LYSODREN 500MG TBL NOB - Package insert

: Lysodren 500MG TBL NOB
Aktivt stoff: Mitotan ()
Alternatives:
ATC-gruppe: L01XX23 - mitotane
Produsent: HRA Pharma Rare Diseases, CHATILLON
:


PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU



1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lysodren 500 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje mitotanum 500 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Bílé bikonvexní kulaté tablety s půlicí rýhou.
Tablety mají na jedné straně půlicí rýhu a na druhé straně označení „BL“ nad „L1“.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Symptomatická léčba pokročilého karcinomu kůry nadledvin

Vliv Lysodrenu na hormonálně neaktivní karcinom kůry nadledvin nebyl zjišťován.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena a prováděna dostatečně zkušeným lékařem.

Dávkování
Léčba má být zahájena u dospělých dávkou 2 – 3 g mitotanu denně a dále má být dávka progresivně
zvyšována terapeutického okna 14 – 20 mg/l.

Pokud je úprava symptomů Cushingova syndromu u vysoce symptomatických pacientů urgentní,
mohou být potřebné vyšší počáteční dávky mezi 4 – 6 g denně a rychlejší zvyšování denních dávek

Úpravy dávky, monitorování a vysazení
Úprava dávky má za cíl dosažení terapeutického okna což zajišťuje optimální použití přípravku Lysodren s přijatelnou bezpečností. Neurologická toxicita
byla skutečně spojena s hladinami nad 20 mg/l, a proto by se nemělo této hodnoty dosahovat. Existují
data, která naznačují, že plazmatické hladiny mitotanu nad 14 mg/l mohou vést ke zvýšené účinnosti
nežádoucími účinky a z hlediska účinnosti již nemají další přínos. Proto by měly být plazmatické
hladiny mitotanu monitorovány, aby byla dávka přípravku Lysodren upravena a předešlo se dosažení
toxických hladin. Další informace o testování vzorku získáte u držitele rozhodnutí o registraci nebo
jeho místního zástupce
Dávkování by mělo být upraveno individuálně na základě monitorování plazmatických hladin
mitotanu a klinické snášenlivosti, až plazmatické hladiny mitotanu dosáhnou terapeutického okna 14 –
20 mg/l. Cílové plazmatické koncentrace je obvykle dosaženo během 3 až 5 měsíců.


Plasmatické hladiny mitotanu by měly být kontrolovány po každé úpravě dávky a v častých
intervalech by mělo být častější úpravy dávky nevedou k okamžitým změnám plazmatických hladin mitotanu vzhledem k tkáňové akumulaci, je třeba pravidelně monitorovat plazmatické hladiny mitotanu každý měsíc
Pravidelné monitorování přerušení léčby. Léčba může být obnovena poté, co budou plazmatické hladiny mitotanu v rozmezí
mezi 14 a 20 mg/l. Vzhledem k delšímu biologickému poločasu mohou významné sérové koncentrace
přetrvávat po dobu několika týdnů po ukončení léčby.

Pokud se projeví závažné nežádoucí účinky, jako např. neurotoxicita, může být nutné léčbu mitotanem
dočasně přerušit. V případě mírné toxicity by dávka měla být snížena, dokud není dosaženo maximální
tolerované dávky.

Léčba přípravkem Lysodren by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován její klinický přínos.
Pokud po 3 měsících není při optimální dávce pozorován žádný klinický přínos, léčba by měla být
ukončena natrvalo.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace
Zkušenosti s podáváním u dětí jsou omezené.

Pediatrické dávkování mitotanu není dostatečně stanoveno, ale zdá se, že je obdobné jako u dospělých
po korekci dávky na povrch těla.

Léčba dětí a dospívajících by měla být zahájena dávkou 1,5 až 3,5 g/m2/den s cílem dosáhnout dávky
g/m2/den. Plazmatické hladiny mitotanu by měly být monitorovány jako u dospělých, se zvláštní
pozorností dosáhnou-li plazmatické hladiny 10 mg/l, protože může dojít k rychlému vzestupu
plazmatických hladin. Po 2 až 3 měsících může být dávka snížena podle plazmatických hladin
mitotanu nebo v případě závažné toxicity.

