léčeno Glivecem
400 mg denně, zatímco další 3 pacienti byli léčeni nižšími dávkami. U 11 pacientů byla zjištěna změna
genu PDGFR, 9 z nich dosáhlo CHR a 1 PHR. Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 2 do 79 let.
V poslední uveřejněné aktualizované informaci bylo uvedeno, že 6 z těchto 11 pacientů zůstalo
v cytogenetické remisi dlouhodobého sledování 12 pacientů s MDS/MPD s mutací genu PDGFR B2225pacientů přesáhlo nyní sledování 4 roky. Jedenáct pacientů dosáhlo rychlé CHR; deset dosáhlo
kompletního vymizení cytogenetických abnormalit a dle měření RT-PCR snížení nebo vymizení
fúzních transkriptů. Hematologické odpovědi byly zachovány v mediánu 49 měsíců a cytogenetické odpovědi v mediánu 47 měsíců stanovení diagnózy obecně nevede k žádnému zlepšení.

U pediatrických pacientů s MDS/MPD nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve
publikacích bylo hlášeno pět těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 3 měsíce až 4 roky a imatinib byl podáván v dávce 50 mg
denně nebo v dávkách v rozmezí 92,5 až 340 mg/m2 denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní
hematologické odpovědi, cytogenetické odpovědi a/nebo klinické odpovědi.

Klinické studie u HES/CEL

V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit nebo PDGFR
tyrosinkináz. V této studii 14 pacientů s HES/CEL bylo léčeno Glivecem 100 mg až 1 000 mg denně.
Dalších 162 pacientů s HES/CEL uvedených ve 35 zveřejněných kazuistikách bylo léčeno Glivecem
v dávkách 75 mg až 800 mg denně. Cytogenetické abnormality byly hodnoceny u 117 z celkové
populace 176 pacientů. U 61 pacientů z těchto 117 byla zjištěna fúzní kináza FIP1L1-PDGFRα. Ve
třech dalších publikovaných kazuistikách byli uvedeni čtyři pacienti s HES s pozitivní fúzní kinázou
FIP1L1-PDGFRα. Všech 65 pacientů s pozitivní fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRα dosáhlo CHR, která
se udržela po dobu několika měsíců posledních publikovaných hlášení 21 z těchto 65 pacientů také dosáhlo kompletní molekulární remise
s mediánem délky sledování 28 měsíců od 25 do 72 let. Dodatečně bylo zkoušejícími hlášeno v kazuistikách symptomatologické zlepšení a
zlepšení dysfunkcí dalších orgánů. Zlepšení byla hlášena u poruch funkce srdeční, nervové,
kožní/podkožní, respirační/hrudní/mediastinální, muskuloskeletální/pojivové/vaskulární a
gastrointestinální orgánové soustavy.

U pediatrických pacientů s HES/CEL nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve
publikacích byli hlášeni tři těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 2 až 16 let a imatinib byl podáván v dávce 300 mg/m2 denně
anebo v dávkách v rozmezí 200 až 400 mg denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické
odpovědi, kompletní cytogenetické odpovědi a/nebo kompletní klinické odpovědi.

Klinické studie u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST

Jedna otevřená, randomizovaná nekontrolovaná mezinárodní studie fáze II byla provedena u pacientů
s inoperabilním nebo metastatickým maligním gastrointestinálním stromálním nádorem studie bylo zařazeno 147 pacientů a randomizováno užívat buď 400 mg nebo 600 mg jednou denně
perorálně po dobu až 36 měsíců. Tito pacienti byli ve věku od 18 až 83 let a byla u nich stanovena
diagnóza Kit-pozitivní maligní GIST, který byl inoperabilní a/nebo metastazující. Rutinně bylo
prováděno imunohistochemické vyšetření pomocí Kit protilátek antisérum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CAavidin-biotin-peroxidázového komplexu.

Primární průkaz účinnosti byl založen na míře objektivní odpovědi. U nádorů byla vyžadována
měřitelnost v alespoň jednom ložisku onemocnění a charakter odpovědi byl založen na kriteriích
Southwestern Oncology Group
Tabulka 6 Nejlepší odpovědi nádoru ve studii STIB2222



Nejlepší odpověď
Všechny dávky 400 mg 600 mg n Kompletní odpověď 1 Parciální odpověď 98 Stabilní onemocnění 23 Progresivní onemocnění 18 Nehodnotitelé 5 Neznámo 2
Nebyly nalezeny rozdíly v míře odpovědí mezi dvěma skupinami s rozdílným dávkováním.
Významný počet pacientů, kteří měli stabilní onemocnění v době interim analýzy, dosáhl částečné
odpovědi při delší léčbě nebyl dosažen. Odhad pro přežití po 36 měsících sledování podle Kaplan-Meiera je 68 %.

Ve dvou klinických studiích 800 mg u pacientů, u kterých onemocnění progredovalo při nižších denních dávkách 400 nebo
600 mg. Denní dávka byla zvýšena na 800 mg u celkově 103 pacientů; 6 pacientů dosáhlo po zvýšení
dávky částečné odpovědi a u 21 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění, což představuje klinický
prospěch 26 %. Z dostupných bezpečnostních dat nevyplývá, že by zvýšení dávky na 800 mg denně u
pacientů s progresí onemocnění při nižších dávkách 400 mg nebo 600 mg denně mělo vliv na
bezpečnostní profil Glivecu.

Klinické studie u adjuvantní léčby GIST

Glivec byl studován v adjuvantní léčbě v multicentrické, dvojitě slepé, prospektivní, placebem
kontrolované studii fáze III potvrzenou expresí Kit proteinu a velikostí nádoru ≥ 3 cm v maximálním rozměru, s úplnou
makroskopickou resekcí primárního GIST během 14-70 dnů před zařazením do studie. Po resekci
primárního GIST byli pacienti randomizováni do jednoho ze dvou ramen: Glivec podávaný v dávkách
400 mg/den nebo odpovídající placebo po dobu jednoho roku.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez návratu onemocnění doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo smrti z jakékoli příčiny.

Glivec významně prodloužil RFS, ve skupině s Glivecem bylo po dobu 38 měsíců bez návratu
onemocnění 75 % pacientů, oproti 20 měsícům u pacientů ve skupině s placebem určit]; respektive[14-nelze určit]roce byl celkový RFS významně lepší pro Glivec Riziko recidivy onemocnění tak bylo sníženo o přibližně 89 % v porovnání s placebem riziko = 0,113 [0,049 – 0,264]
Riziko recidivy u pacientů po operaci primárního GIST nádoru bylo retrospektivně vyhodnoceno na
základě těchto prognostických faktorů: velikost nádoru, mitotický index, umístění nádoru. Hodnoty
mitotického indexu byly dostupné pro 556 ze 713 pacientů intention-to-treat analýzy podskupin podle klasifikace rizika Národního ústavu zdraví USA ozbrojených sil USA velmi nízkým rizikem. Nebyl pozorován přínos pro celkové přežití.

Tabulka 7 Souhrn analýz RFS studie Z9001podle klasifikace rizika NIH and AFIP

Kritéria
rizika
Stupeň
rizika
%
pacientů
Počet příhod /
Počet pacientů
Celkové
relativní riziko
Míra RFS 12 měsíců 24 měsíců
Glivec vs placebo Glivec vs
placebo
Glivec vs
placebo
NIH Nízké 29,5 0/86 vs. 2/90 N.E. 100 vs. 98,7 100 vs. 95,Střední 25,7 4/75 vs. 6/78 0,59
Druhá multicentrická otevřená studie fáze III v dávce 400 mg/den po dobu 12 měsíců oproti 36 měsícům u pacientů po chirurgické resekci GIST a
s jedním z následujících parametrů: průměr tumoru > 5 cm a počet mitóz > 5/50 zorných polí ve
velkém zvětšení tumor jakékoli velikosti s počtem mitóz > 10/50 HPF nebo tumory s rupturou do peritonální dutiny.
Ve studii bylo randomizováno a informovaný souhlas podepsalo celkem 397 pacientů v rameni s 12měsíční léčbou a 198 pacientů v rameni s 36měsíční léčbou61 let ukončení
Primárním cílovým parametrem účinnosti studie bylo přežití bez návratu onemocnění definované jako doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo smrti z jakékoli příčiny.

36měsíční léčba Glivecem významně prodlužila RFS oproti 12měsíční léčbě Glivecem poměrem rizik
Třicet šest měsíců léčby Glivecem významně prodloužilo celkové přežití léčby Glivecem
Déletrvající léčba na celkové přežití nicméně zůstává neznámý.

Celkový počet úmrtí byl 25 v rameni s 12měsíční léčbou a 12 v rameni s 36měsíční léčbou.

36měsíční léčbou imatinibem bylo dosaženo lepších výsledků oproti 12měsíční léčbě v ITT analýze,
t.j. zahrnující celou studijní populaci. V plánované analýze podskupin podle typu mutace byl poměr
rizika přežití bez rekurence pro 36měsíční léčbu pacientů s mutací exonu 11 0,35 [95% CI: 0,22,
0,56]. Pro jiné podskupiny s méně častými mutacemi nelze z důvodu nízkého počtu sledovaných
případů vyvodit žádné závěry.

Tabulka 8 12měsíční a 36měsíční léčba Glivecem
rameno s 12měsíční léčbou rameno s 36měsíční léčbou
RFS %12 měsíců 93,7 24 měsíců 75,4 36 měsíců 60,1 48 měsíců 52,3 60 měsíců 47,9 Přežití
36 měsíců 94,0 48 měsícůs 87,9 60 měsíců 81,7
Obrázek 1 Odhad primárního přežití bez návratu onemocnění podle Kaplan-Meiera populace



V riziku: Události


Pravděpodobnost přežití bez návratu onemocnění


P < 0,Poměr rizik 0, n Udál. Cen.
——
Doba přežití v měsících
Obrázek 2 Odhad celkového přežití podle Kaplan-Meiera



V riziku: Události

U pediatrických pacientů s c-Kit pozitivním GIST nebyly provedeny kontrolované klinické studie.
V 7 publikacích bylo hlášeno sedmnáct PDGFR nebo bez mutací PDGFRbyl podáván adjuvantně i pro metastatické onemocnění v dávkách v rozmezí 300 až 800 mg denně.
U většiny léčených pacientů s GIST nebyla k dispozici data potvrzující c-kit nebo mutace PDGFR, což
mohlo vést k různým klinickým výsledkům.

Klinické studie u DFSP

Byla provedena otevřená, multicentrická klinická studie fáze II s DFSP léčených Glivecem 800 mg denně. Věk pacientů s DFSP byl v rozmezí 23 až 75 let; DFSP byl
metastatický, lokálně recidivující po primárním chirurgickém vynětí a v době zařazení do studie
vyhodnocen jako inoperabilní. Primární důkaz účinnosti byl založen na výskytu objektivní odpovědi.
Z 12 zařazených pacientů jich 9 odpovědělo: 1 kompletně a 8 parciálně. Tři pacienti s parciální
odpovědí byli následně po provedené operaci interpretováni jako bez známek onemocnění. Medián
doby trvání léčby ve studii B2225 byl 6,2 měsíce, s maximem doby trvání 24,3 měsíců. Dalších
pacientů s DFSP léčených Glivecem bylo publikováno v 5 kazuistikách, věk těchto pacientů byl v
rozmezí 18 měsíců až 49 let. Dospělí pacienti uvedení v publikované literatuře byli léčeni dávkou
Glivecu buď 400 mg kompletně a 2 parciálně. Medián doby trvání léčby v publikované literatuře je v rozmezí 4 týdnů až
více než 20 měsíců. Translokace t u všech pacientů odpovídajících na léčbu Glivecem.

U pediatrických pacientů s DFSP nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích
bylo hlášeno pět narození do 14 let a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 400 až
520 mg/m2 denně. Všichni pacienti dosáhli částečné a/nebo kompletní odpovědi.

Pravděpodobnost celkového přežití



P = 0,Poměr rizik 0, n Udál. Cen.
——
Doba přežití v měsících

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika Glivecu

Farmakokinetika Glivecu byla hodnocena v rozmezí dávek 25 až 1 000 mg. Farmakokinetický profil
léku v plazmě byl analyzován 1. a 7. nebo 28. den, kdy koncentrace v plazmě dosáhla rovnovážného
stavu.

Absorpce

Průměrná absolutní biologická dostupnost tobolky je 98 %. Po perorálním podání byla mezi pacienty
vysoká variabilita v hladinách AUC imatinibu v plazmě. Při podání léku s tučným jídlem, byla
rychlost absorpce imatinibu snížena jen minimálně s malým zmenšením AUC gastrointestinální operací nebylo studováno.

Distribuce

V klinicky relevantních koncentracích imatinibu došlo v pokusech in vitro k vazbě na plazmatické
proteiny přibližně v 95 %, převážně na albumin a alfa-1- kyselý-glykoprotein, s malou vazbou na
lipoproteiny.

Biotransformace

Hlavním cirkulujícím metabolitem je u člověka N-demethylovaný derivát piperazinu, který měl in
vitro podobnou účinnost jako mateřská látka. Zjištěná plazmatická AUC tohoto metabolitu byla pouze
16 % AUC imatinibu. Vazba N-demetylovaného metabolitu na plazmatické bílkoviny je podobná
vazebné schopnosti mateřské látky.

Imatinib a N-demethylovaný metabolit činily dohromady přibližně 65 % cirkulující radioaktivity

Výsledky studií in vitro ukázaly, že CYP3A4 je u člověka hlavním enzymem cytochromu P450, který
katalyzuje biotransformaci imatinibu. Z řady potenciálně souběžně podávaných léků aciklovir, alopurinol, amfotericin, cytarabin, erythromycin, flukonazol, hydroxyurea, norfloxacin,
penicilin Vimatinibu v rozsahu, který by mohl být klinicky významný.

In vitro bylo zjištěno, že imatinib je kompetitivním inhibitorem markrových substrátů pro CYP2C9,
CYP2D6 a CYP3A4/5. Ki hodnoty v lidských jaterních mikrosomech byly 27, 7,5 a 7,9 mol/l.
Maximální plazmatické koncentrace imatinibu u pacientů jsou 2–4 mol/l, tudíž je možná inhibice
metabolismu zprostředkovaného CYP2D6 a/nebo CYP3A4/5 souběžně podávaných léků. Imatinib
neinterferuje s biotransformací fluoruracilu, ale inhibuje metabolismus paklitaxelu, což je výsledkem
kompetitivní inhibice CYP2C8 očekávané plazmatické hladiny imatinibu u pacientů a tudíž se neočekávají interakce při souběžném
podávání fluoruracilu nebo paklitaxelu a imatinibu.

Eliminace

Na základě sledování vylučování radioaktivníimatinibu bylo přibližně 81 % dávky nalezeno v průběhu 7 dnů ve stolici dávkymetabolity.

Farmakokinetika v plazmě

Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl t½ přibližně 18 hodin, to znamená, že podávání
jednou denně je dostačující. Zvyšování průměrné hodnoty AUC se stoupající dávkou bylo lineární a
závislé na dávce v rozmezí dávek 25–1 000 mg imatinibu po perorálním podání. Po opakovaném
podání nebyly při dávkování jednou denně nalezeny změny v kinetice imatinibu a akumulace
v rovnovážném stavu činila 1,5–2,5násobek.

Farmakokinetika u pacientů s GIST

U pacientů s GIST byla v rovnovážném stavu při stejné dávce než ta, která byla pozorována u pacientů s CML. Na základě předběžné analýzy farmakokinetiky
v populaci pacientů s GIST zde byly nalezeny tři proměnné měly statisticky významnou souvislost s farmakokinetikou imatinibu. Snížení hodnot albuminu bylo
příčinou poklesu clearance souvislost však není dostatečně výrazná, aby opravňovala k úpravě dávkování. V této skupině pacientů
by mohla přítomnost metastáz v játrech mít za následek jaterní insuficienci a redukci metabolismu.

Populační farmakokinetika

Na základě analýzy farmakokinetiky v populaci pacientů s CML bylo zjištěno, že věk jen málo
ovlivnil distribuční objem za klinicky významné. Vliv tělesné hmotnosti na clearance imatinibu je následující: u pacientů
s tělesnou hmotností 50 kg je možné očekávat průměrnou clearance 8,5 l/h, zatímco u pacientů
vážících 100 kg clearance stoupne na 11,8 l/h. Tyto změny nejsou dostačující, aby opravňovaly
k úpravě dávkování podle tělesné hmotnosti. V kinetice imatinibu není rozdíl mezi muži a ženami.

Farmakokinetika u dětí

Obdobně jako u dospělých pacientů byl imatinib po perorálním podání rychle absorbován i u
pediatrických pacientů ve studii fáze I i fáze II. Dávkami 260 a 340 mg/m2/den bylo u dětí dosaženo
stejné účinnosti jako u dospělých dávkami 400 mg a 600 mg. Při srovnání AUCpři dávce 340 mg/m2/den hladina ukázala 1,7násobnou akumulaci léku po opakovaném podávání
jednou denně.

Na základě poolovaných farmakokinetických analýz populací pediatrických pacientů
s hematologickými poruchami imatinibemneměly další demografické ukazatele, jako je věk, tělesná hmotnost a body mass index, klinicky
významný vliv na expozici imatinibem. Analýzy potvrdily, že expozice imatinibem u pediatrických
pacientů užívajících 260 mg/m2 jednou denně užívali imatinib v dávce 400 mg nebo 600 mg jednou denně.

Porucha funkce orgánů

Imatinib a jeho metabolity nejsou ve významném množství vylučovány ledvinami. U pacientů s
lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se ukázalo, že mají vyšší plazmatickou expozici než
pacienti s normální funkcí ledvin. Zvýšení je přibližně 1,5- až 2násobné, což odpovídá 1,5násobku
zvýšení plazmatického AGP, na který se imatinib silně váže. Clearance volného imatinibu je
pravděpodobně obdobná u pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů s normální funkcí ledvin
vzhledem k tomu, že vylučování ledvinami představuje pouze vedlejší cestu eliminace imatinibu body 4.2 a 4.4
Ačkoli výsledky farmakokinetických analýz ukázaly, že je zde značný rozdíl mezi jedinci, střední
expozice imatinibu se nezvýšila u pacientů s různými stupni dysfunkce jater ve srovnání s pacienty
s normální funkcí jater
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický profil bezpečnosti imatinibu byl stanoven na potkanech, psech, opicích a králících.

Při studiu toxicity po opakovaném podání byly pozorovány mírné až středně závažné hematologické
změny u potkanů, psů, a opic doprovázené změnami v kostní dřeni u potkanů a psů.

U potkanů a psů byly cílovým orgánem játra. U obou druhů zvířat bylo pozorováno mírné až středně
výrazné zvýšení transamináz a mírný pokles cholesterolu, triglyceridů, celkových proteinů a hladiny
albuminu. V játrech potkanů nebyly nalezeny žádné histopatologické změny. Závažné toxické změny
se zvýšením jaterních enzymů, hepatocelulární nekrózou, nekrózou žlučových cest a hyperplazií
žlučovodu byly pozorovány u psů léčených po dobu 2 týdnů.

