LENVIMA -
Tabulka obsahu pro lék Lenvima
Generisk: lenvatinibAktivt stoff:
ATC-gruppe: L01EX08 - lenvatinib
Aktivt innhold av virkestoffet:
pakking:
PŘÍLOHAI
SOUHRN ÚDAJŮ OPŘÍPRAVKU
LENVIMA 10mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje lenvatinibum 4mg LENVIMA 10mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje lenvatinibum 10mg Úplný seznam pomocných látek viz bod6.
LENVIMA 4mg tvrdé tobolky
Žlutočervené tělo ažlutočervené víčko, přibližná délka 14,3mm, černým inkoustem vytištěný symbol
„Є“ na víčku a„LENV 4mg“ na těle.
LENVIMA 10mg tvrdé tobolky
Žluté tělo ažlutočervené víčko, přibližná délka 14,3mm, černým inkoustem vytištěný symbol „Є“ na
víčku a„LENV 10mg“ na těle.
pokročilým nebo metastazujícím diferencovaným karcinomem štítné žlázy radioaktivním jódem Hepatocelulární karcinomPřípravek LENVIMA je vmonoterapiiindikován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nebo
neresekovatelným hepatocelulárním karcinomem léčbu Karcinom endometria Přípravek LENVIMA je vkombinaci spembrolizumabemindikován kléčbě dospělých pacientek
spokročilým nebo recidivujícím karcinomem endometria nebo po předchozí terapii obsahující platinu a nejsou kandidátkami pro kurativní chirurgickou léčbu
nebo ozařování.
Před jakýmkoliv přerušením léčby nebo snížením dávky lenvatinibu má být zahájena optimální léčba
se snížilo riziko rozvoje poruchy funkce ledvin nebo renálního selhání Dávkování
Vynechá-li pacient dávku anebude-li ji moci užít v průběhu 12hodin, musí tuto dávku vynechat
adalšídávku užít vobvyklé době podání.
Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos nebo dokud se neobjeví
neakceptovatelná toxicita.
Diferencovaný karcinom štítné žlázy Doporučená denní dávka lenvatinibu je 24mg Denní dávka má být upravena dle potřeby podle plánu řízení dávky/toxicity.
Úprava dávkování a přerušení podávání u DTC
Zvládnutí nežádoucích účinků může vyžadovat přerušení léčby, úpravu dávkování nebo ukončení
léčby lenvatinibem zpravidla vyžadují přerušení léčby lenvatinibem pouze vpřípadě, že pacient léčbu netoleruje ani po
její optimalizaci. Závažné léčby lenvatinibem až do zlepšení reakce na 0.až 1.stupeň nebo na úroveň výchozího stavu.
Při toxicitě související sužíváním lenvatinibu účinku na 0.až 1.stupeň nebo na úroveň výchozího stavu má vléčbě pokračovat se sníženou dávkou
lenvatinibu tak, jak je uvedeno vtabulceTabulka1Úprava dávkování oprotidoporučené denní dávce lenvatinibu u pacientů sDTCa
Úroveň dávkyDenní dávkaPočet tobolek
yŮiŮÚMv2T3 D2TTí
D3NxISU i2ÚŮÚ3KTa 42DTŮM
D2TTayNa ÁZSU RŮVŮK1. iKMÉ 42DTŽ ISU RŮVŮK6ÚNTí ÉTío2Tí D3N1.xZSU i2ÚŮÚ3KTa 42DTŮM D2TTayNa ÁZSU RŮVŮKyÚMFJ ÉTío2Tí D3N1.ÁISU i2ÚŮÚ3KTa 42DTŮM D2TTaE2DTŽ ÁZSU RŮVŮK1Ž iKMÉ 42DTŽ ISU RŮVŮKdů2Rí ÉTío2Tí D3N1.ÁZSU i2ÚŮÚ3KTa 42DTŮM D2TTaaJedna 10mg tobolka
a:Další snižování dávky je třeba zvážit dle individuálních potřeb pacienta, jelikož odávkách do
10mg jsou kdispozici pouze omezené údaje.
Léčbu je nutné ukončit vpřípadě život ohrožujících reakcí abnormalit, které jsou posouzeny jako život neohrožující a vtom případě je lze zvládnout stejně
jakozávažnéreakceHepatocelulární karcinom
Doporučená denní dávka lenvatinibu činí 8mg hmotností <60kg a 12mg Úpravy dávky jsou založeny pouze na pozorovaných toxicitách a ne na změnách tělesné hmotnosti
během léčby.Denní dávku je třeba upravit dle potřeby vsouladu splánem řízení dávky/toxicity.
Úpravy dávky a ukončení podávání u HCC
Zvládnutí některých nežádoucích účinků může vyžadovat přerušení, úpravu dávky nebo ukončení
léčby lenvatinibem.Lehkéaž středně těžké nežádoucí účinky nevyžadují přerušení užívání lenvatinibu, pokud navzdory optimální léčbě nejsou pacientem
netolerovatelné.Toxicita související sužíváním lenvatinibu viz tabulka4. Podrobnosti o sledování,
úpravách dávkování a ukončení podávání jsou uvedeny vtabulce Tabulka2Úpravy dávky oproti doporučené denní dávce lenvatinibu u pacientů s HCC
Počáteční dávka
≥60kg tělesné
hmotnosti
12mg tobolky perorálně
jednou denně)
<60kg tělesné
hmotnosti
8mg tobolky perorálně
jednou denně)
Přetrvávající a netolerovatelné toxicity 2. nebo 3.stupněa
Nežádoucí
účinekZměna
Upravená dávkab
hmotnosti)
Upravená dávkab
hmotnosti)
První výskytc
Přerušení do odeznění na
0.–1.stupeň nebo výchozí
úroveňd
8mg
perorálně jednou
denně
4mg
perorálně jednou
denně
Druhý výskyt
nebo nová reakce)
Přerušení do odeznění na
0.–1.stupeň nebo výchozí
úroveňd
4mg
perorálně jednou
denně
4mg
perorálně jednou za
dva dny
Třetí výskyt
nebo nová reakce)
Přerušení do odeznění na
0.–1.stupeň nebovýchozí
úroveňd
4mg
perorálně obden
Ukončení podávání
Život ohrožující toxicity Žu6ů2D iů2ÚMb2TíS T2VŮ ÉTío2TíS D3N1. kŽFŽ4R2 KJvVM TŽMk2.z kNÚŽé2Tí T2VŮ iÚ04SMu
Vu§TCoM4R2 D3N1M iŮÉRMiTa TŽ k31KŽDa iů2DéFŮkí úÚŮNTa D3N1. eÁxSUz 5SUz ISU T2VŮ ISU
ŮVD2Tpu
éuě2SŽRŮKŮUCé13 RŮ
DuL iůíiŽDa F2SŽRŮKŮUCé1J RŮ
KJv2T. 4Ž1Ů suÉRMi2:u
§RMiTa É2 kŽ1K3DŽ4í TŽ ŮV2éTcéF R2ÚSCTŮKŮUCé1céF 1ÚCRJÚCíéF Í3ÚŮDTíFŮ CTÉRCRMRM iÚŮ kFŮMVTJ T3DŮÚ.
eNational Cancer Institute–NCIKarcinom endometria Doporučené dávkování přípravku LENVIMA je 20mg jednou denně perorálně, vkombinaci
spembrolizumabem vdávce buď 200mg každé 3týdny,nebo 400mg každých 6týdnůpodávaným
intravenózní infuzí po dobu30minut, dokud se neobjeví neakceptovatelná toxicita nebo nedojde
kprogresionemocnění Další informace odávkování viz souhrn údajů opřípravku Úpravy dávky a ukončení podávání u EC
Toxicita související sužíváním lenvatinibu viz tabulka 4. Při podávání přípravku LENVIMA
vkombinaci spembrolizumabem podle potřeby přerušte, snižte dávku nebo ukončete léčbu
přípravkemLENVIMAspokyny vSmPC pro pembrolizumab. Snížení dávky pembrolizumabu se nedoporučuje.
Tabulka3 Úpravy dávky oproti doporučené denní dávce lenvatinibu u pacientů s ECa
Počáteční dávka
v kombinaci s pembrolizumabem
20mg perorálně jednou denně
Přetrvávající a netolerovatelné toxicity 2. nebo 3.stupně
Nežádoucí
účinekÚpravaUpravená dávka
První výskytPřerušení do odeznění na 0.–1.stupeň nebo výchozí úroveň
14mg perorálně jednou denně
tobolka)
Druhý výskyt
nežádoucí účinek)
Přerušení do odeznění na
0.–1.stupeň nebo výchozí úroveň
10mg perorálně jednou denně
Třetí výskyt
nežádoucí účinek)
Přerušení do odeznění na
0.–1.stupeň nebo výchozí úroveň
8mg perorálně jednou denně
Život ohrožující toxicity Žu= D3N13éF TCobíéF T2o 5SU 4ÉŮM 1 DCÉiŮkCéCiŮMk2 ŮS2k2TJ úDŽ42u
VuPJvVM 42 TMRTJ M1ŮTvCR NiůíiŽDa oCNŮR ŮFÚŮoM4íéíéF Ú2Ž1éí eTŽiůu IuÉRMi2:p ÉNc4CS1ŮM
KŽVŮÚŽRŮÚTíéF ŽVTŮÚSŽKCRz 1R2ÚJ 4ÉŮM iŮÉŮMk2T. 4Ž1Ů oCNŮR T2ŮFÚŮoM4íéíŽNRŮS iůíiŽDa 42 KkkNK3DTŮMR ÉR24Ta 4Ž1Ůk3NŽoTJ Ú2Ž1é2 eTŽiůu suÉRMi2:pu
Tabulka4 Nežádoucí účinky vyžadující úpravu dávkování lenvatinibu
Nežádoucí účinekZávažnostPostupÚprava dávkování apokračování
vužívání lenvatinibu
Hypertenze3.stupeň
antihypertenzní léčbě)
PřerušteDo odeznění na 0., 1.nebo
2.stupeň.
Viz podrobný návod vtabulcevbodě4.4.stupeňUkončeteNepokračujte.
Proteinurie≥2g / 24hodinPřerušteDo poklesu na méně než 2g/hodin.
Nefrotický syndrom-------UkončeteNepokračujte.
Porucha funkce
ledvin nebo renální
selhání
3.stupeňPřerušteDo odeznění na 0.–1.stupeň nebo
na úroveň výchozího stavu.
4.stupeň*UkončeteNepokračujte.
Srdeční dysfunkce3.stupeňPřerušteDo odeznění na 0.–1.stupeň nebo
na úroveň výchozího stavu.
4.stupeňUkončeteNepokračujte.
PRES/RPLSVšechny stupněPřerušteZvažtezahájení podávání snížené
dávky, pokud odezní na0.–
1.stupeň.
Hepatotoxicita3.stupeňPřerušteDo odeznění na 0.–1.stupeň nebo
na úroveň výchozího stavu.
Tabulka4 Nežádoucí účinky vyžadující úpravu dávkování lenvatinibu
Nežádoucí účinekZávažnostPostupÚprava dávkování apokračování
vužívání lenvatinibu
4.stupeň*UkončeteNepokračujte.
Arteriální
tromboembolie
Všechny stupněUkončeteNepokračujte.
Krvácení3.stupeňPřerušteDo odeznění na 0.–1.stupeň.
4.stupeňUkončeteNepokračujte.
GI perforace nebo
tvorba píštěle
3.stupeňPřerušteDo odeznění na 0.–1.stupeň nebo
na úroveň výchozího stavu.
4.stupeňUkončeteNepokračujte.
Píštěl mimo GIT4.stupeňUkončeteNepokračujte.
Prodloužení QT
intervalu
>500msPřerušteDo poklesu na <480ms nebo na
úroveň výchozího stavu.
Průjem3.stupeňPřerušteDo odeznění na 0.–1.stupeň nebo
na úroveň výchozího stavu.
4.stupeň léčbě)
UkončeteNepokračujte.
*Laboratorní abnormality 4. stupně, které byly posouzeny jako život neohrožující, lze léčit stejně
jako závažné reakce Zvláštní populace
DTC
Zdá se, že pacienti ≥75let, asijského etnického původu, skomorbiditami aporuchou funkce jater nebo ledvinlenvatinibu ledvin vzávislosti na individuální snášenlivosti.
HCC
Zdá se, že pacienti od 75let, bílé pleti nebo ženského pohlaví nebo osoby shorší výchozí úrovní
poruchy funkce jater toleranci vůči lenvatinibu.
Jiní pacienti s HCC než ti se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater nebo s těžkou poruchou
funkce ledvin mají zahájit léčbu doporučenou počáteční dávkou 8mg hmotnosti <60kg a 12mg upravena na základě individuální tolerance.
Pacienti shypertenzí
Před zahájením léčby lenvatinibem je nutné zajistit adekvátní kontrolu krevního tlaku avprůběhu
léčby jej pravidelně kontrolovat Pacienti sporuchou funkce jater
DTC
Upacientů slehkou nutná žádná úprava počáteční dávky podle funkce jater. Upacientů s těžkou funkce jater je doporučená počáteční dávka 14mg užívaných jednou denně. Může být nezbytná další
úprava dávkování vzávislosti na individuální snášenlivosti. Viz také bod4.HCC
U populací pacientů zařazených do studie HCC nebyly nutné úpravy dávky na základě funkce jater u
těch pacientů, kteří mají lehkou poruchou funkce jater údaje nejsou dostatečné kposkytnutí doporučeného dávkování u pacientů s HCC se středně těžkou
poruchou funkce jater bezpečnosti EC
Opoužívání kombinace lenvatinibu a pembrolizumabu upacientů sporuchou funkce jater jsou
kdispozici pouzeomezené údaje. Upacientekslehkou Pugh Bjater. Upacientekstěžkou lenvatinibu 10mg jednou denně. Dávkování upacienteksporuchou funkce jater viz SmPCpro
pembrolizumab. Může být nezbytná další úprava dávkování vzávislosti na individuální snášenlivosti.
Pacienti sporuchou funkce ledvin
DTC
Upacientů slehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava počáteční
dávky podle funkce ledvin. Upacientů s těžkou renální poruchou je doporučená počáteční dávka
14mg užívaná jednou denně. Může být nezbytná další úprava dávkování vzávislosti na individuální
snášenlivosti. Nebyly provedeny studie upacientů skonečným stadiem renálního onemocnění, aproto
se používání lenvatinibu utěchto pacientů nedoporučuje HCC
Na základě funkce ledvin u pacientů slehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin nejsou
potřeba žádné úpravy dávkování. Dostupné údaje neumožňují doporučení dávkování u pacientů s
HCC a těžkou poruchou funkce ledvin.
EC
Upacientekslehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava počáteční
dávky podle funkce ledvin. Upacientekstěžkou poruchou funkce ledvin je doporučená počáteční
dávka lenvatinibu 10mg užívaná jednou denně. Dávkování upacienteksporuchou funkce ledvin viz
SmPC pro pembrolizumab. Může být nezbytná další úprava dávkování vzávislosti na individuální
snášenlivosti. Upacientekskonečným stadiem renálního onemocnění nebyly provedeny studie,
aproto se používání lenvatinibu utěchto pacienteknedoporučuje.
Starší pacienti
Není nutná žádná úprava počáteční dávky podle věku. Opoužívání tohoto přípravku upacientů
≥75let jsou dostupné pouze omezené údaje
udětí mladších 2let dosud stanovena Etnický původ
Není nutná žádná úprava počáteční dávky podle etnického původu jiného než europoidního nebo asijského etnického původu jsou dostupné pouze omezené údaje bod4.8Způsob podání
Lenvatinib je určen kperorálnímu podání. Tobolky se mají užívat každý den přibližně ve stejnou
denní dobu, sjídlem nebo bez jídla zabránilo jejich opakované expozici obsahu tobolky.
Tobolky lenvatinibu lze spolknout celé azapít vodou nebo je lze podat jako suspenzi připravenou
dispergováním celé tobolky perorálně nebo prostřednictvím výživovésondy. Vpřípadě podání prostřednictvím výživovésondy je
třeba suspenzi připravit ve vodě Pokud není suspense lenvatinibuužita vdoběpřípravy, lze ji uchovávatvzakryté nádobceamusí se
uchovávat vchladničcepři teplotě 2°C až 8°C nejdéle po dobu 24hodin. Po vyjmutízchladničkyje
třeba suspenzi před užitím protřepávat přibližně 30sekund.Pokud není suspense podána do 24hodin,
je třeba ji zlikvidovat.
Užívání vkombinaci spembrolizumabem viz SmPCpro pembrolizumab.
Upacientů léčených lenvatinibem byla hlášena hypertenze, která se obvykle objevovala vpočáteční
fázi léčby krevního tlaku dávkou antihypertenziv po dobu alespoň 1týdne před léčbou lenvatinibem. Byly hlášeny závažné
komplikace nedostatečně kontrolované hypertenze, včetně aortální disekce. Je důležité včasné zjištění
aúčinná léčba hypertenze, aby byla minimalizována potřeba přerušit léčbu asnížit dávku lenvatinibu.
Spodáváním antihypertenziv se má začít, jakmile je potvrzen zvýšený TK. TK je třeba kontrolovat po
1týdnu léčby lenvatinibem, následně každé 2týdny po dobu prvních 2měsíců apoté jednou za měsíc.
Výběr antihypertenzní léčby má být přizpůsoben klinické situaci pacienta a má probíhat podle
standardní lékařské praxe. Upacientů, kteří byli dříve normotenzní, se má při zjištění zvýšeného
krevního tlaku začít smonoterapií jednou ze tříd antihypertenziv. Upacientů, kteří již užívají
antihypertenzní léčivý přípravek, je možné zvýšit dávku užívaného léčiva nebo, pokud je to vhodné,
lze přidat jedno léčivo nebo více léčiv zjiné třídy antihypertenziv. Vpřípadě potřeby zahajte léčbu
hypertenze postupem doporučeným vtabulceTabulka5Doporučený postup léčby hypertenze
Hodnota krevního tlaku Systolický TK≥140mmHg až <160mmHg
nebo diastolický KT≥90mmHg až
<100mmHg
Pokračujte vpodávání lenvatinibu azahajte
antihypertenzní léčbu, nebyla-li již zahájena.
NEBO
Pokračujte vpodávání lenvatinibu azvyšte
dávku stávajícíantihypertenzní léčby nebo
zahajte léčbu dalšími antihypertenzivy.
Systolický TK ≥160mmHg nebo
diastolickýTK≥100mmHg
navzdory optimální léčbě antihypertenzivy
1.Přerušte léčbu lenvatinibem.
2.Bude-li systolický TK ≤150mmHg a
diastolický TK ≤95mmHg apacient bude
užívat stabilní dávku antihypertenzní léčby po
dobu minimálně 48hodin, obnovte léčbu
lenvatinibem ve snížené dávce Život ohrožující následky
hypertenzní krize)
Je indikována okamžitá intervence. Přerušte
podávání lenvatinibu azahajte odpovídající
léčbu.
Aneurysmata a arteriální disekce
Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě
aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo
aneurysma v anamnéze, se má před zahájením užívání lenvatinibu toto riziko pečlivě zvážit.
Proteinurie
Upacientů léčených lenvatinibem byla hlášena proteinurie, která se obvykle objevovalavpočáteční
fázi léčby proužek indikovat proteinurii ≥2+, může být nutné přerušit léčbu, upravit dávkování nebo léčbu zcela
ukončit Léčba lenvatinibem se má ukončit vpřípadě nefrotického syndromu.
Hepatotoxicita
Nežádoucí účinky související sjátry, které byly nejčastěji hlášeny upacientů sDTC léčených
lenvatinibem, zahrnovaly zvýšení alaninaminotransferázy aakutní hepatitida sprogresivním metastazujícím onemocněním jater.
U pacientů s HCC léčených lenvatinibem ve studii REFLECT byly hlášeny nežádoucí účinky
související sjátry, včetně hepatální encefalopatie a selhání jater četností funkce jater a/nebo velkou nádorovou zátěží tumoru jater ve výchozím stavu hrozí vyšší riziko rozvoje
hepatální encefalopatie a selhání jater. Hepatální encefalopatie se také častěji vyskytovala u pacientů
ve věku 75let a starších. Přibližně polovina příhod selhání jater a jedna třetina hepatální encefalopatie
byly hlášeny u pacientů sprogresí onemocnění.
Údaje u pacientů s HCC se středně těžkou poruchou funkce jater a momentálně nejsou dostupné žádné údaje u pacientů s HCC stěžkou poruchou funkce jater PughCexpozice u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater.
Nežádoucí účinky související sjátry, které byly nejčastěji hlášeny upacienteksEC léčených
lenvatinibem a pembrolizumabem, zahrnovaly zvýšení alaninaminotransferázy aspartátaminotransferázy hlášeno selhání jater a hepatitida Pečlivé sledování celkové bezpečnosti se doporučuje u pacientů slehkou nebo středně těžkou
poruchou funkce jater léčby, následně každé 2týdny po dobu prvních 2měsíců a poté vprůběhu léčby jednou za měsíc.
Pacienty sHCC je třeba sledovat ohledně zhoršování funkce jater, včetně hepatální encefalopatie.
Vpřípadě hepatotoxicity může být nutné přerušit léčbu, upravit dávkování nebo léčbu zcela ukončit
Porucha funkce ledvin arenální selhání
Upacientů léčených lenvatinibem byla hlášena porucha funkce ledvin arenální selhání Primárním identifikovaným rizikovým faktorem byla dehydratace a/nebo hypovolemie následkem
gastrointestinální toxicity. Gastrointestinální toxicitu je třeba aktivně léčit, aby se snížilo riziko
rozvoje poruchy funkce ledvin nebo renálního selhání. Může býtnutné přerušit léčbu, upravit
dávkování nebo léčbu zcela ukončit Upacientů stěžkou poruchou funkce ledvin je nutné počáteční dávku lenvatinibu upravit body4.2 a5.2Průjem
Upacientů léčených lenvatinibembyl často hlášen průjem, který se obvykle objevoval vpočáteční
fázi léčby Podávání lenvatinibu se musí přerušit vpřípadě přetrvávání průjmu 4.stupně navzdory léčbě.
Srdeční dysfunkce
Upacientů léčených lenvatinibem bylo hlášeno srdeční selhání srdeční komory dekompenzace, neboť může být nutné přerušit léčbu, upravit dávkování nebo léčbu zcela ukončit bod4.2Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie PRESleucoencephalopathy syndrome–RPLS)
Upacientů léčených lenvatinibem byl hlášen PRES, rovněž známý jako RPLS PRES je neurologická porucha, která se může projevovat bolestmi hlavy, epileptickými záchvaty,
letargií, zmateností, změněnou mentální funkcí, slepotou ajinými poruchami vidění nebo
neurologickými poruchami. Může být přítomna lehká až těžká hypertenze. Pro potvrzení diagnózy
PRES je nutné zobrazení pomocí magnetické rezonance. Je nutné zajistit adekvátní kontrolu krevního
tlaku upravit dávkování nebo léčbu zcela ukončit Arteriální tromboembolie
Upacientů léčených lenvatinibem byla hlášena arteriální tromboembolie tranzitorní ischemická ataka ainfarkt myokarduukterých se vyskytla arteriální tromboembolie vpředcházejících 6měsících, aproto je třeba jej
utakových pacientů používat sopatrností. Rozhodnutí oléčbě má vycházet zposouzení přínosů arizik
ukaždého pacienta. Léčba lenvatinibem se má ukončit po arteriální trombotické příhodě.
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby lenvatinibem aještě jeden měsíc po jejím ukončení používat
vysoce účinnou antikoncepci sperorální antikoncepcí zvyšuje riziko tromboembolických příhod.
Krvácení
Závažné krvácení související snádorem, včetně fatálních hemoragických příhod, se objevilo
vklinických studiích abylo hlášeno po uvedení přípravku na trh uvedení přípravku na trh byly pozorovány případy závažného afatálního krvácení zkarotid upacientů
sanaplastickým karcinomem štítné žlázy sDTC nebo jiným typem nádoru. Stupeň invaze/infiltrace nádoru do velkých cév zvážit kvůli potenciálnímu riziku závažného krvácení spojeného se zmenšením/nekrózou nádoru po
terapii lenvatinibem. Některé případy krvácení se objevily sekundárně po zmenšení nádoru avytvoření
píštěle, např. tracheoezofageální píštěle.Uněkterých pacientů smozkovými metastázami nebo bez
mozkových metastáz byly hlášeny případy fatálního intrakraniálního krvácení.Také byly hlášeny
případy krvácení vjiných částech těla než mozku hlášen jeden fatální případ krvácení jaterního tumoru u pacienta sHCC.
Screening a následnou léčbu jícnových varixů u pacientů s cirhózou jater je třeba provést podle
standardu péče před zahájením léčby lenvatinibem.
Vpřípadě krvácení může být nutné přerušit léčbu, upravit dávkování nebo léčbu ukončit tabulka3Gastrointestinální perforace atvorba píštělí
Upacientů léčených lenvatinibem byla hlášena gastrointestinální perforace atvorba píštělí bod4.8srizikovými faktory, jako jsou předchozí operace nebo radioterapie. Vpřípadě gastrointestinální
perforace nebo píštělí může být nutné přerušit léčbu, upravit dávkování nebo léčbu zcela ukončit bod4.2Píštěl mimo gastrointestinální trakt
Upacientů léčených lenvatinibem může být zvýšené riziko vzniku píštělí. Během klinických studií
apo uvedení přípravku na trh byly pozorovány případy tvorby píštělí nebo jejich rozšíření, které
zahrnovaly další části těla než žaludek nebostřeva ezofageálních, kožních, postihujícíchženské pohlavní ústrojísjasným průkazem bronchopleurální píštěle nebo bez tohoto průkazu. Některá hlášení píštěle
apneumotoraxu byla spojena sregresí nádoru nebo nekrózou. Další přispívající rizikové faktory
mohou být předchozí operace aradioterapie. Riziko pneumotoraxu mohou zvyšovat také plicní
metastázy. Upacientů spíštělí se nemá zahájit podávání lenvatinibu, aby nedošlo ke zhoršení stavu,
apodávání lenvatinibu se má trvale ukončit upacientů sezofageálním nebo tracheobronchiálním
postižením ajakoukoliv píštělí 4.stupně řešení jiných příhod jsou dostupné omezené informace, ale bylo pozorováno zhoršení některých
případů aje třeba dbát opatrnosti.Lenvatinib může nepříznivě ovlivnit proces hojení ran jako další
látky ze stejné skupiny.
Prodloužení QT intervalu
Prodloužení QT/QTc intervalu bylo upacientů léčených lenvatinibem hlášeno svyšší incidencí než
upacientů léčeným placebem během léčby sledovat elektrokardiogramy, přičemž zvláštní pozornost se má věnovat pacientům
svrozeným syndromem dlouhého QT, směstnavým srdečním selháním, bradyarytmiemi aupacientů
užívajících léčivé přípravky, onichž je známo, že prodlužují QT interval, včetně antiarytmik třídyIa
aIII. Podávání lenvatinibu se má přerušit vpřípadě rozvoje prodloužení QT intervalu na > 500ms.
Vléčbě lenvatinibem se má pokračovat se sníženou dávkou, když se zmenší prodloužení QTc na
<480ms nebo na úroveň výchozího stavu.
Elektrolytové poruchy, jako například hypokalemie, hypokalcemie nebo hypomagnezemie, zvyšují
riziko prodloužení QT intervalu, aproto je uvšech pacientů před zahájením léčby apoté pravidelně
vprůběhu léčby nutné monitorovat akorigovat abnormální hladiny elektrolytů. Vprůběhu léčby je
třeba pravidelně sledovat hladiny elektrolytů má sledovat nejméně jednou měsíčně avápník se má během léčby lenvatinibem vpřípadě potřeby
doplňovat. Podávání lenvatinibu se má přerušit nebo se má upravit dávkování vzávislosti na
závažnosti, přítomnosti změn na EKG apřetrvávající hypokalcemii.
Porucha suprese tyreostimulačního hormonu/ Porucha funkce štítné žlázy
Hypotyreóza byla hlášena upacientů léčených lenvatinibem monitorovat před zahájením léčby lenvatinibem ataké pravidelně během této léčby. Hypotyreóza se
léčí podle standardní lékařské praxe, aby se zachoval eutyreoidní stav.
Lenvatinib narušuje exogenní supresi štítné žlázy hladiny tyreostimulačního hormonu tyreoidálních hormonů, aby se dosáhlo přiměřené hladiny TSH podle léčebného cíle pacienta.
Komplikace hojení ran
Nebyly provedeny žádné formální studie účinku lenvatinibu na hojení ran. U pacientů léčených
lenvatinibem byla hlášena porucha hojení ran. U pacientů podstupujících velký chirurgický zákrok je
třeba zvážit dočasné přerušení podávání lenvatinibu. Klinické zkušenosti týkající se načasování
opětovného zahájení podávání lenvatinibu po velkém chirurgickém zákroku jsou omezené. Proto má
být rozhodnutí znovu zahájit podávání lenvatinibu po velkém chirurgickém zákroku založeno na
klinickém posouzení dostatečného zhojení rány.
Osteonekróza čelisti Upacientů léčených lenvatinibem byla pozorována ONJ. Některé případy byly hlášeny upacientů,
kteří podstoupili vminulosti nebo užívali jako souběžnou léčbu antiresorpční terapii kostí nebo jiné
inhibitory angiogeneze, např. bevacizumab, TKI, inhibitory mTOR. Je proto třeba postupovat opatrně,
pokud je lenvatinib používán současně nebo následně po antiresorpční terapii nebo jiných inhibitorech
angiogeneze.
Invazivní zubařské zákroky jsou identifikovány jako rizikový faktor. Před léčbou lenvatinibem je třeba
zvážit zubní vyšetření a vhodné preventivní zubařské ošetření. Upacientů, kteří užívali nebo užívají
intravenózní bisfosfonáty, je třeba se vyhýbat zubařským zákrokům, pokud je to možné Zvláštní populace
Upacientů jiného než europoidního či asijského etnického původu aupacientů ≥75let jsou dostupné
omezené údaje. Utěchto pacientů se má lenvatinib používat sopatrností, vzhledem ke snížené
snášenlivosti lenvatinibu upacientů asijského etnika austarších pacientů Neexistují žádné údaje opoužití lenvatinibu ihned po sorafenibu nebo jiné protinádorové léčbě a může
existovat riziko aditivních toxicit, pokud mezi léčbami není dodrženo přiměřené vymývací období.
Minimální vymývací období vklinických studiích bylo 4týdny.
Pacienti sECOG PS zklinických studií
Chemoterapeutika
Současné podání lenvatinibu, karboplatiny apaklitaxelu nemělo žádný významný vliv na
farmakokinetiku jakékoliv ztěchto 3látek.