Poškození jater
S užíváním mitotanu nejsou u pacientů s jaterním poškozením zkušenosti, takže pro doporučené
dávkování u této skupiny pacientů jsou nedostatečné údaje. Jelikož je mitotan metabolizován hlavně
játry, lze očekávat, že při poškození jaterních funkcí bude jeho plazmatická koncentrace zvýšená.
Podávání mitotanu pacientům se závažným poškozením jater se nedoporučuje. U pacientů s mírným
až středně závažným poškozením jater je třeba opatrnosti a je třeba provádět monitorování jaterních
funkcí. U těchto pacientů se zvlášť doporučuje sledování plazmatických hladin mitotanu
Poškození ledvin
U pacientů s poškozením ledvin nejsou s užíváním mitotanu zkušenosti, takže pro doporučené
dávkování u této skupiny pacientů jsou nedostatečné údaje. Podávání mitotanu pacientům
se závažným poškozením ledvin se nedoporučuje; u pacientů s mírným až středně závažným
poškozením ledvin je třeba postupovat opatrně. U těchto pacientů se zvlášť doporučuje sledování
plazmatických hladin mitotanu
Starší pacienti U starších pacientů nejsou s užíváním mitotanu zkušenosti, takže pro doporučené dávkování u této
skupiny pacientů jsou nedostatečné údaje. U těchto pacientů je nutno postupovat opatrně a zejména se
doporučuje časté monitorování plazmatických hladin mitotanu.

Způsob podání
Celková denní dávka může být rozdělena do dvou nebo tří dávek, podle vhodnosti pro pacienta.

Tablety je nutno užívat s potravou obsahující hojně tuku a zapíjet je sklenicí vody Pacienti musí být poučeni, aby neužívali tablety se známkami poškození, a ošetřující personál by měl
při manipulaci s tabletami používat rukavice k jednomu použití.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kojení
Současné podávání spironolaktonu
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Před zahájením léčby: Metastázy s velkým rozměrem by měly být před zahájením léčby mitotanem
chirurgicky odstraněny v co největším rozsahu, aby se minimalizovalo nebezpečí infarzace a krvácení
v tumoru následkem rychlého cytotoxického účinku mitotanu.

Nebezpečí adrenální insuficience: Všichni pacienti s hormonálně neaktivním tumorem a 75 %
pacientů s hormonálně aktivním tumorem vykazují známky nedostatečnosti nadledvin. U těchto
pacientů může být proto nutná substituce steroidů. Jelikož mitotan zvyšuje plazmatickou koncentraci
proteinů vázajících steroidy, je třeba k optimální substituci steroidů stanovovat volný kortizol a
kortikotropin
Šok, vážné trauma nebo infekce: V případě šoku, vážného traumatu nebo infekce je třeba mitotan
okamžitě dočasně vysadit, protože jeho primárním působením je potlačení funkce nadledvin. V této
situaci by měly být podávány exogenní steroidy, protože suprimovaná nadledvina nemusí okamžitě
začít steroidy vylučovat. Vzhledem ke zvýšenému nebezpečí akutní adrenokortikální nedostatečnosti
je třeba pacienta poučit, aby v případě poranění, infekce nebo jiné nemoci neprodleně kontaktoval
lékaře. Pacient by měl u sebe nosit kartičku pacienta užívajícího Lysodren, dodávanou spolu
s příbalovou informací, která informuje, že je náchylný k adrenální insuficienci a že v případě urgentní
péče je třeba přijmout adekvátní preventivní opatření.

Sledování hladiny léčiva v plazmě: Plazmatické hladiny mitotanu by měly být monitorovány, aby byla
správně nastavena dávka mitotanu, zvláště pokud jsou pokládány za nezbytné vysoké počáteční dávky.
K dosažení žádaných terapeutických hladin v rozmezí mezi 14 a 20 mg/l a k zabránění specifickým
nežádoucím účinkům mohou být nutné úpravy dávky vzorku získáte u držitele rozhodnutí o registraci nebo jeho místního zástupce
Poškození jater a ledvin: Pro doporučení k podávání mitotanu pacientům se závažným poškozením
jater nebo ledvin nejsou k dispozici dostatečná data. U pacientů s mírným nebo středně závažným
poškozením jater nebo ledvin je nutno postupovat opatrně a důrazně se doporučuje monitorování
plazmatických hladin mitotanu
U pacientů léčených mitotanem byla pozorována hepatotoxicita. Byly pozorovány případy poškození
jater testy jaterních funkcí to zejména během prvních měsíců léčby nebo při navyšování dávky.

Tkáňová akumulace mitotanu: Mitotan se může hromadit v tukové tkáni, což má za následek
prodloužený poločas a potenciální akumulaci mitotanu. Následně, navzdory konstantní dávce, může
hladina mitotanu vzrůst. Proto je také nutné monitorování plazmatických hladin mitotanu dva měsícepacientů s nadváhou se důrazně doporučuje opatrnost a pečlivé monitorování plazmatických hladin
mitotanu.