U opic byla po dvou týdnech léčby pozorována nefrotoxicita, s ložiskovou mineralizací a dilatací
renálních tubulů a tubulární nefrózou. U několika zvířat bylo pozorováno zvýšení urey kreatininu v krvi. U potkanů byla po dávkách  6 mg/kg ve 13týdenní studii pozorována hyperplazie
přechodového epitelu renální papily a močového měchýře, beze změn parametrů v séru nebo moči. Při
chronické léčbě imatinibem byl pozorován četnější výskyt oportunních infekcí.

Ve 39týdenní studii u opic nebyla při nejnižší dávce 15 mg/kg, odpovídající přibližně jedné třetině
maximální dávky 800 mg u člověka stanovené podle tělesného povrchu, stanovena hladina bez
nežádoucích účinků -NOAEL normálně suprimované malárie.

Ve studiích in vitro na bakteriálních buňkách buňkyimatinibu. Pozitivní genotoxický účinek imatinibu byl zjištěn v testu in vitro na savčích buňkách
metabolické aktivace. Dva meziprodukty výrobního procesu, které jsou také přítomny ve finálním
přípravku, měly pozitivní Amesův test na mutagenitu. Jeden z těchto meziproduktů byl také pozitivní
při testování na myších lymfomových buňkách.

Ve studii fertility byla potkaním samcům po dobu 70 dnů před připuštěním podávána dávka 60 mg/kg,
která přibližně odpovídá maximální klinické dávce 800 mg/den, stanovené podle tělesného povrchu.
Byl zjištěn úbytek hmotnosti varlat a nadvarlat a sníženo procento pohyblivých spermií. Tento účinek
nebyl pozorován při dávce ≤ 20 mg/kg. Mírné až střední snížení spermatogeneze bylo také
pozorováno u psů po perorálních dávkách  30 mg/kg. Pokud byl imatinib podáván samicím potkanů
14 dnů před připuštěním a až do 6. dne březosti nebylo ovlivněno ani zabřeznutí ani počet březích
samic. Po podávání dávky 60 mg/kg, došlo u samic potkanů k významným postimplantačním ztrátám
plodů a snížení počtu živých plodů. Tento účinek nebyl pozorován v dávkách ≤ 20 mg/kg.

Ve studii pre a postnatálního vývoje u potkanů po perorálním podání 45 mg/kg/den byl 14. nebo 15.
den zabřeznutí pozorován rudý výtok z vagíny. Při stejné dávce stoupnul počet mrtvě narozených
mláďat stejně jako počet uhynulých po narození mezi 0. až 4. dnem. U mláďat z vrhu F1, byla při
stejné dávce nižší průměrná tělesná hmotnost od narození až do usmrcení a počet mláďat ve vrhu byl
také snížen. Fertilita F1 nebyla ovlivněna po dávce 45 mg/kg/den, zatímco počet resorbovaných plodů
stoupl a klesl počet živě narozených mláďat. Dle hodnocení No Observed Effect Level pro mateřská zvířata a F1 generaci mláďat bezpečná dávka 15 mg/kg/den dávky 800 mg u člověka
Imatinib byl teratogenní, pokud byl podáván potkanům během organogeneze v dávkách ≥ 100 mg/kg,
přibližně odpovídající maximální klinické dávce 800 mg/den, stanovené podle tělesného povrchu.
Teratogenní účinky zahrnovaly exencefalii nebo encefalokelu, absenci nebo redukci frontálních kostí a
absenci parietálních kostí. Tyto účinky nebyly pozorovány při dávkách ≤ 30 mg/kg.

V toxikologické studii zaměřené na juvenilní vývoj potkanů zjištěné nové cílové orgány ve srovnání se zjištěnými cílovými orgány u dospělých potkanů.
V toxikologické studii zaměřené na juvenilní jedince byly pozorovány účinky na růst, zpoždění
otevření vaginy a oddělení předkožky při přibližně 0,3 až 2násobku průměrné pediatrické expozice při
nejvyšší doporučené dávce 340 mg/m2. Dále byla u juvenilních zvířat mortalita při přibližně 2násobku průměrné pediatrické expozice při nejvyšší doporučené dávce
340 mg/m2.

Výsledky 2leté studie kancerogenity u potkanů, kterým byl podáván imatinib v dávce 15, 30 a
60 mg/kg/den ukázaly statisticky významné snížení délky života u samců při dávce 60 mg/kg/den a u
samic při dávce ≥ 30 mg/kg/den. Histopatologická vyšetření jako hlavní příčinu úmrtí nebo důvodu
pro utracení zvířat odhalily kardiomyopatii samicledviny, močový měchýř, uretra, předkožková a klitoridální žlázka, tenké střevo, příštítná tělíska,
nadledvinky a nesekretorická část žaludeční stěny.

Byly zaznamenány případy vzniku papilomů/karcinomů předkožkové/klitoridální žlázky při dávce od
30 mg/kg/den a více, což představuje přibližně 0,5násobek dávky 400 mg/den běžně užívané u člověka
340 mg/m2/den u dětí dávka 15 mg/kg/den. Renální adenom/karcinom a papilom močového měchýře a uretry,
adenokarcinomy tenkého střeva, adenomy příštítných tělísek, benigní a maligní medulární tumory
nadledvinek a papilomy/karcinomy nesekretorické části žaludeční stěny byly pozorovány při dávce
60 mg/kg/den, což představuje přibližně 1,7násobek dávky 400 mg/den běžně užívané u člověka
dětí 30 mg/kg/den.

Mechanismus a závažnost těchto nálezů ze studie kancerogenity u potkanů není ještě u člověka
objasněn.

Non-neoplastické léze neprokázané v dřívějších předklinických studiích se vyskytovaly
v kardiovaskulárním systému, pankreatu, endokrinních orgánech a zubech. Nejdůležitější změny
zahrnovaly srdeční hypertrofii a dilataci, vedoucí k příznakům srdeční nedostatečnosti u některých
zvířat.

Léčivá látka imatinib představuje environmentální ohrožení pro organismy v sedimentu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolek: Mikrokrystalická celulosa
Krospovidon
Magnesium-stearát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Tobolky: Želatina
Červený oxid železitý Žlutý oxid železitý Oxid titaničitý
Tiskařský inkoust: Červený oxid železitý Šelak

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30 C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/Al blistry

Balení obsahuje 24, 48, 96, 120 a 180 tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/01/198/002-

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. listopadu Datum posledního prodloužení registrace: 7. listopadu

10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Glivec 100 mg potahované tablety
Glivec 400 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Glivec 100 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje imatinibum 100 mg
Glivec 400 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje imatinibum 400 mg
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Glivec 100 mg potahované tablety

Velmi tmavě žluté až hnědooranžové kulaté potahované tablety na jedné straně označené „NVR“ a
„SA“ s půlicí rýhou na straně druhé.

Glivec 400 mg potahované tablety

Velmi tmavě žluté až hnědooranžové oválné bikonvexní potahované tablety se zkosenými okraji. Na
jedné straně s vyraženým „400“ a s půlicí rýhou na straně druhé se „SL“ na každé straně půlicí rýhy.

Potahované tablety lze rozdělit na stejné dávky.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Glivec je indikován k léčbě
• dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní dřeně považována za léčbu první volby.
• dospělých a pediatrických pacientů s Ph+ CML v chronické fázi onemocnění, u kterých selhala
léčba interferonem-alfa, nebo kteří jsou v akcelerované fázi onemocnění nebo v blastické krizi.
• dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní
akutní lymfatickou leukemií • dospělých pacientů s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL jako monoterapie.
• dospělých pacientů s myelodysplastickým/myeloproliferativním onemocněním spojeným s přeskupením genu receptoru pro růstový faktor trombocytů • dospělých pacientů s pokročilým hypereozinofilním syndromem eozinofilní leukemií
Účinek Glivecu na výsledek transplantace kostní dřeně nebyl stanoven.

Glivec je indikován
• k léčbě dospělých pacientů s Kit maligními stromálními nádory zažívacího traktu • k adjuvantní léčbě dospělých pacientů s významným rizikem recidivy po resekci Kit pozitivního GIST nádoru. Pacienti s nízkým nebo velmi nízkým rizikem recidivy by neměli
adjuvantní léčbu podstoupit.
• k léčbě dospělých pacientů s inoperabilním dermatofibrosarkomem protuberans dospělých pacientů s rekurentním a/nebo metastatickým DFSP, kteří nejsou způsobilí operace.

U dospělých a pediatrických pacientů je účinnost Glivecu hodnocena podle výskytu celkové
hematologické a cytogenetické odpovědi a přežívání bez progrese onemocnění u CML, podle výskytu
hematologické a cytogenetické odpovědi u Ph+ ALL, MDS/MPD, podle výskytu hematologické
odpovědi u HES/CEL a podle výskytu objektivní odpovědi u dospělých pacientů s inoperabilním
a/nebo metastatickým GIST a DFSP a na základě přežití bez návratu onemocnění u adjuvantní léčby
GIST. Zkušenosti s Glivecem u pacientů s MDS/MPD spojeným s přeskupením genu receptoru
PDGFR jsou velmi omezené k dispozici žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický přínos nebo prodloužené přežití u
těchto uvedených onemocnění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit lékař s odpovídajícími zkušenostmi v léčbě pacientů s hematologickými malignitami
a maligními sarkomy.

Pro dávky jiné než 400 mg a 800 mg dělitelné tablety.

Předepsaná dávka má být podávána perorálně s jídlem a zapíjena velkou sklenicí vody, aby se
minimalizovalo riziko gastrointestinálního podráždění. Dávky 400 mg nebo 600 mg mají být
podávány jednou denně, zatímco dávka 800 mg má být podávána rozděleně na 400 mg dvakrát denně
ráno a večer.

Pacientům, kteří nemohou polykat celé potahované tablety je možné tablety rozpustit ve sklenici
neperlivé vody nebo jablečného džusu. Požadovaný počet tablet by měl být dán do odpovídajícího
množství nápoje Suspenze musí být požita neprodleně po kompletním rozpadnutí tabletyDávkování u CML u dospělých pacientů

Doporučená dávka Glivecu je pro dospělé pacienty v chronické fázi CML 400 mg/den. Chronická fáze
CML je definována dosažením všech následujících kriterií: blasty v krvi a kostní dřeni < 15 %,
basofily v periferní krvi < 20 %, trombocyty > 100 x 109/l.

U dospělých pacientů s akcelerovanou fází je doporučená dávka Glivecu 600 mg/den. Akcelerovaná
fáze onemocnění je určena přítomností kteréhokoli z následujících projevů: blasty v krvi nebo kostní
dřeni  15 % ale < 30 %, blasty a promyelocyty v krvi nebo kostní dřeni  30 % < 30 % blastů
U dospělých pacientů v blastické krizi je doporučená dávka Glivecu 600 mg/den. Blastická krize je
definována počtem blastů v krvi nebo kostní dřeni  30 % nebo extramedulárním postižením jiným
než hepatosplenomegalií.

Trvání léčby: V klinických studiích pokračovala léčba Glivecem do progrese onemocnění. Vliv
zastavení léčby po dosažení kompletní cytogenetické odpovědi nebyl hodnocen.

U pacientů v chronické fázi onemocnění je možno uvažovat o vzestupu dávky ze 400 mg na 600 mg
nebo 800 mg, u pacientů s akcelerovanou fází onemocnění nebo v blastické krizi je možné zvýšit
dávku ze 600 mg na maximum 800 mg nežádoucích účinků nebo závažné neutropenie či trombocytopenie nesouvisející s leukemií, za
následujících okolností: při progresi onemocnění léčby dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi; pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo
cytogenetické odpovědi; nebo při ztrátě předtím dosažené hematologické a/nebo cytogenetické
odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být pacienti pečlivě sledováni pro možnost zvýšeného
výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách.

Dávkování u CML u dětí

Dávkování pro děti by mělo být stanoveno podle tělesného povrchu se doporučuje dětem s chronickou fází CML nebo v pokročilé fázi CML 800 mg– jedna se podává ráno a druhá večer. Doporučené dávkování je v současnosti založeno na malém
počtu pediatrických pacientů
U dětí je možno uvažovat o zvýšení dávky z 340 mg/m2 denně na 570 mg/m2 denně celkovou dávku 800 mgtrombocytopenie nesouvisející s leukemií za následujících okolností: při progresi onemocnění
pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi, nebo při ztrátě před tím
dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být
pacienti pečlivě sledováni pro možnost zvýšeného výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách.

Dávkování u Ph+ ALL u dospělých pacientů

U dospělých pacientů s Ph+ ALL je doporučená dávka Glivecu 600 mg/den. Hematologové se
specializací na léčbu tohoto onemocnění mají terapii sledovat během všech fází péče.

Léčebný režim: Podle dosavadních údajů byla prokázána účinnost a bezpečnost Glivecu u dospělých
pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, pokud se podával v dávce 600 mg/den v kombinaci
s chemoterapií v indukční fázi, v konsolidační a udržovací fázi po chemoterapii léčby Glivecem se může lišit s vybraným léčebným programem, ale obecně delší expozice Glivecu
přináší lepší výsledky.

Pro dospělé pacienty s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL je monoterapie Glivecem při dávce
600 mg/den bezpečná, účinná a lze ji podávat do progrese onemocnění.

Dávkování u Ph+ ALL u dětí

Dávkování pro děti má být stanoveno podle tělesného povrchu doporučuje dávka 340 mg/m2 denně
Dávkování u MDS/MPD

U dospělých pacientů s MDS/MPD je doporučená dávka Glivecu 400 mg/den.

Trvání léčby: V jediné dosud provedené klinické studii pokračovala léčba Glivecem do progrese
onemocnění
Dávkování u HES/CEL

U dospělých pacientů s HES/CEL je doporučená dávka Glivecu 100 mg/den.

Zvýšení dávky ze 100 mg na 400 mg lze zvažovat při absenci nežádoucích účinků léčiva, a jestliže je
při hodnocení léčby prokázána nedostatečná odpověď na léčbu.

Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pro pacienta přínosná.

Dávkování u GIST

U dospělých pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým maligním GIST je doporučená dávka
Glivecu 400 mg/den.

Existuje pouze omezené množství údajů o účinku zvýšení dávky ze 400 mg na 600 mg nebo 800 mg u
pacientů s progresí při užívání nižší dávky
Trvání léčby: v klinických studiích pokračovala léčba pacientů s GIST do progrese onemocnění. V
době analýzy byl medián trvání léčby 7 měsíců dosažení odpovědi nebyl studován.

Doporučená dávka Glivecu k adjuvantní léčbě dospělých pacientů po resekci GIST je 400 mg/den.
Optimální délka trvání léčby dosud není stanovena. Délka léčby v klinických studiích, které byly
podkladem pro tuto indikaci, byla 36 měsíců
Dávkování u DFSP

U dospělých pacientů s DFSP je doporučená dávka Glivecu 800 mg/den.

Úprava dávkování kvůli nežádoucím účinkům

Nehematologické nežádoucí účinky
Jestliže se při léčbě Glivecem vyskytnou závažné nehematologické nežádoucí účinky, musí být léčba
do jejich odeznění přerušena. Potom může být léčba přiměřeně obnovena v závislosti na počáteční
závažnosti příhody.

Při zvýšení hladiny bilirubinu > 3násobek stanoveného horního limitu normálu zvýšení hladin jaterních transamináz > 5násobek IULN má by být léčba Glivecem přerušena, dokud se
hladiny bilirubinu nevrátí k < 1,5násobku IULN a hladiny transamináz k < 2,5násobku IULN. Léčba
Glivecem potom může pokračovat nižšími denními dávkami. U dospělých má být dávka snížena ze
400 na 300 mg nebo ze 600 na 400 mg nebo z 800 mg na 600 mg a u dětí ze 340 na 260 mg/m2/den.

Hematologické nežádoucí účinky
Při závažné neutropenii nebo trombocytopenii se doporučuje snížení dávky nebo přerušení léčby tak,
jak je uvedeno v následující tabulce.

Úprava dávkování při neutropenii nebo trombocytopenii:

HES/CEL dávka 100 mgANC < 1,0 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 x 109/l
1. Přerušte podávání Glivecu, dokud není
ANC  1,5 x 109/l a
trombocyty 75 x 109/l.
2. Obnovte léčbu Glivecem na úroveň
předchozí dávky nežádoucími účinkyChronická fáze CML,
MDS/MPD a GIST
400 mgHES/CEL 400 mgANC < 1,0 x 109/l
a/nebo
trombocyty< 50 x 109/l
1. Přerušte podávání Glivecu, dokud není
ANC  1,5 x 109/l a
trombocyty 75 x 109/l.
2. Obnovte léčbu Glivecem na úroveň
předchozí dávky nežádoucími účinky3. V případě opakování ANC < 1,0 x 109/l
a/nebo trombocytůk < 50 x 109/l, opakujte
bod 1 a léčbu Glivecem obnovte sníženou
dávkou 300 mg.
Chronická fáze CML u
dětí ANC < 1,0 x 109/l
a/nebo
trombocyty< 50 x 109/l

1. Přerušte podávání Glivecu, dokud není
ANC  1,5 x 109/l a
trombocyty 75 x 109/l.
2. Obnovte léčbu Glivecem na úroveň
předchozí dávky nežádoucími účinky3. V případě opakování ANC < 1,0 x109/l
a/nebo trombocytů< 50 x109/l, opakujte
bod 1 a léčbu Glivecem obnovte sníženou
dávkou 260 mg/m2.
Akcelerovaná fáze
CML a blastická krize a
Ph+ ALL dávka 600 mgaANC < 0,5 x 109/l
a/nebo
trombocyty< 10 x 109/l
1. Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukemií
2. Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií,
snižte dávku Glivecu na 400 mg.
3. Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny,
snižte dále dávku na 300 mg.
4. Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a
stále nesouvisí s leukemií, přerušte
podávání Glivecu dokud není ANC
 1 x 109/l a trombocyty 20 x 109/l,
potom obnovte léčbu dávkou 300 mg.
Akcelerovaná fáze
CML a blastická krize u
dětí 340 mg/m2aANC < 0,5 x 109/l
a/nebo
trombocyty< 10 x 109/l
1. Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukemií
2. Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií,
snižte dávku Glivecu na 260 mg/m2.
3. Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny,
snižte dále dávku na 200 mg/m2.
4. Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a
stále nesouvisí s leukemií, přerušte
podávání Glivecu, dokud není ANC
 1 x 109/l a trombocyty 20 x 109/l,
potom obnovte léčbu dávkou 200 mg/m2.
DFSP
ANC < 1,0 x 109/l
a/nebo
trombocyty< 50 x 109/l
1. Přerušte podávání Glivecu, dokud není
ANC  1,5 x 109/l a
trombocyty 75 x 109/l.
2. Obnovte léčbu Glivecem v dávce 600 mg.
3. V případě opakování ANC < 1,0 x 109/l
a/nebo trombocytůk < 50 x 109/l, opakujte
krok 1 a léčbu Glivecem obnovte se
sníženou dávkou 400 mg.
ANC = absolutní počet neutrofilů
a výskyt alespoň po 1 měsíci léčby

Zvláštní populace

Pediatrická populace
Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí s CML mladších než 2 roky a u dětí s Ph+ ALL mladších
než 1 rok
Bezpečnost a účinnost imatinibu u dětí mladších než 18 let s MDS/MPD, DFSP, GIST a HES/CEL
nebyla v klinických studiích stanovena. V současnosti dostupné publikované údaje jsou shrnuty v bodě
5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Porucha funkce jater
Imatinib je metabolizován především játry. Pacientům s lehkou, středně těžkou nebo těžkou dysfunkcí
jater má být podávána minimální doporučená dávka 400 mg denně. Dávka může být snížena, pokud
není tolerována
Klasifikace dysfunkce jater:

Dysfunkce jater Vyšetření jaterních funkcí
Lehká Celkový bilirubin: = 1,5 ULN
AST: > ULN bilirubin je > ULNStředně těžká Celkový bilirubin: > 1,5–3,0 ULN
AST: jakákoliv
Těžká Celkový bilirubin: > 3–10 ULN
AST: jakákoliv
ULN = horní hranice normy
AST = aspartátaminotransferáza

Porucha funkce ledvin
U pacientů s dysfunkcí ledvin nebo u dialyzovaných pacientů má být použita počáteční minimální
dávka 400 mg denně. U těchto pacientů se však doporučuje opatrnost. Pokud dávka není tolerována,
může být snížena. Pokud je tolerována, může být v případě nedostatečné účinnosti zvýšena 4.4 a 5.2
Starší pacienti
U starších pacientů nebyla farmakokinetika imatinibu cíleně studována. V klinických studiích, které
zahrnovaly 20 % pacientů ve věku 65 let a starších, nebyly u dospělých pacientů pozorovány
významné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na věku. U starších pacientů není nutné doporučovat
zvláštní dávkování.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je Glivec podáván společně s jinými léčivými přípravky, je možné očekávat lékové interakce.
Při užívání Glivecu s inhibitory proteáz, azolovými antimykotiky, některými makrolidy substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, chinidinwarfarinem a jinými deriváty kumarinu je nutné dbát opatrnosti
Souběžné užívání imatinibu a léčivých přípravků, které indukují CYP3A4 fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo Hypericum perforatum, také známé jako
třezalka tečkovanáléčby Proto se má zabránit souběžnému užívání silných induktorů CYP3A4 a imatinibu
Hypotyreóza

Během léčby Glivecem byly hlášeny klinické případy hypotyreózy u pacientů, kterým byla provedena
tyreoidektomie a kteří byli substitučně léčeni levothyroxinem důkladně kontrolovat hladiny tyreotropního hormonu
Hepatotoxicita

Glivec je metabolizován převážně játry a pouze 13 % je vylučováno ledvinami. U pacientů s dysfunkcí
jater v periferní krvi a jaterní enzymy mohou mít jaterní metastázy, které mohou vést ke zhoršení jaterních funkcí.

