SOVALDI 400MG TBL FLM - Package insert

: Sovaldi 400MG TBL FLM
Substancja aktywna: Sofosbuvir ()
Alternatywy: Sovaldi
Grupa ATC: J05AP08 - sofosbuwir
Producent: Gilead Sciences Ireland UC, Carrigtohill
:


PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sovaldi 400 mg potahované tablety
Sovaldi 200 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Sovaldi 400 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje sofosbuvirum 400 mg.

Sovaldi 200 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje sofosbuvirum 200 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Sovaldi 400 mg potahované tablety

Žluté potahované tablety ve tvaru tobolky o velikosti přibližně 20 mm x 9 mm, s vyraženým
označením „GSI“ na jedné straně a „7977“ na druhé straně.

Sovaldi 200 mg potahované tablety

Žluté oválné potahované tablety o velikosti přibližně 15 mm x 8 mm, s vyraženým označením „GSI“
na jedné straně a „200“ na druhé straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Sovaldi je indikován v kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě chronické
hepatitidy C
Pro genotypově specifické působení na virus hepatitidy C
4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Sovaldi má zahájit a sledovat lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů s CHC.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Sovaldi u dospělých je jedna 400mg tableta užívaná perorálně jednou
denně s jídlem
Doporučená dávka přípravku Sovaldi u pediatrických pacientů ve věku od 3 let závisí na tělesné
hmotnosti
Přípravek Sovaldi ve formě perorálních granulí je dostupný k léčbě chronické infekce HCV
u pediatrických pacientů ve věku od 3 let, kteří mají potíže s polykáním potahovaných tablet. Viz
souhrn údajů o přípravku pro Sovaldi 150 mg nebo 200 mg obalené granule v sáčku.

Přípravek Sovaldi se má používat v kombinaci s dalšími léčivými přípravky. Monoterapie přípravkem
Sovaldi se nedoporučuje přípravky, které se používají v kombinaci s přípravkem Sovaldi. Doporučení pro současné podávání
léčivého přípravku/léčivých přípravků a trvání kombinované léčby přípravkem Sovaldi jsou uvedeny
v tabulce 1.

Tabulka 1: Doporučení pro současné podávaní léčivého přípravku/léčivých přípravků a trvání
kombinované léčby u dospělých a pediatrických pacientů léčených přípravkem Sovaldi

Populace pacientů* Léčba Trvání léčby
Dospělí pacienti s CHC
genotypu 1, 4, 5 nebo Sovaldi + ribavirinc + peginterferon alfa 12 týdnů愬⁢ 
 
Pouze pro použití u pacientů, pro které není léčba
peginterferonem alfa vhodná nebo kteří ji
netolerují 24 WêGQ
$
'RVS
OtYHgenotypu Sovaldid + ribavirinc, e 12 týdnůDospělí pacienti sPediatričtí pacienti ve věku od
 
Dospělí pacienti sčekající na transplantaci jater 
⨀a. Pro dříve léčené pacienty infikované HCV genotypu 1 neexistují žádné údaje pro kombinaci přípravku Sovaldi,
ribavirinu a peginterferonu alfa b. Je třeba zvážit možné prodloužení léčby na dobu delší než 12 týdnů, a to až na 24 týdnů, zejména u podskupin, které se
vyznačují jedním nebo více faktory historicky spojovanými s nižší mírou odpovědi na léčbu založenou na interferonu
předchozí nulová odpověď na léčbu peginterferonem alfa a ribavirinemc. Dospělí: ribavirin podle tělesné hmotnosti rozdělený do dvou dávek.
d. Doporučení pro dávkování přípravku Sovaldi podle tělesné hmotnosti u pediatrických pacientů ve věku od 3 let viz
tabulka 2.
e. Doporučení pro dávkování ribavirinu podle tělesné hmotnosti u pediatrických pacientů ve věku od 3 let viz tabulka 3.
f. Viz bod Zvláštní skupiny pacientů – Pacienti čekající na transplantaci jater níže.

Tabulka 2: Dávkování pro pediatrické pacienty ve věku od 3 let, kteří užívají přípravek Sovaldi
ve formě tablet*

Tělesná hmotnost ≥35 jedna 400mg tableta jednou denně
nebo
dvě 㐰17⨀bod 5.1Sovaldi 150 mg nebo 200 mg ve formě granulí.

U pediatrických pacientů ve věku od 3 let se doporučuje následující dávkování ribavirinu, kdy je
ribavirin rozdělen do dvou denních dávek a podáván s jídlem:

Tabulka 3: Pokyny pro dávkování ribavirinu při podávání v kombinaci s přípravkem Sovaldi
pediatrickým pacientům ve věku od 3 let infikovaným HCV

Tělesná hmotnost v kg <47 47–49 50–65 66–80 >81 * Denní dávka ribavirinu je založena na tělesné hmotnosti a podává se rozdělená na dvě dávky perorálně s jídlem.

Ohledně současného používání s jinými přímo účinkujícími antivirotiky proti HCV, viz bod 4.4.

Úprava dávkování u dospělých
Snížení dávky přípravku Sovaldi se nedoporučuje.

Jestliže je sofosbuvir užíván v kombinaci s peginterferonem alfa a u pacienta se vyskytnou závažné
nežádoucí účinky potenciálně související s tímto léčivým přípravkem, je nutno snížit dávku
peginterferonu alfa nebo podávání těchto přípravků přerušit. Další informace o snížení dávky a/nebo
přerušení podávání peginterferonu alfa viz souhrn údajů o přípravku pro peginterferon alfa.

Pokud se u pacienta vyskytne závažný nežádoucí účinek, který potenciálně souvisí s ribavirinem, je
nutné dávku ribavirinu upravit nebo v příslušných případech ribavirin přestat podávat, dokud
nežádoucí účinek neustoupí nebo se nezmírní. Tabulka 4 uvádí pokyny pro úpravu dávkování
a přerušení podávání přípravku na základě koncentrace hemoglobinu a kardiální funkce pacienta.

Tabulka 4: Pokyny pro úpravu dávkování ribavirinu při současném podávání s přípravkem
Sovaldi u dospělých

Laboratorní hodnoty Snížit dávku ribavirinu na
6003
HUXãLWMHVWOLåH
Hemoglobin u pacientů bez
onemocnění srdce
< 10 g/dl < 8,5 g/dl
Hemoglobin u pacientů se
stabilizovaným onemocněním
srdce
6QtåHQt• 2 g/dl během kteréhokoli
4týdenního období léčby
 12 JGOVQtåHQp
Po vysazení ribavirinu z důvodu abnormálních laboratorních hodnot nebo klinické manifestace se lze
pokusit o opětovné nasazení léčby ribavirinem v dávce 600 mg denně s dalším zvýšením dávky na
800 mg denně. Nedoporučuje se však zvýšit dávku ribavirinu na původní dávku 200 mg denně
Úprava dávkování u pediatrických pacientů ve věku od 3 let
Snížení dávky přípravku Sovaldi se nedoporučuje.

Pokud se u pacienta vyskytne závažný nežádoucí účinek, který potenciálně souvisí s ribavirinem, je
nutné dávku ribavirinu upravit nebo v příslušných případech ribavirin přestat podávat, dokud
nežádoucí účinek neustoupí nebo se nezmírní. Pokyny pro úpravu dávky nebo ukončení podávání
naleznete v souhrnu údajů o přípravku obsahujícího ribavirin.

Přerušení léčby
Pokud dojde k trvalému vysazení léčivých přípravků používaných v kombinaci s přípravkem Sovaldi,
je nutno přípravek Sovaldi rovněž vysadit
Zvracení a vynechání dávky
Pacienty je třeba poučit, že pokud budou zvracet do 2 hodin po užití přípravku, mají užít další dávku.
Jestliže budou zvracet za více než 2 hodiny po užití přípravku, není potřebná další dávka. Tato
doporučení vycházejí z absorpční kinetiky sofosbuviru a GS-331007, podle které se většina dávky
absorbuje do 2 hodin po podání.

Pokud je vynechána dávka a neuplynulo více než 18 hodin od normální doby užití, je třeba pacienty
poučit, aby užili dávku co nejdříve a pak se vrátili k normálnímu rozvrhu dávkování. Pokud uplynulo
více než 18 hodin, je třeba pacienty poučit, aby počkali a užili další dávku v obvyklé době. Pacienty je
třeba poučit, aby neužívali dvojnásobnou dávku.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
U starších pacientů se nevyžaduje žádná úprava dávkování
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není potřebná úprava dávkování
přípravku Sovaldi.

Údaje o bezpečnosti u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin filtrace [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2Renal Disease, ESRDpacientů použit bez úpravy dávky, pokud nejsou k dispozici žádné jiné relevantní možnosti léčby body 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater Pugha-Turcotta [CPT]a účinnost přípravku Sovaldi nebyly vyhodnoceny u pacientů s dekompenzovanou cirhózou.

Pacienti čekající na transplantaci jater
Trvání léčby přípravkem Sovaldi u pacientů čekajících na transplantaci jater se má řídit vyhodnocením
možných přínosů a rizik u jednotlivých pacientů
Dospělí pacienti po transplantaci jater
Přípravek Sovaldi v kombinaci s ribavirinem je u pacientů po transplantaci jater doporučen po dobu
24 týdnů. U dospělých se doporučuje úvodní dávka ribavirinu 400 mg podávaná perorálně spolu
s jídlem rozdělená do dvou dávek. Pokud je úvodní dávka ribavirinu dobře tolerována, může být dávka
titrována na maximální dávku 1 000–1 200 mg denně <75 kg a 1 200 mg u pacientů s tělesnou hmotností ≥75 kgtolerována, má být dávka snížena podle klinické indikace na základě hladin hemoglobinu bod 5.1
Pediatrická populace ve věku <3 let
Bezpečnost a účinnost přípravku Sovaldi u pediatrické populace ve věku do 3 let nebyly dosud
stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

Pacienty je třeba poučit, že tablety je nutno polykat celé. Potahované tablety se nemají kousat ani drtit,
protože léčivá látka má hořkou chuť. Tablety se mají užívat s jídlem
4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Léčivé přípravky, které jsou silnými induktory intestinálního P-glykoproteinu fenobarbital, fenytoin, rifampicin a přípravky obsahující třezalku tečkovanouvýznamně sníží koncentraci sofosbuviru v plazmě a může vést ke ztrátě účinnosti přípravku Sovaldi

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné informace

Podávání přípravku Sovaldi v monoterapii se nedoporučuje. K léčbě infekce hepatitidy C se přípravek
předepisuje v kombinaci s dalšími léčivými přípravky. Pokud dojde k trvalému vysazení léčivých
přípravků používaných v kombinaci s přípravkem Sovaldi, je nutno přípravek Sovaldi rovněž vysadit
léky předepisované současně s přípravkem Sovaldi.

Závažná bradykardie a srdeční blokáda

Při užívání režimů zahrnujících sofosbuvir v kombinaci s amiodaronem byly pozorovány život
ohrožující případy závažné bradykardie a srdeční blokády. Bradykardie obecně nastala během hodin
až dnů, ale byly pozorovány případy s delší dobou do nástupu, většinou v období do 2 týdnů po
zahájení léčby HCV.

Amiodaron má být u pacientů užívajících přípravek Sovaldi používán pouze tehdy, jestliže jiná
alternativní antiarytmická léčba není tolerována nebo je kontraindikována.

Pokud je souběžné užívání amiodaronu považováno za nezbytné, doporučuje se, aby pacienti
podstoupili monitorování srdeční funkce s hospitalizací po dobu prvních 48 hodin po zahájení
souběžného podání, poté má probíhat ambulantní monitorování nebo monitorování srdečního tepu
prováděné pacientem, a to každý den po dobu nejméně prvních 2 týdnů léčby.

Vzhledem k dlouhému poločasu amiodaronu má být výše popsaným způsobem monitorována srdeční
funkce i u pacientů, kteří přestali amiodaron užívat během několika posledních měsíců a kteří zahajují
léčbu přípravkem Sovaldi.

Všichni pacienti, kteří souběžně užívají nebo v nedávné době užívali amiodaron, mají být varováni
ohledně symptomů bradykardie a srdeční blokády a má jim být doporučeno, aby v případě, že se u
nich tyto symptomy objeví, neprodleně vyhledali lékařskou pomoc.

Současná infekce HCV/HBV
Byly zaznamenány případy, některé z nich fatální, reaktivace viru hepatitidy typu B nebo po léčbě přímo působícími antivirotiky. Screening HBV má být u každého pacienta proveden
ještě před zahájením léčby. Pacienti s koinfekcí HBV/HCV jsou vystaveni riziku reaktivace HBV,
a proto mají být monitorováni a má jim být poskytnuta péče podle aktuálních standardních léčebných
postupů.

Dříve léčení pacienti infikovaní HCV genotypu 1, 4, 5 a
Přípravek Sovaldi nebyl studován ve studii fáze 3 u dříve léčených pacientů infikovaných
HCV genotypu 1, 4, 5 a 6. Proto nebyla stanovena optimální délka léčby u této populace body 4.2 a 5.1
Je třeba zvážit léčbu těchto pacientů a možné prodloužení léčby sofosbuvirem, peginterferonem alfa a
ribavirinem na dobu delší než 12 týdnů, a to až na 24 týdnů; zejména u podskupin, které se vyznačují
jedním nebo více faktory historicky spojovanými s nižší mírou odpovědi na léčbu založenou na
interferonu genotyp IL28B jiný než CC
Léčba pacientů infikovaných HCV genotypu 5 nebo
Klinické údaje podporující použití přípravku Sovaldi u pacientů infikovaných HCV genotypu 5 a jsou velmi omezené
Léčba bez interferonu u pacientů infikovaných HCV genotypu 1, 4, 5 a
Léčebné režimy s přípravkem Sovaldi bez interferonu u pacientů infikovaných HCV genotypu 1, 4, a 6 nebyly ve studiích fáze 3 studovány stanoveny. Takové režimy se mají použít pouze u pacientů, kteří netolerují léčbu interferonem nebo
pro ně léčba interferonem není vhodná a je nutné u nich zahájit léčbu.

Současné používání s jinými přímo účinkujícími antivirotiky proti HCV

Přípravek Sovaldi se má podávat současně s jinými přímo účinkujícími antivirotiky pouze v případě,
že podle dostupných údajů přínosy převáží rizika. Nejsou k dispozici žádné údaje podporující
současné podávání přípravku Sovaldi a telapreviru nebo bocepreviru. Tyto kombinace se nedoporučují

Těhotenství a současné používání přípravku s ribavirinem

Při používání přípravku Sovaldi v kombinaci s ribavirinem nebo peginterferonem alfa/ribavirinem
musí ženy ve fertilním věku nebo jejich partneři během léčby a určitou dobu po ukončení léčby
používat účinnou formu antikoncepce, jak je doporučováno v souhrnu údajů o přípravku pro ribavirin.
Další informace najdete v souhrnu údajů o přípravku pro ribavirin.

Užívání se středně silnými induktory P-gp

Léčivé přípravky, které jsou středně silnými induktory intestinálního P-gp oxkarbazepin a rifapentinterapeutického účinku přípravku Sovaldi. Současné podávání takových léčivých přípravků
s přípravkem Sovaldi se nedoporučuje
Použití u pacientů s diabetem mellitem

U diabetiků může po zahájení léčby infekce HCV přímo působícími antivirotiky dojít ke zlepšení
kontroly glykemie, což může potenciálně vést k symptomatické hypoglykemii. U diabetiků, u nichž je
zahájena léčba přímo působícími antivirotiky, je třeba pečlivě monitorovat glykemii, zejména
v prvních 3 měsících, a v případě potřeby upravit jejich antidiabetickou medikaci. O zahájení léčby
přímo působícími antivirotiky je třeba informovat lékaře, který má u pacienta na starosti léčbu diabetu.

Porucha funkce ledvin

Údaje o bezpečnosti u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin filtrace [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2Přípravek Sovaldi může být u těchto pacientů použit bez úpravy dávky, pokud nejsou k dispozici
žádné jiné relevantní možnosti léčby kombinaci s ribavirinem nebo peginterferonem alfa/ribavirinem u pacientů s clearance kreatininu

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor. Po perorálním podání přípravku Sovaldi je sofosbuvir rychle
absorbován, má extenzivní metabolismus prvního průchodu játry a intestinální metabolismus.
Intracelulární hydrolytické štěpení prekurzoru katalyzované enzymy, včetně karboxylesterázy 1, a
sekvenční fosforylace, která je katalyzovaná nukleotidovými kinázami, vedou ke vzniku
farmakologicky aktivního trifosfátového analogu uridinu. V oběhu převládající, neúčinný metabolit
GS-331007, který představuje více než 90 % systémové lékové expozice, je vytvářen sekvenčními
dráhami a paralelními dráhami vzhledem k tvorbě aktivního metabolitu. Výchozí sloučenina
sofosbuvir představuje přibližně 4 % lékové systémové expozice farmakologie byl pro účely farmakokinetické analýzy sledován jak sofosbuvir, tak i GS-331007.

Sofosbuvir je substrátem lékového transportéru P-gp a proteinu rezistence karcinomu prsu Cancer Resistance Protein, BCRP
Léčivé přípravky, které jsou silnými induktory intestinálního P-gp fenytoin, rifampicin a přípravky obsahující třezalku tečkovanoukoncentraci sofosbuviru v plazmě a vést ke snížení terapeutického účinku přípravku Sovaldi, a proto
jsou kontraindikovány s přípravkem Sovaldi silnými induktory intestinálního P-gp koncentraci sofosbuviru v plazmě a vést ke snížení terapeutického účinku přípravku Sovaldi. Současné
podávání takových léčivých přípravků s přípravkem Sovaldi se nedoporučuje podávání přípravku Sovaldi s léčivými přípravky, které inhibují P-gp a/nebo BCRP, může vést ke
zvýšení koncentrace sofosbuviru v plazmě bez zvýšení koncentrace GS-331007 v plazmě, a proto lze
přípravek Sovaldi podávat spolu s inhibitory P-gp a/nebo BCRP. Sofosbuvir a GS-331007 nejsou
inhibitory P-gp a BCRP, a proto se neočekává, že by zvyšovaly expozice léčivým přípravkům, které
jsou substráty těchto transportérů.

Intracelulární metabolická dráha aktivace sofosbuviru je zprostředkována dráhou s účastí hydrolázy
s obecně nízkou afinitou a vysokou kapacitou a dráhou nukleotidové fosforylace, u nichž není
pravděpodobné ovlivnění souběžně podávanými léčivými přípravky
Pacienti léčení antagonisty vitaminu K

Vzhledem k tomu, že se jaterní funkce může během léčby přípravkem Sovaldi změnit, doporučuje se
pečlivě monitorovat hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru
Vliv léčby přímo působícími antivirotiky na léky metabolizované játry

Farmakokinetika léků, které jsou metabolizovány játry inhibitory kalcineurinuantivirotiky souvisejícími s clearance viru HCV.

Jiné interakce

Informace o lékových interakcích přípravku Sovaldi s potenciálně současně podávanými léčivými
přípravky jsou shrnuty v tabulce 5 níže geometrických průměrů při použití metody nejmenších čtverců „↑“ nebo nedosahoval „↓“ předem definované hranice ekvivalenceinterakce.