Poruchy centrální nervové soustavy: Dlouhodobé soustavné užívání vysokých dávek mitotanu může
vést k reverzibilnímu poškození mozku a poruchám jeho funkce. V pravidelných intervalech je proto
třeba provádět behaviorální a neurologické vyšetření, zvláště v případech, kdy plazmatická hladina
mitotanu převyšuje 20 mg/l
Poruchy krve a lymfatického systému: Léčbou s použitím mitotanu mohou být ovlivněny všechny
krevní buňky. V průběhu léčby mitotanem byly často hlášeny výskyty leukopenie neutropeniebýt v průběhu léčby mitotanem monitorovány.

Krvácivost: U pacientů léčených mitotanem byla hlášena prodloužená krvácivost; to je třeba vzít
v úvahu, je-li zvažována operace
Warfarin a kumarinová antikoagulancia: Při podávání mitotanu pacientům, kteří užívají kumarinová
antikoagulancia, musí být pacienti pečlivě sledováni s ohledem na možnou nutnost změny dávkování
antikoagulancia
Látky metabolizované prostřednictvím cytochromu P450 a především cytochromu 3A4: Mitotan je
induktor hepatálních enzymů a je třeba opatrnosti, podává-li se současně s léčivy, která jsou
ovlivňována hepatálním metabolismem
Ženy ve fertilním věku: Ženy ve fertilním věku musí během léčby mitotanem užívat účinnou
antikoncepci
Premenopauzální ženy: U této skupiny pacientek byl zaznamenán vyšší výskyt ovariálních
makrocyst. Byly hlášeny ojedinělé případy komplikovaných cyst hemoragické cystyvyskytnou gynekologické příznaky jako krvácení a/nebo bolest v oblasti pánve, mají ihned
vyhledat lékařskou pomoc.

Pediatrická populace: U dětí a dospívajících může být při léčbě mitotanem pozorována
neuropsychická retardace. V takovém případě je třeba vyšetřit funkci štítné žlázy, aby se zjistilo, zda
v důsledku užívání mitotanu nedošlo k jejímu poškození.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Spironolakton: Mitotan se nesmí podávat v kombinaci se spironolaktonem, protože tato léčivá látka
může působení mitotanu blokovat
Warfarin a kumarinová antikoagulancia: Jsou hlášeny případy, kdy mitotan akceleroval metabolismus
warfarinu indukcí jaterních mikrosomálních enzymů, což vedlo k nutnosti zvýšení dávky warfarinu.
Proto musí být pacienti užívající antikoagulancia kumarinového typu při podávání mitotanu důkladně
sledováni s ohledem na možnou nutnost změny dávkování antikoagulancia.

Látky metabolizované prostřednictvím cytochromu P450: Je prokázáno, že mitotan má indukční efekt
na enzymy cytochromu P450. Proto se u látek metabolizovaných prostřednictvím cytochromu Pmohou změnit jejich plazmatické koncentrace. Chybějí-li informace o konkrétním zúčastněném
izoenzymu P450, je třeba opatrnosti, jsou-li současně předepisovány léčivé látky metabolizované touto
cestou, jako jsou například antikonvulziva, rifabutin, rifampicin, griseofulvin nebo extrakt z třezalky
tečkované cytochrom 3A4. Proto mohou být plazmatické koncentrace látek metabolizovaných prostřednictvím
cytochromu 3A4 modifikovány. Je třeba dávat pozor při současném předepisování léčivých látek
metabolizovaných touto cestou, mimo jiné např. sunitinibu, etoposidu a midazolamu.

Léčivé přípravky s vlivem na centrální nervový systém: Mitotan ve vysokých koncentracích může
vyvolat nežádoucí účinky v centrální nervové soustavě interakcích v centrální nervové soustavě nejsou sice konkrétní informace, nicméně je třeba mít tuto

skutečnost na paměti, je-li současně předepisován léčivý přípravek s tlumivým účinkem na centrální
nervovou soustavu.

Potrava bohatá na tuk: Data získaná z různých přípravků mitotanu svědčí o tom, že společné podávání
s potravou bohatou na tuky zvyšuje vstřebávání mitotanu.

Hormon vázající protein: Bylo prokázáno, že mitotan zvyšuje plazmatickou hladinu proteinů vážících
hormony následek gynekomastii.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje z omezeného počtu případů, kdy byl mitotan podáván těhotným ženám, ukazují, že po expozici
mitotanu došlo k abnormalitám na nadledvinách plodu. Reprodukční studie na zvířatech nebyly
s mitotanem prováděny. Podobné látky ve studiích na zvířatech vykazovaly reprodukční toxicitu bod 5.3jeho klinický přínos jednoznačně nad potenciálním rizikem, které představuje pro plod.

Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci během léčby a po ukončení léčby, dokud
jsou zjistitelné plazmatické hladiny mitotanu. Je třeba mít na paměti, že po vysazení Lysodrenu se
mitotan z těla vylučuje delší dobu.

Kojení
Vzhledem k lipofilní povaze mitotanu je pravděpodobné, že se bude vylučovat do mateřského mléka.
Kojení je kontraindikováno během užívání mitotanu zjistitelná plazmatická hladina mitotanu.


4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Lysodren má výrazný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Ambulantní pacienti musí být
upozorněni, že nesmí řídit ani obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Data týkající se bezpečnosti jsou založena na literárních údajích U více než 80 % pacientů léčených mitotanem se objevil nejméně jeden typ nežádoucích účinků. Níže
uvedené nežádoucí účinky se klasifikují podle četnosti výskytu a třídy orgánových systémů. Skupiny
podle četnosti výskytu jsou definovány dle následujícího pravidla: Velmi časté není známo nežádoucí účinky uvedeny v pořadí s klesající závažností.

Tabulka 1: Četnost nežádoucích účinků zjištěných z literárních údajů

Nežádoucí účinky  

Třídy orgánových
systémů 
Velmi časté

Časté

Není známo 
Infekce a infestacePoruchy krve a
lymfatického systému
Leukopenie
Prodloužená doba
krvácení
Anémie 
吀 
 
Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivní reakce

Endokrinní poruchy Adrenální insuficience Porucha funkce štítné
žlázy
Hypogonadismus
Poruchy metabolismu a
výživy
Anorexie 
䡹灥楥 
Psychiatrické poruchyPoruchy nervové
soustavy:
Ataxie  
印 
䵥Závratě
Bolest hlavy

Porucha rovnováhy
Poruchy oka Makulopatie
Retinální toxicita
Diplopie
Zakalení čočky
Poruchy vidění
Rozmazané vidění 
Cévní poruchyOrtostatická hypotenze
Zrudnutí kůže 
Gastrointestinální
poruchy
Mukoztida
Zvracení
Průjem
Nauzea
Diskomfort v oblasti
epigastria
Hypersalivace
Dysgeuzie
Dyspepsie
Poruchy jater a
žlučových cest
Autoimun楴cholestatické/smíšenéPoruchy kůže a
podkožní tkáně 
Kožní vyrážkPoruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Myastenie
Poruchy ledvin a
močových cest
Hemoragická cystitida
Hematurie
Proteinurie
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
GynekomastieCelkové poruchy a
reakce v místě aplikace
AstenieGeneralizovaná bolest 
VyšetřeníZvýšená hladina
cholesterolu v plazmě
Zvýšená hladina
triacylglycerolů
v plazmě

Snížená koncentrace
kyseliny močové v krvi
Snížená hladina
androstenedionu v krvi
Snížená hladina
testosteronu v krvi Zvýšená hladina globulinu
vázajícího sexuální
hormony
Snížená hladina 癯
testosteronu v krvi




Popis vybraných nežádoucích účinků

Nejčastěji jsou hlášeny gastrointestinální poruchy ustupují. Některé z nich soustavy.

Nežádoucí účinky na nervovou soustavu se vyskytují přibližně u 40 % pacientů. V literatuře se uvádějí
i další nežádoucí účinky na centrální nervovou soustavu, například poruchy paměti, agresivita,
centrální vestibulární syndrom, dysartrie nebo parkinsonský syndrom. Zdá se, že závažné nežádoucí
účinky jsou vázány na kumulativní expozici mitotanu a nejvyšší pravděpodobnost výskytu je při
plazmatických hladinách 20 mg/l a vyšších. Při vysokých dávkách a po déletrvajícím užívání může
dojít k poškození mozku. Nežádoucí účinky na nervovou soustavu ustoupí po skončení léčby
mitotanem a poklesu jeho hladiny v plazmě
Kožní exantémy, které jsou hlášeny u 5 až 25 % pacientů, zřejmě nevykazují závislost na dávce.

Leukopenie je hlášena u 8 až 12 % pacientů. Prodloužená doba krvácivosti se zdá být častým nálezem
onemocnění je nejistý, nicméně je třeba jej vzít v úvahu, je-li zvažována operace.

Aktivita jaterních enzymů Autoimunitní hepatitida byla hlášena u 7 % pacientů bez bližších informací o jejím mechanismu. Po
snížení dávky mitotanu se hladiny jaterních enzymů normalizují. Byl hlášen případ cholestatické
hepatitidy. Proto nelze vyloučit možnost mitotanem indukovaného jaterního poškození.