Při léčbě imatinibem byly pozorovány případy jaterního poškození včetně jaterního selhání a jaterní
nekrózy. Pokud bylo podávání imatinibu kombinováno s vysokodávkovými chemoterapeutickými
režimy, byl zjištěn nárůst závažných jaterních reakcí. Jaterní funkce mají být pečlivě monitorovány,
jestliže se imatinib kombinuje s chemoterapeutickými režimy, o kterých je také známo, že bývají
spojeny s poruchou jaterních funkcí
Retence tekutin

Výskyt závažné retence tekutin hlášen přibližně u 2,5 % nově diagnostikovaných pacientů s CML užívajících Glivec. Proto se velice
doporučuje pravidelné vážení pacientů. Neočekávaný, rychlý nárůst tělesné hmotnosti má být pečlivě
vyšetřen, a pokud je to nezbytné, mají být zavedena příslušná podpůrná a léčebná opatření.
V klinických studiích byl zvýšený výskyt těchto příhod u starších pacientů a u pacientů se srdečním
onemocněním v anamnéze. Proto je nutné pacientům se srdeční dysfunkcí věnovat zvýšenou
pozornost.

Pacienti se srdečním onemocněním

Pacienti se srdečním onemocněním, s rizikovými faktory vzniku srdečního selhání nebo renálním
selháním v anamnéze mají být pečlivě sledováni, a každý pacient se známkami nebo příznaky
shodnými s příznaky srdečního nebo renálního selhání má být vyšetřen a léčen.

U pacientů s hypereosinofilním syndromem ojedinělé případy kardiogenního šoku či dysfunkce levé komory spojeny s degranulací HES buněk po
zahájení léčby imatinibem. Dle hlášení byl stav reverzibilní při podávání systémových kortikosteroidů,
zavedení opatření k podpoře cirkulace a dočasném vysazení imatinibu. Protože byly hlášeny méně
časté kardiální nežádoucí účinky při podávání Glivecu, má být před zahájením léčby pečlivě zváženo
stanovení prospěchu/rizika léčby imatinibem u pacientů s HES/CEL.

Myelodysplastické/myeloproliferativní onemocnění s přeskupením genu receptoru PDGFR by mohlo
být spojeno s vysokými hladinami eosinofilů. Proto se má před podáním Glivecu pacientům
s HES/CEL a pacientům s MDS/MPD spojeným s vysokými hladinami eosinofilů zvážit
vyšetření kardiologem, provedení echokardiogramu a stanovení troponinu v séru. Pokud je výsledek
kteréhokoli vyšetření abnormální, má být zváženo sledování kardiologem a profylaktické podávání
systémových kortikosteroidů léčby imatinibem.

Gastrointestinální krvácení

Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST bylo hlášeno jak gastrointestinální,
tak i intratumorózní krvácení predispoziční faktory pacienty s GIST do skupiny s vyšším rizikem kteréhokoli typu krvácení. Protože je zvýšená
vaskularizace a sklon ke krvácivosti součástí povahy a klinického průběhu GIST, má být u všech
pacientů použit standardní postup pro monitorování a zvládání krvácení.

V postmarketingovém období byla u pacientů s CML, ALL a jinými onemocněními hlášena také
gastrická antrální vaskulární ektázie V případě potřeby může být léčba přípravkem Glivec ukončena.

Syndrom nádorového rozpadu

Před zahájením léčby přípravkem Glivec je doporučená úprava klinicky významné dehydratace a
léčba vysokých hladin kyseliny močové z důvodu možného výskytu syndromu nádorového rozpadu

Reaktivace hepatitidy B

U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby
inhibitory tyrosinkinázy bcr-abl. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní
hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.

Před zahájením léčby přípravkem GLIVEC mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Před
zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B u pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na
odborníky na onemocnění jater a léčbu hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem
GLIVEC, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s
ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV
Fototoxicita

Z důvodu možného rizika fototoxicity spojeného s léčbou imatinibem je třeba se vyhnout nebo
minimalizovat přímou expozici slunečnímu záření. Pacienti mají být o tomto riziku poučeni a mají
používat ochranný oděv a opalovací krém s vysokým ochranným faktorem proti slunečnímu záření

Trombotická mikroangiopatie

Inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL, včetně případů souvisejících s užíváním přípravku Glivec, jsou
spojovány s výskytem trombotické mikroangiopatie užívá přípravek Glivec, vyskytnou laboratorní nebo klinické nálezy spojené s TMA, má se léčba
přerušit a mají se důkladně vyhodnotit příznaky TMA včetně aktivity ADAMTS13 a stanovení anti-
ADAMTS13 protilátek. Pokud je protilátka proti ADAMTS13 zvýšená ve spojení s nízkou aktivitou
ADAMTS13, léčba přípravkem Glivec nemá být obnovena.

Laboratorní testy

Během léčby Glivecem musí být pravidelně vyšetřován kompletní krevní obraz. Léčba Glivecem u
pacientů s CML byla doprovázena výskytem neutropenie nebo trombocytopenie. Avšak výskyt těchto
cytopenií pravděpodobně souvisí se stadiem léčeného onemocnění a byl častější u pacientů
s akcelerovanou fází CML nebo v blastické krizi než u pacientů s chronickou fází CML. Léčba
Glivecem může být přerušena nebo dávky mohou být sníženy, jak je doporučeno v bodě 4.2.

U pacientů užívajících Glivec mají být pravidelně monitorovány jaterní funkce bilirubin, alkalická fosfatáza
U pacientů s poruchou renálních funkcí je expozice imatinibu v plazmě patrně vyšší, než u pacientů
s normální funkcí ledvin, pravděpodobně v důsledku zvýšené hladiny alfa-kyselého glykoproteinu
podávat minimální zahajovací dávka. Pacienti s těžkou renální nedostatečností mají být léčeni
s opatrností. Pokud není dávka imatinibu tolerována, může být snížena
Dlouhodobá léčba imatinibem může být spojená s klinicky významným omezením renálních funkcí.
Proto mají být renální funkce před zahájením léčby imatinibem vyhodnoceny a během léčby pečlivě
sledovány, pozornost má být věnována pacientům, u nichž se projevují rizikové faktory pro renální
dysfunkci. Pokud je zjištěna renální dysfunkce, musí být předepsána vhodná opatření a léčba, která je
v souladu se standardními léčebnými doporučeními.

Pediatrická populace

U dětí a jedinců v prepubertálním věku retardace růstu. V observační studii provedené u pediatrických pacientů s CML byl ve dvou malých
podskupinách bez ohledu na stupeň pubertálního vývoje a pohlaví po 12 a 24 měsících léčby hlášen
statisticky významný pokles výšky. Doporučuje se pečlivé sledování růstu dětí léčených imatinibem
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé látky, které mohou zvyšovat koncentraci imatinibu v plazmě

Látky, které inhibují aktivitu izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sachinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolová
antimykotika zahrnující ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; některé makrolidy jako je
erythromycin, klarithromycin a telithromycinkoncentraci imatinibu. Při souběžné jednotlivé dávce ketokonazolu jedincům bylo pozorováno významné zvýšení účinku imatinibu 26 % a AUC o 40 %
Léčivé látky, které mohou snižovat koncentraci imatinibu v plazmě

Látky, které indukují aktivitu CYP3A4 fenobarbital, fosfenytoin, primidon nebo Hypericum perforatum, známé také jako třezalka tečkovanámohou významně snižovat expozici Glivecu a potenciálně zvyšovat riziko selhání léčby. Předchozí
léčba opakovanými dávkami rifampicinu 600 mg následovaná jednorázovou dávkou 400 mg Glivecu
měla za následek snížení Cmax nejméně o 54 % a AUCpředchozí léčby rifampicinem. Podobné výsledky byly pozorovány u pacientů s maligními gliomy,
kteří byli léčeni Glivecem a užívali antiepileptika fenytoin, které indukovaly příslušné jaterní enzymy. Došlo ke snížení AUC imatinibu v plazmě o
73 % oproti pacientům, kteří neužívali EIAED. Má se zabránit souběžnému užívání rifampicinu nebo
jiných silných induktorů CYP3A4 a imatinibu.

Léčivé látky, jejichž koncentrace v plazmě by mohla být ovlivněna Glivecem

Imatinib zvyšuje průměrnou Cmax simvastatinu 2krát a AUC simvastatinu což znamená, že je CYP3A4 inhibován imatinibem. Při podávání Glivecu se substráty CYP3As úzkým terapeutickým oknem se proto doporučuje opatrnost sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel a chinidinGlivec může zvyšovat plazmatickou koncentraci jiných léků metabolizovaných CYP3A4 triazolo-benzodiazepinů, dihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů, některých inhibitorů
HMG-CoA reduktázy, tj. statinů, atd.
Vzhledem ke známému zvýšenému riziku krvácení spojenému s užíváním imatinibu mají pacienti vyžadující antikoagulační léčbu místo kumarinových derivátů, jako je warfarin, dostávat
nízkomolekulární nebo standardní heparin.

In vitro Glivec inhibuje aktivitu izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 v koncentraci podobné té,
která ovlivňuje aktivitu CYP3A4. Imatinib v dávce 400 mg dvakrát denně působil inhibičně na
metabolismus metoprololu zprostředkovaný CYP2D6; došlo ke zvýšení Cmax a AUC metoprololu o
přibližně 23 % CYP2D6 není nutno upravovat dávkování, doporučuje se však věnovat zvýšenou pozornost
substrátům CYP2D6 s úzkým terapeutickým oknem, jako je např. metoprolol. U pacientů léčených
metoprololem je nutno zvážit klinické monitorování.

In vitro Glivec inhibuje O-glukuronidaci paracetamolu s Ki hodnotou 58,5 mikromol/l. Tato inhibice
nebyla zjištěna po podání Glivecu 400 mg a paracetamolu 1000 mg in vivo. Vyšší dávky Glivecu a
paracetamolu nebyly studovány.

Obezřetnost proto má být uplatněna při souběžném užívání vyšších dávek Glivecu a paracetamolu.

U pacientů s tyreoidektomií léčených levothyroxinem, může být plazmatická expozice levothyroxinu
snížena, pokud se podává spolu s Glivecem mechanismus pozorované interakce v současnosti není znám.

U pacientů s Ph+ ALL existují klinické zkušenosti souběžného podávání Glivecu a chemoterapie bod 5.1Nežádoucí účinky imatinibu jako jaterní toxicita, myelosuprese a další se mohou zvyšovat, protože
bylo hlášeno, že souběžné užívání s L-asparaginázou by mohlo být spojeno se zvýšením jaterní
toxicity
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno, aby používaly účinnou antikoncepci během léčby a po
dobu nejméně 15 dnů po ukončení léčby přípravkem Glivec.

Těhotenství

K dispozici jsou omezené údaje o podávání imatinibu těhotným ženám. Po uvedení přípravku na trh
byly u žen užívajících Glivec hlášeny případy spontánních potratů a vrozených vad u narozených dětí.
Studie na zvířatech však prokázaly reprodukční toxicitu známé. Glivec lze v těhotenství použít, pouze pokud je to nezbytně nutné. Pokud je během těhotenství
užíván, pacientka musí být informována o možném riziku pro plod.

Kojení

O vylučování imatinibu do mateřského mléka jsou jen omezené informace. Studie u dvou kojících žen
ukázaly, že jak imatinib, tak jeho aktivní metabolit může být vylučován do mateřského mléka.
Koeficient mléko/plazma imatinibu a jeho metabolitu hodnocený u jedné pacientky byl stanoven 0,pro imatinib a 0,9 pro jeho metabolit, což nasvědčuje zvýšenému vylučování metabolitu do mléka.
Zvážíme-li kombinovanou koncentraci imatinibu a jeho metabolitu a maximální denní příjem mléka
kojenci, byla by očekávaná celková expozice nízká jelikož účinky expozice nízké dávce imatinibu u kojenců nejsou známé, nemají ženy kojit během
léčby a po dobu nejméně 15 dnů po ukončení léčby přípravkem Glivec.

Fertilita

Fertilita u samců a samic potkanů nebyla v neklinických studiích ovlivněna, byly však pozorovány
účinky na reprodukční parametry účinky na fertilitu a spermatogenezi nebyly provedeny. Pacienti, kteří se obávají o svou fertilitu během
léčby Glivecem, by se měli poradit se svým lékařem.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být upozorněni, že se u nich mohou během léčby imatinibem vyskytnout nežádoucí
účinky, jako jsou závratě, rozmazané vidění nebo somnolence. Proto se při řízení nebo obsluze strojů
doporučuje zvýšená opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinky

U pacientů s pokročilým stadiem malignit se může vyskytovat řada matoucích zdravotních potíží
vyvolaných různorodými příznaky souvisejícími se základním onemocněním, jeho progresí nebo
množstvím souběžně užívaných léčivých přípravků, což ztěžuje stanovení příčinné souvislosti výskytu
nežádoucích účinků.

Během klinického hodnocení léku u CML musela být z důvodu nežádoucích účinků, které byly
v příčinné souvislosti s podáváním léku, léčba přerušena pouze u 2,4 % nově diagnostikovaných
pacientů, u 4 % pacientů v pozdní chronické fázi po selhání léčby interferonem, u 4 % pacientů
v akcelerované fázi po selhání léčby interferonem a u 5 % pacientů v blastické krizi po selhání léčby
interferonem. U pacientů s GIST bylo podávání hodnoceného léku přerušeno pro nežádoucí reakce
související s lékem u 4 % pacientů.

Nežádoucí účinky byly ve všech indikacích podobné, s výjimkou dvou reakcí. U pacientů s CML byla
častěji pozorována myelosuprese než u pacientů s GIST, pravděpodobně způsobené základním
onemocněním. Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST se u 7 vyskytl CTC stupeň 3/4 gastrointestinální krvácení obojí bod 4.4případech až fatální. Nejčastěji hlášené byly lehká nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha, únava, svalová bolest, svalové křeče a vyrážka.
Povrchové otoky byly společným nálezem ve všech studiích a byly popisovány hlavně jako otoky
kolem očí nebo otoky dolních končetin. Tyto otoky však byly jen vzácně závažné a bylo možné je
zvládnout diuretiky, jinou podpůrnou léčbou nebo snížením dávky Glivecu.

Pokud se imatinib kombinoval s vysokou dávkou chemoterapie u pacientů s Ph+ ALL, byla
pozorována přechodná jaterní toxicita ve formě zvýšení transamináz a hyperbilirubinemie. Při použití
omezených údajů z bezpečnostních databází se dosud hlášené nežádoucí účinky u dětí shodují se
známým bezpečnostním profilem u dospělých pacientů s Ph+ ALL. Databáze týkající se bezpečnosti
u dětí s Ph+ ALL je velmi omezená, i když nebyly zjistěné nové obavy týkající se bezpečnosti.

Různorodé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a rychlý přírůstek tělesné
hmotnosti s nebo bez superficiálních otoků, je možné souhrnně popsat jako „retence tekutin“. Tyto
nežádoucí účinky je možné obvykle zvládnout dočasným vysazením Glivecu a diuretiky a jinou
vhodnou podpůrnou léčbou. Avšak některé z těchto nežádoucích účinků mohou být velmi závažné
nebo život ohrožující a několik pacientů s blastickou krizí zemřelo s komplexním klinickým nálezem
zahrnujícím pleurální výpotek, městnavé srdeční selhání a selhání ledvin. V klinických studiích nebyly
u dětí pozorovány specificky odlišné nežádoucí účinky.

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji než v ojedinělých případech, jsou uvedeny níže podle tříd
orgánových systémů a frekvence výskytu. Kategorie četnosti výskytu jsou definovány podle
následujících pravidel jako: velmi časté <1/100nelze určit
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četnosti od nejčastějších.

Nežádoucí účinky a četnost jejich výskytu jsou uvedené v tabulce 1.