Tabulka 5: Interakce mezi přípravkem Sovaldi a jinými léčivými přípravky

Léčivá látka podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové
koncentrace. Průměrný
poměr spolehlivostiCmina, b
Doporučení týkající se současného podávání
s přípravkem Sovaldi
ANALEPTIKA
Modafinil Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ Sofosbuvir
↔ GS-
Očekává se, že současné podávání přípravku
Sovaldi s modafinilem snižuje koncentraci
sofosbuviru a vede ke sníženému terapeutickému
účinku přípravku Sovaldi. Současné podávání se
nedoporučuje.
ANTIARYTMIKA
Amiodaron Účinek na koncentrace
není znám.
Souběžné podávání amiodaronu sobsahujícím sofosbuvir může vést k závažné
symptomatické bradykardii.
Používejte pouze tehdy, není-li k dispozici jiná
alternativa. Při podávání tohoto léčivého
přípravku s přípravkem Sovaldi se doporučuje
pečlivé sledování ANTIKOAGULANCIA
$QWDJRQLVWpDQWDJRQLVW
$MDWHUQtANTIKONVULZIVA
Interakce nebyla studována. 
Očekává se:
↓ Sofosbuvir
↔ GS-
PřípKarbamazepin↓ Cmax 0,52 ↓ AUC 0,52 Cmin
GS ↔ Cmax 1,04 ↔ AUC 0,99 Cmin
Oxkarbazepin Interakce nebyla studována. 
Očekává se:
↓ Sofosbuvir
↔ GS-
Očekává se, že současné podávání přípravku
Sovaldi s oxkarbazepinem snižuje koncentraci
sofosbuviru a vede ke sníženému terapeutickému
účinku přípravku Sovaldi. Současné podávání se
nedoporučuje ANTIMYKOBAKTERIÁLNÍ PŘÍPRAVKY
Rifampicin⠀擡Sofosbuvir
↓ Cmax 0,23 ↓ AUC 0,28 Cmin
GS-↔ Cmax 1,23 ↔ AUC 0,95 Cmin
Přípravek Sovaldi je kontraindikován
Léčivá látka podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové
koncentrace. Průměrný
poměr spolehlivostiCmina, b
Doporučení týkající se současného podávání
s přípravkem Sovaldi
Rifabutin Sofosbuvir
↓ Cmax 0,64 ↓ AUC 0,76 Cmin
GS ↔ Cmax 1,15 ↔ AUC 1,03 Cmin
Při současném podávání s rifabutinem se
nevyžaduje úprava dávky přípravku Sovaldi.
RifapentinOčekává se:
↓ Sofosbuvir
↔ GS-
Očekává se, že současné podávání přípravku
Sovaldi s rifapentinem snižuje koncentraci
sofosbuviru a vede ke sníženému terapeutickému
účinku přípravku Sovaldi. Současné podávání se
nedoporučuje ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY
Přípravky obsahující
třezalku tečkovanou
Interakce nebyla studována. 
Očekává se:
↓ Sofosbuvir
↔ GS-
Přípravek Sovaldi je kontraindikován sobsahujícími třezalku tečkovanou ANTIVIROTIKA PROTI HCV: INHIBITORY HCV PROTEÁZY
Boceprevir 吀Interakce nebyla studována. 
Očekává se:
↑ Sofosbuvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 BOC1HH[LVWXMtVRXþDVQpPs boceprevirem nebo telaprevirem.
NARKOTICKÁ ANALGETIKA
Methadonmethadonem [30 až
130 mg/denně]R-methadon
↔ Cmax 0,99 ↔ AUC 1,01 ↔ Cmin 0,94
S-methadon
↔ Cmax 0,95 ↔ AUC 0,95 ↔ Cmin 0,95
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,95c ↑ AUC 1,30c Cmin
GS-↓ Cmax 0,73c ↔ AUC 1,04c Cmin Při současném používání se nevyžaduje úprava dávkování sofosbuviru ani
methadonu.
Léčivá látka podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové
koncentrace. Průměrný
poměr spolehlivostiCmina, b
Doporučení týkající se současného podávání
s přípravkem Sovaldi
IMUNOSUPPRESIVA
Cyklosporine
dávkaCyklosporin
↔ Cmax 1,06 ↔ AUC 0,98 Cmin
Sofosbuvir
↑ Cmax 2,54 ↑ AUC 4,53 Cmin
GS-↓ Cmax 0,60 ↔ AUC 1,04 Cmin Při zahájení současného podávání sofosbuviru a
cyklosporinu se nevyžaduje úprava dávkování.
Později je však nutné pečlivé monitorování a
může být potřebná případná úprava dávky
cyklosporinu.
Takrolimuse
Takrolimus
↓ Cmax 0,73 ↔ AUC 1,09 Cmin
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,97 ↑ AUC 1,13 Cmin
GS-↔ Cmax 0,97 ↔ AUC 1,00 Cmin Při zahájení současného podávání sofosbuviru a
takrolimu se nevyžaduje úprava dávkování.
Později je však nutné pečlivé monitorování a
může být potřebná případná úprava dávky
takrolimu.
ANTIVIROTIKA PROTI HIV: INHIBITORY REVERZNÍ TRANSKRIPTÁZY
Efavirenzf
Efavirenz
↔ Cmax 0,95 ↔ AUC 0,96 ↔ Cmin 0,96
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,81 ↔ AUC 0,94 Cmin
GS-↓ Cmax 0,77 ↔ AUC 0,84 Cmin Při současném používání sofosbuviru a efavirenzu
se nevyžaduje úprava dávkování sofosbuviru ani
efavirenzu.
Emtricitabinf
Emtricitabin
↔ Cmax 0,97 ↔ AUC 0,99 ↔ Cmin 1,04
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,81 ↔ AUC 0,94 Cmin
GS-↓ Cmax 0,77 ↔ AUC 0,84 Cmin Při současném používání sofosbuviru a
sofosbuviru ani emtricitabinu.
Léčivá látka podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové
koncentrace. Průměrný
poměr spolehlivostiCmina, b
Doporučení týkající se současného podávání
s přípravkem Sovaldi
Tenofovir-disoproxilf
Tenofovir
↑ Cmax 1,25 ↔ AUC 0,98 ↔ Cmin 0,99
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,81 ↔ AUC 0,94 Cmin
GS-↓ Cmax 0,77 ↔ AUC 0,84 Cmin Při současném používání sofosbuviru a tenofovirⴀ
disoproxil se nevyžaduje úprava dávkování
sofosbuviru ani tenofovir-disoproxilu.
RilpivirinRilpivirin
↔ Cmax 1,05 ↔ AUC 1,06 ↔ Cmin 0,99
Sofosbuvir
↑ Cmax 1,21 ↔ AUC 1,09 Cmin
GS-↔ Cmax 1,06 ↔ AUC 1,01 Cmin Při současném používání sofosbuviru a rilpivirinu
se nevyžaduje úprava dávkování sofosbuviru ani
rilpivirinu.
ANTIVIROTIKA PROTI HIV: INHIBITORY PROTEÁZ HIV
Darunavir potencovaný
ritonaviremf
Darunavir
↔ Cmax 0,97 ↔ AUC 0,97 ↔ Cmin 0,86
Sofosbuvir
↑ Cmax 1,45 ↑ AUC 1,34 Cmin
GS-↔ Cmax 0,97 ↔ AUC 1,24 Cmin Při současném podávání sofosbuviru a darunaviru 
se nevyžaduje úprava dávkování sofosbuviru ani
darunaviru ANTIVIROTIKA PROTI HIV: INHIBITORY INTEGRÁZY
Raltegravir⠀㐰　Raltegravir
↓ Cmax 0,57 ↓ AUC 0,73 ↔ Cmin 0,95
Sofosbuvir
↔ Cmax 0,87 ↔ AUC 0,95 Cmin
GS-↔ Cmax 1,09 ↔ AUC 1,03 Cmin Při současném používání sofosbuviru a
raltegraviru se nevyžaduje úprava dávkování
sofosbuviru ani raltegraviru.
Léčivá látka podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové
koncentrace. Průměrný
poměr spolehlivostiCmina, b
Doporučení týkající se současného podávání
s přípravkem Sovaldi
PERORÁLNÍ ANTIKONCEPCE
Norgestimát/ethinylestradiol Norgestromin
↔ Cmax 1,06 ↔ AUC 1,05 Cmin
Norgestrel
↔ Cmax 1,18 ↔ AUC 1,19 Cmin
Ethinylestradiol
↔ Cmax 1,14 ↔ AUC 1,08 Cmin Při současném používání sofosbuviru
úprava dávkování norgestimátu/ethinylestradiolu.
NA = není dostupné/neuplatňuje se
a. Průměrný poměr poměr farmakokinetických parametrů sofosbuviru a GS-331007 s/bez současně podávaného přípravku. Žádný
účinek = 1,b. Všechny studie interakcí jsou prováděné u zdravých dobrovolníků
c. Porovnání založené na historických údajích
d. Podáván jako Atripla
e. Hranice bioekvivalence 80 %-125 %
f. Hranice ekvivalence 70 %-143 %

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen

Při používání přípravku Sovaldi v kombinaci s ribavirinem nebo peginterferonem alfa/ribavirinem je
třeba důsledně dbát na to, aby se zabránilo otěhotnění pacientek a partnerek mužských pacientů. U
všech druhů zvířat vystavených účinkům ribavirinu byly prokázány signifikantní teratogenní účinky
a/nebo účinky způsobující úmrtí embrya musí během léčby a určitou dobu po ukončení léčby používat účinnou formu antikoncepce, jak je
doporučováno v souhrnu údajů o přípravku pro ribavirin. Další informace najdete v souhrnu údajů
o přípravku pro ribavirin.

Těhotenství

Údaje o podávání sofosbuviru těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.

Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky. U potkanů
a králíků nebyly pozorovány žádné účinky na vývoj plodu při nejvyšších testovaných dávkách. Nebylo
však možné plně odhadnout hranice expozice dosažené pro sofosbuvir u potkanů v porovnání
s expozicí u člověka při doporučené klinické dávce
Podávání přípravku Sovaldi v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Pokud je však současně se sofosbuvirem podáván ribavirin, platí kontraindikace ohledně používání
ribavirinu v těhotenství
Kojení

Není známo, zda se sofosbuvir/a jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.

Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování metabolitů do mléka bod 5.3
Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Přípravek Sovaldi se proto během kojení nemá
podávat.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku přípravku Sovaldi na lidskou fertilitu. Studie na zvířatech
nenaznačují škodlivé účinky na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Sovaldi má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je nutno
informovat, že během léčby sofosbuvirem v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem byly
hlášeny únava a poruchy pozornosti, závratě a rozmazané vidění
4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí profilu bezpečnosti u dospělých

Vyhodnocení nežádoucích účinků je založeno na souhrnných údajích z pěti klinických studií fáze
Přípravek Sovaldi byl studován v kombinaci s ribavirinem, spolu s peginterferonem alfa nebo bez něj.
V tomto režimu nebyly identifikovány žádné nežádoucí účinky specifické pro sofosbuvir. Nejčastější
nežádoucí účinky vyskytující se u pacientů léčených sofosbuvirem a ribavirinem nebo sofosbuvirem,
ribavirinem a peginterferonem alfa byly únava, bolest hlavy, nauzea a insomnie.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly identifikovány pro sofosbuvir podávaný v kombinaci s ribavirinem
nebo v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem níže podle tříd orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány následujícím způsobem:
velmi časté
Tabulka 6: Nežádoucí účinky identifikované při podávání sofosbuviru v kombinaci s
ribavirinem nebo s peginterferonem alfa a ribavirinem

Frekvence SOFa + RBVb SOF + PEGc + RBV
Infekce a infestace:
Časté nazofaryngitida
Poruchy krve a lymfatického systému:
Velmi časté snížená koncentrace
hemoglobinu
anemie, neutropenie, snížený počet
lymfocytů, snížený počet trombocytů
Časté anemie
Poruchy metabolismu a výživy:
Velmi časté snížená chuť k jídlud snížená chuť k jídlu
Časté snížená tělesná hmotnost
Psychiatrické poruchy:
Velmi časté insomnie insomnie
Časté deprese deprese, úzkost, neklid
Poruchy nervového systému:
Velmi časté bolest hlavy závratě, bolest hlavy
Časté poruchy pozornosti migréna, zhoršení paměti, poruchy
pozornosti
Frekvence SOFa + RBVb SOF + PEGc + RBV
Poruchy oka:
Časté rozmazané vidění
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:
Velmi časté dušnost, kašel
Časté dušnost, námahová dušnost,
kašel
námahová dušnost
Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté nauzea průjem, nauzea, zvracení
Časté diskomfort v oblasti břicha,
zácpa, dyspepsie
zácpa, sucho v ústech, gastroezofageální
reflux
Poruchy jater a žlučových cest:
Velmi časté zvýšená hladina bilirubinu v
krvi
zvýšená hladina bilirubinu v krvi
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Velmi časté vyrážka, pruritus
Časté alopecie, suchá kůže,
pruritus
alopecie, suchá kůže
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Velmi časté artralgie, myalgie
Časté artralgie, bolest zad, svalové
spasmy, myalgie
bolest zad, svalové spasmy
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté únava, podrážděnost zimnice, únava, onemocnění podobné
chřipce, podrážděnost, bolest, pyrexie
Časté pyrexie, astenie bolest na hrudi, astenie
a SOF = sofosbuvir; b. RBV = ribavirin; c. PEG = peginterferon alfa; d. Snížená chuť k jídlu byla identifikována jako
nežádoucí účinek pro přípravek Sovaldi v kombinaci s perorálním roztokem ribavirinu u pediatrických pacientů ve věku
od 3 do <12 let

Popis vybraných nežádoucích účinků

Srdeční arytmie
Při užívání režimů zahrnujících sofosbuvir v kombinaci s amiodaronem a/nebo dalšími léčivy
snižujícími tepovou frekvenci byly pozorovány případy závažné bradykardie a srdeční blokády body 4.4 a 4.5
Poruchy kůže
Frekvence není známo: Stevensův-Johnsonův syndrom

Jiné zvláštní skupiny pacientů

Současná infekce HIV/HCV
Bezpečnostní profil sofosbuviru a ribavirinu u dospělých pacientů souběžně infikovaných HCV/HIV
byl podobný jako u pacientů infikovaných pouze HCV léčených sofosbuvirem a ribavirinem
v klinických studiích fáze 3
Pacienti čekající na transplantaci jater
Bezpečnostní profil sofosbuviru a ribavirinu u dospělých pacientů infikovaných HCV před
transplantací jater byl podobný jako u pacientů léčených sofosbuvirem a ribavirinem v klinických
studiích fáze 3
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Sofosbuvir byl podáván po dobu 12 týdnů ve fixní kombinované dávce s ledipasvirem 18 pacientům s
CHC genotypu 1 a těžkou poruchou funkce ledvin v otevřené studii sofosbuviru ve fixní kombinované dávce buď s ledipasvirem, nebo s velpatasvirem byla zkoumána u
154 pacientů s ESRD vyžadujícím dialýzu expozice metabolitu sofosbuviru GS-331007 20krát zvýšená a překračuje hladiny, u nichž byly v
preklinických studiích pozorovány nežádoucí účinky. V tomto omezeném souboru klinických
bezpečnostních údajů nebyl výskyt nežádoucích účinků ani úmrtí oproti výskytu předpokládanému u
pacientů s ESRD zřetelně zvýšený.

Dospělí pacienti po transplantaci jater
Bezpečnostní profil sofosbuviru a ribavirinu u dospělých pacientů po transplantaci jater s chronickou
hepatitidou C byl podobný jako u pacientů léčených sofosbuvirem a ribavirinem v klinických studiích
fáze 3 <8,5 g/dl. Osm pacientů podávání hodnoceného přípravku ukončeno, změněno nebo přerušeno v důsledku nežádoucích účinků.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Sovaldi u pediatrických pacientů ve věku od 3 let byly založeny na
údajích od 106 pacientů, kteří byli léčeni přípravkem Sovaldi a ribavirinem po dobu 12 týdnů s genotypem 2identifikovány žádné nežádoucí účinky specifické pro přípravek Sovaldi. Zjištěné nežádoucí účinky
obecně odpovídaly nežádoucím účinkům zjištěným v klinických studiích přípravku Sovaldi plus
ribavirinu u dospělých nežádoucí účinek pro přípravek Sovaldi při podávání v kombinaci s ribavirinem ve formě perorálního
roztoku u pediatrických pacientů ve věku od 3 do <12 let.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejvyšší zdokumentovaná dávka sofosbuviru byla jednorázová supraterapeutická dávka sofosbuviru
200 mg podaná 59 zdravým jedincům. V této studii nebyly při této dávce pozorovány žádné
neobvyklé nežádoucí účinky a frekvence a závažnost nežádoucích účinků byla podobná jako v
léčebných skupinách s dávkou 400 mg sofosbuviru a s placebem. Účinky vyšších dávek nejsou známy.

Na předávkování přípravkem Sovaldi neexistuje žádné specifické antidotum. Jestliže dojde
k předávkování, pacient musí být sledován, zda nevykazuje známky toxicity. Léčba předávkování
přípravkem Sovaldi zahrnuje obecná podpůrná opatření, včetně monitorování životních funkcí a
sledování klinického stavu pacienta. Hemodialýzou lze účinně odstranit převládající metabolit v oběhu GS-331007. Čtyřhodinová hemodialýza odstranila přibližně 18 %
podané dávky.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, přímo působící antivirotika; ATC
kód: J05AP
Mechanismus účinku

Sofosbuvir je inhibitor RNA-polymerázy NS5B HCV všech genotypů závislé na RNA, která je
nezbytná pro replikaci viru. Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor, který je intracelulárně
metabolizován na farmakologicky aktivní trifosfátový analog uridinu inkorporován do HCV RNA polymerázou NS5B a účinkuje jako ukončovací sekvence řetězce. Při biochemických testech způsoboval metabolit GS-461203 inhibici polymerázové aktivity
rekombinantní polymerázy NS5B genotypů HCV 1b, 2a, 3a a 4a, přičemž hodnota 50% inhibiční
koncentrace není inhibitorem lidské DNA ani RNA polymerázy ani inhibitor mitochondriální RNA polymerázy.

Antivirová aktivita

Hodnoty účinné koncentrace 2a, 3a a 4a byly při testech replikonů HCV 0,04; 0,11; 0,05; 0,05; resp. 0,04 μmol/l, a hodnoty ECpro sofosbuvir proti chimérickým replikonům 1b kódujícím polymerázu NS5B genotypu 2b, 5a a 6a
byly 0,014 až 0,015 μmol/l. Průměrná hodnota ± SD EC50 pro sofosbuvir proti chimérickým
replikonům kódujícím sekvence NS5B z klinických izolátů byla 0,068±0,024 μmol/l pro genotyp 1a
0,085±0,034 μmol/l pro genotyp 3a in vitro proti méně častým genotypům 4, 5 a 6 podobná aktivitě pozorováné u genotypů 1, 2 a 3.

Přítomnost 40 % lidského séra neměla vliv na aktivitu sofosbuviru proti HCV.

Rezistence

V buněčné kultuře
V buněčné kultuře s více genotypy zahrnujícími 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a a 6a byly selektovány replikony
HCV se sníženou citlivostí na sofosbuvir. Snížená citlivost na sofosbuvir byla spojená s primární
substitucí S282T v polymeráze NS5B u všech genotypů testovaných replikonů. Cílená bodová
substituční mutageneze S282T v replikonech 8 genotypů vedla ke 2 až 18násobnému snížení citlivosti
na sofosbuvir a k snížení replikační kapacity viru o 89 až 99 % ve srovnání s odpovídajícím divokým
typem. V biochemických testech vykazovala rekombinantní polymerázu NS5B genotypů 1b, 2a, 3a a
4a, které exprimovaly substituci S282T, sníženou citlivost na GS-461203 ve srovnání s odpovídajícími
divokými typy.

V klinických studiích - dospělí
V souhrnné analýze 991 pacientů, kteří dostávali sofosbuvir ve studiích fáze 3, bylo 226 pacientů
vhodných k provedení analýzy rezistence vzhledem k virologickému selhání nebo předčasnému
ukončení užívání studovaného přípravku a hladin HCV RNA > 1 000 IU/ml. Sekvence NS5B po
zahájení studie byly dostupné pro 225 z 226 pacientů s rozsáhlými sekvenčními údaji %z těchto pacientů zjištěna ani při hlubokém sekvenování ani při sekvenování populací. Substituce
S282T v NS5B byla zjištěna u jednoho pacienta užívajícího přípravek Sovaldi jako monoterapii ve
studii fáze 2. U tohoto pacienta bylo ve výchozím stavu přítomno < 1 % HCV s S282T a za 4 týdny po
léčbě se vyvinul stav s S282T replikační kapacitě viru. K reverzi substituce S282T k divokému typu došlo v průběhu následujících
týdnů a za 12 týdnů po léčbě ji již nebylo možné zjistit pomocí hlubokého sekvenování.

Dvě substituce v NS5B, a to L159F a V321A, byly zjištěny ve vzorcích získaných při relapsu po léčbě
u více pacientů infikovaných HCV genotypu 3 v klinických studiích fáze 3. Nebyl zjištěn žádný posun
ve fenotypové citlivosti na sofosbuvir nebo ribavirin u izolátů pacientů s těmito substitucemi. Kromě
toho byly během léčby zjištěny hlubokým sekvenováním substituce S282R a L320F u jednoho
pacienta před transplantací s částečnou odpovědí na léčbu. Klinický význam těchto zjištění není znám.

Účinky výchozího polymorfismu HCV na výsledek léčby

Dospělá populace
Výchozí sekvence NS5B byly populačním sekvenováním ve studiích fáze 3 zjištěny pro
292 pacientů, přičemž substituce S282T nebyla zjištěna u žádného pacienta s dostupnou výchozí
sekvencí. Při analýze hodnotící vliv výchozího polymorfismu na výsledek léčby nebylo pozorováno
žádné statisticky významné spojení mezi přítomností jakékoli varianty HCV NS5B ve výchozím stavu
a výsledkem léčby.

Pediatrická populace
Přítomnost NS5B RAV neměla vliv na výsledek léčby; všichni pacienti s RAV na nukleosidový
inhibitor NS5B ve výchozím stavu dosáhli SVR po léčbě sofosbuvirem.

Zkřížená rezistence

Replikony HCV exprimující substituci v S282T související s rezistencí na sofosbuvir byly plně citlivé
na jiné třídy léků proti HCV. Sofosbuvir si zachoval aktivitu proti substitucím L159F a L320F
v polymeráze NS5B, které jsou spojeny s rezistencí na jiné nukleosidové inhibitory. Sofosbuvir byl
plně aktivní proti substitucím spojeným s rezistencí na jiné antivirové přípravky s přímým účinkem,
které mají jiný mechanismus účinku, jako jsou například nenukleosidové inhibitory NS5B, inhibitory
proteázy NS3 a inhibitory NS5A.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost sofosbuviru byla hodnocena v pěti studiích fáze 3 s celkovým počtem 1 568 dospělých
pacientů s chronickou hepatitidou C genotypů 1 až 6. Jedna studie byla prováděna u dosud neléčených
pacientů s chronickou hepatitidou C genotypů 1, 4, 5 nebo 6 při použití v kombinaci s peginterferonem
alfa 2a a ribavirinem a ostatní čtyři studie byly prováděny u pacientů s chronickou hepatitidou C
genotypů 2 nebo 3 při použití v kombinaci s ribavirinem, včetně jedné studie u dosud neléčených
pacientů, jedné studie u pacientů, kteří netolerují léčbu interferonem, pro které léčba interferonem není
vhodná nebo kteří odmítají léčbu interferonem, jedné studie u pacientů dříve léčených režimem
založeným na interferonu a jedné studie zahrnující všechny pacienty bez ohledu na historii předchozí
léčby nebo schopnost užívat léčbu interferonem. Pacienti v těchto studiích měli kompenzované
onemocnění jater včetně cirhózy. Sofosbuvir byl podáván v dávce 400 mg jednou denně. Dávka
ribavirinu byla 1 000-1 200 mg denně podle tělesné hmotnosti, rozdělená do dvou dávek a případná
dávka peginterferonu alfa 2a byla 180 μg týdně. Délka léčby byla v každé studii pevně stanovena
a neřídila se hladinou HCV RNA jednotlivých pacientů
Hodnoty HCV RNA v plazmě byly během klinických studií měřeny pomocí testu COBAS TaqMan
HCV Virologic Response, SVRvyléčení infekce HCV a byla definována jako hladina HCV RNA nižší než LLOQ 12 týdnů po
ukončení léčby
Klinické studie u pacientů s chronickou hepatitidou C genotypů 1, 4, 5 a
Dosud neléčení dospělí pacienti - NEUTRINO NEUTRINO byla otevřená studie s jednou léčebnou skupinou, která hodnotila 12 týdnů léčby
sofosbuvirem v kombinaci s peginterferonem alfa 2a a ribavirinem u dosud neléčených pacientů
s infekcí HCV genotypů 1, 4, 5 nebo 6.

Medián věku léčených pacientů 79 % byli běloši, 17 % byli černoši, 14 % byli Hispánci nebo Latinoameričané, průměrný index
tělesné hmotnosti byl 29 kg/m2 vyšší než 6 log10 IU/ml, 17 % mělo cirhózu a 89 % mělo HCV genotypu 1 a 11 % mělo HCV
genotyp 4, 5 nebo 6. Tabulka 7 uvádí míry odpovědí ve skupině léčené sofosbuvirem, peginterferonem
alfa a ribavirinem.

Tabulka 7: Míry odpovědí ve studii NEUTRINO

6212QCelková SVR12 91 % Výsledek u pacientů bez SVR12
Virologické selhání během léčby Relapsa 9 % Jinéb 1 % a. Jmenovatelem hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení
v průběhu léčby.
b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání možné je sledovat
Míry odpovědí pro vybrané podskupiny jsou uvedené v tabulce 8.

Tabulka 8: Míry SVR12 pro vybrané podskupiny ve studii NEUTRINO

6212QGenotyp
Genotyp 1 90 % Genotyp 4, 5 nebo 6 97 % Cirhóza
Ne 93 % Ano 80 % Etnikum
Černošské 87 % Jiné než černošské 91 %
Míry SVR12 byly podobně vysoké u pacientů s výchozí alelou IL28B C/C [94/95 jinou než C/C
27/28 pacientů s HCV genotypu 4 dosáhlo SVR12. Jeden pacient s infekcí HCV genotypu 5 a všech
pacientů s infekcí HCV genotypu 6 v této studii dosáhlo SVR12.

Klinické studie u pacientů s chronickou hepatitidou C genotypů 2 a
Dosud neléčení dospělí - FISSION FISSION byla randomizovaná, otevřená studie s aktivní kontrolou, která hodnotila 12 týdnů léčby
sofosbuvirem a ribavirinem v porovnání s 24 týdny léčby peginterferonem alfa 2a a ribavirinem
u dosud neléčených pacientů s infekcí HCV genotypů 2 nebo 3. Dávky ribavirinu používané ve
skupině se sofosbuvirem a ribavirinem byly 1 000-1 200 mg/den podle tělesné hmotnosti a ve skupině
s peginterferonem alfa 2a a ribavirinem 800 mg/den bez ohledu na tělesnou hmotnost. Pacienti byli
randomizováni v poměru 1:1 a stratifikováni podle cirhózy genotypu HCV Pacienti s genotypem HCV 2 nebo 3 byly zařazeni v přibližném poměru 1:3.

Medián věku léčených pacientů 87 % byli běloši, 3 % byli černoši, 14 % byli Hispánci nebo Latinoameričané, průměrný index tělesné
hmotnosti byl 28 kg/m2 log10 IU/ml, 20 % mělo cirhózu a 72 % mělo HCV genotypu 3. Tabulka 9 uvádí míry odpovědí ve
skupině léčené sofosbuvirem a ribavirinem a ve skupině léčené peginterferonem alfa a ribavirinem.

Tabulka 9: Míry odpovědí ve studii FISSION

6212QCelková SVR12 67 % Genotyp 2 95 % Genotyp 3 56 % Výsledek u pacientů bez SVR12
Virologické selhání během
léčby
<1 % Relapsb 30 % Jinéc 3 % a. Analýza účinnosti zahrnuje 3 pacienty s rekombinantní HCV infekcí genotypu 2/1.
b. Jmenovatelem hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení
v průběhu léčby.
c. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání možné je sledovat
Rozdíl v míře celkové SVR12 mezi skupinou léčenou sofosbuvirem a ribavirinem a skupinou léčenou
peginterferonem alfa a ribavirinem byl 0,3 % splnila předem definované kritérium non-inferiority.

Tabulka 10 uvádí míry odpovědí u pacientů s cirhózou ve výchozím stavu podle genotypu HCV.

Tabulka 10: Míra SVR12 podle cirhózy a genotypu ve studii FISSION

*HQRW\S6212QCirhóza
Ne 97 % Ano 83 % a. Analýza účinnosti zahrnuje 3 pacienty s rekombinantní HCV infekcí genotypu 2/1.

Dospělí pacienti, kteří netolerují léčbu interferonem, pro které léčba interferonem není vhodná nebo
kteří odmítají léčbu interferonem – studie POSITRON POSITRON byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, která hodnotila
12 týdnů léčby sofosbuvirem a ribavirinem netolerují léčbu interferonem, pro které léčba interferonem není vhodná nebo kteří odmítají léčbu
interferonem. Pacienti byli randomizováni v poměru 3:1 a stratifikováni podle cirhózy oproti nepřítomnosti
Medián věku léčených pacientů 91 % byli běloši, 5 % byli černoši, 11 % byli Hispánci nebo Latinoameričané, průměrný index tělesné
hmotnosti byl 28 kg/m2 log10 IU/ml, 16 % mělo cirhózu a 49 % mělo HCV genotypu 3. Podíly pacientů, kteří netolerují
léčbu interferonem, pro které léčba interferonem není vhodná nebo kteří odmítají léčbu interferonem,
byly 9 %, 44 %, resp. 47 %. Většina pacientů dříve neužívala žádnou léčbu HCV
Tabulka 11: Míry odpovědí ve studii POSITRON

6212QCelková SVR12 78 % Virologické selhání během léčby 0/207 97 % Relapsa 20 % a. Jmenovatelem hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení
v průběhu léčby.
b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání možné je sledovat
Míra SVR 12 ve skupině léčené sofosbuvirem a ribavirinem byla statisticky významná ve srovnání
s placebem
Tabulka 12 uvádí analýzu podskupin podle genotypu na základě přítomnosti cirhózy a klasifikace
užívání interferonu.

Tabulka 12: Míry SVR12 pro vybrané podskupiny podle genotypu ve studii POSITRON

6212*HQRW\SQCirhóza
Ne 92 % Ano 94 % Klasifikace užívání interferonu
Nevhodnost 88 % Intolerance 100 % Odmítání 95 %
Dříve léčení dospělí pacienti - FUSION FUSION byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie, která hodnotila 12 nebo 16 týdnů léčby
sofosbuvirem a ribavirinem u pacientů, kteří nedosáhli SVR při předchozí léčbě založené na
interferonu
Medián věku léčených pacientů 87 % byli běloši, 3 % byli černoši, 9 % byli Hispánci nebo Latinoameričané, průměrný index tělesné
hmotnosti byl 29 kg/m2 log10 IU/ml, 34 % mělo cirhózu, 63 % mělo HCV genotypu 3 a u 75 % došlo dříve k relapsu.
Tabulka 13 uvádí míry odpovědí ve skupině léčené sofosbuvirem a ribavirinem 12 a 16 týdnů.

Tabulka 13: Míry odpovědí ve studii FUSION

6212QCelková SVR12 50 % Genotyp 2 82 % Genotyp 3 30 % Výsledek u pacientů bez SVR12
Virologické selhání během léčby 0/103 Relapsb 48 % Jinéc 3 % b. Jmenovatelem hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení
v průběhu léčby.
c. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání možné je sledovat
Tabulka 14 uvádí analýzu podskupin podle genotypu na základě přítomnosti cirhózy a odpovědi na
předchozí léčbu HCV.

Tabulka 14: Míry SVR12 pro vybrané podskupiny podle genotypu ve studii FUSION

*HQRW\S6212QCirhóza
Ne 90 % Ano 60 % Odpověď na
předchozí léčbu
HCV

5HODSV 86 %H]
Dosud neléčení a dříve léčení dospělí - VALENCE VALENCE byla studie fáze 3, která hodnotila sofosbuvir v kombinaci s ribavirinem v dávce
stanovené podle tělesné hmotnosti při léčbě infekcí HCV genotypu 2 nebo 3 u dosud neléčených
pacientů nebo pacientů, kteří nedosáhli SVR při předchozí léčbě založené na interferonu, včetně
pacientů s kompenzovanou cirhózou. Studie byla navržena jako přímé srovnání sofosbuviru a
ribavirinu oproti placebu po dobu 12 týdnů. Avšak na základě nových dat byla studie odslepena a
všichni pacienti s HCV genotypu 2 byli dále léčeni sofosbuvirem a ribavirinem po dobu 12 týdnů,
zatímco léčba pacientů s HCV genotypu 3 byla prodloužena na 24 týdnů. Celkem 11 pacientů
s HCV genotypu 3 v době této úpravy již dokončilo 12týdenní léčbu sofosbuvirem a ribavirinem.

Medián věku léčených pacientů medián indexu tělesné hmotnosti byl 25 kg/m2 HCV RNA byla 6,4 log10 IU/ml, 21 % mělo cirhózu, 78 % mělo HCV genotypu 3 a u 65 % došlo
dříve k relapsu. Tabulka 15 uvádí míry odpovědí ve skupině léčené sofosbuvirem a ribavirinem po
dobu 12 týdnů a 24 týdnů.

Pacienti, kteří užívali placebo, nejsou do těchto tabulek zahrnuti, protože nedosáhli SVR12.

Tabulka 15: Míry odpovědí ve studii VALENCE

*HQRW\S62QCelková SVR12 93 % Výsledek u pacientů bez
SVR
Virologické selhání během
léčby
% Relapsa 7 % Jinéb 0 % a. Jmenovatelem hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení
v průběhu léčby.
b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání možné je sledovat
Tabulka 16 uvádí analýzu podskupin podle genotypu na základě přítomnosti cirhózy a expozice
předchozí léčbě HCV.

Tabulka 16: Míra SVR12 pro vybrané podskupiny podle genotypu ve studii VALENCE

*HQRW\S62QDosud neléčení pacienti 97 % Bez cirhózy 97 % S cirhózou 100 % Dříve léčení pacienti 90 % Bez cirhózy 91 % S cirhózou 88 %
Shoda SVR12 a SVRShoda mezi SVR12 a SVR24 s ribavirinem nebo ribavirinem a pegylovaným interferonem přestavuje pozitivní prediktivní hodnotu
99 % a negativní prediktivní hodnotu 99 %.

Klinická účinnost a bezpečnost u zvláštních skupin pacientů

Dospělí pacienti současně infikovaní HCV/HIV –PHOTON-1 Sofosbuvir byl studován v otevřené klinické studii hodnotící bezpečnost a účinnost 12 nebo 24týdenní
léčby sofosbuvirem a ribavirinem u pacientů s chronickou hepatitidou C genotypu 1, 2 nebo současně infikovaných HIV-1. Pacienti s genotypem 2 a 3 byli buď dosud neléčení nebo dříve léčení,
zatímco pacienti s genotypem 1 byli dosud neléčení. Délka léčby byla 12 týdnů u dosud neléčených
pacientů s HCV infekcí genotypu 2 nebo 3 a 24 týdnů u dříve léčených pacientů s HCV infekcí
genotypu 3 a rovněž u pacientů s HCV infekcí genotypu 1. Pacienti užívali 400 mg sofosbuviru a
ribavirin podle tělesné hmotnosti tělesnou hmotností ≥ 75 kg užívali 1 200 mgCD4+ buněk > 500 buněk/mm3, nebo měli virologicky potlačený HIV-1 při počtu CD4+ buněk
> 200 buněk/mm3. 95 % pacientů dostávalo v době náboru antiretrovirovou léčbu. Předběžné údaje
o SVR12 jsou k dispozici u 210 pacientů.

Tabulka 17 uvádí míru odpovědi podle genotypu a expozice předchozí léčbě HCV.

Tabulka 17: Míry odpovědí ve studii PHOTON-
*HQRW\SGRVXG6212QCelková SVR12 75 % Výsledek u pacientů bez
SVR
Virologické selhání
během léčby
% Relapsa 18 % Jinéb 6 % a. Jmenovatelem hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení
v průběhu léčby.
b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání možné je sledovat
Tabulka 18 uvádí analýzu podskupin podle genotypu na základě přítomnosti cirhózy.

Tabulka 18: Míra SVR12 pro vybrané podskupiny podle genotypu ve studii PHOTON-
+&9621271Celkem 88 % Bez cirhózy 88 % S cirhózou 100 % TN = dosud neléčení; TE = dříve léčení.

Dospělí pacienti čekající na transplantaci jater – studie Sofosbuvir byl studován u pacientů infikovaných HCV před transplantací jater v otevřené klinické
studii, která hodnotila bezpečnost a účinnost sofosbuviru a ribavirinu podávaných před transplantací
k prevenci opětovné infekce HCV po transplantaci. Primárním cílovým parametrem studie bylo
dosažení virologické odpovědi po transplantaci HCV RNA < LLOQ 12 týdnů po transplantacis hepatocelulárním karcinomem a 1 000-1 200 mg ribavirinu denně po dobu maximálně 24 týdnů s následnou úpravou na 48 týdnů,
nebo až do transplantace jater, podle toho co nastalo dříve. Byla provedena předběžná analýza u
61 pacientů, kteří užívali sofosbuvir a ribavirin; většina pacientů měla HCV genotypu 1, 44 pacientů
mělo stupeň A podle CPT a 17 pacientů mělo stupeň B podle CPT. Z těchto 61 pacientů
44 podstoupilo transplantaci jater po maximálně 48 týdnech léčby sofosbuvirem a ribavirinem;
41 mělo v době transplantace hladinu HCV RNA < LLOQ. Míry virologické odpovědi u 41 pacientů
po transplantaci s hladinou HCV RNA < LLOQ jsou uvedeny v tabulce 19. Trvání virové suprese před
transplantací bylo faktorem s nejvyšší prediktivní hodnotou pro pTVR u pacientů, u nichž byla v době
transplantace hladina HCV RNA < LLOQ.

Tabulka 19: Virologická odpověď po transplantaci u pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ
v době transplantace jater

12SRS795E
Virologická odpověď
u hodnotitelných pacientůa
23/37 愮b. pTVR: virologická odpověď po transplantaci
U pacientů, kteří podle protokolu vysadili léčbu ve 24. týdnu, byla míra relapsu 11/15.

Dospělí pacienti po transplantaci jater – studie Sofosbuvir byl studován v otevřené klinické studii, která hodnotila bezpečnost a účinnost 24 týdenní
léčby sofosbuvirem a ribavirinem u pacientů po transplantaci jater s chronickou hepatitidou C.
Zařazení pacienti byli ve věku ≥18 let a podstoupili transplantaci jater 6 až 150 měsíců před
screeningem. Pacienti měli HCV RNA ≥104 IU/ml při screeningu a potvrzenou chronickou infekci
HCV před transplantací. Úvodní dávka ribavirinu byla 400 mg podávaných v rozdělené denní dávce.
U pacientů, u kterých byla hladina hemoglobinu trvale ≥12 g/dl, byla dávka ribavirinu zvyšována ve 2.
a 4. týdnu a dále každé 4 týdny až do dosažení příslušné dávky podle tělesné hmotnosti denně u pacientů s tělesnou hmotností <75 kg, 1 200 mg u pacientů s tělesnou hmotností ≥75 kgMedián dávky ribavirinu byl 600 mg – 800 mg denně v týdnech 4 - 24.

Ve studii bylo zařazeno čtyřicet pacientů s infekcí HCV genotypu 4cirhózu. 28 pacientů ze 40 dosáhli SVR12, dosáhli SVR24 a SVR48.

Přehled výsledků podle léčebného režimu a trvání léčby, porovnání napříč studiemi

Následující tabulky významné pro dávkování a které lékařům pomáhají stanovit nejlepší léčebný režim pro jednotlivé
pacienty.

Tabulka 20: Výsledky podle léčebného režimu a trvání léčby, porovnání pro infekce HCV
genotypu 1 napříč studiemi

Populace pacientů
Režim/trvání léčby Podskupina Míra SVR12 v %
Dosud neléčení pacientia
SOF+PEG+RBV 12GenotypGenotypBez cirhózyS cirhózouDosud neléčení pacienti se
současnou infekcí HIV
SOF+RBV 24GenotypGenotypBez cirhózyS cirhózouDosud neléčení pacienti
11-1-0258bSOF+RBV 24GenotypGenotypBez cirhózyS cirhózoua. Pro dříve léčené pacienty infikované HCV genotypu 1 neexistují žádné údaje pro kombinaci sofosbuviru,
peginterferonu alfa a ribavirinu. Je třeba zvážit léčbu těchto pacientů a možné prodloužení léčby sofosbuvirem,
peginterferonem alfa a ribavirinem na dobu delší než 12 týdnů, a to až na 24 týdnů; zejména u podskupin, které se vyznačují
jedním nebo více faktory historicky spojovanými s nižší mírou odpovědi na léčbu založenou na interferonu odpověď na léčbu peginterferonem alfa a ribavirinem, pokročilá fibróza/cirhóza, vysoká výchozí virová koncentrace,
černošské etnikum, genotyp IL28B jiný než CCb. Jedná se o průzkumné studie nebo studie fáze 2. Výsledky je třeba interpretovat opatrně, neboť se jedná o nízký počet
pacientů a míry SVR mohou být ovlivněny výběrem pacientů.
c. Souhrn údajů z obou studií.

Tabulka 21: Výsledky podle léčebného režimu a trvání léčby, porovnání pro infekce HCV
genotypu 2 napříč studiemi

Populace pacientů
Režim/trvání léčby Podskupina Míra SVR12 v %
Dosud neléčení pacienti
SOF+RBV 12Bez cirhózyS cirhózouPacienti, kteří netolerují léčbu
interferonem, pro které léčba
interferonem není vhodná nebo
kteří odmítají léčbu
interferonem
SOF+RBV 12Bez cirhózyS cirhózouDříve léčení pacienti Bez cirhózyS cirhózouDosud neléčení pacienti 
SOF+RBV 12Bez cirhózyS cirhózouDříve léčení pacienti
SOF+RBV 12Bez cirhózyS cirhózouDříve léčení pacienti Bez cirhózyS cirhózouDosud neléčení pacienti se
současnou infekcí HIV
SOF+RBV 12Bez cirhózyS cirhózouDříve léčení pacienti se
současnou infekcí HIV
62%H]S FLUKy]RXa 100 % 'RVXGSOF+PEG+RBV
ᄁ䍥Dříve léčení pacienti
SOF+PEG+RBV
ᄁCelkem 96 % Bez cirhózyS cirhózoua. Tyto údaje jsou předběžné.
b. Jedná se o průzkumné studie nebo studie fáze 2. Výsledky je třeba interpretovat opatrně, neboť se jedná o nízký počet
pacientů a míry SVR mohou být ovlivněny výběrem pacientů. Ve studii ELECTRON peginterferonem alfa v kombinaci se sofosbuvirem a ribavirinem 4-12 týdnů.
c. Všichni pacienti v těchto dvou studiích byli bez cirhózy.

Tabulka 22: Výsledky podle léčebného režimu a trvání léčby, porovnání pro infekce HCV
genotypu 3 napříč studiemi

Populace pacientů
Režim/trvání léčby Podskupina Míra SVR12 v %
Dosud neléčení pacienti
SOF+RBV 12Bez cirhózyS cirhózouPacienti, kteří netolerují léčbu
interferonem, pro které léčba
interferonem není vhodná
nebo kteří odmítají léčbu
interferonem
SOF+RBV 12Bez cirhózyS cirhózouDříve léčení pacienti
SOF+RBV 12Bez cirhózyS cirhózouPopulace pacientů
Režim/trvání léčby Podskupina Míra SVR12 v %
Dříve léčení pacienti
SOF+RBV 16Bez cirhózyS cirhózouDosud neléčení pacienti 
SOF+RBV 24Bez cirhózyS cirhózouDříve léčení pacienti
SOF+RBV 24Bez cirhózyS cirhózouDosud neléčení pacienti se
současnou infekcí HIV
SOF+RBV 12Bez cirhózyS cirhózouDříve léčení pacienti se
současnou infekcí HIV
62%H]6'RVXGSOF+PEG+RBV 12Dříve léčení pacienti
SOF+PEG+RBV 12Bez cirhózyS cirhózoua. Tyto údaje jsou předběžné.
b. Jedná se o průzkumné studie nebo studie fáze 2. Výsledky je třeba interpretovat opatrně, neboť se jedná o nízký počet
pacientů a míry SVR mohou být ovlivněny výběrem pacientů. Ve studii ELECTRON peginterferonem alfa v kombinaci se sofosbuvirem a ribavirinem 4-12 týdnů.
c. Všichni pacienti v těchto dvou studiích byli bez cirhózy.

Tabulka 23: Výsledky podle léčebného režimu a trvání léčby, porovnání pro infekce HCV
genotypu 4, 5 a 6 napříč studiemi

Populace pacientů
Režim/trvání léčby Podskupina Míra SVR12 v % Dosud neléčení pacienti
SOF+PEG+RBV
ᄁCelkem 97Bez cirhózyS cirhózou
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Studie 0154 byla otevřená klinická studie, ve které se hodnotily bezpečnost a účinnost 24 týdnů léčby
sofosbuvirem v kombinaci s ribavirinem u 20 pacientů infikovaných HCV s genotypem 1 nebo 3 a s
těžkou poruchou funkce ledvin nevyžadující dialýzu. Po léčbě sofosbuvirem 200 mg nebo 400 mg v
kombinaci s ribavirinem byla hodnota SVR12 u pacientů s ESRD 40 %, resp. 60 %. Bezpečnost a
účinnost 12týdenní léčby ledipasvirem/sofosbuvirem u 18 pacientů infikovaných HCV s genotypem a s těžkou poruchou funkce ledvin nevyžadující dialýzu byla zkoumána rovněž ve studii 0154. Ve
výchozím stavu měli dva pacienti cirhózu a průměrná eGFR byla 24,9 ml/min SVR12 bylo dosaženo u 100 %
Studie 4063 byla otevřená studie, ve které se hodnotila fixní kombinace dávek sofosbuviru a
ledipasviru u 95 pacientů s infekcí HCV a s ESRD vyžadujícím dialýzu. Hodnoty SVR ve skupinách
léčených ledipasvirem/sofosbuvirem po dobu 8, 12 a 24 týdnů byla 93 % 79 % virologickému selhání ani k relapsu.

Studie 4062 byla otevřená studie, ve které se hodnotila fixní kombinace dávek sofosbuviru a
velpatasviru u 59 pacientů s infekcí HCV a s ESRD vyžadujícím dialýzu. Hodnota SVR byla 95 %
s velpatasvirem a došlo u něj k relapsu.

Pediatrická populace
Účinnost přípravku obsahujícího sofosbuvir u pacientů infikovaných HCV ve věku od 3 let byla
hodnocena v otevřené klinické studii fáze 2, do níž bylo zařazeno 106 pacientů s chronickou infekcí
HCV genotypu 2 studii léčeni sofosbuvirem s ribavirinem po dobu 12, resp. 24 týdnů.

Pacienti ve věku 12 až <18 let:
Sofosbuvir byl hodnocen u 52 pacientů ve věku od 12 do <18 let s infekcí HCV genotypu 2 nebo genotypu 3 dívky; 90 % byli běloši, 4 % byli černoši a 2 % byli Asiaté; 4 % byli Hispánci/Latinoameričané;
průměrná tělesná hmotnost byla 60.4 kg známa cirhóza. Většina pacientů
Celková míra SVR12 byla 98 % genotypu 3pacient s infekcí HCV genotypu 3 dosáhl SVR4, nedostavil se však na návštěvu SVR12.

Pacienti ve věku 6 až <12 let:
Sofosbuvir byl hodnocen u 41 pacientů ve věku od 6 do <12 let s infekcí HCV genotypu 2 nebo genotypu 3 byla 33,7 kg RNA HCV vyšší nebo rovné 800 000 IU/ml; a u žádného pacienta nebyla známa cirhóza. Většina
pacientů
Míra SVR12 byla 100 % genotypu 3
Pacienti ve věku 3 až <6 let:
Sofosbuvir byl hodnocen u 13 pacientů ve věku od 3 do <6 let s infekcí HCV genotypu 2 genotypu 3 běloši, 8 % byli černoši a 8 % byli Asiaté; 8 % byli Hispánci/Latinoameričané; průměrná tělesná
hmotnost byla 16,8 kg hladiny RNA HCV vyšší nebo rovné 800 000 IU/ml; a u žádného pacienta nebyla známa cirhóza.
Většina pacientů
Celková míra SVR12 byla 92 % genotypu 3pacient s infekcí HCV genotypu 2 ukončil studii předčasně po 3 dnech kvůli abnormální chuti léku a
nedostavil se na návštěvu po léčbě v týdnu 12.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor, který je rozsáhle metabolizován. Aktivní metabolit se tvoří
v hepatocytech a nebyl pozorován v plazmě. Převládající Je vytvářen sekvenčními dráhami a paralelními dráhami vzhledem k tvorbě aktivního metabolitu.

Absorpce

Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru a převládajícího metabolitu v oběhu GS-331007 byly
hodnoceny u dospělých zdravých jedinců a u pacientů s chronickou hepatitidou C. Po perorálním
podání byl sofosbuvir rychle absorbován a maximální plazmatická koncentrace byla pozorována za
~0,5-2 hodiny po podání dávky, bez ohledu na výšku dávky. Maximální plazmatická koncentrace
GS-331007 byla pozorována mezi 2 až 4 hodinami po podání dávky. Na základě populační
farmakokinetické analýzy u pacientů infikovaných HCV genotypů 1 až 6 AUC0-24 v ustáleném stavu pro sofosbuvir a GS-331007 1 010 ng•h/ml, resp. 7 200 ng•h/ml.
V porovnání se zdravými jedinci sofosbuvir a GS-331007 o 57 % vyšší, resp. o 39 % nižší.

Vliv jídla
Při podání jedné dávky sofosbuviru spolu se standardizovaným jídlem s vysokým obsahem tuku se
oproti podání nalačno zpomalila rychlost absorpce sofosbuviru. Rozmezí absorpce sofosbuviru se
zvýšilo přibližně 1,8násobně, přičemž vliv na maximální koncentraci byl nízký. Expozice GS-nebyla přítomností jídla s vysokým obsahem tuku ovlivněna.

Distribuce

Sofosbuvir není substrátem transportérů pro jaterní vychytávání, polypeptidu 1B1 nebo 1Btransportujícího organické anionty organických aniontů GS-331007 nejsou inhibitory lékových transportérů P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1,
OATP1B3 a OCT1. GS-331007 není inhibitorem OAT1, OCT2 a MATE1.

Sofosbuvir je přibližně z 85 % navázán na proteiny lidské plazmy až 20 μg/ml vazba nezávisí na koncentraci léku. Vazba metabolitu GS-331007 na proteiny byla
v lidské plazmě minimální. Po jedné dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru podané zdravým jedincům byl
poměr 14C radioaktivity v krvi k plazmě 0,7.