Vliv lenvatinibu na jiné léčivé přípravky
Klinická studie lékových interakcí plazmatické koncentrace midazolamu nezměnily. Proto se neočekává žádná významná léková interakce mezi lenvatinibem a jinými
substráty CYP3A4/Pgp.
Perorální antikoncepce
Vsoučasné době není známo, zda může lenvatinib snížit účinnost hormonální antikoncepce, aproto
mají ženy užívající perorální hormonální antikoncepci používat ještě bariérovou ochranu
Ženy ve fertilním věku se musí během léčby lenvatinibem aještě minimálně jeden měsíc po ukončení
terapie vyvarovat otěhotnění amusí používat vysoce účinnou antikoncepci. Vsoučasné době není
známo, zda může lenvatinib snížit účinnost hormonální antikoncepce, aproto mají ženy užívající
perorální hormonální antikoncepci používat ještě bariérovou ochranu.
Těhotenství
Údaje opodávání lenvatinibu těhotným ženám nejsou kdispozici. Lenvatinib byl embryotoxický
ateratogenní při podávání potkanům akrálíkům Lenvatinib lze vtěhotenství použít pouze tehdy, když je to naprosto nezbytné aaž po pečlivém
zvážení potřeb matky arizika pro plod.
Kojení
Není známo, zda se lenvatinib vylučuje do lidského mateřského mléka. Lenvatinib ajeho metabolity
se vylučují do mateřského mléka potkanů vyloučit, aproto je podávání lenvatinibu v období kojení kontraindikováno Fertilita
Účinky učlověka nejsou známy. Upotkanů, psů aopic však byla pozorována testikulární aovariální
toxicita
obsluhovat stroje. Pacienti, ukterých se vyskytnou tyto příznaky, mají při řízení nebo obsluze strojů
dbát zvýšené opatrnosti.
DTC
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky Hypertenze aproteinurie se obvykle vyskytují včasných fázích léčby lenvatinibem svýjimkou průjmu, který se objevoval vprůběhu celé léčby, aváhového úbytku, který měl tendenci
vprůběhu času narůstat.
Nejdůležitějšími závažnými nežádoucími účinky byly renální selhání a porucha funkce ledvin arteriální tromboembolie PRES/RPLS [1,1%], tranzitorní ischemická ataka [0,7%] ainfarkt myokardu [0,9%]U452 pacientů sDTC refrakterním na léčbu RAI bylo kvůli nežádoucímu účinku u63,1% pacientů
přistoupeno ke snížení dávky au19,5% pacientů kukončení léčby. Nežádoucími účinky, které
nejčastěji vedly ke snížení dávky PPE, snížená tělesná hmotnost asnížená chuť kjídlu. Nežádoucími účinky, které nejčastěji vedly
kukončení léčbylenvatinibem, byly proteinurie, astenie, hypertenze, cévní mozková příhoda, průjem
aplicní embolie.
HCC
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky průjem Nejdůležitější závažné nežádoucí účinky představovaly selhání jater tromboembolické příhody cerebrovaskulárních příhod incidenci sníženého počtu neutrofilů u pacientů s HCC bez HCC U62,3 % ze 496pacientů sHCC bylo zdůvodu nežádoucích účinků přistoupeno k úpravě nebo omezenínejčastěji vedly k úpravě dávky hypertenze, únava, PPE a snížený počet trombocytů.Nežádoucí účinky, které nejčastěji vedly k
ukončení podávánílenvatinibu, byly hepatální encefalopatie, únava, zvýšený bilirubin vkrvi,
proteinurie a selhání jater.
EC
Bezpečnost lenvatinibu vkombinaci spembrolizumabem byla hodnocena u530pacientek
spokročilým EC léčených 20mg lenvatinibu jednou denně a 200mg pembrolizumabu každé 3týdny.
Nejčastějšíminežádoucímiúčinky průjem únava bolest hlavy hypomagnezemie Nejčastějšímizávažnýmibyly hypertenze Kvůli nežádoucímu účinku došlo kukončení léčby lenvatinibem u30,6% pacientek,kukončení léčby
lenvatinibem a pembrolizumabem u15,3% pacientek. Nejčastějšíminežádoucímiúčinky
tělesné hmotnosti Kvůli nežádoucímu účinku došlo kpřerušení léčby u63,2% pacientek. Kvůli nežádoucímu
účinkudošlo kpřerušení léčby lenvatinibem a pembrolizumabem u34,3% pacientek. Nejčastějšími
nežádoucímiúčinky byly hypertenze snížená chuť kjídlu Kvůli nežádoucím účinkůmdošlo ke snížení dávky lenvatinibu u67,0% pacientek. Nejčastějšími
nežádoucímiúčinky lenvatinibu,byly hypertenze Souhrn nežádoucích účinků vtabulce
Bezpečnostní profil lenvatinibu vmonoterapii je založen na údajích od 452pacientů sDTC a
496pacientů sHCC. To umožňuje charakterizovat pouze časté nežádoucí účinky přípravku upacientů
sDTC a HCC. Nežádoucí účinky uvedené vtéto části jsou založené na bezpečnostních údajích
pacientů sDTC iHCC Bezpečnostní profil lenvatinibu vkombinační terapii je založen na údajích od 530pacientek sEC
léčených lenvatinibem vkombinaci spembrolizumabem Nežádoucí účinky pozorované vklinických studiích s DTC,HCC aEChlášené při podávání
lenvatinibu po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny vtabulce6. Kategorie četnosti nežádoucích
účinků představuje nejkonzervativnější odhad četnosti ze samostatných populací.Nežádoucí účinky,
onichž je známo, že se vyskytují ulenvatinibunebosložek kombinovanéléčby podávaných
samostatně, se mohou vyskytnout během léčby těmito léčivými přípravky vkombinaci,ikdyž tyto
účinky nebyly hlášeny vklinických studiích skombinovanouléčbou.
Další informace týkající se bezpečnosti při podávání lenvatinibu vkombinaci viz SmPC pro
příslušnousložku kombinovanéléčby Frekvence jsou definovány takto:
Velmi častéVkaždé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 6 Nežádoucí účinky hlášené upacientů léčených lenvatinibem§
Třídy
orgánových
systémů
Monoterapie lenvatinibemKombinace s pembrolizumabem
MedDRA)
Infekce a infestace
L2KSC vŽÉRJOTr21é2 SŮvŮNcéF é2ÉROTr21é2 SŮvŮNcéF é2ÉR
HJTa vŽÉRJ62ÚCT23KTí ŽVÉé2É62ÚCT23KTí ŽVÉéPoruchy krve alymfatického systému
L2KSC vŽÉRJdÚŮSVŮé.RŮi2TC2a,‡
Lymfopeniea,‡Leukopeniea,‡
Neutropeniea,‡
Trombocytopeniea,‡
Lymfopeniea,‡
Leukopeniea,‡
Neutropeniea,‡
Anémie
Méně častéInfarkt sleziny
Endokrinní poruchy
L2KSC vŽÉRJě.iŮR.Ú2mkŽě.iŮR.Ú2mkŽ
žNcb2T3 FKŽDCTŽ R.Ú2ŮÉRCSMKŽvTíFŮ
FŮÚSŮTM N1ÚNC/,‡
Zvýšená hladina tyreostimulačního
hormonu vkrvi*
Hypertyreóza
ČastéAdrenální insuficience
Méně častéAdrenální insuficience
Poruchy metabolismu a výživy
L2KSC vŽÉRJě.iŮ1ŽKé2SC2/,‡Hypokalcemie*,‡
Hypokalemie‡
Hypokalemie‡
Hypercholesterolemieb,‡
Hypomagnezemieb,‡
Hypercholesterolemieb,‡
Snížení tělesné hmotnostiHypomagnezemieb,‡
Snížená chuť kjídluSnížení tělesné hmotnosti
Snížená chuť kjídlu
ČastéDehydrataceDehydratace
Psychiatrické poruchy
L2KSC vŽÉRJOTÉŮSTCБŽÉRJOTÉŮSTCPoruchy nervového systému
L2KSC vŽÉRJž3NÚŽRaž3NÚŽRa
*ŮK2ÉR FKŽN.*ŮK2ÉR FKŽN.
y.ÉU2MkC2y.ÉU2MkCБŽÉRJ≥JNTí SŮk1ŮN3 iůíFŮDŽ†
Méně častéSyndrom posteriorní reverzibilní
encefalopatie
Syndrom posteriorní reverzibilní
encefalopatie
MonoparézaCévní mozková příhoda†
Tranzitorní ischemická atakaMonoparéza
Tranzitorní ischemická ataka
Srdeční poruchy
ČastéInfarkt myokarduc,†Prodloužení QT intervalu na
elektrokardiogramu
Srdeční selhání
Prodloužení QT intervalu na
elektrokardiogramu
Snížená ejekční frakce
Méně častéInfarkt myokarduc,†
Srdeční selhání
Snížená ejekční frakce
Cévní poruchy
L2KSC vŽÉRJě2SŮÚŽUC2d, *,†Hemoragied, *,†
Hypertenzee,*
Hypotenze
Hypertenzee,*
ČastéHypotenze
Není známoAneurysmata a arteriální disekce
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
L2KSC vŽÉRJy.ÉrŮTC2y.ÉrŮTCБŽÉRJ6KCéTí 2SVŮKC2†Plicní embolie†
Méně častéPneumotoraxPneumotoorax
Gastrointestinální poruchy
L2KSC vŽÉRJ6Ú042S6Ú042S
%ŽÉRÚŮCTR2ÉRCT3KTí Ž VůCbTí VŮK2ÉRfGastrointestinální a břišní bolestf
ZvraceníZvracení
NauzeaNauzea
Zánět vdutině ústnígZánět vdutině ústníg
Bolest vdutině ústníhBolest vdutině ústníh
ZácpaZácpa
DyspepsieSucho vústech
Sucho vústech
Zvýšenáhladina lipázy‡Zvýšená hladina amylázy‡
Zvýšenáhladina lipázy
Zvýšená hladina amylázy‡
ČastéAnální píštělPankreatitidai
FlatulenceFlatulence
Dyspepsie
Kolitida
Méně častéPankreatitidai
Kolitida
Anální píštěl
Poruchy jater a žlučových cest
L2KSC vŽÉRJžNcb2Tc VCKCÚMVCT N1ÚNCj,*,‡
Hypoalbuminemiej,*,‡Zvýšená alaninaminotransferáza*,‡
Zvýšený bilirubin vkrvij,*,‡
Hypoalbuminemiej,*,‡
Zvýšená alaninaminotransferáza*, ‡
Zvýšená aspartátaminotransferáza*,‡
Zvýšená alkalická fosfatáza vkrvi‡
Zvýšená gamaglutamyltransferáza‡
Zvýšená aspartátaminotransferáza *, ‡
Zvýšená alkalická fosfatáza vkrvi‡
ČastéSelhání jaterk,*,†Cholecystitida
Hepatální encefalopatiel,*,†Abnormální jaterní funkce
Abnormální jaterní funkce
CholecystitidaZvýšená gamaglutamyltransferáza
Méně častéHepatocelulární
poškození/hepatitidam
Selhání jaterk,*†
Hepatální encefalopatiel,†
Hepatocelulární poškození/hepatitidam
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi častéSyndrom palmoplantární
erytrodysestézie
Syndrom palmoplantární
erytrodysestezie
VyrážkaVyrážka
Alopecie
ČastéHyperkeratózaAlopecie
Méně častéHyperkeratóza
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi častéBolest zadBolest zad
ArtralgieArtralgie
MyalgieMyalgie
Bolest vkončetiněBolest v končetině
Muskuloskeletální bolest
ČastéMuskuloskeletální bolest
Méně častéOsteonekróza čelisti
Poruchy ledvin a močových cest
Velmi častéProteinurie*Proteinurie*
Zvýšení kreatininu v krvi‡Zvýšení kreatininu v krvi‡
ČastéSelhání ledvinn, *,†Selhání ledvinn, *,†
Porucha funkce ledvin*
Zvýšená močovina vkrvi
Méně častéNefrotický syndromPorucha funkce ledvin *
Zvýšená močovina vkrvi
Celkové poruchy a reakce vmístě aplikace
L2KSC vŽÉRJtTŽNŽtTŽNŽ
AÉR2TC2AÉR2TC62ÚCr2ÚTí 2DJS62ÚCr2ÚTí 2DJS
БŽÉRJHŽK3RTŮÉRHŽK3RTŮÉR
HJTa vŽÉRJ6ŮÚMéFŽ FŮ42Tí6ŮÚMéFŽ FŮ42Tí
Í2Tí kT3SŮ6íbRaK SCSŮ UŽÉRÚŮCTR2ÉRCT3KTí RÚŽ1Ro
§: Frekvence nežádoucích účinků uvedených vtabulce6nemusí být zcela přisuzovány samotnému lenvatinibu, ale mohou
obsahovat podíl ze základního onemocnění nebo jiných léčivých přípravků používaných vkombinaci.
*: Pro další charakterizaci vizbod4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků.
†: Zahrnuje případy sfatálními následky.
‡: Četnost na základělaboratorních údajů.
Byly zkombinovány následující pojmy:
a:Trombocytopenie zahrnuje trombocytopenii asnížený počet trombocytů. Neutropenie zahrnujeneutropenii a snížený počet
neutrofilů. Leukopenie zahrnuje leukopenii a snížený počet leukocytů.Lymfopenie zahrnuje lymfopenii asnížený počet
lymfocytů.
b:Hypomagnezemie zahrnuje hypomagnezemii asnížený hořčík vkrvi. Hypercholesterolemiezahrnuje hypercholesterolemii
azvýšený cholesterol vkrvi.
c:Infarkt myokardu zahrnuje infarkt myokardu aakutní infarkt myokardu.
d:Zahrnuje všechny krvácivé stavy.
Krvácivé stavy, ke kterým došlo u5 a více subjektů sDTC, byly: epistaxe, hemoptýza, hematurie,kontuze, hematochezie,
krvácení zdásně, petechie, plicní krvácení, rektální krvácení, přítomnost krvevmoči, hematom a vaginální krvácení.
Krvácivé stavy, ke kterým došlo u5 a více subjektů sHCC, byly: epistaxe, hematurie, krvácenízdásně, hemoptýza, krvácení
zjícnových varixů, krvácení zhemoroidů, krvácení zúst, krvácenízkonečníku a krvácení zhorního gastrointestinálního
traktu.
Krvácivé stavy, ke kterým došlo u5 a více subjektů sEC, byly: vaginální krvácení.
e:Hypertenze zahrnuje: hypertenzi, hypertenzní krizi, zvýšený diastolický krevní tlak, ortostatickou hypertenzi a zvýšený
krevní tlak.
f:Gastrointestinální abřišníbolest zahrnuje: břišní diskomfort, bolest břicha, bolest dolní polovinybřicha, bolest horní
poloviny břicha, břišní citlivost, epigastrický diskomfort agastrointestinálníbolest.
g:Zánět vdutině ústní zahrnuje: aftózní stomatitidu, aftózní vřed, erozi dásní, vředy na dásních,puchýře ústní sliznice,
stomatitidu, glositidu, vřed v ústech azánět sliznice.
h:Bolest vdutině ústní zahrnuje: bolest vdutině ústní, glosodynii, bolest dásní, orofaryngeálnídiskomfort,orofaryngeální
bolest a diskomfort jazyka.
i:Pakreatitida zahrnuje: pankreatitidu a akutní pankreatitidu.
j:Hyperbilirubinemie zahrnuje: hyperbilirubinemii, zvýšený bilirubin vkrvi, ikterus a zvýšenýkonjugovaný bilirubin.
Hypalbuminemie zahrnuje hypalbuminemii a sníženou hladinu albuminuvkrvi.
k:Selhání jater zahrnuje: selhání jater, akutní selhání jater a chronické selhání jater.
l:Hepatální encefalopatie zahrnuje: hepatální encefalopatii, jaterní kóma, metabolickou encefalopatii aencefalopatii.
m:Hepatocelulární poškození ahepatitida zahrnuje: polékové poškození jater, jaterní steatózuacholestatické poškození
jater.
n:Případy renálního selhání zahrnují: akutní prerenální selhání, renální selhání, akutní renální selhání,akutní poškození
ledvin arenální tubulární nekrózu.
o:Píštěle mimo gastrointestinální trakt zahrnují případy píštělí, které se vyskytly mimo žaludekastřevo, jako píštěle
tracheální, tracheoezofageální, ezofageální,postihující ženské pohlavní ústrojíakožní píštěl.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hypertenze Vpivotní studii SELECT fázeIII zvýšeného diastolického krevního tlaku azvýšeného krevního tlakuléčených lenvatinibem a16,0% pacientů ve skupině léčené placebem. Medián doby do nástupu
upacientů léčených lenvatinibem byl 16dnů. Nežádoucí účinky 3.nebo vyššího stupně 1nežádoucího účinku 4.stupně3,8% pacientů léčených placebem. Ve většině případů ustoupily nebo byly vyřešeny po přerušení
léčby nebo snížení dávky, ke kterému bylo přistoupeno u13,0%, resp. 13,4%pacientů. U1,1%
pacientů vedla hypertenze ktrvalému ukončení léčby.
HCC
Ve studii REFLECT fáze IIItlaku, zvýšeného diastolického krevního tlaku a ortostatické hypertenzeléčených lenvatinibem a 3. stupeň hypertenze se vyskytl u 23,5%. Medián doby do nástupu činil dní. Většina případů se zotavila po přerušení podávání dávky nebo její redukci kčemuž došlo u 3,6%
a 3,4% pacientů vtomto pořadí. Jeden subjekt EC
Ve studii309 fázeIII pembrolizumab hlášena u65% pacientek. Nežádoucí účinky 3.nebo vyššího stupně se vyskytly
u38,4% pacientek léčených lenvatinibem plus pembrolizumabem. Medián doby do nástupu
upacientek léčených lenvatinibem a pembrolizumabem byl 15dnů. Kpřerušení léčby lenvatinibem
došlo u11,6% pacientek, ke snížení dávky lenvatinibu u17,7% pacientek a kukončení léčby
lenvatinibem u2,0% pacientek.
Proteinurie Vpivotní studii SELECT fázeIII lenvatinibem au3,1% pacientů ve skupině léčené placebem. Medián doby do nástupu byl 6,7týdnů.
Nežádoucí účinky 3.stupně se objevily u10,7% pacientů léčených lenvatinibem; upacientů léčených
placebem se neobjevily žádné. Ve většině případů ustoupily nebo byly vyřešeny po přerušení léčby
nebo snížení dávky, ke kterému bylo přistoupeno u16,9%, resp. 10,7% pacientů. U0,8% pacientů
vedla proteinurie ktrvalému ukončení léčby.
HCC
Ve studii REFLECT fáze III lenvatinibem a ke 3. stupni nežádoucích účinků došlo u 5,9%. Medián doby donástupu činil
6,1týdnů. Většina případů se zotavila po přerušení podávání dávky nebo její redukci, kčemuž došlo u
6,9% a 2,5% pacientů vtomto pořadí. Proteinurie vedla ktrvalému ukončení léčby u 0,6% pacientů.
EC
Ve studii309 fázeIIIplus pembrolizumabem a nežádoucí účinky ≥ 3.stupně se vyskytly u5,4% pacientek. Medián doby
do nástupu byl 34,5dnů. Kpřerušení léčby lenvatinibem došlo u6,2% pacientek, ke snížení dávky
lenvatinibu u7,9% pacientek a kukončení léčby lenvatinibem u1,2% pacientek.
Renální selhání aporucha funkce ledvin Vpivotní studii SELECT fázeIII se rozvinula porucha funkce ledvin poruchy funkce ledvin ≥3.stupněselhání nebo porucha funkce ledvin HCC
Ve studii REFLECT fáze III ledvin / poruše funkce ledvin. Nežádoucí účinky 3. stupně nebo vyšší se vyskytly u 1,9% pacientů
léčených lenvatinibem.
Ve studii309 fázeIIIpembrolizumabem rozvinulo renální selhání / porucha funkce ledvin. Nežádoucí účinky ≥3.stupně se
vyskytly u4,2% pacientek.Medián doby do nástupu byl 86,0dnů. Kpřerušení léčbylenvatinibem
došlo u3,0% pacientek, ke snížení dávky lenvatinibu u1,7% pacientek a kukončení léčby
lenvatinibem u1,2% pacientek.
Srdeční dysfunkce Vpivotní studii SELECT fázeIII u6,5% pacientů placebo HCC
Ve studii REFLECT fáze IIIselhání, kardiogenního šoku a kardiopulmonálního selhání≥3.stupněEC
Ve studii309 fázeIIIlenvatinibem plus pembrolizumabem a nežádoucí účinky ≥3.stupně se vyskytly u0,5% pacientek.
Medián doby do nástupu byl 112,0dnů. Ke snížení dávky lenvatinibu ikukončení léčby lenvatinibem
došlo u0,2% pacientek.
Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatieleukoencefalopatie DTC
Vpivotní studii SELECT fázeIII PRES HCC
Ve studii REFLECT fáze IIIlevantinibem.
Mezi 1823pacienty léčenými vklinických studiích s lenvatinibem v monoterapii bylo 5případů
ukončení podávání všechny odezněly.
EC
Ve studii309 fázeIIIkjednomu případu PRES Hepatotoxicita Vpivotní studii SELECT fázeIII souvisejícími sjátry hypalbuminemie včetně zvýšené alaninaminotransferázy aspartátaminotransferázy lenvatinib vs.0placebolenvatinibem byl 12,1týdne. Nežádoucí účinky související sjátry 3.nebo vyššího stupně 1případu selhání jater 5.stupněs0,8% pacientů léčených placebem. Nežádoucí účinky související sjátry vedly kpřerušení léčby
u4,6% pacientů, kúpravě dávkování u2,7% pacientů aktrvalému ukončení léčby u0,4% pacientů.
Mezi 1166pacienty léčenými lenvatinibem byly 3případy následky. Kjednomu případu došlo upacienta, který neměl jaterní metastázy. Rovněž se objevil
případ akutní hepatitidy upacienta bez jaterních metastáz.
HCC
Ve studii REFLECT fáze III účinky zvýšený bilirubin vkrvi alaninaminotransferázu gammaglutamyltransferázu hepatotoxických nežádoucích účinků činil 6,4týdne. Hepatotoxické nežádoucí účinky více než 3.
stupně se vyskytly u 26,1% pacientů léčených lenvatinibem. K selhání jater u 12pacientůfatálních případů u 4 pacientůk 17 vramenu se sorafenibem. Hepatotoxické nežádoucí účinky vedly kpřerušení podávání u 12,2% a ke
snížení dávky u 7,4% pacientů léčených lenvatinibem a ktrvalému ukončení u 5,5%.
Vklinických hodnoceních, ve kterých 1327pacientů dostávalo levatinib v monoterapii vjiných
indikacích než HCC, bylo selhání jater poškození jater u 2pacientů poškození u 1 pacienta EC
Ve studii309 fázeIIIlenvatinibem plus pembrolizumabem a nežádoucí účinky ≥3.stupně se vyskytly u12,1% pacientek.
Medián doby do nástupu byl 56,0dnů. Kpřerušení léčby lenvatinibem došlo u5,2% pacientek, ke
snížení dávky lenvatinibu u3,0% pacientek a kukončení léčby lenvatinibem u1,2% pacientek.
Arteriální tromboembolie Vpivotní studii SELECT fázeIII a2,3% pacientů ve skupině užívající placebo hlášeny případy arteriální tromboembolie.
HCC
Ve studii REFLECT fáze IIIpacientů léčených lenvatinibem.
Mezi 1823pacienty léčenými vklinických hodnoceních levatinibem vmonoterapii bylo 10případů
sfatálními následky.
EC
Ve studii309 fázeIIIlenvatinibem plus pembrolizumabem a nežádoucí účinky ≥3.stupně se vyskytly u2,2% pacientek.
Medián doby do nástupu byl 59,0dnů. Kpřerušení léčby lenvatinibem došlo u0,2% pacientek,
kukončení léčby lenvatinibem u2,0% pacientek.
Krvácení Vpivotní studii SELECT fázeIII lenvatinibem Mezi nežádoucí účinky, které se objevily sincidencí ≥0,75% vporovnání splacebem patřily:
epistaxe krvácení mezi 16pacienty, kterým byl podáván lenvatinib ana začátku studie měli metastázy vCNS, vyskytl
1případ fatálníhointrakraniálního krvácení.
Medián doby do prvního nástupu upacientů léčených lenvatinibem byl 10,1týdne. Mezi pacienty
léčenými lenvatinibem apacienty léčenými placebem nebyly pozorovány žádné rozdíly vincidenci
závažných nežádoucích účinků ukončení léčby vs.3,8%HCC
Ve studii REFLECT fáze III ≥3.stupně. Nežádoucí účinky 3.stupně se vyskytly ve 3,4%, nežádoucí účinky 4.stupně ve 0,2% a pacientů části zažívacího traktu, intestinální krvácení a nádorového krvácení. Medián do doby prvního nástup
byl 11,9 týdnů. Krvácivé příhody vedly kpřerušení dávky ve 3,2% nebo ke snížení dávky u 0,8%
pacientů a kukončení léčby u 1,7% pacientů.
Napříč klinickými hodnoceními, ve kterých 1327pacientů dostávalo lenvatinib v monoterapii
vindikacích jiných než HCC, bylo u2% pacientů hlášeno krvácení ≥3.nebo vyššího stupně,
u3pacientů včetně arteriálního krvácení, hemoragické cévní mozkové příhody, intrakraniálního krvácení,
intrakraniálního nádorového krvácení, hematemezy, meleny, hemoptýzy anádorového krvácení.
EC
Ve studii309 fázeIIIplus pembrolizumabem a nežádoucí účinky ≥3.stupně se vyskytly u3,0% pacientek. Medián doby
do nástupu byl 65,0dnů. Kpřerušení léčby lenvatinibem došlo u1,7% pacientek, ke snížení dávky
lenvatinibu u1,2% pacienteka kukončení léčby lenvatinibem u1,7% pacientek.
Hypokalcemie Vpivotní studii SELECT fázeIII lenvatinibem; upacientů ve skupině léčené placebem nebyly hlášeny žádné případy. Medián doby do
prvního nástupu upacientů léčených lenvatinibem byl 11,1týdne. Nežádoucí účinky 3.nebo 4.stupně
závažnosti se objevily u5,0%pacientů léčených lenvatinibem; upacientů léčených placebem se
neobjevily žádné. Většina nežádoucích účinků vymizela po podpůrné léčbě, aniž by muselo dojít
kpřerušení léčby nebo snížení dávky; ke kterému bylo přikročeno u1,5%, resp.1,1% pacientů;
u1pacienta shypokalcemií 4.stupně byla léčba trvale ukončena.
HCC
Ve studii REFLECT fáze III účinky 3.stupně, ke kterým docházelo u 0,4%. K přerušení dávkování lenvatinibu zdůvodu
hypokalcemie došlo u jednoho subjektu podávání.
EC
Ve studii309 fázeIIIlenvatinibem plus pembrolizumabem a nežádoucí účinky ≥3.stupně se vyskytly u1,0% pacientek.
Medián doby do nástupu byl 148,0dnů. Nebyly hlášeny žádné úpravy dávek lenvatinibu.
Gastrointestinální perforace atvorba píštělí Vpivotní studii SELECT fázeIII tvorby píštělí u1,9% pacientů ve skupině léčené lenvatinibem au0,8% pacientů ve skupině užívající
placebo.
HCC
Ve studii REFLECT fáze IIIhlášeny u 1,9% pacientů léčených lenvatinibem.
EC
Ve studii309 fázeIIIlenvatinibem plus pembrolizumabem a nežádoucí účinky ≥3.stupně se vyskytly u2,5% pacientek.
Medián doby do nástupu byl 117,0dnů. Kukončení léčby lenvatinibem došlo u1,0% pacientek.
Případy gastrointestinální perforace byly hlášeny u3,9% pacientek léčených lenvatinibem plus
pembrolizumabem a nežádoucí účinky ≥3.stupně se vyskytly u3,0% pacientek. Medián doby do
nástupu byl 42,0dnů. Kpřerušení léčby lenvatinibem došlo u0,5% pacienteka kukončení léčby
lenvatinibem u3,0% pacientek.
Fistuly mimo gastrointestinální trakt úmrtím. Případy píštělí vjiných částech těla než žaludku astřevě byly pozorovány urůzných indikací.
Nežádoucí účinky byly hlášeny vrůzných fázích během léčby vrozmezí od dvou týdnů do více než
1roku od zahájení podávání lenvatinibu. Medián latence je přibližně 3měsíce.
Prodloužení QT intervalu Vpivotní studii SELECT fázeIII skupině léčené lenvatinibem au1,5% pacientů ve skupině užívající placebo. Incidence prodloužení
QT intervalu na více než 500ms byla ve skupině léčené lenvatinibem2% ve srovnání sžádným
případem ve skupině užívající placebo.
HCC
Ve studii REFLECT fáze III lenvatinibem léčených pacientů. Incidence prodloužení intervalu QTcFvětší než 500ms činila 2,4%.
EC
Ve studii309 fázeIIIlenvatinibem plus pembrolizumabem a nežádoucí účinky ≥3.stupně se vyskytly u0,5% pacientek.
Medián doby do nástupu byl 115,5dnů. Kpřerušení léčby lenvatinibem došlo u0,2% pacientek a ke
snížení dávky lenvatinibu u0,5% pacientek.
Zvýšený tyreostimulační hormon vkrvi Vpivotní studii SELECT fázeIII nebo rovnu 0,5mU/l. Upacientů snormální výchozí hladinou TSH bylo po zahájení léčby
pozorováno zvýšení hladiny TSH nad 0,5mU/l u57% pacientů léčených lenvatinibem vesrovnání se
14% pacientů léčených placebem.
HCC
Ve studii REFLECT fáze IIIlimit normální hodnoty. Zvýšení TSH nad horní limit normální hodnoty bylo pozorováno po výchozím
stavu u 69,6% pacientů léčených lenvatinibem.
EC
Ve studii309 fázeIIIlenvatinibem plus pembrolizumabem a nežádoucí účinky ≥3.stupně se vyskytly u1,2% pacientek.
Medián doby do nástupu byl 62,0dnů. Kpřerušení léčby lenvatinibem došlo u2,2% pacientek a ke
snížení dávky lenvatinibu u0,7% pacientek.
Zvýšená hladina tyreostimulačního hormonu vkrvi byla hlášena u12,8% pacientek léčených
lenvatinibem plus pembrolizumabem a užádné se nevyskytly nežádoucí účinky ≥3.stupně.
Kpřerušení léčby došlo u0,2% pacientek.