Tabulka 1 Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Infekce a infestace
Méně časté: Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitida, pneumonie1, sinusitida,
celulitida, infekce horních cest dýchacích, chřipka, infekce močových cest,
gastroenteritida, sepse
Vzácné: Mykotické infekce
Není známo: Reaktivace hepatitidy B*
Novotvary benigní, maligní, a blíže neurčené Vzácné: Syndrom nádorového rozpadu
Není známo: Krvácení do tumoru/nekróza tumoru*
Poruchy imunitního systému
Není známo: Anafylaktický šok*
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté: Neutropenie, trombocytopenie, anemie
Ćasté: Pancytopenie, febrilní neutropenie
Méně časté: Trombocytemie, lymfopenie, útlum kostní dřeně, eozinofilie, lymfadenopatie
Vzácné: Hemolytická anemie, trombotická mikroangiopatie
Poruchy metabolismu a výživy
Časté: Anorexie
Méně časté: Hypokalemie, zvýšená chuť k jídlu, hypofosfatemie, snížená chuť k jídlu,
dehydratace, dna, hyperurikemie, hyperkalcemie, hyperglykemie,
hyponatremie
Vzácné: Hyperkalemie, hypomagnezemie
Psychiatrické poruchy
Časté: Insomnie
Méně časté: Deprese, snížení libida, úzkost
Vzácné: Stav zmatenosti
Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavyČasté: Závratě, parestezie, porucha chuti, hypestezie
Méně časté: Migréna, somnolence, synkopa, periferní neuropatie, zhoršení paměti, ischias,
syndrom neklidných nohou, tremor, cerebrální krvácení
Vzácné: Zvýšený intrakraniální tlak, konvulze, optická neuritida
Není známo: Cerebrální edém*
Poruchy oka
Časté: Otok očních víček, zvýšené slzení, krvácení do spojivky, konjunktivitida,
syndrom suchého oka, rozmazané vidění
Méně časté: Podráždění očí, bolest očí, edém očnice, krvácení do skléry, krvácení do
sítnice, blefaritida, makulární edém
Není známo: Krvácení do sklivce*
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: Vertigo, tinitus, ztráta sluchu
Srdeční poruchy
Méně časté: Palpitace, tachykardie, městnavé srdeční selhání3, plicní edém
Vzácné: Arytmie, atriální fibrilace, srdeční zástava, infarkt myokardu, angina pectoris,
perikardiální výpotek
Není známo: Perikarditida*, srdeční tamponáda*
Cévní poruchyČasté: Zrudnutí, krvácení
Méně časté: Hypertenze, hematom, subdurální hematom, periferní chlad, hypotenze,
Raynaudův fenomén
Není známo: Trombóza/embolie*
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Dušnost, krvácení z nosu, kašel
Méně časté: Pleurální výpotek5, laryngofaryngeální bolesti, faryngitida
Vzácné: Pleurální bolest, plicní fibróza, plicní hypertenze, krvácení do plic
Není známo: Akutní respirační selhání11*, intersticiální plicní onemocnění*
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Nauzea, průjem, zvracení, dyspepsie, bolest břichaČasté: Flatulence, abdominální distenze, gastro-ezofageální reflux, zácpa, sucho v
ústech, gastritida
Méně časté: Stomatitida, ulcerace v ústech, gastrointestinální krvácení7, eruktace, meléna,
ezofagitida, ascites, žaludeční ulcerace, hematemeza, cheilitida, dysfagie,
pankreatitida
Vzácné: Kolitida, ileus, zánětlivé střevní onemocnění
Není známo: Ileus/střevní obstrukce*, gastrointestinální perforace*, divertikulitida*,
gastrická antrální vaskulární ektázie Poruchy jater a žlučových cest
Časté: Zvýšení jaterních enzymů
Méně časté: Hyperbilirubinemie, hepatitida, žloutenka
Vzácné: Jaterní selhání8, jaterní nekróza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté: Periorbitální edém, dermatitida/ekzém/vyrážka
Časté: Pruritus, otok obličeje, suchá kůže, erytém, alopecie, noční pocení,
fotosenzitivní reakce
Méně časté: Pustulózní vyrážka, kontuze, zvýšené pocení, urtikarie, ekchymóza, zvýšená
tendence k tvorbě podlitin, hypotrichóza, hypopigmentace kůže, exfoliativní
dermatitida, lámání nehtů, folikulitida, petechie, lupénka, purpura,
hyperpigmentace kůže, výsev puchýřů, panikulitidaVzácné: Akutní febrilní neutrofilní dermatóza angioneurotický edém, vezikulární vyrážka, multiformní erytém,
leukocytoklastická vaskulitida, Stevensův-Johnsonův syndrom, akutní
generalizovaná exantematózní pustulóza Není známo: Syndrom palmoplantární erytrodysestezie*, lichenoidní keratóza*, lichen
planus*, toxická epidermální nekrolýza*, poléková vyrážka s eozinofilií a
systémovými příznaky Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: Svalové křeče a záchvaty křečí, muskuloskeletální bolesti včetně myalgie9,
artralgie, bolest kostíČasté: Otoky kloubů
Méně časté: Kloubní a svalová ztuhlost, osteonekróza*
Vzácné: Svalová slabost, artritida, rabdomyolýza/myopatie
Není známo: Retardace růstu u dětí*
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: Bolest ledvin, hematurie, akutní selhání ledvin, zvýšená frekvence močení
Není známo: Chronické selhání ledvin
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté: Gynekomastie, erektilní dysfunkce, menoragie, nepravidelná menstruace,
sexuální dysfunkce, bolest bradavek, zvětšení prsů, edém skrota
Vzácné: Hemoragické žluté tělísko/hemoragické cysty na vaječnících
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Zadržování tekutin a edémy, únava
Časté: Slabost, pyrexie, anasarka, zimnice, ztuhlost
Méně časté: Bolest na hrudi, malátnost
Vyšetření
Velmi časté: Zvýšení tělesnéhmotnosti
Časté: Snížení tělesné hmotnosti
Méně časté: Zvýšení koncentrace kreatininu v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi,
zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi
Vzácné: Zvýšení amylázy v krvi
* Tyto typy reakcí byly hlášeny po uvedení přípravku Glivec na trhu. Jsou zde zahrnuta spontánní
hlášení nežádoucích účinků a také závažné nežádoucí účinky z pokračujících studií, programů
rozšířeného přístupu k léčivému přípravku, studií klinické farmakologie a výzkumných studií
v dosud neschválených indikacích. Protože tyto reakce jsou hlášeny z populace neurčitého
rozsahu, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich četnost výskytu nebo stanovit kauzální
vztah vůči expozici imatinibem.
Pneumonie byla nejčastěji hlášena u pacientů s transformovanou CML a u pacientů s GIST.
Bolest hlavy byla nejčastější u pacientů s GIST.
Na podkladě hodnocení pacientoroků byly srdeční příhody včetně městnavého srdečního selhání
pozorovány častěji u pacientů s transformovanou CML než u pacientů s chronickou CML.
Zrudnutí bylo nejčastější u pacientů s GIST a krvácení u pacientů s GIST a s transformovanou CML Pleurální výpotek byl častěji hlášen u pacientů s GIST a u pacientů s transformovanou CML
6+7 Bolesti břicha a gastrointestinální krvácení byly nejčastěji pozorovány u pacientů s GIST.
Bylo hlášeno několik fatálních případů jaterního selhání a jaterních nekróz.
Po uvedení na trh byla hlášena muskuloskeletální bolest a to během nebo po ukončení léčby
imatinibem.
10 Muskuloskeletární bolesti a související příhody byly častěji pozorovány u pacientů s CML než u
pacientů s GIST.
11 Fatální případy byly hlášeny u pacientů s pokročilým onemocněním, závažnými infekcemi,
závažnou neutropenií a jinými závažnými konkomitantními stavy.
12 Včetně erythema nodosum.

Změny hodnot laboratorních vyšetření

Hematologie
U CML byly cytopenie, zvláště neutropenie a trombocytopenie, shodným nálezem ve všech studiích, s
náznakem vyššího výskytu při vysokých dávkách  750 mg jasně závislý na stadiu onemocnění. Frekvence výskytu stupně 3 nebo 4 neutropenií < 1,0 x 109/la akcelerované fázi onemocnění srovnání s nově diagnostikovanými pacienty s chronickou fází CML trombocytopenií< 10 x 109/lod 2 do 3 týdnů a od 3 do 4 týdnů. Tyto příhody je možné obvykle zvládnout buď snížením dávky
nebo přerušením léčby Glivecem, ale ve vzácných případech mohou vést k trvalému přerušení léčby.
U pediatrických pacientů s CML byla nejčastějším pozorovaným hematologickým nežádoucím
účinkem cytopenie stupně 3 nebo 4, která zahrnovala neutropenii, trombocytopenii a anemii. Většinou
se objevily během prvních několika měsíců léčby.

Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST byl popsán stupeň 3 anemie u 5,4 %
a stupeň 4 u 0,7 % pacientů, které mohly souviset, alespoň u některých pacientů, s gastrointestinálním
krvácením nebo krvácením do nádoru. Stupeň 3 neutropenie byl pozorován u 7,5 % pacientů a stupeň
u 2,7 % pacientů a stupeň 3 trombocytopenie byl u 0,7 % pacientů. U žádného pacienta se nevyvinul
stupeň 4 trombocytopenie. Snížení počtu leukocytů a neutrofilů se objevilo hlavně během prvních šesti
týdnů léčby, potom zůstávaly hodnoty relativně stabilní.

Biochemie
Závažné zvýšení hodnot transamináz CML a obvykle je bylo možné zvládnout snížením dávky nebo přerušením léčby nežádoucích účinků byl přibližně jeden týdenhodnot jaterních testů trvale přerušena u méně než 1 % pacientů s CML. U pacientů s GIST B2222AST
Byly hlášeny případy cytolytické a cholestatické hepatitidy a jaterního selhání; některé z nich byly
fatální, zahrnující i jednoho pacienta užívajícího vysoké dávky paracetamolu.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reaktivace hepatitidy B
V souvislosti s tyrosinkinázou bcr-abl byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy
vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo
k úmrtí pacienta
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s dávkami vyššími než doporučená terapeutická dávka jsou omezené. Jednotlivé případy
předávkování Glivecem byly hlášeny spontánně a v literatuře. V případě předávkování by měl být
pacient pozorován a odpovídajícím způsobem léčen podpůrnou léčbou. Obecně byl v těchto případech
hlášen výsledek „zlepšený“ nebo „vyléčený“. Následující příhody byly hlášeny při podání různých
rozmezí dávky:

Dospělá populace

1200 až 1600 mg únava, svalové křeče, trombocytopenie, pancytopenie, bolest břicha, bolest hlavy, snížená chuť k jídlu.
1800 až 3200 mg kreatinfosfokinázy, zvýšená hodnota bilirubinu, gastrointestinální bolest.
6400 mg nauzea, zvracení, bolest břicha, pyrexie, otok obličeje, snížený počet neutrofilů, zvýšení hodnot
transamináz.
až 10 g
Pediatrická populace

U 3letého chlapce, kterému byla podána jednotlivá dávka 400 mg, se objevilo zvracení, průjem a
anorexie, u dalšího 3letého chlapce, kterému byla podána jednotlivá dávka 980 mg, byl zjištěn snížený
počet leukocytů a průjem.

V případě předávkování má být pacient pozorován a vhodně léčen podpůrnou léčbou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, tyrosinkinázové inhibitory BCR-ABL, ATC kód:
L01EA
Mechanismus účinku

Imatinib je nízkomolekulární inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje aktivitu BCR-ABL
tyrosinkinázy buněk růstový faktor alfa a beta procesy, na kterých se tyto receptorové kinázy podílí.

Farmakodynamické účinky

Imatinib je inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje Bcr-Abl tyrosinkinázu na buněčné úrovni in
vitro i in vivo. Látka selektivně inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu u Bcr-Abl pozitivních
buněčných linií, stejně jako u čerstvých leukemických buněk od pacientů s CML s pozitivním
Philadelphia chromozomem a od pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií
In vivo byl na zvířecích modelech s Bcr-Abl pozitivními nádorovými buňkami při monoterapii
pozorován protinádorový účinek této látky.

Imatinib je také inhibitor receptorových tyrosinkináz pro růstový faktor destiček - platelet-derived
growth factor inhibuje buněčné pochody zprostředkované PDGF a SCF. In vitro, imatinib inhibuje proliferaci a
indukuje apoptózu v gastrointestinálních stromálních nádorových buňkách schopnost aktivovat kit mutaci. Konstitutivní aktivace receptorů pro PDGF či Abl proteinu
tyrosinkinázy jako následek spojení rozdílných partnerských proteinů či konstitutivní produkce PDGF
zřejmě hrají roli v patogenezi MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje signalizaci a
proliferaci buněk ovlivňovaných porušenou regulací aktivity PDGFR a Abl kinázy.

Klinické studie u chronické myeloidní leukemie

Účinnost Glivecu je založena na výskytu celkové hematologické a cytologické odpovědi a doby přežití
bez progrese onemocnění. Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou k dispozici
kontrolované klinické studie, které by demonstrovaly klinický přínos, jako je zlepšení projevů
onemocnění nebo prodloužení doby přežití.

Tři velké, mezinárodní, otevřené, nekontrolované studie fáze II byly provedeny u pacientů
s pozitivním Philadelphia chromozomem fází onemocnění, jinými Ph+ leukemiemi nebo s CML v chronické fázi, ale kde selhala předchozí
léčba interferonem-alpha studie fáze III byla provedena u pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CML. Navíc děti byly léčeny
ve dvou studiích fáze I a v jedné studii fáze II.

Ve všech klinických studiích bylo 38–40 % pacientů ve věku  60 let a 10–12 % pacientů bylo ve
věku  70 let.

Chronická fáze, nově diagnostikovaná
Studie fáze III u dospělých pacientů srovnávala léčbu Glivecem v monoterapii s kombinovanou léčbou
interferonem-alfa dosaženo léčebné odpovědi počtu leukocytů, bez velké cytogenetické odpovědi nebo MCyRrameni s Glivecem byli pacienti léčeni dávkou 400 mg denně. V rameni s IFN byli pacienti léčeni
s cílovou dávkou IFN 5 MIU/m2/den subkutánně v kombinaci se subkutánním podáním Ara-C
20 mg/m2/den po 10 dnů/měsíc.

Celkem bylo randomizováno 1 106 pacientů, 553 do každého ramene. Výchozí charakteristiky byly
mezi oběma rameny dobře vyvážené. Medián věku byl 51 let bylo ve věku ≥ 60 let. Bylo zde 59 % mužů a 41 % žen; 89,9 % pacientů bylo bílé pleti a 4,7% černé
pleti. Po sedmi letech od zařazení posledního pacienta byl medián trvání léčby v první linii 82 měsíců
v rameni s Glivecem a 8 měsíců v rameni s IFN. Medián trvání léčby v druhé linii byl 64 měsíců
v rameni s Glivecem. Souhrnně u pacientů léčených Glivecem v první linii byla průměrná podávaná
denní dávka 406 ± 76 mg. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez
progrese onemocnění. Progrese byla definována jako jakákoliv z následujících událostí: progrese do
akcelerované fáze nebo blastické krize, úmrtí, ztráta CHR nebo MCyR, nebo u pacientů, kteří
nedosáhli CHR, zvýšení počtu leukocytů navzdory přiměřené léčbě. Velká cytogenetická odpověď,
hematologická odpověď, molekulární odpověď doba do akcelerované fáze nebo blastické krize a přežívání jsou hlavními sekundárními cílovými
parametry. Údaje o odpovědích jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2 Odpovědi na léčbu ve studii u nově diagnostikované CML
Glivec IFN+Ara-C
Míra CHR n [95% CI] [94,7 %, 97,9 %] [52,4%, 60,8 %]

Cytogenetická odpověď
Velká odpověď n [95% CI] [85,7%, 91,1 %] [19,9%, 27,1 %]
Kompletní CyR n Parciální CyR n
Molekulární odpověď**
Velká odpověď ve 12. měsíci Velká odpověď ve 24. měsíci Velká odpověď v 84. měsíci 73/104=70,2 %
102/116=87,9 %
3/12=25 %
3/4=75 %
* p<0,001, Fischerův test významnosti
** procenta molekulární odpovědi jsou založená na dostupných vzorcích
Kritéria hematologické odpovědi Leukocyty < 10 x 109/l, trombocyty < 450 x 109/l, myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné
blasty a promyelocyty v krvi, basofily < 20 %, žádné extramedulární postižení
Kriteria cytogenetické odpovědi: kompletní parciální.
Kritéria velké molekulární odpovědi: v periferní krvi ≥ 3-logaritmové snížení množství Bcr-Abl
transkriptů transkriptázy v reálném čase
Výskyt kompletní hematologické odpovědi, velké cytogenetické odpovědi a kompletní cytogenetické
odpovědi na první linii léčby byl stanoven použitím Kaplan-Meierova postupu, pro který byly
nedosažené odpovědi vyřazeny v den posledního vyšetření. S použitím tohoto postupu se stanovená
kumulativní míra odpovědi v první linii léčby Glivecem zlepšila od 12. měsíce léčby do 84. měsíce
léčby následovně: CHR z 96,4 % na 98,4 % a CCyR z 69,5 % na 87,2 %.

Při 7letém sledování bylo v rameni s Glivecem 93 jednalo o progresi do akcelerované fáze/blastické krize, v 31 o ztrátu CHR nebo zvýšení WBC a v 10 v rameni s IFN+Ara-C 165 linii.

Odhadovaný podíl pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v 84. měsíci byl
významně vyšší v rameni s Glivecem ve srovnání s ramenem s IFN Roční míra progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize se v průběhu léčby snižovala a ve
čtvrtém a pátém roce byla menší než 1 % za rok. Odhadovaná míra přežití bez progrese v 84. měsíci
byla 81,2 % v rameni s Glivecem a 60,6 % u kontrolní skupiny jakéhokoli typu se pro Glivec rovněž snižovala s časem.

Celkem ve skupině s Glivecem zemřelo 71 pacientů IFN+Ara-C. V 84. měsíci bylo celkové přežití ve skupině s Glivecem 86,4 % příhody“ je výrazně ovlivněn vysokým podílem převedení z léčby IFN+Ara-C na léčbu Glivecem.
Vliv léčby Glivecem na přežití v chronické fázi onemocnění nově diagnostikované CML byl dále
zkoumán v retrospektivní analýze výše uvedených údajů o Glivecu s původními údaji z jiné studie
fáze III, kde byl použit stejný léčebný režim IFN+Ara-C prokázány lepší výsledky celkového přežití 42 měsíců zemřelo 47
U pacientů léčených Glivecem měl stupeň dosažené cytogenetické odpovědi a molekulární odpovědi
jednoznačný vliv na dlouhodobé výsledky léčby. Zatímco 96 % 12. měsíci, bylo v 84. měsíci bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize, bylo bez progrese do
pokročilé CML v 84 měsících pouze 81 % pacientů bez MCyR ve 12 měsících p=0,25 mezi CCyR a PCyRléčby, byla pravděpodobnost setrvání bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize v 84 měsících
99 %. Podobná zjištění byla shledána v analýze 18 měsíců léčby.

V této studii bylo povolené zvýšení dávky ze 400 mg denně na 600 mg denně, a potom ze 600 mg
denně na 800 mg denně. Po 42 měsících sledování došlo u 11 pacientů k potvrzené ztrátě jejich
cytogenetické odpovědi denně, dva z nich znovu dosáhli cytogenetické odpovědi později dosáhl také molekulární odpovědipouze jeden dosáhl kompletní cytogenetické odpovědi. Procento výskytu některých nežádoucích
účinků bylo vyšší u 40 pacientů, kterým byla dávka zvýšena na 800 mg denně, ve srovnání s populací
pacientů před zvýšením dávky krvácení, konjunktivitidu a zvýšení transamináz a bilirubinu. Další nežádoucí účinky byly hlášeny
s menší nebo se stejnou frekvencí.

Chronická fáze, selhání léčby interferonem
532 dospělých pacientů bylo léčeno úvodní dávkou 400 mg. Pacienti byli rozděleni do tří hlavních
kategorií: hematologické selhání 14 měsíců a všichni byli v pozdní chronické fázi, medián doby od diagnózy byl 32 měsíců. Základním
parametrem účinnosti ve studii byla míra velké cytogenetické odpovědi odpověď, 0 až 35 % Ph+ metafází v kostní dřeni
V této studii dosáhlo 65 % pacientů velké cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 53 %
pacientů.