Biotransformace

Sofosbuvir je rozsáhle metabolizován v játrech na farmakologicky aktivní trifosfátový nukleosidový
analog GS-461203. Metabolická aktivační dráha zahrnuje sekvenční hydrolýzu karboxylesterové
skupiny katalyzovanou lidským katepsinem A fosforamidátu proteinem HINT1 fosforylace dráhou pyrimidinové nukleotidové biosyntézy. Defosforylace vede ke tvorbě
nukleosidového metabolitu GS-331007, který nemůže být účinně refosforylován a nemá anti-HCV
aktivitu in vitro. Sofosbuvir a GS-331007 nejsou substráty nebo inhibitory UGT1A1 nebo enzymů
CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6.

Po jedné perorální dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru odpovídal sofosbuvir přibližně za 4 %
a GS-331007 za > 90 % systémové expozice léku metabolity upraven podle molekulární hmotnosti
Eliminace

Po jedné perorální dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru byla průměrná celková eliminace dávky vyšší než
92 %, z čehož se 80 % vyloučilo močí, 14 % stolicí a 2,5 % vydechovaným vzduchem. Větší část
dávky sofosbuviru, která se vyloučila močí, byla tvořena GS-331007 sofosbuvir. Tyto údaje naznačují, že renální clearance je hlavní cestou eliminace GS-331007, přičemž
velká část je eliminována aktivně. Medián terminálního poločasu byl 0,4 hodiny pro sofosbuvir a
27 hodin pro GS-331007.

Linearita/nelinearita

Linearita dávky sofosbuviru a jeho hlavního metabolitu GS-331007 byla vyhodnocena u zdravých
jedinců nalačno. Hodnoty AUC sofosbuviru a GS-331007 jsou v rozmezí dávek 200 mg až 400 mg
téměř přímo úměrné dávce.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pohlaví a etnikum
U sofosbuviru a GS-331007 nebyly identifikovány žádné klinicky významné farmakokinetické rozdíly
v souvislosti s pohlavím nebo etnikem.

Starší pacienti
Populační farmakokinetická analýza u pacientů infikovaných HCV prokázala, že v analyzovaném
věkovém rozmezí GS-331007. Klinické studie sofosbuviru zahrnovaly 65 pacientů ve věku 65 a více let. Míry odpovědí
pozorované u pacientů starších 65 let byly podobné jako u mladších pacientů ve všech skupinách
léčby.

Porucha funkce ledvin
Souhrn vlivu různých stupňů poruchy funkce ledvin GS-331007 v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin, jak je popsán dále v textu, je uveden v
tabulce 24.

Tabulka 24: Vliv různých stupňů poruchy funkce ledvin na expozici metabolitu, GS-331007 v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin

6XEMHNW\Lehká RI
≥50 a
<80 ml/min/
1,73 m2Středně těžká
RI
≥30 a
<50 ml/min/
1,73Těžká RI 
<30 ml/min/
1,73 m2ESRD vyžadující dialýzu<30 ml/min/
1,73 m2ESRD
vyžadující
dialýzu
Dávka
podána
hodinu
před
dialýzou
Dávka
podána
hodinu po
dialýze
Sofosbuvir 1,6násobné
↑ 
↑ 
2,7násobné
↑ 
1,3násobné
↑ 
ㄬ㙮↑ 
縀㉮↑ 
ㄬ㥮↑ 
GS↑ 
ㄬ㥮↑ 
5,5násobné
↑ 
≥10násobné
↑ 
≥20násobné
↑ 
~7násobné
↑ 
↑ 
 
Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru byly studovány po podání jedné dávky 400 mg sofosbuviru
dospělým jedincům HCV negativním s lehkou a jedincům s ESRD vyžadujícím hemodialýzu oproti dospělým jedincům s normální funkcí ledvin
poměrem přibližně 53 %. Po jedné dávce 400 mg sofosbuviru bylo 4hodinovou hemodialýzou
odstraněno 18 % podané dávky sofosbuviru.

U dospělých pacientů infikovaných HCV s těžkou poruchou funkce ledvin léčených sofosbuvirem mg s ribavirinem ledipasvirem/sofosbuvirem 90/400 mg metabolitu GS-331007 shodná s farmakokinetikou zjištěnou u HCV negativních dospělých pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin.

V klinických hodnoceních ledipasviru/sofosbuviru a sofosbuviru/velpatasviru fáze 2/3 byla zkoumána farmakokinetika sofosbuviru a metabolitu GS-331007 u dospělých pacientů
infikovaných HCV a s ESRD vyžadujícím dialýzu, léčených ledipasvirem/sofosbuvirem dobu 8, 12 a 24 týdnů, nebo sofosbuvirem/velpatasvirem s pacienty bez poruchy funkce ledvin.

Porucha funkce jater
Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru byly studovány po 7denním podávání 400 mg sofosbuviru
dospělým pacientům infikovaným HCV se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater C podle CPT126 % při lehké a o 143 % a při středně těžké a těžké poruše funkce jater, zatímco hodnota AUC0-24 pro
GS-331007 byla v uvedených případech vyšší o 18 % a 9 %. Populační farmakokinetická analýza
u dospělých pacientů infikovaných HCV naznačuje, že cirhóza neměla klinicky významný vliv na
expozici sofosbuviru a GS-331007. U pacientů s lehkou, středně těžkou až těžkou poruchou funkce
jater se nedoporučuje žádná úprava dávkování sofosbuviru
Pediatrická populace
Expozice sofosbuviru a GS-331007 u pediatrických pacientů ve věku od 3 let byly podobné jako
expozice u dospělých zjištěných ve studiích fáze 2/3 po podání sofosbuviru. Farmakokinetika
sofosbuviru a GS-331007 u pediatrických pacientů ve věku <3 let nebyla stanovena
Farmakokinetický
Bylo prokázáno, že účinnost ve smyslu rychlé virologické odpovědi korelovala s expozicí sofosbuviru
a GS-331007. Pro žádnou z těchto látek však nebylo dokázáno, že je obecným náhradním ukazatelem
účinnosti
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u potkanů a psů vyvolaly vysoké dávky
diastereomerické směsi v poměru 1:1 nežádoucí jaterní a gastrointestinální reakce zjištěna pravděpodobně v důsledku vysoké aktivity esterázy, expozice hlavního metabolitu GS-při dávce vyvolávající nežádoucí účinky však byla 29násobně než klinická expozice při dávce 400 mg sofosbuviru. Ve studiích chronické toxicity nebyly
pozorovány žádné nálezy na játrech nebo srdci při expozicích 9násobně
Sofosbuvir nebyl in vitro ani in vivo genotoxický ve skupině testů, zahrnující testy bakteriální
mutagenity, chromozomálních aberací na lymfocytech z lidské periferní krve a in vivo testy na myších
mikrojádrech.

Studie karcinogenity u myší a potkanů nenaznačují žádný karcinogenní potenciál sofosbuviru
podávaného v dávkách do 600 mg/kg/den u myší a 750 mg/kg/den u potkanů. Expozice GS-331007 v
těchto studiích byla až 30násobně dávce 400 mg sofosbuviru.

Sofosbuvir neměl při hodnocení u potkanů žádný vliv na životaschopnost embryí a plodů ani na
fertilitu a ve studiích vývojové toxicity u potkanů a králíků neměl teratogenní účinky. Nebyly hlášeny
nežádoucí účinky na chování, reprodukci ani na vývoj potomstva u potkanů. Ve studiích u králíků
byly expozice sofosbuviru 9násobně vyšší než očekávaná klinická expozice. Ve studiích u potkanů
nemohla být expozice sofosbuviru stanovena, ale hranice expozice určené na základě hlavního
metabolitu u člověka se pohybovaly od 8 do 28násobku klinické expozice při dávce 400 mg
sofosbuviru.

Deriváty sofosbuviru procházely placentou u březích potkanů a do mléka u kojících potkanů.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mannitol Mikrokrystalická celulosa
Sodná sůl kroskarmelosy
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety

Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý
Makrogol
Mastek
Žlutý oxid železitý

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek Sovaldi 400 mg potahované tablety se dodává v lahvičkách z polyethylenu o vysoké hustotě
se silikagelem jako vysoušedlem a polyesterovým závitem.

Přípravek Sovaldi 200 mg potahované tablety se dodává v lahvičkách z polyethylenu o vysoké hustotě
a polyesterový závit.

Dostupné jsou následující velikosti balení:
• krabičky obsahující 1 lahvičku s 28 potahovanými tabletami
• a pouze pro tablety 400 mg; krabičky obsahující 84
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. ledna Datum posledního prodloužení registrace: 17. září

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sovaldi 150 mg obalené granule v sáčku
Sovaldi 200 mg obalené granule v sáčku


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Sovaldi 150 mg obalené granule v sáčku

Jeden sáček obsahuje sofosbuvirum 150 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jeden sáček 150 mg obsahuje 173 mg laktosy
Sovaldi 200 mg obalené granule v sáčku

Jeden sáček obsahuje sofosbuvirum 200 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jeden sáček 200 mg obsahuje 231 mg laktosy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Obalené granule v sáčku

Bílé až bělavé obalené granule v sáčku.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Sovaldi je indikován v kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě chronické
hepatitidy C
Pro genotypově specifické působení na virus hepatitidy C
4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Sovaldi má zahájit a sledovat lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů s CHC.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Sovaldi u pediatrických pacientů ve věku od 3 let závisí na tělesné
hmotnosti
Přípravek Sovaldi se má používat v kombinaci s dalšími léčivými přípravky. Monoterapie přípravkem
Sovaldi se nedoporučuje přípravky, které se používají v kombinaci s přípravkem Sovaldi. Doporučení pro současné podávání
léčivého přípravku/léčivých přípravků a trvání kombinované léčby přípravkem Sovaldi jsou uvedeny
v tabulce 1.

Tabulka 1: Doporučení pro současné podávaní léčivého přípravku/léčivých přípravků a trvání
kombinované léčby u dospělých a pediatrických pacientů léčených přípravkem Sovaldi

Populace pacientů* Léčba Trvání léčby
Dospělí pacienti s CHC
genotypu 1, 4, 5 nebo Sovaldi + ribavirinc + peginterferon alfa 12 týdnů愬⁢ 
 
Pouze pro použití u pacientů, pro které není léčba
peginterferonem alfa vhodná nebo kteří ji netolerují
24 týdnů
Dospělí avěku 潤Dospělí pacienti sPediatričtí pacienti ve věku Dospělí pacienti s CHC čekající
na transplantaci jater Sovaldi + ribavirinc
Až do
⨀a .Pro dříve léčené pacienty infikované HCV genotypu 1 neexistují žádné údaje pro kombinaci přípravku Sovaldi,
ribavirinu a peginterferonu alfa b Je třeba zvážit možné prodloužení léčby na dobu delší než 12 týdnů, a to až na 24 týdnů, zejména u podskupin, které se
vyznačují jedním nebo více faktory historicky spojovanými s nižší mírou odpovědi na léčbu založenou na interferonu
předchozí nulová odpověď na léčbu peginterferonem alfa a ribavirinemc. Dospělí: ribavirin podle tělesné hmotnosti rozdělený do dvou dávek. Pediatričtí pacienti: doporučení pro dávkování ribavirinu jsou uvedena v tabulce 3.
d. Doporučení pro dávkování přípravku Sovaldi podle tělesné hmotnosti u pediatrických pacientů ve věku od 3 let viz
tabulka 2.
e. Doporučení pro dávkování ribavirinu podle tělesné hmotnosti u pediatrických pacientů ve věku od 3 let viz tabulka 3.
f. Viz bod Zvláštní skupiny pacientů – Pacienti čekající na transplantaci jater níže.

Tabulka 2: Dávkování pro pediatrické pacienty ve věku 3 a více let, kteří užívají přípravek
Sovaldi ve formě perorálních granulí*

Tělesná hmotnost ≥35 dva 200mg sáčky granulí jednou denně 400 mg/den
17 až <35 jeden 200mg sáček granulí jednou denně 200 mg/den
<17 jeden 150mg sáček granulí jednou denně 150 mg/den
* Přípravek Sovaldi je k dispozici také ve formě potahovaných tablet k použití u pediatrických pacientů s CHC ve věku od
let
U pediatrických pacientů ve věku od 3 let se doporučuje následující dávkování ribavirinu, kdy je
ribavirin rozdělen do dvou denních dávek a podáván s jídlem:

Tabulka 3: Pokyny pro dávkování ribavirinu při podávání v kombinaci s přípravkem Sovaldi
pediatrickým pacientům ve věku od 3 let infikovaným HCV.

Tělesná hmotnost v kg Dávka ribavirinu*
<47 15 mg/kg/den
47–49 600 mg/den
50–65 800 mg/den
66–80 1 000 mg/den
>81 1 200 mg/den
* Denní dávka ribavirinu je založena na tělesné hmotnosti a podává se rozdělená na dvě dávky perorálně s jídlem.

Ohledně současného používání s jinými přímo účinkujícími antivirotiky proti HCV, viz bod 4.4.

Úprava dávkování u dospělých
Snížení dávky přípravku Sovaldi se nedoporučuje.

Jestliže je sofosbuvir užíván v kombinaci s peginterferonem alfa a u pacienta se vyskytnou závažné
nežádoucí účinky potenciálně související s tímto léčivým přípravkem, je nutno snížit dávku
peginterferonu alfa nebo podávání těchto přípravků přerušit. Další informace o snížení dávky a/nebo
přerušení podávání peginterferonu alfa viz souhrn údajů o přípravku pro peginterferon alfa.

Pokud se u pacienta vyskytne závažný nežádoucí účinek, který potenciálně souvisí s ribavirinem, je
nutné dávku ribavirinu upravit nebo v příslušných případech ribavirin přestat podávat, dokud
nežádoucí účinek neustoupí nebo se nezmírní. Tabulka 4 uvádí pokyny pro úpravu dávkování
a přerušení podávání přípravku na základě koncentrace hemoglobinu a kardiální funkce pacienta.

Tabulka 4: Pokyny pro úpravu dávkování ribavirinu při současném podávání s přípravkem
Sovaldi u dospělých

Laboratorní hodnoty Snížit dávku ribavirinu na
6003
HUXãLWULEDYLULQXHemoglobin u pacientů bez
onemocnění srdce
< 10 g/dl < 8,5 g/dl
Hemoglobin u pacientů se
stabilizovaným onemocněním srdce
Snížení o ≥ 2 g/dl během kteréhokoli
4týdenního období léčby
 12 JGOXåtYiQt
Po vysazení ribavirinu z důvodu abnormálních laboratorních hodnot nebo klinické manifestace se lze
pokusit o opětovné nasazení léčby ribavirinem v dávce 600 mg denně s dalším zvýšením dávky na
800 mg denně. Nedoporučuje se však zvýšit dávku ribavirinu na původní dávku 200 mg denně
Úprava dávkování u pediatrických pacientů ve věku od 3 let
Snížení dávky přípravku Sovaldi se nedoporučuje.

Pokud se u pacienta vyskytne závažný nežádoucí účinek, který potenciálně souvisí s ribavirinem, je
nutné dávku ribavirinu upravit nebo v příslušných případech ribavirin přestat podávat, dokud
nežádoucí účinek neustoupí nebo se nezmírní. Pokyny pro úpravu dávky nebo ukončení podávání
naleznete v souhrnu údajů o přípravku obsahujícího ribavirin.

Přerušení léčby
Pokud dojde k trvalému vysazení léčivých přípravků používaných v kombinaci s přípravkem Sovaldi,
je nutno přípravek Sovaldi rovněž vysadit
Zvracení a vynechání dávky
Pacienty je třeba poučit, že pokud budou zvracet do 2 hodin po užití přípravku, mají užít další dávku.
Jestliže budou zvracet za více než 2 hodiny po užití přípravku, není potřebná další dávka. Tato
doporučení vycházejí z absorpční kinetiky sofosbuviru a GS-331007, podle které se většina dávky
absorbuje do 2 hodin po podání.

Pokud je vynechána dávka a neuplynulo více než 18 hodin od normální doby užití, je třeba pacienty
poučit, aby užili dávku co nejdříve a pak se vrátili k normálnímu rozvrhu dávkování. Pokud uplynulo
více než 18 hodin, je třeba pacienty poučit, aby počkali a užili další dávku v obvyklé době. Pacienty je
třeba poučit, aby neužívali dvojnásobnou dávku.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
U starších pacientů se nevyžaduje žádná úprava dávkování
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není potřebná úprava dávkování
přípravku Sovaldi.

Údaje o bezpečnosti u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin filtrace [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2Renal Disease, ESRDpacientů použit bez úpravy dávky, pokud nejsou k dispozici žádné jiné relevantní možnosti léčby body 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater Pugha-Turcotta [CPT]a účinnost přípravku Sovaldi nebyly vyhodnoceny u pacientů s dekompenzovanou cirhózou.

Pacienti čekající na transplantaci jater
Trvání léčby přípravkem Sovaldi u pacientů čekajících na transplantaci jater se má řídit vyhodnocením
možných přínosů a rizik u jednotlivých pacientů
Dospělí pacienti po transplantaci jater
Přípravek Sovaldi v kombinaci s ribavirinem je u pacientů po transplantaci jater doporučen po dobu
24 týdnů. U dospělých se doporučuje úvodní dávka ribavirinu 400 mg podávaná perorálně spolu
s jídlem rozdělená do dvou dávek. Pokud je úvodní dávka ribavirinu dobře tolerována, může být dávka
titrována na maximální dávku 1 000–1 200 mg denně <75 kg a 1 200 mg u pacientů s tělesnou hmotností ≥75 kgtolerována, má být dávka snížena podle klinické indikace na základě hladin hemoglobinu bod 5.1
Pediatrická populace ve věku <3 let
Bezpečnost a účinnost přípravku Sovaldi u pediatrické populace ve věku do 3 let nebyly dosud
stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

Přípravek Sovaldi je nutno užívat krátce před jídlem, krátce po jídle nebo s jídlem.

K usnadnění polykání perorálních granulí přípravku Sovaldi lze použít jídlo nebo vodu, jak je uvedeno
níže. Alternativně lze přípravek Sovaldi polykat bez jídla nebo vody.

Užívání granulí přípravku Sovaldi s jídlem k usnadnění polykání
Pro podávání s jídlem k usnadnění polykání granulí, je třeba pacienty poučit, aby nasypali granule na
jednu či více lžic s nekyselou měkkou stravou o pokojové teplotě nebo nižší. Pacienty je třeba poučit,
aby užili granule přípravku Sovaldi do 30 minut od lehkého promíchání s jídlem a polykali celý obsah
bez kousání, aby se předešlo hořké chuti. Příklady nekyselých potravin jsou čokoládový sirup,
bramborová kaše a zmrzlina.

Užívání granulí přípravku Sovaldi s vodou k usnadnění polykání
Pokud má být přípravek podáván s vodou je třeba pacienty poučit, že lze granule vložit přímo do úst
a zapít vodou.

Užívání granulí přípravku Sovaldi bez jídla nebo vody
Pokud má být přípravek podán bez jídla nebo vody, je třeba pacienty poučit, že granule lze vložit
přímo do úst a zapít vodou. Pacienty je třeba poučit, že je nutno polykat celý obsah bez kousání bod 5.2
4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Léčivé přípravky, které jsou silnými induktory intestinálního P-glykoproteinu fenobarbital, fenytoin, rifampicin a přípravky obsahující třezalku tečkovanouvýznamně sníží koncentraci sofosbuviru v plazmě a může vést ke ztrátě účinnosti přípravku Sovaldi

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné informace

Podávání přípravku Sovaldi v monoterapii se nedoporučuje. K léčbě infekce hepatitidy C se přípravek
předepisuje v kombinaci s dalšími léčivými přípravky. Pokud dojde k trvalému vysazení léčivých
přípravků používaných v kombinaci s přípravkem Sovaldi, je nutno přípravek Sovaldi rovněž vysadit
léky předepisované současně s přípravkem Sovaldi.

Závažná bradykardie a srdeční blokáda

Při užívání režimů zahrnujících sofosbuvir v kombinaci s amiodaronem byly pozorovány život
ohrožující případy závažné bradykardie a srdeční blokády. Bradykardie obecně nastala během hodin
až dnů, ale byly pozorovány případy s delší dobou do nástupu, většinou v období do 2 týdnů po
zahájení léčby HCV.

Amiodaron má být u pacientů užívajících přípravek Sovaldi používán pouze tehdy, jestliže jiná
alternativní antiarytmická léčba není tolerována nebo je kontraindikována.

Pokud je souběžné užívání amiodaronu považováno za nezbytné, doporučuje se, aby pacienti
podstoupili monitorování srdeční funkce s hospitalizací po dobu prvních 48 hodin po zahájení
souběžného podání, poté má probíhat ambulantní monitorování nebo monitorování srdečního tepu
prováděné pacientem, a to každý den po dobu nejméně prvních 2 týdnů léčby.

Vzhledem k dlouhému poločasu amiodaronu má být výše popsaným způsobem monitorována srdeční
funkce i u pacientů, kteří přestali amiodaron užívat během několika posledních měsíců a kteří zahajují
léčbu přípravkem Sovaldi.

Všichni pacienti, kteří souběžně užívají nebo v nedávné době užívali amiodaron, mají být varováni
ohledně symptomů bradykardie a srdeční blokády a má jim být doporučeno, aby v případě, že se u
nich tyto symptomy objeví, neprodleně vyhledali lékařskou pomoc.

Současná infekce HCV/HBV
Byly zaznamenány případy, některé z nich fatální, reaktivace viru hepatitidy typu B nebo po léčbě přímo působícími antivirotiky. Screening HBV má být u každého pacienta proveden
ještě před zahájením léčby. Pacienti s koinfekcí HBV/HCV jsou vystaveni riziku reaktivace HBV,
a proto mají být monitorováni a má jim být poskytnuta péče podle aktuálních standardních léčebných
postupů.

Dříve léčení pacienti infikovaní HCV genotypu 1, 4, 5 a
Přípravek Sovaldi nebyl studován ve studii fáze 3 u dříve léčených pacientů infikovaných
HCV genotypu 1, 4, 5 a 6. Proto nebyla stanovena optimální délka léčby u této populace body 4.2 a 5.1
Je třeba zvážit léčbu těchto pacientů a možné prodloužení léčby sofosbuvirem, peginterferonem alfa a
ribavirinem na dobu delší než 12 týdnů, a to až na 24 týdnů; zejména u podskupin, které se vyznačují
jedním nebo více faktory historicky spojovanými s nižší mírou odpovědi na léčbu založenou na
interferonu genotyp IL28B jiný než CC
Léčba pacientů infikovaných HCV genotypu 5 nebo
Klinické údaje podporující použití přípravku Sovaldi u pacientů infikovaných HCV genotypu 5 a jsou velmi omezené
Léčba bez interferonu u pacientů infikovaných HCV genotypu 1, 4, 5 a
Léčebné režimy s přípravkem Sovaldi bez interferonu u pacientů infikovaných HCV genotypu 1, 4, a 6 nebyly ve studiích fáze 3 studovány stanoveny. Takové režimy se mají použít pouze u pacientů, kteří netolerují léčbu interferonem nebo
pro ně léčba interferonem není vhodná a je nutné u nich zahájit léčbu.

Současné používání s jinými přímo účinkujícími antivirotiky proti HCV

Přípravek Sovaldi se má podávat současně s jinými přímo účinkujícími antivirotiky pouze v případě,
že podle dostupných údajů přínosy převáží rizika. Nejsou k dispozici žádné údaje podporující
současné podávání přípravku Sovaldi a telapreviru nebo bocepreviru. Tyto kombinace se nedoporučují

Těhotenství a současné používání přípravku s ribavirinem

Při používání přípravku Sovaldi v kombinaci s ribavirinem nebo peginterferonem alfa/ribavirinem
musí ženy ve fertilním věku nebo jejich partneři během léčby a určitou dobu po ukončení léčby
používat účinnou formu antikoncepce, jak je doporučováno v souhrnu údajů o přípravku pro ribavirin.
Další informace najdete v souhrnu údajů o přípravku pro ribavirin.

Užívání se středně silnými induktory P-gp

Léčivé přípravky, které jsou středně silnými induktory intestinálního P-gp oxkarbazepin a rifapentinterapeutického účinku přípravku Sovaldi. Současné podávání takových léčivých přípravků
s přípravkem Sovaldi se nedoporučuje
Použití u pacientů s diabetem mellitem

U diabetiků může po zahájení léčby infekce HCV přímo působícími antivirotiky dojít ke zlepšení
kontroly glykemie, což může potenciálně vést k symptomatické hypoglykemii. U diabetiků, u nichž je
zahájena léčba přímo působícími antivirotiky, je třeba pečlivě monitorovat glykemii, zejména
v prvních 3 měsících, a v případě potřeby upravit jejich antidiabetickou medikaci. O zahájení léčby
přímo působícími antivirotiky je třeba informovat lékaře, který má u pacienta na starosti léčbu diabetu.

Porucha funkce ledvin

Údaje o bezpečnosti u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin filtrace [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2Přípravek Sovaldi může být u těchto pacientů použit bez úpravy dávky, pokud nejsou k dispozici
žádné jiné relevantní možnosti léčby kombinaci s ribavirinem nebo peginterferonem alfa/ribavirinem u pacientů s clearance kreatininu

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor. Po perorálním podání přípravku Sovaldi je sofosbuvir rychle
absorbován, má extenzivní metabolismus prvního průchodu játry a intestinální metabolismus.
Intracelulární hydrolytické štěpení prekurzoru katalyzované enzymy, včetně karboxylesterázy 1, a
sekvenční fosforylace, která je katalyzovaná nukleotidovými kinázami, vedou ke vzniku
farmakologicky aktivního trifosfátového analogu uridinu. V oběhu převládající, neúčinný metabolit
GS-331007, který představuje více než 90 % systémové lékové expozice, je vytvářen sekvenčními
dráhami a paralelními dráhami vzhledem k tvorbě aktivního metabolitu. Výchozí sloučenina
sofosbuvir představuje přibližně 4 % lékové systémové expozice farmakologie byl pro účely farmakokinetické analýzy sledován jak sofosbuvir, tak i GS-331007.

Sofosbuvir je substrátem lékového transportéru P-gp a proteinu rezistence karcinomu prsu Cancer Resistance Protein, BCRP
Léčivé přípravky, které jsou silnými induktory intestinálního P-gp fenytoin, rifampicin a přípravky obsahující třezalku tečkovanoukoncentraci sofosbuviru v plazmě a vést ke snížení terapeutického účinku přípravku Sovaldi, a proto
jsou kontraindikovány s přípravkem Sovaldi silnými induktory intestinálního P-gp koncentraci sofosbuviru v plazmě a vést ke snížení terapeutického účinku přípravku Sovaldi. Současné
podávání takových léčivých přípravků s přípravkem Sovaldi se nedoporučuje podávání přípravku Sovaldi s léčivými přípravky, které inhibují P-gp a/nebo BCRP, může vést ke
zvýšení koncentrace sofosbuviru v plazmě bez zvýšení koncentrace GS-331007 v plazmě, a proto lze
přípravek Sovaldi podávat spolu s inhibitory P-gp a/nebo BCRP. Sofosbuvir a GS-331007 nejsou
inhibitory P-gp a BCRP, a proto se neočekává, že by zvyšovaly expozice léčivým přípravkům, které
jsou substráty těchto transportérů.

Intracelulární metabolická dráha aktivace sofosbuviru je zprostředkována dráhou s účastí hydrolázy
s obecně nízkou afinitou a vysokou kapacitou a dráhou nukleotidové fosforylace, u nichž není
pravděpodobné ovlivnění souběžně podávanými léčivými přípravky
Pacienti léčení antagonisty vitaminu K

Vzhledem k tomu, že se jaterní funkce může během léčby přípravkem Sovaldi změnit, doporučuje se
pečlivě monitorovat hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru
Vliv léčby přímo působícími antivirotiky na léky metabolizované játry

Farmakokinetika léků, které jsou metabolizovány játry inhibitory kalcineurinuantivirotiky souvisejícími s clearance viru HCV.

Jiné interakce

Informace o lékových interakcích přípravku Sovaldi s potenciálně současně podávanými léčivými
přípravky jsou shrnuty v tabulce 5 níže geometrických průměrů při použití metody nejmenších čtverců „↑“ nebo nedosahoval „↓“ předem definované hranice ekvivalenceinterakce.

Tabulka 5: Interakce mezi přípravkem Sovaldi a jinými léčivými přípravky

Léčivá látka podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové
koncentrace.
Průměrný poměr interval spolehlivostiAUC, Cmax, Cmina,b
Doporučení týkající se současného podávání
s přípravkem Sovaldi
ANALEPTIKA
Modafinil Interakce nebyla
studována.
Očekává se:
↓ Sofosbuvir
↔ GS-
Očekává se, že současné podávání přípravku
Sovaldi s modafinilem snižuje koncentraci
sofosbuviru a vede ke sníženému terapeutickému
účinku přípravku Sovaldi. Současné podávání se
nedoporučuje.
ANTIARYTMIKA
Amiodaron Účinek na koncentrace
není znám.
Souběžné podávání amiodaronu sobsahujícím sofosbuvir může vést k závažné
symptomatické bradykardii.
Používejte pouze tehdy, není-li k dispozici jiná
alternativa. Při podávání tohoto léčivého přípravku
s přípravkem Sovaldi se doporučuje pečlivé
sledování ANTIKOAGULANCIA
Antagonisté YLWDPLQXstudována.
Doporučuje se pečlivé monitorování INR u všech
antagonistů vitaminu K, a to vzhledem ke změnám
jaterní funkce během léčby přípravkem Sovaldi.
ANTIKONVULZIVA
Interakce nebyla
Očekává se:
↓ Sofosbuvir
↔ GS-
PřípravekKarbamazepin↓ Cmax 0,52 ↓ AUC 0,52 Cmin
GS ↔ Cmax 1,04 ↔ AUC 0,99 Cmin
Oxkarbazepin Interakce nebyla
Očekává se:
↓ Sofosbuvir
↔ GS-
Očekává se, že současné podávání přípravku
Sovaldi s oxkarbazepinem snižuje koncentraci
sofosbuviru a vede ke sníženému terapeutickému
účinku přípravku Sovaldi. Současné podávání se
nedoporučuje Léčivá látka podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové
koncentrace.
Průměrný poměr interval spolehlivostiAUC, Cmax, Cmina,b
Doporučení týkající se současného podávání
s přípravkem Sovaldi
ANTIMYKOBAKTERIÁLNÍ PŘÍPRAVKY
Rifampicinf
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,23 ↓ AUC 0,28 Cmin
GS-↔ Cmax 1,23 ↔ AUC 0,95 Cmin
Přípravek Sovaldi je kontraindikován
Rifabutin↓ Cmax 0,64 ↓ AUC 0,76 Cmin
GS ↔ Cmax 1,15 ↔ AUC 1,03 Cmin
Při současném podávání s rifabutinem se
nevyžaduje úprava dávky přípravku Sovaldi.
RifapentinOčekává se:
↓ Sofosbuvir
↔ GS-
Očekává se, že současné podávání přípravku
Sovaldi s rifapentinem snižuje koncentraci
sofosbuviru a vede ke sníženému terapeutickému
účinku přípravku Sovaldi. Současné podávání se
nedoporučuje ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY
Přípravky obsahující
třezalku tečkovanou

Interakce nebyla
Očekává se:
↓ Sofosbuvir
↔ GS-
Přípravek Sovaldi je kontraindikován sobsahujícími třezalku tečkovanou ANTIVIROTIKA PROTI HCV: INHIBITORY HCV PROTEÁZY
Boceprevir 吀Interakce nebyla
Očekává se:
↑ Sofosbuvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 BOC1HH[LVWXMtVRXþDVQpPs boceprevirem nebo telaprevirem.
Léčivá látka podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové
koncentrace.
Průměrný poměr interval spolehlivostiAUC, Cmax, Cmina,b
Doporučení týkající se současného podávání
s přípravkem Sovaldi
NARKOTICKÁ ANALGETIKA
Methadonf
methadonem [30 až
130 mg/denně]R-methadon
↔ Cmax 0,99 ↔ AUC 1,01 ↔ Cmin 0,94
S-methadon
↔ Cmax 0,95 ↔ AUC 0,95 ↔ Cmin 0,95
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,95c ↑ AUC 1,30c Cmin
GS-↓ Cmax 0,73c ↔ AUC 1,04c Cmin Při současném používání sofosbuviru a methadonu
se nevyžaduje úprava dávkování sofosbuviru ani
methadonu.
IMUNOSUPPRESIVA
Cyklosporine
Cyklosporin
↔ Cmax 1,06 ↔ AUC 0,98 Cmin
Sofosbuvir
↑ Cmax 2,54 ↑ AUC 4,53 Cmin
GS-↓ Cmax 0,60 ↔ AUC 1,04 Cmin Při zahájení současného podávání sofosbuviru a
cyklosporinu se nevyžaduje úprava dávkování.
Později je však nutné pečlivé monitorování a může
být potřebná případná úprava dávky cyklosporinu.
Takrolimuse
Takrolimus
↓ Cmax 0,73 ↔ AUC 1,09 Cmin
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,97 ↑ AUC 1,13 Cmin
GS-↔ Cmax 0,97 ↔ AUC 1,00 Cmin Při zahájení současného podávání sofosbuviru a
takrolimu se nevyžaduje úprava dávkování. Později
je však nutné pečlivé monitorování a může být
potřebná případná úprava dávky takrolimu.
Léčivá látka podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové
koncentrace.
Průměrný poměr interval spolehlivostiAUC, Cmax, Cmina,b
Doporučení týkající se současného podávání
s přípravkem Sovaldi
ANTIVIROTIKA PROTI HIV: INHIBITORY REVERZNÍ TRANSKRIPTÁZY
Efavirenzf
Efavirenz
↔ Cmax 0,95 ↔ AUC 0,96 ↔ Cmin 0,96
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,81 ↔ AUC 0,94 Cmin
GS-↓ Cmax 0,77 ↔ AUC 0,84 Cmin Při současném používání sofosbuviru a efavirenzu
se nevyžaduje úprava dávkování sofosbuviru ani
efavirenzu.
Emtricitabinf
Emtricitabin
↔ Cmax 0,97 ↔ AUC 0,99 ↔ Cmin 1,04
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,81 ↔ AUC 0,94 Cmin
GS-↓ Cmax 0,77 ↔ AUC 0,84 Cmin Při současném používání sofosbuviru a
emtricitabinu se nevyžaduje úprava dávkování
sofosbuviru ani emtricitabinu.
Tenofovir-disoproxilf
Tenofovir
↑ Cmax 1,25 ↔ AUC 0,98 ↔ Cmin 0,99
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,81 ↔ AUC 0,94 Cmin
GS-↓ Cmax 0,77 ↔ AUC 0,84 Cmin Při současném používání sofosbuviru a tenofovirⴀ
disoproxil se nevyžaduje úprava dávkování
sofosbuviru ani tenofovir-disoproxilu.
RilpivirinRilpivirin
↔ Cmax 1,05 ↔ AUC 1,06 ↔ Cmin 0,99
Sofosbuvir
↑ Cmax 1,21 ↔ AUC 1,09 Cmin
GS-↔ Cmax 1,06 ↔ AUC 1,01 Cmin Při současném používání sofosbuviru a rilpivirinu
se nevyžaduje úprava dávkování sofosbuviru ani
rilpivirinu.
Léčivá látka podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové
koncentrace.
Průměrný poměr interval spolehlivostiAUC, Cmax, Cmina,b
Doporučení týkající se současného podávání
s přípravkem Sovaldi
ANTIVIROTIKA PROTI HIV: INHIBITORY PROTEÁZ HIV
Darunavir potencovaný
ritonaviremf
Darunavir
↔ Cmax 0,97 ↔ AUC 0,97 ↔ Cmin 0,86
Sofosbuvir
↑ Cmax 1,45 ↑ AUC 1,34 Cmin
GS-↔ Cmax 0,97 ↔ AUC 1,24 Cmin Při současném podávání sofosbuviru a darunaviru
se nevyžaduje úprava dávkování sofosbuviru ani
darunaviru ANTIVIROTIKA PROTI HIV: INHIBITORY INTEGRÁZY
Raltegravir⠀㐰　Raltegravir
↓ Cmax 0,57 ↓ AUC 0,73 ↔ Cmin 0,95
Sofosbuvir
↔ Cmax 0,87 ↔ AUC 0,95 Cmin
GS-↔ Cmax 1,09 ↔ AUC 1,03 Cmin Při současném používání sofosbuviru a se nevyžaduje úprava dávkování sofosbuviru ani
raltegraviru.
PERORÁLNÍ ANTIKONCEPCE
Norgestimát/ethinylestradiol↔ Cmax 1,06 ↔ AUC 1,05 Cmin
Norgestrel
↔ Cmax 1,18 ↔ AUC 1,19 Cmin
Ethinylestradiol
↔ Cmax 1,14 ↔ AUC 1,08 Cmin Při současném používání sofosbuviru
úprava dávkování norgestimátu/ethinylestradiolu.
NA = není dostupné/neuplatňuje se
a. Průměrný poměr poměr farmakokinetických parametrů sofosbuviru a GS-331007 s/bez současně podávaného přípravku. Žádný
účinek = 1,b. Všechny studie interakcí jsou prováděné u zdravých dobrovolníků
c. Porovnání založené na historických údajích
d. Podáván jako Atripla
e. Hranice bioekvivalence 80 %-125 %
f. Hranice ekvivalence 70 %-143 %

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen

Při používání přípravku Sovaldi v kombinaci s ribavirinem nebo peginterferonem alfa/ribavirinem je
třeba důsledně dbát na to, aby se zabránilo otěhotnění pacientek a partnerek mužských pacientů. U
všech druhů zvířat vystavených účinkům ribavirinu byly prokázány signifikantní teratogenní účinky
a/nebo účinky způsobující úmrtí embrya musí během léčby a určitou dobu po ukončení léčby používat účinnou formu antikoncepce, jak je
doporučováno v souhrnu údajů o přípravku pro ribavirin. Další informace najdete v souhrnu údajů
o přípravku pro ribavirin.

Těhotenství

Údaje o podávání sofosbuviru těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.

Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky. U potkanů
a králíků nebyly pozorovány žádné účinky na vývoj plodu při nejvyšších testovaných dávkách. Nebylo
však možné plně odhadnout hranice expozice dosažené pro sofosbuvir u potkanů v porovnání
s expozicí u člověka při doporučené klinické dávce
Podávání přípravku Sovaldi v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Pokud je však současně se sofosbuvirem podáván ribavirin, platí kontraindikace ohledně používání
ribavirinu v těhotenství
Kojení

Není známo, zda se sofosbuvir/a jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.

Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování metabolitů do mléka bod 5.3
Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Přípravek Sovaldi se proto během kojení nemá
podávat.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku přípravku Sovaldi na lidskou fertilitu. Studie na zvířatech
nenaznačují škodlivé účinky na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Sovaldi má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je nutno
informovat, že během léčby sofosbuvirem v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem byly
hlášeny únava a poruchy pozornosti, závratě a rozmazané vidění
4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí profilu bezpečnosti u dospělých

Vyhodnocení nežádoucích účinků je založeno na souhrnných údajích z pěti klinických studií fáze
Přípravek Sovaldi byl studován v kombinaci s ribavirinem, spolu s peginterferonem alfa nebo bez něj.
V tomto režimu nebyly identifikovány žádné nežádoucí účinky specifické pro sofosbuvir. Nejčastější
nežádoucí účinky vyskytující se u pacientů léčených sofosbuvirem a ribavirinem nebo sofosbuvirem,
ribavirinem a peginterferonem alfa byly únava, bolest hlavy, nauzea a insomnie.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly identifikovány pro sofosbuvir podávaný v kombinaci s ribavirinem
nebo v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem níže podle tříd orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány následujícím způsobem:
velmi časté
Tabulka 6: Nežádoucí účinky identifikované při podávání sofosbuviru v kombinaci s
ribavirinem nebo s peginterferonem alfa a ribavirinem

Frekvence SOFa + RBVb SOF + PEGc + RBV
Infekce a infestace:
Časté nazofaryngitida
Poruchy krve a lymfatického systému:
Velmi časté snížená koncentrace hemoglobinu anemie, neutropenie, snížený počet lymfocytů, snížený počet trombocytů 
ČastéPoruchy metabolismu a výživy:
Velmi častéČastéPsychiatrické poruchy:
Velmi častéČastéPoruchy nervového systému:
Velmi častéČasté poruchy pozornosti migréna, zhoršení paměti, poruchy Poruchy oka:
ČastéRespirační, hrudní a mediastinální poruchy:
Velmi častéČastéGastrointestinální poruchy:
Velmi častéČasté diskomfort v oblasti břicha, zácpa, 摹Poruchy jater a žlučových cest:
Velmi častéPoruchy kůže a podkožní tkáně:
Velmi častéČastéPoruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Velmi častéČasté artralgie, bolest zad, svalové spasmy, myalgie bolest zad, svalové spasmy
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté únava, podrážděnost zimnice, únava, onemocnění podobné chřipce, podrážděnost, bolest, pyrexie 
Časté愮nežádoucí účinek pro přípravek Sovaldi v kombinaci s perorálním roztokem ribavirinu u pediatrických pacientů ve věku
od 3 do <12 let

Popis vybraných nežádoucích účinků

Srdeční arytmie
Při užívání režimů zahrnujících sofosbuvir v kombinaci s amiodaronem a/nebo dalšími léčivy
snižujícími tepovou frekvenci byly pozorovány případy závažné bradykardie a srdeční blokády body 4.4 a 4.5
Poruchy kůže
Frekvence není známo: Stevensův-Johnsonův syndrom

Jiné zvláštní skupiny pacientů

Současná infekce HIV/HCV
Bezpečnostní profil sofosbuviru a ribavirinu u dospělých pacientů souběžně infikovaných HCV/HIV
byl podobný jako u pacientů infikovaných pouze HCV léčených sofosbuvirem a ribavirinem
v klinických studiích fáze 3
Pacienti čekající na transplantaci jater
Bezpečnostní profil sofosbuviru a ribavirinu u dospělých pacientů infikovaných HCV před
transplantací jater byl podobný jako u pacientů léčených sofosbuvirem a ribavirinem v klinických
studiích fáze 3
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Sofosbuvir byl podáván po dobu 12 týdnů ve fixní kombinované dávce s ledipasvirem 18 pacientům s
CHC genotypu 1 a těžkou poruchou funkce ledvin v otevřené studii sofosbuviru ve fixní kombinované dávce buď s ledipasvirem, nebo s velpatasvirem byla zkoumána u
154 pacientů s ESRD vyžadujícím dialýzu expozice metabolitu sofosbuviru GS-331007 20krát zvýšená a překračuje hladiny, u nichž byly v
preklinických studiích pozorovány nežádoucí účinky. V tomto omezeném souboru klinických
bezpečnostních údajů nebyl výskyt nežádoucích účinků ani úmrtí oproti výskytu předpokládanému u
pacientů s ESRD zřetelně zvýšený.

Dospělí pacienti po transplantaci jater
Bezpečnostní profil sofosbuviru a ribavirinu u dospělých pacientů po transplantaci jater s chronickou
hepatitidou C byl podobný jako u pacientů léčených sofosbuvirem a ribavirinem v klinických studiích
fáze 3 <8,5 g/dl. Osm pacientů podávání hodnoceného přípravku ukončeno, změněno nebo přerušeno v důsledku nežádoucích účinků.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Sovaldi u pediatrických pacientů ve věku od 3 let byly založeny na
údajích od 106 pacientů, kteří byli léčeni přípravkem Sovaldi a ribavirinem po dobu 12 týdnů s genotypem 2identifikovány žádné nežádoucí účinky specifické pro přípravek Sovaldi. Zjištěné nežádoucí účinky
obecně odpovídaly nežádoucím účinkům zjištěným v klinických studiích přípravku Sovaldi plus
ribavirinu u dospělých nežádoucí účinek pro přípravek Sovaldi při podávání v kombinaci s ribavirinem ve formě perorálního
roztoku u pediatrických pacientů ve věku od 3 do <12 let

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejvyšší zdokumentovaná dávka sofosbuviru byla jednorázová supraterapeutická dávka sofosbuviru
200 mg podaná 59 zdravým jedincům. V této studii nebyly při této dávce pozorovány žádné
neobvyklé nežádoucí účinky a frekvence a závažnost nežádoucích účinků byla podobná jako v
léčebných skupinách s dávkou 400 mg sofosbuviru a s placebem. Účinky vyšších dávek nejsou známy.

Na předávkování přípravkem Sovaldi neexistuje žádné specifické antidotum. Jestliže dojde
k předávkování, pacient musí být sledován, zda nevykazuje známky toxicity. Léčba předávkování
přípravkem Sovaldi zahrnuje obecná podpůrná opatření, včetně monitorování životních funkcí a
sledování klinického stavu pacienta. Hemodialýzou lze účinně odstranit převládající metabolit v oběhu GS-331007. Čtyřhodinová hemodialýza odstranila přibližně 18 %
podané dávky.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, přímo působící antivirotika; ATC
kód: J05AP
Mechanismus účinku

Sofosbuvir je inhibitor RNA-polymerázy NS5B HCV všech genotypů závislé na RNA, která je
nezbytná pro replikaci viru. Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor, který je intracelulárně
metabolizován na farmakologicky aktivní trifosfátový analog uridinu inkorporován do HCV RNA polymerázou NS5B a účinkuje jako ukončovací sekvence řetězce. Při biochemických testech způsoboval metabolit GS-461203 inhibici polymerázové aktivity
rekombinantní polymerázy NS5B genotypů HCV 1b, 2a, 3a a 4a, přičemž hodnota 50% inhibiční
koncentrace není inhibitorem lidské DNA ani RNA polymerázy ani inhibitor mitochondriální RNA polymerázy.

Antivirová aktivita

Hodnoty účinné koncentrace 2a, 3a a 4a byly při testech replikonů HCV 0,04; 0,11; 0,05; 0,05; resp. 0,04 μmol/l, a hodnoty ECpro sofosbuvir proti chimérickým replikonům 1b kódujícím polymerázu NS5B genotypu 2b, 5a a 6a
byly 0,014 až 0,015 μmol/l. Průměrná hodnota ± SD EC50 pro sofosbuvir proti chimérickým
replikonům kódujícím sekvence NS5B z klinických izolátů byla 0,068±0,024 μmol/l pro genotyp 1a
0,085±0,034 μmol/l pro genotyp 3a in vitro proti méně častým genotypům 4, 5 a 6 podobná aktivitě pozorováné u genotypů 1, 2 a 3.

Přítomnost 40 % lidského séra neměla vliv na aktivitu sofosbuviru proti HCV.

Rezistence

V buněčné kultuře
V buněčné kultuře s více genotypy zahrnujícími 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a a 6a byly selektovány replikony
HCV se sníženou citlivostí na sofosbuvir. Snížená citlivost na sofosbuvir byla spojená s primární
substitucí S282T v polymeráze NS5B u všech genotypů testovaných replikonů. Cílená bodová
substituční mutageneze S282T v replikonech 8 genotypů vedla ke 2 až 18násobnému snížení citlivosti
na sofosbuvir a k snížení replikační kapacity viru o 89 až 99 % ve srovnání s odpovídajícím divokým
typem. V biochemických testech vykazovala rekombinantní polymerázu NS5B genotypů 1b, 2a, 3a a
4a, které exprimovaly substituci S282T, sníženou citlivost na GS-461203 ve srovnání s odpovídajícími
divokými typy.