Průjem Vpivotní studii SELECT fázeIII lenvatinibem ≥3.stupněHCC
Ve studii REFLECT fáze IIIEC
Ve studii309 fázeIIIpembrolizumabem snížení dávky lenvatinibu u11,1% pacientek a kukončení léčby lenvatinibem u1,2% pacientek.
Starší pacienti
DTC
Upacientů ve věku ≥75 let byla větší pravděpodobnost výskytu hypertenze 3.nebo 4.stupně,
proteinurie, snížené chutě kjídlu adehydratace.
HCC
Pacienti ve věku ≥75let měli vyšší pravděpodobnost výskytu hypertenze, proteinurie, snížené chuti k
jídlu, astenie, dehydratace, závratí, malátnosti, periferního otoku, pruritu a hepatální encefalopatie. K
hepatální encefalopatii došlo ve více než dvojnásobku případů u pacientů ve věku ≥75let než u pacientů <75let charakteristikami onemocněním na začátku léčby nebo se souběžnými léčivými přípravky. Vtéto
věkové skupině také docházelo ke zvýšené incidenci arteriální tromboembolie.
EC
Pacientky ve věku ≥75let měly vyšší pravděpodobnost výskytu infekcí močových cest a hypertenze
≥3.stupně Pohlaví
DTC
Užen se více vyskytovala hypertenze zatímco umužů se častěji vyskytovala snížená ejekční frakce, gastrointestinální perforace atvorba
píštělí.
HCC
Ženy měly vyšší incidenci hypertenze, únavy, prodloužení QT na EKG a alopecie. Muži měli vyšší
incidenci trombocytů. Selhání jater bylo pozorováno pouze u mužů.
Etnický původ
DTC
Incidence periferního edému, hypertenze, únavy, PPE, proteinurie, stomatitidy, trombocytopenie
amyalgie byla vyšší europoidního etnika, zatímco upacientů europoidního etnika byla vyšší incidence průjmu, snížené
tělesné hmotnosti, nauzey, zvracení, zácpy, astenie, bolesti břicha, bolesti vkončetině asucha
vústech. Větší část pacientů asijského etnického původu měla ve srovnání spacienty europoidního
etnika snížení dávky lenvatinibu; medián doby do prvního snížení dávky aprůměrná užitá denní dávka
byly nižší upacientů asijského etnického původu ve srovnání spacienty europoidního etnika.
HCC
Asijští pacienti měli vyšší incidenci proteinurie, sníženého počtu neutrofilů, sníženého počtu
trombocytů, sníženého počtu leukocytů a PPE než pacienti bílého etnického původu, zatímco pacienti
bílého etnického původu měli vyšší incidenci únavy, hepatální encefalopatie, akutního poškození
ledvin, úzkosti, astenie, nauzey, trombocytopenie a zvracení.
EC
Incidence anémie, malátnosti, sníženého počtu neutrofilů, stomatitidy, sníženého počtu trombocytů,
proteinurie a PPE byla vyšší europoidního etnika, zatímco upacientek europoidního etnika byla vyšší incidence zánětu sliznic,
bolesti břicha, průjmu, infekce močových cest, snížení tělesné hmotnosti, hypomagnezemie, závrati,
astenie a únavy.
Hypertenze ve výchozím stavu
DTC
Upacientů shypertenzí ve výchozím stavu byla incidence hypertenze, proteinurie, průjmu a
dehydratace 3.nebo 4.stupně vyšší atito pacienti zaznamenali více závažných případů dehydratace,
hypotenze, plicní embolie, maligní pleurální efuze, atriální fibrilace agastrointestinálních příznaků
Porucha funkce jate
DTC
Upacientů sporuchou funkce jater ve výchozím stavu byla vyšší incidence hypertenze aPPE avyšší
incidence hypertenze, astenie, únavy ahypokalcemie 3.nebo 4.stupně ve srovnání spacienty
snormální funkcí jater.
HCC
Pacienti svýchozím skóre 6na stupnici Child-Pugh REFLECTselhání jater vporovnání spacienty s výchozím skóre CP 5. Případy hepatotoxicity a krvácení se také
vyskytovaly svyšší incidencí u pacientů se skóre CP 6vporovnání spacienty s CP skóre Porucha funkce ledvin
DTC
Upacientů sporuchou funkce ledvin ve výchozím stavu byla vyšší incidence hypertenze, proteinurie,
únavy, stomatitidy, periferního edému, trombocytopenie, dehydratace, prodlouženého QT intervalu na
elektrokardiogramu, hypotyreózy, hyponatremie, zvýšeného tyreostimulačního hormonu vkrvi
apneumonie 3.nebo 4.stupně ve srovnání spacienty snormální funkcí ledvin. Utěchto pacientů byla
také zaznamenána vyšší incidence renálních nežádoucích účinků atendence kvyšší incidenci jaterních
nežádoucích účinků.
HCC
Pacienti s výchozí poruchou funkce ledvin měli vyšší indidenci únavy, hypotyreózy, dehydratace,
průjmu, snížené chuti k jídlu, proteinurie a hepatální encefalopatie. Tito pacienti také měli vyšší
incidenci renálních nežádoucích účinků a arteriálních tromboembolií.
Pacienti stělesnou hmotností <60kg
DTC
Upacientů snízkou tělesnou hmotností hypokalcemie a hyponatremie 3.nebo 4.stupně atendence kvyšší incidenci snížené chuti kjídlu
3.nebo 4.stupně.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů arizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v DodatkuV.
Vklinických studiích se objevily náhodné chyby vmedikaci vedoucí kjednorázovým dávkám 40až
48mg. Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky při těchto dávkách byly hypertenze, nauzea,
průjem, únava, stomatitida, proteinurie,bolest hlavy azhoršení PPE. Byly rovněž hlášeny případy
předávkování lenvatinibem zahrnující jednorázová podání 6-až 10násobku doporučené denní dávky.
Tyto případy byly spojeny svýskytem nežádoucích účinků ve shodě se známým bezpečnostním
profilem lenvatinibu Příznaky a léčba
Na předávkování lenvatinibem neexistuje žádné specifické antidotum. Vpřípadě podezření na
předávkování se má přerušit podávání lenvatinibu aposkytnout vhodná podpůrná léčba.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
antiangiogenní vlastnosti a na modelech in vitrobyla také pozorována přímá inhibice růstu nádoru.
Mechanismus účinku
Lenvatinib je inhibitor receptorové tyrosinkinázy receptorů pro vaskulární endoteliální růstový faktor VEGFR1 růstový faktor pro fibroblasty FGFR1, 2, 3 a4, receptoru pro růstový faktor pro trombocyty PDGFRα,
KIT aRET.
Navíc lenvatinib měl selektivní a přímou antiproliferační aktivitu vhepatocelulárních buněčných
liniích závislých na aktivované signalizaci FGFR, což se přičítá inhibici signalizace FGFR
lenvatinibem.
Vsyngenickýchmodelech myších nádorůsnižoval lenvatinib počet makrofágůspojených stumory,
zvyšoval počet aktivovanýchcytotoxickýchTlymfocytůa vporovnání se samostatnou léčbou
prokazoval vkombinaci smonoklonální protilátkou proti PD-1 větší protinádorovou aktivitu.
Přestože mechanismus účinku pro hypertenzi nebyl studován přímo slenvatinibem, předpokládá se, že
je zprostředkován inhibicí VEGFR2 vendoteliálních buňkách cév. Podobně přestože nebyl přímo
studován, se předpokládá, že mechanismus účinku pro proteinurii je zprostředkován regulací VEGFRa VEGFR2 vpodocytech glomerulu směrem dolů.
Mechanismus účinku pro hypotyreózu není zcela objasněn.
Klinická účinnost
Diferencovaný karcinom štítné žlázy refrakterní na léčbu radioaktivním jódem
Studie SELECT byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná
klinická studie, která byla provedena na 392pacientech sdiferencovaným karcinomem štítné žlázy
refrakterním na léčbu radioaktivním jódem snezávisle provedeným, centrálně hodnoceným
radiografickým průkazem progrese onemocnění do 12měsíců Refrakterita na léčbu radioaktivním jódem byla definována jako jedna nebo více měřitelných lézí buď
snedostatečným vychytáváním jódu, nebo sprogresí ipřes léčbu radioaktivním jódem skumulativní aktivitou RAI>600mCi nebo 22GBq uposlední dávky minimálně 6měsíců před
vstupem do studie. Randomizace byla stratifikována dle geografických oblastí Amerika aostatnípodstoupili 1předchozí cílenou léčbu VEGF/VEGFRukazatelem účinnosti bylo přežití bez progrese onemocnění nezávislého radiologického posudku spoužitím kritérií hodnocení odpovědi usolidních nádorů
RECIST celkový výskyt odpovědí acelkové přežití. Pacienti ve skupině léčené placebemsi mohli vybrat léčbu
lenvatinibem vdobě potvrzení progrese onemocnění.
Vybraní pacienti směřitelným onemocněním dle kritérií RECIST1.1 byli randomizováni vpoměru
2:1 do skupiny užívající 24mg lenvatinibu jednou denně skupinách. Z392randomizovaných pacientů bylo 76,3% neléčených předchozí cílenou léčbou
VEGF/VEGFR, 49,0% představovalo ženy, 49,7% byli Evropané amedián věku činil 63let.
Zhistologického hlediska mělo 66,1% potvrzenou diagnózu papilárního karcinomu štítné žlázy
a33,9% mělo folikulární karcinom štítné žlázy, který byl ve 14,8% zHürthleho buněk ave 3,8% ze
světlých buněk. Metastázy byly přítomny u99% pacientů: vplicích u89,3%, lymfatických uzlinách
u51,5%, kostech u38,8%, játrech u18,1%, pohrudnici u16,3% avmozku u4,1%. Uvětšiny
pacientů odpovídalo skóre ECOG hodnotě0; u42,1% bylo dosaženo hodnoty 1au 3,9% hodnoty
větší než1. Medián kumulativní aktivity RAI podávaného před vstupem do studie byl 350mCi
Statisticky významné prodloužení PFS bylo prokázáno upacientů léčených lenvatinibem vporovnání
spacienty užívajícími placebo všech podskupinách dle věku subtypu,geografické oblasti a u pacientů, kteří nepodstoupili žádnou nebo podstoupili 1 předchozí
cílené léčby VEGF/VEGFR. Po nezávislém potvrzení progrese onemocnění přešlo vdobě primární
analýzy účinnosti 109užívající lenvatinib votevřeném uspořádání.
Výskyt objektivních odpovědí radiologického hodnocení byl významně vporovnání se skupinou léčenou placebem CR a165pacientů a2Medián doby do prvního snížení dávky činil 2,8měsíců. Medián doby do objektivní odpovědi činil
2,0lenvatinib, bylo u70,4% pozorováno dosažení odpovědi 30.dne nebo do 30dnů po zahájení 24mg
dávky.
Analýza celkového přežití byla negována skutečností, že pacienti léčení placebem spotvrzenou
progresí onemocnění mohli přejít do skupiny užívající lenvatinib votevřeném uspořádání. Vcelkovém
přežití nebyl mezi léčenými skupinami vdobě primární analýzy účinnosti žádný statisticky významný
rozdíl skupinou užívající lenvatinib, ani skupinou přecházející zplaceba.
Tabulka7Výsledky hodnocení účinnosti u pacientů DTC
Lenvatinib
n=Placebo
n=Přežití bez progrese onemocnění Počet případů progrese nebo úmrtí bJďh*bJďht RG;195 VEGF/VEGFR 6Ův2R iŽéC2TR0 ÉŮV421RCNTí ŮDiŮNaDí TŽ KJvVM eYpÁnB enIz5px eÁzřp
eBřY ≥OpeřBzZěŮDTŮRŽ ib<0,Počet úplných odpovědíPočet částečných odpovědíMedián doby do objektivní odpovědi,dměsíce
2,0 Tabulka7Výsledky hodnocení účinnosti u pacientů DTC
Lenvatinib
n=Placebo
n=Celkové přežití
Počet případů úmrtí Poměr rizik onemocnění; VEGF/VEGFR, vaskulární endoteliální růstový faktor / receptor pro vaskulární
endoteliální růstový faktor.
a: Nezávislý radiologický posudek.
b:Stratifikováno dle regionů d:Vypočteno pomocí Kaplan-Meierovy metody; 95% CI bylo sestaveno pomocí zobecněné
Brookmeyerovy aCrowleyho metody upacientů snejlepším celkovým počtem úplných
odpovědí nebo částečných odpovědí.
e:Bez úpravy vzhledem kvlivu změny skupiny.
Obrázek1Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese onemocnění –DTC
CI, interval spolehlivosti; NE, neodhadnutelné.
Hepatocelulární karcinom
Klinická účinnost a bezpečnost lenvatinibu byla hodnocena vmezinárodní, multicentrické, otevřené,
randomizované studii fáze III karcinomem Celkově bylo randomizováno 954pacientů v poměru 1:1, kteří dostávali buď lenvatinib [výchozí tělesná hmotnost ≥60kg] nebo 8mg [výchozí tělesná hmotnost <60kg]denně perorálně nebo sorafenib 400mg podávaný dvakrát denně perorálně.
Pacienti byli způsobilí kúčasti, pokud měli funkční stav jater Child-Pugh A a s ECOG PS Cooperative Oncology Group Performance Statuspodstoupili předchozí systémovou protinádorovou léčbu kvůli pokročilému/neresekovatelnému HCC
Medián Placebo 3,6 Čas nebo jakoukoliv předchozí léčbu anti-VEGF.Cílové léze dříve léčené radioterapií nebo lokoregionální
terapií musely vykazovat radiografický důkaz progrese onemocnění.Vyloučeni byli také pacienti
spostižením ≥50% jater, jasnou invazí do žlučovodu nebo hlavní větve v. portae Demografické a výchozí charakteristiky onemocnění byly podobné u skupin léčených
lenvatinibem i sorafenibem a jsou uvedeny níže pro všech 954 randomizovaných pacientů:
Medián věku:62let
Muži:84%
Běloši:29%, Asiaté:69%, černoši nebo Afroameričané:1,4 %
Tělesná hmotnost:<60kg –31%, 60–80kg –50%, >80kg –Skóre ECOG PS0:63%, skóre ECOG PS 1:Child-Pugh A:99%, Child-Pugh B:1%
Etiologie:hepatitida B Absence makroskopické invaze v. portae Základní cirhóza Předchozí léčby: hepatektomie transarteriální ethanolová injekce Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití OS vůči sorafenibu sHR = 0,92 [95% CI zintervalu 12,3měsícům uvedeny vtabulce 8níže.
Tabulka 8 Výsledky účinnosti ze studie REFLECT u HCC
Parametr účinnostiPoměr rizikaa, bMediánLenvatinib
ORRc, f, gDatum ukončení sběru dat: 13. listopadu aPoměr rizika modelu, včetně léčené skupiny jako faktoru.
bStratifikováno podle regionu invaze v. portae nebo extrahepatální šíření nebo oboje tělesná hmotnost cVýsledky jsou založeny na potvrzených a nepotvrzených odpovědích.
dP-hodnota je určena pro test superiority lenvatinibu vůči sorafenibu.
eKvartily jsou odhadované Kaplan-Meierovou metodou a 95% CI je odhadován pomocí
generalizované Brookmeyerovy a Crowleyovy metody
fVýskyt odpovědi gPodle retrospektivní analýzy nezávislého radiologického hodnocení. Medián doby trvání
objektivní reakce činila 7,3 měsíců u sorafenibu.
Obrázek 2Kaplan-Meierova křivka celkového přežití –HCC
1.Datum ukončení sběru údajů = 13. listopadu 2.Hranice noninferiority u poměru rizika 3.Medián byl odhadován Kaplan-Meierovou metodou a 95% interval spolehlivosti byl vytvořen
pomocí generalizované Brookmeyerovya Crowleyovy metody.
4.HR se odhadoval z Coxova proporcionálního modelu rizika s léčbou jako nezávislou
proměnnou a stratifikovanou pomocí stratifikačních faktorů IxRS. K navázání byla použita
Efronova metoda.
5.+ = cenzorovaná pozorování.
U analýz podskupiny podle stratifikačních faktorů obou, skóre ECOG PS 0 nebo 1, tělesná hmotnost <60kgnebo ≥60kg a regionupřednostňoval lenvatinib nad sorafenibem svýjimkou západního regionu [HR 1,08 1,42], pacientů bez EHS [HR 1,01 1,05 Medián doby trvání léčby činil 5,7měsíců 7,4Vobou ramenech studie REFLECT byl medián OS přibližně o 9měsíců delší u subjektů, které
dostávaly následnou protinádorovou léčbu než u těch, které ji nedostávaly. V ramenu s lenvatinibem
byl mediánOS 19,5měsíce protinádorovou léčbu se sorafenibem byl medián OS 17,0měsíců protinádorovou léčbu byl delší o přibližně 2,5měsíce u lenvatinibu vporovnání se sorafenibem u obou podskupin subjektů
Karcinom endometria
Účinnost lenvatinibu vkombinaci spembrolizumabem byla zkoumána ve studii309, randomizované,
multicentrické, otevřené, aktivně kontrolované studii prováděné upacientekspokročilým EC, které
dříve podstoupilyalespoň jednu chemoterapiina bázi platinyvjakémkoli režimu, včetně
neoadjuvantníhoaadjuvantního. Celkem mohlybýtúčastnice léčenyaž dvě terapiemiobsahujícími
platinu, pokud jedna byla v neoadjuvantnímneboadjuvantním režimu. Ze studie byly vyloučeny
pacientky sendometriálním sarkomem autoimunitní onemocnění nebo jejichž zdravotnístav vyžadovalimunosupresi. Randomizace byla
stratifikovaná podle stavureparace chybného párování Medián vdě
pod
obn
ost
Čas pomocí ověřeného testu IHC. Třída pMMR byla dále stratifikována podle stavu výkonnosti ECOG,
geografické oblasti a předchozíhoozařování voblasti pánve. Pacientky byly randomizovány jednoho znásledujících léčebných ramen:
lenvatinib 20mg perorálně jednou denně vkombinaci spembrolizumabem 200mg
intravenózně každé 3týdny.
podle volbyzkoušejícího zahrnující buďdoxorubicin 60mg/m2každé3týdny nebo
paklitaxel 80mg/m2týdněpo dobu3týdnů/1týden pauza.
Léčbalenvatinibem a pembrolizumabem pokračovala až do progrese nemoci definované dle RECIST
v1.1 a ověřené zaslepenou nezávislou centrální revizí vpřípadě pembrolizumabu maximálně 24měsíců. Podávání studijní léčbybylopovoleno i po progresi
nemoci definované dle RECIST,pokud podle úsudku zkoušejícího měla pacientkazléčby klinický
prospěcha léčba byla tolerovaná. Celkem 121 ze 411 apembrolizumabem pokračovalo ve studijní terapii ipo progresi nemoci definované dle RECIST.
Medián trvání terapie po progresi byl 2,8měsíců.Hodnocení stavu nádoru se provádělo každých
8týdnů.
Celkem bylo do studie zařazeno827pacienteka randomizovánodo skupiny užívajícílenvatinib
vkombinacispembrolizumabemdoxorubicin věku 65letčernošek; ECOG PS0 nádorudMMR. Histologicképodtypybylyendometriálníkarcinom světlobuněčný karcinompodstoupilo systémovou léčbuEC: 69% jednu, 28% dvěa 3% tři nebo vícesystémových terapií.
Třicet sedm procent pacientek podstoupilo pouze jednu předchozí neoadjuvantníneboadjuvantní
terapii.
Medián trvánístudované léčbybyl7,6měsícůlenvatinibubyl6,9měsícůPrimárními parametry hodnocení účinnosti bylyOS a PFSRECIST1.1svyužitímRECIST1.1. Vpředem specifikované průběžné analýze smediánem dobynásledného
sledování 11,4měsíce OS aPFS vpopulaciall-comer.
Výsledky účinnosti podle podskupinMMR byly konzistentní scelkovými výsledky studie.
Předem specifikovaná konečnáanalýza OS sdalší dobou následného sledování přiližně 16měsíců
odprůběžné analýzy byla provedena bez úpravy na multiplicitu.Výsledkyhodnocení účinnosti vpopulaciall-comerjsou
shrnutyvtabulce9.Kaplanovy-Meierovykřivkykonečnéanalýzy OS aprůběžné analýzy PFS jsou
uvedeny na obrázku3 aTabulka9 Výsledky hodnocení účinnosti u karcinomu endometria ve studiiParametrLENVIMA
spembrolizumabem
n =Doxorubicin nebo
paklitaxel
n =OS
PočetMedián vměsících spembrolizumabem
n =Doxorubicin nebo
paklitaxel
n =PFSd
Počet Medián v měsícíchORReMedián vměsícíchgaNa základěstratifikovanéhoCoxovaregresního modelu
bJednostranná nominální hodnotap na základěstratifikovaného log-rank testu
doby následného sledování 11,4měsíce dosaženo statisticky významnépřevahy pro OS vporovnání kombinace lenvatinibu
apembrolizumabu sdoxorubicinem nebo paklitaxelem0,75], hodnotap<0,0001cJednostranná hodnotap na základě stratifikovaného log-rank testu
dVpředem specifikované průběžné analýze
eOdpověď: Nejlepší objektivní odpověď potvrzená jako úplná nebo částečná
odpověď
fNa základě metodyMiettinen-Nurminenastratifikované stavem výkonnostiECOG,
geografickýmregionemapředchozím ozařováním v oblasti pánve.
gNa základě odhadu Kaplan-Meierovou metodou
Obrázek3Kaplan-Meierova křivka celkového přežití ve studii*Na základě konečné analýzy specifikované protokolem
Medián LENVIMA + Pembrolizumab18,7 Nominální phodnota<0,Pra
vdě
pod
obn
ost
pře
žití
Míra OSve12měsícíchMíra OSve 24měsících
LENVIMA + Pembrolizumab63%41%Doxorubicin neboPaklitaxel49%1.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.Čas Počet pacientů vriziku:
LENVIMA + Pembrolizumab
Doxorubicin neboPaklitaxel
Obrázek4Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese onemocnění ve studiiProdloužení QT intervalu
Dle výsledků zpodrobné studie intervalu QT uzdravých subjektů jedna 32mg dávka lenvatinibu
neprodloužila QT/QTc interval; nicméně upacientů léčených lenvatinibem byla hlášena vyšší
incidence prodloužení QT/QTc intervalu než upacientů léčených placebem
slenvatinibem ujedné nebo více podskupin pediatrické populace přiléčbě diferencovaného
karcinomu štítné žlázy refrakterního na léčbu radioaktivním jódem, hepatocelulárního karcinomu
subjektů sporuchou funkce jater, poruchou funkce ledvin asolidními nádory.
Absorpce
Lenvatinib je rychle absorbován po perorálním podání stmaxzpravidla pozorovaným od 1do 4hodin
po podání dávky. Jídlo nemá vliv na rozsah absorpce, zpomaluje ale rychlost absorpce. Maximální
plazmatická koncentrace při podání zdravým subjektům spolu sjídlem je opožděna o2hodiny.
Absolutní biologická dostupnost nebyla učlověka stanovena; údaje ze studie hmotnostní bilance však
naznačují, že je vřádu 85%. Lenvatinib vykazoval dobrou biologickou dostupnost po perorálním
podání upsů Distribuce
Vazba lenvatinibu in vitrona lidské plazmatické proteiny je vysoká apohybuje se od 98% do 99%
glykoprotein aγ-globulin.
In vitrose poměr koncentrací lenvatinibu v plazmě avkrvi pohyboval od 0,598 do 0,608 Medián LENVIMA + Pembrolizumab7,2 žití
be
z p
rog
res
e
Výskyt PFSv6měsícíchVýskyt PFSve 12měsících
LENVIMA + Pembrolizumab54%31%Doxorubicin neboPaklitaxel34%1.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.Čas Počet pacentů vriziku:
LENVIMA + Pembrolizumab
Doxorubicin neboPaklitaxel
Lenvatinib je substrátem P-glykoproteinu aBCRP. Lenvatinib není substrátem OAT1, OAT3,
OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K nebo transportér na apikální membráně
hepatocytů BSEP.
Upacientů se medián hodnoty zdánlivého distribučního objemu vrozmezí 50,5l až 92l abyl obecně konzistentní ve všech skupinách sdávkami od 3,2mg do 32mg.
Analogický zdánlivý distribuční objem vustáleném stavu apohyboval se od 43,2 l do 121l.
Biotransformace
Bylo prokázáno, že cytochrom P450 3A4 je in vitropřevládající metabolismu lenvatinibu zprostředkovaném P450. Údaje in vivovšak naznačují, že významný podíl
celkové metabolizace lenvatinibu je zprostředkován jinou cestou než P-450. Ztoho vyplývá, že
induktory ainhibitory CYP3A4 in vivoměly minimální vliv na expozici lenvatinibu Vlidských jaterních mikrosomech byla demethylovaná forma lenvatinibu hlavní metabolit. M2’ aM3’, hlavní metabolity vlidské stolici, vznikly za přispění aldehyd-oxidázy
zM2, resp. zlenvatinibu.
Ve vzorcích plazmy odebraných do 24hodin po podání tvořil lenvatinib 97% radioaktivity
vradiochromatogramech plazmy, zatímco metabolit M2 tvořil dalších 2,5%. Podle AUClenvatinib 60% celkové radioaktivity vplazmě a 64% vkrvi.
Údaje ze studie hmotnostní bilance / studie vylučování naznačují, že se lenvatinib učlověka vrozsáhlé
míře metabolizuje. Hlavní metabolické cesty učlověka byly identifikovány jako oxidace aldehyd-
oxidázou, demethylace cestou CYP3A4, glutathionový konjugát seliminací O-arylové skupiny
glukuronidace, hydroláza glutathionové složky, degradace cysteinové složky aintramolekulární
přeskupení cysteinylglycinových acysteinových konjugátů snáslednou dimerizacímetabolické cesty jsou vsouladu súdaji získanými v in vitrostudiích svyužitím lidských
biomateriálů.
In vitro studie transportérů
Unásledujících transportérů OAT1, OAT3, OATP1B1, OCT1, OCT2 a BSEPbyla vyloučena klinicky
relevantní inhibice na základě vyřazení hodnot IC50>50 ×Cmax,nevázaný.
Lenvatinib prokázal minimální nebo neprokázal žádnou inhibiční aktivitu vůči transportní činnosti
zprostředkované P-gp a BCRP indukce exprese P-gp mRNA.
Lenvatinib prokázal minimální nebo neprokázal žádný inhibiční účinek na OATP1B3 a MATE2-K.
Lenvatinib slabě inhibuje MATE
1. Ulidského jaterního cytosolu lenvatinib neinhiboval aktivitu
aldehyd-oxidázy.
Eliminace
Koncentrace vplazmě klesají biexponenciálně po dosažení Cmax. Střední terminální exponenciální
poločas lenvatinibu činí přibližně 28hodin.
Po podání radioaktivně značeného lenvatinibu 6pacientům se solidními nádory byly přibližně dvě
třetiny radioaktivně značeného lenvatinibu eliminovány ve stolici ajedna čtvrtina vmoči.
Převládajícím analytem vexkrementech byl metabolit M3 M2’ Linearita/nelinearita
Závislost na dávce aakumulace
Upacientů se solidními nádory, kterým byla podána jednorázová dávka aopakované dávky
lenvatinibu jednou denně, se expozice lenvatinibu vrozmezí 3,2až 32mg jednou denně.
Lenvatinib vykazuje minimální akumulaci vustáleném stavu. Vtomto rozmezí se medián indexu
kumulace středně těžkou poruchou funkce bylo podobné jakou jiných solidních tumorů.
Zvláštní populace
Porucha funkce jate
Farmakokinetika lenvatinibu po jednorázové 10mg dávce byla hodnocena u6subjektů slehkou až
středně těžkou poruchou funkce jater byla hodnocena u6subjektů s těžkou poruchou jater shodnými demografickými parametry sloužilo jako kontrolní skupina aužívalo 10mg dávku. Expozice
lenvatinibu, podle hodnot AUC0-taAUC0-infupravených dle dávky, byla 119% normálu upacientů
slehkou poruchou funkce jater, 107% normálu upacientů se středně těžkou poruchou a180%
normálu upacientů stěžkou poruchou funkce jater. Bylo zjištěno, že vazba na plazmatické bílkoviny v
plazmě subjektů sporuchou funkce jater byla podobná, jako u příslušných zdravých subjektů. Nebyla
pozorovánazávislost na koncentraci. Doporučené dávkování viz bod4.U pacientů s HCC nejsou dostatečné údaje u stupnice Child-Pugh B jater, 3 pacienti léčení lenvatinibemvpivotní studiiChild-Pugh C expozice může být u těchto populací pacientů zvýšena.
Medián poločasu byl srovnatelný usubjektů slehkou, středně těžkou atěžkou poruchou jater, jakož
iupacientů snormální funkcí jater apohyboval se vrozmezí od 26hodin do 31hodin. Procento
dávky lenvatinibu vyloučeného močí bylo nízké ve všech kohortách kohortáchPorucha funkce ledvin
Farmakokinetika lenvatinibu po jednorázové 24mg dávce byla hodnocena u6subjektů slehkou,
středně těžkou atěžkou renální poruchou vporovnání s8zdravými subjekty se shodnými
demografickými parametry. Subjekty skonečným stadiem renálního onemocnění nebyly hodnoceny.
Expozice lenvatinibu podle hodnot AUC0-infbyla usubjektů slehkou poruchou ledvin 101%,
upacientů se středně těžkou poruchou ledvin 90% aupacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
122%. Bylo zjištěno, že vazba na plazmatické bílkoviny v plazmě subjektů sporuchou funkce ledvin
byla podobná, jako u příslušných zdravých subjektů. Nebyla pozorována závislost na koncentraci.
Doporučené dávkování viz bod4.Věk, pohlaví, tělesná hmotnost, etnický původ
Podle farmakokinetické populační analýzy dat pacientů užívajících 24mg lenvatinibu jednou denně
neměl věk, pohlaví, tělesná hmotnost aetnický původ žádný klinicky relevantní vliv na clearance
včetně glomerulopatie, testikulární hypocelularity, atrezie ovariálních folikulů, gastrointestinálních
změn, změn kostí, změn nadledvin mediální degenerace nebo krváceníaopic byly rovněž pozorovány zvýšené hladiny transaminázy spojené se známkami hepatotoxicity.
Uvšech druhů zvířat byla na konci 4týdenního období rekonvalescence pozorována reverzibilita
toxikologických změn.
Genotoxicita
Lenvatinib nebyl genotoxický.
Ulenvatinibu nebyly provedeny studie kancerogenity.