Akcelerovaná fáze
Do studie bylo zařazeno 235 dospělých pacientů s akcelerovanou fází onemocnění. Léčba prvních
77 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších
dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 158 pacientů byla 600 mg.

Základním parametrem účinnosti byl výskyt hematologické odpovědi, udávaný jako buď kompletní
hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie úplné obnovy periferní krve jako při kompletní odpovědiPotvrzené hematologické odpovědi bylo dosaženo u 71,5 % pacientů 27,7 % pacientů dosáhlo také hlavní cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 20,4 %
bez progrese 22,9 měsíců a celkového přežití 42,5 měsíce.

Myeloidní blastická krize
Do studie bylo zařazeno 260 pacientů s myeloidní blastickou krizí. 95 chemoterapii buď pro akcelerovanou fázi nebo blastickou krizi dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších dávek, zahajovací dávka
pro zbývajících 223 pacientů byla 600 mg.

Základním parametrem účinnosti, při použití stejných kritérií jako ve studii u akcelerované fáze, byla
míra dosažení hematologické odpovědi, popisovaná buď jako kompletní hematologická odpověď,
žádný průkaz leukemie, nebo návrat do chronické fáze CML. V této studii dosáhlo 31 % pacientů
hematologické odpovědi dosažených odpovědi byla vyšší u pacientů léčených dávkou 600 mg kteří dostávali dávku 400 mg pacientů byl 7,7 měsíců a předléčených pacientů byl 4,7 měsíců.

Lymfoidní blastická krize
Do studie fáze I byl zařazen omezený počet pacientů odpovědi byl 70 % s trváním 2–3 měsíce.

Tabulka 3 Odpovědi ve studiích dospělých pacientů s CML

Studie 37měsíční data
Chronická fáze,
IFN selhání
Studie 40,5měsíční data
Akcelerovaná fáze
Studie 38měsíční data
Myeloidní
blastická krize
% pacientů Hematologická odpověď1 95 % Kompletní hematologická
odpověď 95 % 42 % 8 %
Bez průkazu leukemie Návrat do chronické fáze
Neaplikovatelné 17 % 18 %
Velká cytogenetická odpověď2 65 % Kompletní 53 % 20 % 7 %
Parciální 12 % 7 % 8 %
Kritéria hematologické odpovědi CHR Studie 0110 [Počet leukocytů < 10 x 109/l, trombocyty < 450 x 109/l,
myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné blasty ani promyelocyty v krvi, basofily
< 20 %, žádné extramedulární postižení] a ve studiích 0102 a 0109 [ANC  1,5 x 109/l,
trombocyty  100 x 109/l, žádné blasty v krvi, BM blasty < 5 % a žádné extramedulární
postižení]
NEL stejná kritéria jako pro CHR ale ANC  1 x 109/l a trombocyty  20 x 109/l RTC < 15 % blastů v BM a PB, < 30 % blastů+promyelocytů v BM a PB, < 20 % basofilů v PB,
žádné jiné extramedulární postižení než ve slezině a játrech BM = kostní dřeň, PB = periferní krev
Kritéria cytogenetické odpovědi:
Velká odpověď se skládá jak z kompletní tak i parciální odpovědi: kompletní parciální Kompletní cytogenetická odpověď potvrzena druhým cytogenetickým hodnocením kostní dřeně
provedeným nejméně jeden měsíc po počátečním vyšetření kostní dřeně.

Pediatrická populace
Do studie fáze I zvyšování dávky bylo zahrnuto celkem 26 pediatrických pacientů ve věku < 18 let
buď s chronickou fází CML dostávalo předchozí mnohočetnou chemoterapii. Pacienti byli léčeni dávkami Glivecu 260 mg/m2/den
fází CML a dostupnými cytogenetickými údaji, dosáhli 4 cytogenetické odpovědi, výskyt MCyR 77 %.

Do otevřené, multicentrické, jednoramenné studie fáze II bylo zařazeno celkem 51 pediatrických
pacientů s nově diagnostikovanou neléčenou CML v chronické fázi. Pacienti byli léčeni Glivecem
340 mg/m2/den bez přerušení při absenci dávku limitující toxicity. Léčba Glivecem vyvolala rychlou
odpověď u nově diagnostikovaných dětských pacientů s CML s CHR 78 % po 8 týdnech léčby.
Vysoká výskyt CHR byl doprovázen rozvojem kompletní cytogenetické odpovědi je srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých pacientů. Dodatečně parciální cytogenetická
odpověď cytogenetické odpovědi dosažení odpovědi 5,6 měsíců podle Kaplan-Meierova odhadu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Glivec u všech podskupin pediatrické populace s Philadelphia chromozom pozitivní

Klinické studie u Ph+ ALL

Nově diagnostikovaná Ph+ ALL
V kontrolované studii diagnostikovaných pacientů ve věku 55 let a starších, imatinib podávaný jako monoterapie navodil
významně vyšší výskyt kompletních hematologických odpovědí než chemoterapie p=0,0001nebo jejichž odpověď na chemoterapii byla nedostatečná, vedlo u 9 pacientů počtu 11 pacientů k dosažení kompletní hematologické odpovědi. Tento klinický účinek byl po
týdnech léčby spojen s vyšší redukcí bcr-abl transkriptů u pacientů léčených imatinibem než v
rameni s chemoterapií chemoterapii Jak se očekávalo na základě designu studie, nebyl pozorován žádný rozdíl v době trvání remise, v
přežití bez známek onemocnění nebo celkovém přežití, ačkoliv pacienti s kompletní molekulární
odpovědí a trvajícím minimálním reziduálním onemocněním měli lepší výsledek, pokud šlo o dobu
trvání remise
Výsledky pozorované ve skupině 211 nově diagnostikovaných pacientů s Ph+ ALL ve čtyřech
nekontrolovaných klinických studiích popsanými výše. Podávání imatinibu v kombinaci s indukční chemoterapií k dosažení kompletní hematologické odpovědi u 93 % k dosažení velké cytogenetické odpovědi u 90 % molekulární odpovědi byl 48 % AUS01tyto výsledky byly lepší oproti historickým kontrolám.
Tabulka 4 Chemoterapeutický režim používaný v kombinaci s imatinibem

Studie ADE10
Prefáze DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5;
CP 200 mg/m2 i.v., den 3, 4, 5;
MTX 12 mg intratekálně, den Indukce remise DEX 10 mg/m2 perorálně, den 6-7, 13-16;
VCR 1 mg i.v., den 7, 14;
IDA 8 mg/m2 i.v. CP 500 mg/m2 i.v.Ara-C 60 mg/m2 i.v., den 22-25, 29-Konsolidační terapie
I, III, V
MTX 500 mg/m2 i.v. 6-MP 25 mg/m2 perorálně, den 1-Konsolidační terapie
II, IV
Ara-C 75 mg/m2 i.v. VM26 60 mg/m2 i.v. Indukční terapie novo Ph+ ALLdaunorubicin 30 mg/m2 i.v., den 1-3, 15-16;
VCR 2 mg celková dávka i.v., den 1, 8, 15, 22;
CP 750 mg/m2 i.v., den 1, 8;
prednison 60 mg/m2 perorálně, den 1-7, 15-21;
IDA 9 mg/m2 perorálně, den 1-28;
MTX 15 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22;
Ara-C 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22;
methylprednisolon 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, Konsolidace Ph+ ALLAra-C 1 000 mg/m2/12 h i.v.mitoxantron 10 mg/m2 i.v. den 3-5;
MTX 15 mg intratekálně, den 1;
methylprednisolon 40 mg intratekálně, den Studie ADE04
Prefáze DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5;
CP 200 mg/m2 i.v., den 3-5;
MTX 15 mg intratekálně, den Indukční terapie I DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5;
VCR 2 mg i.v., den 6, 13, 20;
daunorubicin 45 mg/m2 i.v., den 6-7, 13-Indukční terapie II CP 1 g/m2 i.v. Ara-C 75 mg/m2 i.v. 6-MP 60 mg/m2 perorálně, den 26-Konsolidační terapie DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5; vindesin 3 mg/m2 i.v., den 1;
MTX 1,5 g/m2 i.v. etoposid 250 mg/m2 i.v. Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. Indukční terapie CP 1,2 g/m2 i.v. daunorubicin 60 mg/m2 i.v. vinkristin 1,3 mg/m2 i.v., den 1, 8, 15, 21;
prednisolon 60 mg/m2/den perorálně
Konsolidační terapie Alternativní chemoterapeutický postup: vysoká dávka chemoterapie s
MTX 1 g/m2 i.v. cyklech
Udržovací terapie VCR 1,3 g/m2 i.v., den 1;
prednisolon 60 mg/m2 perorálně, den 1-Studie AUS01
Indukční-
konsolidační terapie
Hyper-CVAD režim: CP 300 mg/m2 i.v. vinkristin 2 mg i.v., den 4, 11;
doxorubicin 50 mg/m2 i.v. DEX 40 mg/den po dnech 1-4 a 11-14, střídavě s MTX 1 g/m2 i.v. den 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. cyklůUdržovací terapie VCR 2 mg i.v. měsíčně po dobu 13 měsíců;
prednisolon 200 mg perorálně, 5 dnů za měsíc po dobu 13 měsíců
Všechny léčebné režimy zahrnují podávání kortikosteroidů kprofylaxi postižení CNS.
Ara-C: cytosin arabinosid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexát; 6-MP:
6-merkaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenózně

Pediatrická populace
Do otevřené, multicentrické, nerandomizované studie I2301 fáze III se sekvenčními kohortami bylo
zařazeno celkem 93 pediatrických, dospívajících a mladých dospělých pacientů s Ph+ ALL, kteří byli léčeni Glivecem indukční terapii. Glivec byl podáván intermitentně v kohortách 1-5 s prodlužujícím se trváním a
časnějším zahájením léčby Glivecem; kohorta 1 používala nejnižší intenzitu a kohorta 5 používala
nejvyšší intenzitu Glivecu prvních léčebných cyklů chemoterapiev kombinaci s chemoterapií u pacientů v kohortě 5 v porovnání s historickými kontrolami v porovnání s 44,8% u historické kontroly. 20 pacientům z 50 transplantace hematopoetických kmenových buněk.

Tabulka 5 Chemoterapeutické režimy používané ve studii I2301 v kombinaci s imatinibem

Konsolidační blok VP-16 nejnižší hodnoty
i.t. léčba methotrexátem methotrexát dáveknejnižší hodnoty
Reindukční blok VCR nejnižší hodnoty
Trojnásobná i.t. léčba methotrexát dáveknejnižší hodnoty
ARA-C VCR nejnižší hodnoty
Trojnásobná i.t. léčba methotrexát dávekARA-C Cykly 1–MTX dávekCyklus Ozařování krania 12 Gy v 8 frakcích pro všechny pacienty s CNS1 a CNS2 v diagnóze
18 Gy v 10 frakcích pro pacienty s CNS3 v diagnóze
VCR ozařování krania počínaje prvním dnem cyklu 5. Započněte léčbu 6-MP
první den po dokončení ozařování krania.methotrexát Cykly 6-VCR i.v. = intravenózní, s.c. = subkutánní, i.t. = intratekální, p.o. = perorální, i.m. = intramuskulární, ARA-
C = cytarabin, CPM = cyklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = dexamethason, DAUN =
daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparagináza, PEG-ASP = PEG
asparagináza, MESNA= natrium-2-sulfanylethan -1- sulfonát, iii= nebo pokud je hladina MTX do
< 0,1 μM, q6h = každých 6 hodin, Gy= Gray

Studie AIT07 byla multicentrická, otevřená, randomizovaná studie fáze II/III, do které bylo zahrnuto
128 pacientů data z této studie se zdají být v souladu s bezpečnostním profilem imatinibu u Ph+ ALL pacientů.

Recidivující/refrakterní Ph+ ALL
Při podávání imatinibu v monoterapii pacientům s recidivující/refrakterní Ph+ ALL, bylo dosaženo ve
skupině 53 hodnotitelných pacientů z celkového počtu 411 pacientů hematologické odpovědi ve 30 %
411 pacientů bylo 353 pacientů léčeno v rámci programu rozšířeného přístupu k léčbě bez sběru dat
primární odpovědirecidivující/refrakterní Ph+ ALL byl v rozmezí mezi 2,6 až 3,1 měsíců, medián doby celkového přežití
u 401 hodnotitelných pacientů byl v rozmezí od 4,9 do 9 měsíců. Údaje byly podobné, když byly
znovu analyzovány po zahrnutí pouze pacientů ve věku 55 let a starších.

Klinické studie u MDS/MPD

Zkušenosti s Glivecem v této indikaci jsou velmi omezené a jsou založené na míře hematologické a
cytogenetické odpovědi. Neexistují žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický prospěch
nebo zvýšené přežití. V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II zkoušen u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl,
Kit nebo PDGFR tyrosinkináz. Do této studie bylo zařazeno 7 pacientů s MDS/MPD, kteří byli léčeni
Glivecem 400 mg denně. U tří pacientů byla přítomna kompletní hematologická odpověď jeden pacient dosáhl parciální hematologické odpovědi pacientů s detekovanými mutacemi genu PDGFR dosáhli hematologické odpovědi Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 20 do 72 let.

Observační registr bezpečnosti a účinnosti u pacientů trpících myeloproliferativním onemocněním s přestavbou PDGFR-
β, kteří byli léčeni přípravkem Glivec. Všech 23 pacientů zařazených do registru bylo léčeno
přípravkem Glivec s mediánem denní dávky 264 mg 7,2 let hematologické získané od 22, cytogenetické od 9 a molekulární od 17 z 23 zařazených pacientů. Za
konzervativního předpokladu, že pacienti s chybějícími údaji byli pacienti neodpovídající na léčbu,
CHR byla pozorována u 20/23 odpovědí pro CHR je 20/22
Ve 13 publikacích bylo hlášeno dalších 24 pacientů s MDS/MPD. 21 pacientů bylo léčeno Glivecem
400 mg denně, zatímco další 3 pacienti byli léčeni nižšími dávkami. U 11 pacientů byla zjištěna změna
genu PDGFR, 9 z nich dosáhlo CHR a 1 PHR. Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 2 do 79 let.
V poslední uveřejněné aktualizované informaci bylo uvedeno, že 6 z těchto 11 pacientů zůstalo
v cytogenetické remisi dlouhodobého sledování 12 pacientů s MDS/MPD s mutací genu PDGFR B2225pacientů přesáhlo nyní sledování 4 roky. Jedenáct pacientů dosáhlo rychlé CHR; deset dosáhlo
kompletního vymizení cytogenetických abnormalit a dle měření RT-PCR snížení nebo vymizení
fúzních transkriptů. Hematologické odpovědi byly zachovány v mediánu 49 měsíců a cytogenetické odpovědi v mediánu 47 měsíců stanovení diagnózy obecně nevede k žádnému zlepšení.

U pediatrických pacientů s MDS/MPD nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve
publikacích bylo hlášeno pět těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 3 měsíce až 4 roky a imatinib byl podáván v dávce 50 mg
denně nebo v dávkách v rozmezí 92,5 až 340 mg/m2 denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní
hematologické odpovědi, cytogenetické odpovědi a/nebo klinické odpovědi.

Klinické studie u HES/CEL

V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit nebo PDGFR
tyrosinkináz. V této studii 14 pacientů s HES/CEL bylo léčeno Glivecem 100 mg až 1 000 mg denně.
Dalších 162 pacientů s HES/CEL uvedených ve 35 zveřejněných kazuistikách bylo léčeno Glivecem
v dávkách 75 mg až 800 mg denně. Cytogenetické abnormality byly hodnoceny u 117 z celkové
populace 176 pacientů. U 61 pacientů z těchto 117 byla zjištěna fúzní kináza FIP1L1-PDGFRα. Ve
třech dalších publikovaných kazuistikách byli uvedeni čtyři pacienti s HES s pozitivní fúzní kinázou
FIP1L1-PDGFRα. Všech 65 pacientů s pozitivní fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRα dosáhlo CHR, která
se udržela po dobu několika měsíců posledních publikovaných hlášení 21 z těchto 65 pacientů také dosáhlo kompletní molekulární remise
s mediánem délky sledování 28 měsíců od 25 do 72 let.Dodatečně bylo zkoušejícími hlášeno v kazuistikách symptomatologické zlepšení a
zlepšení dysfunkcí dalších orgánů. Zlepšení byla hlášena u poruch funkce srdeční, nervové,
kožní/podkožní, respirační/hrudní/mediastinální, muskuloskeletální/pojivové/vaskulární a
gastrointestinální orgánové soustavy.

U pediatrických pacientů s HES/CEL nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve
publikacích byli hlášeni tři těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 2 až 16 let a imatinib byl podáván v dávce 300 mg/m2 denně
anebo v dávkách v rozmezí 200 až 400 mg denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické
odpovědi, kompletní cytogenetické odpovědi a/nebo kompletní klinické odpovědi.

Klinické studie u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST

Jedna otevřená, randomizovaná nekontrolovaná mezinárodní studie fáze II byla provedena u pacientů
s inoperabilním nebo metastatickým maligním gastrointestinálním stromálním nádorem studie bylo zařazeno 147 pacientů a randomizováno užívat buď 400 mg nebo 600 mg jednou denně
perorálně po dobu až 36 měsíců. Tito pacienti byli ve věku od 18 až 83 let a byla u nich stanovena
diagnóza Kit-pozitivní maligní GIST, který byl inoperabilní a/nebo metastazující. Rutinně bylo
prováděno imunohistochemické vyšetření pomocí Kit protilátek antisérum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CAavidin-biotin-peroxidázového komplexu.

Primární průkaz účinnosti byl založen na míře objektivní odpovědi. U nádorů byla vyžadována
měřitelnost v alespoň jednom ložisku onemocnění a charakter odpovědi byl založen na kriteriích
Southwestern Oncology Group
Tabulka 6 Nejlepší odpovědi nádoru ve studii STIB2222



Nejlepší odpověď
Všechny dávky 400 mg 600 mg n Kompletní odpověď 1 Parciální odpověď 98 Stabilní onemocnění 23 Progresivní onemocnění 18 Nehodnotitelé 5 Neznámo 2
Nebyly nalezeny rozdíly v míře odpovědí mezi dvěma skupinami s rozdílným dávkováním.
Významný počet pacientů, kteří měli stabilní onemocnění v době interim analýzy, dosáhl částečné
odpovědi při delší léčbě nebyl dosažen. Odhad pro přežití po 36 měsících sledování podle Kaplan-Meiera je 68 %.

Ve dvou klinických studiích 800 mg u pacientů, u kterých onemocnění progredovalo při nižších denních dávkách 400 nebo
600 mg. Denní dávka byla zvýšena na 800 mg u celkově 103 pacientů; 6 pacientů dosáhlo po zvýšení
dávky částečné odpovědi a u 21 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění, což představuje klinický
prospěch 26 %. Z dostupných bezpečnostních dat nevyplývá, že by zvýšení dávky na 800 mg denně u
pacientů s progresí onemocnění při nižších dávkách 400 mg nebo 600 mg denně mělo vliv na
bezpečnostní profil Glivecu.