Pediatrická populace
Při léčbě mitotanem je někdy pozorována neuropsychická retardace. V takovém případě je třeba
vyšetřit funkci štítné žlázy, aby se zjistilo, zda v důsledku užívání mitotanu nedošlo k jejímu
poškození. Může být rovněž pozorována hypothyreóza a zpomalení růstu. U jednoho pediatrického
pacienta byla pět měsíců po zahájení léčby pozorována encefalopatie. Tento případ byl považován za
související se zvýšenou hladinou plazmatického mitotanu 34,5 mg/l. Po uplynutí šesti měsíců již
plazmatická hladina mitotanu nebyla detekovatelná a pacient se klinicky zotavil.

Byly pozorovány účinky podobné účinkům estrogenů a/nebo vaginální krvácení u pacientek
Premenopauzální ženy
Byly popsány benigní ovariální makrocysty
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.


4.9 Předávkování

Předávkování mitotanem může vést k poškození centrální nervové soustavy, zvláště překračuje-li
plazmatická hladina mitotanu hodnotu 20 mg/l. Při předávkování mitotanem nejsou stanovena žádná
osvědčená antidota. Pacienta je třeba pečlivě sledovat; poškození je sice reverzibilní, ale při dlouhém

poločasu mitotanu a jeho lipofilní povaze může návrat do normálu trvat týdny. Další účinky je třeba
léčit symptomaticky. Vzhledem k jeho lipofilní povaze nelze mitotan pravděpodobně odstranit
dialýzou.

Doporučuje se zvyšovat frekvenci monitorování plazmatické hladiny mitotanu týdnypacientů nebo pacientů s nedávným poklesem tělesné hmotnosti

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, ATC kód: L01XX
Mechanismus účinku
Mitotan je léčivá látka s cytotoxickým účinkem na nadledviny, i když zřejmě může také vyvolat
adrenální inhibici bez buněčné destrukce. Biochemický mechanismus jeho působení není znám.
Dostupné údaje naznačují, že mitotan modifikuje periferní metabolismus steroidů a také přímo
potlačuje kůru nadledvin. Podávání mitotanu mění u lidí extraadrenální metabolismus kortizolu, což
vede k poklesu měřitelných 17-hydroxykortikosteroidů, přičemž ale koncentrace kortikosteroidů
v plazmě neklesají. Mitotan zřejmě způsobuje zvýšení tvorby 6-betahydroxycholesterolu.

Klinická účinnost
Mitotan nebyl studován v žádném rozsáhlém klinickém výzkumném programu. Dostupné klinické
údaje vycházejí hlavně z publikovaných údajů o pacientech s neoperabilním nebo metastazujícím
karcinomem nadledvin. Pokud jde o celkové přežívání, dochází se ve čtyřech studiích k závěru, že
léčba mitotanem míru přežití nezvyšuje, zatímco v pěti jiných studiích naopak míra přežívání roste. Ve
třech z těchto pěti studií se dochází k závěru, že ke zvýšení míry přežití dochází pouze u těch pacientů,
u kterých plazmatická hladina mitotanu převyšuje hodnotu 14 mg/l.

Možná souvislost plazmatických hladin mitotanu a jeho účinnosti byla studována v klinickém
hodnocení FIRM ACT. Šlo o randomizovanou, prospektivní, kontrolovanou, otevřenou,
multicentrickou studii s paralelními skupinami, jejímž úkolem bylo porovnat účinek etoposidu,
doxorubicinu a cisplatinu s mitotanem první linie u 304 pacientů. Výsledky analýzy pacientů, kteří dosáhli hladin mitotanu ≥ 14 mg/l alespoň
jednou za 6 měsíců, versus pacientů, jejichž hladiny mitotanu byly < 14 mg/l, naznačují, že pacienti
s plazmatickou hladinou mitotanu ≥ 14 mg/l mohou mít lepší hodnoty zvládání onemocnění versus 33,5 %; p < 0, 0001účinků mitotanu nebylo primárním cílem této studie.

Kromě toho mitotan navozuje nedostatečnost nadledvin, která vede ke zmizení Cushingova syndromu
u pacientů s hormonálně aktivním karcinomem nadledvin a vede k nutnosti podávání substituční
terapie.