V klinických studiích - dospělí
V souhrnné analýze 991 pacientů, kteří dostávali sofosbuvir ve studiích fáze 3, bylo 226 pacientů
vhodných k provedení analýzy rezistence vzhledem k virologickému selhání nebo předčasnému
ukončení užívání studovaného přípravku a hladin HCV RNA > 1 000 IU/ml. Sekvence NS5B po
zahájení studie byly dostupné pro 225 z 226 pacientů s rozsáhlými sekvenčními údaji %z těchto pacientů zjištěna ani při hlubokém sekvenování ani při sekvenování populací. Substituce
S282T v NS5B byla zjištěna u jednoho pacienta užívajícího přípravek Sovaldi jako monoterapii ve
studii fáze 2. U tohoto pacienta bylo ve výchozím stavu přítomno < 1 % HCV s S282T a za 4 týdny po
léčbě se vyvinul stav s S282T replikační kapacitě viru. K reverzi substituce S282T k divokému typu došlo v průběhu následujících
týdnů a za 12 týdnů po léčbě ji již nebylo možné zjistit pomocí hlubokého sekvenování.

Dvě substituce v NS5B, a to L159F a V321A, byly zjištěny ve vzorcích získaných při relapsu po léčbě
u více pacientů infikovaných HCV genotypu 3 v klinických studiích fáze 3. Nebyl zjištěn žádný posun
ve fenotypové citlivosti na sofosbuvir nebo ribavirin u izolátů pacientů s těmito substitucemi. Kromě
toho byly během léčby zjištěny hlubokým sekvenováním substituce S282R a L320F u jednoho
pacienta před transplantací s částečnou odpovědí na léčbu. Klinický význam těchto zjištění není znám.

Účinky výchozího polymorfismu HCV na výsledek léčby

Dospělá populace
Výchozí sekvence NS5B byly populačním sekvenováním ve studiích fáze 3 zjištěny pro
292 pacientů, přičemž substituce S282T nebyla zjištěna u žádného pacienta s dostupnou výchozí
sekvencí. Při analýze hodnotící vliv výchozího polymorfismu na výsledek léčby nebylo pozorováno
žádné statisticky významné spojení mezi přítomností jakékoli varianty HCV NS5B ve výchozím stavu
a výsledkem léčby.

Pediatrická populace
Přítomnost NS5B RAV neměla vliv na výsledek léčby; všichni pacienti s RAV na nukleosidový
inhibitor NS5B ve výchozím stavu dosáhli SVR po léčbě sofosbuvirem.

Zkřížená rezistence

Replikony HCV exprimující substituci v S282T související s rezistencí na sofosbuvir byly plně citlivé
na jiné třídy léků proti HCV. Sofosbuvir si zachoval aktivitu proti substitucím L159F a L320F
v polymeráze NS5B, které jsou spojeny s rezistencí na jiné nukleosidové inhibitory. Sofosbuvir byl
plně aktivní proti substitucím spojeným s rezistencí na jiné antivirové přípravky s přímým účinkem,
které mají jiný mechanismus účinku, jako jsou například nenukleosidové inhibitory NS5B, inhibitory
proteázy NS3 a inhibitory NS5A.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost sofosbuviru byla hodnocena v pěti studiích fáze 3 s celkovým počtem 1 568 dospělých
pacientů s chronickou hepatitidou C genotypů 1 až 6. Jedna studie byla prováděna u dosud neléčených
pacientů s chronickou hepatitidou C genotypů 1, 4, 5 nebo 6 při použití v kombinaci s peginterferonem
alfa 2a a ribavirinem a ostatní čtyři studie byly prováděny u pacientů s chronickou hepatitidou C
genotypů 2 nebo 3 při použití v kombinaci s ribavirinem, včetně jedné studie u dosud neléčených
pacientů, jedné studie u pacientů, kteří netolerují léčbu interferonem, pro které léčba interferonem není
vhodná nebo kteří odmítají léčbu interferonem, jedné studie u pacientů dříve léčených režimem
založeným na interferonu a jedné studie zahrnující všechny pacienty bez ohledu na historii předchozí
léčby nebo schopnost užívat léčbu interferonem. Pacienti v těchto studiích měli kompenzované
onemocnění jater včetně cirhózy. Sofosbuvir byl podáván v dávce 400 mg jednou denně. Dávka
ribavirinu byla 1 000-1 200 mg denně podle tělesné hmotnosti, rozdělená do dvou dávek a případná
dávka peginterferonu alfa 2a byla 180 μg týdně. Délka léčby byla v každé studii pevně stanovena
a neřídila se hladinou HCV RNA jednotlivých pacientů
Hodnoty HCV RNA v plazmě byly během klinických studií měřeny pomocí testu COBAS TaqMan
HCV Virologic Response, SVRvyléčení infekce HCV a byla definována jako hladina HCV RNA nižší než LLOQ 12 týdnů po
ukončení léčby
Klinické studie u pacientů s chronickou hepatitidou C genotypů 1, 4, 5 a
Dosud neléčení dospělí pacienti - NEUTRINO NEUTRINO byla otevřená studie s jednou léčebnou skupinou, která hodnotila 12 týdnů léčby
sofosbuvirem v kombinaci s peginterferonem alfa 2a a ribavirinem u dosud neléčených pacientů
s infekcí HCV genotypů 1, 4, 5 nebo 6.

Medián věku léčených pacientů 79 % byli běloši, 17 % byli černoši, 14 % byli Hispánci nebo Latinoameričané, průměrný index
tělesné hmotnosti byl 29 kg/m2 vyšší než 6 log10 IU/ml, 17 % mělo cirhózu a 89 % mělo HCV genotypu 1 a 11 % mělo HCV
genotyp 4, 5 nebo 6. Tabulka 7 uvádí míry odpovědí ve skupině léčené sofosbuvirem, peginterferonem
alfa a ribavirinem.

Tabulka 7: Míry odpovědí ve studii NEUTRINO

SOF+PEG+RBV
12 týdnů
Celková SVR12 91 % Výsledek u pacientů bez SVR12
Virologické selhání během léčby Relapsa 9 % Jinéb 1 % a. Jmenovatelem hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení
v průběhu léčby.
b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání možné je sledovat
Míry odpovědí pro vybrané podskupiny jsou uvedené v tabulce 8.

Tabulka 8: Míry SVR12 pro vybrané podskupiny ve studii NEUTRINO

SOF+PEG+RBV
12 týdnů
Genotyp
Genotyp 1 90 % Genotyp 4, 5 nebo 6 97 % Cirhóza
Ne 93 % Ano 80 % Etnikum
Černošské 87 % Jiné než černošské 91 %
Míry SVR12 byly podobně vysoké u pacientů s výchozí alelou IL28B C/C [94/95 jinou než C/C
27/28 pacientů s HCV genotypu 4 dosáhlo SVR12. Jeden pacient s infekcí HCV genotypu 5 a všech
pacientů s infekcí HCV genotypu 6 v této studii dosáhlo SVR12.

Klinické studie u pacientů s chronickou hepatitidou C genotypů 2 a
Dosud neléčení dospělí - FISSION FISSION byla randomizovaná, otevřená studie s aktivní kontrolou, která hodnotila 12 týdnů léčby
sofosbuvirem a ribavirinem v porovnání s 24 týdny léčby peginterferonem alfa 2a a ribavirinem
u dosud neléčených pacientů s infekcí HCV genotypů 2 nebo 3. Dávky ribavirinu používané ve
skupině se sofosbuvirem a ribavirinem byly 1 000-1 200 mg/den podle tělesné hmotnosti a ve skupině
s peginterferonem alfa 2a a ribavirinem 800 mg/den bez ohledu na tělesnou hmotnost. Pacienti byli
randomizováni v poměru 1:1 a stratifikováni podle cirhózy genotypu HCV Pacienti s genotypem HCV 2 nebo 3 byly zařazeni v přibližném poměru 1:3.

Medián věku léčených pacientů 87 % byli běloši, 3 % byli černoši, 14 % byli Hispánci nebo Latinoameričané, průměrný index tělesné
hmotnosti byl 28 kg/m2 log10 IU/ml, 20 % mělo cirhózu a 72 % mělo HCV genotypu 3. Tabulka 9 uvádí míry odpovědí ve
skupině léčené sofosbuvirem a ribavirinem a ve skupině léčené peginterferonem alfa a ribavirinem.

Tabulka 9: Míry odpovědí ve studii FISSION

SOF+RBV
12 týdnů
324 týdnů
Celková SVR12 67 % Genotyp 2 95 % Genotyp 3 56 % Výsledek u pacientů bez SVR12
Virologické selhání během léčby <1 % Relapsb 30 % Jinéc 3 % a. Analýza účinnosti zahrnuje 3 pacienty s rekombinantní HCV infekcí genotypu 2/1.
b. Jmenovatelem hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení
v průběhu léčby.
c. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání možné je sledovat
Rozdíl v míře celkové SVR12 mezi skupinou léčenou sofosbuvirem a ribavirinem a skupinou léčenou
peginterferonem alfa a ribavirinem byl 0,3 % splnila předem definované kritérium non-inferiority.

Tabulka 10 uvádí míry odpovědí u pacientů s cirhózou ve výchozím stavu podle genotypu HCV.

Tabulka 10: Míra SVR12 podle cirhózy a genotypu ve studii FISSION

Genotyp 212 týdnů
324 týdnů
6212 týdnů
324 týdnů
Cirhóza
Ne 97 % Ano 83 % a. Analýza účinnosti zahrnuje 3 pacienty s rekombinantní HCV infekcí genotypu 2/1.

Dospělí pacienti, kteří netolerují léčbu interferonem, pro které léčba interferonem není vhodná nebo
kteří odmítají léčbu interferonem – studie POSITRON POSITRON byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, která hodnotila
12 týdnů léčby sofosbuvirem a ribavirinem netolerují léčbu interferonem, pro které léčba interferonem není vhodná nebo kteří odmítají léčbu
interferonem. Pacienti byli randomizováni v poměru 3:1 a stratifikováni podle cirhózy oproti nepřítomnosti
Medián věku léčených pacientů 91 % byli běloši, 5 % byli černoši, 11 % byli Hispánci nebo Latinoameričané, průměrný index tělesné
hmotnosti byl 28 kg/m2 log10 IU/ml, 16 % mělo cirhózu a 49 % mělo HCV genotypu 3. Podíly pacientů, kteří netolerují
léčbu interferonem, pro které léčba interferonem není vhodná nebo kteří odmítají léčbu interferonem,
byly 9 %, 44 %, resp. 47 %. Většina pacientů dříve neužívala žádnou léčbu HCV
Tabulka 11: Míry odpovědí ve studii POSITRON

SOF+RBV
12 týdnů
SODFHER
12 týdnů
Celková SVR12 78 % Virologické selhání během léčby 0/207 97 % Relapsa 20 % a. Jmenovatelem hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení
v průběhu léčby.
b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání možné je sledovat
Míra SVR 12 ve skupině léčené sofosbuvirem a ribavirinem byla statisticky významná ve srovnání
s placebem
Tabulka 12 uvádí analýzu podskupin podle genotypu na základě přítomnosti cirhózy a klasifikace
užívání interferonu.

Tabulka 12: Míry SVR12 pro vybrané podskupiny podle genotypu ve studii POSITRON

SOF+RBV
12Q*HQRW\SQCirhóza
Ne 92 % Ano 94 % Klasifikace užívání
interferonu

Nevhodnost 88 % Intolerance 100 % Odmítání 95 %
Dříve léčení dospělí pacienti - FUSION FUSION byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie, která hodnotila 12 nebo 16 týdnů léčby
sofosbuvirem a ribavirinem u pacientů, kteří nedosáhli SVR při předchozí léčbě založené na
interferonu
Medián věku léčených pacientů 87 % byli běloši, 3 % byli černoši, 9 % byli Hispánci nebo Latinoameričané, průměrný index tělesné
hmotnosti byl 29 kg/m2 log10 IU/ml, 34 % mělo cirhózu, 63 % mělo HCV genotypu 3 a u 75 % došlo dříve k relapsu.
Tabulka 13 uvádí míry odpovědí ve skupině léčené sofosbuvirem a ribavirinem 12 a 16 týdnů.

Tabulka 13: Míry odpovědí ve studii FUSION

SOF+RBV
12 týdnů
6216 týdnů
Celková SVR12 50 % Genotyp 2 82 % Genotyp 3 30 % Výsledek u pacientů bez SVR12
Virologické selhání během léčby 0/103 Relapsb 48 % Jinéc 3 % b. Jmenovatelem hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení
v průběhu léčby.
c. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání možné je sledovat
Tabulka 14 uvádí analýzu podskupin podle genotypu na základě přítomnosti cirhózy a odpovědi na
předchozí léčbu HCV.

Tabulka 14: Míry SVR12 pro vybrané podskupiny podle genotypu ve studii FUSION

Genotyp 212 týdnů
6216 týdnů
6212 týdnů
6216 týdnů
Cirhóza
Ne 90 % Ano 60 % Odpověď na
předchozí léčbu
HCV

5HODSV 86  %H]
Dosud neléčení a dříve léčení dospělí - VALENCE VALENCE byla studie fáze 3, která hodnotila sofosbuvir v kombinaci s ribavirinem v dávce
stanovené podle tělesné hmotnosti při léčbě infekcí HCV genotypu 2 nebo 3 u dosud neléčených
pacientů nebo pacientů, kteří nedosáhli SVR při předchozí léčbě založené na interferonu, včetně
pacientů s kompenzovanou cirhózou. Studie byla navržena jako přímé srovnání sofosbuviru a
ribavirinu oproti placebu po dobu 12 týdnů. Avšak na základě nových dat byla studie odslepena a
všichni pacienti s HCV genotypu 2 byli dále léčeni sofosbuvirem a ribavirinem po dobu 12 týdnů,
zatímco léčba pacientů s HCV genotypu 3 byla prodloužena na 24 týdnů. Celkem 11 pacientů
s HCV genotypu 3 v době této úpravy již dokončilo 12týdenní léčbu sofosbuvirem a ribavirinem.

Medián věku léčených pacientů medián indexu tělesné hmotnosti byl 25 kg/m2 HCV RNA byla 6,4 log10 IU/ml, 21 % mělo cirhózu, 78 % mělo HCV genotypu 3 a u 65 % došlo
dříve k relapsu. Tabulka 15 uvádí míry odpovědí ve skupině léčené sofosbuvirem a ribavirinem a 24 týdnů.

Pacienti, kteří užívali placebo, nejsou do těchto tabulek zahrnuti, protože nedosáhli SVR12.

Tabulka 15: Míry odpovědí ve studii VALENCE

Genotyp 2
62Q*HQRW\S62Q*HQRW\S62QCelková SVR12 93 % Výsledek u pacientů bez
SVR12
Virologické selhání během léčby愮v průběhu léčby.
b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání možné je sledovat
Tabulka 16 uvádí analýzu podskupin podle genotypu na základě přítomnosti cirhózy a expozice
předchozí léčbě HCV.

Tabulka 16: Míra SVR12 pro vybrané podskupiny podle genotypu ve studii VALENCE
Genotyp 2
62*HQRW\S62QDosud neléčení pacienti 97 % Bez cirhózy 97 % S cirhózou 100 % Dříve léčení pacienti 90 % Bez cirhózy 91 % S cirhózou 88 %
Shoda SVR12 a SVRShoda mezi SVR12 a SVR24 s ribavirinem nebo ribavirinem a pegylovaným interferonem přestavuje pozitivní prediktivní hodnotu
99 % a negativní prediktivní hodnotu 99 %.

Klinická účinnost a bezpečnost u zvláštních skupin pacientů

Dospělí pacienti současně infikovaní HCV/HIV –PHOTON-1 Sofosbuvir byl studován v otevřené klinické studii hodnotící bezpečnost a účinnost 12 nebo 24týdenní
léčby sofosbuvirem a ribavirinem u pacientů s chronickou hepatitidou C genotypu 1, 2 nebo současně infikovaných HIV-1. Pacienti s genotypem 2 a 3 byli buď dosud neléčení nebo dříve léčení,
zatímco pacienti s genotypem 1 byli dosud neléčení. Délka léčby byla 12 týdnů u dosud neléčených
pacientů s HCV infekcí genotypu 2 nebo 3 a 24 týdnů u dříve léčených pacientů s HCV infekcí
genotypu 3 a rovněž u pacientů s HCV infekcí genotypu 1. Pacienti užívali 400 mg sofosbuviru a
ribavirin podle tělesné hmotnosti tělesnou hmotností ≥ 75 kg užívali 1 200 mgCD4+ buněk > 500 buněk/mm3, nebo měli virologicky potlačený HIV-1 při počtu CD4+ buněk
> 200 buněk/mm3. 95 % pacientů dostávalo v době náboru antiretrovirovou léčbu. Předběžné údaje
o SVR12 jsou k dispozici u 210 pacientů.

Tabulka 17 uvádí míru odpovědi podle genotypu a expozice předchozí léčbě HCV.

Tabulka 17: Míry odpovědí ve studii PHOTON-
Genotyp 2/3 dosud
neléčení pacienti
SOF+RBV
12 týdnů
*HQRW\SSDFLHQWL24 týdnů
Genotyp 1 dosud
neléčení pacienti
SOF+RBV
24 týdnů
Celková SVR12 75 % Výsledek u pacientů bez
SVR12
Virologické selhání během léčby愮v průběhu léčby.
b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání možné je sledovat
Tabulka 18 uvádí analýzu podskupin podle genotypu na základě přítomnosti cirhózy.

Tabulka 18: Míra SVR12 pro vybrané podskupiny podle genotypu ve studii PHOTON-
HCV genotypu 212 týdnů
TN 6224 týdnů
TE 6212 týdnů
TN 6224 týdnů
TE Celkem 88 % Bez cirhózy 88 % S cirhózou 100 % TN = dosud neléčení; TE = dříve léčení.

Dospělí pacienti čekající na transplantaci jater – studie Sofosbuvir byl studován u pacientů infikovaných HCV před transplantací jater v otevřené klinické
studii, která hodnotila bezpečnost a účinnost sofosbuviru a ribavirinu podávaných před transplantací
k prevenci opětovné infekce HCV po transplantaci. Primárním cílovým parametrem studie bylo
dosažení virologické odpovědi po transplantaci HCV RNA < LLOQ 12 týdnů po transplantacis hepatocelulárním karcinomem a 1 000-1 200 mg ribavirinu denně po dobu maximálně 24 týdnů s následnou úpravou na 48 týdnů,
nebo až do transplantace jater, podle toho co nastalo dříve. Byla provedena předběžná analýza u
61 pacientů, kteří užívali sofosbuvir a ribavirin; většina pacientů měla HCV genotypu 1, 44 pacientů
mělo stupeň A podle CPT a 17 pacientů mělo stupeň B podle CPT. Z těchto 61 pacientů
44 podstoupilo transplantaci jater po maximálně 48 týdnech léčby sofosbuvirem a ribavirinem;
41 mělo v době transplantace hladinu HCV RNA < LLOQ. Míry virologické odpovědi u 41 pacientů
po transplantaci s hladinou HCV RNA < LLOQ jsou uvedeny v tabulce 19. Trvání virové suprese před
transplantací bylo faktorem s nejvyšší prediktivní hodnotou pro pTVR u pacientů, u nichž byla v době
transplantace hladina HCV RNA < LLOQ.

Tabulka 19: Virologická odpověď po transplantaci u pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ
v době transplantace jater

12SRS795E
Virologická odpověď
u hodnotitelných
pacientů23/37 a. Hodnotitelní pacienti jsou definovaní jako ti, kteří dosáhli určeného časového bodu v době předběžné analýzy.
b. pTVR: virologická odpověď po transplantaci
U pacientů, kteří podle protokolu vysadili léčbu ve 24. týdnu, byla míra relapsu 11/15.

Dospělí pacienti po transplantaci jater – studie Sofosbuvir byl studován v otevřené klinické studii, která hodnotila bezpečnost a účinnost 24 týdenní
léčby sofosbuvirem a ribavirinem u pacientů po transplantaci jater s chronickou hepatitidou C.
Zařazení pacienti byli ve věku ≥18 let a podstoupili transplantaci jater 6 až 150 měsíců před
screeningem. Pacienti měli HCV RNA ≥104 IU/ml při screeningu a potvrzenou chronickou infekci
HCV před transplantací. Úvodní dávka ribavirinu byla 400 mg podávaných v rozdělené denní dávce.
U pacientů, u kterých byla hladina hemoglobinu trvale ≥12 g/dl, byla dávka ribavirinu zvyšována ve 2.
a 4. týdnu a dále každé 4 týdny až do dosažení příslušné dávky podle tělesné hmotnosti denně u pacientů s tělesnou hmotností <75 kg, 1 200 mg u pacientů s tělesnou hmotností ≥75 kgMedián dávky ribavirinu byl 600 mg – 800 mg denně v týdnech 4 - 24.

Ve studii bylo zařazeno čtyřicet pacientů s infekcí HCV genotypu 4cirhózu. 28 pacientů ze 40 dosáhli SVR12, dosáhli SVR24 a SVR48.

Přehled výsledků podle léčebného režimu a trvání léčby, porovnání napříč studiemi

Následující tabulky významné pro dávkování a které lékařům pomáhají stanovit nejlepší léčebný režim pro jednotlivé
pacienty.

Tabulka 20: Výsledky podle léčebného režimu a trvání léčby, porovnání pro infekce HCV
genotypu 1 napříč studiemi

Populace pacientů
Režim/trvání léčby Podskupina Míra SVR12 v %
Dosud neléčení pacientia
Celkem 90 % GenotypGenotypBez cirhózyS cirhózouDosud neléčení pacienti se
současnou infekcí HIV
SOF+RBV 24 týdnů
Celkem 76GenotypGenotypBez cirhózyS cirhózouDosud neléčení pacienti
Celkemc 65GenotypGenotypBez cirhózyS cirhózoua. Pro dříve léčené pacienty infikované HCV genotypu 1 neexistují žádné údaje pro kombinaci sofosbuviru,
peginterferonu alfa a ribavirinu. Je třeba zvážit léčbu těchto pacientů a možné prodloužení léčby sofosbuvirem,
peginterferonem alfa a ribavirinem na dobu delší než 12 týdnů, a to až na 24 týdnů; zejména u podskupin, které se
vyznačují jedním nebo více faktory historicky spojovanými s nižší mírou odpovědi na léčbu založenou na interferonu
virová koncentrace, černošské etnikum, genotyp IL28B jiný než CCb. Jedná se o průzkumné studie nebo studie fáze 2. Výsledky je třeba interpretovat opatrně, neboť se jedná o nízký počet
pacientů a míry SVR mohou být ovlivněny výběrem pacientů.
c. Souhrn údajů z obou studií.

Tabulka 21: Výsledky podle léčebného režimu a trvání léčby, porovnání pro infekce HCV
genotypu 2 napříč studiemi

Populace pacientů
Režim/trvání léčby Podskupina Míra SVR12 v %
Dosud neléčení pacienti
Celkem 95Bez cirhózyS cirhózouPacienti, kteří netolerují léčbu
interferonem, pro které léčba
interferonem není vhodná nebo
kteří odmítají léčbu
interferonem
SOF+RBV 12 týdnů
Celkem 93Bez cirhózyS cirhózou 
㤴Dříve léčení pacienti
Celkem 82 % Bez cirhózyS cirhózouCelkem 97Bez cirhózyS cirhózouDříve léčení pacienti
Celkem 90 % Bez cirhózyS cirhózouDříve léčení pacienti
Celkem 89 % Bez cirhózyS cirhózouDosud neléčení pacienti se
současnou infekcí HIV
SOF+RBV 12 týdnů
Celkem 88 % Bez cirhózy匠cirhózouDříve léčení pacienti se
současnou infekcí HIV
SOF+RBV 24 týdnů
Celkema 93Bez cirhózyS cirhózouDosud neléčení pacienti 
Dříve léčení pacienti
Celkem 96 % Bez cirhózyS cirhózoua. Tyto údaje jsou předběžné.
b. Jedná se o průzkumné studie nebo studie fáze 2. Výsledky je třeba interpretovat opatrně, neboť se jedná o nízký počet
pacientů a míry SVR mohou být ovlivněny výběrem pacientů. Ve studii ELECTRON peginterferonem alfa v kombinaci se sofosbuvirem a ribavirinem 4-12 týdnů.
c. Všichni pacienti v těchto dvou studiích byli bez cirhózy.

Tabulka 22: Výsledky podle léčebného režimu a trvání léčby, porovnání pro infekce HCV
genotypu 3 napříč studiemi

Populace pacientů
Režim/trvání léčby Podskupina Míra SVR12 v %
Dosud neléčení pacienti
Celkem 56Bez cirhózyS cirhózouPacienti, kteří netolerují léčbu
interferonem, pro které léčba
interferonem není vhodná nebo
kteří odmítají léčbu
interferonem
SOF+RBV 12 týdnů
Celkem 61 % Bez cirhózyS cirhózou 
Dříve léčení pacienti
Celkem 30Bez cirhózyS cirhózouPopulace pacientů
Režim/trvání léčby Podskupina Míra SVR12 v %
Dříve léčení pacienti
Celkem 62 % Bez cirhózyS cirhózouDosud neléčení pacienti
Celkem 93Bez cirhózyS cirhózouDříve léčení pacienti
Celkem 77Bez cirhózyS cirhózouDosud neléčení pacienti se
současnou infekcí HIV
SOF+RBV 12 týdnů
Celkem 67Bez cirhózyS cirhózouDříve léčení pacienti se
současnou infekcí HIV
SOF+RBV 24 týdnů
Celkema 92 % Bez cirhózy匠cirhózouDosud neléčení pacienti 
Dříve léčení pacienti
Celkem 83Bez cirhózyS cirhózoua. Tyto údaje jsou předběžné.
b. Jedná se o průzkumné studie nebo studie fáze 2. Výsledky je třeba interpretovat opatrně, neboť se jedná o nízký počet
pacientů a míry SVR mohou být ovlivněny výběrem pacientů. Ve studii ELECTRON peginterferonem alfa v kombinaci se sofosbuvirem a ribavirinem 4-12 týdnů.
c. Všichni pacienti v těchto dvou studiích byli bez cirhózy.

Tabulka 23: Výsledky podle léčebného režimu a trvání léčby, porovnání pro infekce HCV
genotypu 4, 5 a 6 napříč studiemi

Populace pacientů
Režim/trvání léčby Podskupina Míra SVR12 v %
Dosud neléčení pacienti
Celkem 97Bez cirhózyS cirhózou
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Studie 0154 byla otevřená klinická studie, ve které se hodnotily bezpečnost a účinnost 24 týdnů léčby
sofosbuvirem v kombinaci s ribavirinem u 20 pacientů infikovaných HCV s genotypem 1 nebo 3 a s
těžkou poruchou funkce ledvin nevyžadující dialýzu. Po léčbě sofosbuvirem 200 mg nebo 400 mg v
kombinaci s ribavirinem byla hodnota SVR12 u pacientů s ESRD 40 %, resp. 60 %. Bezpečnost a
účinnost 12týdenní léčby ledipasvirem/sofosbuvirem u 18 pacientů infikovaných HCV s genotypem a s těžkou poruchou funkce ledvin nevyžadující dialýzu byla zkoumána rovněž ve studii 0154. Ve
výchozím stavu měli dva pacienti cirhózu a průměrná eGFR byla 24,9 ml/min SVR12 bylo dosaženo u 100 %
Studie 4063 byla otevřená studie, ve které se hodnotila fixní kombinace dávek sofosbuviru a
ledipasviru u 95 pacientů s infekcí HCV a s ESRD vyžadujícím dialýzu. Hodnoty SVR ve skupinách
léčených ledipasvirem/sofosbuvirem po dobu 8, 12 a 24 týdnů byla 93 % 79 % virologickému selhání ani k relapsu.

Studie 4062 byla otevřená studie, ve které se hodnotila fixní kombinace dávek sofosbuviru a
velpatasviru u 59 pacientů s infekcí HCV a s ESRD vyžadujícím dialýzu. Hodnota SVR byla 95 %
s velpatasvirem a došlo u něj k relapsu.

Pediatrická populace
Účinnost přípravku obsahujícího sofosbuvir u pacientů infikovaných HCV ve věku od 3 let byla
hodnocena v otevřené klinické studii fáze 2, do níž bylo zařazeno 106 pacientů s chronickou infekcí
HCV genotypu 2 studii léčeni sofosbuvirem s ribavirinem po dobu 12, resp. 24 týdnů.

Pacienti ve věku 12 až <18 let:
Sofosbuvir byl hodnocen u 52 pacientů ve věku od 12 do <18 let s infekcí HCV genotypu 2 nebo genotypu 3 dívky; 90 % byli běloši, 4 % byli černoši a 2 % byli Asiaté; 4 % byli Hispánci/Latinoameričané;
průměrná tělesná hmotnost byla 60,4 kg 65 % mělo výchozí hladiny RNA HCV vyšší nebo rovné 800 000 IU/ml; a u žádného pacienta nebyla
známa cirhóza. Většina pacientů
Celková míra SVR12 byla 98 % genotypu 3pacient s infekcí HCV genotypu 3 dosáhl SVR4, nedostavil se však na návštěvu SVR12.

Pacienti ve věku 6 až <12 let:
Sofosbuvir byl hodnocen u 41 pacientů ve věku od 6 do <12 let s infekcí HCV genotypu 2 nebo genotypu 3 71 % byli běloši a 20 % byli Asiaté; 15 % byli Hispánci/Latinoameričané; průměrná tělesná hmotnost
byla 33,7 kg RNA HCV vyšší nebo rovné 800.000 IU/ml; a u žádného pacienta nebyla známa cirhóza. Většina
pacientů
Míra SVR12 byla 100 % genotypu 3
Pacienti ve věku 3 až <6 let:
Sofosbuvir byl hodnocen u 13 pacientů ve věku od 3 do <6 let s infekcí HCV genotypu 2 genotypu 3 běloši, 8 % byli černoši a 8 % byli Asiaté; 8 % byli Hispánci/Latinoameričané; průměrná tělesná
hmotnost byla 16,8 kg hladiny RNA HCV vyšší nebo rovné 800.000 IU/ml; a u žádného pacienta nebyla známa cirhóza.
Většina pacientů
Celková míra SVR12 byla 92 % genotypu 3pacient s infekcí HCV genotypu 2 ukončil studii předčasně po 3 dnech kvůli abnormální chuti léku a
nedostavil se na návštěvu po léčbě v týdnu 12.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor, který je rozsáhle metabolizován. Aktivní metabolit se tvoří
v hepatocytech a nebyl pozorován v plazmě. Převládající Je vytvářen sekvenčními dráhami a paralelními dráhami vzhledem k tvorbě aktivního metabolitu.

Absorpce

Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru a převládajícího metabolitu v oběhu GS-331007 byly
hodnoceny u dospělých zdravých jedinců a u pacientů s chronickou hepatitidou C. Po perorálním
podání byl sofosbuvir rychle absorbován a maximální plazmatická koncentrace byla pozorována za
~0,5-2 hodiny po podání dávky, bez ohledu na výšku dávky. Maximální plazmatická koncentrace
GS-331007 byla pozorována mezi 2 až 4 hodinami po podání dávky. Na základě populační
farmakokinetické analýzy u pacientů infikovaných HCV genotypů 1 až 6 AUC0-24 v ustáleném stavu pro sofosbuvir a GS-331007 1 010 ng•h/ml, resp. 7 200 ng•h/ml.
V porovnání se zdravými jedinci sofosbuvir a GS-331007 o 57 % vyšší, resp. o 39 % nižší.

Vliv jídla
Při podání jedné dávky sofosbuviru spolu se standardizovaným jídlem s vysokým obsahem tuku se
oproti podání nalačno zpomalila rychlost absorpce sofosbuviru. Rozmezí absorpce sofosbuviru se
zvýšilo přibližně 1,8násobně, přičemž vliv na maximální koncentraci byl nízký. Expozice GS-nebyla přítomností jídla s vysokým obsahem tuku ovlivněna.

Distribuce

Sofosbuvir není substrátem transportérů pro jaterní vychytávání, polypeptidu 1B1 nebo 1Btransportujícího organické anionty organických aniontů GS-331007 nejsou inhibitory lékových transportérů P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1,
OATP1B3 a OCT1. GS-331007 není inhibitorem OAT1, OCT2 a MATE1.

Sofosbuvir je přibližně z 85 % navázán na proteiny lidské plazmy až 20 μg/ml vazba nezávisí na koncentraci léku. Vazba metabolitu GS-331007 na proteiny byla
v lidské plazmě minimální. Po jedné dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru podané zdravým jedincům byl
poměr 14C radioaktivity v krvi k plazmě 0,7.

Biotransformace

Sofosbuvir je rozsáhle metabolizován v játrech na farmakologicky aktivní trifosfátový nukleosidový
analog GS-461203. Metabolická aktivační dráha zahrnuje sekvenční hydrolýzu karboxylesterové
skupiny katalyzovanou lidským katepsinem A fosforamidátu proteinem HINT1 fosforylace dráhou pyrimidinové nukleotidové biosyntézy. Defosforylace vede ke tvorbě
nukleosidového metabolitu GS-331007, který nemůže být účinně refosforylován a nemá anti-HCV
aktivitu in vitro. Sofosbuvir a GS-331007 nejsou substráty nebo inhibitory UGT1A1 nebo enzymů
CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6.

Po jedné perorální dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru odpovídal sofosbuvir přibližně za 4 %
a GS-331007 za > 90 % systémové expozice léku metabolity upraven podle molekulární hmotnosti
Eliminace

Po jedné perorální dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru byla průměrná celková eliminace dávky vyšší než
92 %, z čehož se 80 % vyloučilo močí, 14 % stolicí a 2,5 % vydechovaným vzduchem. Větší část
dávky sofosbuviru, která se vyloučila močí, byla tvořena GS-331007 sofosbuvir. Tyto údaje naznačují, že renální clearance je hlavní cestou eliminace GS-331007, přičemž
velká část je eliminována aktivně. Medián terminálního poločasu byl 0,4 hodiny pro sofosbuvir a
27 hodin pro GS-331007.

Linearita/nelinearita

Linearita dávky sofosbuviru a jeho hlavního metabolitu GS-331007 byla vyhodnocena u zdravých
jedinců nalačno. Hodnoty AUC sofosbuviru a GS-331007 jsou v rozmezí dávek 200 mg až 400 mg
téměř přímo úměrné dávce.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pohlaví a etnikum
U sofosbuviru a GS-331007 nebyly identifikovány žádné klinicky významné farmakokinetické rozdíly
v souvislosti s pohlavím nebo etnikem.

Starší pacienti
Populační farmakokinetická analýza u pacientů infikovaných HCV prokázala, že v analyzovaném
věkovém rozmezí GS-331007. Klinické studie sofosbuviru zahrnovaly 65 pacientů ve věku 65 a více let. Míry odpovědí
pozorované u pacientů starších 65 let byly podobné jako u mladších pacientů ve všech skupinách
léčby.

Porucha funkce ledvin
Souhrn vlivu různých stupňů poruchy funkce ledvin GS-331007 v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin, jak je popsán dále v textu, je uveden v
tabulce 24.

Tabulka 24: Vliv různých stupňů poruchy funkce ledvin na expozici metabolitu, GS-331007 v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin

Subjekty HCV negativní Pacienti infikovaní
HCV
Lehká RI
≥50 a
<80 ml/min/
1,73 m2Středně těžká
RI
≥30 a
<50 ml/min/
1,73 m2Těžká RI 
<30 ml/
min/
1,73 m2ESRD vyžadující
吀ěžká RI 
<30 ml/
min/
1,73 m2ESRD
vyžadující
dialýzu Dávka
podána
hodinu
před
dialýzou
Dávka
podána
hodinu
po
dialýze
Sofosbuvir 1,6násobné ↑ 2,1násobné ↑ 2,7násobné ↑ 1,3násob
né ↑ 
ㄬ㙮né ↑ 
縀㉮↑ 
ㄬ㥮é ↑ 
GSné ↑ 
≥20násob
né ↑ 
~7násobné
↑ 
é ↑ 

Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru byly studovány po podání jedné dávky 400 mg sofosbuviru
dospělým jedincům HCV negativním s lehkou a jedincům s ESRD vyžadujícím hemodialýzu oproti dospělým jedincům s normální funkcí ledvin
poměrem přibližně 53 %. Po jedné dávce 400 mg sofosbuviru bylo 4hodinovou hemodialýzou
odstraněno 18 % podané dávky sofosbuviru.

U dospělých pacientů infikovaných HCV s těžkou poruchou funkce ledvin léčených sofosbuvirem mg s ribavirinem ledipasvirem/sofosbuvirem 90/400 mg metabolitu GS-331007 shodná s farmakokinetikou zjištěnou u HCV negativních dospělých pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin.

V klinických hodnoceních ledipasviru/sofosbuviru a sofosbuviru/velpatasviru fáze 2/3 byla zkoumána farmakokinetika sofosbuviru a metabolitu GS-331007 u dospělých pacientů
infikovaných HCV a s ESRD vyžadujícím dialýzu, léčených ledipasvirem/sofosbuvirem dobu 8, 12 a 24 týdnů, nebo sofosbuvirem/velpatasvirem s pacienty bez poruchy funkce ledvin.

Porucha funkce jater
Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru byly studovány po 7denním podávání 400 mg sofosbuviru
dospělým pacientům infikovaným HCV se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater C podle CPT126 % při lehké a o 143 % a při středně těžké a těžké poruše funkce jater, zatímco hodnota AUC0-24 pro
GS-331007 byla v uvedených případech vyšší o 18 % a 9 %. Populační farmakokinetická analýza
u dospělých pacientů infikovaných HCV naznačuje, že cirhóza neměla klinicky významný vliv na
expozici sofosbuviru a GS-331007. U pacientů s lehkou, středně těžkou až těžkou poruchou funkce
jater se nedoporučuje žádná úprava dávkování sofosbuviru
Pediatrická populace
Expozice sofosbuviru a GS-331007 u pediatrických pacientů ve věku od 3 let byly podobné jako
expozice u dospělých zjištěných ve studiích fáze 2/3 po podání sofosbuviru.

Farmakokinetika sofosbuviru a GS-331007 u pediatrických pacientů ve věku <3 let nebyla stanovena

Farmakokinetický
Bylo prokázáno, že účinnost ve smyslu rychlé virologické odpovědi korelovala s expozicí sofosbuviru
a GS-331007. Pro žádnou z těchto látek však nebylo dokázáno, že je obecným náhradním ukazatelem
účinnosti
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u potkanů a psů vyvolaly vysoké dávky
diastereomerické směsi v poměru 1:1 nežádoucí jaterní a gastrointestinální reakce zjištěna pravděpodobně v důsledku vysoké aktivity esterázy, expozice hlavního metabolitu GS-při dávce vyvolávající nežádoucí účinky však byla 29násobně než klinická expozice při dávce 400 mg sofosbuviru. Ve studiích chronické toxicity nebyly
pozorovány žádné nálezy na játrech nebo srdci při expozicích 9násobně
Sofosbuvir nebyl in vitro ani in vivo genotoxický ve skupině testů, zahrnující testy bakteriální
mutagenity, chromozomálních aberací na lymfocytech z lidské periferní krve a in vivo testy na myších
mikrojádrech.

Studie karcinogenity u myší a potkanů nenaznačují žádný karcinogenní potenciál sofosbuviru
podávaného v dávkách do 600 mg/kg/den u myší a 750 mg/kg/den u potkanů. Expozice GS-331007 v
těchto studiích byla až 30násobně dávce 400 mg sofosbuviru.

Sofosbuvir neměl při hodnocení u potkanů žádný vliv na životaschopnost embryí a plodů ani na
fertilitu a ve studiích vývojové toxicity u potkanů a králíků neměl teratogenní účinky. Nebyly hlášeny
nežádoucí účinky na chování, reprodukci ani na vývoj potomstva u potkanů. Ve studiích u králíků
byly expozice sofosbuviru 9násobně vyšší než očekávaná klinická expozice. Ve studiích u potkanů
nemohla být expozice sofosbuviru stanovena, ale hranice expozice určené na základě hlavního
metabolitu u člověka se pohybovaly od 8 do 28násobku klinické expozice při dávce 400 mg
sofosbuviru.

Deriváty sofosbuviru procházely placentou u březích potkanů a do mléka u kojících potkanů.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádra granulí

Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa
Sodná sůl kroskarmelosy
Hyprolosa
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva

Hypromelosa
Makrogol Kopolymer bazického butylovaného methakrylátu
Mastek
Kyselina stearová
Natrium-lauryl-sulfát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravky Sovaldi 150 mg obalené granule v sáčku a Sovaldi 200 mg obalené granule v sáčku se
dodávají v sáčcích z polyesterové/hliníkové/polyethylenové fólie v krabičkách. Jedna krabička
obsahuje 28 sáčků.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/13/EU/1/13/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. ledna Datum posledního prodloužení registrace: 17. září

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ
ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill, County Cork
Irsko


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A
ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku






















PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

OZNAČENÍ NA LAHVIČCE A KRABIČCE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Sovaldi 400 mg potahované tablety
sofosbuvirum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje sofosbuvirum 400 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

28 potahovaných tablet.
84

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/894/001 28 potahovaných tablet
EU/1/13/894/002 84

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Sovaldi 400 mg potahované tablety [Pouze na vnějším obalu]


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC {číslo}
SN {číslo}
NN {číslo}
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

OZNAČENÍ NA LAHVIČCE A KRABIČCE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Sovaldi 200 mg potahované tablety
sofosbuvirum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje sofosbuvirum 200 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

28 potahovaných tablet.


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/894/003 28 potahovaných tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Sovaldi 200 mg potahované tablety [Pouze na vnějším obalu]


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC {číslo}
SN {číslo}
NN {číslo}
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

OZNAČENÍ NA KRABIČCE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Sovaldi 150 mg obalené granule v sáčku
sofosbuvirum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden sáček obalených granulí obsahuje sofosbuvirum 150 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktosu. Další informace viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

28 sáčků v krabičce.


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/894/004 28 sáčků


13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Sovaldi 150 mg obalené granule v sáčku [Pouze na vnějším obalu]


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC {číslo}
SN {číslo}
NN {číslo}
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

SÁČEK


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Sovaldi 150 mg obalené granule v sáčku
sofosbuvirum
Perorální podání


2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.:


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET


6. JINÉ

GILEAD


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

OZNAČENÍ NA KRABIČCE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Sovaldi 200 mg obalené granule v sáčku
sofosbuvirum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden sáček obalených granulí obsahuje sofosbuvirum 200 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktosu. Další informace viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

28 sáčků v krabičce.


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/894/005 28 sáčků


13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Sovaldi 200 mg obalené granule v sáčku [Pouze na vnějším obalu]


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC {číslo}
SN {číslo}
NN {číslo}
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

SÁČEK


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Sovaldi 200 mg obalené granule v sáčku
sofosbuvirum
Perorální podání


2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET


6. JINÉ

GILEAD
























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE


Příbalová informace: Informace pro uživatele

Sovaldi 400 mg potahované tablety
Sovaldi 200 mg potahované tablety
sofosbuvirum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Sovaldi a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Sovaldi užívat
3. Jak se přípravek Sovaldi užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Sovaldi uchovávat
6. Obsah balení a další informace

Pokud byl přípravek Sovaldi předepsán Vašemu dítěti, mějte na paměti, že všechny údaje
uvedené v této příbalové informaci se týkají Vašeho dítěte „Vaše dítě“ místo „Vy“

1. Co je přípravek Sovaldi a k čemu se používá

Přípravek Sovaldi obsahuje léčivou látku sofosbuvir a podává se k léčbě infekce virem hepatitidy C

Hepatitida C je infekční onemocnění jater způsobené virem. Tento přípravek účinkuje tak, že snižuje
množství viru hepatitidy C ve Vašem těle a časem odstraní virus z Vaší krve.

Přípravek Sovaldi se musí vždy užívat spolu s dalšími léky k léčbě hepatitidy C. Samostatně není
účinný. Obvykle se užívá buď s:

• ribavirinem • peginterferonem alfa a ribavirinem
Je velmi důležité, abyste si také přečetls přípravkem Sovaldi. Máte-li další dotazy ohledně léků, které užíváte, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Sovaldi užívat

Neužívejte přípravek Sovaldi
• jestliže jste alergický
• Pokud v současné době užíváte kterýkoli z následujících léků:
• rifampicin • třezalku tečkovanou • karbamazepin, fenobarbital a fenytoin záchvatů
 Jestliže se na Vás některé z těchto podmínek vztahují, ihned informujte svého lékaře.

Upozornění a opatření
Přípravek Sovaldi se musí vždy užívat spolu s dalšími léky k léčbě hepatitidy C užitím tohoto přípravku se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, jestliže:

• v současnosti užíváte nebo jste během posledních několika měsíců užívalléčbě nepravidelného srdečního tepu, protože to může vést k život ohrožujícímu zpomalení
srdečního tepu. Pokud jste tento léčivý přípravek užívalPokud budete léčbu přípravkem Sovaldi potřebovat, možná bude nutné další sledování srdce,
• máte jiné problémy s játry, než je hepatitida C, např. jestliže čekáte na transplantaci jater,
• jste nyní nebo jste v minulosti bylbude Váš lékař chtít pečlivěji sledovat,
• máte cukrovku. Po zahájení léčby přípravkem Sovaldi u vás možná bude nutné pečlivější
monitorování hladiny glukózy v krvi a/nebo změna léčby cukrovky. U některých diabetiků
došlo po zahájení léčby léčivými přípravky, jako je přípravek Sovaldi, ke snížení hladiny cukru
v krvi
Informujte svého lékaře okamžitě, jestli v současnosti užíváte nebo jste v posledních měsících
užíval• pomalý nebo nepravidelný srdeční tep nebo jiné problémy se srdečním rytmem,
• dušnost nebo zhoršení stávající dušnosti,
• bolest na hrudi,
• závratě,
• bušení srdce,
• pocit na omdlení nebo mdloby.

Krevní testy
Před léčbou, během léčby a po léčbě přípravkem Sovaldi Váš lékař provede krevní testy. Tyto testy se
provádí, aby lékař mohl:
• rozhodnout, které jiné léky máte užívat spolu s přípravkem Sovaldi a jak dlouho,
• potvrdit, že léčba byla účinná a že virus hepatitidy C z Vašeho těla zmizel.

Děti a dospívající
Nepodávejte tento přípravek dětem mladším 3 let. Použití přípravku Sovaldi u dětí mladších 3 let
dosud nebylo studováno.

Další léčivé přípravky a přípravek Sovaldi
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Warfarin a jiné podobné léky zvané antagonisté vitaminu K jsou používané k ředění krve. Váš lékař
Vám možná bude muset častěji provádět krevní testy, aby zkontroloval srážlivost krve.

Funkce jater se může během léčby hepatitidy C měnit, což může ovlivnit působení dalších léků léků užívaných k potlačení imunitního systému atd.hladiny dalších léků, které užíváte, a může změnit jejich dávkování poté, co začnete užívat přípravek
Sovaldi.

Poraďte se se svým lékařem o užívání přípravku Sovaldi, pokud užíváte kterýkoli z následujících léků:
• oxkarbazepin • modafinil • rifapentin A to proto, že mohou snížit účinnost přípravku Sovaldi.

Informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z následujících léčivých přípravků:
• amiodaron
Pokud si nejste jistýlékárníkem.

Těhotenství a antikoncepce
Během užívání přípravku Sovaldi spolu s ribavirinem je nutno zabránit otěhotnění. Je velmi důležité,
abyste si velmi pečlivě přečetlmůže být velmi škodlivý pro nenarozené dítě. Proto v případě, že existuje možnost otěhotnění, je
nutno při sexuálních aktivitách učinit speciální preventivní opatření.

• Přípravek Sovaldi se obvykle užívá spolu s ribavirinem. Ribavirin může uškodit Vašemu
nenarozenému dítěti. Je proto velmi důležité, abyste Vy neotěhotněla.
• Během léčby a po ní musíte Vy nebo Váš antikoncepce. Je velmi důležité, abyste si velmi pečlivě přečetlv příbalové informaci ribavirinu. Zeptejte se svého lékaře na účinnou metodu antikoncepce,
která je pro Vás vhodná.
• Jestliže Vy nebo Vaše partnerka během léčby přípravkem Sovaldi nebo v následujících
měsících otěhotníte, musíte ihned kontaktovat svého lékaře.

Kojení
Během léčby přípravkem Sovaldi nesmíte kojit. Není známo, zda se sofosbuvir, léčivá látka
přípravku Sovaldi, vylučuje do lidského mateřského mléka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Při užívání přípravku Sovaldi spolu s dalšími léky k léčbě infekce hepatitidou C hlásili pacienti únavu,
závratě, rozmazané vidění a snížení pozornosti. Jestliže se po užití přípravku Sovaldi cítíte unavenýmáte závratě, rozmazané vidění nebo sníženou pozornost, nevykonávejte činnosti jako řízení
motorových vozidel, jízda na kole nebo obsluha strojů.

Přípravek Sovaldi obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Sovaldi užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená dávka
Přípravek Sovaldi se užívá podle pokynů lékaře. Doporučená dávka přípravku Sovaldi u dospělých
je jedna tableta Sovaldi.

Doporučená dávka přípravku Sovaldi u dětí a dospívajících ve věku od 3 let závisí na tělesné
hmotnosti. Přípravek Sovaldi užívejte s jídlem podle pokynů lékaře.

Tabletu hořké. Pokud máte problémy s polykáním tablet, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.o

Přípravek Sovaldi se má vždy užívat v kombinaci s dalšími přípravky používanými k léčbě
hepatitidy C podle pokynů lékaře.

Jestliže zvracíte za méně než 2 hodiny po užití přípravku Sovaldi, užijte další dávku. Jestliže zvracíte
za více než 2 hodiny po užití přípravku Sovaldi, není potřebná další dávka, počkejte a užijte
následující dávku v obvyklou dobu.

Potíže s ledvinami
Informujte svého lékaře, jestliže máte potíže s ledvinami nebo jestliže jste na dialýze.

Jestliže jste užilJestliže omylem užijete větší dávku, než jste měllékařskou pohotovost. Vezměte si sebou lahvičku s tabletami, abyste mohljste užil
Jestliže jste zapomnělJe důležité nevynechat žádnou dávku tohoto přípravku.

Pokud vynecháte dávku:
• a vzpomenete si do 18 hodin od doby, kdy obvykle užíváte přípravek Sovaldi, musíte dávku
užít co nejdříve. Poté užijte následující dávku v obvyklou dobu.
• a vzpomenete si za 18 hodin nebo více od doby, kdy obvykle užíváte přípravek Sovaldi,
počkejte a užijte následující dávku v obvyklou dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku

Nepřestávejte užívat přípravek Sovaldi
Nepřestávejte užívat tento přípravek, pokud Vám to nedoporučil Váš lékař. Je velmi důležité
dokončit celý cyklus léčby, aby byla šance vyléčit infekci virem hepatitidy C co nejvyšší.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Pokud užíváte přípravek Sovaldi v kombinaci s amiodaronem může se u Vás vyskytnout jeden nebo více z níže uvedených nežádoucích účinků:
• pomalý nebo nepravidelný srdeční rytmus nebo potíže se srdečním rytmem,
• dušnost nebo zhoršení dušnosti, kterou již máte.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z výše uvedených nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi.

Při užívání přípravku Sovaldi spolu s ribavirinem nebo spolu s peginterferonem alfa a ribavirinem se u
Vás mohou vyskytnout některé z níže uvedených nežádoucích účinků:

Velmi časté nežádoucí účinky
• horečka, zimnice, příznaky podobné chřipce,
• průjem, pocit na zvracení, zvracení,
• poruchy spánku • pocit únavy a podráždění,
• bolest hlavy,
• vyrážka, svědění kůže,
• ztráta chuti k jídlu, snížená chuť k jídlu,
• závratě,
• bolesti svalů, bolesti kloubů,
• dušnost, kašel.

Krevní testy mohou také ukázat:
• nízký počet červených krvinek při námaze,
• nízký počet bílých krvinek, příznaky zahrnují častější infekce než obvykle, včetně horečky a
zimnice, nebo bolesti v krku či vředů v ústech,
• nízký počet krevních destiček,
• změny v játrech
Časté nežádoucí účinky
• změny nálady, pocit deprese, pocity úzkosti a neklidu,
• rozmazané vidění,
• silné bolesti hlavy • pokles tělesné hmotnosti,
• dušnost při námaze,
• nepříjemný pocit v oblasti břicha, zácpa, sucho v ústech, poruchy trávení, kyselý reflux tok kyselého obsahu žaludku do jícnu• ztráta a řídnutí vlasů,
• suchá kůže,
• bolesti zad, svalové křeče,
• bolest na hrudi, pocit slabosti,
• zánět nosohltanu.

Jiné účinky, které se mohou objevit při léčbě sofosbuvirem:
Frekvence následujících nežádoucích účinků není známá • rozsáhlá vyrážka s olupováním kůže, která může být doprovázena horečkou, příznaky
podobnými chřipce, puchýři v ústech, očích a/nebo na pohlavních orgánech Johnsonův syndrom
 Jestliže se u Vás kterýkoli z nežádoucích účinků projeví v závažné míře, informujte svého
lékaře.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k
získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Sovaldi uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce za
{EXP}. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Sovaldi obsahuje

• Léčivou látkou je sofosbuvirum. Jedna potahovaná tableta obsahuje sofosbuvirum 400 mg
nebo sofosbuvirum 200 mg.

• Dalšími složkami jsou
Jádro tablety:
Mannitol, mikrokrystalická celulosa, sodná sůl kroskarmelosy, koloidní bezvodý oxid
křemičitý, magnesium-stearát.

Potahová vrstva tablety:
Polyvinylalkohol, oxid titaničitý, makrogol 3350, mastek, žlutý oxid železitý

Jak přípravek Sovaldi vypadá a co obsahuje toto balení
Potahované tablety Sovaldi 400 mg jsou žluté tablety ve tvaru tobolky s vyraženým označením „GSI“
na jedné straně a „7977“ na druhé straně. Tableta je přibližně 20 mm dlouhá a 9 mm široká.

Potahované tablety Sovaldi 200 mg jsou žluté, oválné, potahované tablety s vyraženým označením
„GSI“ na jedné straně a „200“ na druhé straně. Tableta je přibližně 15 mm dlouhá a 8 mm široká.

Každá lahvička s potahovanými tabletami Sovaldi 400 mg obsahuje silikagel vysoušedlo látkav samostatném sáčku nebo nádobce a nesmí se polykat.

Dostupné jsou následující velikosti balení:
• krabičky obsahující 1 lahvičku s 28 potahovanými tabletami pro potahované tablety 400 mg
a 200 mg
• a 84 Vaší zemi nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko

Výrobce
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Irsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 Lietuva
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 България
Gilead Sciences Ireland UC
Тел.: + 353 Luxembourg/Luxemburg
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 Gilead Sciences s.r.o.
Tel: + 420 910 871
Magyarország
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Danmark
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 Malta
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Deutschland
Gilead Sciences GmbH
Tel: + 49 Nederland
Gilead Sciences Netherlands B.V.
Tel: + 31 Eesti
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Norge
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 Ελλάδα
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930
Österreich
Gilead Sciences GesmbH
Tel: + 43 1 260
España
Gilead Sciences, S.L.
Tel: + 34 91 378 98
Polska
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Tel: +48 22 262
France
Gilead Sciences
Tél: + 33 Portugal
Gilead Sciences, Lda.
Tel: + 351 21
Hrvatska
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 România
Gilead Sciences Tel: + 40 31 631 18 Ireland
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Slovenija
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Ísland
Gilead Sciences Sweden AB
Sími: + 46 Slovenská republika
Gilead Sciences Slovakia s.r.o.
Tel: + 421 232 121
Italia
Gilead Sciences S.r.l.
Tel: + 39 02
Suomi/Finland
Gilead Sciences Sweden AB
Puh/Tel: + 46 Κύπρος
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930
Sverige
Gilead Sciences Sweden AB
Tel: + 46 Latvija
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 United Kingdom Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Příbalová informace: Informace pro uživatele

Sovaldi obalené granule 150 mg v sáčku
Sovaldi obalené granule 200 mg v sáčku
sofosbuvirum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Sovaldi a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Sovaldi užívat
3. Jak se přípravek Sovaldi užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Sovaldi uchovávat
6. Obsah balení a další informace

Pokud byl přípravek Sovaldi předepsán Vašemu dítěti, mějte na paměti, že všechny údaje
uvedené v této příbalové informaci se týkají Vašeho dítěte „Vaše dítě“ místo „Vy“

1. Co je přípravek Sovaldi a k čemu se používá

Přípravek Sovaldi ve formě granulí obsahuje léčivou látku sofosbuvir, která se podává ve formě
granulí k léčbě infekce virem hepatitidy C věku od 3 let.

Hepatitida C je infekční onemocnění jater způsobené virem. Tento přípravek účinkuje tak, že snižuje
množství viru hepatitidy C ve Vašem těle a časem odstraní virus z Vaší krve.

Přípravek Sovaldi se musí vždy užívat spolu s dalšími léky k léčbě hepatitidy C. Samostatně není
účinný. Obvykle se užívá buď s:

• ribavirinem • peginterferonem alfa a ribavirinem
Je velmi důležité, abyste si také přečetls přípravkem Sovaldi. Máte-li další dotazy ohledně léků, které užíváte, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Sovaldi užívat

Neužívejte přípravek Sovaldi
• jestliže jste alergický
• Pokud v současné době užíváte kterýkoli z následujících léků:
• rifampicin • třezalku tečkovanou • karbamazepin, fenobarbital a fenytoin záchvatů
 Jestliže se na Vás některé z těchto podmínek vztahují, ihned informujte svého lékaře.

Upozornění a opatření
Přípravek Sovaldi se musí vždy užívat spolu s dalšími léky k léčbě hepatitidy C užitím tohoto přípravku se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, jestliže:

• v současnosti užíváte nebo jste během posledních několika měsíců užívalléčbě nepravidelného srdečního tepu, protože to může vést k život ohrožujícímu zpomalení
srdečního tepu. Pokud jste tento léčivý přípravek užívalPokud budete léčbu přípravkem Sovaldi potřebovat, možná bude nutné další sledování srdce,
• máte jiné problémy s játry, než je hepatitida C, např. jestliže čekáte na transplantaci jater,
• jste nyní nebo jste v minulosti bylbude Váš lékař chtít pečlivěji sledovat,
• máte cukrovku. Po zahájení léčby přípravkem Sovaldi u vás možná bude nutné pečlivější
monitorování hladiny glukózy v krvi a/nebo změna léčby cukrovky. U některých diabetiků
došlo po zahájení léčby léčivými přípravky, jako je přípravek Sovaldi, ke snížení hladiny cukru
v krvi
Informujte svého lékaře okamžitě, jestli v současnosti užíváte nebo jste v posledních měsících
užíval• pomalý nebo nepravidelný srdeční tep nebo jiné problémy se srdečním rytmem,
• dušnost nebo zhoršení stávající dušnosti,
• bolest na hrudi,
• závratě,
• bušení srdce,
• pocit na omdlení nebo mdloby.

Krevní testy
Před léčbou, během léčby a po léčbě přípravkem Sovaldi Váš lékař provede krevní testy. Tyto testy se
provádí, aby lékař mohl:
• rozhodnout, které jiné léky máte užívat spolu s přípravkem Sovaldi a jak dlouho,
• potvrdit, že léčba byla účinná a že virus hepatitidy C z Vašeho těla zmizel.

Děti
Nepodávejte tento přípravek dětem mladším 3 let. Použití přípravku Sovaldi u dětí mladších 3 let
dosud nebylo studováno.

Další léčivé přípravky a přípravek Sovaldi
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Warfarin a jiné podobné léky zvané antagonisté vitaminu K jsou používané k ředění krve. Váš lékař
Vám možná bude muset častěji provádět krevní testy, aby zkontroloval srážlivost krve.

Funkce jater se může během léčby hepatitidy C měnit, což může ovlivnit působení dalších léků Léků užívaných k potlačení imunitního systému atd.hladiny dalších léků, které užíváte, a může změnit jejich dávkování poté, co začnete užívat přípravek
Sovaldi.

Poraďte se se svým lékařem o užívání přípravku Sovaldi, pokud užíváte kterýkoli z následujících léků:
• oxkarbazepin • modafinil • rifapentin A to proto, že mohou snížit účinnost přípravku Sovaldi.

Informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z následujících léčivých přípravků:
• amiodaron
Pokud si nejste jistýlékárníkem.

Těhotenství a antikoncepce
Během užívání přípravku Sovaldi spolu s ribavirinem je nutno zabránit otěhotnění. Je velmi důležité,
abyste si velmi pečlivě přečetlmůže být velmi škodlivý pro nenarozené dítě. Proto v případě, že existuje možnost otěhotnění, je
nutno při sexuálních aktivitách učinit speciální preventivní opatření.

• Přípravek Sovaldi se obvykle užívá spolu s ribavirinem. Ribavirin může uškodit Vašemu
nenarozenému dítěti. Je proto velmi důležité, abyste Vy neotěhotněla.
• Během léčby a po ní musíte Vy nebo Váš antikoncepce. Je velmi důležité, abyste si velmi pečlivě přečetlv příbalové informaci ribavirinu. Zeptejte se svého lékaře na účinnou metodu antikoncepce,
která je pro Vás vhodná.
• Jestliže Vy nebo Vaše partnerka během léčby přípravkem Sovaldi nebo v následujících
měsících otěhotníte, musíte ihned kontaktovat svého lékaře.

Kojení
Během léčby přípravkem Sovaldi nekojte. Není známo, zda se sofosbuvir, léčivá látka přípravku
Sovaldi, vylučuje do lidského mateřského mléka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Při užívání přípravku Sovaldi spolu s dalšími léky k léčbě infekce hepatitidou C hlásili pacienti únavu,
závratě, rozmazané vidění a snížení pozornosti. Jestliže se po užití přípravku Sovaldi cítíte unavenýmáte závratě, rozmazané vidění nebo sníženou pozornost, nevykonávejte činnosti jako řízení
motorových vozidel, jízda na kole nebo obsluha strojů.

Přípravek Sovaldi obsahuje laktosu
• Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než
začnete tento léčivý přípravek užívat.

Přípravek Sovaldi obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Sovaldi užívá

Vždy tento přípravek užívejte přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená dávka
Přípravek Sovaldi se užívá podle pokynů lékaře. Váš lékař Vám sdělí, jak dlouho máte užívat
přípravek Sovaldi a kolik sáčků máte užívat.

Doporučená dávka je celý obsah sáčku jídle nebo s jídlem.

K usnadnění polykání perorálních granulí přípravku Sovaldi lze použít jídlo nebo vodu, jak je uvedeno
níže. Alternativně lze přípravek Sovaldi polykat bez jídla nebo vody.

Přípravek Sovaldi se má vždy užívat v kombinaci s dalšími přípravky používanými k léčbě
hepatitidy C podle pokynů lékaře.

Podávání granulí přípravku Sovaldi s jídlem k usnadnění polykání:
1. Držte sáček tak, aby linie řezu byla nahoře.
2. Jemně sáčkem zatřepejte, aby se obsah usadil.
3. Roztrhněte sáček podél linie řezu nebo ho podél linie řezu rozstřihněte nůžkami.
4. Opatrně nasypte obsah sáčku na jednu či více lžic nekyselého měkkého jídla, jako je
čokoládový sirup, bramborová kaše nebo zmrzlina, o pokojové nebo nižší teplotě.
5. Ujistěte se, že v sáčku nezůstaly žádné granule.
6. Užijte všechny granule do 30 minut od jejich lehkého smíchání s jídlem.
7. Směs jídla a granulí spolkněte bez kousání, abyste se vyhnulvšechno jídlo.

Podávání granulí přípravku Sovaldi bez jídla nebo vody nebo s vodou k usnadnění polykání:

1. Držte sáček tak, aby linie řezu byla nahoře.

2. Jemně sáčkem zatřepejte, aby se obsah usadil.
3. Roztrhněte sáček podél linie řezu nebo ho podél linie řezu rozstřihněte nůžkami.
4. Granule lze užívat tak, že je vložíte přímo do úst a spolknete bez kousání, abyste se vyhnulhořké chuti, s nebo bez nekyselých tekutin, jako je voda, či bez nich. Nepoužívejte ovocné
džusy, například jablečný, brusinkový, hroznový, pomerančový, ananasový, protože jsou kyselé
a nemají se používat.
5. Ujistěte se, že v sáčku nezůstaly žádné granule.
6. Spolkněte všechny granule.

Jestliže zvracíte za méně než 2 hodiny po užití přípravku Sovaldi, užijte další sáček zvracíte za více než 2 hodiny po užití přípravku Sovaldi, není potřebná další dávka, počkejte a užijte
následující dávku v obvyklou dobu.

Potíže s ledvinami
Informujte svého lékaře, jestliže máte potíže s ledvinami nebo jestliže jste na dialýze.

Jestliže jste užilJestliže omylem užijete větší dávku, než jste měllékařskou pohotovost. Vezměte si s sebou krabičku se sáčky, abyste mohljste užil
Jestliže jste zapomnělJe důležité nevynechat žádnou dávku tohoto přípravku.

Pokud vynecháte dávku:
• a vzpomenete si do 18 hodin od doby, kdy obvykle užíváte přípravek Sovaldi, musíte dávku
užít co nejdříve. Poté užijte následující dávku v obvyklou dobu.
• a vzpomenete si za 18 hodin nebo více od doby, kdy obvykle užíváte přípravek Sovaldi,
počkejte a užijte následující dávku v obvyklou dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku

Nepřestávejte užívat přípravek Sovaldi
Nepřestávejte užívat tento přípravek, pokud Vám to nedoporučil Váš lékař. Je velmi důležité
dokončit celý cyklus léčby, aby byla šance vyléčit infekci virem hepatitidy C co nejvyšší.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Pokud užíváte přípravek Sovaldi v kombinaci s amiodaronem může se u Vás vyskytnout jeden nebo více z níže uvedených nežádoucích účinků:
• pomalý nebo nepravidelný srdeční rytmus nebo potíže se srdečním rytmem,
• dušnost nebo zhoršení dušnosti, kterou již máte.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z výše uvedených nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi.

Při užívání přípravku Sovaldi spolu s ribavirinem nebo spolu s peginterferonem alfa a ribavirinem se u
Vás mohou vyskytnout některé z níže uvedených nežádoucích účinků:

Velmi časté nežádoucí účinky
• horečka, zimnice, příznaky podobné chřipce,
• průjem, pocit na zvracení, zvracení,
• poruchy spánku • pocit únavy a podráždění,
• bolest hlavy,
• vyrážka, svědění kůže,
• ztráta chuti k jídlu, snížená chuť k jídlu,
• závratě,
• bolesti svalů, bolesti kloubů,
• dušnost, kašel.

Krevní testy mohou také ukázat:
• nízký počet červených krvinek při námaze,
• nízký počet bílých krvinek, příznaky zahrnují častější infekce než obvykle, včetně horečky a
zimnice, nebo bolesti v krku či vředů v ústech,
• nízký počet krevních destiček,
• změny v játrech
Časté nežádoucí účinky
• změny nálady, pocit deprese, pocity úzkosti a neklidu,
• rozmazané vidění,
• silné bolesti hlavy • pokles tělesné hmotnosti,
• dušnost při námaze,
• nepříjemný pocit v oblasti břicha, zácpa, sucho v ústech, poruchy trávení, kyselý reflux tok kyselého obsahu žaludku do jícnu• ztráta a řídnutí vlasů,
• suchá kůže,
• bolesti zad, svalové křeče,
• bolest na hrudi, pocit slabosti,
• zánět nosohltanu.

Jiné účinky, které se mohou objevit při léčbě sofosbuvirem:
Frekvence následujících nežádoucích účinků není známá • rozsáhlá vyrážka s olupováním kůže, která může být doprovázena horečkou, příznaky
podobnými chřipce, puchýři v ústech, očích a/nebo na pohlavních orgánech Johnsonův syndrom
Jestliže se u Vás kterýkoli z nežádoucích účinků projeví v závažné míře, informujte svého
lékaře.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k
získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Sovaldi uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na sáčku a krabičce za {EXP}.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Sovaldi obsahuje

Léčivou látkou je sofosbuvirum.
• Přípravek Sovaldi 150 mg obalené granule v sáčku obsahuje sofosbuvirum 150 mg.
• Přípravek Sovaldi 200 mg obalené granule v sáčku obsahuje sofosbuvirum 200 mg.
• Dalšími složkami jsou mohohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, sodná sůl
kroskarmelosy, hyprolosa, koloidní bezvodý oxid křemičitý, natrium-stearyl-fumarát,
hypromelosa, makrogol 400, kopolymer bazického butylovaného methakrylátu, mastek,
kyselina stearová, natrium-lauryl-sulfát.

Jak přípravek Sovaldi vypadá a co obsahuje toto balení
Granule jsou bílé až bělavé a jsou uloženy v sáčku.

Dostupná je následující velikost balení:
• krabička obsahující 28 sáčků.

Držitel rozhodnutí o registraci
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko

Výrobce
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Irsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 Lietuva
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 България
Gilead Sciences Ireland UC
Тел.: + 353 Luxembourg/Luxemburg
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 Česká republika
Gilead Sciences s.r.o.
Tel: + 420 910 871
Magyarország
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Danmark
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 Malta
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Deutschland
Gilead Sciences GmbH
Tel: + 49 Nederland
Gilead Sciences Netherlands B.V.
Tel: + 31 Eesti
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Norge
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 Ελλάδα
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930
Österreich
Gilead Sciences GesmbH
Tel: + 43 1 260
España
Gilead Sciences, S.L.
Tel: + 34 91 378 98
Polska
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 262
France
Gilead Sciences
Tél: + 33 Portugal
Gilead Sciences, Lda.
Tel: + 351 21
Hrvatska
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 România
Gilead Sciences Tel: + 40 31 631 18
Ireland
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Slovenija
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Ísland
Gilead Sciences Sweden AB
Sími: + 46 Slovenská republika
Gilead Sciences Slovakia s.r.o.
Tel: + 421 232 121
Italia
Gilead Sciences S.r.l.
Tel: + 39 02
Suomi/Finland
Gilead Sciences Sweden AB
Puh/Tel: + 46 Κύπρος
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930
Sverige
Gilead Sciences Sweden AB
Tel: + 46 Latvija
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 United Kingdom Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 44  
Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.