Klinické studie u adjuvantní léčby GIST

Glivec byl studován v adjuvantní léčbě v multicentrické, dvojitě slepé, prospektivní, placebem
kontrolované studii fáze III potvrzenou expresí Kit proteinu a velikostí nádoru ≥ 3 cm v maximálním rozměru, s úplnou
makroskopickou resekcí primárního GIST během 14-70 dnů před zařazením do studie. Po resekci
primárního GIST byli pacienti randomizováni do jednoho ze dvou ramen: Glivec podávaný v dávkách
400 mg/den nebo odpovídající placebo po dobu jednoho roku.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez návratu onemocnění doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo smrti z jakékoli příčiny.

Glivec významně prodloužil RFS, ve skupině s Glivecem bylo po dobu 38 měsíců bez návratu
onemocnění 75 % pacientů, oproti 20 měsícům u pacientů ve skupině s placebem určit]; respektive[14-nelze určit]roce byl celkový RFS významně lepší pro Glivec Riziko recidivy onemocnění tak bylo sníženo o přibližně 89 % v porovnání s placebem riziko = 0,113 [0,049 – 0,264]
Riziko recidivy u pacientů po operaci primárního GIST nádoru bylo retrospektivně vyhodnoceno na
základě těchto prognostických faktorů: velikost nádoru, mitotický index, umístění nádoru. Hodnoty
mitotického indexu byly dostupné pro 556 ze 713 pacientů intention-to-treat analýzy podskupin podle klasifikace rizika Národního ústavu zdraví USA ozbrojených sil USA velmi nízkým rizikem. Nebyl pozorován přínos pro celkové přežití.

Tabulka 7 Souhrn analýz RFS studie Z9001podle klasifikace rizika NIH and AFIP

Kritéria
rizika
Stupeň
rizika
%
pacientů
Počet příhod /
Počet pacientů
Celkové
relativní riziko
Míra RFS 12 měsíců 24 měsíců
Glivec vs placebo Glivec vs
placebo
Glivec vs
placebo
NIH Nízké 29,5 0/86 vs. 2/90 N.E. 100 vs. 98,7 100 vs. 95,Střední 25,7 4/75 vs. 6/78 0,59
Druhá multicentrická otevřená studie fáze III v dávce 400 mg/den po dobu 12 měsíců oproti 36 měsícům u pacientů po chirurgické resekci GIST a
s jedním z následujících parametrů: průměr tumoru > 5 cm a počet mitóz > 5/50 zorných polí ve
velkém zvětšení tumor jakékoli velikosti s počtem mitóz > 10/50 HPF nebo tumory s rupturou do peritonální dutiny.
Ve studii bylo randomizováno a informovaný souhlas podepsalo celkem 397 pacientů v rameni s 12měsíční léčbou a 198 pacientů v rameni s 36měsíční léčbou61 let ukončení
Primárním cílovým parametrem účinnosti studie bylo přežití bez návratu onemocnění definované jako doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo smrti z jakékoli příčiny.

36měsíční léčba Glivecem významně prodlužila RFS oproti 12měsíční léčbě Glivecem poměrem rizik
Třicet šest měsíců léčby Glivecem významně prodloužilo celkové přežití léčby Glivecem
Déletrvající léčba na celkové přežití nicméně zůstává neznámý.

Celkový počet úmrtí byl 25 v rameni s 12měsíční léčbou a 12 v rameni s 36měsíční léčbou.

36měsíční léčbou imatinibem bylo dosaženo lepších výsledků oproti 12měsíční léčbě v ITT analýze,
t.j. zahrnující celou studijní populaci. V plánované analýze podskupin podle typu mutace byl poměr
rizika přežití bez rekurence pro 36měsíční léčbu pacientů s mutací exonu 11 0,35 [95% CI: 0,22,
0,56]. Pro jiné podskupiny s méně častými mutacemi nelze z důvodu nízkého počtu sledovaných
případů vyvodit žádné závěry.

Tabulka 8 12měsíční a 36měsíční léčba Glivecem
rameno s 12měsíční léčbou rameno s 36měsíční léčbou
RFS %12 měsíců 93,7 24 měsíců 75,4 36 měsíců 60,1 48 měsíců 52,3 60 měsíců 47,9 Přežití
36 měsíců 94,0 48 měsícůs 87,9 60 měsíců 81,7
Obrázek 1 Odhad primárního přežití bez návratu onemocnění podle Kaplan-Meiera populace



V riziku: Události


Pravděpodobnost přežití bez návratu onemocnění


P < 0,Poměr rizik 0, n Udál. Cen.
——
Doba přežití v měsících
Obrázek 2 Odhad celkového přežití podle Kaplan-Meiera



V riziku: Události

U pediatrických pacientů s c-Kit pozitivním GIST nebyly provedeny kontrolované klinické studie.
V 7 publikacích bylo hlášeno sedmnáct PDGFR nebo bez mutací PDGFRbyl podáván adjuvantně i pro metastatické onemocnění v dávkách v rozmezí 300 až 800 mg denně.
U většiny léčených pacientů s GIST nebyla k dispozici data potvrzující c-kit nebo mutace PDGFR, což
mohlo vést k různým klinickým výsledkům.

Klinické studie u DFSP

Byla provedena otevřená, multicentrická klinická studie fáze II s DFSP léčených Glivecem 800 mg denně. Věk pacientů s DFSP byl v rozmezí 23 až 75 let; DFSP byl
metastatický, lokálně recidivující po primárním chirurgickém vynětí a v době zařazení do studie
vyhodnocen jako inoperabilní. Primární důkaz účinnosti byl založen na výskytu objektivní odpovědi.
Z 12 zařazených pacientů jich 9 odpovědělo: 1 kompletně a 8 parciálně. Tři pacienti s parciální
odpovědí byli následně po provedené operaci interpretováni jako bez známek onemocnění. Medián
doby trvání léčby ve studii B2225 byl 6,2 měsíce, s maximem doby trvání 24,3 měsíců. Dalších
pacientů s DFSP léčených Glivecem bylo publikováno v 5 kazuistikách, věk těchto pacientů byl v
rozmezí 18 měsíců až 49 let. Dospělí pacienti uvedení v publikované literatuře byli léčeni dávkou
Glivecu buď 400 mg kompletně a 2 parciálně. Medián doby trvání léčby v publikované literatuře je v rozmezí 4 týdnů až
více než 20 měsíců. Translokace t u všech pacientů odpovídajících na léčbu Glivecem.

U pediatrických pacientů s DFSP nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích
bylo hlášeno pět narození do 14 let a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 400 až
520 mg/m2 denně. Všichni pacienti dosáhli částečné a/nebo kompletní odpovědi.

Pravděpodobnost celkového přežití



P = 0,Poměr rizik 0, n Udál. Cen.
——
Doba přežití v měsících

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika Glivecu

Farmakokinetika Glivecu byla hodnocena v rozmezí dávek 25 až 1 000 mg. Farmakokinetický profil
léku v plazmě byl analyzován 1. a 7. nebo 28. den, kdy koncentrace v plazmě dosáhla rovnovážného
stavu.

Absorpce

Průměrná absolutní biologická dostupnost imatinibu byla 98 %. Po perorálním podání byla mezi
pacienty vysoká variabilita v hladinách AUC imatinibu v plazmě. Při podání léku s tučným jídlem,
byla rychlost absorpce imatinibu snížena jen minimálně s malým zmenšením AUC gastrointestinální operací nebylo studováno.

Distribuce

V klinicky relevantních koncentracích imatinibu došlo v pokusech in vitro k vazbě na plazmatické
proteiny přibližně v 95 %, převážně na albumin a alfa-1- kyselý-glykoprotein, s malou vazbou na
lipoproteiny.

Biotransformace

Hlavním cirkulujícím metabolitem je u člověka N-demethylovaný derivát piperazinu, který měl in
vitro podobnou účinnost jako mateřská látka. Zjištěná plazmatická AUC tohoto metabolitu byla pouze
16 % AUC imatinibu. Vazba N-demetylovaného metabolitu na plazmatické bílkoviny je podobná
vazebné schopnosti mateřské látky.

Imatinib a N-demethylovaný metabolit činily dohromady přibližně 65 % cirkulující radioaktivity

Výsledky studií in vitro ukázaly, že CYP3A4 je u člověka hlavním enzymem cytochromu P450, který
katalyzuje biotransformaci imatinibu. Z řady potenciálně souběžně podávaných léků aciklovir, alopurinol, amfotericin, cytarabin, erythromycin, flukonazol, hydroxyurea, norfloxacin,
penicilin Vimatinibu v rozsahu, který by mohl být klinicky významný.

In vitro bylo zjištěno, že imatinib je kompetitivním inhibitorem markrových substrátů pro CYP2C9,
CYP2D6 a CYP3A4/5. Ki hodnoty v lidských jaterních mikrosomech byly 27, 7,5 a 7,9 mol/l.
Maximální plazmatické koncentrace imatinibu u pacientů jsou 2–4 mol/l, tudíž je možná inhibice
metabolismu zprostředkovaného CYP2D6 a/nebo CYP3A4/5 souběžně podávaných léků. Imatinib
neinterferuje s biotransformací fluoruracilu, ale inhibuje metabolismus paklitaxelu, což je výsledkem
kompetitivní inhibice CYP2C8 očekávané plazmatické hladiny imatinibu u pacientů a tudíž se neočekávají interakce při souběžném
podávání fluoruracilu nebo paklitaxelu a imatinibu.

Eliminace

Na základě sledování vylučování radioaktivníimatinibu bylo přibližně 81 % dávky nalezeno v průběhu 7 dnů ve stolici dávkymetabolity.

Farmakokinetika v plazmě

Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl t½ přibližně 18 hodin, to znamená, že podávání
jednou denně je dostačující. Zvyšování průměrné hodnoty AUC se stoupající dávkou bylo lineární a
závislé na dávce v rozmezí dávek 25–1 000 mg imatinibu po perorálním podání. Po opakovaném
podání nebyly při dávkování jednou denně nalezeny změny v kinetice imatinibu a akumulace
v rovnovážném stavu činila 1,5–2,5násobek.

Farmakokinetika u pacientů s GIST

U pacientů s GIST byla v rovnovážném stavu při stejné dávce než ta, která byla pozorována u pacientů s CML. Na základě předběžné analýzy farmakokinetiky
v populaci pacientů s GIST zde byly nalezeny tři proměnné měly statisticky významnou souvislost s farmakokinetikou imatinibu. Snížení hodnot albuminu bylo
příčinou poklesu clearance souvislost však není dostatečně výrazná, aby opravňovala k úpravě dávkování. V této skupině pacientů
by mohla přítomnost metastáz v játrech mít za následek jaterní insuficienci a redukci metabolismu.

Populační farmakokinetika

Na základě analýzy farmakokinetiky v populaci pacientů s CML bylo zjištěno, že věk jen málo
ovlivnil distribuční objem za klinicky významné. Vliv tělesné hmotnosti na clearance imatinibu je následující: u pacientů
s tělesnou hmotností 50 kg je možné očekávat průměrnou clearance 8,5 l/h, zatímco u pacientů
vážících 100 kg clearance stoupne na 11,8 l/h. Tyto změny nejsou dostačující, aby opravňovaly
k úpravě dávkování podle tělesné hmotnosti. V kinetice imatinibu není rozdíl mezi muži a ženami.

Farmakokinetika u dětí

Obdobně jako u dospělých pacientů byl imatinib po perorálním podání rychle absorbován i u
pediatrických pacientů ve studii fáze I i fáze II. Dávkami 260 a 340 mg/m2/den bylo u dětí dosaženo
stejné účinnosti jako u dospělých dávkami 400 mg a 600 mg. Při srovnání AUCpři dávce 340 mg/m2/den hladina ukázala 1,7násobnou akumulaci léku po opakovaném podávání
jednou denně.

Na základě poolovaných farmakokinetických analýz populací pediatrických pacientů
s hematologickými poruchami imatinibemneměly další demografické ukazatele, jako je věk, tělesná hmotnost a body mass index, klinicky
významný vliv na expozici imatinibem. Analýzy potvrdily, že expozice imatinibem u pediatrických
pacientů užívajících 260 mg/m2 jednou denně užívali imatinib v dávce 400 mg nebo 600 mg jednou denně.

Porucha funkce orgánů

Imatinib a jeho metabolity nejsou ve významném množství vylučovány ledvinami. U pacientů s
lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se ukázalo, že mají vyšší plazmatickou expozici než
pacienti s normální funkcí ledvin. Zvýšení je přibližně 1,5- až 2násobné, což odpovídá 1,5násobku
zvýšení plazmatického AGP, na který se imatinib silně váže. Clearance volného imatinibu je
pravděpodobně obdobná u pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů s normální funkcí ledvin
vzhledem k tomu, že vylučování ledvinami představuje pouze vedlejší cestu eliminace imatinibu body 4.2 a 4.4
Ačkoli výsledky farmakokinetických analýz ukázaly, že je zde značný rozdíl mezi jedinci, střední
expozice imatinibu se nezvýšila u pacientů s různými stupni dysfunkce jater ve srovnání s pacienty
s normální funkcí jater
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický profil bezpečnosti imatinibu byl stanoven na potkanech, psech, opicích a králících.

Při studiu toxicity po opakovaném podání byly pozorovány mírné až středně závažné hematologické
změny u potkanů, psů, a opic doprovázené změnami v kostní dřeni u potkanů a psů.

U potkanů a psů byly cílovým orgánem játra. U obou druhů zvířat bylo pozorováno mírné až středně
výrazné zvýšení transamináz a mírný pokles cholesterolu, triglyceridů, celkových proteinů a hladiny
albuminu. V játrech potkanů nebyly nalezeny žádné histopatologické změny. Závažné toxické změny
se zvýšením jaterních enzymů, hepatocelulární nekrózou, nekrózou žlučových cest a hyperplazií
žlučovodu byly pozorovány u psů léčených po dobu 2 týdnů.

U opic byla po dvou týdnech léčby pozorována nefrotoxicita, s ložiskovou mineralizací a dilatací
renálních tubulů a tubulární nefrózou. U několika zvířat bylo pozorováno zvýšení urey kreatininu v krvi. U potkanů byla po dávkách  6 mg/kg ve 13týdenní studii pozorována hyperplazie
přechodového epitelu renální papily a močového měchýře, beze změn parametrů v séru nebo moči. Při
chronické léčbě imatinibem byl pozorován četnější výskyt oportunních infekcí.

Ve 39týdenní studii u opic nebyla při nejnižší dávce 15 mg/kg, odpovídající přibližně jedné třetině
maximální dávky 800 mg u člověka stanovené podle tělesného povrchu, stanovena hladina bez
nežádoucích účinků -NOAEL normálně suprimované malárie.

Ve studiích in vitro na bakteriálních buňkách buňkyimatinibu. Pozitivní genotoxický účinek imatinibu byl zjištěn v testu in vitro na savčích buňkách
metabolické aktivace. Dva meziprodukty výrobního procesu, které jsou také přítomny ve finálním
přípravku, měly pozitivní Amesův test na mutagenitu. Jeden z těchto meziproduktů byl také pozitivní
při testování na myších lymfomových buňkách.

Ve studii fertility byla potkaním samcům po dobu 70 dnů před připuštěním podávána dávka 60 mg/kg,
která přibližně odpovídá maximální klinické dávce 800 mg/den, stanovené podle tělesného povrchu.
Byl zjištěn úbytek hmotnosti varlat a nadvarlat a sníženo procento pohyblivých spermií. Tento účinek
nebyl pozorován při dávce ≤ 20 mg/kg. Mírné až střední snížení spermatogeneze bylo také
pozorováno u psů po perorálních dávkách  30 mg/kg. Pokud byl imatinib podáván samicím potkanů
14 dnů před připuštěním a až do 6. dne březosti nebylo ovlivněno ani zabřeznutí ani počet březích
samic. Po podávání dávky 60 mg/kg, došlo u samic potkanů k významným postimplantačním ztrátám
plodů a snížení počtu živých plodů. Tento účinek nebyl pozorován v dávkách ≤ 20 mg/kg.

Ve studii pre a postnatálního vývoje u potkanů po perorálním podání 45 mg/kg/den byl 14. nebo 15.
den zabřeznutí pozorován rudý výtok z vagíny. Při stejné dávce stoupnul počet mrtvě narozených
mláďat stejně jako počet uhynulých po narození mezi 0. až 4. dnem. U mláďat z vrhu F1, byla při
stejné dávce nižší průměrná tělesná hmotnost od narození až do usmrcení a počet mláďat ve vrhu byl
také snížen. Fertilita F1 nebyla ovlivněna po dávce 45 mg/kg/den, zatímco počet resorbovaných plodů
stoupl a klesl počet živě narozených mláďat. Dle hodnocení No Observed Effect Level pro mateřská zvířata a F1 generaci mláďat bezpečná dávka 15 mg/kg/den dávky 800 mg u člověka
Imatinib byl teratogenní, pokud byl podáván potkanům během organogeneze v dávkách ≥ 100 mg/kg,
přibližně odpovídající maximální klinické dávce 800 mg/den, stanovené podle tělesného povrchu.
Teratogenní účinky zahrnovaly exencefalii nebo encefalokelu, absenci nebo redukci frontálních kostí a
absenci parietálních kostí. Tyto účinky nebyly pozorovány při dávkách ≤ 30 mg/kg.

V toxikologické studii zaměřené na juvenilní vývoj potkanů zjištěné nové cílové orgány ve srovnání se zjištěnými cílovými orgány u dospělých potkanů.
V toxikologické studii zaměřené na juvenilní jedince byly pozorovány účinky na růst, zpoždění
otevření vaginy a oddělení předkožky při přibližně 0,3 až 2násobku průměrné pediatrické expozice při
nejvyšší doporučené dávce 340 mg/m2. Dále byla u juvenilních zvířat mortalita při přibližně 2násobku průměrné pediatrické expozice při nejvyšší doporučené dávce
340 mg/m2.

Výsledky 2leté studie kancerogenity u potkanů, kterým byl podáván imatinib v dávce 15, 30 a
60 mg/kg/den ukázaly statisticky významné snížení délky života u samců při dávce 60 mg/kg/den a u
samic při dávce ≥ 30 mg/kg/den. Histopatologická vyšetření jako hlavní příčinu úmrtí nebo důvodu
pro utracení zvířat odhalily kardiomyopatii samicledviny, močový měchýř, uretra, předkožková a klitoridální žlázka, tenké střevo, příštítná tělíska,
nadledvinky a nesekretorická část žaludeční stěny.

Byly zaznamenány případy vzniku papilomů/karcinomů předkožkové/klitoridální žlázky při dávce od
30 mg/kg/den a více, což představuje přibližně 0,5násobek dávky 400 mg/den běžně užívané u člověka
340 mg/m2/den u dětí dávka 15 mg/kg/den. Renální adenom/karcinom a papilom močového měchýře a uretry,
adenokarcinomy tenkého střeva, adenomy příštítných tělísek, benigní a maligní medulární tumory
nadledvinek a papilomy/karcinomy nesekretorické části žaludeční stěny byly pozorovány při dávce
60 mg/kg/den, což představuje přibližně 1,7násobek dávky 400 mg/den běžně užívané u člověka
dětí 30 mg/kg/den.

Mechanismus a závažnost těchto nálezů ze studie kancerogenity u potkanů není ještě u člověka
objasněn.