Pediatrická populace
Klinické informace pocházejí hlavně z prospektivní studie věku při stanovení diagnózy od 5 měsíců do 16 let primární tumor či u kterých došlo k recidivě tumoru či měly metastázy; většina dětí endokrinní příznaky. Mitotan byl podáván samotný nebo v kombinací s chemoterapií s různými
látkami. Celkově činil interval bez nemoci 7 měsíců dětí, 5letá míra přežití byla 49 %.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
V rámci jedné studie s 8 pacienty s karcinomem nadledvin léčenými denní dávkou 2 až 3 g mitotanu

byla zjištěna vysoce významná korelace mezi celkovou dávkou mitotanu a jeho koncentrací v plazmě.
Cílové koncentrace mitotanu v plazmě a celková dávka mitotanu byla v rozmezí 283 až 387 g 20 mg/l bylo dosaženo při kumulativních množstvích mitotanu zhruba 500 g. Při jiné studii dostávali
tři pacienti s karcinomem nadledvin Lysodren podle přesného protokolu, který dovoloval rychlé
zavedení vysoké dávky, pokud byl přípravek dobře snášen: 1. den 3 g den 6 g, 4. den 7,5 g a 5. den 9 g. Tato dávka Lysodrenu byla udržována nebo snižována v závislosti
na nežádoucích účincích a hladině mitotanu v plazmě. Existovala pozitivní lineární korelace mezi
kumulativní dávkou Lysodrenu a koncentrací mitotanu v plazmě. U 2 ze 3 pacientů bylo během dnů dosaženo plazmatických hladin více než 14 mg/l a u jednoho z nich bylo dosaženo během
přibližně 30 dnů hladin nad 20 mg/l. Navíc, v obou studiích se plazmatické hladiny mitotanu
u některých pacientů dále zvyšovaly, přestože denní dávka mitotanu byla stejná nebo nižší.

Distribuce
Pitevní údaje od pacientů ukazují, že se mitotan vyskytuje ve většině tkání těla, přičemž primárním
místem ukládání je tuk.

Biotransformace
Studie metabolismu u člověka prokázaly, že hlavním cirkulujícím metabolitem je příslušná kyselina,
kyselina 1,1-dichlorodifenylžádný nezměněný mitotan; zde převládá o,p’-DDA společně s několika svými hydroxylovanými
metabolity. Pokud jde o indukci cytochromu P450, viz bod 4.5.

Eliminace
Po nitrožilním podání bylo do 24 hodin vyloučeno 25 % dávky ve formě metabolitů. Po vysazení
léčby se mitotan pozvolna uvolňoval z tuku, kde byl uložen, takže zaznamenaný terminální poločas
v plazmě byl v rozmezí 18 až 159 dnů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje o celkové toxicitě mitotanu jsou omezené.

Žádné studie reprodukční toxicity nebyly s mitotanem provedeny. Jsou ovšem známy výrazné
negativní dopady dichlorodifenyltrichlorethanu na fertilitu, těhotenství a vývoj, a u mitotanu lze očekávat podobné vlastnosti.

Genotoxický ani kancerogenní potenciál mitotanu nebyl studován.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Kukuřičný škrob
Mikrokrystalická celulóza Makrogol Koloidní bezvodý oxid křemičitý

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.


Po otevření: 1 rok.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Hranatá neprůhledná bílá HDPE lahvička se závitovým hrdlem obsahující 100 tablet.
Balení obsahuje 1 lahvičku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

S tímto léčivým přípravkem nesmí zacházet jiné osoby než pacient a osoby pacienta ošetřující, zvláště
ne těhotné ženy. Ošetřující osoba má při zacházení s tabletami nosit jednorázové rukavice.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky
pro cytotoxické léčivé přípravky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

HRA Pharma Rare Diseases
200 avenue de Paris
92320 CHATILLON
Francie


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/04/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. dubna Datum posledního prodloužení: 28. dubna

10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A
ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ


Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Corden Pharma Latina S.p.A.
Via del Murillo, 7
04013 Sermoneta
Itálie

nebo

CENTRE SPECIALITES PHARMACEUTIQUES
76-78, avenue du Midi
63800 COURNON D’AUVERGNE
FRANCIE

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněnény na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Neuplatňuje se.

























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

























A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

VNĚJŠÍ KRABIČKA
ŠTÍTEK NA LAHVI


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Lysodren 500mg tablety
mitotanum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje 500 mg mitotanu.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Tableta.
Lahev se 100 tabletami.


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxický.
Manipulovat s ním smějí pouze pacienti nebo ošetřující osoby s rukavicemi na jedno použití.


8. POUŽITELNOST

EXP

Po otevření: 1 rok




9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním vnitřním obalu.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Jakýkoli nepoužitý přípravek či odpadní materiál by měl být likvidován podle místních předpisů.


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

HRA Pharma Rare Diseases
200 avenue de Paris
92320 CHATILLON
Francie


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/04/
13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Lysodren
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Lysodren 500 mg tablety
mitotanum


Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Kartičku pacienta užívajícího Lysodren, která je na konci této příbalové informace, mějte vždy
při sobě.


Co naleznete v této příbalové informaci:
1. Co je Lysodren a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Lysodren užívat
3. Jak se Lysodren užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak Lysodren uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je Lysodren a k čemu se používá


Lysodren je protinádorový lék.