Reprodukční avývojová toxicita
Nebyly provedeny žádné specifické studie na zvířatech pro zjištění vlivu lenvatinibu na fertilitu. Ve
studiích toxicity po opakovaných dávkách uzvířat byly ale pozorovány testikulární semenotvorného epitelunebo 0,6-až 7násobku dávce pro člověka. Tyto nálezy byly reverzibilní na konci 4týdenního období rekonvalescence.
Podání lenvatinibu vobdobí organogeneze vedlo kembryoletalitě ateratogenitě upotkanů askeletální anomálie plodutolerované dávce pro člověka aukrálíků plochy povrchu těla; mg/m2při maximální tolerované dávce pro člověka. Tyto nálezy naznačují, že
lenvatinib má teratogenní potenciál, pravděpodobně související sfarmakologickou antiangiogenní
aktivitou lenvatinibu.
Lenvatinib ajeho metabolity se vylučují do mateřského mléka potkanů.
Studie toxicity na nedospělých zvířatech
Příčinou mortality byla dávku limitující toxicita unedospělých potkanů, unichž bylo dávkování
zahájeno postnatálním dnem naznačuje zvýšenou citlivost ktoxicitě sklesajícím věkem. Proto lze mortalitu přisoudit komplikacím
spojeným sprimárními duodenálními lézemi smožným přispěním aditivních toxicit unezralých
cílových orgánů.
Toxicita lenvatinibu byla výraznější umladších potkanů spotkany, u nichž bylo dávkování zahájeno vPND21 amortalita aněkteré toxicity byly pozorovány
dříve ujuvenilních potkanů při dávce 10mg/kg vporovnání sdospělými potkany, kterým byla
podávána stejná úroveň dávky. Unedospělých potkanů byly rovněž pozorovány retardace růstu,
sekundární opoždění fyzického vývoje aléze, které lze přisoudit farmakologickým účinkům femur [epifyzární růstová ploténka], ledviny, nadledviny aduodenum
Obsah tobolky
Uhličitan vápenatý
Mannitol
Mikrokrystalická celulosa
Hyprolosa
Částečně substituovaná hyprolosa
Mastek
Obal tobolky
Hypromelosa
Oxid titaničitý Šelak
Černý oxid železitý Propylenglykol
6.2Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3Doba použitelnosti
4roky.
6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Neuchovávejte při teplotě nad 25°C. Uchovávejte vpůvodním blistru, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.
6.5Druh obalu a obsah balení
Polyamid/Al/PVC/Al blistry obsahující 10tobolek. Jedna krabička obsahuje 30, 60 nebo 90tvrdých
tobolek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Pečující osoby nesmí tobolky otevírat, aby se zabránilo jejich opakované expozici obsahu tobolky.
Příprava apodání suspenze:
Suspenzi lze připravit pomocí vody, jablečnéšťávynebo mléka. Vpřípadě podání prostřednictvím
výživovésondy je třeba suspenzi připravit ve vodě.
Vložte tobolku nelámejteani nedrťte.
Do nádobky nebo stříkačkypro perorální podánípřidejte 3ml tekutiny. Počkejte 10minut, než se
tobolky tobolkyzcela nerozpadnou.
oPokud používáte stříkačkupro perorální podání, nasaďte na stříkačku uzávěr, vyjměte píst
apoužijte druhou stříkačku nebo kalibrované kapátko, abyste přidalitekutinudo první
stříkačky, poté před promícháním vraťte píst do stříkačky.
Podejte celý obsah nádobky nebo stříkačkypro perorální podání. Suspenzi lze podat znádobky
přímo do úst nebo zestříkačkypro perorální podánípřímo do úst nebo prostřednictvím výživové
sondy.
Poté pomocí druhé stříkačky nebo kapátka přidejte další 2ml tekutiny donádobky nebo stříkačky
pro perorální podání, nádobkou nebo stříkačkou zakružte nebo jeprotřepejte apodejte. Tento krok
opakujte alespoň dvakrát adokud nejsou žádná viditelná rezidua, aby bylo zajištěno, že bylaužita
veškerámedikace.
Poznámka: Kompatibilita byla potvrzena pro polypropylenové stříkačky avýživovésondy oprůměru
alespoň 5Frenchado průměru 16Frenchusond zpolyvinylchloridu, polyuretanu nebo silikonu.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními
požadavky.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ OREGISTRACI
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 60549 Frankfurt am Main
Německo
E-mail: medinfo_de@eisai.net
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Lenvima 4mg tvrdé tobolky
EU/1/15/EU/1/15/EU/1/15/Lenvima 10mg tvrdé tobolky
EU/1/15/EU/1/15/EU/1/15/9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 28. května Datum posledního prodloužení registrace: 20. května 10.DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace otomto léčivém přípravku jsou kdispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
PŘÍLOHAII
A.VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE APOUŽITÍ
C.DALŠÍ PODMÍNKYAPOŽADAVKY REGISTRACE
D.PODMÍNKY NEBOOMEZENÍ SOHLEDEM NA BEZPEČNÉ AÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A.VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 60549 Frankfurt am Main
Německo
B.PODMÍNKYNEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis somezením opřípravku, bod4.2C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
Pravidelně aktualizované zprávy obezpečnosti Požadavkypro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních
dat Unie změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D.PODMÍNKYNEBO OMEZENÍ SOHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí oregistraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném vmodulu 1.8.2 registrace ave
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
při každé změně systému řízení rizik, zejména vdůsledku obdržení nových informací, které
mohou vést kvýznamným změnám poměru přínosů a rizik, nebo zdůvodu dosažení
význačného milníku Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy obezpečnosti RMP,je možné je předložit současně.
PŘÍLOHAIII
OZNAČENÍ NA OBALU APŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
LENVIMA 4mg tvrdé tobolky
lenvatinibum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tvrdá tobolka obsahuje lenvatinibum 4mg 3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA AOBSAH BALENÍ
30tvrdých tobolek
60tvrdých tobolek
90tvrdých tobolek
5.ZPŮSOB ACESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED ADOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled adosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Neuchovávejte při teplotě nad 25°C. Uchovávejte vpůvodním blistru, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV AADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ OREGISTRACI
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 60549 Frankfurt am Main
Německo
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/15/1002/001 EU/1/15/1002/003 EU/1/15/1002/004 13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
LENVIMA 4mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTRY
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
LENVIMA 4mg tvrdé tobolky
lenvatinibum
2.NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ OREGISTRACI
Eisai
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
LENVIMA 10mg tvrdé tobolky
lenvatinibum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tvrdá tobolka obsahuje lenvatinibum 10mg 3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA AOBSAH BALENÍ
30tvrdých tobolek
60tvrdých tobolek
90tvrdých tobolek
5.ZPŮSOB ACESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED ADOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled adosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍUPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Neuchovávejte při teplotě nad 25°C. Uchovávejte vpůvodním blistru, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV AADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ OREGISTRACI
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 60549 Frankfurt am Main
Německo
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/15/1002/002 EU/1/15/1002/005 EU/1/15/1002/006 13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
LENVIMA 10mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTRY
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
LENVIMA 10mg tvrdé tobolky
lenvatinibum
2.NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ OREGISTRACI
Eisai
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.JINÉ
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele
LENVIMA 4mg tvrdé tobolky
LENVIMA 10mg tvrdé tobolky
lenvatinibum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, ato itehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
Pokud se uVás vyskytne kterýkoli znežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny vtéto příbalové informaci. Viz bodCo naleznete vtéto příbalové informaci
1.Co je přípravek LENVIMA akčemu se používá
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek LENVIMA užívat
3.Jak se přípravek LENVIMA užívá
4.Možné nežádoucí účinky
5.Jak přípravek LENVIMA uchovávat
6.Obsah balení adalší informace
1.Co je přípravek LENVIMA akčemu se používá
Co je přípravek LENVIMA
LENVIMA je léčivý přípravek obsahující léčivou látku lenvatinib. Používá se samostatně kléčbě
progresivního nebo pokročilého nádorového onemocnění štítné žlázy udospělých, unichž se
nepodařilo onemocnění zastavit léčbou radioaktivním jódem.
Přípravek LENVIMA lze také využít ksamostatné léčbě nádorového onemocnění jater
při které je lék rozváděn v těle krevním řečištěmjejich nádorové onemocnění jater rozšíří nebo ho nelze odstranit chirurgicky.
Přípravek LENVIMA lze také užívat společně sdalší protinádorovýmpřípravkemzvaným
pembrolizumab kléčbě pokročilého nádoru výstelky dělohy unichž se nádor rozšířil po předchozí protinádorové léčběkrevním řečištěmJak přípravek LENVIMA působí
Přípravek LENVIMA blokuje působení bílkovin, které se označují jako receptorové tyrozinkinázy
apomáhají jim růst. Tyto bílkoviny mohou být přítomné ve velkém množství vnádorových buňkách a
zablokováním jejich působení může přípravek LENVIMA zpomalit dělení nádorových buněk a
rychlost růstu nádoru amůže pomoci zastavit zásobování nádorových buněk krví, kteroutyto buňky
potřebují.
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek LENVIMA užívat
Neužívejte přípravek LENVIMA:
jestliže jste alergickýjestliže kojíte Upozornění aopatření
Před užitím přípravku LENVIMA se poraďte se svým lékařem, jestliže:
máte vysoký krevní tlak;
jste žena vplodném věku mělmáte problémy sjátry nebo ledvinami;
jste vnedávné době prodělalmusíte podstoupit chirurgický zákrok. Lékař může zvážit ukončení léčby přípravkem
LENVIMA, jestliže budete podstupovat velký chirurgický zákrok, neboť přípravek LENVIMA
může ovlivnit hojení ran. Léčbu přípravkem LENVIMA je možné znovu zahájit, jakmile se rána
dostatečně zhojí;
je vám více než 75let;
patříte k jiné etnické skupině než bílé nebo asijské;
vážíte méně než 60kg;
máte vanamnéze abnormální spojení orgán akůži;
máte nebo jste mělcévy.
máte nebo jstemělnebo pocit těžkosti v čelisti nebo ztrátu zubů. Může Vám být doporučeno, abyste šelkontrolu, než začnete užívat přípravek LENVIMA, protože upacientů léčených přípravkem
LENVIMA bylo hlášeno poškození kosti včelisti invazivní zubní ošetření nebo operaci zubu, řekněte svému zubnímu lékaři, že jste léčenpřípravkem LENVIMA, zejména pokud současně dostáváte nebo jste dostávalbisfosfonátů užíváte nebo jste užívalléky proti rakovině, které mění tvorbu krevních cév může zvýšit riziko poškození kostí včelisti.
Před užitím přípravku LENVIMA Vám lékař může provést vyšetření, například zkontroluje krevní
tlak afunkci jater aledvin, zjistí, zda nemáte nízkou hladinu soli avysokou hladinu hormonu
stimulujícího štítnou žlázu. Váš lékař sVámi probere výsledky těchto vyšetření arozhodne, zda Vám
může být přípravek LENVIMA podáván. Můžete potřebovat další léčbu jinými léky, užívat nižší
dávku přípravku LENVIMA nebo dostávat speciální péči vdůsledku zvýšeného rizika nežádoucích
účinků.
Pokud si nejste jistýDěti adospívající
Přípravek LENVIMA se nedoporučuje podávat dětem adospívajícím. Účinky přípravku LENVIMA
uosob mladších 18let nejsou známy.
Další léčivépřípravky apřípravek LENVIMA
Informujte svého lékaře nebo lékárníka ovšech lécích, které užíváte, které jste vnedávné době
užívalbez lékařského předpisu.
Antikoncepce, těhotenství akojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Jestliže můžete otěhotnět, používejte podobu léčby tímto přípravkem anejméně jeden měsíc po
jejím ukončení vysoce účinnou antikoncepci. Není známo, zda může přípravek LENVIMA
snížit účinek antikoncepčních pilulek podávaných ústy. Pokud je toto Vaše běžná metoda
antikoncepce a vprůběhu léčby přípravkem LEVIMA jste sexuálně aktivní, je nutné přidat také
bariérovou metodu, jako je pesar nebo kondom.
Neužívejte přípravek LENVIMA, pokud vdobě léčby plánujete otěhotnět. Mohlo by dojít
kzávažnému poškození Vašeho dítěte.
Jestliže otěhotníte vprůběhu léčby přípravkem LENVIMA, ihned to sdělte svému lékaři. Lékař
Vám pomůže rozhodnout, zda máte vléčbě pokračovat.
Během užívání přípravku LENVIMA nekojte. Mohlo by dojít kzávažnému poškození Vašeho
kojeného dítěte, protože se přípravek vylučuje do mateřského mléka.
Řízení dopravních prostředků aobsluha strojů
Přípravek LENVIMA může způsobovat nežádoucí účinky, které mohou ovlivnit Vaši schopnost řídit
nebo obsluhovat stroje. Neřiďte ani neobsluhujte stroje, pokud pociťujete závratě nebo únavu.
3.Jak se přípravek LENVIMA užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem.
Kolik přípravku se užívá
Zhoubný nádor štítné žlázy
Doporučená dávka přípravku LENVIMA je obvykle 24mg jednou denně
Máte-li závažné potíže sjátry nebo ledvinami, je doporučená dávka 14mg jednou denně
Vpřípadě problémů snežádoucími účinky Vám může lékař dávku snížit.
Zhoubný nádor jate
Doporučená dávka přípravku LENVIMA závisí na Vaší tělesné hmotnosti při prvním zahájení
léčby. Dávka činí obvykle 12mg jednou denně hmotnost 60kg nebo více, a 8mg jednou denně hmotnost nižší než 60kg.
Vpřípadě problémů snežádoucími účinky Vám může lékař dávku snížit.
Zhoubný nádor dělohy
Doporučená dávka přípravku LENVIMA je 20mg jednou denně vkombinaci spembrolizumabem. Pembrolizumab Vám lékař bude podávat injekčně do žíly,
buď 200mgkaždé 3týdny nebo 400mg každých 6týdnů.
Vpřípadě problémů snežádoucími účinky Vám může lékař dávku snížit.
Užívání tohoto přípravku
Tobolkylze užívat sjídlem nebo bez jídla.
Tobolky neotvírejte, abyste se vyhnulkontaktu sobsahemtobolky.
Tobolky polykejte celé azapijte vodou.Pokud nemůžete tobolky spolknout celé, je možné
připravit tekutousměs pomocí vody, jablečnéšťávynebo mléka. Tekutou směs je možné podat
ústy neboprostřednictvím výživovésondy. Vpřípadě podání prostřednictvím výživovésondy je
třeba tekutou směs připravit spoužitím vody. Pokud není tekutá směs užita vdoběpřípravy, lze
ji uchovávatvzakryté nádobce amusí se uchovávat vchladničcepři teplotě 2°C až 8°C
nejdéle po dobu 24hodin.Po vyjmutízchladničkytekutou směs protřepávejte 30sekund.
Pokud není tekutá směs užita do 24hodinod přípravy, je třeba ji zlikvidovat.
Příprava apodání tekuté směsi:
oVložte celou tobolku nádobky oDo nádobky nebo stříkačkypro perorální podánípřidejte 3ml tekutiny. Počkejte
10minut, než se tobolky protřepávejte, dokud se tobolkyzcela nerozpustí.
Pokud tekutou směs připravujete vstříkačcepro perorální podání, nasaďte na
stříkačku uzávěr, vyjměte píst apoužijte druhou stříkačku nebo kalibrované
kapátko, abyste přidaltekutinudo první stříkačky, poté před promícháním vraťte
píst do stříkačky.
oVypijte tekutou směsznádobky nebo použijte stříkačkupro perorální podáníkpodání
tekutiny přímo do úst nebo prostřednictvím výživovésondy.
Pomocí druhé stříkačky nebo kapátkapřidejte další 2ml tekutiny do nádobky nebo stříkačkypro
perorální podání, nádobkou nebo stříkačkou zakružte nebo jeprotřepejte atekutou směs užijte.
Tento krok opakujte alespoň dvakrát adokud nejsouviditelnéžádnéznámkysměsi, abyste se
ujistil, že byl užit celý přípravek.
Užívejte tobolky každý den přibližně ve stejnou denní dobu.
Jak dlouho se přípravek LENVIMAužívá
Obvykle budete tento přípravek užívat do té doby, dokud pro Vás bude léčba přínosná.
Jestliže jste užilJestliže jste užillékárníkovi. Vezměte si ssebou balení tohoto léku.
Jestliže jste zapomnělNezdvojnásobujte následující dávku dávku.
Co máte dělat, jestliže jste zapomněldávku.
Jestliže máte další dávku užít za 12nebo více hodin, užijte vynechanou dávku ihned, jak si
vzpomenete. Pak pokračujte další dávkou vobvyklou dobu podání.
Jestliže máte další dávku užít za méně než12hodin, vynechanou dávku neužívejte. Pak
pokračujte další dávkou vobvyklou dobu.
4.Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít itento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout ukaždého.
Ihned informujte svého lékaře, pokud se uVás vyskytne kterýkoli znásledujících nežádoucích
účinků –můžete potřebovatnaléhavou lékařskou péči:
pocit snížené citlivosti nebo slabosti na jedné straně těla, těžká bolest hlavy, epileptický záchvat,
zmatenost, potíže smluvením, změny vidění nebo pocit závrati –to mohou být známky cévní
mozkové příhody, krvácení do mozku nebo vlivu závažného zvýšení krevního tlaku na mozek;
bolest nebo tlak na hrudi, bolest paží, zad, krku nebo čelisti, dušnost, rychlá nebo nepravidelná
srdeční frekvence, kašlání, modré zbarvení rtů nebo prstů na rukou, pocit silné únavy –to
mohou být známky srdečních potíží, krevní sraženiny vplicích nebo unikání vzduchu zplic do
hrudníku, takže plíce se nemohou rozepnout;
silná bolest vbřiše –důvodem může být proděravění střevní stěny nebo píštěl střevech, který je kanálkem propojen sdalší částí těla nebo kůžíčerná, dehtovitá nebo krvavá stolice nebo vykašlávání krve –to mohou být známky vnitřního
krvácení vtěle;
žlutá kůže nebo zežloutnutí bělma očí koncentrace –může se jednat o známky problémů sjátry;
průjem, nevolnost nebo pocit na zvracení –to jsou velmi časté nežádoucí účinky, které mohou
být závažné, pokud vjejich důsledku dojde kdehydrataci anáslednému selhání ledvin. Lékař Vám může poskytnout léky, které tyto nežádoucí účinky
omezují.
bolest v ústech, zubů nebo čelisti, otok nebo vředy vústech, necitlivost nebo pocit tíhy včelisti
nebo ztrátu zubů–mohou to být příznaky poškození kosti včelisti Ihned informujte svého lékaře, pokud se uVás vyskytne kterýkoli zvýše uvedených nežádoucích
účinků.
Pokud se tento přípravekpodává samostatně, mohou se vyskytnout následujícínežádoucí
účinky:
Velmi časté ztráta chuti kjídlu nebo váhový úbytek
nevolnost pocit silné únavy nebo slabosti
chraptivý hlas
otok nohou
vyrážka
suchá, bolestivá nebo zanícená ústa, pocit zvláštní chuti vústech
bolest kloubů nebo svalů
pocit závrati
vypadávání vlasů
krvácení krvácení zdásní nebo ze stěny střeva)
obtíže se spánkem
změny vtestech zmoči močení a bolestivé močení)
bolest hlavy
bolestzad
zarudnutí, bolest a otok kůže na rukou a nohou nedostatečná činnost štítné žlázy kůže)
změny výsledků krevních testů draslíku snížení počtu leukocytů
změny výsledků krevních testů funkce jater
nízké hladiny krevních destiček vkrvi, což může vést ktvorbě modřin aobtížnému hojení ran
změny výsledků krevních testů hořčíku ahormonu stimulujícího štítnou žlázu změny výsledků krevních testů funkce ledvin aselhání ledvin
zvýšená hladina lipáz aamyláz Časté bušení srdce
suchá kůže, ztluštění asvědění kůže
pocit nadýmání nebo plynatost
srdeční potíže nebo krevní sraženiny vplicích orgánech
selhání jater
ospalost, zmatenost, nedostatečná koncentrace, ztráta vědomí, které mohou být známkami
selhání jater
pocit nemoci
zánět žlučníku
cévní mozková příhoda
řitní píštěl Méně časté přechodná cévní mozková příhoda
poškození jater
závažná bolest vlevé horní části břicha, která může být spojená shorečkou, zimnicí, pocitem na
zvracení a zvracením zánět slinivky břišní
problémy shojením ran
poškození kosti včelisti zánět tlustého střeva snížená sekrece hormonů tvořených nadledvinami
Není známo frekvence jejich výskytu není známa)
další typy píštělí ležící pod ní, např. jícnem nebo průdušnicíInformujte svého lékaře, pokud pocítíte jakékoliv nové nebo nezvyklé příznaky, např. kašel při
polykání.
rozšíření a oslabení stěnycévy nebo natržení stěny cévy Pokud se tento přípravekpodává vkombinaci spembrolizumabem, mohou se vyskytnout
následující nežádoucí účinky:
Velmi časté močení a bolestivé močení)
nízké hladiny krevních destiček vkrvi, což může vést ktvorbě modřin aobtížnému hojení ran
snížení počtu bílých krvinek
snížení počtu červených krvinek
nedostatečná činnostfunkceštítné žlázy suchá kůžehladina)
nadměrná funkceštítné žlázy tělesné hmotnosti)
změny výsledků krevních testů vápníku změny výsledků krevních testů draslíku změny výsledků krevních testů cholesterolu změny výsledků krevních testů hořčíku ztráta chuti kjídlu nebo snížení tělesné hmotnosti
pocit závrati
bolest hlavy
bolest zad
suchá, bolestivá nebo zanícená ústa, pocit zvláštní chuti vústech
krvácení krvácení zdásní nebo ze stěny střeva)
vysoký krevní tlak
chraptivý hlas
nevolnost zvýšená hladinaamyláz zvýšená hladina lipáz změny výsledků krevních testů funkce jater
změny výsledků krevních testů funkce ledvin
zarudnutí, bolest a otok kůže na rukou a nohou vyrážka
bolest kloubů nebo svalů
pocit silné únavy nebo slabosti
otok nohou
Časté obtíže se spánkem
bušení srdce
nízký krevní tlak
krevní sraženiny vplicích zánět slinivky břišní
pocit nadýmání nebo plynatost
porucha trávení
zánět žlučníku
vypadávání vlasů
selhání ledvin
pocit nemoci
zánět tlustého střeva snížená sekrece hormonů tvořených nadledvinami
Méně časté známky cévní mozkové příhody, včetně pocitusnížené citlivosti nebo slabosti na jedné straně
těla, těžkébolestihlavy, epileptickéhozáchvatu, zmatenosti, potíží smluvením, změn vidění
nebo pocituzávrati
přechodná cévní mozková příhoda
známky srdečních potíží, včetně bolestinebo tlak na hrudi, bolestipaží, zad, krku nebo čelisti,
dušnosti, rychlénebo nepravidelné srdeční frekvence, kašlání, modréhozbarvení rtů nebo prstů
na rukouapocitusilné únavy
velké obtíže sdýcháním a bolest na hrudi způsobenéunikáním vzduchu zplic do hrudníku,
takže plíce se nemohou rozepnout
bolestivá infekce nebo podráždění vokolí konečníku
řitní píštěl selhání jater nebo známky poškození jater, včetněžluté kůže nebo zežloutnutí bělma očí
suchá kůže, ztluštění a svědění kůže
problémy shojením ran
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se uVás vyskytne kterýkoli znežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny vtéto příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného vDodatkV. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět kzískání
více informací obezpečnosti tohoto přípravku.
5.Jak přípravek LENVIMA uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled adosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce akaždém
blistru za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje kposlednímu dni uvedeného měsíce.
Neuchovávejte při teplotě nad 25°C. Uchovávejte vpůvodním blistru, aby byl přípravek
chráněn před vlhkostí.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se
svého lékárníka, jak naložit spřípravky, které již nepoužíváte. Tato opatřenípomáhají chránit
životní prostředí.
6.Obsah balení adalší informace
Co přípravek LENVIMA obsahuje
Léčivou látkou je lenvatinibum.
-LENVIMA 4mg tvrdá tobolka: jedna tvrdá tobolka obsahuje lenvatinibum 4mg
-LENVIMA 10mgtvrdá tobolka: jedna tvrdá tobolka obsahuje lenvatinibum 10mg
Dalšími složkami jsou uhličitan vápenatý, mannitol, mikrokrystalická celulosa, hyprolosa,
částečně substituovaná hyprolosa, mastek. Tobolka obsahuje hypromelosu, oxid titaničitý
šelak, černý oxid železitý Jak přípravek LENVIMA vypadá aco obsahuje toto balení
4mg tobolka má žlutočervené tělo ažlutočervené víčko, přibližná délka je 14,3mm, černým
inkoustem je vytištěný symbol „Є“ na víčku a„LENV 4mg“ na těle.
10mg tobolka má žluté tělo ažlutočervené víčko, přibližná délka je 14,3mm, černým inkoustem
je vytištěný symbol „Є“ na víčku a„LENV 10mg“ na těle.
Tobolky jsou baleny vpolyamid/Al/PVC blistrech sprotlačovací hliníkovou fólií vkrabičkách
obsahujících 30, 60 nebo 90tvrdých tobolek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí oregistraci
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 60549 Frankfurt am Main
Německo
E-mail: medinfo_de@eisai.net
Výrobce
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 60549 Frankfurt am Main
Německo
Další informace otomto přípravku získáte umístního zástupce držitele rozhodnutí oregistraci:
België/Belgique/Belgien
ŘCÉŽC §AgÍL
dJKgd2Kš 9sx eZp 5ZZ Ář5 řLietuva
ŘяŮiFŽÚSŽ A% ŽRÉRŮN.Vύ
d2Kš 9s–Z ř xIsZIII
България
Ewopharma AG
Teл.:+359 2 962 12 Luxembourg/Luxemburg
ŘCÉŽC §AgÍL
dJKgd2Kš 9sx eZp 5ZZ Ář5ře*2KUCрM2g*2KUC2Tp
Česká republika
ŘCÉŽC %2ÉSVě ŮÚUŽTCkŽvTC ÉKŮod2Kuš 9 IxZ xIx I5ř 5sB
Magyarország
ŘяŮiFŽÚSŽ ěMTUŽÚ. PRDu
d2Kuš 9sn Á xZZ In řZ
Danmark
ŘCÉŽC A*
dKrš 9 In eZp 5 řZÁ ZÁ nZZ
e§N2ÚCU2p
Malta
≥F2ÚMVCTŮ Pdy
d2Kš 9sřn xÁsIsx–Z
iFŽÚSŽéŮNCUCKŽTé2ΚéF2ÚMVCTŮuéŮSuSR
Deutschland
ŘCÉŽC %SVě
d2Kš 9 IB eZp nB nn ř5 řZ
Nederland
ŘCÉŽC *uLu
d2Kš 9 sÁ eZp BZZ ř–ř ssIZ
Eesti
ŘяŮiFŽÚSŽ A% Ř2ÉRC rCKCŽŽK
d2Kš 9s–x nZÁřřIZ
Norge
ŘCÉŽC A*
dKrš 9 In eZp 5 řZÁ ZÁ nZZ
e§N2ÚCU2p
Ελλάδα
AÚÚCŽTC6FŽÚSŽé2MRCéŽK §uAu
ροςš 9 sZ xÁZ nn5 sZZZ
Österreich
ŘCÉŽC %2ÉSVě
d2Kš 9 Is eZp Á řsř ÁB5Z8Z
España
ŘCÉŽC ŠŽÚSŽéJMRCéŽz §uAu
d2Kš 9 esIp BÁ Iřř BI řř
Polska
ŘяŮiFŽÚSŽ A% §iu k ŮuŮ
d2Kuš 9I5 exxp nxZ ÁÁ –Á
France
ŘCÉŽC §A§
dJKš 9 essp Á I– n– ZZ Zř
Portugal
ŘCÉŽC ŠŽÚSŽé|MRCéŽz 7TCi2ÉÉŮŽK PDŽ
d2Kš 9 sřÁ xÁI 5–ř řIZ
Hrvatska
ŘяŮiFŽÚSŽ DuŮuŮ
CTrŮΚ2яŮiFŽÚSŽuFÚ
d2Kš 9s5ř eZp Á nnIn řns
Ireland
Eisai GmbH
Tel: + 49 România
ŘяŮiFŽÚSŽ A%
d2Kš 9IZ xÁ xnZ Ás II
Slovenija
Ewopharma d.o.o.
Tel: +386 590 848 Ísland
ŘCÉŽC A*
§íSCš 9 In eZp 5 řZÁ ZÁ nZZ
e§Ní}4m~p
Slovenská republika
ŘCÉŽC %2ÉSVě ŮÚUŽTCkŽvTí ÉKŮod2Kuš 9IxZ xIx I5ř 5sB
eБ2É13 Ú2iMVKC1Žp
Italia
ŘCÉŽC §uÚuKu
d2Kš 9 sB Zx řÁ5ÁIZÁ
Suomi/Finland
ŘCÉŽC A*
6MFgd2Kš 9 In eZp 5 řZÁ ZÁ nZZ
eΚύπρος
Arriani Pharmaceuticals S.A.
Τηλ: + 30 210 668 Sverige
ŘCÉŽC A*
d2Kš 9 In eZp 5 řZÁ ZÁ nZZ
Latvija
ŘяŮiFŽÚSŽ A% 6ÚÉRNTC2éVŽ
d2Kš 9s–Á n–IřZIB–
United Kingdom ŘCÉŽC %SVě
d2Kš 9 IB eZp nB nn ř5 řZ
e%2ÚSŽT.p
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Podrobné informace otomto léčivém přípravku jsou kdispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
SOUHRN ÚDAJŮ OPŘÍPRAVKU
1.NÁZEV PŘÍPRAVKU
LENVIMA 4mg tvrdé tobolkyLENVIMA 10mg tvrdé tobolky
2.KVALITATIVNÍ AKVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
LENVIMA 4mg tvrdé tobolkyJedna tvrdá tobolka obsahuje lenvatinibum 4mg LENVIMA 10mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje lenvatinibum 10mg Úplný seznam pomocných látek viz bod6.
3.LÉKOVÁ FORMA
Tvrdá tobolka.LENVIMA 4mg tvrdé tobolky
Žlutočervené tělo ažlutočervené víčko, přibližná délka 14,3mm, černým inkoustem vytištěný symbol
„Є“ na víčku a„LENV 4mg“ na těle.
LENVIMA 10mg tvrdé tobolky
Žluté tělo ažlutočervené víčko, přibližná délka 14,3mm, černým inkoustem vytištěný symbol „Є“ na
víčku a„LENV 10mg“ na těle.
4.KLINICKÉ ÚDAJE
4.1Terapeutické indikace
Diferencovaný karcinom štítné žlázy Přípravek LENVIMA je vmonoterapiiindikován kléčbě dospělých pacientů sprogresivním, lokálněpokročilým nebo metastazujícím diferencovaným karcinomem štítné žlázy radioaktivním jódem Hepatocelulární karcinomPřípravek LENVIMA je vmonoterapiiindikován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nebo
neresekovatelným hepatocelulárním karcinomem léčbu Karcinom endometria Přípravek LENVIMA je vkombinaci spembrolizumabemindikován kléčbě dospělých pacientek
spokročilým nebo recidivujícím karcinomem endometria nebo po předchozí terapii obsahující platinu a nejsou kandidátkami pro kurativní chirurgickou léčbu
nebo ozařování.
4.2Dávkování azpůsob podání
Léčbu přípravkem LENVIMA má zahajovat avést lékař se zkušenostmi sonkologickou léčbou.Před jakýmkoliv přerušením léčby nebo snížením dávky lenvatinibu má být zahájena optimální léčba
se snížilo riziko rozvoje poruchy funkce ledvin nebo renálního selhání Dávkování
Vynechá-li pacient dávku anebude-li ji moci užít v průběhu 12hodin, musí tuto dávku vynechat
adalšídávku užít vobvyklé době podání.
Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos nebo dokud se neobjeví
neakceptovatelná toxicita.
Diferencovaný karcinom štítné žlázy Doporučená denní dávka lenvatinibu je 24mg Denní dávka má být upravena dle potřeby podle plánu řízení dávky/toxicity.
Úprava dávkování a přerušení podávání u DTC
Zvládnutí nežádoucích účinků může vyžadovat přerušení léčby, úpravu dávkování nebo ukončení
léčby lenvatinibem zpravidla vyžadují přerušení léčby lenvatinibem pouze vpřípadě, že pacient léčbu netoleruje ani po
její optimalizaci. Závažné léčby lenvatinibem až do zlepšení reakce na 0.až 1.stupeň nebo na úroveň výchozího stavu.
Při toxicitě související sužíváním lenvatinibu účinku na 0.až 1.stupeň nebo na úroveň výchozího stavu má vléčbě pokračovat se sníženou dávkou
lenvatinibu tak, jak je uvedeno vtabulceTabulka1Úprava dávkování oprotidoporučené denní dávce lenvatinibu u pacientů sDTCa
Úroveň dávkyDenní dávkaPočet tobolek
yŮiŮÚMv2T3 D2TTí
D3NxISU i2ÚŮÚ3KTa 42DTŮM
D2TTayNa ÁZSU RŮVŮK1. iKMÉ 42DTŽ ISU RŮVŮK6ÚNTí ÉTío2Tí D3N1.xZSU i2ÚŮÚ3KTa 42DTŮM D2TTayNa ÁZSU RŮVŮKyÚMFJ ÉTío2Tí D3N1.ÁISU i2ÚŮÚ3KTa 42DTŮM D2TTaE2DTŽ ÁZSU RŮVŮK1Ž iKMÉ 42DTŽ ISU RŮVŮKdů2Rí ÉTío2Tí D3N1.ÁZSU i2ÚŮÚ3KTa 42DTŮM D2TTaaJedna 10mg tobolka
a:Další snižování dávky je třeba zvážit dle individuálních potřeb pacienta, jelikož odávkách do
10mg jsou kdispozici pouze omezené údaje.
Léčbu je nutné ukončit vpřípadě život ohrožujících reakcí abnormalit, které jsou posouzeny jako život neohrožující a vtom případě je lze zvládnout stejně
jakozávažnéreakceHepatocelulární karcinom
Doporučená denní dávka lenvatinibu činí 8mg hmotností <60kg a 12mg Úpravy dávky jsou založeny pouze na pozorovaných toxicitách a ne na změnách tělesné hmotnosti
během léčby.Denní dávku je třeba upravit dle potřeby vsouladu splánem řízení dávky/toxicity.
Úpravy dávky a ukončení podávání u HCC
Zvládnutí některých nežádoucích účinků může vyžadovat přerušení, úpravu dávky nebo ukončení
léčby lenvatinibem.Lehkéaž středně těžké nežádoucí účinky nevyžadují přerušení užívání lenvatinibu, pokud navzdory optimální léčbě nejsou pacientem
netolerovatelné.Toxicita související sužíváním lenvatinibu viz tabulka4. Podrobnosti o sledování,
úpravách dávkování a ukončení podávání jsou uvedeny vtabulce Tabulka2Úpravy dávky oproti doporučené denní dávce lenvatinibu u pacientů s HCC
Počáteční dávka
≥60kg tělesné
hmotnosti
12mg tobolky perorálně
jednou denně)
<60kg tělesné
hmotnosti
8mg tobolky perorálně
jednou denně)
Přetrvávající a netolerovatelné toxicity 2. nebo 3.stupněa
Nežádoucí
účinekZměna
Upravená dávkab
hmotnosti)
Upravená dávkab
hmotnosti)
První výskytc
Přerušení do odeznění na
0.–1.stupeň nebo výchozí
úroveňd
8mg
perorálně jednou
denně
4mg
perorálně jednou
denně
Druhý výskyt
nebo nová reakce)
Přerušení do odeznění na
0.–1.stupeň nebo výchozí
úroveňd
4mg
perorálně jednou
denně
4mg
perorálně jednou za
dva dny
Třetí výskyt
nebo nová reakce)
Přerušení do odeznění na
0.–1.stupeň nebovýchozí
úroveňd
4mg
perorálně obden
Ukončení podávání
Život ohrožující toxicity Žu6ů2D iů2ÚMb2TíS T2VŮ ÉTío2TíS D3N1. kŽFŽ4R2 KJvVM TŽMk2.z kNÚŽé2Tí T2VŮ iÚ04SMu
Vu§TCoM4R2 D3N1M iŮÉRMiTa TŽ k31KŽDa iů2DéFŮkí úÚŮNTa D3N1. eÁxSUz 5SUz ISU T2VŮ ISU
ŮVD2Tpu
éuě2SŽRŮKŮUCé13 RŮ
DuL iůíiŽDa F2SŽRŮKŮUCé1J RŮ
KJv2T. 4Ž1Ů suÉRMi2:u
§RMiTa É2 kŽ1K3DŽ4í TŽ ŮV2éTcéF R2ÚSCTŮKŮUCé1céF 1ÚCRJÚCíéF Í3ÚŮDTíFŮ CTÉRCRMRM iÚŮ kFŮMVTJ T3DŮÚ.
eNational Cancer Institute–NCIKarcinom endometria Doporučené dávkování přípravku LENVIMA je 20mg jednou denně perorálně, vkombinaci
spembrolizumabem vdávce buď 200mg každé 3týdny,nebo 400mg každých 6týdnůpodávaným
intravenózní infuzí po dobu30minut, dokud se neobjeví neakceptovatelná toxicita nebo nedojde
kprogresionemocnění Další informace odávkování viz souhrn údajů opřípravku Úpravy dávky a ukončení podávání u EC
Toxicita související sužíváním lenvatinibu viz tabulka 4. Při podávání přípravku LENVIMA
vkombinaci spembrolizumabem podle potřeby přerušte, snižte dávku nebo ukončete léčbu
přípravkemLENVIMAspokyny vSmPC pro pembrolizumab. Snížení dávky pembrolizumabu se nedoporučuje.
Tabulka3 Úpravy dávky oproti doporučené denní dávce lenvatinibu u pacientů s ECa
Počáteční dávka
v kombinaci s pembrolizumabem
20mg perorálně jednou denně
Přetrvávající a netolerovatelné toxicity 2. nebo 3.stupně
Nežádoucí
účinekÚpravaUpravená dávka
První výskytPřerušení do odeznění na 0.–1.stupeň nebo výchozí úroveň
14mg perorálně jednou denně
tobolka)
Druhý výskyt
nežádoucí účinek)
Přerušení do odeznění na
0.–1.stupeň nebo výchozí úroveň
10mg perorálně jednou denně
Třetí výskyt
nežádoucí účinek)
Přerušení do odeznění na
0.–1.stupeň nebo výchozí úroveň
8mg perorálně jednou denně
Život ohrožující toxicity Žu= D3N13éF TCobíéF T2o 5SU 4ÉŮM 1 DCÉiŮkCéCiŮMk2 ŮS2k2TJ úDŽ42u
VuPJvVM 42 TMRTJ M1ŮTvCR NiůíiŽDa oCNŮR ŮFÚŮoM4íéíéF Ú2Ž1éí eTŽiůu IuÉRMi2:p ÉNc4CS1ŮM
KŽVŮÚŽRŮÚTíéF ŽVTŮÚSŽKCRz 1R2ÚJ 4ÉŮM iŮÉŮMk2T. 4Ž1Ů oCNŮR T2ŮFÚŮoM4íéíŽNRŮS iůíiŽDa 42 KkkNK3DTŮMR ÉR24Ta 4Ž1Ůk3NŽoTJ Ú2Ž1é2 eTŽiůu suÉRMi2:pu
Tabulka4 Nežádoucí účinky vyžadující úpravu dávkování lenvatinibu
Nežádoucí účinekZávažnostPostupÚprava dávkování apokračování
vužívání lenvatinibu
Hypertenze3.stupeň
antihypertenzní léčbě)
PřerušteDo odeznění na 0., 1.nebo
2.stupeň.
Viz podrobný návod vtabulcevbodě4.4.stupeňUkončeteNepokračujte.
Proteinurie≥2g / 24hodinPřerušteDo poklesu na méně než 2g/hodin.
Nefrotický syndrom-------UkončeteNepokračujte.
Porucha funkce
ledvin nebo renální
selhání
3.stupeňPřerušteDo odeznění na 0.–1.stupeň nebo
na úroveň výchozího stavu.
4.stupeň*UkončeteNepokračujte.
Srdeční dysfunkce3.stupeňPřerušteDo odeznění na 0.–1.stupeň nebo
na úroveň výchozího stavu.
4.stupeňUkončeteNepokračujte.
PRES/RPLSVšechny stupněPřerušteZvažtezahájení podávání snížené
dávky, pokud odezní na0.–
1.stupeň.
Hepatotoxicita3.stupeňPřerušteDo odeznění na 0.–1.stupeň nebo
na úroveň výchozího stavu.
Tabulka4 Nežádoucí účinky vyžadující úpravu dávkování lenvatinibu
Nežádoucí účinekZávažnostPostupÚprava dávkování apokračování
vužívání lenvatinibu
4.stupeň*UkončeteNepokračujte.
Arteriální
tromboembolie
Všechny stupněUkončeteNepokračujte.
Krvácení3.stupeňPřerušteDo odeznění na 0.–1.stupeň.
4.stupeňUkončeteNepokračujte.
GI perforace nebo
tvorba píštěle
3.stupeňPřerušteDo odeznění na 0.–1.stupeň nebo
na úroveň výchozího stavu.
4.stupeňUkončeteNepokračujte.
Píštěl mimo GIT4.stupeňUkončeteNepokračujte.
Prodloužení QT
intervalu
>500msPřerušteDo poklesu na <480ms nebo na
úroveň výchozího stavu.
Průjem3.stupeňPřerušteDo odeznění na 0.–1.stupeň nebo
na úroveň výchozího stavu.
4.stupeň léčbě)
UkončeteNepokračujte.
*Laboratorní abnormality 4. stupně, které byly posouzeny jako život neohrožující, lze léčit stejně
jako závažné reakce Zvláštní populace
DTC
Zdá se, že pacienti ≥75let, asijského etnického původu, skomorbiditami aporuchou funkce jater nebo ledvinlenvatinibu ledvin vzávislosti na individuální snášenlivosti.
HCC
Zdá se, že pacienti od 75let, bílé pleti nebo ženského pohlaví nebo osoby shorší výchozí úrovní
poruchy funkce jater toleranci vůči lenvatinibu.
Jiní pacienti s HCC než ti se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater nebo s těžkou poruchou
funkce ledvin mají zahájit léčbu doporučenou počáteční dávkou 8mg hmotnosti <60kg a 12mg upravena na základě individuální tolerance.
Pacienti shypertenzí
Před zahájením léčby lenvatinibem je nutné zajistit adekvátní kontrolu krevního tlaku avprůběhu
léčby jej pravidelně kontrolovat Pacienti sporuchou funkce jater
DTC
Upacientů slehkou nutná žádná úprava počáteční dávky podle funkce jater. Upacientů s těžkou funkce jater je doporučená počáteční dávka 14mg užívaných jednou denně. Může být nezbytná další
úprava dávkování vzávislosti na individuální snášenlivosti. Viz také bod4.HCC
U populací pacientů zařazených do studie HCC nebyly nutné úpravy dávky na základě funkce jater u
těch pacientů, kteří mají lehkou poruchou funkce jater údaje nejsou dostatečné kposkytnutí doporučeného dávkování u pacientů s HCC se středně těžkou
poruchou funkce jater bezpečnosti EC
Opoužívání kombinace lenvatinibu a pembrolizumabu upacientů sporuchou funkce jater jsou
kdispozici pouzeomezené údaje. Upacientekslehkou Pugh Bjater. Upacientekstěžkou lenvatinibu 10mg jednou denně. Dávkování upacienteksporuchou funkce jater viz SmPCpro
pembrolizumab. Může být nezbytná další úprava dávkování vzávislosti na individuální snášenlivosti.
Pacienti sporuchou funkce ledvin
DTC
Upacientů slehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava počáteční
dávky podle funkce ledvin. Upacientů s těžkou renální poruchou je doporučená počáteční dávka
14mg užívaná jednou denně. Může být nezbytná další úprava dávkování vzávislosti na individuální
snášenlivosti. Nebyly provedeny studie upacientů skonečným stadiem renálního onemocnění, aproto
se používání lenvatinibu utěchto pacientů nedoporučuje HCC
Na základě funkce ledvin u pacientů slehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin nejsou
potřeba žádné úpravy dávkování. Dostupné údaje neumožňují doporučení dávkování u pacientů s
HCC a těžkou poruchou funkce ledvin.
EC
Upacientekslehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava počáteční
dávky podle funkce ledvin. Upacientekstěžkou poruchou funkce ledvin je doporučená počáteční
dávka lenvatinibu 10mg užívaná jednou denně. Dávkování upacienteksporuchou funkce ledvin viz
SmPC pro pembrolizumab. Může být nezbytná další úprava dávkování vzávislosti na individuální
snášenlivosti. Upacientekskonečným stadiem renálního onemocnění nebyly provedeny studie,
aproto se používání lenvatinibu utěchto pacienteknedoporučuje.
Starší pacienti
Není nutná žádná úprava počáteční dávky podle věku. Opoužívání tohoto přípravku upacientů
≥75let jsou dostupné pouze omezené údaje
Pediatrická populace
Zdůvodu bezpečnostních rizik identifikovaných ve studiích na zvířatech se lenvatinib nemá používatudětí mladších 2let dosud stanovena Etnický původ
Není nutná žádná úprava počáteční dávky podle etnického původu jiného než europoidního nebo asijského etnického původu jsou dostupné pouze omezené údaje bod4.8Způsob podání
Lenvatinib je určen kperorálnímu podání. Tobolky se mají užívat každý den přibližně ve stejnou
denní dobu, sjídlem nebo bez jídla zabránilo jejich opakované expozici obsahu tobolky.
Tobolky lenvatinibu lze spolknout celé azapít vodou nebo je lze podat jako suspenzi připravenou
dispergováním celé tobolky perorálně nebo prostřednictvím výživovésondy. Vpřípadě podání prostřednictvím výživovésondy je
třeba suspenzi připravit ve vodě Pokud není suspense lenvatinibuužita vdoběpřípravy, lze ji uchovávatvzakryté nádobceamusí se
uchovávat vchladničcepři teplotě 2°C až 8°C nejdéle po dobu 24hodin. Po vyjmutízchladničkyje
třeba suspenzi před užitím protřepávat přibližně 30sekund.Pokud není suspense podána do 24hodin,
je třeba ji zlikvidovat.
Užívání vkombinaci spembrolizumabem viz SmPCpro pembrolizumab.
4.3Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou vbodě6.Kojení4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití
HypertenzeUpacientů léčených lenvatinibem byla hlášena hypertenze, která se obvykle objevovala vpočáteční
fázi léčby krevního tlaku dávkou antihypertenziv po dobu alespoň 1týdne před léčbou lenvatinibem. Byly hlášeny závažné
komplikace nedostatečně kontrolované hypertenze, včetně aortální disekce. Je důležité včasné zjištění
aúčinná léčba hypertenze, aby byla minimalizována potřeba přerušit léčbu asnížit dávku lenvatinibu.
Spodáváním antihypertenziv se má začít, jakmile je potvrzen zvýšený TK. TK je třeba kontrolovat po
1týdnu léčby lenvatinibem, následně každé 2týdny po dobu prvních 2měsíců apoté jednou za měsíc.
Výběr antihypertenzní léčby má být přizpůsoben klinické situaci pacienta a má probíhat podle
standardní lékařské praxe. Upacientů, kteří byli dříve normotenzní, se má při zjištění zvýšeného
krevního tlaku začít smonoterapií jednou ze tříd antihypertenziv. Upacientů, kteří již užívají
antihypertenzní léčivý přípravek, je možné zvýšit dávku užívaného léčiva nebo, pokud je to vhodné,
lze přidat jedno léčivo nebo více léčiv zjiné třídy antihypertenziv. Vpřípadě potřeby zahajte léčbu
hypertenze postupem doporučeným vtabulceTabulka5Doporučený postup léčby hypertenze
Hodnota krevního tlaku Systolický TK≥140mmHg až <160mmHg
nebo diastolický KT≥90mmHg až
<100mmHg
Pokračujte vpodávání lenvatinibu azahajte
antihypertenzní léčbu, nebyla-li již zahájena.
NEBO
Pokračujte vpodávání lenvatinibu azvyšte
dávku stávajícíantihypertenzní léčby nebo
zahajte léčbu dalšími antihypertenzivy.
Systolický TK ≥160mmHg nebo
diastolickýTK≥100mmHg
navzdory optimální léčbě antihypertenzivy
1.Přerušte léčbu lenvatinibem.
2.Bude-li systolický TK ≤150mmHg a
diastolický TK ≤95mmHg apacient bude
užívat stabilní dávku antihypertenzní léčby po
dobu minimálně 48hodin, obnovte léčbu
lenvatinibem ve snížené dávce Život ohrožující následky
hypertenzní krize)
Je indikována okamžitá intervence. Přerušte
podávání lenvatinibu azahajte odpovídající
léčbu.
Aneurysmata a arteriální disekce
Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě
aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo
aneurysma v anamnéze, se má před zahájením užívání lenvatinibu toto riziko pečlivě zvážit.
Proteinurie
Upacientů léčených lenvatinibem byla hlášena proteinurie, která se obvykle objevovalavpočáteční
fázi léčby proužek indikovat proteinurii ≥2+, může být nutné přerušit léčbu, upravit dávkování nebo léčbu zcela
ukončit Léčba lenvatinibem se má ukončit vpřípadě nefrotického syndromu.
Hepatotoxicita
Nežádoucí účinky související sjátry, které byly nejčastěji hlášeny upacientů sDTC léčených
lenvatinibem, zahrnovaly zvýšení alaninaminotransferázy aakutní hepatitida sprogresivním metastazujícím onemocněním jater.
U pacientů s HCC léčených lenvatinibem ve studii REFLECT byly hlášeny nežádoucí účinky
související sjátry, včetně hepatální encefalopatie a selhání jater četností funkce jater a/nebo velkou nádorovou zátěží tumoru jater ve výchozím stavu hrozí vyšší riziko rozvoje
hepatální encefalopatie a selhání jater. Hepatální encefalopatie se také častěji vyskytovala u pacientů
ve věku 75let a starších. Přibližně polovina příhod selhání jater a jedna třetina hepatální encefalopatie
byly hlášeny u pacientů sprogresí onemocnění.
Údaje u pacientů s HCC se středně těžkou poruchou funkce jater a momentálně nejsou dostupné žádné údaje u pacientů s HCC stěžkou poruchou funkce jater PughCexpozice u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater.
Nežádoucí účinky související sjátry, které byly nejčastěji hlášeny upacienteksEC léčených
lenvatinibem a pembrolizumabem, zahrnovaly zvýšení alaninaminotransferázy aspartátaminotransferázy hlášeno selhání jater a hepatitida Pečlivé sledování celkové bezpečnosti se doporučuje u pacientů slehkou nebo středně těžkou
poruchou funkce jater léčby, následně každé 2týdny po dobu prvních 2měsíců a poté vprůběhu léčby jednou za měsíc.
Pacienty sHCC je třeba sledovat ohledně zhoršování funkce jater, včetně hepatální encefalopatie.
Vpřípadě hepatotoxicity může být nutné přerušit léčbu, upravit dávkování nebo léčbu zcela ukončit
Porucha funkce ledvin arenální selhání
Upacientů léčených lenvatinibem byla hlášena porucha funkce ledvin arenální selhání Primárním identifikovaným rizikovým faktorem byla dehydratace a/nebo hypovolemie následkem
gastrointestinální toxicity. Gastrointestinální toxicitu je třeba aktivně léčit, aby se snížilo riziko
rozvoje poruchy funkce ledvin nebo renálního selhání. Může býtnutné přerušit léčbu, upravit
dávkování nebo léčbu zcela ukončit Upacientů stěžkou poruchou funkce ledvin je nutné počáteční dávku lenvatinibu upravit body4.2 a5.2Průjem
Upacientů léčených lenvatinibembyl často hlášen průjem, který se obvykle objevoval vpočáteční
fázi léčby Podávání lenvatinibu se musí přerušit vpřípadě přetrvávání průjmu 4.stupně navzdory léčbě.
Srdeční dysfunkce
Upacientů léčených lenvatinibem bylo hlášeno srdeční selhání srdeční komory dekompenzace, neboť může být nutné přerušit léčbu, upravit dávkování nebo léčbu zcela ukončit bod4.2Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie PRESleucoencephalopathy syndrome–RPLS)
Upacientů léčených lenvatinibem byl hlášen PRES, rovněž známý jako RPLS PRES je neurologická porucha, která se může projevovat bolestmi hlavy, epileptickými záchvaty,
letargií, zmateností, změněnou mentální funkcí, slepotou ajinými poruchami vidění nebo
neurologickými poruchami. Může být přítomna lehká až těžká hypertenze. Pro potvrzení diagnózy
PRES je nutné zobrazení pomocí magnetické rezonance. Je nutné zajistit adekvátní kontrolu krevního
tlaku upravit dávkování nebo léčbu zcela ukončit Arteriální tromboembolie
Upacientů léčených lenvatinibem byla hlášena arteriální tromboembolie tranzitorní ischemická ataka ainfarkt myokarduukterých se vyskytla arteriální tromboembolie vpředcházejících 6měsících, aproto je třeba jej
utakových pacientů používat sopatrností. Rozhodnutí oléčbě má vycházet zposouzení přínosů arizik
ukaždého pacienta. Léčba lenvatinibem se má ukončit po arteriální trombotické příhodě.
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby lenvatinibem aještě jeden měsíc po jejím ukončení používat
vysoce účinnou antikoncepci sperorální antikoncepcí zvyšuje riziko tromboembolických příhod.
Krvácení
Závažné krvácení související snádorem, včetně fatálních hemoragických příhod, se objevilo
vklinických studiích abylo hlášeno po uvedení přípravku na trh uvedení přípravku na trh byly pozorovány případy závažného afatálního krvácení zkarotid upacientů
sanaplastickým karcinomem štítné žlázy sDTC nebo jiným typem nádoru. Stupeň invaze/infiltrace nádoru do velkých cév zvážit kvůli potenciálnímu riziku závažného krvácení spojeného se zmenšením/nekrózou nádoru po
terapii lenvatinibem. Některé případy krvácení se objevily sekundárně po zmenšení nádoru avytvoření
píštěle, např. tracheoezofageální píštěle.Uněkterých pacientů smozkovými metastázami nebo bez
mozkových metastáz byly hlášeny případy fatálního intrakraniálního krvácení.Také byly hlášeny
případy krvácení vjiných částech těla než mozku hlášen jeden fatální případ krvácení jaterního tumoru u pacienta sHCC.
Screening a následnou léčbu jícnových varixů u pacientů s cirhózou jater je třeba provést podle
standardu péče před zahájením léčby lenvatinibem.
Vpřípadě krvácení může být nutné přerušit léčbu, upravit dávkování nebo léčbu ukončit tabulka3Gastrointestinální perforace atvorba píštělí
Upacientů léčených lenvatinibem byla hlášena gastrointestinální perforace atvorba píštělí bod4.8srizikovými faktory, jako jsou předchozí operace nebo radioterapie. Vpřípadě gastrointestinální
perforace nebo píštělí může být nutné přerušit léčbu, upravit dávkování nebo léčbu zcela ukončit bod4.2Píštěl mimo gastrointestinální trakt
Upacientů léčených lenvatinibem může být zvýšené riziko vzniku píštělí. Během klinických studií
apo uvedení přípravku na trh byly pozorovány případy tvorby píštělí nebo jejich rozšíření, které
zahrnovaly další části těla než žaludek nebostřeva ezofageálních, kožních, postihujícíchženské pohlavní ústrojísjasným průkazem bronchopleurální píštěle nebo bez tohoto průkazu. Některá hlášení píštěle
apneumotoraxu byla spojena sregresí nádoru nebo nekrózou. Další přispívající rizikové faktory
mohou být předchozí operace aradioterapie. Riziko pneumotoraxu mohou zvyšovat také plicní
metastázy. Upacientů spíštělí se nemá zahájit podávání lenvatinibu, aby nedošlo ke zhoršení stavu,
apodávání lenvatinibu se má trvale ukončit upacientů sezofageálním nebo tracheobronchiálním
postižením ajakoukoliv píštělí 4.stupně řešení jiných příhod jsou dostupné omezené informace, ale bylo pozorováno zhoršení některých
případů aje třeba dbát opatrnosti.Lenvatinib může nepříznivě ovlivnit proces hojení ran jako další
látky ze stejné skupiny.
Prodloužení QT intervalu
Prodloužení QT/QTc intervalu bylo upacientů léčených lenvatinibem hlášeno svyšší incidencí než
upacientů léčeným placebem během léčby sledovat elektrokardiogramy, přičemž zvláštní pozornost se má věnovat pacientům
svrozeným syndromem dlouhého QT, směstnavým srdečním selháním, bradyarytmiemi aupacientů
užívajících léčivé přípravky, onichž je známo, že prodlužují QT interval, včetně antiarytmik třídyIa
aIII. Podávání lenvatinibu se má přerušit vpřípadě rozvoje prodloužení QT intervalu na > 500ms.
Vléčbě lenvatinibem se má pokračovat se sníženou dávkou, když se zmenší prodloužení QTc na
<480ms nebo na úroveň výchozího stavu.
Elektrolytové poruchy, jako například hypokalemie, hypokalcemie nebo hypomagnezemie, zvyšují
riziko prodloužení QT intervalu, aproto je uvšech pacientů před zahájením léčby apoté pravidelně
vprůběhu léčby nutné monitorovat akorigovat abnormální hladiny elektrolytů. Vprůběhu léčby je
třeba pravidelně sledovat hladiny elektrolytů má sledovat nejméně jednou měsíčně avápník se má během léčby lenvatinibem vpřípadě potřeby
doplňovat. Podávání lenvatinibu se má přerušit nebo se má upravit dávkování vzávislosti na
závažnosti, přítomnosti změn na EKG apřetrvávající hypokalcemii.
Porucha suprese tyreostimulačního hormonu/ Porucha funkce štítné žlázy
Hypotyreóza byla hlášena upacientů léčených lenvatinibem monitorovat před zahájením léčby lenvatinibem ataké pravidelně během této léčby. Hypotyreóza se
léčí podle standardní lékařské praxe, aby se zachoval eutyreoidní stav.
Lenvatinib narušuje exogenní supresi štítné žlázy hladiny tyreostimulačního hormonu tyreoidálních hormonů, aby se dosáhlo přiměřené hladiny TSH podle léčebného cíle pacienta.
Komplikace hojení ran
Nebyly provedeny žádné formální studie účinku lenvatinibu na hojení ran. U pacientů léčených
lenvatinibem byla hlášena porucha hojení ran. U pacientů podstupujících velký chirurgický zákrok je
třeba zvážit dočasné přerušení podávání lenvatinibu. Klinické zkušenosti týkající se načasování
opětovného zahájení podávání lenvatinibu po velkém chirurgickém zákroku jsou omezené. Proto má
být rozhodnutí znovu zahájit podávání lenvatinibu po velkém chirurgickém zákroku založeno na
klinickém posouzení dostatečného zhojení rány.
Osteonekróza čelisti Upacientů léčených lenvatinibem byla pozorována ONJ. Některé případy byly hlášeny upacientů,
kteří podstoupili vminulosti nebo užívali jako souběžnou léčbu antiresorpční terapii kostí nebo jiné
inhibitory angiogeneze, např. bevacizumab, TKI, inhibitory mTOR. Je proto třeba postupovat opatrně,
pokud je lenvatinib používán současně nebo následně po antiresorpční terapii nebo jiných inhibitorech
angiogeneze.
Invazivní zubařské zákroky jsou identifikovány jako rizikový faktor. Před léčbou lenvatinibem je třeba
zvážit zubní vyšetření a vhodné preventivní zubařské ošetření. Upacientů, kteří užívali nebo užívají
intravenózní bisfosfonáty, je třeba se vyhýbat zubařským zákrokům, pokud je to možné Zvláštní populace
Upacientů jiného než europoidního či asijského etnického původu aupacientů ≥75let jsou dostupné
omezené údaje. Utěchto pacientů se má lenvatinib používat sopatrností, vzhledem ke snížené
snášenlivosti lenvatinibu upacientů asijského etnika austarších pacientů Neexistují žádné údaje opoužití lenvatinibu ihned po sorafenibu nebo jiné protinádorové léčbě a může
existovat riziko aditivních toxicit, pokud mezi léčbami není dodrženo přiměřené vymývací období.
Minimální vymývací období vklinických studiích bylo 4týdny.
Pacienti sECOG PS zklinických studií
4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Účinky jiných léčivých přípravků na lenvatinibChemoterapeutika
Současné podání lenvatinibu, karboplatiny apaklitaxelu nemělo žádný významný vliv na
farmakokinetiku jakékoliv ztěchto 3látek.
Vliv lenvatinibu na jiné léčivé přípravky
Klinická studie lékových interakcí plazmatické koncentrace midazolamu nezměnily. Proto se neočekává žádná významná léková interakce mezi lenvatinibem a jinými
substráty CYP3A4/Pgp.
Perorální antikoncepce
Vsoučasné době není známo, zda může lenvatinib snížit účinnost hormonální antikoncepce, aproto
mají ženy užívající perorální hormonální antikoncepci používat ještě bariérovou ochranu
4.6Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věkuŽeny ve fertilním věku se musí během léčby lenvatinibem aještě minimálně jeden měsíc po ukončení
terapie vyvarovat otěhotnění amusí používat vysoce účinnou antikoncepci. Vsoučasné době není
známo, zda může lenvatinib snížit účinnost hormonální antikoncepce, aproto mají ženy užívající
perorální hormonální antikoncepci používat ještě bariérovou ochranu.
Těhotenství
Údaje opodávání lenvatinibu těhotným ženám nejsou kdispozici. Lenvatinib byl embryotoxický
ateratogenní při podávání potkanům akrálíkům Lenvatinib lze vtěhotenství použít pouze tehdy, když je to naprosto nezbytné aaž po pečlivém
zvážení potřeb matky arizika pro plod.
Kojení
Není známo, zda se lenvatinib vylučuje do lidského mateřského mléka. Lenvatinib ajeho metabolity
se vylučují do mateřského mléka potkanů vyloučit, aproto je podávání lenvatinibu v období kojení kontraindikováno Fertilita
Účinky učlověka nejsou známy. Upotkanů, psů aopic však byla pozorována testikulární aovariální
toxicita
4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Lenvatinib má kvůli nežádoucím účinkům, jako jsou únava azávratě, malý vliv na schopnost řídit aobsluhovat stroje. Pacienti, ukterých se vyskytnou tyto příznaky, mají při řízení nebo obsluze strojů
dbát zvýšené opatrnosti.
4.8Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profiluDTC
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky Hypertenze aproteinurie se obvykle vyskytují včasných fázích léčby lenvatinibem svýjimkou průjmu, který se objevoval vprůběhu celé léčby, aváhového úbytku, který měl tendenci
vprůběhu času narůstat.
Nejdůležitějšími závažnými nežádoucími účinky byly renální selhání a porucha funkce ledvin arteriální tromboembolie PRES/RPLS [1,1%], tranzitorní ischemická ataka [0,7%] ainfarkt myokardu [0,9%]U452 pacientů sDTC refrakterním na léčbu RAI bylo kvůli nežádoucímu účinku u63,1% pacientů
přistoupeno ke snížení dávky au19,5% pacientů kukončení léčby. Nežádoucími účinky, které
nejčastěji vedly ke snížení dávky PPE, snížená tělesná hmotnost asnížená chuť kjídlu. Nežádoucími účinky, které nejčastěji vedly
kukončení léčbylenvatinibem, byly proteinurie, astenie, hypertenze, cévní mozková příhoda, průjem
aplicní embolie.
HCC
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky průjem Nejdůležitější závažné nežádoucí účinky představovaly selhání jater tromboembolické příhody cerebrovaskulárních příhod incidenci sníženého počtu neutrofilů u pacientů s HCC bez HCC U62,3 % ze 496pacientů sHCC bylo zdůvodu nežádoucích účinků přistoupeno k úpravě nebo omezenínejčastěji vedly k úpravě dávky hypertenze, únava, PPE a snížený počet trombocytů.Nežádoucí účinky, které nejčastěji vedly k
ukončení podávánílenvatinibu, byly hepatální encefalopatie, únava, zvýšený bilirubin vkrvi,
proteinurie a selhání jater.
EC
Bezpečnost lenvatinibu vkombinaci spembrolizumabem byla hodnocena u530pacientek
spokročilým EC léčených 20mg lenvatinibu jednou denně a 200mg pembrolizumabu každé 3týdny.
Nejčastějšíminežádoucímiúčinky průjem únava bolest hlavy hypomagnezemie Nejčastějšímizávažnýmibyly hypertenze Kvůli nežádoucímu účinku došlo kukončení léčby lenvatinibem u30,6% pacientek,kukončení léčby
lenvatinibem a pembrolizumabem u15,3% pacientek. Nejčastějšíminežádoucímiúčinky
tělesné hmotnosti Kvůli nežádoucímu účinku došlo kpřerušení léčby u63,2% pacientek. Kvůli nežádoucímu
účinkudošlo kpřerušení léčby lenvatinibem a pembrolizumabem u34,3% pacientek. Nejčastějšími
nežádoucímiúčinky byly hypertenze snížená chuť kjídlu Kvůli nežádoucím účinkůmdošlo ke snížení dávky lenvatinibu u67,0% pacientek. Nejčastějšími
nežádoucímiúčinky lenvatinibu,byly hypertenze Souhrn nežádoucích účinků vtabulce
Bezpečnostní profil lenvatinibu vmonoterapii je založen na údajích od 452pacientů sDTC a
496pacientů sHCC. To umožňuje charakterizovat pouze časté nežádoucí účinky přípravku upacientů
sDTC a HCC. Nežádoucí účinky uvedené vtéto části jsou založené na bezpečnostních údajích
pacientů sDTC iHCC Bezpečnostní profil lenvatinibu vkombinační terapii je založen na údajích od 530pacientek sEC
léčených lenvatinibem vkombinaci spembrolizumabem Nežádoucí účinky pozorované vklinických studiích s DTC,HCC aEChlášené při podávání
lenvatinibu po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny vtabulce6. Kategorie četnosti nežádoucích
účinků představuje nejkonzervativnější odhad četnosti ze samostatných populací.Nežádoucí účinky,
onichž je známo, že se vyskytují ulenvatinibunebosložek kombinovanéléčby podávaných
samostatně, se mohou vyskytnout během léčby těmito léčivými přípravky vkombinaci,ikdyž tyto
účinky nebyly hlášeny vklinických studiích skombinovanouléčbou.
Další informace týkající se bezpečnosti při podávání lenvatinibu vkombinaci viz SmPC pro
příslušnousložku kombinovanéléčby Frekvence jsou definovány takto:
Velmi častéVkaždé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 6 Nežádoucí účinky hlášené upacientů léčených lenvatinibem§
Třídy
orgánových
systémů
Monoterapie lenvatinibemKombinace s pembrolizumabem
MedDRA)
Infekce a infestace
L2KSC vŽÉRJOTr21é2 SŮvŮNcéF é2ÉROTr21é2 SŮvŮNcéF é2ÉR
HJTa vŽÉRJ62ÚCT23KTí ŽVÉé2É62ÚCT23KTí ŽVÉéPoruchy krve alymfatického systému
L2KSC vŽÉRJdÚŮSVŮé.RŮi2TC2a,‡
Lymfopeniea,‡Leukopeniea,‡
Neutropeniea,‡
Trombocytopeniea,‡
Lymfopeniea,‡
Leukopeniea,‡
Neutropeniea,‡
Anémie
Méně častéInfarkt sleziny
Endokrinní poruchy
L2KSC vŽÉRJě.iŮR.Ú2mkŽě.iŮR.Ú2mkŽ
žNcb2T3 FKŽDCTŽ R.Ú2ŮÉRCSMKŽvTíFŮ
FŮÚSŮTM N1ÚNC/,‡
Zvýšená hladina tyreostimulačního
hormonu vkrvi*
Hypertyreóza
ČastéAdrenální insuficience
Méně častéAdrenální insuficience
Poruchy metabolismu a výživy
L2KSC vŽÉRJě.iŮ1ŽKé2SC2/,‡Hypokalcemie*,‡
Hypokalemie‡
Hypokalemie‡
Hypercholesterolemieb,‡
Hypomagnezemieb,‡
Hypercholesterolemieb,‡
Snížení tělesné hmotnostiHypomagnezemieb,‡
Snížená chuť kjídluSnížení tělesné hmotnosti
Snížená chuť kjídlu
ČastéDehydrataceDehydratace
Psychiatrické poruchy
L2KSC vŽÉRJOTÉŮSTCБŽÉRJOTÉŮSTCPoruchy nervového systému
L2KSC vŽÉRJž3NÚŽRaž3NÚŽRa
*ŮK2ÉR FKŽN.*ŮK2ÉR FKŽN.
y.ÉU2MkC2y.ÉU2MkCБŽÉRJ≥JNTí SŮk1ŮN3 iůíFŮDŽ†
Méně častéSyndrom posteriorní reverzibilní
encefalopatie
Syndrom posteriorní reverzibilní
encefalopatie
MonoparézaCévní mozková příhoda†
Tranzitorní ischemická atakaMonoparéza
Tranzitorní ischemická ataka
Srdeční poruchy
ČastéInfarkt myokarduc,†Prodloužení QT intervalu na
elektrokardiogramu
Srdeční selhání
Prodloužení QT intervalu na
elektrokardiogramu
Snížená ejekční frakce
Méně častéInfarkt myokarduc,†
Srdeční selhání
Snížená ejekční frakce
Cévní poruchy
L2KSC vŽÉRJě2SŮÚŽUC2d, *,†Hemoragied, *,†
Hypertenzee,*
Hypotenze
Hypertenzee,*
ČastéHypotenze
Není známoAneurysmata a arteriální disekce
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
L2KSC vŽÉRJy.ÉrŮTC2y.ÉrŮTCБŽÉRJ6KCéTí 2SVŮKC2†Plicní embolie†
Méně častéPneumotoraxPneumotoorax
Gastrointestinální poruchy
L2KSC vŽÉRJ6Ú042S6Ú042S
%ŽÉRÚŮCTR2ÉRCT3KTí Ž VůCbTí VŮK2ÉRfGastrointestinální a břišní bolestf
ZvraceníZvracení
NauzeaNauzea
Zánět vdutině ústnígZánět vdutině ústníg
Bolest vdutině ústníhBolest vdutině ústníh
ZácpaZácpa
DyspepsieSucho vústech
Sucho vústech
Zvýšenáhladina lipázy‡Zvýšená hladina amylázy‡
Zvýšenáhladina lipázy
Zvýšená hladina amylázy‡
ČastéAnální píštělPankreatitidai
FlatulenceFlatulence
Dyspepsie
Kolitida
Méně častéPankreatitidai
Kolitida
Anální píštěl
Poruchy jater a žlučových cest
L2KSC vŽÉRJžNcb2Tc VCKCÚMVCT N1ÚNCj,*,‡
Hypoalbuminemiej,*,‡Zvýšená alaninaminotransferáza*,‡
Zvýšený bilirubin vkrvij,*,‡
Hypoalbuminemiej,*,‡
Zvýšená alaninaminotransferáza*, ‡
Zvýšená aspartátaminotransferáza*,‡
Zvýšená alkalická fosfatáza vkrvi‡
Zvýšená gamaglutamyltransferáza‡
Zvýšená aspartátaminotransferáza *, ‡
Zvýšená alkalická fosfatáza vkrvi‡
ČastéSelhání jaterk,*,†Cholecystitida
Hepatální encefalopatiel,*,†Abnormální jaterní funkce
Abnormální jaterní funkce
CholecystitidaZvýšená gamaglutamyltransferáza
Méně častéHepatocelulární
poškození/hepatitidam
Selhání jaterk,*†
Hepatální encefalopatiel,†
Hepatocelulární poškození/hepatitidam
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi častéSyndrom palmoplantární
erytrodysestézie
Syndrom palmoplantární
erytrodysestezie
VyrážkaVyrážka
Alopecie
ČastéHyperkeratózaAlopecie
Méně častéHyperkeratóza
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi častéBolest zadBolest zad
ArtralgieArtralgie
MyalgieMyalgie
Bolest vkončetiněBolest v končetině
Muskuloskeletální bolest
ČastéMuskuloskeletální bolest
Méně častéOsteonekróza čelisti
Poruchy ledvin a močových cest
Velmi častéProteinurie*Proteinurie*
Zvýšení kreatininu v krvi‡Zvýšení kreatininu v krvi‡
ČastéSelhání ledvinn, *,†Selhání ledvinn, *,†
Porucha funkce ledvin*
Zvýšená močovina vkrvi
Méně častéNefrotický syndromPorucha funkce ledvin *
Zvýšená močovina vkrvi
Celkové poruchy a reakce vmístě aplikace
L2KSC vŽÉRJtTŽNŽtTŽNŽ
AÉR2TC2AÉR2TC62ÚCr2ÚTí 2DJS62ÚCr2ÚTí 2DJS
БŽÉRJHŽK3RTŮÉRHŽK3RTŮÉR
HJTa vŽÉRJ6ŮÚMéFŽ FŮ42Tí6ŮÚMéFŽ FŮ42Tí
Í2Tí kT3SŮ6íbRaK SCSŮ UŽÉRÚŮCTR2ÉRCT3KTí RÚŽ1Ro
§: Frekvence nežádoucích účinků uvedených vtabulce6nemusí být zcela přisuzovány samotnému lenvatinibu, ale mohou
obsahovat podíl ze základního onemocnění nebo jiných léčivých přípravků používaných vkombinaci.
*: Pro další charakterizaci vizbod4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků.
†: Zahrnuje případy sfatálními následky.
‡: Četnost na základělaboratorních údajů.
Byly zkombinovány následující pojmy:
a:Trombocytopenie zahrnuje trombocytopenii asnížený počet trombocytů. Neutropenie zahrnujeneutropenii a snížený počet
neutrofilů. Leukopenie zahrnuje leukopenii a snížený počet leukocytů.Lymfopenie zahrnuje lymfopenii asnížený počet
lymfocytů.
b:Hypomagnezemie zahrnuje hypomagnezemii asnížený hořčík vkrvi. Hypercholesterolemiezahrnuje hypercholesterolemii
azvýšený cholesterol vkrvi.
c:Infarkt myokardu zahrnuje infarkt myokardu aakutní infarkt myokardu.
d:Zahrnuje všechny krvácivé stavy.
Krvácivé stavy, ke kterým došlo u5 a více subjektů sDTC, byly: epistaxe, hemoptýza, hematurie,kontuze, hematochezie,
krvácení zdásně, petechie, plicní krvácení, rektální krvácení, přítomnost krvevmoči, hematom a vaginální krvácení.
Krvácivé stavy, ke kterým došlo u5 a více subjektů sHCC, byly: epistaxe, hematurie, krvácenízdásně, hemoptýza, krvácení
zjícnových varixů, krvácení zhemoroidů, krvácení zúst, krvácenízkonečníku a krvácení zhorního gastrointestinálního
traktu.
Krvácivé stavy, ke kterým došlo u5 a více subjektů sEC, byly: vaginální krvácení.
e:Hypertenze zahrnuje: hypertenzi, hypertenzní krizi, zvýšený diastolický krevní tlak, ortostatickou hypertenzi a zvýšený
krevní tlak.
f:Gastrointestinální abřišníbolest zahrnuje: břišní diskomfort, bolest břicha, bolest dolní polovinybřicha, bolest horní
poloviny břicha, břišní citlivost, epigastrický diskomfort agastrointestinálníbolest.
g:Zánět vdutině ústní zahrnuje: aftózní stomatitidu, aftózní vřed, erozi dásní, vředy na dásních,puchýře ústní sliznice,
stomatitidu, glositidu, vřed v ústech azánět sliznice.
h:Bolest vdutině ústní zahrnuje: bolest vdutině ústní, glosodynii, bolest dásní, orofaryngeálnídiskomfort,orofaryngeální
bolest a diskomfort jazyka.
i:Pakreatitida zahrnuje: pankreatitidu a akutní pankreatitidu.
j:Hyperbilirubinemie zahrnuje: hyperbilirubinemii, zvýšený bilirubin vkrvi, ikterus a zvýšenýkonjugovaný bilirubin.
Hypalbuminemie zahrnuje hypalbuminemii a sníženou hladinu albuminuvkrvi.
k:Selhání jater zahrnuje: selhání jater, akutní selhání jater a chronické selhání jater.
l:Hepatální encefalopatie zahrnuje: hepatální encefalopatii, jaterní kóma, metabolickou encefalopatii aencefalopatii.
m:Hepatocelulární poškození ahepatitida zahrnuje: polékové poškození jater, jaterní steatózuacholestatické poškození
jater.
n:Případy renálního selhání zahrnují: akutní prerenální selhání, renální selhání, akutní renální selhání,akutní poškození
ledvin arenální tubulární nekrózu.
o:Píštěle mimo gastrointestinální trakt zahrnují případy píštělí, které se vyskytly mimo žaludekastřevo, jako píštěle
tracheální, tracheoezofageální, ezofageální,postihující ženské pohlavní ústrojíakožní píštěl.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hypertenze Vpivotní studii SELECT fázeIII zvýšeného diastolického krevního tlaku azvýšeného krevního tlakuléčených lenvatinibem a16,0% pacientů ve skupině léčené placebem. Medián doby do nástupu
upacientů léčených lenvatinibem byl 16dnů. Nežádoucí účinky 3.nebo vyššího stupně 1nežádoucího účinku 4.stupně3,8% pacientů léčených placebem. Ve většině případů ustoupily nebo byly vyřešeny po přerušení
léčby nebo snížení dávky, ke kterému bylo přistoupeno u13,0%, resp. 13,4%pacientů. U1,1%
pacientů vedla hypertenze ktrvalému ukončení léčby.
HCC
Ve studii REFLECT fáze IIItlaku, zvýšeného diastolického krevního tlaku a ortostatické hypertenzeléčených lenvatinibem a 3. stupeň hypertenze se vyskytl u 23,5%. Medián doby do nástupu činil dní. Většina případů se zotavila po přerušení podávání dávky nebo její redukci kčemuž došlo u 3,6%
a 3,4% pacientů vtomto pořadí. Jeden subjekt EC
Ve studii309 fázeIII pembrolizumab hlášena u65% pacientek. Nežádoucí účinky 3.nebo vyššího stupně se vyskytly
u38,4% pacientek léčených lenvatinibem plus pembrolizumabem. Medián doby do nástupu
upacientek léčených lenvatinibem a pembrolizumabem byl 15dnů. Kpřerušení léčby lenvatinibem
došlo u11,6% pacientek, ke snížení dávky lenvatinibu u17,7% pacientek a kukončení léčby
lenvatinibem u2,0% pacientek.
Proteinurie Vpivotní studii SELECT fázeIII lenvatinibem au3,1% pacientů ve skupině léčené placebem. Medián doby do nástupu byl 6,7týdnů.
Nežádoucí účinky 3.stupně se objevily u10,7% pacientů léčených lenvatinibem; upacientů léčených
placebem se neobjevily žádné. Ve většině případů ustoupily nebo byly vyřešeny po přerušení léčby
nebo snížení dávky, ke kterému bylo přistoupeno u16,9%, resp. 10,7% pacientů. U0,8% pacientů
vedla proteinurie ktrvalému ukončení léčby.
HCC
Ve studii REFLECT fáze III lenvatinibem a ke 3. stupni nežádoucích účinků došlo u 5,9%. Medián doby donástupu činil
6,1týdnů. Většina případů se zotavila po přerušení podávání dávky nebo její redukci, kčemuž došlo u
6,9% a 2,5% pacientů vtomto pořadí. Proteinurie vedla ktrvalému ukončení léčby u 0,6% pacientů.
EC
Ve studii309 fázeIIIplus pembrolizumabem a nežádoucí účinky ≥ 3.stupně se vyskytly u5,4% pacientek. Medián doby
do nástupu byl 34,5dnů. Kpřerušení léčby lenvatinibem došlo u6,2% pacientek, ke snížení dávky
lenvatinibu u7,9% pacientek a kukončení léčby lenvatinibem u1,2% pacientek.
Renální selhání aporucha funkce ledvin Vpivotní studii SELECT fázeIII se rozvinula porucha funkce ledvin poruchy funkce ledvin ≥3.stupněselhání nebo porucha funkce ledvin HCC
Ve studii REFLECT fáze III ledvin / poruše funkce ledvin. Nežádoucí účinky 3. stupně nebo vyšší se vyskytly u 1,9% pacientů
léčených lenvatinibem.
Ve studii309 fázeIIIpembrolizumabem rozvinulo renální selhání / porucha funkce ledvin. Nežádoucí účinky ≥3.stupně se
vyskytly u4,2% pacientek.Medián doby do nástupu byl 86,0dnů. Kpřerušení léčbylenvatinibem
došlo u3,0% pacientek, ke snížení dávky lenvatinibu u1,7% pacientek a kukončení léčby
lenvatinibem u1,2% pacientek.
Srdeční dysfunkce Vpivotní studii SELECT fázeIII u6,5% pacientů placebo HCC
Ve studii REFLECT fáze IIIselhání, kardiogenního šoku a kardiopulmonálního selhání≥3.stupněEC
Ve studii309 fázeIIIlenvatinibem plus pembrolizumabem a nežádoucí účinky ≥3.stupně se vyskytly u0,5% pacientek.
Medián doby do nástupu byl 112,0dnů. Ke snížení dávky lenvatinibu ikukončení léčby lenvatinibem
došlo u0,2% pacientek.
Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatieleukoencefalopatie DTC
Vpivotní studii SELECT fázeIII PRES HCC
Ve studii REFLECT fáze IIIlevantinibem.
Mezi 1823pacienty léčenými vklinických studiích s lenvatinibem v monoterapii bylo 5případů
ukončení podávání všechny odezněly.
EC
Ve studii309 fázeIIIkjednomu případu PRES Hepatotoxicita Vpivotní studii SELECT fázeIII souvisejícími sjátry hypalbuminemie včetně zvýšené alaninaminotransferázy aspartátaminotransferázy lenvatinib vs.0placebolenvatinibem byl 12,1týdne. Nežádoucí účinky související sjátry 3.nebo vyššího stupně 1případu selhání jater 5.stupněs0,8% pacientů léčených placebem. Nežádoucí účinky související sjátry vedly kpřerušení léčby
u4,6% pacientů, kúpravě dávkování u2,7% pacientů aktrvalému ukončení léčby u0,4% pacientů.
Mezi 1166pacienty léčenými lenvatinibem byly 3případy následky. Kjednomu případu došlo upacienta, který neměl jaterní metastázy. Rovněž se objevil
případ akutní hepatitidy upacienta bez jaterních metastáz.
HCC
Ve studii REFLECT fáze III účinky zvýšený bilirubin vkrvi alaninaminotransferázu gammaglutamyltransferázu hepatotoxických nežádoucích účinků činil 6,4týdne. Hepatotoxické nežádoucí účinky více než 3.
stupně se vyskytly u 26,1% pacientů léčených lenvatinibem. K selhání jater u 12pacientůfatálních případů u 4 pacientůk 17 vramenu se sorafenibem. Hepatotoxické nežádoucí účinky vedly kpřerušení podávání u 12,2% a ke
snížení dávky u 7,4% pacientů léčených lenvatinibem a ktrvalému ukončení u 5,5%.
Vklinických hodnoceních, ve kterých 1327pacientů dostávalo levatinib v monoterapii vjiných
indikacích než HCC, bylo selhání jater poškození jater u 2pacientů poškození u 1 pacienta EC
Ve studii309 fázeIIIlenvatinibem plus pembrolizumabem a nežádoucí účinky ≥3.stupně se vyskytly u12,1% pacientek.
Medián doby do nástupu byl 56,0dnů. Kpřerušení léčby lenvatinibem došlo u5,2% pacientek, ke
snížení dávky lenvatinibu u3,0% pacientek a kukončení léčby lenvatinibem u1,2% pacientek.
Arteriální tromboembolie Vpivotní studii SELECT fázeIII a2,3% pacientů ve skupině užívající placebo hlášeny případy arteriální tromboembolie.
HCC
Ve studii REFLECT fáze IIIpacientů léčených lenvatinibem.
Mezi 1823pacienty léčenými vklinických hodnoceních levatinibem vmonoterapii bylo 10případů
sfatálními následky.
EC
Ve studii309 fázeIIIlenvatinibem plus pembrolizumabem a nežádoucí účinky ≥3.stupně se vyskytly u2,2% pacientek.
Medián doby do nástupu byl 59,0dnů. Kpřerušení léčby lenvatinibem došlo u0,2% pacientek,
kukončení léčby lenvatinibem u2,0% pacientek.
Krvácení Vpivotní studii SELECT fázeIII lenvatinibem Mezi nežádoucí účinky, které se objevily sincidencí ≥0,75% vporovnání splacebem patřily:
epistaxe krvácení mezi 16pacienty, kterým byl podáván lenvatinib ana začátku studie měli metastázy vCNS, vyskytl
1případ fatálníhointrakraniálního krvácení.
Medián doby do prvního nástupu upacientů léčených lenvatinibem byl 10,1týdne. Mezi pacienty
léčenými lenvatinibem apacienty léčenými placebem nebyly pozorovány žádné rozdíly vincidenci
závažných nežádoucích účinků ukončení léčby vs.3,8%HCC
Ve studii REFLECT fáze III ≥3.stupně. Nežádoucí účinky 3.stupně se vyskytly ve 3,4%, nežádoucí účinky 4.stupně ve 0,2% a pacientů části zažívacího traktu, intestinální krvácení a nádorového krvácení. Medián do doby prvního nástup
byl 11,9 týdnů. Krvácivé příhody vedly kpřerušení dávky ve 3,2% nebo ke snížení dávky u 0,8%
pacientů a kukončení léčby u 1,7% pacientů.
Napříč klinickými hodnoceními, ve kterých 1327pacientů dostávalo lenvatinib v monoterapii
vindikacích jiných než HCC, bylo u2% pacientů hlášeno krvácení ≥3.nebo vyššího stupně,
u3pacientů včetně arteriálního krvácení, hemoragické cévní mozkové příhody, intrakraniálního krvácení,
intrakraniálního nádorového krvácení, hematemezy, meleny, hemoptýzy anádorového krvácení.
EC
Ve studii309 fázeIIIplus pembrolizumabem a nežádoucí účinky ≥3.stupně se vyskytly u3,0% pacientek. Medián doby
do nástupu byl 65,0dnů. Kpřerušení léčby lenvatinibem došlo u1,7% pacientek, ke snížení dávky
lenvatinibu u1,2% pacienteka kukončení léčby lenvatinibem u1,7% pacientek.
Hypokalcemie Vpivotní studii SELECT fázeIII lenvatinibem; upacientů ve skupině léčené placebem nebyly hlášeny žádné případy. Medián doby do
prvního nástupu upacientů léčených lenvatinibem byl 11,1týdne. Nežádoucí účinky 3.nebo 4.stupně
závažnosti se objevily u5,0%pacientů léčených lenvatinibem; upacientů léčených placebem se
neobjevily žádné. Většina nežádoucích účinků vymizela po podpůrné léčbě, aniž by muselo dojít
kpřerušení léčby nebo snížení dávky; ke kterému bylo přikročeno u1,5%, resp.1,1% pacientů;
u1pacienta shypokalcemií 4.stupně byla léčba trvale ukončena.
HCC
Ve studii REFLECT fáze III účinky 3.stupně, ke kterým docházelo u 0,4%. K přerušení dávkování lenvatinibu zdůvodu
hypokalcemie došlo u jednoho subjektu podávání.
EC
Ve studii309 fázeIIIlenvatinibem plus pembrolizumabem a nežádoucí účinky ≥3.stupně se vyskytly u1,0% pacientek.
Medián doby do nástupu byl 148,0dnů. Nebyly hlášeny žádné úpravy dávek lenvatinibu.
Gastrointestinální perforace atvorba píštělí Vpivotní studii SELECT fázeIII tvorby píštělí u1,9% pacientů ve skupině léčené lenvatinibem au0,8% pacientů ve skupině užívající
placebo.
HCC
Ve studii REFLECT fáze IIIhlášeny u 1,9% pacientů léčených lenvatinibem.
EC
Ve studii309 fázeIIIlenvatinibem plus pembrolizumabem a nežádoucí účinky ≥3.stupně se vyskytly u2,5% pacientek.
Medián doby do nástupu byl 117,0dnů. Kukončení léčby lenvatinibem došlo u1,0% pacientek.
Případy gastrointestinální perforace byly hlášeny u3,9% pacientek léčených lenvatinibem plus
pembrolizumabem a nežádoucí účinky ≥3.stupně se vyskytly u3,0% pacientek. Medián doby do
nástupu byl 42,0dnů. Kpřerušení léčby lenvatinibem došlo u0,5% pacienteka kukončení léčby
lenvatinibem u3,0% pacientek.
Fistuly mimo gastrointestinální trakt úmrtím. Případy píštělí vjiných částech těla než žaludku astřevě byly pozorovány urůzných indikací.
Nežádoucí účinky byly hlášeny vrůzných fázích během léčby vrozmezí od dvou týdnů do více než
1roku od zahájení podávání lenvatinibu. Medián latence je přibližně 3měsíce.
Prodloužení QT intervalu Vpivotní studii SELECT fázeIII skupině léčené lenvatinibem au1,5% pacientů ve skupině užívající placebo. Incidence prodloužení
QT intervalu na více než 500ms byla ve skupině léčené lenvatinibem2% ve srovnání sžádným
případem ve skupině užívající placebo.
HCC
Ve studii REFLECT fáze III lenvatinibem léčených pacientů. Incidence prodloužení intervalu QTcFvětší než 500ms činila 2,4%.
EC
Ve studii309 fázeIIIlenvatinibem plus pembrolizumabem a nežádoucí účinky ≥3.stupně se vyskytly u0,5% pacientek.
Medián doby do nástupu byl 115,5dnů. Kpřerušení léčby lenvatinibem došlo u0,2% pacientek a ke
snížení dávky lenvatinibu u0,5% pacientek.
Zvýšený tyreostimulační hormon vkrvi Vpivotní studii SELECT fázeIII nebo rovnu 0,5mU/l. Upacientů snormální výchozí hladinou TSH bylo po zahájení léčby
pozorováno zvýšení hladiny TSH nad 0,5mU/l u57% pacientů léčených lenvatinibem vesrovnání se
14% pacientů léčených placebem.
HCC
Ve studii REFLECT fáze IIIlimit normální hodnoty. Zvýšení TSH nad horní limit normální hodnoty bylo pozorováno po výchozím
stavu u 69,6% pacientů léčených lenvatinibem.
EC
Ve studii309 fázeIIIlenvatinibem plus pembrolizumabem a nežádoucí účinky ≥3.stupně se vyskytly u1,2% pacientek.
Medián doby do nástupu byl 62,0dnů. Kpřerušení léčby lenvatinibem došlo u2,2% pacientek a ke
snížení dávky lenvatinibu u0,7% pacientek.
Zvýšená hladina tyreostimulačního hormonu vkrvi byla hlášena u12,8% pacientek léčených
lenvatinibem plus pembrolizumabem a užádné se nevyskytly nežádoucí účinky ≥3.stupně.
Kpřerušení léčby došlo u0,2% pacientek.
Průjem Vpivotní studii SELECT fázeIII lenvatinibem ≥3.stupněHCC
Ve studii REFLECT fáze IIIEC
Ve studii309 fázeIIIpembrolizumabem snížení dávky lenvatinibu u11,1% pacientek a kukončení léčby lenvatinibem u1,2% pacientek.
Pediatrická populace
Utéto populace nejsou dosud dostupné žádné klinické údaje Další zvláštní populaceStarší pacienti
DTC
Upacientů ve věku ≥75 let byla větší pravděpodobnost výskytu hypertenze 3.nebo 4.stupně,
proteinurie, snížené chutě kjídlu adehydratace.
HCC
Pacienti ve věku ≥75let měli vyšší pravděpodobnost výskytu hypertenze, proteinurie, snížené chuti k
jídlu, astenie, dehydratace, závratí, malátnosti, periferního otoku, pruritu a hepatální encefalopatie. K
hepatální encefalopatii došlo ve více než dvojnásobku případů u pacientů ve věku ≥75let než u pacientů <75let charakteristikami onemocněním na začátku léčby nebo se souběžnými léčivými přípravky. Vtéto
věkové skupině také docházelo ke zvýšené incidenci arteriální tromboembolie.
EC
Pacientky ve věku ≥75let měly vyšší pravděpodobnost výskytu infekcí močových cest a hypertenze
≥3.stupně Pohlaví
DTC
Užen se více vyskytovala hypertenze zatímco umužů se častěji vyskytovala snížená ejekční frakce, gastrointestinální perforace atvorba
píštělí.
HCC
Ženy měly vyšší incidenci hypertenze, únavy, prodloužení QT na EKG a alopecie. Muži měli vyšší
incidenci trombocytů. Selhání jater bylo pozorováno pouze u mužů.
Etnický původ
DTC
Incidence periferního edému, hypertenze, únavy, PPE, proteinurie, stomatitidy, trombocytopenie
amyalgie byla vyšší europoidního etnika, zatímco upacientů europoidního etnika byla vyšší incidence průjmu, snížené
tělesné hmotnosti, nauzey, zvracení, zácpy, astenie, bolesti břicha, bolesti vkončetině asucha
vústech. Větší část pacientů asijského etnického původu měla ve srovnání spacienty europoidního
etnika snížení dávky lenvatinibu; medián doby do prvního snížení dávky aprůměrná užitá denní dávka
byly nižší upacientů asijského etnického původu ve srovnání spacienty europoidního etnika.
HCC
Asijští pacienti měli vyšší incidenci proteinurie, sníženého počtu neutrofilů, sníženého počtu
trombocytů, sníženého počtu leukocytů a PPE než pacienti bílého etnického původu, zatímco pacienti
bílého etnického původu měli vyšší incidenci únavy, hepatální encefalopatie, akutního poškození
ledvin, úzkosti, astenie, nauzey, trombocytopenie a zvracení.
EC
Incidence anémie, malátnosti, sníženého počtu neutrofilů, stomatitidy, sníženého počtu trombocytů,
proteinurie a PPE byla vyšší europoidního etnika, zatímco upacientek europoidního etnika byla vyšší incidence zánětu sliznic,
bolesti břicha, průjmu, infekce močových cest, snížení tělesné hmotnosti, hypomagnezemie, závrati,
astenie a únavy.
Hypertenze ve výchozím stavu
DTC
Upacientů shypertenzí ve výchozím stavu byla incidence hypertenze, proteinurie, průjmu a
dehydratace 3.nebo 4.stupně vyšší atito pacienti zaznamenali více závažných případů dehydratace,
hypotenze, plicní embolie, maligní pleurální efuze, atriální fibrilace agastrointestinálních příznaků
Porucha funkce jate
DTC
Upacientů sporuchou funkce jater ve výchozím stavu byla vyšší incidence hypertenze aPPE avyšší
incidence hypertenze, astenie, únavy ahypokalcemie 3.nebo 4.stupně ve srovnání spacienty
snormální funkcí jater.
HCC
Pacienti svýchozím skóre 6na stupnici Child-Pugh REFLECTselhání jater vporovnání spacienty s výchozím skóre CP 5. Případy hepatotoxicity a krvácení se také
vyskytovaly svyšší incidencí u pacientů se skóre CP 6vporovnání spacienty s CP skóre Porucha funkce ledvin
DTC
Upacientů sporuchou funkce ledvin ve výchozím stavu byla vyšší incidence hypertenze, proteinurie,
únavy, stomatitidy, periferního edému, trombocytopenie, dehydratace, prodlouženého QT intervalu na
elektrokardiogramu, hypotyreózy, hyponatremie, zvýšeného tyreostimulačního hormonu vkrvi
apneumonie 3.nebo 4.stupně ve srovnání spacienty snormální funkcí ledvin. Utěchto pacientů byla
také zaznamenána vyšší incidence renálních nežádoucích účinků atendence kvyšší incidenci jaterních
nežádoucích účinků.
HCC
Pacienti s výchozí poruchou funkce ledvin měli vyšší indidenci únavy, hypotyreózy, dehydratace,
průjmu, snížené chuti k jídlu, proteinurie a hepatální encefalopatie. Tito pacienti také měli vyšší
incidenci renálních nežádoucích účinků a arteriálních tromboembolií.
Pacienti stělesnou hmotností <60kg
DTC
Upacientů snízkou tělesnou hmotností hypokalcemie a hyponatremie 3.nebo 4.stupně atendence kvyšší incidenci snížené chuti kjídlu
3.nebo 4.stupně.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů arizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v DodatkuV.
4.9Předávkování
Nejvyšší dávky lenvatinibu podávaného vklinických studiíchbyly 32mg a40mg denně.Vklinických studiích se objevily náhodné chyby vmedikaci vedoucí kjednorázovým dávkám 40až
48mg. Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky při těchto dávkách byly hypertenze, nauzea,
průjem, únava, stomatitida, proteinurie,bolest hlavy azhoršení PPE. Byly rovněž hlášeny případy
předávkování lenvatinibem zahrnující jednorázová podání 6-až 10násobku doporučené denní dávky.
Tyto případy byly spojeny svýskytem nežádoucích účinků ve shodě se známým bezpečnostním
profilem lenvatinibu Příznaky a léčba
Na předávkování lenvatinibem neexistuje žádné specifické antidotum. Vpřípadě podezření na
předávkování se má přerušit podávání lenvatinibu aposkytnout vhodná podpůrná léčba.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EXLenvatinib je multikinázový inhibitor, ukterého byly in vitro a in vivoprokázány zejménaantiangiogenní vlastnosti a na modelech in vitrobyla také pozorována přímá inhibice růstu nádoru.
Mechanismus účinku
Lenvatinib je inhibitor receptorové tyrosinkinázy receptorů pro vaskulární endoteliální růstový faktor VEGFR1 růstový faktor pro fibroblasty FGFR1, 2, 3 a4, receptoru pro růstový faktor pro trombocyty PDGFRα,
KIT aRET.
Navíc lenvatinib měl selektivní a přímou antiproliferační aktivitu vhepatocelulárních buněčných
liniích závislých na aktivované signalizaci FGFR, což se přičítá inhibici signalizace FGFR
lenvatinibem.
Vsyngenickýchmodelech myších nádorůsnižoval lenvatinib počet makrofágůspojených stumory,
zvyšoval počet aktivovanýchcytotoxickýchTlymfocytůa vporovnání se samostatnou léčbou
prokazoval vkombinaci smonoklonální protilátkou proti PD-1 větší protinádorovou aktivitu.
Přestože mechanismus účinku pro hypertenzi nebyl studován přímo slenvatinibem, předpokládá se, že
je zprostředkován inhibicí VEGFR2 vendoteliálních buňkách cév. Podobně přestože nebyl přímo
studován, se předpokládá, že mechanismus účinku pro proteinurii je zprostředkován regulací VEGFRa VEGFR2 vpodocytech glomerulu směrem dolů.
Mechanismus účinku pro hypotyreózu není zcela objasněn.
Klinická účinnost
Diferencovaný karcinom štítné žlázy refrakterní na léčbu radioaktivním jódem
Studie SELECT byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná
klinická studie, která byla provedena na 392pacientech sdiferencovaným karcinomem štítné žlázy
refrakterním na léčbu radioaktivním jódem snezávisle provedeným, centrálně hodnoceným
radiografickým průkazem progrese onemocnění do 12měsíců Refrakterita na léčbu radioaktivním jódem byla definována jako jedna nebo více měřitelných lézí buď
snedostatečným vychytáváním jódu, nebo sprogresí ipřes léčbu radioaktivním jódem skumulativní aktivitou RAI>600mCi nebo 22GBq uposlední dávky minimálně 6měsíců před
vstupem do studie. Randomizace byla stratifikována dle geografických oblastí Amerika aostatnípodstoupili 1předchozí cílenou léčbu VEGF/VEGFRukazatelem účinnosti bylo přežití bez progrese onemocnění nezávislého radiologického posudku spoužitím kritérií hodnocení odpovědi usolidních nádorů
RECIST celkový výskyt odpovědí acelkové přežití. Pacienti ve skupině léčené placebemsi mohli vybrat léčbu
lenvatinibem vdobě potvrzení progrese onemocnění.
Vybraní pacienti směřitelným onemocněním dle kritérií RECIST1.1 byli randomizováni vpoměru
2:1 do skupiny užívající 24mg lenvatinibu jednou denně skupinách. Z392randomizovaných pacientů bylo 76,3% neléčených předchozí cílenou léčbou
VEGF/VEGFR, 49,0% představovalo ženy, 49,7% byli Evropané amedián věku činil 63let.
Zhistologického hlediska mělo 66,1% potvrzenou diagnózu papilárního karcinomu štítné žlázy
a33,9% mělo folikulární karcinom štítné žlázy, který byl ve 14,8% zHürthleho buněk ave 3,8% ze
světlých buněk. Metastázy byly přítomny u99% pacientů: vplicích u89,3%, lymfatických uzlinách
u51,5%, kostech u38,8%, játrech u18,1%, pohrudnici u16,3% avmozku u4,1%. Uvětšiny
pacientů odpovídalo skóre ECOG hodnotě0; u42,1% bylo dosaženo hodnoty 1au 3,9% hodnoty
větší než1. Medián kumulativní aktivity RAI podávaného před vstupem do studie byl 350mCi
Statisticky významné prodloužení PFS bylo prokázáno upacientů léčených lenvatinibem vporovnání
spacienty užívajícími placebo všech podskupinách dle věku subtypu,geografické oblasti a u pacientů, kteří nepodstoupili žádnou nebo podstoupili 1 předchozí
cílené léčby VEGF/VEGFR. Po nezávislém potvrzení progrese onemocnění přešlo vdobě primární
analýzy účinnosti 109užívající lenvatinib votevřeném uspořádání.
Výskyt objektivních odpovědí radiologického hodnocení byl významně vporovnání se skupinou léčenou placebem CR a165pacientů a2Medián doby do prvního snížení dávky činil 2,8měsíců. Medián doby do objektivní odpovědi činil
2,0lenvatinib, bylo u70,4% pozorováno dosažení odpovědi 30.dne nebo do 30dnů po zahájení 24mg
dávky.
Analýza celkového přežití byla negována skutečností, že pacienti léčení placebem spotvrzenou
progresí onemocnění mohli přejít do skupiny užívající lenvatinib votevřeném uspořádání. Vcelkovém
přežití nebyl mezi léčenými skupinami vdobě primární analýzy účinnosti žádný statisticky významný
rozdíl skupinou užívající lenvatinib, ani skupinou přecházející zplaceba.
Tabulka7Výsledky hodnocení účinnosti u pacientů DTC
Lenvatinib
n=Placebo
n=Přežití bez progrese onemocnění Počet případů progrese nebo úmrtí bJďh*bJďht RG;195 VEGF/VEGFR 6Ův2R iŽéC2TR0 ÉŮV421RCNTí ŮDiŮNaDí TŽ KJvVM eYpÁnB enIz5px eÁzřp
eBřY ≥OpeřBzZěŮDTŮRŽ ib<0,Počet úplných odpovědíPočet částečných odpovědíMedián doby do objektivní odpovědi,dměsíce
2,0 Tabulka7Výsledky hodnocení účinnosti u pacientů DTC
Lenvatinib
n=Placebo
n=Celkové přežití
Počet případů úmrtí Poměr rizik onemocnění; VEGF/VEGFR, vaskulární endoteliální růstový faktor / receptor pro vaskulární
endoteliální růstový faktor.
a: Nezávislý radiologický posudek.
b:Stratifikováno dle regionů d:Vypočteno pomocí Kaplan-Meierovy metody; 95% CI bylo sestaveno pomocí zobecněné
Brookmeyerovy aCrowleyho metody upacientů snejlepším celkovým počtem úplných
odpovědí nebo částečných odpovědí.
e:Bez úpravy vzhledem kvlivu změny skupiny.
Obrázek1Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese onemocnění –DTC
CI, interval spolehlivosti; NE, neodhadnutelné.
Hepatocelulární karcinom
Klinická účinnost a bezpečnost lenvatinibu byla hodnocena vmezinárodní, multicentrické, otevřené,
randomizované studii fáze III karcinomem Celkově bylo randomizováno 954pacientů v poměru 1:1, kteří dostávali buď lenvatinib [výchozí tělesná hmotnost ≥60kg] nebo 8mg [výchozí tělesná hmotnost <60kg]denně perorálně nebo sorafenib 400mg podávaný dvakrát denně perorálně.
Pacienti byli způsobilí kúčasti, pokud měli funkční stav jater Child-Pugh A a s ECOG PS Cooperative Oncology Group Performance Statuspodstoupili předchozí systémovou protinádorovou léčbu kvůli pokročilému/neresekovatelnému HCC
Medián Placebo 3,6 Čas nebo jakoukoliv předchozí léčbu anti-VEGF.Cílové léze dříve léčené radioterapií nebo lokoregionální
terapií musely vykazovat radiografický důkaz progrese onemocnění.Vyloučeni byli také pacienti
spostižením ≥50% jater, jasnou invazí do žlučovodu nebo hlavní větve v. portae Demografické a výchozí charakteristiky onemocnění byly podobné u skupin léčených
lenvatinibem i sorafenibem a jsou uvedeny níže pro všech 954 randomizovaných pacientů:
Medián věku:62let
Muži:84%
Běloši:29%, Asiaté:69%, černoši nebo Afroameričané:1,4 %
Tělesná hmotnost:<60kg –31%, 60–80kg –50%, >80kg –Skóre ECOG PS0:63%, skóre ECOG PS 1:Child-Pugh A:99%, Child-Pugh B:1%
Etiologie:hepatitida B Absence makroskopické invaze v. portae Základní cirhóza Předchozí léčby: hepatektomie transarteriální ethanolová injekce Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití OS vůči sorafenibu sHR = 0,92 [95% CI zintervalu 12,3měsícům uvedeny vtabulce 8níže.
Tabulka 8 Výsledky účinnosti ze studie REFLECT u HCC
Parametr účinnostiPoměr rizikaa, bMediánLenvatinib
ORRc, f, gDatum ukončení sběru dat: 13. listopadu aPoměr rizika modelu, včetně léčené skupiny jako faktoru.
bStratifikováno podle regionu invaze v. portae nebo extrahepatální šíření nebo oboje tělesná hmotnost cVýsledky jsou založeny na potvrzených a nepotvrzených odpovědích.
dP-hodnota je určena pro test superiority lenvatinibu vůči sorafenibu.
eKvartily jsou odhadované Kaplan-Meierovou metodou a 95% CI je odhadován pomocí
generalizované Brookmeyerovy a Crowleyovy metody
fVýskyt odpovědi gPodle retrospektivní analýzy nezávislého radiologického hodnocení. Medián doby trvání
objektivní reakce činila 7,3 měsíců u sorafenibu.
Obrázek 2Kaplan-Meierova křivka celkového přežití –HCC
1.Datum ukončení sběru údajů = 13. listopadu 2.Hranice noninferiority u poměru rizika 3.Medián byl odhadován Kaplan-Meierovou metodou a 95% interval spolehlivosti byl vytvořen
pomocí generalizované Brookmeyerovya Crowleyovy metody.
4.HR se odhadoval z Coxova proporcionálního modelu rizika s léčbou jako nezávislou
proměnnou a stratifikovanou pomocí stratifikačních faktorů IxRS. K navázání byla použita
Efronova metoda.
5.+ = cenzorovaná pozorování.
U analýz podskupiny podle stratifikačních faktorů obou, skóre ECOG PS 0 nebo 1, tělesná hmotnost <60kgnebo ≥60kg a regionupřednostňoval lenvatinib nad sorafenibem svýjimkou západního regionu [HR 1,08 1,42], pacientů bez EHS [HR 1,01 1,05 Medián doby trvání léčby činil 5,7měsíců 7,4Vobou ramenech studie REFLECT byl medián OS přibližně o 9měsíců delší u subjektů, které
dostávaly následnou protinádorovou léčbu než u těch, které ji nedostávaly. V ramenu s lenvatinibem
byl mediánOS 19,5měsíce protinádorovou léčbu se sorafenibem byl medián OS 17,0měsíců protinádorovou léčbu byl delší o přibližně 2,5měsíce u lenvatinibu vporovnání se sorafenibem u obou podskupin subjektů
Karcinom endometria
Účinnost lenvatinibu vkombinaci spembrolizumabem byla zkoumána ve studii309, randomizované,
multicentrické, otevřené, aktivně kontrolované studii prováděné upacientekspokročilým EC, které
dříve podstoupilyalespoň jednu chemoterapiina bázi platinyvjakémkoli režimu, včetně
neoadjuvantníhoaadjuvantního. Celkem mohlybýtúčastnice léčenyaž dvě terapiemiobsahujícími
platinu, pokud jedna byla v neoadjuvantnímneboadjuvantním režimu. Ze studie byly vyloučeny
pacientky sendometriálním sarkomem autoimunitní onemocnění nebo jejichž zdravotnístav vyžadovalimunosupresi. Randomizace byla
stratifikovaná podle stavureparace chybného párování Medián vdě
pod
obn
ost
Čas pomocí ověřeného testu IHC. Třída pMMR byla dále stratifikována podle stavu výkonnosti ECOG,
geografické oblasti a předchozíhoozařování voblasti pánve. Pacientky byly randomizovány jednoho znásledujících léčebných ramen:
lenvatinib 20mg perorálně jednou denně vkombinaci spembrolizumabem 200mg
intravenózně každé 3týdny.
podle volbyzkoušejícího zahrnující buďdoxorubicin 60mg/m2každé3týdny nebo
paklitaxel 80mg/m2týdněpo dobu3týdnů/1týden pauza.
Léčbalenvatinibem a pembrolizumabem pokračovala až do progrese nemoci definované dle RECIST
v1.1 a ověřené zaslepenou nezávislou centrální revizí vpřípadě pembrolizumabu maximálně 24měsíců. Podávání studijní léčbybylopovoleno i po progresi
nemoci definované dle RECIST,pokud podle úsudku zkoušejícího měla pacientkazléčby klinický
prospěcha léčba byla tolerovaná. Celkem 121 ze 411 apembrolizumabem pokračovalo ve studijní terapii ipo progresi nemoci definované dle RECIST.
Medián trvání terapie po progresi byl 2,8měsíců.Hodnocení stavu nádoru se provádělo každých
8týdnů.
Celkem bylo do studie zařazeno827pacienteka randomizovánodo skupiny užívajícílenvatinib
vkombinacispembrolizumabemdoxorubicin věku 65letčernošek; ECOG PS0 nádorudMMR. Histologicképodtypybylyendometriálníkarcinom světlobuněčný karcinompodstoupilo systémovou léčbuEC: 69% jednu, 28% dvěa 3% tři nebo vícesystémových terapií.
Třicet sedm procent pacientek podstoupilo pouze jednu předchozí neoadjuvantníneboadjuvantní
terapii.
Medián trvánístudované léčbybyl7,6měsícůlenvatinibubyl6,9měsícůPrimárními parametry hodnocení účinnosti bylyOS a PFSRECIST1.1svyužitímRECIST1.1. Vpředem specifikované průběžné analýze smediánem dobynásledného
sledování 11,4měsíce OS aPFS vpopulaciall-comer.
Výsledky účinnosti podle podskupinMMR byly konzistentní scelkovými výsledky studie.
Předem specifikovaná konečnáanalýza OS sdalší dobou následného sledování přiližně 16měsíců
odprůběžné analýzy byla provedena bez úpravy na multiplicitu.Výsledkyhodnocení účinnosti vpopulaciall-comerjsou
shrnutyvtabulce9.Kaplanovy-Meierovykřivkykonečnéanalýzy OS aprůběžné analýzy PFS jsou
uvedeny na obrázku3 aTabulka9 Výsledky hodnocení účinnosti u karcinomu endometria ve studiiParametrLENVIMA
spembrolizumabem
n =Doxorubicin nebo
paklitaxel
n =OS
PočetMedián vměsících spembrolizumabem
n =Doxorubicin nebo
paklitaxel
n =PFSd
Počet Medián v měsícíchORReMedián vměsícíchgaNa základěstratifikovanéhoCoxovaregresního modelu
bJednostranná nominální hodnotap na základěstratifikovaného log-rank testu
doby následného sledování 11,4měsíce dosaženo statisticky významnépřevahy pro OS vporovnání kombinace lenvatinibu
apembrolizumabu sdoxorubicinem nebo paklitaxelem0,75], hodnotap<0,0001cJednostranná hodnotap na základě stratifikovaného log-rank testu
dVpředem specifikované průběžné analýze
eOdpověď: Nejlepší objektivní odpověď potvrzená jako úplná nebo částečná
odpověď
fNa základě metodyMiettinen-Nurminenastratifikované stavem výkonnostiECOG,
geografickýmregionemapředchozím ozařováním v oblasti pánve.
gNa základě odhadu Kaplan-Meierovou metodou
Obrázek3Kaplan-Meierova křivka celkového přežití ve studii*Na základě konečné analýzy specifikované protokolem
Medián LENVIMA + Pembrolizumab18,7 Nominální phodnota<0,Pra
vdě
pod
obn
ost
pře
žití
Míra OSve12měsícíchMíra OSve 24měsících
LENVIMA + Pembrolizumab63%41%Doxorubicin neboPaklitaxel49%1.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.Čas Počet pacientů vriziku:
LENVIMA + Pembrolizumab
Doxorubicin neboPaklitaxel
Obrázek4Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese onemocnění ve studiiProdloužení QT intervalu
Dle výsledků zpodrobné studie intervalu QT uzdravých subjektů jedna 32mg dávka lenvatinibu
neprodloužila QT/QTc interval; nicméně upacientů léčených lenvatinibem byla hlášena vyšší
incidence prodloužení QT/QTc intervalu než upacientů léčených placebem
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studiíslenvatinibem ujedné nebo více podskupin pediatrické populace přiléčbě diferencovaného
karcinomu štítné žlázy refrakterního na léčbu radioaktivním jódem, hepatocelulárního karcinomu
5.2Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické parametry lenvatinibu byly hodnoceny uzdravých dospělých subjektů, dospělýchsubjektů sporuchou funkce jater, poruchou funkce ledvin asolidními nádory.
Absorpce
Lenvatinib je rychle absorbován po perorálním podání stmaxzpravidla pozorovaným od 1do 4hodin
po podání dávky. Jídlo nemá vliv na rozsah absorpce, zpomaluje ale rychlost absorpce. Maximální
plazmatická koncentrace při podání zdravým subjektům spolu sjídlem je opožděna o2hodiny.
Absolutní biologická dostupnost nebyla učlověka stanovena; údaje ze studie hmotnostní bilance však
naznačují, že je vřádu 85%. Lenvatinib vykazoval dobrou biologickou dostupnost po perorálním
podání upsů Distribuce
Vazba lenvatinibu in vitrona lidské plazmatické proteiny je vysoká apohybuje se od 98% do 99%
glykoprotein aγ-globulin.
In vitrose poměr koncentrací lenvatinibu v plazmě avkrvi pohyboval od 0,598 do 0,608 Medián LENVIMA + Pembrolizumab7,2 žití
be
z p
rog
res
e
Výskyt PFSv6měsícíchVýskyt PFSve 12měsících
LENVIMA + Pembrolizumab54%31%Doxorubicin neboPaklitaxel34%1.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.Čas Počet pacentů vriziku:
LENVIMA + Pembrolizumab
Doxorubicin neboPaklitaxel
Lenvatinib je substrátem P-glykoproteinu aBCRP. Lenvatinib není substrátem OAT1, OAT3,
OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K nebo transportér na apikální membráně
hepatocytů BSEP.
Upacientů se medián hodnoty zdánlivého distribučního objemu vrozmezí 50,5l až 92l abyl obecně konzistentní ve všech skupinách sdávkami od 3,2mg do 32mg.
Analogický zdánlivý distribuční objem vustáleném stavu apohyboval se od 43,2 l do 121l.
Biotransformace
Bylo prokázáno, že cytochrom P450 3A4 je in vitropřevládající metabolismu lenvatinibu zprostředkovaném P450. Údaje in vivovšak naznačují, že významný podíl
celkové metabolizace lenvatinibu je zprostředkován jinou cestou než P-450. Ztoho vyplývá, že
induktory ainhibitory CYP3A4 in vivoměly minimální vliv na expozici lenvatinibu Vlidských jaterních mikrosomech byla demethylovaná forma lenvatinibu hlavní metabolit. M2’ aM3’, hlavní metabolity vlidské stolici, vznikly za přispění aldehyd-oxidázy
zM2, resp. zlenvatinibu.
Ve vzorcích plazmy odebraných do 24hodin po podání tvořil lenvatinib 97% radioaktivity
vradiochromatogramech plazmy, zatímco metabolit M2 tvořil dalších 2,5%. Podle AUClenvatinib 60% celkové radioaktivity vplazmě a 64% vkrvi.
Údaje ze studie hmotnostní bilance / studie vylučování naznačují, že se lenvatinib učlověka vrozsáhlé
míře metabolizuje. Hlavní metabolické cesty učlověka byly identifikovány jako oxidace aldehyd-
oxidázou, demethylace cestou CYP3A4, glutathionový konjugát seliminací O-arylové skupiny
glukuronidace, hydroláza glutathionové složky, degradace cysteinové složky aintramolekulární
přeskupení cysteinylglycinových acysteinových konjugátů snáslednou dimerizacímetabolické cesty jsou vsouladu súdaji získanými v in vitrostudiích svyužitím lidských
biomateriálů.
In vitro studie transportérů
Unásledujících transportérů OAT1, OAT3, OATP1B1, OCT1, OCT2 a BSEPbyla vyloučena klinicky
relevantní inhibice na základě vyřazení hodnot IC50>50 ×Cmax,nevázaný.
Lenvatinib prokázal minimální nebo neprokázal žádnou inhibiční aktivitu vůči transportní činnosti
zprostředkované P-gp a BCRP indukce exprese P-gp mRNA.
Lenvatinib prokázal minimální nebo neprokázal žádný inhibiční účinek na OATP1B3 a MATE2-K.
Lenvatinib slabě inhibuje MATE
1. Ulidského jaterního cytosolu lenvatinib neinhiboval aktivitu
aldehyd-oxidázy.
Eliminace
Koncentrace vplazmě klesají biexponenciálně po dosažení Cmax. Střední terminální exponenciální
poločas lenvatinibu činí přibližně 28hodin.
Po podání radioaktivně značeného lenvatinibu 6pacientům se solidními nádory byly přibližně dvě
třetiny radioaktivně značeného lenvatinibu eliminovány ve stolici ajedna čtvrtina vmoči.
Převládajícím analytem vexkrementech byl metabolit M3 M2’ Linearita/nelinearita
Závislost na dávce aakumulace
Upacientů se solidními nádory, kterým byla podána jednorázová dávka aopakované dávky
lenvatinibu jednou denně, se expozice lenvatinibu vrozmezí 3,2až 32mg jednou denně.
Lenvatinib vykazuje minimální akumulaci vustáleném stavu. Vtomto rozmezí se medián indexu
kumulace středně těžkou poruchou funkce bylo podobné jakou jiných solidních tumorů.
Zvláštní populace
Porucha funkce jate
Farmakokinetika lenvatinibu po jednorázové 10mg dávce byla hodnocena u6subjektů slehkou až
středně těžkou poruchou funkce jater byla hodnocena u6subjektů s těžkou poruchou jater shodnými demografickými parametry sloužilo jako kontrolní skupina aužívalo 10mg dávku. Expozice
lenvatinibu, podle hodnot AUC0-taAUC0-infupravených dle dávky, byla 119% normálu upacientů
slehkou poruchou funkce jater, 107% normálu upacientů se středně těžkou poruchou a180%
normálu upacientů stěžkou poruchou funkce jater. Bylo zjištěno, že vazba na plazmatické bílkoviny v
plazmě subjektů sporuchou funkce jater byla podobná, jako u příslušných zdravých subjektů. Nebyla
pozorovánazávislost na koncentraci. Doporučené dávkování viz bod4.U pacientů s HCC nejsou dostatečné údaje u stupnice Child-Pugh B jater, 3 pacienti léčení lenvatinibemvpivotní studiiChild-Pugh C expozice může být u těchto populací pacientů zvýšena.
Medián poločasu byl srovnatelný usubjektů slehkou, středně těžkou atěžkou poruchou jater, jakož
iupacientů snormální funkcí jater apohyboval se vrozmezí od 26hodin do 31hodin. Procento
dávky lenvatinibu vyloučeného močí bylo nízké ve všech kohortách kohortáchPorucha funkce ledvin
Farmakokinetika lenvatinibu po jednorázové 24mg dávce byla hodnocena u6subjektů slehkou,
středně těžkou atěžkou renální poruchou vporovnání s8zdravými subjekty se shodnými
demografickými parametry. Subjekty skonečným stadiem renálního onemocnění nebyly hodnoceny.
Expozice lenvatinibu podle hodnot AUC0-infbyla usubjektů slehkou poruchou ledvin 101%,
upacientů se středně těžkou poruchou ledvin 90% aupacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
122%. Bylo zjištěno, že vazba na plazmatické bílkoviny v plazmě subjektů sporuchou funkce ledvin
byla podobná, jako u příslušných zdravých subjektů. Nebyla pozorována závislost na koncentraci.
Doporučené dávkování viz bod4.Věk, pohlaví, tělesná hmotnost, etnický původ
Podle farmakokinetické populační analýzy dat pacientů užívajících 24mg lenvatinibu jednou denně
neměl věk, pohlaví, tělesná hmotnost aetnický původ žádný klinicky relevantní vliv na clearance
Pediatrická populace
Upediatrických pacientů nebyly provedeny studie.5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ve studiích toxicity po opakovaných dávkách změny vrůzných orgánech atkáních ve vztahu kočekávanému farmakologickému účinku lenvatinibuvčetně glomerulopatie, testikulární hypocelularity, atrezie ovariálních folikulů, gastrointestinálních
změn, změn kostí, změn nadledvin mediální degenerace nebo krváceníaopic byly rovněž pozorovány zvýšené hladiny transaminázy spojené se známkami hepatotoxicity.
Uvšech druhů zvířat byla na konci 4týdenního období rekonvalescence pozorována reverzibilita
toxikologických změn.
Genotoxicita
Lenvatinib nebyl genotoxický.
Ulenvatinibu nebyly provedeny studie kancerogenity.
Reprodukční avývojová toxicita
Nebyly provedeny žádné specifické studie na zvířatech pro zjištění vlivu lenvatinibu na fertilitu. Ve
studiích toxicity po opakovaných dávkách uzvířat byly ale pozorovány testikulární semenotvorného epitelunebo 0,6-až 7násobku dávce pro člověka. Tyto nálezy byly reverzibilní na konci 4týdenního období rekonvalescence.
Podání lenvatinibu vobdobí organogeneze vedlo kembryoletalitě ateratogenitě upotkanů askeletální anomálie plodutolerované dávce pro člověka aukrálíků plochy povrchu těla; mg/m2při maximální tolerované dávce pro člověka. Tyto nálezy naznačují, že
lenvatinib má teratogenní potenciál, pravděpodobně související sfarmakologickou antiangiogenní
aktivitou lenvatinibu.
Lenvatinib ajeho metabolity se vylučují do mateřského mléka potkanů.
Studie toxicity na nedospělých zvířatech
Příčinou mortality byla dávku limitující toxicita unedospělých potkanů, unichž bylo dávkování
zahájeno postnatálním dnem naznačuje zvýšenou citlivost ktoxicitě sklesajícím věkem. Proto lze mortalitu přisoudit komplikacím
spojeným sprimárními duodenálními lézemi smožným přispěním aditivních toxicit unezralých
cílových orgánů.
Toxicita lenvatinibu byla výraznější umladších potkanů spotkany, u nichž bylo dávkování zahájeno vPND21 amortalita aněkteré toxicity byly pozorovány
dříve ujuvenilních potkanů při dávce 10mg/kg vporovnání sdospělými potkany, kterým byla
podávána stejná úroveň dávky. Unedospělých potkanů byly rovněž pozorovány retardace růstu,
sekundární opoždění fyzického vývoje aléze, které lze přisoudit farmakologickým účinkům femur [epifyzární růstová ploténka], ledviny, nadledviny aduodenum
6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1Seznam pomocných látekObsah tobolky
Uhličitan vápenatý
Mannitol
Mikrokrystalická celulosa
Hyprolosa
Částečně substituovaná hyprolosa
Mastek
Obal tobolky
Hypromelosa
Oxid titaničitý Šelak
Černý oxid železitý Propylenglykol
6.2Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3Doba použitelnosti
4roky.
6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Neuchovávejte při teplotě nad 25°C. Uchovávejte vpůvodním blistru, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.
6.5Druh obalu a obsah balení
Polyamid/Al/PVC/Al blistry obsahující 10tobolek. Jedna krabička obsahuje 30, 60 nebo 90tvrdých
tobolek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Pečující osoby nesmí tobolky otevírat, aby se zabránilo jejich opakované expozici obsahu tobolky.
Příprava apodání suspenze:
Suspenzi lze připravit pomocí vody, jablečnéšťávynebo mléka. Vpřípadě podání prostřednictvím
výživovésondy je třeba suspenzi připravit ve vodě.
Vložte tobolku nelámejteani nedrťte.
Do nádobky nebo stříkačkypro perorální podánípřidejte 3ml tekutiny. Počkejte 10minut, než se
tobolky tobolkyzcela nerozpadnou.
oPokud používáte stříkačkupro perorální podání, nasaďte na stříkačku uzávěr, vyjměte píst
apoužijte druhou stříkačku nebo kalibrované kapátko, abyste přidalitekutinudo první
stříkačky, poté před promícháním vraťte píst do stříkačky.
Podejte celý obsah nádobky nebo stříkačkypro perorální podání. Suspenzi lze podat znádobky
přímo do úst nebo zestříkačkypro perorální podánípřímo do úst nebo prostřednictvím výživové
sondy.
Poté pomocí druhé stříkačky nebo kapátka přidejte další 2ml tekutiny donádobky nebo stříkačky
pro perorální podání, nádobkou nebo stříkačkou zakružte nebo jeprotřepejte apodejte. Tento krok
opakujte alespoň dvakrát adokud nejsou žádná viditelná rezidua, aby bylo zajištěno, že bylaužita
veškerámedikace.
Poznámka: Kompatibilita byla potvrzena pro polypropylenové stříkačky avýživovésondy oprůměru
alespoň 5Frenchado průměru 16Frenchusond zpolyvinylchloridu, polyuretanu nebo silikonu.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními
požadavky.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ OREGISTRACI
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 60549 Frankfurt am Main
Německo
E-mail: medinfo_de@eisai.net
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Lenvima 4mg tvrdé tobolky
EU/1/15/EU/1/15/EU/1/15/Lenvima 10mg tvrdé tobolky
EU/1/15/EU/1/15/EU/1/15/9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 28. května Datum posledního prodloužení registrace: 20. května 10.DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace otomto léčivém přípravku jsou kdispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
PŘÍLOHAII
A.VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE APOUŽITÍ
C.DALŠÍ PODMÍNKYAPOŽADAVKY REGISTRACE
D.PODMÍNKY NEBOOMEZENÍ SOHLEDEM NA BEZPEČNÉ AÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A.VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 60549 Frankfurt am Main
Německo
B.PODMÍNKYNEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis somezením opřípravku, bod4.2C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
Pravidelně aktualizované zprávy obezpečnosti Požadavkypro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních
dat Unie změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D.PODMÍNKYNEBO OMEZENÍ SOHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí oregistraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném vmodulu 1.8.2 registrace ave
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
při každé změně systému řízení rizik, zejména vdůsledku obdržení nových informací, které
mohou vést kvýznamným změnám poměru přínosů a rizik, nebo zdůvodu dosažení
význačného milníku Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy obezpečnosti RMP,je možné je předložit současně.
PŘÍLOHAIII
OZNAČENÍ NA OBALU APŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
LENVIMA 4mg tvrdé tobolky
lenvatinibum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tvrdá tobolka obsahuje lenvatinibum 4mg 3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA AOBSAH BALENÍ
30tvrdých tobolek
60tvrdých tobolek
90tvrdých tobolek
5.ZPŮSOB ACESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED ADOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled adosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Neuchovávejte při teplotě nad 25°C. Uchovávejte vpůvodním blistru, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV AADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ OREGISTRACI
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 60549 Frankfurt am Main
Německo
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/15/1002/001 EU/1/15/1002/003 EU/1/15/1002/004 13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
LENVIMA 4mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTRY
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
LENVIMA 4mg tvrdé tobolky
lenvatinibum
2.NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ OREGISTRACI
Eisai
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
LENVIMA 10mg tvrdé tobolky
lenvatinibum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tvrdá tobolka obsahuje lenvatinibum 10mg 3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA AOBSAH BALENÍ
30tvrdých tobolek
60tvrdých tobolek
90tvrdých tobolek
5.ZPŮSOB ACESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED ADOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled adosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍUPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Neuchovávejte při teplotě nad 25°C. Uchovávejte vpůvodním blistru, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV AADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ OREGISTRACI
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 60549 Frankfurt am Main
Německo
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/15/1002/002 EU/1/15/1002/005 EU/1/15/1002/006 13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
LENVIMA 10mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTRY
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
LENVIMA 10mg tvrdé tobolky
lenvatinibum
2.NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ OREGISTRACI
Eisai
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.JINÉ
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele
LENVIMA 4mg tvrdé tobolky
LENVIMA 10mg tvrdé tobolky
lenvatinibum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, ato itehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
Pokud se uVás vyskytne kterýkoli znežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny vtéto příbalové informaci. Viz bodCo naleznete vtéto příbalové informaci
1.Co je přípravek LENVIMA akčemu se používá
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek LENVIMA užívat
3.Jak se přípravek LENVIMA užívá
4.Možné nežádoucí účinky
5.Jak přípravek LENVIMA uchovávat
6.Obsah balení adalší informace
1.Co je přípravek LENVIMA akčemu se používá
Co je přípravek LENVIMA
LENVIMA je léčivý přípravek obsahující léčivou látku lenvatinib. Používá se samostatně kléčbě
progresivního nebo pokročilého nádorového onemocnění štítné žlázy udospělých, unichž se
nepodařilo onemocnění zastavit léčbou radioaktivním jódem.
Přípravek LENVIMA lze také využít ksamostatné léčbě nádorového onemocnění jater
při které je lék rozváděn v těle krevním řečištěmjejich nádorové onemocnění jater rozšíří nebo ho nelze odstranit chirurgicky.
Přípravek LENVIMA lze také užívat společně sdalší protinádorovýmpřípravkemzvaným
pembrolizumab kléčbě pokročilého nádoru výstelky dělohy unichž se nádor rozšířil po předchozí protinádorové léčběkrevním řečištěmJak přípravek LENVIMA působí
Přípravek LENVIMA blokuje působení bílkovin, které se označují jako receptorové tyrozinkinázy
apomáhají jim růst. Tyto bílkoviny mohou být přítomné ve velkém množství vnádorových buňkách a
zablokováním jejich působení může přípravek LENVIMA zpomalit dělení nádorových buněk a
rychlost růstu nádoru amůže pomoci zastavit zásobování nádorových buněk krví, kteroutyto buňky
potřebují.
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek LENVIMA užívat
Neužívejte přípravek LENVIMA:
jestliže jste alergickýjestliže kojíte Upozornění aopatření
Před užitím přípravku LENVIMA se poraďte se svým lékařem, jestliže:
máte vysoký krevní tlak;
jste žena vplodném věku mělmáte problémy sjátry nebo ledvinami;
jste vnedávné době prodělalmusíte podstoupit chirurgický zákrok. Lékař může zvážit ukončení léčby přípravkem
LENVIMA, jestliže budete podstupovat velký chirurgický zákrok, neboť přípravek LENVIMA
může ovlivnit hojení ran. Léčbu přípravkem LENVIMA je možné znovu zahájit, jakmile se rána
dostatečně zhojí;
je vám více než 75let;
patříte k jiné etnické skupině než bílé nebo asijské;
vážíte méně než 60kg;
máte vanamnéze abnormální spojení orgán akůži;
máte nebo jste mělcévy.
máte nebo jstemělnebo pocit těžkosti v čelisti nebo ztrátu zubů. Může Vám být doporučeno, abyste šelkontrolu, než začnete užívat přípravek LENVIMA, protože upacientů léčených přípravkem
LENVIMA bylo hlášeno poškození kosti včelisti invazivní zubní ošetření nebo operaci zubu, řekněte svému zubnímu lékaři, že jste léčenpřípravkem LENVIMA, zejména pokud současně dostáváte nebo jste dostávalbisfosfonátů užíváte nebo jste užívalléky proti rakovině, které mění tvorbu krevních cév může zvýšit riziko poškození kostí včelisti.
Před užitím přípravku LENVIMA Vám lékař může provést vyšetření, například zkontroluje krevní
tlak afunkci jater aledvin, zjistí, zda nemáte nízkou hladinu soli avysokou hladinu hormonu
stimulujícího štítnou žlázu. Váš lékař sVámi probere výsledky těchto vyšetření arozhodne, zda Vám
může být přípravek LENVIMA podáván. Můžete potřebovat další léčbu jinými léky, užívat nižší
dávku přípravku LENVIMA nebo dostávat speciální péči vdůsledku zvýšeného rizika nežádoucích
účinků.
Pokud si nejste jistýDěti adospívající
Přípravek LENVIMA se nedoporučuje podávat dětem adospívajícím. Účinky přípravku LENVIMA
uosob mladších 18let nejsou známy.
Další léčivépřípravky apřípravek LENVIMA
Informujte svého lékaře nebo lékárníka ovšech lécích, které užíváte, které jste vnedávné době
užívalbez lékařského předpisu.
Antikoncepce, těhotenství akojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Jestliže můžete otěhotnět, používejte podobu léčby tímto přípravkem anejméně jeden měsíc po
jejím ukončení vysoce účinnou antikoncepci. Není známo, zda může přípravek LENVIMA
snížit účinek antikoncepčních pilulek podávaných ústy. Pokud je toto Vaše běžná metoda
antikoncepce a vprůběhu léčby přípravkem LEVIMA jste sexuálně aktivní, je nutné přidat také
bariérovou metodu, jako je pesar nebo kondom.
Neužívejte přípravek LENVIMA, pokud vdobě léčby plánujete otěhotnět. Mohlo by dojít
kzávažnému poškození Vašeho dítěte.
Jestliže otěhotníte vprůběhu léčby přípravkem LENVIMA, ihned to sdělte svému lékaři. Lékař
Vám pomůže rozhodnout, zda máte vléčbě pokračovat.
Během užívání přípravku LENVIMA nekojte. Mohlo by dojít kzávažnému poškození Vašeho
kojeného dítěte, protože se přípravek vylučuje do mateřského mléka.
Řízení dopravních prostředků aobsluha strojů
Přípravek LENVIMA může způsobovat nežádoucí účinky, které mohou ovlivnit Vaši schopnost řídit
nebo obsluhovat stroje. Neřiďte ani neobsluhujte stroje, pokud pociťujete závratě nebo únavu.
3.Jak se přípravek LENVIMA užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem.
Kolik přípravku se užívá
Zhoubný nádor štítné žlázy
Doporučená dávka přípravku LENVIMA je obvykle 24mg jednou denně
Máte-li závažné potíže sjátry nebo ledvinami, je doporučená dávka 14mg jednou denně
Vpřípadě problémů snežádoucími účinky Vám může lékař dávku snížit.
Zhoubný nádor jate
Doporučená dávka přípravku LENVIMA závisí na Vaší tělesné hmotnosti při prvním zahájení
léčby. Dávka činí obvykle 12mg jednou denně hmotnost 60kg nebo více, a 8mg jednou denně hmotnost nižší než 60kg.
Vpřípadě problémů snežádoucími účinky Vám může lékař dávku snížit.
Zhoubný nádor dělohy
Doporučená dávka přípravku LENVIMA je 20mg jednou denně vkombinaci spembrolizumabem. Pembrolizumab Vám lékař bude podávat injekčně do žíly,
buď 200mgkaždé 3týdny nebo 400mg každých 6týdnů.
Vpřípadě problémů snežádoucími účinky Vám může lékař dávku snížit.
Užívání tohoto přípravku
Tobolkylze užívat sjídlem nebo bez jídla.
Tobolky neotvírejte, abyste se vyhnulkontaktu sobsahemtobolky.
Tobolky polykejte celé azapijte vodou.Pokud nemůžete tobolky spolknout celé, je možné
připravit tekutousměs pomocí vody, jablečnéšťávynebo mléka. Tekutou směs je možné podat
ústy neboprostřednictvím výživovésondy. Vpřípadě podání prostřednictvím výživovésondy je
třeba tekutou směs připravit spoužitím vody. Pokud není tekutá směs užita vdoběpřípravy, lze
ji uchovávatvzakryté nádobce amusí se uchovávat vchladničcepři teplotě 2°C až 8°C
nejdéle po dobu 24hodin.Po vyjmutízchladničkytekutou směs protřepávejte 30sekund.
Pokud není tekutá směs užita do 24hodinod přípravy, je třeba ji zlikvidovat.
Příprava apodání tekuté směsi:
oVložte celou tobolku nádobky oDo nádobky nebo stříkačkypro perorální podánípřidejte 3ml tekutiny. Počkejte
10minut, než se tobolky protřepávejte, dokud se tobolkyzcela nerozpustí.
Pokud tekutou směs připravujete vstříkačcepro perorální podání, nasaďte na
stříkačku uzávěr, vyjměte píst apoužijte druhou stříkačku nebo kalibrované
kapátko, abyste přidaltekutinudo první stříkačky, poté před promícháním vraťte
píst do stříkačky.
oVypijte tekutou směsznádobky nebo použijte stříkačkupro perorální podáníkpodání
tekutiny přímo do úst nebo prostřednictvím výživovésondy.
Pomocí druhé stříkačky nebo kapátkapřidejte další 2ml tekutiny do nádobky nebo stříkačkypro
perorální podání, nádobkou nebo stříkačkou zakružte nebo jeprotřepejte atekutou směs užijte.
Tento krok opakujte alespoň dvakrát adokud nejsouviditelnéžádnéznámkysměsi, abyste se
ujistil, že byl užit celý přípravek.
Užívejte tobolky každý den přibližně ve stejnou denní dobu.
Jak dlouho se přípravek LENVIMAužívá
Obvykle budete tento přípravek užívat do té doby, dokud pro Vás bude léčba přínosná.
Jestliže jste užilJestliže jste užillékárníkovi. Vezměte si ssebou balení tohoto léku.
Jestliže jste zapomnělNezdvojnásobujte následující dávku dávku.
Co máte dělat, jestliže jste zapomněldávku.
Jestliže máte další dávku užít za 12nebo více hodin, užijte vynechanou dávku ihned, jak si
vzpomenete. Pak pokračujte další dávkou vobvyklou dobu podání.
Jestliže máte další dávku užít za méně než12hodin, vynechanou dávku neužívejte. Pak
pokračujte další dávkou vobvyklou dobu.
4.Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít itento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout ukaždého.
Ihned informujte svého lékaře, pokud se uVás vyskytne kterýkoli znásledujících nežádoucích
účinků –můžete potřebovatnaléhavou lékařskou péči:
pocit snížené citlivosti nebo slabosti na jedné straně těla, těžká bolest hlavy, epileptický záchvat,
zmatenost, potíže smluvením, změny vidění nebo pocit závrati –to mohou být známky cévní
mozkové příhody, krvácení do mozku nebo vlivu závažného zvýšení krevního tlaku na mozek;
bolest nebo tlak na hrudi, bolest paží, zad, krku nebo čelisti, dušnost, rychlá nebo nepravidelná
srdeční frekvence, kašlání, modré zbarvení rtů nebo prstů na rukou, pocit silné únavy –to
mohou být známky srdečních potíží, krevní sraženiny vplicích nebo unikání vzduchu zplic do
hrudníku, takže plíce se nemohou rozepnout;
silná bolest vbřiše –důvodem může být proděravění střevní stěny nebo píštěl střevech, který je kanálkem propojen sdalší částí těla nebo kůžíčerná, dehtovitá nebo krvavá stolice nebo vykašlávání krve –to mohou být známky vnitřního
krvácení vtěle;
žlutá kůže nebo zežloutnutí bělma očí koncentrace –může se jednat o známky problémů sjátry;
průjem, nevolnost nebo pocit na zvracení –to jsou velmi časté nežádoucí účinky, které mohou
být závažné, pokud vjejich důsledku dojde kdehydrataci anáslednému selhání ledvin. Lékař Vám může poskytnout léky, které tyto nežádoucí účinky
omezují.
bolest v ústech, zubů nebo čelisti, otok nebo vředy vústech, necitlivost nebo pocit tíhy včelisti
nebo ztrátu zubů–mohou to být příznaky poškození kosti včelisti Ihned informujte svého lékaře, pokud se uVás vyskytne kterýkoli zvýše uvedených nežádoucích
účinků.
Pokud se tento přípravekpodává samostatně, mohou se vyskytnout následujícínežádoucí
účinky:
Velmi časté ztráta chuti kjídlu nebo váhový úbytek
nevolnost pocit silné únavy nebo slabosti
chraptivý hlas
otok nohou
vyrážka
suchá, bolestivá nebo zanícená ústa, pocit zvláštní chuti vústech
bolest kloubů nebo svalů
pocit závrati
vypadávání vlasů
krvácení krvácení zdásní nebo ze stěny střeva)
obtíže se spánkem
změny vtestech zmoči močení a bolestivé močení)
bolest hlavy
bolestzad
zarudnutí, bolest a otok kůže na rukou a nohou nedostatečná činnost štítné žlázy kůže)
změny výsledků krevních testů draslíku snížení počtu leukocytů
změny výsledků krevních testů funkce jater
nízké hladiny krevních destiček vkrvi, což může vést ktvorbě modřin aobtížnému hojení ran
změny výsledků krevních testů hořčíku ahormonu stimulujícího štítnou žlázu změny výsledků krevních testů funkce ledvin aselhání ledvin
zvýšená hladina lipáz aamyláz Časté bušení srdce
suchá kůže, ztluštění asvědění kůže
pocit nadýmání nebo plynatost
srdeční potíže nebo krevní sraženiny vplicích orgánech
selhání jater
ospalost, zmatenost, nedostatečná koncentrace, ztráta vědomí, které mohou být známkami
selhání jater
pocit nemoci
zánět žlučníku
cévní mozková příhoda
řitní píštěl Méně časté přechodná cévní mozková příhoda
poškození jater
závažná bolest vlevé horní části břicha, která může být spojená shorečkou, zimnicí, pocitem na
zvracení a zvracením zánět slinivky břišní
problémy shojením ran
poškození kosti včelisti zánět tlustého střeva snížená sekrece hormonů tvořených nadledvinami
Není známo frekvence jejich výskytu není známa)
další typy píštělí ležící pod ní, např. jícnem nebo průdušnicíInformujte svého lékaře, pokud pocítíte jakékoliv nové nebo nezvyklé příznaky, např. kašel při
polykání.
rozšíření a oslabení stěnycévy nebo natržení stěny cévy Pokud se tento přípravekpodává vkombinaci spembrolizumabem, mohou se vyskytnout
následující nežádoucí účinky:
Velmi časté močení a bolestivé močení)
nízké hladiny krevních destiček vkrvi, což může vést ktvorbě modřin aobtížnému hojení ran
snížení počtu bílých krvinek
snížení počtu červených krvinek
nedostatečná činnostfunkceštítné žlázy suchá kůžehladina)
nadměrná funkceštítné žlázy tělesné hmotnosti)
změny výsledků krevních testů vápníku změny výsledků krevních testů draslíku změny výsledků krevních testů cholesterolu změny výsledků krevních testů hořčíku ztráta chuti kjídlu nebo snížení tělesné hmotnosti
pocit závrati
bolest hlavy
bolest zad
suchá, bolestivá nebo zanícená ústa, pocit zvláštní chuti vústech
krvácení krvácení zdásní nebo ze stěny střeva)
vysoký krevní tlak
chraptivý hlas
nevolnost zvýšená hladinaamyláz zvýšená hladina lipáz změny výsledků krevních testů funkce jater
změny výsledků krevních testů funkce ledvin
zarudnutí, bolest a otok kůže na rukou a nohou vyrážka
bolest kloubů nebo svalů
pocit silné únavy nebo slabosti
otok nohou
Časté obtíže se spánkem
bušení srdce
nízký krevní tlak
krevní sraženiny vplicích zánět slinivky břišní
pocit nadýmání nebo plynatost
porucha trávení
zánět žlučníku
vypadávání vlasů
selhání ledvin
pocit nemoci
zánět tlustého střeva snížená sekrece hormonů tvořených nadledvinami
Méně časté známky cévní mozkové příhody, včetně pocitusnížené citlivosti nebo slabosti na jedné straně
těla, těžkébolestihlavy, epileptickéhozáchvatu, zmatenosti, potíží smluvením, změn vidění
nebo pocituzávrati
přechodná cévní mozková příhoda
známky srdečních potíží, včetně bolestinebo tlak na hrudi, bolestipaží, zad, krku nebo čelisti,
dušnosti, rychlénebo nepravidelné srdeční frekvence, kašlání, modréhozbarvení rtů nebo prstů
na rukouapocitusilné únavy
velké obtíže sdýcháním a bolest na hrudi způsobenéunikáním vzduchu zplic do hrudníku,
takže plíce se nemohou rozepnout
bolestivá infekce nebo podráždění vokolí konečníku
řitní píštěl selhání jater nebo známky poškození jater, včetněžluté kůže nebo zežloutnutí bělma očí
suchá kůže, ztluštění a svědění kůže
problémy shojením ran
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se uVás vyskytne kterýkoli znežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny vtéto příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného vDodatkV. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět kzískání
více informací obezpečnosti tohoto přípravku.
5.Jak přípravek LENVIMA uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled adosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce akaždém
blistru za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje kposlednímu dni uvedeného měsíce.
Neuchovávejte při teplotě nad 25°C. Uchovávejte vpůvodním blistru, aby byl přípravek
chráněn před vlhkostí.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se
svého lékárníka, jak naložit spřípravky, které již nepoužíváte. Tato opatřenípomáhají chránit
životní prostředí.
6.Obsah balení adalší informace
Co přípravek LENVIMA obsahuje
Léčivou látkou je lenvatinibum.
-LENVIMA 4mg tvrdá tobolka: jedna tvrdá tobolka obsahuje lenvatinibum 4mg
-LENVIMA 10mgtvrdá tobolka: jedna tvrdá tobolka obsahuje lenvatinibum 10mg
Dalšími složkami jsou uhličitan vápenatý, mannitol, mikrokrystalická celulosa, hyprolosa,
částečně substituovaná hyprolosa, mastek. Tobolka obsahuje hypromelosu, oxid titaničitý
šelak, černý oxid železitý Jak přípravek LENVIMA vypadá aco obsahuje toto balení
4mg tobolka má žlutočervené tělo ažlutočervené víčko, přibližná délka je 14,3mm, černým
inkoustem je vytištěný symbol „Є“ na víčku a„LENV 4mg“ na těle.
10mg tobolka má žluté tělo ažlutočervené víčko, přibližná délka je 14,3mm, černým inkoustem
je vytištěný symbol „Є“ na víčku a„LENV 10mg“ na těle.
Tobolky jsou baleny vpolyamid/Al/PVC blistrech sprotlačovací hliníkovou fólií vkrabičkách
obsahujících 30, 60 nebo 90tvrdých tobolek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí oregistraci
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 60549 Frankfurt am Main
Německo
E-mail: medinfo_de@eisai.net
Výrobce
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 60549 Frankfurt am Main
Německo
Další informace otomto přípravku získáte umístního zástupce držitele rozhodnutí oregistraci:
België/Belgique/Belgien
ŘCÉŽC §AgÍL
dJKgd2Kš 9sx eZp 5ZZ Ář5 řLietuva
ŘяŮiFŽÚSŽ A% ŽRÉRŮN.Vύ
d2Kš 9s–Z ř xIsZIII
България
Ewopharma AG
Teл.:+359 2 962 12 Luxembourg/Luxemburg
ŘCÉŽC §AgÍL
dJKgd2Kš 9sx eZp 5ZZ Ář5ře*2KUCрM2g*2KUC2Tp
Česká republika
ŘCÉŽC %2ÉSVě ŮÚUŽTCkŽvTC ÉKŮod2Kuš 9 IxZ xIx I5ř 5sB
Magyarország
ŘяŮiFŽÚSŽ ěMTUŽÚ. PRDu
d2Kuš 9sn Á xZZ In řZ
Danmark
ŘCÉŽC A*
dKrš 9 In eZp 5 řZÁ ZÁ nZZ
e§N2ÚCU2p
Malta
≥F2ÚMVCTŮ Pdy
d2Kš 9sřn xÁsIsx–Z
iFŽÚSŽéŮNCUCKŽTé2ΚéF2ÚMVCTŮuéŮSuSR
Deutschland
ŘCÉŽC %SVě
d2Kš 9 IB eZp nB nn ř5 řZ
Nederland
ŘCÉŽC *uLu
d2Kš 9 sÁ eZp BZZ ř–ř ssIZ
Eesti
ŘяŮiFŽÚSŽ A% Ř2ÉRC rCKCŽŽK
d2Kš 9s–x nZÁřřIZ
Norge
ŘCÉŽC A*
dKrš 9 In eZp 5 řZÁ ZÁ nZZ
e§N2ÚCU2p
Ελλάδα
AÚÚCŽTC6FŽÚSŽé2MRCéŽK §uAu
ροςš 9 sZ xÁZ nn5 sZZZ
Österreich
ŘCÉŽC %2ÉSVě
d2Kš 9 Is eZp Á řsř ÁB5Z8Z
España
ŘCÉŽC ŠŽÚSŽéJMRCéŽz §uAu
d2Kš 9 esIp BÁ Iřř BI řř
Polska
ŘяŮiFŽÚSŽ A% §iu k ŮuŮ
d2Kuš 9I5 exxp nxZ ÁÁ –Á
France
ŘCÉŽC §A§
dJKš 9 essp Á I– n– ZZ Zř
Portugal
ŘCÉŽC ŠŽÚSŽé|MRCéŽz 7TCi2ÉÉŮŽK PDŽ
d2Kš 9 sřÁ xÁI 5–ř řIZ
Hrvatska
ŘяŮiFŽÚSŽ DuŮuŮ
CTrŮΚ2яŮiFŽÚSŽuFÚ
d2Kš 9s5ř eZp Á nnIn řns
Ireland
Eisai GmbH
Tel: + 49 România
ŘяŮiFŽÚSŽ A%
d2Kš 9IZ xÁ xnZ Ás II
Slovenija
Ewopharma d.o.o.
Tel: +386 590 848 Ísland
ŘCÉŽC A*
§íSCš 9 In eZp 5 řZÁ ZÁ nZZ
e§Ní}4m~p
Slovenská republika
ŘCÉŽC %2ÉSVě ŮÚUŽTCkŽvTí ÉKŮod2Kuš 9IxZ xIx I5ř 5sB
eБ2É13 Ú2iMVKC1Žp
Italia
ŘCÉŽC §uÚuKu
d2Kš 9 sB Zx řÁ5ÁIZÁ
Suomi/Finland
ŘCÉŽC A*
6MFgd2Kš 9 In eZp 5 řZÁ ZÁ nZZ
eΚύπρος
Arriani Pharmaceuticals S.A.
Τηλ: + 30 210 668 Sverige
ŘCÉŽC A*
d2Kš 9 In eZp 5 řZÁ ZÁ nZZ
Latvija
ŘяŮiFŽÚSŽ A% 6ÚÉRNTC2éVŽ
d2Kš 9s–Á n–IřZIB–
United Kingdom ŘCÉŽC %SVě
d2Kš 9 IB eZp nB nn ř5 řZ
e%2ÚSŽT.p
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Podrobné informace otomto léčivém přípravku jsou kdispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Lenvima
Letak nebyl nalezenVíce o léku Lenvima
Lenvima
Utvalg av produkter i vårt tilbud fra apoteket vårt
|
På lager | Frakt fra 79 CZK 85 CZK |
|
På lager | Frakt fra 79 CZK 939 CZK |