Non-neoplastické léze neprokázané v dřívějších předklinických studiích se vyskytovaly
v kardiovaskulárním systému, pankreatu, endokrinních orgánech a zubech. Nejdůležitější změny
zahrnovaly srdeční hypertrofii a dilataci, vedoucí k příznakům srdeční nedostatečnosti u některých
zvířat.

Léčivá látka imatinib představuje environmentální ohrožení pro organismy v sedimentu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulosa
Krospovidon
Hypromelosa
Magnesium-stearát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva tablety:
Červený oxid železitý Žlutý oxid železitý Makrogol
Mastek
Hypromelosa

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Glivec 100 mg potahované tablety

Neuchovávejte při teplotě nad 30 C.

Glivec 400 mg potahované tablety

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Glivec 100 mg potahované tablety

PVC/Al blistry
Balení obsahuje 20, 60, 120 nebo 180 potahovaných tablet.

PVDC/Al blistry
Balení obsahuje 60, 120 nebo 180 potahovaných tablet.

Glivec 400 mg potahované tablety

PVDC/Al blistry
Balení obsahuje 10, 30 nebo 90 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.



7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Glivec 100 mg potahované tablety

EU/1/01/EU/1/01/EU/1/01/EU/1/01/EU/1/01/EU/1/01/EU/1/01/
Glivec 400 mg potahované tablety

EU/1/01/EU/1/01/EU/1/01/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. listopadu Datum posledního prodloužení registrace: 7. listopadu

10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Lek d.d, PE PROIZVODNJA LENDAVA
Trimlini 2D
Lendava, Slovinsko

Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse D-90429 Norimberk
Německo

Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni nr. 7A
540472, Targu Mures
Rumunsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
• Povinnost uskutečnit poregistrační opatření

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu níže uvedená opatření:

Popis Termín splnění
Vést observační registr sběru dat o účinnosti a bezpečnosti u nově
diagnostikovaných pediatrických pacientů s Ph+ akutní lymfoblastickou
leukemií finálního reportu o studii.
23/























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

PAPÍROVÁ KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Glivec 100 mg tvrdé tobolky
imatinibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tobolka obsahuje imatinibum 100 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

24 tvrdých tobolek
48 tvrdých tobolek
96 tvrdých tobolek
120 tvrdých tobolek
180 tvrdých tobolek


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Užívejte pouze podle doporučení lékaře.


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nad 30 C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/01/198/002 24 tobolek
EU/1/01/198/003 48 tobolek
EU/1/01/198/004 96 tobolek
EU/1/01/198/005 120 tobolek
EU/1/01/198/006 180 tobolek


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Glivec 100 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTRY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Glivec 100 mg tobolky
imatinibum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

PAPÍROVÁ KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Glivec 100 mg potahované tablety
imatinibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje imatinibum 100 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

20 potahovaných tablet
60 potahovaných tablet
120 potahovaných tablet
180 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Užívejte pouze podle doporučení lékaře.


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nad 30 C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/01/198/007 20 tablet EU/1/01/198/008 60 tablet EU/1/01/198/011 120 tablet EU/1/01/198/012 180 tablet EU/1/01/198/014 60 tablet EU/1/01/198/015 120 tablet EU/1/01/198/016 180 tablet

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Glivec 100 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTRY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Glivec 100 mg tablety
imatinibum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

PAPÍROVÁ KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Glivec 400 mg potahované tablety
imatinibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje imatinibum 400 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

10 potahovaných tablet
30 potahovaných tablet
90 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Užívejte pouze podle doporučení lékaře.


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/01/198/009 10 tablet
EU/1/01/198/010 30 tablet
EU/1/01/198/013 90 tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Glivec 400 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTRY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Glivec 400 mg tablety
imatinibum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ


























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele

Glivec 100 mg tvrdé tobolky
imatinibum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak
hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.


Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Glivec a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Glivec užívat
3. Jak se Glivec užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak Glivec uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je Glivec a k čemu se používá

Glivec je lék obsahující léčivou látku imatinib. Tento lék tlumí růst abnormálních buněk u níže
uvedených onemocnění, zahrnujících některé typy nádorů.

Glivec se používá k léčbě dospělých a dětí s:

- Chronickou myeloidní leukemií Bílé krvinky obvykle pomáhají organismu bojovat proti infekci. Chronická myeloidní leukemie
je forma leukemie, při které určité abnormální bílé krvinky růst nekontrolovaně.
- Philadelphia chromozom pozitivní akutní lymfatickou leukemií Leukemie je nádorové onemocnění bílých krvinek. Tyto bílé krvinky obvykle pomáhají tělu
bojovat proti infekci. Akutní lymfatická leukemie je forma leukemie, při které určité abnormální
bílé krvinky

Glivec se také používá k léčbě dospělých s:

- Myelodysplatickým/myeloproliferativním onemocněním onemocnění krve, u kterých některé bílé krvinky začnou růst nekontrolovaně. Glivec tlumí růst
těchto buněk u určitého podtypu těchto onemocnění.
- Syndromem hypereozinofilie krevní onemocnění, při nichž určité krvinky Glivec tlumí růst těchto buněk u určitého podtypu těchto onemocnění.
- Zhoubnými, stromálními nádory zažívacího traktu žaludku a střev. Vzniká nekontrolovaným růstem podpůrné tkáně těchto orgánů.
- Dermatofibrosarkomem protuberans tkáně, při kterém některé buňky začnou růst nekontrolovaně. Glivec tlumí růst těchto buněk.
V následujícím textu této příbalové informace budeme pro tato onemocnění používat zkratky

Jestliže máte nějaké dotazy, jak Glivec působí, nebo proč byl tento lék předepsán právě Vám, zeptejte
se svého lékaře.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Glivec užívat

Glivec Vám bude předepsán pouze lékařem, který má zkušenosti s léčbou nádorových onemocnění
krve nebo solidních nádorů
Dodržujte pečlivě všechna doporučení lékaře, i když se budou lišit od obecných informací uvedených
v této příbalové informaci.

Neužívejte Glivec
- jestliže jste alergickýv bodě 6Pokud se Vás to týká, oznamte to svému lékaři, aniž byste Glivec užíval
Jestliže si myslíte, že můžete být alergický
Upozornění a opatření
Před užitím Glivecu se poraďte se svým lékařem:
- jestliže máte nebo jste v minulosti měl- jestliže užíváte levothyroxine, protože Vám byla odstraněna štítná žláza.
- pokud jste někdy měl současné době. Přípravek Glivec může hepatitidu B znovu aktivovat, což může v některých
případech vést k úmrtí. Před zahájením léčby lékař pacienty pečlivě vyšetří s ohledem na možný
výskyt známek této infekce.
- jestliže se u Vás během léčby přípravkem Glivec objeví modřiny, krvácení, horečka, únava a
zmatenost, kontaktujte svého lékaře. Může to být známka poškození krevních cév známá jako
trombotická mikroangiopatie Jestliže se Vás cokoliv z výše uvedeného týká, oznamte to lékaři před užíváním Glivecu.

Během užívání přípravku Glivec můžete být citlivější na sluneční záření. Je důležité, abyste
používal
Pokud začnete velmi rychle přibývat na váze během léčby Glivecem, sdělte to ihned svému lékaři.
Glivec může způsobit zadržování vody ve Vašem těle
Během užívání Glivecu bude Váš lékař pravidelně sledovat, zda lék účinkuje. Také Vám bude
pravidelně kontrolován krevní obraz a tělesná hmotnost.

Děti a dospívající
Glivec je také léčba pro děti s CML. Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí s CML mladších než
roky. Zkušenosti s podáváním u dětí s Ph-pozitivní ALL jsou omezené a u dětí s MDS/MPD, DFSP,
GIST a HES/CEL jsou velmi omezené.

U některých dětí a dospívajících, kteří užívají Glivec, se může projevit pomalejší tělesný růst, než je
běžné. Lékař bude sledovat růst při pravidelných návštěvách.

Další léčivé přípravky a Glivec
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívaljsou užívány společně s Glivecem, mohou účinek Glivecu ovlivňovat. Mohou zvýšit nebo naopak
snížit účinnost Glivecu, což vede buď ke zvýšení jeho nežádoucích účinků, nebo ke snížení jeho
účinnosti. Stejně tak může Glivec ovlivňovat i některé jiné léky.

Informujte svého lékaře, pokud užíváte léky zamezující tvorbě krevních sraženin.

Těhotenství, kojení a plodnost
- Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět,
poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
- Užívání Glivecu během těhotenství se nedoporučuje, pokud to není nezbytně nutné, protože
může poškodit Vaše dítě. Lékař Vám vysvětlí možná rizika užívání Glivecu během těhotenství.
- Ženám, které by mohly otěhotnět, se doporučuje během léčby a po dobu 15 dnů po ukončení
léčby účinná antikoncepce.
- Během léčby a po dobu 15 dnů po ukončení léčby přípravkem Glivec nekojte, protože to může
poškodit Vaše dítě.
- Pacienti, kteří se obávají o svou plodnost během užívání Glivecu, by se měli poradit se svým
lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Při užívání tohoto léku můžete pociťovat závrať nebo ospalost nebo se objeví rozmazané vidění.
Pokud se to stane, neřiďte nebo neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje, dokud se nebudete opět cítit
dobře.


3. Jak se Glivec užívá

Váš lékař Vám předepsal Glivec, protože máte závažné onemocnění. Glivec Vám může pomoci v boji
s tímto onemocněním.

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Je důležité
pokračovat v léčbě tak dlouho, jak Vám řekl lékař nebo lékárník. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem.

Nepřerušujte užívání Glivecu, dokud Vám to Váš lékař neřekne. Pokud nemůžete užívat lék podle
pokynů svého lékaře nebo si myslíte, že ho již nepotřebujete, kontaktujte okamžitě svého lékaře.

Kolik Glivecu máte užívat

Použití u dospělých
Lékař Vám přesně sdělí, kolik tobolek Glivecu máte užívat.

− Jestliže jste léčenPodle stavu Vašeho onemocnění je obvyklá počáteční dávka 400 mg nebo 600 mg.
- 400 mg užitých jako 4 tobolky jednou denně
- 600 mg užitých jako 6 tobolek jednou denně.

− Jestliže jste léčenPočáteční dávka je 400 mg užitá jako 4 tobolky jednou denně.

Pro CML a GIST Vám může lékař podle odpovědi na léčbu předepsat vyšší nebo nižší dávky. Jestliže
je Vaše denní dávka 800 mg
− Jestliže jste léčenPočáteční dávka je 600 mg užitá jako 6 tobolek jednou denně.

− Jestliže jste léčenPočáteční dávka je 400 mg užitá jako 4 tobolky jednou denně.

− Jestliže jste léčenPočáteční dávka je 100 mg užitá jako jedna tobolka jednou denně. Podle Vaší odpovědi na
léčbu může lékař zvážit zvýšení dávky na 400 mg užitých jako 4 tobolky jednou denně.

− Jestliže jste léčenDávka je 800 mg denně
Použití u dětí a dospívajících
Lékař Vám řekne, kolik tobolek Glivecu má být Vašemu dítěti podáno. Množství podaného Glivecu
závisí na zdravotním stavu Vašeho dítěte, na jeho tělesné hmotnosti a výšce. Celková podaná denní
dávka u dětí nesmí překročit dávku 800 mg pro CML a 600 mg pro Ph-pozitivní ALL. Léčba může být
Vašemu dítěti podávána buď jednou denně, nebo může být dávka rozdělena do dvou podání dávky ráno a polovina večer
Kdy a jak užívat Glivec
- Glivec užívejte s jídlem. Můžete tak předejít žaludečním potížím při užívání Glivecu.
- Tobolky polykejte celé a zapijte je velkou sklenicí vody. Tobolky neotevírejte ani nedrťte,
pokud nemáte potíže s polykáním - Pokud nejste schopnýneperlivé vody nebo jablečného džusu.
- Jestliže jste žena a jste těhotná, nebo můžete být těhotná a otevíráte tobolky, musíte s obsahem
manipulovat velmi opatrně, abyste zabránila kontaktu s kůží a očima nebo vdechnutí. Po
otevření tobolky si okamžitě umyjte ruce.

Jak dlouho se Glivec užívá
Glivec užívejte denně tak dlouho, jak Vám lékař sdělí.

Jestliže jste užilJestliže jste nedopatřením užilpotřebovat lékařskou pomoc. Vezmětě balení léku s sebou.

Jestliže jste zapomněl- Jestliže jste zapomněldoba další dávky, vynechte zapomenutou dávku.
- Poté pokračujte v obvyklém rozvrhu.
- Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. Jsou obvykle lehké až středně těžké.

Některé nežádoucí účinky mohou být závažné. Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u
Vás objeví.

Velmi časté až 1 z 10 lidí• Rychlý nárůst tělesné hmotnosti. Glivec může způsobit zadržování vody v těle tekutin• Příznaky infekce, jako je horečka, silná zimnice, bolest v krku nebo vředy v ústech. Glivec
může snižovat počet bílých krvinek v krvi, a tak u Vás může snáze dojít k infekci.
• Neočekávané krvácení nebo výskyt modřin
Méně časté až 1 z 1000 lidí• Bolest na hrudi, nepravidelný srdeční tep • Kašel, ztížené nebo bolestivé dýchání • Točení hlavy, závratě nebo mdloby • Nevolnost nebo očního bělma • Vyrážka, červená kůže s puchýřky na rtech, očích, kůži nebo v ústech, olupování kůže, horečka,
vystouplá červená nebo nachová místa na kůži, svědění, pocit pálení, puchýřkovitá vyrážka
• Silná bolest břicha, krev ve zvratcích, stolici nebo v moči, černá stolice zažívacího traktu• Závažný pokles výdeje moči, pocit žízně • Nevolnost střevních potíží• Silná bolest hlavy, slabost nebo ochrnutí končetin nebo obličeje, potíže s mluvením, náhlá ztráta
vědomí • Bledá kůže, pocit únavy a dušnost a tmavá moč • Bolest očí nebo zhoršené vidění, krvácení do očí.
• Bolest kostí nebo kloubů • Puchýře na kůži nebo sliznicích • Necitlivé nebo studené prsty na rukou i nohou • Náhlé otoky a zčervenání kůže • Potíže se sluchem.
• Svalová slabost a svalové křeče s abnormálním srdečním rytmem draslíku v krvi• Podlitiny.
• Bolest břicha s nevolností • Svalové křeče s horečkou, červenohnědou močí, bolestí svalů nebo svalovou ochablostí
• Bolest v oblasti pánve někdy spojená s pocitem na zvracení a zvracením, s neočekávaným
vaginálním • Pocit na zvracení, dušnost, nepravidelný srdeční tep, zakalená moč, únava a/nebo kloubní potíže
spojené s neobvyklými výsledky laboratorních testů močové a vápníku a nízké hladiny fosforu v krvi• Krevní sraženiny v malých cévách
Není známo • Kombinace závažné rozsáhlé vyrážky, pocitu nevolnosti, horečky, vysokého počtu určitého typu
bílých krvinek či žlutá barva kůže nebo očí pocitem na hrudi, výrazným snížením objemu moči a pocitem žízně atd. reakce spojené s léčbou• Chronické selhání ledvin.
• Recidiva jater
Pokud se u Vás projeví jakýkoli z výše uvedených nežádoucích účinků, oznamte to okamžitě svému
lékaři.

Jiné nežádoucí účinky mohou zahrnovat:

Velmi časté • Bolest hlavy nebo pocit únavy.
• Nevolnost • Vyrážka.
• Svalové křeče nebo bolest kloubů, svalů a kostí během užívání přípravku Glivec nebo po
ukončení léčby.
• Otoky, jako např. otoky kolem kotníků nebo oteklé oči.
• Zvýšení tělesné hmotnosti.
Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků objeví v závažné formě, oznamte to svému lékaři.

Časté • Nechutenství, ztráta tělesné hmotnosti nebo porucha chuti k jídlu.
• Pocit závratě a slabosti.
• Potíže se spánkem • Výtok z očí se svěděním, zarudnutí a otoky vidění.
• Krvácení z nosu.
• Bolest nebo zduření břicha, nadýmání, pálení žáhy nebo zácpa.
• Svědění.
• Neobvyklá ztráta vlasů nebo jejich prořídnutí.
• Znecitlivění rukou nebo nohou.
• Vředy v ústech.
• Bolesti kloubů s otoky.
• Sucho v ústech, suchá kůže nebo suché oči.
• Snížená nebo zvýšená citlivost kůže.
• Návaly horka, zimnice nebo noční pocení.
Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků objeví v závažné formě, sdělte to svému lékaři.


Méně časté • Bolestivé červené bulky na kůži, bolest kůže, zarudnutí kůže • Kašel, rýma nebo ucpaný nos, pocit tíhy nebo bolesti při stlačení oblasti nad očima nebo po
stranách nosu, ucpaný nos, kýchání, bolest v krku, s bolestí hlavy nebo bez ní horních cest dýchacích• Silná bolest hlavy pociťovaná jako pulzující bolest nebo pocit pulzování, obvykle na jedné
straně hlavy a často doprovázená pocitem na zvracení, zvracením a citlivostí na světlo nebo
zvuk • Příznaky podobné chřipce • Bolest nebo pocit pálení při močení, zvýšená tělesná teplota, bolest v tříslech nebo v oblasti
pánve, červená nebo hnědá nebo zakalená moč • Bolest a otoky kloubů • Neustálý pocit smutku a ztráty zájmu, který Vám brání ve vykonávání běžných činností
• Pocit strachu a obav spolu s fyzickými příznaky, jako je bušení srdce, pocení, třes, sucho v
ústech • Spavost/ospalost/nadměrný spánek.
• Třes • Zhoršení paměti.
• Silné nutkání hýbat nohama • Sluchové vjemy • Vysoký krevní tlak • Říhání.
• Zánět rtů.
• Obtížné polykání.
• Zvýšené pocení.
• Změna barvy kůže.
• Lámavé nehty.
• Červené pupínky nebo pupínky s bílou hlavičkou kolem kořínků vlasů, případně s bolestí,
svěděním nebo pocitem pálení folikulitida• Kožní vyrážka s odlupováním nebo olupováním • Zvětšení prsou • Tupá bolest a/nebo pocit tíhy ve varlatech nebo podbříšku, bolest při močení, pohlavním styku
nebo ejakulaci, krev v moči • Neschopnost dosáhnout nebo udržet erekci • Silná nebo nepravidelná menstruace.
• Potíže s dosažením/udržením sexuálního vzrušení.
• Snížená sexuální touha.
• Bolest bradavek.
• Celkový pocit nemoci • Virová infekce, jako je opar.
• Bolest dolní části zad způsobená poruchou ledvin.
• Zvýšená frekvence močení.
• Zvýšená chuť k jídlu.
• Bolest nebo pocit pálení v horní části břicha a/nebo hrudníku zvracení, kyselý reflux, pocit plnosti a nadýmání, černě zbarvená stolice vředu• Ztuhlost kloubů a svalů.
• Abnormální výsledky laboratorních testů.
Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků objeví v závažné formě, sdělte to svému lékaři.


Vzácné • Zmatenost.
• Změna barvy nehtů.