Tento lék se používá k léčbě příznaků pokročilého neoperabilního, metastázujícího nebo recidivujícího
maligního nádoru nadledvin.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Lysodren užívat

Neužívejte Lysodren
- Jestliže jste alergický6- Pokud kojíte. Pokud užíváte Lysodren, nesmíte kojit.
- Pokud jste léčen
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Lysodren se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Sdělte svému lékaři, pokud se na Vás vztahuje některé z následujících:
- Jste-li poraněnužíváte Lysodren. Oznamte to svému lékaři okamžitě, možná se rozhodne dočasně přerušit
léčbu.
- Pokud máte problémy s játry: Sdělte svému lékaři, pokud se u Vás během léčby přípravkem
Lysodren rozvinuly kterékoli z následujících známek a příznaků poruchy jater: svědění, žluté
oči nebo kůže, tmavá moč a bolest nebo nepříjemný pocit v oblasti horní poloviny břicha. Váš
lékař by Vám měl před léčbou přípravkem Lysodren a během ní udělat krevní testy kvůli
kontrole jaterních funkcí, a dále podle klinické potřeby.
- Pokud máte těžkou poruchu funkce ledvin.

- Pokud jste léčenLysodren“- Pokud máte gynekologické problémy jako krvácení a/nebo bolest v oblasti pánve.

S tímto lékem smí zacházet pouze pacient a osoby pacienta ošetřující, zvláště s ním nesmějí zacházet
těhotné ženy. Ošetřující osoba by měla při zacházení s tabletami nosit jednorázové rukavice.

Lékař Vám možná během léčby Lysodrenem předepíše hormonální léčbu
Kartičku pacienta užívajícího Lysodren, která je na konci této příbalové informace, mějte vždy při
sobě.

Další léčivé přípravky a Lysodren
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užívaldobě, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Lysodren nesmíte užívat společně s léky obsahujícími spironolakton, který je často používán jako
diuretikum u srdečních, jaterních či ledvinných onemocnění.

Lysodren se může vzájemně ovlivňovat s několika léky. Proto musíte informovat svého lékaře, zda
užíváte léky obsahující některou z následujících léčivých látek:
- Warfarin nebo jiná antikoagulancia Dávka antikoagulancia, kterou užíváte, bude možná muset být upravena.
- Antiepileptika - Rifabutin nebo rifampicin, používané při léčbě tuberkulózy.
- Griseofulvin užívaný k léčbě plísňových infekcí.
- Rostlinné přípravky obsahující extrakt z třezalky tečkované - Sunitinib, etoposid: k léčbě rakoviny.

Lysodren s jídlem a pitím:
Lysodren by měl být nejlépe užíván s potravou obsahující hojně tuku, jako je např. mléko, čokoláda,
olej.

Těhotenství, kojení a plodnost
Lysodren může být škodlivý pro plod. Proto lékaře informujte, jste-li těhotná nebo těhotenství
plánujete.

Pokud můžete otěhotnět, měla byste během léčby Lysodrenem a dokonce i po jejím ukončení používat
účinnou antikoncepci. Požádejte svého lékaře o radu.

Během užívání Lysodrenu a dokonce i po jeho vysazení nesmíte kojit. Požádejte svého lékaře o radu.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů:
Lysodren má výrazný vliv na schopnost řídit vozidla a obsluhovat stroje. Požádejte svého lékaře
o radu.


3. Jak se Lysodren užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem.

Dávkování
Obvyklá počáteční dávka pro dospělé je 2 až 3 g Váš lékař může začít léčbu s vyššími dávkami, jako je 4 až 6 g

Aby byla pro Vás nalezena optimální dávka, váš lékař bude pravidelně monitorovat hladiny Lysodrenu
ve Vaší krvi. Váš lékař se může rozhodnout dočasně přerušit léčbu Lysodrenem anebo snížit dávku,
pokud se u Vás projeví určité nežádoucí účinky.

Použití u dětí a dospívajících
Počáteční denní dávka Lysodrenu je 1,5 až 3,5 g/m2 tělesného povrchu velikosti dítěte
Způsob podání
Tablety byste měli užívat s jídlem obsahujícím hojně tuku a zapít je sklenicí vody. Celkovou denní
dávku můžete rozdělit do dvou nebo tří dávek.

Jestliže jste užilPokud jste omylem užilmusíte to okamžitě sdělit svému lékaři.

Jestliže jste zapomnělJestliže nedopatřením jednu dávku vynecháte, vezměte příští dávku, jak je plánována.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Sdělte okamžitě svému lékaři, pokud se u Vás vyskytne některý z následujících nežádoucích účinků:
- nedostatečnost nadledvin: únava, bolest břicha, pocit na zvracení, zvracení, průjem, zmatenost;
- chudokrevnost: kožní bledost, svalová únava, potíže s dýcháním, závrať, zejména po postavení
se;
- porucha jater: zežloutnutí kůže a očí, svědění, nevolnost, průjem, únava, tmavě zbarvená moč;
- neurologické poruchy: poruchy pohybu a koordinace, abnormální pocity, jako např. brnění,
ztráta paměti, potíže se soustředěním, obtížné mluvení, závrať.

Tyto příznaky mohou ukazovat na komplikace, pro které by mohla být vhodná specifická léčba.

Nežádoucí účinky se mohou vyskytovat s určitou četností, která je definována níže:
- velmi časté: mohou postihnout více než 1 osobu z 10;
- časté: mohou postihnout až 1 osobu z 10;
- neznámé: z dostupných dat nelze určit četnost.

Velmi časté nežádoucí účinky
- zvracení, pocit na zvracení, průjem, bolest břicha;
- nechutenství;
- abnormální pocity, jako je brnění;
- poruchy pohybu a koordinace, závratě, zmatenost;
- ospalost, únava, svalová slabost - zánět - krevní poruchy - zvýšení cholesterolu, triglyceridů - snížení počtu bílých krvinek;
- zvětšení prsů u mužů;
- nedostatečnost nadledvin.


Časté nežádoucí účinky
- závratě, bolest hlavy;
- poruchy periferní nervové soustavy: sdružené smyslové poruchy, svalová slabost a atrofie svalů,
snížení šlachových reflexů a vazomotorické příznaky, jako jsou návaly horka, pocení a poruchy
spánku;
- duševní poruchy - pohybové poruchy;
- snížení počtu červených krvinek krevních destiček - zánět jater - potíže se svalovou koordinací.

Četnost není známa
- horečka;
- generalizovaná bolest;
- červenání, vysoký nebo nízký krevní tlak, pocity závratí/závratě při rychlém postavení;
- zvýšená tvorba slin;
- poruchy zraku: poruchy vidění, rozmazané vidění, dvojité vidění, zkreslené vidění, příznaky
oslnění;
- plísňové infekce;
- poškození jater - snížená hladina kyseliny močové při vyšetření krve;
- zánět měchýře s krvácením;
- přítomnost krve v moči, přítomnost bílkovin v moči;
- porucha rovnováhy;
- zkreslené vnímání chuti;
- porucha trávení,
- velké cysty na vaječníku - snížená hladina androstendionu testech u žen,
- snížená hladina testosteronu - zvýšená hladina globulinu vázajícího pohlavní hormony hormony- snížená hladina volného testosteronu - hypogonadismus snížené libido, poruchy erekce, poruchy plodnosti- alergické reakce, svědění.

U dětí a dospívajících byly pozorovány problémy se štítnou žlázou, neuropsychologické problémy,
zpomalení růstu a jeden případ encefalopatie. Kromě toho byly pozorovány některé známky
hormonálních změn u žen
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak Lysodren uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Uchovávejte v původním obalu. Po otevření: 1 rok.


Neužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na lahvičce po
zkratce EXP.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky
pro cytotoxické léky.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Lysodren obsahuje
- Léčivou látkou je mitotanum. Jedna tableta obsahuje mitotanum 500 mg.
- Dalšími složkami jsou kukuřičný škrob, mikrokrystalická celulóza koloidní bezvodý oxid křemičitý.

Jak přípravek Lysodren vypadá a co obsahuje toto balení
Tablety Lysodrenu jsou bílé, bikonvexní, kulaté a rýhované.
Lysodren se dodává v plastových lahvích po 100 tabletách.

Držitel rozhodnutí o registraci
HRA Pharma Rare Diseases
200 avenue de Paris
92320 CHATILLON
Francie

Výrobce
Corden Pharma Latina S.p.A.
Via del Murillo,7
04013 Sermoneta
Itálie

nebo

CENTRE SPECIALITES PHARMACEUTIQUES
76-78, avenue du Midi
63800 COURNON D’AUVERGNE
FRANCIE



Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:



Tato příbalová informace byla naposledy revidována


Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na
další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.


Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace
k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.




ņ
.$57$
8åtYiP

-VHPQHGRVWDWHþQRVWL
9Ymusí být podniknuta
preventivní opatření





Mým ošetřujícím lékařem je:

...............................................
Telefon: .....................................

Pro informace o přípravku,
prosím, kontaktujte:
HRA Pharma Rare Diseases
Tel: + 33 1 40 33 93 Medinfo-rd@hra-pharma.com