Není známo • Zčervenání a/nebo otoky dlaní rukou a chodidel, které mohou být doprovázené pocitem brnění a
pálení.
• Bolestivé a/nebo puchýřovité kožní léze.
• Zpomalení růstu u dětí a dospívajících.
Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků objeví v závažné formě, sdělte to svému lékaři.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak Glivec uchovávat

• Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
• Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „EXP“.
• Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.
• Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
• Nepoužívejte, jestliže je obal poškozený nebo zaznamenáte známky jeho porušení.
• Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se
svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit
životní prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co Glivec obsahuje
- Léčivou látkou je imatinibi mesilas. Jedna tobolka Glivecu obsahuje imatinibum 100 mg imatinibi mesilas- Dalšími složkami jsou mikrokrystalická celulosa, krospovidon, magnesium-stearát a koloidní
bezvodý oxid křemičitý. Tobolka je složena z želatiny, červeného oxidu železitého žlutého oxidu železitého z červeného oxidu železitého
Jak Glivec vypadá a co obsahuje toto balení
Glivec 100 mg tvrdé tobolky jsou oranžové až šedooranžové a označené „NVR SI“. Obsahují bílý až
žlutý prášek.

Dodává se v balení, které obsahuje 24, 48, 96, 120 nebo 180 tobolek, ale na trhu nemusí být dostupné
všechny velikosti.


Držitel rozhodnutí o registraci
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko

Výrobce
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse D-90429 Norimberk
Německo

Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni nr. 7A
540472, Targu Mures
Rumunsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел.: +359 2 489 98
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 Ελλάδα
Novartis Τηλ: +30 210 281 17
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887
United Kingdom Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

Příbalová informace: informace pro uživatele

Glivec 100 mg potahované tablety
Glivec 400 mg potahované tablety
imatinibum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak
hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.


Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Glivec a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Glivec užívat
3. Jak se Glivec užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak Glivec uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je Glivec a k čemu se používá


Glivec je lék obsahující léčivou látku imatinib. Tento lék tlumí růst abnormálních buněk u níže
uvedených onemocnění, zahrnujících některé typy nádorů.

Glivec se používá k léčbě dospělých a dětí s:

- Chronickou myeloidní leukemií Bílé krvinky obvykle pomáhají organismu bojovat proti infekci. Chronická myeloidní leukemie
je forma leukemie, při které určité abnormální bílé krvinky růst nekontrolovaně.
- Philadelphia chromozom pozitivní akutní lymfatickou leukemií Leukemie je nádorové onemocnění bílých krvinek. Tyto bílé krvinky obvykle pomáhají tělu
bojovat proti infekci. Akutní lymfatická leukemie je forma leukemie, při které určité abnormální
bílé krvinky

Glivec se také používá k léčbě dospělých s:

- Myelodysplatickým/myeloproliferativním onemocněním onemocnění krve, u kterých některé bílé krvinky začnou růst nekontrolovaně. Glivec tlumí růst
těchto buněk u určitého podtypu těchto onemocnění.
- Syndromem hypereozinofilie krevní onemocnění, při nichž určité krvinky Glivec tlumí růst těchto buněk u určitého podtypu těchto onemocnění.
- Zhoubnými, stromálními nádory zažívacího traktu žaludku a střev. Vzniká nekontrolovaným růstem podpůrné tkáně těchto orgánů.
- Dermatofibrosarkomem protuberans tkáně, při kterém některé buňky začnou růst nekontrolovaně. Glivec tlumí růst těchto buněk.
V následujícím textu této příbalové informace budeme pro tato onemocnění používat zkratky

Jestliže máte nějaké dotazy, jak Glivec působí, nebo proč byl tento lék předepsán právě Vám, zeptejte
se svého lékaře.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Glivec užívat

Glivec Vám bude předepsán pouze lékařem, který má zkušenosti s léčbou nádorových onemocnění
krve nebo solidních nádorů
Dodržujte pečlivě všechna doporučení lékaře, i když se budou lišit od obecných informací uvedených
v této příbalové informaci.

Neužívejte Glivec
- jestliže jste alergickýv bodě 6Pokud se Vás to týká, oznamte to svému lékaři, aniž byste Glivec užíval
Jestliže si myslíte, že můžete být alergický
Upozornění a opatření
Před užitím Glivecu se poraďte se svým lékařem:
- jestliže máte nebo jste v minulosti měl- jestliže užíváte levothyroxin, protože Vám byla odstraněna štítná žláza.
- pokud jste někdy měl současné době. Přípravek Glivec může hepatitidu B znovu aktivovat, což může v některých
případech vést k úmrtí. Před zahájením léčby lékař pacienty pečlivě vyšetří s ohledem na možný
výskyt známek této infekce.
- jestliže se u Vás během léčby přípravkem Glivec objeví modřiny, krvácení, horečka, únava a
zmatenost, kontaktujte svého lékaře. Může to být známka poškození krevních cév známá jako
trombotická mikroangiopatie Jestliže se Vás cokoliv z výše uvedeného týká, oznamte to lékaři před užíváním Glivecu.

Během užívání přípravku Glivec můžete být citlivější na sluneční záření. Je důležité, abyste
používal

Pokud začnete velmi rychle přibývat na váze během léčby Glivecem, sdělte to ihned svému lékaři.
Glivec může způsobit zadržování vody ve Vašem těle
Během užívání Glivecu bude Váš lékař pravidelně sledovat, zda lék účinkuje. Také Vám bude
pravidelně kontrolován krevní obraz a tělesná hmotnost.

Děti a dospívající
Glivec je také léčba pro děti s CML. Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí s CML mladších než
roky. Zkušenosti s podáváním u dětí s Ph-pozitivní ALL jsou omezené a u dětí s MDS/MPD, DFSP,
GIST a HES/CEL jsou velmi omezené.

U některých dětí a dospívajících, kteří užívají Glivec, se může projevit pomalejší tělesný růst, než je
běžné. Lékař bude sledovat růst při pravidelných návštěvách.

Další léčivé přípravky a Glivec
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívaljsou užívány společně s Glivecem, mohou účinek Glivecu ovlivňovat. Mohou zvýšit nebo naopak
snížit účinnost Glivecu, což vede buď ke zvýšení jeho nežádoucích účinků, nebo ke snížení jeho
účinnosti. Stejně tak může Glivec ovlivňovat i některé jiné léky.

Informujte svého lékaře, pokud užíváte léky zamezující tvorbě krevních sraženin.

Těhotenství, kojení a plodnost
- Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět,
poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
- Užívání Glivecu během těhotenství se nedoporučuje, pokud to není nezbytně nutné, protože
může poškodit Vaše dítě. Lékař Vám vysvětlí možná rizika užívání Glivecu během těhotenství.
- Ženám, které by mohly otěhotnět, se doporučuje během léčby a po dobu 15 dnů po ukončení
léčby účinná antikoncepce.
- Během léčby a po dobu 15 dnů po ukončení léčby přípravkem Glivec nekojte, protože to může
poškodit Vaše dítě.
- Pacienti, kteří se obávají o svou plodnost během užívání Glivecu, by se měli poradit se svým
lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Při užívání tohoto léku můžete pociťovat závrať nebo ospalost nebo se objeví rozmazané vidění,
Pokud se to stane, neřiďte nebo neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje, dokud se nebudete opět cítit
dobře.



3. Jak se Glivec užívá

Váš lékař Vám předepsal Glivec, protože máte závažné onemocnění. Glivec Vám může pomoci v boji
s tímto onemocněním.

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Je důležité
pokračovat v léčbě tak dlouho, jak Vám řekl lékař nebo lékárník. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem.

Nepřerušujte užívání Glivecu, dokud Vám to Váš lékař neřekne. Pokud nemůžete užívat lék podle
pokynů svého lékaře nebo si myslíte, že ho již nepotřebujete, kontaktujte okamžitě svého lékaře.

Kolik Glivecu máte užívat

Použití u dospělých
Lékař Vám přesně sdělí, kolik tablet Glivecu máte užívat.

- Jestliže jste léčenPodle stavu Vašeho onemocnění je obvyklá počáteční dávka 400 mg nebo 600 mg užitých
jednou denně.

- Jestliže jste léčenPočáteční dávka je 400 mg užitá jednou denně.

Pro CML a GIST Vám může lékař podle odpovědi na léčbu předepsat vyšší nebo nižší dávky. Jestliže
je Vaše denní dávka 800 mg, měl
- Jestliže jste léčenPočáteční dávka je 600 mg užitá jednou denně.

- Jestliže jste léčenPočáteční dávka je 400 mg užitá jednou denně.

- Jestliže jste léčenPočáteční dávka 100 mg užitá jednou denně. Podle Vaší odpovědi na léčbu může lékař zvážit
zvýšení dávky na 400 mg užité jednou denně.

- Jestliže jste léčenDávka je 800 mg denně užitá jako 400 mg ráno a 400 mg večer.

Dávka 400 mg může být užita jako 1 tableta o síle 400 mg nebo 4 tablety o síle 100 mg.
Dávka 600 mg může být užita jako 1 tableta o síle 400 mg plus 2 tablety o síle 100 mg nebo jako
tableta o síle 400 mg plus polovina 1 tablety o síle 400 mg.

Tablety je možné rozdělit na polovinu rozlomením podél půlicí rýhy.


Použití u dětí a dospívajících
Lékař Vám řekne, kolik tablet Glivecu má být Vašemu dítěti podáno. Množství podaného Glivecu
závisí na zdravotním stavu Vašeho dítěte, na jeho tělesné hmotnosti a výšce. Celková podaná denní
dávka u dětí nesmí překročit dávku 800 mg pro CML a 600 mg pro Ph-pozitivní ALL. Léčba může být
Vašemu dítěti podávána buď jednou denně, nebo může být dávka rozdělena do dvou podání dávky ráno a polovina večer
Kdy a jak užívat Glivec
- Glivec užívejte s jídlem. Můžete tak předejít žaludečním potížím při užívání Glivecu.
- Tablety polykejte celé a zapijte je velkou sklenicí vody.

Jestliže nemůžete tablety polykat celé, můžete je rozpustit ve sklenici neperlivé vody nebo
v jablečném džusu.
• Použijte přibližně 50 ml pro každou 100mg tabletu nebo 200 ml pro každou 400mg tabletu.
• Míchejte lžící, dokud se tablety zcela nerozpustí.
• Když je tableta rozpuštěná, vypijte ihned celý obsah sklenice. Stopy rozpuštěných tablet mohou
zůstat na sklenici.

Jak dlouho se Glivec užívá
Glivec užívejte denně tak dlouho, jak Vám lékař sdělí.

Jestliže jste užilJestliže jste nedopatřením užilpotřebovat lékařskou pomoc. Vezměte balení léku s sebou.

Jestliže jste zapomněl- Jestliže jste zapomněldoba další dávky, vynechte zapomenutou dávku.
- Poté pokračujte v obvyklém rozvrhu.
- Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. Jsou obvykle lehké až středně těžké.

Některé nežádoucí účinky mohou být závažné. Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u
Vás objeví.

Velmi časté až 1 z 10 lidí• Rychlý nárůst tělesné hmotnosti. Glivec může způsobit zadržování vody v těle tekutin• Příznaky infekce, jako je horečka, silná zimnice, bolest v krku nebo vředy v ústech. Glivec
může snižovat počet bílých krvinek v krvi, a tak u Vás může snáze dojít k infekci.
• Neočekávané krvácení nebo výskyt modřin

Méně časté až 1 z 1000 lidí• Bolest na hrudi, nepravidelný srdeční tep • Kašel, ztížené nebo bolestivé dýchání • Točení hlavy, závratě nebo mdloby • Nevolnost nebo očního bělma • Vyrážka, červená kůže s puchýřky na rtech, očích, kůži nebo v ústech, olupování kůže, horečka,
vystouplá červená nebo nachová místa na kůži, svědění, pocit pálení, puchýřkovitá vyrážka
• Silná bolest břicha, krev ve zvratcích, stolici nebo v moči, černá stolice zažívacího traktu• Závažný pokles výdeje moči, pocit žízně • Nevolnost střevních potíží• Silné bolesti hlavy, slabost nebo ochromení končetin nebo obličeje, potíže s mluvením, náhlá
ztráta vědomí lebky/mozku• Bledá kůže, pocit únavy a dušnost a tmavá moč • Bolest očí nebo zhoršené vidění, krvácení do očí.
• Bolest kostí nebo kloubů • Puchýře na kůži nebo sliznicích • Necitlivé nebo studené prsty na rukou i nohou • Náhlé otoky a zčervenání kůže • Potíže se sluchem.
• Svalová slabost a svalové křeče s abnormálním srdečním rytmem draslíku v krvi• Podlitiny.
• Bolest břicha s nevolností • Svalové křeče s horečkou, červenohnědou močí, bolestí svalů nebo svalovou ochablostí
• Bolest v oblasti pánve někdy spojená s pocitem na zvracení a zvracením, s neočekávaným
vaginálním • Pocit na zvracení, dušnost, nepravidelný srdeční tep, zakalená moč, únava a/nebo kloubní potíže
spojené s neobvyklými výsledky laboratorních testů močové a vápníku a nízké hladiny fosforu v krvi• Krevní sraženiny v malých cévách
Není známo • Kombinace závažné rozsáhlé vyrážky, pocitu nevolnosti, horečky, vysokého počtu určitého typu
bílých krvinek či žlutá barva kůže nebo očí pocitem na hrudi, výrazným snížením objemu moči a pocitem žízně atd. reakce spojené s léčbou• Chronické selhání ledvin.
• Recidiva jater
Pokud se u Vás projeví jakýkoli z výše uvedených nežádoucích účinků, oznamte to okamžitě svému
lékaři.


Jiné nežádoucí účinky mohou zahrnovat:

Velmi časté • Bolest hlavy nebo pocit únavy.
• Nevolnost • Vyrážka.
• Svalové křeče nebo bolest kloubů, svalů a kostí během užívání přípravku Glivec nebo po
ukončení léčby.
• Otoky, jako např. otoky kolem kotníků nebo oteklé oči.
• Zvýšení tělesné hmotnosti.
Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků objeví v závažné formě, oznamte to svému lékaři.


Časté • Nechutenství, ztráta tělesné hmotnosti nebo porucha chuti k jídlu.
• Pocit závratě a slabosti.
• Potíže se spánkem • Výtok z očí se svěděním, zarudnutí a otoky vidění.
• Krvácení z nosu.
• Bolest nebo zduření břicha, nadýmání, pálení žáhy nebo zácpa.
• Svědění.
• Neobvyklá ztráta vlasů nebo jejich prořídnutí.
• Znecitlivění rukou nebo nohou.
• Vředy v ústech.
• Bolesti kloubů s otoky.
• Sucho v ústech, suchá kůže nebo suché oči.
• Snížená nebo zvýšená citlivost kůže.
• Návaly horka, zimnice nebo noční pocení.
Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků objeví v závažné formě, sdělte to svému lékaři.

Méně časté • Bolestivé červené bulky na kůži, bolest kůže, zarudnutí kůže • Kašel, rýma nebo ucpaný nos, pocit tíhy nebo bolesti při stlačení oblasti nad očima nebo po
stranách nosu, ucpaný nos, kýchání, bolest v krku, s bolestí hlavy nebo bez ní horních cest dýchacích• Silná bolest hlavy pociťovaná jako pulzující bolest nebo pocit pulzování, obvykle na jedné
straně hlavy a často doprovázená pocitem na zvracení, zvracením a citlivostí na světlo nebo
zvuk • Příznaky podobné chřipce • Bolest nebo pocit pálení při močení, zvýšená tělesná teplota, bolest v tříslech nebo v oblasti
pánve, červená nebo hnědá nebo zakalená moč • Bolest a otoky kloubů • Neustálý pocit smutku a ztráty zájmu, který Vám brání ve vykonávání běžných činností
• Pocit strachu a obav spolu s fyzickými příznaky, jako je bušení srdce, pocení, třes, sucho v
ústech • Spavost/ospalost/nadměrný spánek.
• Třes • Zhoršení paměti.
• Silné nutkání hýbat nohama • Sluchové vjemy • Vysoký krevní tlak • Říhání.
• Zánět rtů.
• Obtížné polykání.
• Zvýšené pocení.
• Změna barvy kůže.
• Lámavé nehty.
• Červené pupínky nebo pupínky s bílou hlavičkou kolem kořínků vlasů, případně s bolestí,
svěděním nebo pocitem pálení folikulitida• Kožní vyrážka s odlupováním nebo olupováním • Zvětšení prsou • Tupá bolest a/nebo pocit tíhy ve varlatech nebo podbříšku, bolest při močení, pohlavním styku
nebo ejakulaci, krev v moči • Neschopnost dosáhnout nebo udržet erekci • Silná nebo nepravidelná menstruace.
• Potíže s dosažením/udržením sexuálního vzrušení.
• Snížená sexuální touha.
• Bolest bradavek.
• Celkový pocit nemoci • Virová infekce, jako je opar.
• Bolest dolní části zad způsobená poruchou ledvin.
• Zvýšená frekvence močení.
• Zvýšená chuť k jídlu.
• Bolest nebo pocit pálení v horní části břicha a/nebo hrudníku zvracení, kyselý reflux, pocit plnosti a nadýmání, černě zbarvená stolice vředu• Ztuhlost kloubů a svalů.
• Abnormální výsledky laboratorních testů.
Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků objeví v závažné formě, sdělte to svému lékaři.

Vzácné • Zmatenost.
• Změna barvy nehtů.

Není známo • Zčervenání a/nebo otoky dlaní rukou a chodidel, které mohou být doprovázené pocitem brnění a
pálení.
• Bolestivé a/nebo puchýřovité kožní léze.
• Zpomalení růstu u dětí a dospívajících.
Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků objeví v závažné formě, sdělte to svému lékaři.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.



5. Jak Glivec uchovávat

• Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
• Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „EXP“.
• Teplota uchovávání
• Glivec 100 mg potahované tablety: Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.
• Glivec 400 mg potahované tablety: Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
• Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
• Nepoužívejte, jestliže je obal poškozený nebo zaznamenáte známky jeho porušení.
• Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se
svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit
životní prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co Glivec obsahuje
- Léčivou látkou je imatinibi mesilas.
- Jedna 100 mg tableta Glivecu obsahuje imatinibum 100 mg - Jedna 400 mg tableta Glivecu obsahuje imatinibum 400 mg stearát a koloidní bezvodý oxid křemičitý.
- Potahová vrstva tablety je vyrobena z červeného oxidu železitého železitého
Jak Glivec vypadá a co obsahuje toto balení
Glivec 100 mg potahované tablety jsou velmi tmavě žluté až hnědooranžové kulaté potahované
tablety. Jsou na jedné straně označené „NVR“ a „SA“ s půlicí rýhou na straně druhé.
Glivec 400 mg potahované tablety jsou velmi tmavě žluté až hnědooranžové oválné tablety. Jsou na
jedné straně označené „400“ a s půlicí rýhou na straně druhé se „SL“ na každé straně půlicí rýhy.

Glivec 100 mg potahované tablety se dodávájí v baleních, která obsahují 20, 60, 120 nebo 180 tablet.
Glivec 400 mg potahované tablety se dodávají v baleních, která obsahují 10, 30 nebo 90 tablet.
Na trhu nemusí být dostupné všechny velikosti.

Držitel rozhodnutí o registraci
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko

Výrobce
Lek d.d, PE PROIZVODNJA LENDAVA
Trimlini 2D
Lendava, Slovinsko

Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse D-90429 Norimberk
Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел.: +359 2 489 98
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 Ελλάδα
Novartis Τηλ: +30 210 281 17
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887
United Kingdom Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu