EXVIERA 250MG TBL FLM - Package insert

: Exviera 250MG TBL FLM
Substância ativa: Monohydrát sodné soli dasabuviru ()
Alternativas:
Grupo ATC: J05AP09 - dasabuvir
Fabricante: AbbVie Deutschland GmbH & Co.KG, Ludwigshafen
:


PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮOPŘÍPRAVKU
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Exviera 250mg potahované tablety
2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasabuvirum 250mg monohydricumPomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovanátableta obsahuje 45mg laktózy Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.3.LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tabletaBéžová, oválná, potahovaná tabletasrozměry 14,0mm x 8,0mmasvyraženým nápisem „AV2“ na
jedné straně.
4.KLINICKÉ ÚDAJE
4.1Terapeutické indikace
Přípravek Exviera je indikovánvkombinacisdalšími léčivými přípravkykléčbě chronické hepatitidy
C Pro genotypovouspecifituviru hepatitidy C Léčbu dasabuviremmusí zahájit a sledovat lékař se zkušenostmisléčbou chronické hepatitidy C.
Dávkování
Doporučená dávka je 250mg dasabuviru Dasabuvirse nesmípodávat formou monoterapie. Dasabuvirje třeba užívatvkombinacisdalšími
léčivými přípravky určenýmikléčbě infekce HCVopřípravku těch léčivých přípravků, které se užívajívkombinacisdasabuvirem.
Léčivé přípravky, jejichž společné podání se doporučuje, a doba trvání kombinované léčby
sdasabuviremjsou uvedenyvtabulce Tabulka 1. Léčivé přípravky, jejichž společné podání se doporučuje, a doba trvání kombinované
léčbysdasabuvirempodle populace pacientů
Populace pacientůLéčba*Trvání
Genotyp 1b, bez cirhózynebo
skompenzovanou cirhózou
dasabuvir+
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
12 týdnů
týdnů může být zváženoudosud
neléčených pacientůsinfekcí genotypu
1bsmírnou až středně těžkou fibrózou**
Genotyp 1a,
bez cirhózy
dasabuvir+
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+
ribavirin*
12 týdnů
Genotyp 1a,
s kompenzovanou cirhózou
dasabuvir+
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+
ribavirin*
24 týdnůinfekcí genotypem 1 se řiďte doporučením pro infekci genotypu1a.
**Při posuzování závažnosti onemocnění jater za použití neinvazivních metodje přesnost zvýšena
kombinací krevních biomarkerů nebo kombinací měření tuhosti jaterní tkáně a krevního testu; závažnost
onemocnění jater mábýt stanovenauvšech pacientů se středně těžkou fibrózou 8 týdnů před zahájením
léčby.
Vynechané dávky
Pokud dojdekvynechání předepsané dávky dasabuviru, lze ji užít do 6 hodin. Pokud od posledního
užití dávky dasabuviruuplynulo více než 6 hodin, vynechaná dávka se NESMÍ užít a pacient užije
následující dávku podle obvyklého rozpisudávkování. Je třeba pacienty poučit, že dávku nesmí
zdvojovat.
Zvláštní populace
Koinfekce HIV-Doporučenédávkování uvedenévtabulce 1má být dodržováno. Doporučené dávkování
santivirovými přípravky protiinfekciHIV je uvedenovbodech4.4 a 4.5. Další informace naleznete
vbodech 4.8 a5.Pacienti po transplantaci jater
U pacientůsinfekcí genotypem 1 HCV a po transplantaci jater se doporučuje podávat dasabuvira
ombitasvir/paritaprevir/ritonavirvkombinacisribavirinem po dobu 24 týdnů. Na počátku je vhodné
podat nižší dávku ribavirinu. Ve studii sledující pacienty po transplantaci jater bylo dávkování
ribavirinu individualizováno a většina pacientů dostávala 600 až800mg denně Doporučené dávkovánísinhibitory kalcineurinuje uvedenovbodu4.5.
Starší pacienti
U starších pacientů není třeba dávku dasabuviruupravovat Porucha funkce ledvin
U pacientůslehkou, středně těžkou či těžkou poruchou funkce ledvin neboupacientůvterminálním
stádiu onemocnění ledvin na dialýze není třeba dávku dasabuviruupravovat vyžadujících léčbu ribavirinem se prosím podívejte do souhrnu údajůopřípravku pro ribavirin, kde
naleznete informace týkající se použitíupacientůsporuchou funkce ledvin.
Porucha funkce jate
U pacientůslehkou poruchou funkcejater Dasabuvirse nemá používatupacientůse střednětěžkou až těžkou poruchou funkcejater B nebo CPediatrická populace
Bezpečnost a účinnost dasabuviruudětí do 18 let nebylystanoveny. Nejsoukdispozici žádné údaje.
Způsob podání
Potahované tablety jsou určenykperorálnímu podání.Pacienty je třebapoučit, že tablety se musí
polykat celé se tablety dasabuvirumusí užívatsjídlem bez ohledu na obsah tuků a kalorií 4.3Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenouvbodu6.PacientisestřednětěžkouažtěžkouporuchoufunkcejaterPoužití léčivých přípravkůsethinylestradiolem, který je obsažen například ve většině kombinovaných
perorálníchantikoncepčních přípravků nebovantikoncepčních vaginálních kroužcíchVpřípadě společnéhopodávání dasabuviruspřípravky, které jsou silnými nebo středně silnými
enzymovými induktory, se očekává snížení plasmatické koncentrace dasabuviru a snížení jeho
terapeutického účinkuEnzymovéinduktory:
karbamazepin, fenytoin, fenobarbital
efavirenz, nevirapin, etravirin
apalutamid, enzalutamid
mitotan
rifampicin
třezalka tečkovaná Léčivé přípravky, které jsou silnými inhibitory CYP2C8, mohou zvýšit koncentraci dasabuviru
vplasmě a společněsdasabuviremse nesmí podávatinhibitorů CYP2C8 jsou uvedeny níže.
Inhibitory CYP2Cgemfibrozil
Dasabuvirse podávásombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem. Pro kontraindikace
sombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem se prosím podívejte do souhrnuúdajůopřípravku.
4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Obecné informace
Monoterapie dasabuviremse nedoporučuje. Dasabuvirsepři léčběchronickéhepatitidy C musí
podávatvkombinacisdalšími léčivými přípravky pro léčbu infekce hepatitidou C 5.1Riziko dekompenzace a selhání jaterupacientůscirhózou
Po uvedení přípravku na trh bylyupacientů léčených dasabuviremskombinací
ombitasvir/paritaprevir/ritonavirsribavirinem či bez něho hlášeny případy jaterní dekompenzace
aselhání jater, včetně transplantace jater nebo fatálního průběhu.Uvětšiny pacientůstěmito
závažnými projevy se již před zahájením terapie projevovaly příznaky pokročilé nebo
dekompenzované cirhózy. Přestože je kvůli výchozímu pokročilému onemocnění jater obtížné zjistit
příčinnou souvislost, potenciální riziko nelze vyloučit.
Dasabuvirse nemá používatupacientůse středně těžkou ažtěžkou poruchou funkce jater B nebo CU pacientůscirhózou:
Klinické známkya příznakyjaterní dekompenzace krvácenízvarixůLaboratorní jaterní testy včetně koncentrace přímého bilirubinu je třeba provést na počátku
léčby, během prvních 4 týdnů od jejího zahájení a poté tak, jak to bude klinicky indikováno.
Léčba má být přerušena upacientůsprojevy jaterní dekompenzace.
Zvýšení hladinyALT
Během klinickýchhodnocení dasabuvirua ombitasviru/paritapreviru/ritonavirusribavirinem či bez
něho došloupřibližně 1%subjektů pětinásobek horní hranice běžných hodnot. Zvýšení hladiny ALT byla asymptomatická a docházelo
knim obvykle během prvních 4 týdnů léčby. Hodnota bilirubinupřitom zvýšena nebyla. Hladiny ALT
při dalším podávání dasabuvirua ombitasviru/paritapreviru/ritonavirusribavirinem či bez něho
běhempřibližně dvou týdnů od zvýšení poklesly.
Tato zvýšení hladinyALT byla významně častějšívpodskupině subjektů užívajících léčivé přípravky
sobsahem ethinylestradiolu, například kombinované perorální antikoncepční přípravkynebo
antikoncepční vaginální kroužky usubjektů užívajících jiné typy estrogenů, napříkladvrámci hormonální substituční terapie perorální alokální estradiol a konjugované estrogenyusubjektů, které přípravkysobsahem estrogenu neužívaly Pacientky, kteréužívají léčivé přípravkysobsahem ethinylestradiolu perorální antikoncepce nebo antikoncepční vaginální kroužkydasabuviremsombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirempřejít na jinou metodu antikoncepcebody4.3 a 4.5Přestože zvýšení hladiny ALT spojenésdasabuvirema ombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem byla
asymptomatická, je třeba pacienty poučit, aby sledovali časné varovné známky hepatitidy, například
únavu, slabost, ztrátu chutikjídlu, nauzeu a zvracení, i známky pozdní, například žloutenku a světlou
stolici, a aby sevpřípadě výskytu takových symptomů ihned poradilislékařem. Rutinní monitorování
jaterních enzymů není nutnéupacientů bez cirhózy přerušení terapie může véstklékové rezistenci, ale důsledky pro budoucí léčbu nejsou známy.
Těhotenství a současné užívánísribavirinem
Viz též bod 4.Při užívání dasabuvirusribavirinem je třebasextrémní opatrností dbát na to, aby pacientky
apartnerky pacientů neotěhotněly.Další informace naleznetevbodu 4.6 avsouhrnu údajů
opřípravku pro ribavirin.
Použitístakrolimem, sirolimem a everolimem
Současné podávání dasabuvirua ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru se systémově podávaným
takrolimem, sirolimem nebo everolimemzvyšuje koncentrace imunosupresivavdůsledku inhibice
CYP3A ritonavirem ritonaviru se systémověpodávanýmtakrolimem byly pozorovány závažné a/nebo život ohrožující
účinkya podobné riziko lze očekávatusirolimu a everolimu.
Je třeba se vyhnout současnému použití takrolimu nebo sirolimusdasabuviremaombitasvirem/
paritaprevirem/ritonavirem, pokud přínosynepřeváží rizika. Pokud je takrolimus nebo sirolimus
používánsoučasněsdasabuviremaombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem, je doporučována
opatrnost a doporučené dávky astrategie pro monitorování jsou uvedenyvbodu4.5. Everolimus
nemůže být používán, protože nejsoukdispozici vhodné síly pro úpravu dávkování.
Celkové koncentrace takrolimu nebo sirolimuvkrvi mají být monitorovány po zahájení avprůběhu
současného podávánísdasabuvirema ombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem adávka a/nebo
frekvence podávání mají být upraveny dle potřeby. Pacienti mají být často monitorováni, zdaunich
nedocházíkjakýmkoli změnám renálníchfunkcí neboknežádoucím účinkům spojenýmstakrolimem
nebo sirolimem. Další informace týkající se dalšího podávání ainstrukcí pro sledování naleznete
vsouhrnu údajůopřípravku pro takrolimusnebo sirolimus.
Deprese nebo psychiatrická onemocnění
Případy deprese a vzácněji sebevražedných myšlenek nebo sebevražedných pokusů byly hlášeny
uléčby dasabuviremsnebo bez ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru,ve většině případůvkombinaci
sribavirinem. Ačkoliuněkterých případů byly deprese, psychiatrickáonemocněnía/nebo zneužívání
lékůvanamnéze, nelze vyloučit příčinnou souvislostsdasabuviremsnebo bez
ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru. Je třeba věnovat pozornost pacientůmsexistující anamnézou
deprese nebo psychiatrického onemocnění. Pacienti apečující osobymají být proškoleni, aby oznámili
předepisujícímu lékaři jakékoli změny chování nebo nálady a jakékoli sebevražedné myšlenky.
Genotypováspecifita
Doporučené režimyurůzných genotypů HCVjsou uvedenyvbodu 4.2. Informaceogenotypově
specifické virologické a klinické aktivitě naleznetevbodu 5.Účinnost dasabuviru nebyla stanovenaupacientůsjinými genotypy HCV než genotyp 1;dasabuvirse
proto pro léčbu pacientů infikovaných jinými genotypy než genotyp 1 nemápoužít.
Společné podávánísdalšími přímo působícími antivirotiky proti HCV
Byla stanovena bezpečnost a účinnost dasabuviruvkombinacisombitasvirem/paritaprevirem/
ritonavirem asribavirinem či bez něho. Společné podávání dasabuvirusostatními antivirotiky nebylo
studováno, a proto je nelze doporučit.
Opakovaná léčba
Účinnost dasabuviruupacientů, kteří již dříve dostávali dasabuvir nebo léčivé přípravky,unichž se
předpokládá zkřížená rezistence, nebyla prokázána.
Použití se statiny
Rosuvastatin
Očekává se, že dasabuvirskombinací ombitasvir/paritaprevir/ritonavirzvýší expozici rosuvastatinu
více než 3násobně. Pokud je léčba rosuvastatinem během terapienutná, maximální denní dávka
rosuvastatinu nemápřesáhnout 5mg Pitavastatinafluvastatin
Interakcespitavastatinem a fluvastatinem nebyly zkoumány. Teoreticky lze očekávat, že podání
dasabuviruskombinací ombitasvir/paritaprevir/ritonavirzvýší expozici pitavastatinu a fluvastatinu.
Po dobu léčby kombinací ombitasvir/paritaprevir/ritonavirse doporučuje dočasně přerušit podávání
pitavastatinu/fluvastatinu. Pokud je léčba statiny během terapie nutná, může sepřejít na sníženou
dávku pravastatinu/rosuvastatinu Léčba pacientůskoinfekcí HIV
Vzhledemktomu, že dasabuvirse doporučujevkombinacisparitaprevirem/ombitasvirem/
ritonavirem aže ritonavir můžeupacientůskoinfekcí HIV bez pokračující antiretrovirové terapie
vyvolat rezistenci na inhibitory proteázyterapie nemají být dasabuviremléčeni.Při koinfekci HIV je třeba pečlivězvažovat lékové interakce
Atazanavir lze použítvkombinacisdasabuviremsombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem, jsou-li
podávány současně. Je třeba dbát na to, aby seatazanavir užíval bez ritonaviru,protože100mg
ritonaviru jednou denně je součástí fixní kombinace ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Kombinace
ssebou nese zvýšené riziko hyperbilirubinemierežimu léčbyhepatitidyCribavirin.
Darunavirvdávce800mg jednou denně se může použítsombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem
vnepřítomnosti většírezistence na IP třeba dbát na to, aby sedarunavir užíval bez ritonaviru, 100mg ritonaviru jednou denně je součástí
fixníkombinace ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
Pro použití jiných inhibitorůHIV proteázy než atazanavir a darunavir se prosím podívejte do souhrnu
údajůopřípravku pro ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
Expozice raltegraviru je podstatně zvýšena dobu 12–24 týdnů tato kombinace nebyla spojenasžádnými konkrétními problémysbezpečností.
Expozice rilpivirinu je podstatně zvýšena sdasabuviremsombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem,smožným následným prodloužením QT.
Přidá-li se inhibitor HIV proteázy aproto se nedoporučuje. Rilpivirin je třeba používat opatrně, za opakovaného monitorování EKG.
Jiné nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy anevirapinReaktivace viru hepatitidy typu B
Byly zaznamenány případy, některéznich fatální, reaktivace viru hepatitidy typu B nebo po léčbě přímo působícími antivirotiky. Screening HBV má býtukaždého pacienta proveden
ještě před zahájením léčby. Pacientiskoinfekcí HBV/HCV jsou vystaveni riziku reaktivace HBV,
aproto mají být monitorováni a má jim být poskytnuta péče podle aktuálních standardních léčebných
postupů.
Použití upacientů sdiabetem mellitem
Udiabetiků může po zahájení léčby infekce HCV přímo působícími antivirotikydojít ke zlepšení
kontroly glykemie, což může potenciálně vést ksymptomatické hypoglykemii. Udiabetiků, unichž je
zahájena léčba přímo působícími antivirotiky, je třeba pečlivě monitorovat glykemii, zejména
vprvních 3 měsících, avpřípadě potřeby upravit jejich antidiabetickou medikaci. Ozahájení léčby
přímo působícími antivirotikyje třeba informovat lékaře, který má upacienta na starosti léčbu diabetu.
Laktóza
Exviera obsahujelaktózu. Pacientise vzácnými dědičnými problémy sintolerancígalaktózy, úplným
nedostatkemlaktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózynemají tento přípravek užívat.
4.5Interakcesjinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Dasabuvir musí býtvždy podáván společněsombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem. Při společném
podávání tyto látky na sebe vzájemně působí profilvkombinaci.
Farmakodynamické interakce
Společné podávánísenzymovými induktory může vést ke zvýšenému riziku nežádoucích reakcí
azvýšení hladinyALTSpolečné podávánísethinylestradiolem může vést ke zvýšenému riziku zvýšení hladiny ALT body 4.3 a4.4Potenciál dasabuvirukovlivnění farmakokinetiky jiných léčivých přípravků
Studie lékových interakcí in vivohodnotily čistý účinek kombinované léčby, včetně ritonaviru.
Následující odstavce popisují specifické transportéry a metabolizující enzymy, které ovlivňuje
dasabuvirvkombinacisombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem.Vtabulce 2 naleznete shrnutí
možných lékových interakcí a dávkovacích doporučení pro dasabuvirpodávanýsombitasvirem/
paritaprevirem/ritonavirem.
Léčivé přípravky metabolizované CYP3APro další informace viz souhrn údajůopřípravku pro ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. tabulka 2Léčivé přípravky transportované rodinou OATP
Pro další informaceosubstrátech OATP1B1, OATP1B3 i OATP2B1viz souhrn údajůopřípravku pro
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Léčivé přípravky transportovanéBCRP
Dasabuvir je inhibitorem BCRPin vivo. Společné podávání dasabuviru
sombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem spolusléčivými přípravky, které jsou substráty BCRP,
může zvýšitplasmatickékoncentracetěchto substrátů transportérůa vyžadovat případnou úpravu
dávky/klinické monitorování.Ktakovým léčivým přípravkům patří sulfasalazin, imatinib a některé
statiny byl hodnocen ve studii lékových interakcí.
Léčivé přípravky transportované P-gp ve střevě
Dasabuvir je in vitro inhibitorem P-gp; při podánísdasabuvirema ombitasvirem/paritaprevirem/
ritonavirem však nebyla pozorována žádná významná změnavexpozici substrátu P-gp, digoxinu.
Nelze vyloučit, že systémová expozicedabigatran-etexilátu je dasabuvirem zvýšena vlivem inhibice
P-gp ve střevě.
Léčivé přípravky metabolizované glukuronidací jsou primárně metabolizovány přes UGT1A1, má za následek zvýšeníplasmatické koncentrace
takových léčivých přípravků;uléčivých přípravkůsúzkým terapeutickým indexem levothyroxinspecifické informacekraltegraviru a buprenorfinu, které byly hodnoceny ve studii lékových interakcí.
Bylo rovněž zjištěno, že dasabuvir inhibuje UGT1A4, 1A6 a střevní UGT2B7 in vitro přiin vivo
příslušných koncentracích.
Léčivé přípravky metabolizované pomocí CYP2CSpolečné podávání dasabuvirusombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem může snížit expozici
léčivých přípravků, které jsou metabolizovány přes CYP2C19 s-mefenytoinLéčivé přípravky metabolizované CYP2CDasabuvir podávanýsombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem neměl vliv na expozice substrátu
CYP2C9, warfarinu.Uostatních substrátů CYP2C9 antidiabetikLéčivé přípravky metabolizované CYP2D6 nebo CYP1ADasabuvirpodávanýsombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem neměl vliv na expozice substrátu
CYP2D6 /CYP1A2, duloxetinu. Expozice cyklobenzaprinu, který je substrátem CYP1A2, byly
sníženy. Klinické monitorování a úprava dávky mohou být zapotřebíuostatních substrátů CYP1Ametoprolol a dextromethorfanLéčivé přípravky vylučované ledvinami prostřednictvím transportních proteinů
Dasabuvir neinhibuje transportéry organických aniontů stenofoviremorganických kationtů lékové a toxinové extruze Neočekáváseproto, že dasabuvir bude ovlivňovat léčivé přípravky, které se primárně vylučují
ledvinamiprostřednictvím těchto transportérů Potenciál jiných léčivých přípravkůkovlivněnífarmakokinetiky dasabuviru
Léčivé přípravky, které inhibují CYP2CSpolečné podávání dasabuvirusléčivými přípravky, které inhibují CYP2C8 deferasiroxudasabuviru kontraindikovány Enzymové induktory
Společné podávání dasabuvirusléčivými přípravky, které jsou středně silnými nebo silnými
enzymovýmiinduktory, bude mít pravděpodobně za následek snížení koncentrace dasabuviru
vplasmě a snížení jeho terapeutického účinku. Kontraindikované enzymové induktory jsou uvedeny
vbodu 4.3a tabulce Dasabuvir je substrátem P-gp a BCRP a jeho hlavní metabolit M1 je substrátem OCT1 in vitro.
Neočekává se, že by inhibice P-gp a BCRP měla za následek klinicky relevantní zvýšení expozice
dasabuviru Metabolit dasabuviru M1 byl kvantifikován ve všech studiíchlékových interakcí. Změnyvexpozici
metabolitu obecně odpovídaly změnám pozorovanýmudasabuviru, kromě studiísinhibitorem
CYP2C8, gemfibrozilem, kde se expozice metabolitu snížily ažo95%, a induktorem CYP3A,
karbamazepinem, kde se expozice metabolitu snížily pouze nanejvýšo39%.
Pacienti léčení antagonisty vitamínu K
Vhledemktomu,žeběhem léčby dasabuviremsombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem může dojít
ke změně jaterních funkcí, je doporučeno pečlivé monitorování mezinárodního normalizovaného
poměru Studie lékových interakcí
Doporučení pro současné podávání dasabuvirusombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem pro řadu
léčivých přípravků jsou uvedenavtabulcePokud již pacient užívá nebo začíná užívat během léčby dasabuviremaombitasvirem/paritaprevirem/
ritonaviremnějaký léčivý přípravek/přípravkysočekávanou možností lékové interakce, je třeba zvážit
úpravu dávky současně podávaného léčivého přípravkunebo vhodné klinické monitorování 2Pokud byly kvůli terapii dasabuvirema ombitasvirem/paritaprevirem/ritonaviremupraveny dávky
současně podávaného léčivého přípravku, je třeba tyto dávky po dokončení terapie dasabuvirem
aombitasvirem/paritaprevirem/ritonaviremznovu upravit.
Tabulka 2 uvádí vliv poměru průměrů nejmenších čtverců dasabuvirua ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru asoučasně podávaných léčivých přípravků.
Směr šipky ukazuje směr změnyvexpozicích aspolečně podávaných léčivých přípravků↔ = beze změny nebo změna menší než 20%Nejedná seoexkluzivní seznam.Dasabuvirse podávásombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem.
Informaceointerakcíchsombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem naleznetevsouhrnu údajů
opřípravku.
Tabulka 2. Interakce mezi dasabuviremsombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem ajinými
léčivými přípravky
Léčivý
přípravek/
možný
mechanismus
interakce
PODÁVÁ-
NO S
ÚČINEKCmaxAUCCminKlinické poznámky
AMINOSALICYLÁTY
Sulfasalazin
Mechanismus:
inhibice BCRP
paritaprevirem
, ritonavirem a
dasabuvirem
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
Nestudováno. Očekává se:
↑ sulfasalazin
Při společném podávání
sulfasalazinu
sdasabuvirem
sombitasvirem/paritapre
virem/ritonavirem je
třeba dbát opatrnosti.
ANTIARYTMIKA
Digoxin
Jedna dávka
0,5mg
Mechanismus:
inhibice P-gp
dasabuvirem,
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↔
digoxin
1,není třeba upravovat,
doporučuje se vhodné
monitorování hladin
digoxinuvséru.
↔
dasabuvir
0,ombitasvir
1,paritaprevir
0,přípravek/
možný
mechanismus
interakce
PODÁVÁ-
NO S
ÚČINEKCmaxAUCCminKlinické poznámky
paritaprevirem
a ritonavirem
ANTIBIOTIKA Sulfameth-
oxazol,
trimethoprim
800/160mg
dvakrát denně
Mechanismus:
zvýšení
dasabuviru
možná vlivem
inhibice
CYP2Ctrimethoprime
m
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevi
/ritonavir
↑ sulfameth-
oxazol,
1,+
ombitasviru/paritapreviru
/ritonavirunení třeba.
↑
trimethoprim
1,dasabuvir
1,↔
ombitasvir
0,↓
paritaprevir
0,CYTOSTATIKA
Apalutamid
Enzalutamid
Mitotan
Mechanismus:
indukce
CYP3Aapalutamidem,
enzalutamidem
nebo
mitotanem
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
Nestudováno. Očekává se:
↓ dasabuvir
↓ ombitasvir
↓ paritaprevir
Současné podávání je
kontraindikováno 4.3Imatinib
Mechanismus:
inhibice BCRP
paritaprevirem
, ritonavirem a
dasabuvirem
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
Nestudováno. Očekává se:
↑ imatinib
Je doporučeno klinické
monitorování a nižší
dávky imatinibu.
ANTIKOAGULANCIA
Warfarin
Jedna dávka
5mgajiní
antagonisté
vitamínuK
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↔
R-warfarin
1,žádná změna
farmakokinetiky
warfarinu,doporučuje se
pečlivé monitorování
INRuvšech antagonistů
vitamínu K,zdůvodu
změn jaterních funkcí
během léčby
dasabuvirem
sombitasvirem/paritapre
virem/ritonavirem.
↔
S-warfarin
0,dasabuvir
0,ombitasvir
0,paritaprevir
0,přípravek/
možný
mechanismus
interakce
PODÁVÁ-
NO S
ÚČINEKCmaxAUCCminKlinické poznámky
Dabigatran-
etexilát
Mechanismus:
střevní
inhibice P-gp
paritaprevirem
a ritonavirem
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
Nestudováno. Očekává se:
↑ dabigatran-etexilát
Dasabuvir+ ombitasvir/
paritaprevir/ritonavir
mohouzvyšovat
plasmatickou koncentraci
dabigatran-etexilátu.
Nutno používat
sopatrností.
ANTIKONVULZIVA
Karbamazepin
200mg
jednou denně,
následováno
200mg
dvakrát denně
Mechanismus:
indukce
CYP3Akarbamazepin
em
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↔
karbamaze-
pin
1,kontraindikovánobod 4.3↓
karbamaze-
pin 10, epoxid
0,dasabuvir
0,↓
ombitasvir
0,↓
paritaprevir
0,Fenobarbital
Mechanismus:
indukce
CYP3Afenobarbitalem
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
Nestudováno. Očekává se:
↓ dasabuvir
↓ paritaprevir
↓ ombitasvir
Současné použití je
kontraindikováno bod 4.3Fenytoin
Mechanismus:
indukce
CYP3Afenytoinem
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
Nestudováno. Očekává se:
↓ dasabuvir
↓ paritaprevir
↓ ombitasvir
Současné použití je
kontraindikováno bod 4.3S-mefenytoin
Mechanismus:
indukce
CYP2Critonavirem
Exviera +
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
Nestudováno. Očekává se:
↓ S-mefenytoin
Klinické monitorování a
úprava dávky S-
mefenytoinumůže být
zapotřebí.
ANTIDEPRESIVA
Escitalopram
Jedna dávka
10mg
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↔
escitalopram
1,escitalopramu není nutná.
↑
S-
desmethyl-
citalopram
1,↔
dasabuvir
1,ombitasvir
1,přípravek/
možný
mechanismus
interakce
PODÁVÁ-
NO S
ÚČINEKCmaxAUCCminKlinické poznámky
↔
paritaprevir
1,Jedna dávka
60mg
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↓
duloxetin
0,není nutná.
U dasabuviru+
ombitasviru/paritapreviru
/ritonavirunení třeba
upravovat dávku.
↔
dasabuvir
0,ombitasvir
0,paritaprevir
0,Ketokonazol
400mg
1xdenně
Mechanismus:
inhibice
CYP3A4/
P-gp keto-
konazolem a
paritaprevirem
/ ritonavirem/
ombitasvirem
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↑
ketokonazol
1,kontraindikováno souhrn údajůopřípravku
pro ombitasvir/
paritaprevir/ritonavir↑
dasabuvir
1,↔
ombitasvir
0,↑
paritaprevir
1,ANTIHYPERLIPIDEMIKA
Gemfibrozil
600mg
2xdenně
Mechanismus:
zvýšení
expozice
dasabuviru je
způsobeno
inhibicí
CYP2C8 a
zvýšení
paritapreviru
je
pravděpodobn
ě způsobeno
inhibicí OATP
gemfibrozilem
dasabuvir+
paritaprevir/
ritonavir
↑
dasabuvir
2,kontraindikováno bod 4.3paritaprevir
1,ANTIMYKOBAKTERIÁLNÍ PŘÍPRAVKY
Rifampicin
Mechanismus:
indukce
CYP3Arifampicinem
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
Nestudováno. Očekává se:
↓dasabuvir
↓omitasvir
↓paritaprevir
Současné použití je
kontraindikováno bod 4.3PERORÁLNÍ ANTIDIABETIKA, BIGUANIDY
Metformin dasabuvir+
ombitasvir/p
↓
metformin
0,společném podání
sdasabuvirem+ ↔ 0,830,860,Léčivý
přípravek/
možný
mechanismus
interakce
PODÁVÁ-
NO S
ÚČINEKCmaxAUCCminKlinické poznámky
500mg
jedna dávka
aritaprevir/ri
tonavir
dasabuvirparitaprevirem/
ritonavirem nemusí
upravovat.
↔
ombitasvir
0,paritaprevir
0,Amlodipin
Jedna dávka
5mg
Mechanismus:
inhibice
CYP3Aritonavirem
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↑
amlodipin
1,amlodipinuo50% a
monitorování klinických
účinkůupacientů.
↔
dasabuvir
1,ombitasvir
1,paritaprevir
0,Ethinylestra-
diol/
norgestimát
0,035/0,25mg
1x denně
Mechanismus:
možná vlivem
inhibice UGT
paritaprevirem
, ombitasvirem
a dasabuvirem
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↔
ethinylestra-
diol
1,sobsahem
ethinylestradiolu je
kontraindikována bod 4.3Metabolity norgestimátu:
↑
norgestrel
2,elgestromin
2,dasabuvir
0,ombitasvir
1,paritaprevir
0,obsahující jen
progestin)
0,35mg
1xdenně
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↔
norethistero
n
0,unorethisteronunebo
dasabuviru+
ombitasviru/paritapreviru
/ritonavirunení
zapotřebí.
↔
dasabuvir
1,ombitasvir
1,paritaprevir
1,Furosemid
Jedna dávka
20mg
Mechanismus:
možná vlivem
inhibice
UGT1Aparitaprevirem
, ombitasvirem
a dasabuvirem
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↑
furosemid
1,monitorovat klinické
účinkyupacientů a
případně snížit dávku až
o50%.
U dasabuviru+
ombitasviru/paritapreviru
/ritonavirunení třeba
upravovat dávku.
↔
dasabuvir
1,ombitasvir
1,paritaprevir
0,Léčivý
přípravek/
možný
mechanismus
interakce
PODÁVÁ-
NO S
ÚČINEKCmaxAUCCminKlinické poznámky
Sofosbuvi
400mg
jednou denně
Mechanismus:
inhibice BCRP
a P-gp
paritaprevirem
, ritonavirem a
dasabuvirem
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↑
sofosbuvir
1,třeba při podání
sdasabuvirem+
ombitasvirem/
paritaprevirrm/
ritonavirem upravovat.
↑
GS-1,↔
dasabuvir
1,ombitasvir
0,paritaprevir
0,Třezalka
tečkovaná
perforatum)
Mechanismus:
indukce
CYP3Atřezalkou
tečkovanou
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
Nestudováno. Očekává se:
↓ dasabuvir
↓ ombitasvir
↓ paritaprevir
Současné použití je
kontraindikováno bod 4.3HIV ANTIVIROTIKA: INHIBITORY PROTEÁZY
Pro obecné informaceoléčbě pacientůskoinfekcí HIV, včetně hodnocení různých antivirových režimů, které mohou
být použity, se prosím podívejte do bodu 4.4 ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
Atazanavir
300mg
jednou denně
stejnou dobu)
Mechanismus:
zvýšení
expozice
paritapreviru
může být
způsobeno
inhibicí
OATP
atazanavirem
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↔
atazanavir
0,atazanaviru je 300mg,
bez ritonaviru,
vkombinaci
sdasabuvirem+
ombitasvirem/paritaprevi
rem/ritonavirem.
Atazanavir musí být
podán ve stejnou dobu
jako dasabuvir+
ombitasvir/paritaprevir/ri
tonavir. Dávka ritonaviru
vkombinaci
sombitasvirem/paritapre
virem/ritonavirem
optimalizuje
farmakokinetiku
atazanaviru.
U dasabuviru+
ombitasviru/paritapreviru
/ritonavirunení třeba
upravovat dávku.
Kombinace atazanaviru a
ombitasviru/
paritapreviru/ritonaviru +
↔
dasabuvir
0,ombitasvir
0,paritaprevir
1,ritonavir
300/100mg
jednou denně
večer)
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↔
atazanavir
1,dasabuvir
0,ombitasvir
0,paritaprevir
2,přípravek/
možný
mechanismus
interakce
PODÁVÁ-
NO S
ÚČINEKCmaxAUCCminKlinické poznámky
Mechanismus:
zvýšení
expozice
paritapreviru
může být
způsobeno
inhibicí
OATP1B1/Ba CYP3A
atazanavirem
a inhibicí
CYP3A další
dávkou
ritonaviru
dasabuviru zvyšuje
hladiny bilirubinu,
zejména je-li ribavirin
součástí režimu léčby
hepatitidy C; viz body
4.4 a 4.Darunavir
800mg
1xdenně
stejnou dobu)
Mechanismus:
neznámý
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↓
darunavir
0,darunaviru je 800mg
jednou denně, bez
ritonaviru, při podání ve
stejnou dobu
sombitasvirem/
paritaprevirem/
ritonavirem +
dasabuvirem ritonaviruvkombinaci
ombitasvir/paritaprevir/ri
tonavir optimalizuje
farmakokinetiku
darunavirulze použít
vnepřítomnosti větší
rezistence na IP absence darunavir
rezistentních mutacítaké bod 4.Darunavirvkombinaci
sombitasvirem/
paritaprevirem/
ritonavirem +
dasabuvirem se
nedoporučujeupacientů
světšírezistencí na IP.
U dasabuviru+
ombitasviru/paritapreviru
/ritonavirunení třeba
upravovat dávku.
↔
dasabuvir
1,ombitasvir
0,paritaprevir
1,ritonavir
600/100mg
2x denně
Mechanismus:
neznámý
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↔
darunavir
0,dasabuvir
0,ombitasvir
0,paritaprevir
0,ritonavir
800/100mg
1xdenně
večer)
Mechanismus:
neznámý
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↑
darunavir
0,dasabuvir
0,ombitasvir
0,paritaprevir
0,ritonavir
400/100mg
2x denně
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↔
lopinavir
0,ritonaviruvdávce
400/100mg 2x denně
nebo 800/200mg 1x
denněsdasabuvirem a
ombitasvirem/
paritaprevirem/
ritonavirem je
↔
dasabuvir
0,ombitasvir
1,paritaprevir
2,přípravek/
možný
mechanismus
interakce
PODÁVÁ-
NO S
ÚČINEKCmaxAUCCminKlinické poznámky
Mechanismus:
zvýšení
expozice
paritapreviru
může být
způsobeno
inhibicí
CYP3A/
efluxních
transportérů
lopinavirem a
vyšší dávkou
ritonaviru
kontraindikováno
zdůvodu zvýšení
expozice paritapreviru
opřípravku
ombitasviru/paritapreviru
/ritonaviruHIV ANTIVIROTIKA: NENUKLEOSIDOVÉ INHIBITORY REVERZNÍ TRANSKRIPTÁZY
Rilpivirin25mg
1xdenně,
ránosjídlem
Mechanismus:
inhibice
CYP3Aritonavirem
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↑
rilpivirin
2,dasabuvirua ombitasviru/
paritapreviru/ritonaviru
srilpivirinem jednou
denně mábýt zvažováno
jenupacientů bez
známého prodlouženíQT,
jimž nejsou podávány
žádné další léčivé
přípravky způsobující
prodloužení QT.vpřípadě
použití dané kombinace je
třeba provádět opakované
monitorování EKG, viz
bod 4.U dasabuviru+
ombitasviru/paritapreviru/
ritonavirunení třeba
upravovat dávku.
↔
dasabuvir
1,ombitasvir
1,paritaprevir
1,emtricitabin/
tenofovir-
disoproxil-
fumarát
200mg
1xdenně
Mechanismus:
možná
enzymová
indukce
efavirenzem
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
Společné podávání režimů založených na efavirenzu
dasabuvirem mělo za následek zvýšení hladiny ALT, a tudíž
předčasné ukončení studie.
Současné podávání
srežimy obsahujícími
efavirenzje
kontraindikováno bod 4.3Léčivý
přípravek/
možný
mechanismus
interakce
PODÁVÁ-
NO S
ÚČINEKCmaxAUCCminKlinické poznámky
Nevirapin
Etravirin
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
Nestudováno. Očekává se:
↓ dasabuvir
↓ ombitasvir
↓ paritaprevir
Současné použití je
kontraindikováno bod 4.3HIV ANTIVIROTIKA: INHIBITOR HIV-1 INTEGRÁZY
Dolutegravir
50mg jednou
denně
Mechanismus:
možná inhibicí
UGT1Aparitaprevirem
, dasabuvirem
a
ombitasvirem
a inhibicí
CYP3Aritonavirem
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↑
dolutegravir
1,třeba při podání
sdasabuvirem+
ombitasvirem/
paritaprevirem/
ritonavirem upravovat.
↔
dasabuvir
1,ombitasvir
0,paritaprevir
0,400mg
2xdenně
Mechanismus:
inhibice
UGT1Aparitaprevirem
, ombitasvirem
a dasabuvirem
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↑
raltegravir
2,raltegraviru nebo
dasabuviru+
ombitasviru/paritapreviru
/ritonavirunení nutná.
Během společného podávání nebyly pozorovány žádné
klinicky relevantní změnyvexpozicích dasabuviru,
paritapreviru a ombitasviru shistorickými údajiHIV ANTIVIROTIKA: NUKLEOSIDOVÉ INHIBITORY
Abakavir/
lamivudin
600/300mg
jednou denně
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↔
abakavir
0,Dávku abakaviru nebo
lamivudinu při podání
sdasabuvirem+
ombitasvirem/
paritaprevirem/
ritonavirem není třeba
upravovat.
↓
lamivudin
0,dasabuvir
0,ombitasvir
0,paritaprevir
0,tenofovir
200mg
1xdenně/
300mg
1xdenně
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↔
emtricitabin
1,uemtricitabinu/tenofovir
u a dasabuviru+
ombitasviru/paritapreviru
/ritonavirunení nutná.
↔
tenofovir
1,dasabuvir
0,ombitasvir
0,přípravek/
možný
mechanismus
interakce
PODÁVÁ-
NO S
ÚČINEKCmaxAUCCminKlinické poznámky
↓
paritaprevir
0,Rosuvastatin
5mg
1xdenně
Mechanismus:
inhibice
OATP1B
vlivem
paritapreviru
a inhibice
BCRP vlivem
dasabuviru,
paritapreviru
a ritonaviru
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↑
rosuvastatin
7,rosuvastatinu 5mg nemá
být překročena 4.4Úprava dávky dasabuviru
+
ombitasviru/paritapreviru
/ritonavirunení nutná.
↔
dasabuvir
1,ombitasvir
0,paritaprevir
1,10mg
1xdenně
Mechanismus:
inhibice
OATP1Bvlivem
paritapreviru
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↑
pravastatin
1,být sníženao50%.
Úprava dávky dasabuviru
+
ombitasviru/paritapreviru
/ritonavirunení nutná.
↔
dasabuvir
1,ombitasvir
0,paritaprevir
0,Mechanismus:
inhibice
OATP1B/
BCRP
paritaprevirem
Pitavastatin
Mechanismus:
inhibice
OATP1B
paritaprevirem
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
Nestudováno. Očekává se:
↑ fluvastatin
↑ pitavastatin
↔ dasabuvir
↔ ombitasvir
↔ paritaprevir
Současné podávání
sfluvastatinem a
pitavastatinem není
doporučeno 4.4Po dobu trvání léčby je
doporučeno dočasné
přerušení léčby
fluvastatinem a
pitavastatinem.
Pokud je během léčby
zapotřebí podávat statiny,
je možné přejít na
pravastatin nebo
rosuvastatinvnižších
dávkách.
Úprava dávky dasabuviru
+
ombitasviru/paritapreviru
/ritonavirunení nutná.
IMUNOSUPRESIVA
Léčivý
přípravek/
možný
mechanismus
interakce
PODÁVÁ-
NO S
ÚČINEKCmaxAUCCminKlinické poznámky
Cyklosporin
30mg
1xdenně
jedna dávkaMechanismus:
účinek na
cyklosporin
vyvolává
inhibice
CYP3Aritonavirem a
zvýšení
expozice
paritapreviru
může být
způsobeno
inhibicí
OATP/BCRP/
P-gp
cyklosporinem
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↑
cyklosporin
1,společněsdasabuvirema
ombitasvirem/
paritaprevirem/
ritonaviremmá být
použita jedna pětina
celkové denní dávky
cyklosporinu jednou
denněsombitasvirem/
paritaprevirem/
ritonavirem. Má být
monitorována hladina
cyklosporinu a dávka
a/nebo frekvence
dávkování podle potřeby
upravena.
Úprava dávky dasabuviru
+
ombitasviru/paritapreviru
/ritonavirunení nutná.
↓
dasabuvir
0,ombitasvir
0,paritaprevir
1,0,75mg
jednorázová
dávka
Mechanismus:
účinek na
everolimus je
důsledkem
inhibice
CYP3Aritonavirem
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↑
everolimus
4,dasabuviru+
ombitasviru/paritapreviru
/ritonaviruseverolimem
není doporučeno
zdůvodu významného
zvýšení expozic
everolimu, jelikož nelze
odpovídajícím způsobem
upravit dávkování
pomocí dostupných sil.
↔
dasabuvir
1,ombitasvir
0,paritaprevir
1,0,5mg
jednorázová
dávkaMechanismus:
účinek na
sirolimus je
důsledkem
inhibice
CYP3Aritonavirem
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↑
sirolimus
6,sirolimusdasabuvirem+
ombitasvirem/paritaprevi
rem/ritonaviremnení
doporučeno, pokud
přínosynepřeváží rizika
sirolimus používán
společněsdasabuvirem+
ombitasvirem/
paritaprevirem/ritonavire
m, podávejte sirolimus
vdávce 0,2mg dvakrát
týdně 4dny ve stejné dva dny
↔
dasabuvir
1,ombitasvir
1,paritaprevir
1,přípravek/
možný
mechanismus
interakce
PODÁVÁ-
NO S
ÚČINEKCmaxAUCCminKlinické poznámky
vtýdnusirolimuvkrvimajíbýt
monitorovány každých až 7dnů, dokud 3 po
sobě jdoucí zjištěné
hladiny neprokáží
stabilní koncentrace
sirolimu. Dávka sirolimu
a/nebo frekvence
dávkování majíbýt podle
potřeby upraveny.
Pětdnů po dokončení
léčby dasabuvirem+
ombitasvirem/
paritaprevirem/ritonavire
m mábýt dávka sirolimu
a frekvence dávkování
obnovena na úroveň před
podáním dasabuviru+
ombitasviru/
paritapreviru/ritonaviru,
spolusrutinním
monitorováním
koncentrací sirolimu
vkrvi.
Takrolimus
2mg
jednadávkaMechanismus:
účinek na
takrolimus je
vyvolán
inhibicí
CYP3Aritonavirem
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↑
takrolimus
3,takrolimusdasabuvirem
a
ombitasvirem/paritaprevi
rem/ritonavirem není
doporučeno, pokud
přínosy nepřeváží rizika
Pokud je takrolimus
používánsoučasně
sdasabuvirema
ombitasvirem/paritaprevi
rem/ritonavirem, nemá
být takrolimus podáván
vden, kdy je zahájena
léčba dasabuvirema
ombitasvirem/paritaprevi
rem/ritonavirem.
Další den po dni, ve
kterém byla zahájena
léčba dasabuvirema
ombitasvirem/paritaprevi
rem/ritonavirem, je třeba
léčbutakrolimem
obnovitve snížené dávce
vycházejícízkoncentrací
takrolimuvkrvi.
Doporučená dávka
↔
dasabuvir
0,ombitasvir
0,paritaprevi
0,přípravek/
možný
mechanismus
interakce
PODÁVÁ-
NO S
ÚČINEKCmaxAUCCminKlinické poznámky
takrolimu je 0,5mg
každých 7 dnů.
Celkové koncentrace
takrolimuvkrvi mají být
monitorovány po
zahájení avprůběhu
současného podávání
sdasabuvirema
ombitasvirem/paritaprevi
rem/ritonavirem a dávka
a/nebo frekvence
podávání mají být
upraveny dle potřeby.
Po skončení léčby
dasabuvirema
ombitasvirem/paritaprevi
rem/ritonavirem mají být
vhodná dávka a
frekvence podávání
takrolimu stanoveny
vyhodnocením
koncentrací takrolimu
vkrvi.
LÁTKY TVOŘÍCÍ CHELÁTYSŽELEZEM
Deferasiroxdasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
Nestudováno. Očekává se:
↑ dasabuvir
Deferasirox může
zvyšovat expozice
dasabuviru a má být
používánsopatrností.
LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY POUŽÍVANÉUROZTROUŠENÉ SKLERÓZY
Teriflunomiddasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
Nestudováno. Očekává se:
↑ dasabuvir
Teriflunomid může
zvyšovat expozice
dasabuviru a má být
používánsopatrností.
OPIOIDY
Methadon
20–120mg
1x dennědasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↔
R-methadon
1,methadonu a dasabuviru
+
ombitasviru/paritapreviru
/ritonavirunení nutná.
↔
S-methadon
0,ve zkřížené studii)
Buprenorfin/
naloxon
4–24mg/
1–6mg
1xdenněMechanismus:
inhibice
CYP3Aritonavirem a
inhibice UGT
paritaprevirem
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↑
buprenorfin
2,buprenorfinu/naloxonu a
dasabuviru+
ombitasviru/paritapreviru
/ritonavirunení nutná.
↑
norbuprenor
fin
2,naloxon
1,↔ ombitasvir/paritaprevir a dasabuvir ve zkřížené studii)
Léčivý
přípravek/
možný
mechanismus
interakce
PODÁVÁ-
NO S
ÚČINEKCmaxAUCCminKlinické poznámky
, ombitasvirem
a dasabuvirem
MYORELAXANCIA
Karisoprodol
250mg
jednadávka
Mechanismus:
indukce
CYP2Critonavirem
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↓
karisoprodol
0,nemusí upravovat; dávku
zvyšte, je-li to klinicky
indikováno.
↔
dasabuvir
0,ombitasvir
0,paritaprevir
0,in
5mg
jedna dávka
Mechanismus:
snížení možná
vlivem
indukce
CYP1Aritonavirem
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↓
cyklobenzap
rin
0,se nemusí upravovat;
dávku zvyšte, je-li to
klinicky indikováno.↔
dasabuvir
0,ombitasvir
0,paritaprevir
1,Paracetamol
formou fixní
dávky
hydrokodonu/
paracetamolu)
300mg
jedna dávka
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↔
paracetamol
1,třeba při podání
sdasabuvirem+
ombitasvirem/paritaprevi
rem/ritonavirem
upravovat.
↔
dasabuvir
1,ombitasvir
1,paritaprevir
1,formou fixní
dávky
hydrokodonu/
paracetamolu)
5mg
jednadávka
Mechanismus:
inhibice
CYP3Aritonavirem
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↑
hydrokodon
1,hydrokodonuo50%
a/nebo klinické
monitorování je třeba
zvážit při podání
sdasabuvirem+
ombitasvirem/paritaprevi
rem/ritonavirem.
Změnyudasabuviru, ombitasviru a paritapreviru jsou tytéž
jakouparacetamolu výše.
INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY
↓ 0,62 0,62 Nerelevantní
Léčivý
přípravek/
možný
mechanismus
interakce
PODÁVÁ-
NO S
ÚČINEKCmaxAUCCminKlinické poznámky
Omeprazol
40mg
1xdenně
Mechanismus:
indukce
CYP2Critonavirem
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
omeprazolindikováno, má být
použita vyšší dávka
omeprazolu.
Úprava dávky dasabuviru
+
ombitasviru/paritapreviru
/ritonavirunení nutná.
↔
dasabuvir
1,ombitasvir
1,paritaprevir
1,Lansoprazol
Mechanismus:
indukce
CYP2Critonavirem
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
Nestudováno. Očekává se:
↓ esomeprazol, lansoprazol
Je-li to klinicky
indikováno, mají být
použity vyšší dávky
esomeprazolu/
lansoprazolu.
SEDATIVA / HYPNOTIKA
Zolpidem
5mg
jednadávka
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↔
zolpidem
0,není zapotřebí.
Úprava dávky dasabuviru
+
ombitasviru/paritapreviru
/ritonavirunení nutná.
↔
dasabuvir
0,ombitasvir
1,paritaprevir
0,2mg
jednadávka
Mechanismus:
indukce
CYP2Critonavirem
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↓
diazepam
1,Dávku diazepamu není
třeba upravovat; dávku
zvyšte, je-li to klinicky
indikováno.
↓
nordiazepam
1,↔
dasabuvir
1,ombitasvir
1,paritaprevir
0,0,5mg jedna
dávka
Mechanismus:
inhibice
CYP3Aritonavirem
dasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir
↑
alprazolam
1,monitorování pacientů.
Na základě klinické
odpovědi lze zvážit
snížení dávky
alprazolamu.
Úprava dávky dasabuviru
+ ombitasviru/
paritapreviru/ritonaviru
není nutná.
↔
dasabuvir
0,ombitasvir
0,paritaprevir
0,Levothyroxin
Mechanismus:
inhibice
UGT1Adasabuvir+
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavi
Nestudováno. Očekává se:
↑ levothyroxin
Klinické monitorování a
úprava dávky může být
vyžadována pro
levothyroxin.
Léčivý
přípravek/
možný
mechanismus
interakce
PODÁVÁ-
NO S
ÚČINEKCmaxAUCCminKlinické poznámky
paritapreviare
m,
ombitasvirem
a dasabuvirem
1.Lopinavir/ritonavir 800/200mg 1x denně paritaprevirem/ritonavirem. Účinek na Cmaxa AUC DAA a lopinaviru byl podobný jakoupodávání
lopinaviru/ritonaviru 400/100mg 2x denněsdasabuvirem a ombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem.
2.Rilpivirin byl ve studii také podáván večersjídlem a 4 hodiny po večeřisdasabuvirem+ ombitasvirem/
paritaprevirem/ ritonavirem. Účinek na expozice rilpivirinu byl podobný jakoupodávání rilpivirinu ráno
sjídlem asdasabuvirema ombitasvirem/paritaprevirem/ ritonavirem.
3.Cyklosporinvdávce 100mg podaných samostatně a 30mg podanýchsdasabuvirema
ombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem. Normalizované poměry dávek cyklosporinu jsou uvedeny pro
interakcisdasabuvirema ombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem.
4.C12:= koncentrace 12hodin po podání jedné dávky everolimu.
5.Sirolimusvdávce 2mg byl podán samostatně, 0,5mg podánosdasabuvirem+
ombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem. Normalizované poměry dávky sirolimu jsou uvedeny pro interakce
sombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem + dasabuvirem.
6.C24:= koncentrace 24hodin po podání jedné dávky cyklosporinu, takrolimu nebo sirolimu.
7.Takrolimusvdávce 2mg byl podán samostatně a 2mgsdasabuvirema ombitasvirem/ paritaprevirem/
ritonavirem. Normalizované poměry takrolimu jsou uvedeny pro interakcisdasabuvirema
ombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem.
8.Normalizované parametry uváděny pro methadon, buprenorfin a naloxon.
Poznámka: Dávky použité pro dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavir byly následující:ombitasvir 25mg,
paritaprevir 150mg, ritonavir 100mg 1x denně a dasabuvir 400mg 2x denně nebo 250mg 2x denně. Expozice
dasabuviru získanésdávkou 400mg a dávkou 250mg jsou podobné. Dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavirbyly
ve všech studiích lékových interakcí podávány formou několikanásobných dávek,svýjimkou studií lékových interakcí
skarbamazepinem, gemfibrozilem, ketokonazolem a sulfamethoxazolem/trimethoprimem.
Pediatrická populace
Studie lékových interakcí byly prováděny pouzeudospělých.
4.6Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy vefertilním věku /antikoncepceumužů a žen
Při užívání dasabuvirusribavirinem je třebasextrémní opatrností dbát na to, aby pacientky
apartnerky pacientů neotěhotněly.Uvšech živočišných druhů vystavených působení ribavirinu byly
prokázány významné teratogenní a/nebo embryocidní účinky; ribavirin je protoutěhotných žen a
upartnerů těhotných žen kontraindikován. Další informace naleznetevsouhrnu údajůopřípravku pro
ribavirin.
Pacientky:Ženy vefertilním věku nesmí dostávat ribavirin, pokud během léčby ribavirinem a měsícepo jejím ukončení nepoužívají účinné formy antikoncepce.
Pacienti a jejich partnerky:pacienti i jejich partnerky ve fertilním věku musí během léčby ribavirinem
a po dobu 7 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci.
Ethinylestradiol je kontraindikovánvkombinacisdasabuviremospecifické hormonální antikoncepci naleznetevbodech 4.3 a 4.Těhotenství
O použití dasabuviruutěhotných žen existují jen velmi omezené údaje.Studie na zvířatech
nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky týkající se reprodukční toxicity Zpreventivních důvodů je lepší dasabuvirběhem těhotenství neužívat.
Pokud se společněsdasabuvirema ombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirempodává ribavirin, platí
kontraindikace týkající se užívání ribavirinu během těhotenství ribavirinKojení
Není známo, zda se dasabuvir a jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Dostupné
farmakokinetické údaje od zvířat prokázaly vylučování dasabuvirua metabolitůdo mléka 5.3rozhodnout, zda se ukončí kojení nebo léčba dasabuvirem; je třeba vzítvúvahu význam terapie pro
matku.Upacientek dostávajících ribavirinje třeba prostudovattaké souhrn údajůopřípravku pro
ribavirin.
Fertilita
Nejsoukdispozici žádné údajeoúčinku dasabuviruna fertilitu.Studie na zvířatech nenaznačují žádné
škodlivé účinky na fertilitu 4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Dasabuvir nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty
je třeba informovatotom, že při léčbě dasabuviremvkombinacisombitasvirem/paritaprevirem/
ritonavirema ribavirinem byla hlášena únava 4.8Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
U subjektů dostávajících dasabuviraombitasvir/paritaprevir/ritonavirsribavirinem byly nejčastějšími
nežádoucími účinky léčbu kvůli nežádoucím účinkům, byl 0,2% nežádoucím účinkůmmusela snížit dávka ribavirinu.
Tabulkové shrnutí nežádoucích účinků
Shrnutí bezpečnosti je založeno na souhrnných údajíchzklinických studií fáze 2a 3 usubjektů, které
dostávaly dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavirsribavirinem nebo bez něho.Většina
nežádoucích účinků uvedenýchvtabulce 3 mělaurežimů obsahujícíchdasabuvira ombitasvir/
paritaprevir/ritonavir závažnost stupně Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a frekvence. Frekvence výskytu jsou
definovány následovně: velmi časté <1/100Tabulka 3. Nežádoucí účinkyzjištěnéudasabuviruvkombinacisombitasvirem/paritaprevirem/
ritonavirem nebo ombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem a ribavirinem
Frekvence
dasabuvira
ombitasvir/paritaprevir/ritonavi
+ ribavirin*
N = dasabuvira
ombitasvir/paritaprevir/ritonavi
N = Poruchy krve a lymfatického systému
ČastéAnémie
Poruchy imunitníhosystému
Není známoAnafylaktické reakceAnafylaktické reakce
Poruchy metabolismu a výživy
Méně častéDehydratace
Psychiatrické poruchy
Velmi častéInsomnie
Gastrointestinální poruchy
Velmi častéNauzea, průjem
ČastéZvracení
Poruchy jater a žlučových cest
Není známoJaterní dekompenzace a selhání jaterJaterní dekompenzace a selhání jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi častéPruritus
ČastéPruritus
VzácnéAngioedémAngioedém
Celkové poruchy a reakce vmístě aplikace
Velmi častéAstenieÚnava
*Soubor údajů zahrnuje všechny subjekty infikované genotypem 1ve studiíchfáze 2a 3včetně
subjektůscirhózou.Poznámka: Laboratorní abnormality jsou uvedenyvtabulce Popis vybraných nežádoucích reakcí
Ve srovnání spacienty bez cirhózybyla upacientů skompenzovanou cirhózou zvýšenáfrekvence
přechodné hyperbilirubinemievpřípadech, kdy součástí léčby byl ribavirin.
Laboratorní abnormality
Změny ve vybraných laboratorních parametrech jsou popsányvtabulce 4. Údaje jsou uvedeny vedle
sebe kvůli zjednodušení prezentace; přímé porovnání mezi hodnocenými studiemi nelze provádět
kvůli odlišnému uspořádání jednotlivých studií.
Tabulka 4. Vybranélaboratorní abnormality vyvolané léčbou
Laboratorní parametry
SAPPHIRE I a IIPEARL II, III, a IVTURQUOISE II
dasabuvira
ombitasvir/paritaprevir
/ritonavir + ribavirin
12 týdnů
N = n dasabuvira
ombitasvir/paritaprevir
/ritonavir
12 týdnů
N = n dasabuvira
ombitasvir/paritaprevi
/ritonavir + ribavirin
12 nebo 24 týdnů
N =n ALT
>5–20 × ULN* >20 × ULN Hemoglobin
<100–80 g/l <80–65 g/l <65 g/l Celkový bilirubin
>3–10 × ULN >10 × ULN Zvýšení hladinyALTvséru
Vsouhrnné analýze klinických hodnocenísdasabuvirema ombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem
sribavirinem a bez něho došlou1% subjektů po zahájení terapie ke zvýšení hladin ALTvséru,
přesahujícímu 5násobek horní meze normálníchhodnot takových zvýšeníužen užívajících současně lékysobsahem ethinylestradiolu byla 26%, jsou tyto
léčivé přípravkysdasabuvirema ombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem kontraindikovány.
Ujiných typů systémově podávaných estrogenů, běžně používaných pro hormonální substituční terapii
pozorováno.Zvýšení hladinyALT bylo obvykle asymptomatické, obvyklekněmu docházelo během
prvních 4 týdnů terapie Dva pacienti,ztoho jednapacientkaužívající ethinylestradiol, ukončili užívání dasabuvirua
ombitasviru/paritapreviru/ritonavirukvůli zvýšeným hladinám ALT. Tři pacienti,ztoho jedna
pacientkaužívající ethinylestradiol, přerušili užívání dasabuvirua ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru
na dobu jednoho až sedmi dnů.Většina těchto zvýšení hladinyALT byla přechodná a hodnocená jako
souvisejícísdasabuvirema ombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem. Zvýšení hladinyALT nebyla
obvykle spojena se zvýšením hladinybilirubinu. Cirhóza nebyla rizikovým faktorem pro zvýšení
hladinyALT Zvýšení hladiny bilirubinuvséru
Přechodná zvýšení hladiny bilirubinuvséru dostávajícíchdasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavirsribavirinem a souviselasinhibicí
transportérů bilirubinu OATP1B1/1B3 vlivem paritaprevirua hemolýzou indukovanou ribavirinem.
Ke zvýšení hladiny bilirubinu došlo po zahájení léčby. Vrcholu bylo dosaženo běhemprvního týdne
studie aobvykle během pokračování terapie odeznělo.Zvýšení hladinybilirubinu nebyla spojena se
zvýšením aminotransferázy.Frekvence zvýšení nepřímého bilirubinu byla nižšíusubjektů
nedostávajících ribavirin.
Pacienti po transplantaci jate
Celkový bezpečnostní profilupacientůsHCV infekcí po transplantaci jater, jimž byl podáván
dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a ribavirin podobný jakousubjektů léčených dasabuvirema ombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem a
ribavirinemvklinických studiíchfáze 3, i když frekvence některých nežádoucích účinkůbyla
zvýšena. Deset subjektů 10g/dl.U10z34 subjektů u2,9% setrvalé virologické odpovědi léčbu dávkou ribavirinu 1000 až 1200mg denně. Ani jeden subjektnepotřeboval transfuzi krve.
Pacientiskoinfekcí HIV/HCV
Celkový bezpečnostní profilupacientůskoinfekcí HCV/HIV-1 byl podobný jakoupacientů
smonoinfekcí HCV.Kpřechodnému zvýšení celkového bilirubinu >3 x ULN došlou17 shyperbilirubinemií nedošloksoučasnému zvýšení aminotransferáz.
Pacientisinfekcí GT1scirhózou nebo bezstěžkou poruchou funkceledvin nebovterminálním stádiu
onemocněníledvin Dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavirsnebo bez ribavirinu byl hodnocenu68 subjektů
sinfekcí genotypu 1scirhózou nebo bezstěžkou poruchou funkce ledvinnebo ESRD Celkový bezpečnostní profilusubjektůstěžkou poruchou funkce ledvinbyl podobný profilu, který
byl pozorovánvpředcházejících studiích fáze 3usubjektů bez těžké poruchy funkce ledvin, vyjma
větší části subjektů, které vyžadovaly intervenci kvůli snížení sérového hemoglobinu spojeného
spodáváním ribavirinu. Průměrná výchozí hladina hemoglobinubyla 12,1g/dl a průměrný pokles
hemoglobinuna konci léčbyupacientů užívajících ribavirin byl 1,2g/dl. Třicet devětz50 subjektů,
které užívaly ribavirin, vyžadovalo přerušení podávání ribavirinu, a 11ztěchto subjektů bylo také
léčeno erytropoetinem.Učtyř subjektů byla hladina hemoglobinu <8g/dl. Dva subjektydostaly
krevní transfuzi. Nežádoucí účinky ve formě anémie nebyly pozoroványu18 subjektůsinfekcí GT1b,
které nedostávaly ribavirin. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavirsnebo bez dasabuvirubyl také hodnocen
bez ribavirinuu18 pacientůsinfekcí GT1a a GT4; žádné nežádoucí účinky ve formě anémie nebyly
utěchto subjektů pozorovány.
Pediatrická populace
Bezpečnost dasabuviruudětí a dospívajícíchmladších18 let nebyla dosudstanovena.kdispozici
nejsou žádné údaje.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení uvedeného
vDodatku V.
4.9Předávkování
Nejvyšší dokumentovaná jednorázová dávka dasabuviru podaná zdravým dobrovolníkům byla 2g.
Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinkysouvisejícísléčivem ani klinicky významné laboratorní
odchylky. Při předávkování se doporučujeupacienta sledovatpřípadné známky nežádoucích reakcí
nebo účinků a ihned zahájit symptomatickou léčbu.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; přímo působící antivirotika, ATC
kód:J05APMechanismus účinku
Dasabuvir je nenukleosidovým inhibitorem RNA-dependentní RNA-polymerázy viru hepatitidy C
kódované genem NS5B. Tato polymeráza je nezbytná pro replikaci virového genomu.
Společné podávání dasabuvirusombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem spojuje tři přímo působící
antivirotikasrůznými mechanismyúčinku a nepřekrývajícími se profily rezistence vůči cílovému
HCV. Působí na různýchstupních životního cyklu viru. Farmakologické vlastnosti
ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru jsou uvedenyvpříslušnémsouhrnuúdajůopřípravku.
Aktivitavbuněčné kultuře a při biochemických studiích
EC50pro dasabuvir proti kmenům genotypu 1a-H77 a 1b-Con1 dosáhlavtestech na buněčných
kulturáchsreplikony HCV hodnot 7,7 nM resp. 1,8nM.Vpřítomnosti40% lidské plasmy byla
replikonová aktivita dasabuviru oslabena 12násobně až 13násobně.Průměrná EC50dasabuviruproti
replikonům obsahujícím NS5Bzpanelu izolátůzdosud neléčených genotypů 1a resp. 1bvbuněčných
kulturáchsreplikony HCV byla 0,77nM 2nM; n=10sprůměrnou hodnotou IC504,2nM Metabolit dasabuviru M1 dosáhlvtestech na buněčných kulturáchsreplikony HCV hodnot ECresp. 8nM proti kmenům genotypu1a-H77 a 1b-Con1. Aktivita metabolituM1 byla 3 až 4násobně
sníženavpřítomnosti 40% lidské plasmy. Dasabuvir vykazoval sníženou aktivituvbiochemických
testech proti polymerázám NS5Bzgenotypů HCV 2a, 2b, 3a a 4a do >20μMRezistence
Vbuněčné kultuře
Rezistence na dasabuvir nesená variantamivNS5B, vyselektovanýmivbuněčné kultuře nebo
nalezenýmivklinických studiích fáze 2b a 3, byly fenotypicky charakterizoványvpříslušných
replikonech genotypu 1a nebo 1b.
Vgenotypu 1a substituce C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R a Y561HuHCV NS5B
snížily citlivost nadasabuvir.Vreplikonu genotypu 1A byla aktivita dasabuviru sníženausubstitucí
M414T, S556G nebo Y561H 21násobně až 32násobně;usubstitucí A553T, G554S nebo S556R
152násobně až 261násobně; ausubstitucí C316Y a Y448H 1472násobně resp. 975násobně.
Substituce G558R a D559G/N se objevily při léčbě, ale aktivitu dasabuviru proti těmto variantám
nebylo možno kvůli špatné replikační schopnosti posoudit.Vgenotypu 1b substituce C316N, C316Y,
M414T, Y448H a S556GuHCV NS5B snížily citlivostkdasabuviru.Aktivita dasabuviru byla
usubstitucí C316N a S556G snížena 5násobně resp. 11násobně,uM414T nebo Y448H 46násobně a
usubstitucí C316Yvreplikonu genotypu 1b 1569násobně.Dasabuvir si udržel plnou aktivitu proti
replikonům obsahujícím substituce S282T na místě vazby nukleosidu, M423T ve spodní části
strukturní domény označované jako „palec“ a P495A/S, P496S nebo V499Avhorní části uvedené
domény.
Účinek výchozích substitucí/polymorfismů HCV na výsledek léčby
Byla provedena souhrnná analýza subjektůsinfekcí HCV genotypu 1 léčených dasabuvirem,
ombitasvirema paritapreviremsribavirinemnebo bez něhovklinických hodnoceních fáze 2b a Cílem bylo prostudovat spojitost mezi výchozími substitucemi/polymorfismy NS3/4A, NS5A nebo
NS5B a výsledkem léčbyudoporučených režimů.
Ve více než 500 výchozích vzorcích genotypu 1avtéto analýze byly nejčastěji pozorovanými
variantami souvisejícímisrezistencí M28V Q80K polymorfismemsvysokou prevalencíuNS3 paritaprevir. Varianty na pozicích R155 a D168, spojovanésrezistencí, bylyuNS3 na počátku
pozorovány vzácně byly nejčastěji pozorovanými variantami souvisejícímisrezistencí Y93H léčebných režimůusubjektů infikovaných HCV genotypů 1a a 1b se zdá, že výchozí výskyt variant
má na pravděpodobnost dosažení setrvalé virologické odpovědi Vklinických studiích
Z2510 subjektů infikovaných HCV genotypu 1 léčenýchvklinických studiích fáze 2b a 3 režimy
obsahujícími dasabuvir, ombitasvir a paritaprevirsribavirinem či bez něho Varianty, které se objevily při léčbě, a jejich prevalenceuuvedených populacísvirologickým
selháním ukazuje tabulka 5.Z67 subjektů infikovaných genotypem 1a byly varianty NS3 pozorovány
u50 subjektů, varianty NS5Au46 subjektů, varianty NS5Bu37 subjektů a varianty, které se objevily
při léčběuvšech tří cílů léčiv, se vyskytlyu30 subjektů. Ze 7 subjektů infikovaných genotypem 1b
byly varianty, které se objevily při léčběuNS3, pozoroványu4 subjektů, varianty NS5Au2 subjektů
a varianty jakuNS3, tak i NS5Au1 subjektu.Užádného ze subjektů infikovaných genotypem 1b se
při léčbě neobjevily variantyuvšech 3 cílů léčiv.
Tabulka 5. Substituce, které se objevilyuaminokyselin při léčbě,vsouhrnné analýze režimů
dasabuvirua ombitasviru/paritapreviru/ritonavirusRBV nebo bez něhovklinických studiích
fáze 2b a 3 Genotyp 1a
N=67b
% Genotyp 1b
N=% NS3V55Ic6 Y56Hc9 I132Vc6 R155K13,4 D168A6 D168V50,7 D168Y7,5 V36Ac, V36Mc, F43Lc, D168H, E357Kc< 5%--
NS5AM28T20,9 M28Ve9 Q30Re40,3 Y93H28,6 NS5BA553T6,1 S556G33,3 C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R,
D559G, D559N, Y561H
< 5%--
a.Pozorováno nejméněu2 subjektůstýmž podtypem.
b.N=66 pro cíl NS5B.
c.Substituce byly pozoroványvkombinacisjinými substitucemi, které se objevilyuNS3 na pozici Rnebo Dd.Pozorovánoukombinaceusubjektů infikovaných genotypem 1b.
e.Pozorovánoukombinaceu6% Poznámka:vbuněčných kulturách byly selektovány následující varianty, které se ale neobjevily během
léčby: NS3 –varianty A156Tugenotypu1a, R155Q a D168Hugenotypu 1b; NS5A –varianty Y93C/H
ugenotypu 1a, L31F/V nebo Y93HvkombinacisL28M, L31F/V nebo P58Sugenotypu 1b; NS5B –
varianty Y448Hugenotypu 1a, M414T a Y448Hugenotypu1b.
Přetrvávání substitucí spojenýchsrezistencí
Přetrvávání substitucí aminokyselinuNS5B,NS5A a NS3, spojovanýchsrezistencí dasabuviru,
ombitasviru a paritapreviru bylo hodnocenousubjektů infikovaných genotypem 1a ve studiích fáze
2b.Varianty M414T, G554S, S556G, G558R nebo D559G/N bylyuNS5B při léčbě dasabuvirem
zjištěnyu34 subjektů. Varianty M28T, M28V nebo Q30R bylyuNS5A při léčbě ombitasvirem
pozoroványu32 subjektů. Varianty V36A/M, R155K nebo D168V seuNS3 objevily při léčbě
pomocí paritapreviruu47 subjektů.
Varianty NS3 V36A/M a R155K a varianty NS5B M414T a S556G byly detekovatelné i ve 48. týdnu
po léčbě, zatímco varianta NS3 D168V a všechny ostatní varianty NS5B nebyly ve 48. týdnu po léčbě
pozorovány. Všechny varianty, které se objevily při léčběuNS5A, byly detekovatelné i ve 48. týdnu
po léčbě. Vzhledemkvysoké četnosti SVRugenotypu 1b nebyloutohoto genotypu možno stanovit
tendencevpřetrvávání variant, které se objevily během léčby.
Není-li detekován virus obsahující substituci spojenousrezistencí, neznamená to, že daný rezistentní
virus není již přítomenvklinicky významném množství.Dlouhodobý klinický dopad vzniku nebo
přetrvávání viru obsahujícího substituce souvisejícísrezistencí na dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/
ritonavir na budoucí léčbu není znám.
Zkřížená rezistence
Zkřížená rezistence se očekává mezi inhibitory NS5A, inhibitory proteázy NS3/4A
anenukleosidovými inhibitory NS5B podle jednotlivých tříd. Dopad předchozí léčby dasabuvirem,
ombitasvirem nebo paritapreviremna účinnost jiných inhibitorů NS5A, inhibitorů proteázy NS3/4A
nebo inhibitorů NS5B nebyl studován.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost dasabuviruvkombinacisombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirema
sribavirinem či bez něho byla hodnocenavosmi klinických studiích fáze 3, včetně dvou studií
prováděnýchvýlučněusubjektůskompenzovanou cirhózou paritaprevirem/ritonaviremsribavirinem StudiePočet léčených subjektůGenotyp HCV Bez předchozí léčby, bez cirhózy
SAPPHIRE I631GTRameno A:dasabuvira ombitasvir/
paritaprevir/ritonavir + RBV
Rameno B:Placebo
PEARL III419GT1b
Rameno A: dasabuvira ombitasvir/
paritaprevir/ritonavir + RBV
Rameno B:dasabuviraombitasvir/
paritaprevir/ritonavir
PEARL IV305GT1a
Rameno A:dasabuvira ombitasvir/
paritaprevir/ritonavir+ RBV
Rameno B: dasabuvira ombitasvir/
paritaprevir/ritonavir
GARNET
dasabuvira
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir S předchozí léčboupeginterferonem a ribavirinem, bez cirhózy
SAPPHIRE II394GTRameno A:dasabuvira ombitasvir/
paritaprevir/ritonavir+ RBV
Rameno B: Placebo
PEARL II
Rameno A: dasabuvira ombitasvir/
paritaprevir/ritonavir+ RBV
Rameno B: dasabuvira ombitasvir/
paritaprevir/ritonavir
Bez předchozí léčby a poléčběpeginterferonem a ribavirinem,skompenzovanou cirhózou
TURQUOISE II
paritaprevir/ritonavir + RBV
Rameno B:dasabuvira ombitasvir/
paritaprevir/ritonavir+ RBV
TURQUOISE III
dasabuvira
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir Ve všech osmi studiích se dasabuvirpodávalvdávce 250mg dvakrát denně a dávka
ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru byla 25mg/150mg/100mg jednou denně.Usubjektů
dostávajících ribavirin byla dávka ribavirinu 1000mg denně pro osobystělesnouhmotnostípod
75kg nebo 1200mg denně pro osobystělesnou hmotností75kg a více.
Setrvalá virologická odpověď vyléčení HCV ve studiích fáze 3 a byla definována jako nekvantifikovatelná nebo nedetekovatelná
HCV RNA 12 týdnů po ukončení léčby aneřídilo se hladinami HCV RNA subjektu odpovědíCOBAS TaqMan HCV byl použit test COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV, v. 2.0systému High Pure byl 25 IU/mla AmpliPrep měl LLOQ 15 IU/ml.
Klinické studieudosud neléčených dospělých
SAPPHIRE-I –genotyp 1, bez předchozí léčby, bez cirhózy
Design: randomizovaná, globální multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná
Léčba: dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sribavirinem dávkovaným podle tělesné
hmotnosti po dobu 12týdnů
Medián věkuléčených subjektů černoši; 15,2% mělovanamnéze depresi nebo bipolární poruchu; 79,1% mělo výchozí hladiny HCV
RNA nejméně 800000IU/ml; 15,4% mělo portální fibrózu 67,7% mělo infekci HCV genotypu 1a; 32,3% mělo infekci HCV genotypu 1b.
Tabulka 7. SVR12udosud neléčených subjektů infikovaných genotypem 1 vestudii
SAPPHIRE-I
Výsledek léčby
dasabuvira ombitasvir/
paritaprevir/ritonavirsRBV po 12 týdnů
n/N%95% CI
Celková SVR12456/47396,494,7, 98, Genotyp HCV 1a308/32295,793,4, 97, Genotyp HCV 1b148/15198,095,8, 100,Výsledekusubjektů bez SVRVS při léčběa1/4730,Relaps7/4631,Jinéb9/4731,a. Potvrzený nález HCV ≥ 25IU/ml podosaženíHCV RNA < 25IU/ml během léčby, potvrzené zvýšení HCV
RNAo1 log10IU/ml oproti nejnižší hodnotě b. Jako „jiné“ bylodefinováno časné přerušení podávání léku nikoliv vlivem virologického selhání achybějící
hodnoty HCV RNAuSVRAniujednoho ze subjektůsinfekcí HCV genotypu 1b nedošlo při léčběkvirologickému selhání a
ujednoho subjektusinfekcí HCV genotypu 1b došlokrelapsu.
PEARL-III –genotyp 1b,bez předchozí léčby, bez cirhózy
Design: randomizovaná, globální multicentrická, dvojitě zaslepená, kontrolovaná
Léčba: dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bez ribavirinu nebo sribavirinem
dávkovaným podle tělesné hmotnosti po dobu 12týdnů
Medián věkuléčených subjektů černoši; 9,3% mělovanamnéze depresi nebo bipolární poruchu; 73,3% mělo výchozí hladiny HCV
RNA nejméně 800000IU/ml; 20,3% mělo portální fibrózu Tabulka 8. SVR12udosud neléčených subjektů infikovaných genotypem 1bvstudii PEARL III
Výsledek léčby
dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavir po 12 týdnů
S RBVBez RBV
n/N%95% CIn/N%95% CI
Celková SVR12209/21099,598,6, 100,0209/20910098,2, 100,Výsledekusubjektů bez SVRVS při léčbě1/2100,Relaps0/Jiné0/PEARL-IV –genotyp 1a, bez předchozí léčby, bez cirhózy
Design: randomizovaná, globální multicentrická, dvojitě zaslepená, kontrolovaná
Léčba: dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bez ribavirinu nebo sribavirinem
dávkovanýmpodle tělesné hmotnosti po dobu 12týdnů
Medián věkuléčených subjektů černoši;20,7% mělovanamnéze depresi nebo bipolární poruchu; 86,6% mělo výchozí hladiny HCV
RNA nejméně 800000IU/ml; 18,4% mělo portální fibrózu Tabulka 9. SVR12udosud neléčených subjektů infikovaných genotypem 1avstudii PEARL IV
Výsledek léčby
dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavir po 12 týdnů
S RBVBez RBV
n/N%95% CIn/N%95% CI
Celková SVR1297/10097,093,7, 100,0185/20590,286,2, 94,Výsledekusubjektů bez SVRVS při léčbě1/1001,06/2052,Relaps1/981,010/1945,Jiné1/1001,04/2052,GARNET –genotyp 1b, bez předchozí léčby,bez cirhózy
Design:otevřená, jednoramenná, globální multicentrická
Léčba:dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavir po dobu 8 týdnů
Medián věkuléčených subjektů osoby asijského původu; 0,6% byli černoši; 7,2% mělo výchozí hladiny HCV RNA nejméně
6000000IU/ml; 9% mělo pokročilou fibrózu subjektů byl nalezen jiný genotyp –1a, 1da6Tabulka 10. SVR12usubjektů bez předchozí léčby,bez cirhózy, infikovaných genotypem 1b
dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavir po dobu 8 týdnů
n/N SVR12160/163 F29/9 a. Vypočtenospoužitím normální aproximacekbinomiální distribuci
b. 1 pacient přerušil léčbuzdůvodu non-compliance
c. Relapsu2z15 pacientů časového úseku 12 týdnů nutnéhokhodnocení SVR12mezi subjektysHCV RNA < 15IU/mlpři posledním
sledovánísnejméně 51 dny léčbyKlinické studieudospělých po předchozí léčběpeginterferonem a ribavirinem
SAPPHIRE-II –genotyp 1,po předchozí léčběpegIFN+RBV, bez cirhózy
Design: randomizovaná, globální multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná
Léčba: dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sribavirinemdávkovanýmpodle tělesné
hmotnosti po dobu 12týdnů
Medián věkuléčených subjektů léčbu pegIFN/RBV; 21,8% na předchozí léčbu pegIFN/RBV reagovalo částečně; au29,2% došlo po
předchozí léčbě pegIFN/RBVkrelapsu; 57,6% tvořili muži; 8,1% byli černoši;20,6% mělo
vanamnéze depresi nebo bipolární poruchu;87,1% mělo výchozí hladiny HCV RNA nejméně
800000IU/ml; 17,8% mělo portální fibrózu infekci HCV genotypu 1a; 41,4% mělo infekci HCV genotypu 1b.
Tabulka 1
1. SVR12usubjektů dříve léčených peginterferonem a ribavirinem, infikovaných

genotypem 1vstudii SAPPHIRE-II
Výsledek léčby
dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavi
sRBV po 12 týdnů
n/N%95% CI
Celková SVR12286/29796,394,1, 98,Genotyp HCV 1a166/17396,093,0, 98, Nulová reakce na předchozí pegIFN/RBV83/8795,491,0, 99, Částečná reakce na předchozí pegIFN/RBV36/36100100,0, 100, Relaps po předchozí pegIFN/RBV47/5094,087,4, 100,Genotyp HCV 1b119/12396,793,6, 99, Nulová reakce na předchozí pegIFN/RBV56/5994,989,3, 100, Částečná reakce na předchozí pegIFN/RBV28/28100100,0, 100, Relaps po předchozí pegIFN/RBV35/3697,291,9, 100,Výsledekusubjektů bez SVR VS při léčbě Relaps7/2932, Jiné 4/2971,U žádných subjektůsinfekcí HCV genotypu 1b nedošlo během léčbykvirologickému selhání ausubjektůsinfekcí HCV genotypu 1b došlokrelapsu.
PEARL-II –genotyp 1b, po předchozí léčbě pegIFN+RBV, bez cirhózy
Design: randomizovaná, globální multicentrická, otevřená, kontrolovaná
Léčba: dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bez ribavirinu nebo sribavirinem
dávkovaným podle tělesné hmotnosti po dobu 12týdnů
Mediánvěkuléčených subjektů léčbu pegIFN/RBV; 28,5% na předchozí léčbu pegIFN/RBV reagovalo částečně; au36,3% došlo po
předchozí léčbě pegIFN/RBVkrelapsu; 54,2% tvořili muži; 3,9% byli černoši; 12,8% mělo
vanamnéze depresi nebo bipolární poruchu;87,7% mělo výchozí hladiny HCV RNA nejméně
800000IU/ml; 17,9% mělo portální fibrózu Tabulka 12. SVR12usubjektů dříve léčených peginterferonem a ribavirinem, infikovaných
genotypem 1b ve studii PEARL II
Výsledek léčby
dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavi
po dobu 12 týdnů
S RBVBez RBV
n/N%95% CIn/N%95% CI
Celková SVR1286/8897,794,6, 100,091/9110095,9, 100,Nulová reakce na předchozí
pegIFN/RBV
30/3196,890,6, 100,032/3210089,3, 100,Částečná reakce na předchozí
pegIFN/RBV
24/2596,088,3, 100,026/2610087,1, 100,Relaps po předchozí pegIFN/RBV32/3210089,3, 100,033/3310089,6, 100,Výsledekusubjektů bez SVRVS při léčbě0/Relaps0/Jiné2/882,Klinická studieusubjektůskompenzovanou cirhózou
TURQUOISE-II –bez předchozí léčbynebopo předchozí léčběpegIFN + RBVskompenzovanou
cirhózou
Design: randomizovaná, globální multicentrická, otevřená
Léčba: dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sribavirinem dávkovaným podle tělesné
hmotnosti po dobu 12 nebo 24týdnů
Mediánvěkuléčených subjektů 36,1% nereagovalo na předchozí léčbu pegIFN/RBV; 8,2% na předchozí léčbu pegIFN/RBV
reagovalo částečně;u13,7% došlo po předchozí léčbě pegIFN/RBVkrelapsu; 70,3% tvořili muži;
3,2% byličernoši; 14,7% mělo počty trombocytů pod hodnotou 90 x 109/l; 49,7% mělo hodnoty
albuminu pod 40g/l; 86,1% mělo výchozí hladiny HCV RNA nejméně 800000IU/ml; 24,7% mělo
vanamnéze depresi nebo bipolární poruchu; 68,7% mělo infekci HCV genotypu 1a; 31,3% mělo
infekci HCV genotypu 1b.
Tabulka 13. SVR12 pro subjekty infikované genotypem 1 askompenzovanou cirhózou, buď
dosud neléčené, nebo dříve léčené pomocí pegIFN/RBV
Výsledek léčbydasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavirsRBV
12 týdnů24 týdnů
n/N%CIan/N%CIa
Celková SVR12191/20891,887,6, 96,1166/17296,593,4, 99,Genotyp HCV 1a124/14088,683,3, 93,8115/12195,091,2, 98,Bez předchozí léčby59/6492,253/5694,Nulová reakce na
předchozí pegIFN/RBV
40/5080,039/4292,Částečná reakce na
předchozí pegIFN/RBV
11/Relaps po předchozí
pegIFN/RBV
14/1593,Genotyp HCV 1b67/6898,595,7, 10051/5110093,0, Bez předchozí léčby22/Nulová reakce na
předchozí pegIFN/RBV
25/Částečná reakce na
předchozí pegIFN/RBV
6/785,Relaps po předchozí
pegIFN/RBV
14/Výsledekusubjektů bez
SVRVS při léčbě1/2080,53/1721,Relaps12/2035,91/1640,Jiné4/2081,92/1721,a.Pro primární cílové parametryúčinnosti spolehlivosti; pro sekundární cílové parametryúčinnosti genotypu 1a a 1bČetnosti relapsůusubjektůsGT1aa cirhózou podle výchozích laboratorních hodnot jsou uvedeny
vtabulce Tabulka 14. TURQUOISE-II: Četnosti relapsů podle výchozíchlaboratorních hodnot po 12 a týdnech terapieusubjektůsinfekcí genotypu 1a a kompenzovanou cirhózou
dasabuvira
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
sRBV
Rameno 12 týdnů
dasabuvira
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
sRBV
Rameno 24 týdnů
Počet reagujících subjektů
na konci léčby
AFP* < 20 ng/ml, trombocyty ≥ 90 x 109/l Aalbumin ≥ 35 g/l před léčbou
Ano uvedených parametrů)
1/87 Ne zvýše uvedených
parametrů)
10/48 *AFP= sérový alfa-fetoprotein
U subjektůspříznivými výchozími hodnotami všech tří laboratorních parametrů trombocyty≥ 90 x 109/l a albumin ≥ 35 g/lTURQUOISE-III:bez předchozí léčbynebo po předchozí léčběpegIFN + RBVskompenzovanou
cirhózou
Design: globální multicentrická, otevřená
Léčba: dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bez ribavirinu po dobu 12týdnů
Randomizováno a léčeno bylo 60 pacientů a 60/60 jsou uvedeny níže.
Tabulka 15. Hlavní demografické charakteristikyvhodnocení TURQUOISE-III
CharakteristikyN = Věk, průměr žádná, n 9/l2U#+\\K 

Výsledky HCV RNA pro časové body SVR12 i SVR24 bylykdispozici celkemu660 subjektů
zklinických studií fáze 2 a 3.Utěchto subjektů byla pozitivníprediktivní hodnota SVR12 pro SVR99,8%.
Souhrnná analýza účinnosti
Vklinických studiích fáze 3 dostalo doporučený režim 1075subjektů cirhózouU subjektů, které dostaly doporučený režim, dosáhlo celkové SVR 97% skompenzovanou cirhózou dosáhlo 97% SVRau1,2%kpoléčebnému relapsu.
Tabulka 16. ČetnostiSVR12udoporučených léčebných režimů podle populací pacientů
Genotyp HCV 1b
dasabuvir a
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
Genotyp HCV 1a
dasabuvir a
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
s RBV
Bez cirhózySkompenzovanou
cirhózou
Bez cirhózySkompenzovanou
cirhózou
Trvání terapie12 týdnů12 týdnů12 týdnů24týdnů
Bez předchozí terapie100%
odpověď
100% odpověď
100% pegIFN/RBV
0100% selhání pegIFN.
Vliv úpravy dávky ribavirinu na pravděpodobnost SVR
Vklinických studiích fáze 3 nepotřebovalo 91,5% subjektů během terapie úpravu dávky ribavirinu.
U8,5% subjektů, kterým se dávka ribavirinu během terapie upravovala, byla četnost SVR srovnatelná se subjekty, které si svou počáteční dávku ribavirinu udržely po celou dobu léčby.
TURQUOISE-I:bez předchozí léčbynebo po předchozí léčběpegIFN + RBVsHCV GT1 neboGTskoinfekcí HIV-1 bez cirhózy nebo skompenzovanou cirhózou
Design: randomizovaná, globální multicentrická, otevřená
Léčba: ombitasvir/paritaprevir/ritonavirsnebobez dasabuvirupodávaného současně snebo
bez ribavirinu dávkovaného podle tělesné hmotnosti po dobu 12 nebo 24týdnů
Doporučené dávkování pro HCV pacientyskoinfekcí HIV-1 je uvedenovbodu 4.2. Subjekty
dostávaly stabilní antiretrovirovou terapii proti HIV-1 ritonavirem nebo raltegravir,dolutegravir Část 1 studie byla pilotní kohortovástudie fáze 2 zahrnující 2 části, část 1a Včásti 1a dostávalyvšechny subjektydasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sribavirinem po
dobu 12 nebo 24týdnů. Medián věkuléčených subjektůbyli černoši;19% mělo kompenzovanou cirhózu; 67% dosud nebylo léčeno pro HCV; 33% bylo
neúspěšně léčeno pegIFN/RBV; 89% mělo infekci HCV genotypu1a.
Včásti 1b dostávalyvšechny subjektydasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sribavirinem po
dobu 12 týdnů. Medián věkuléčených subjektů černoši; 14% mělo kompenzovanou cirhózu; 86% dosudnebyloléčenoproHCV; 14%bylo
neúspěšně léčenopegIFN/RBV; 68% mělo infekci HCV genotypu 1a.
Včásti 2 dostávalysubjektysHCV GT1 dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavir snebo bez
ribavirinu po dobu 12 nebo24týdnů. SubjektysHCVGT4dostávalyombitasvir/paritaprevir/ritonavir
sribavirinem po dobu 12 nebo24týdnů. Medián věkuléčených subjektů26 až69Tabulka 17 ukazuje primární analýzu SVR12 provedenou upacientů sHCV GT1 skoinfekcí HIV-1,
kteří dostávali doporučený režim včásti 2 studie TURQUOISE-I.
Tabulka17.Primární hodnocení včásti 2, subjektysHCV GT1 skoinfekcí HIV-1 ve studii
TURQUOISE-I
Cílový paramet
dasabuviraombitasvir/paritaprevir/ritonavir
s/bezribavirinu po dobu
12 nebo24 týdnů
N=200a
SVR12, n/N doporučený režim.
b. Zahrnuje subjekty, které ukončily léčbu kvůli nežádoucímúčinkům, byly nedostupné pro následné
sledování nebo předčasně ukončilyúčast,a subjekty sreinfekcí.
Analýzy účinnosti provedené vjiných částech studie prokázaly podobně vysoké četnostiSVR12.
Včásti 1a bylo SVR12 dosaženo u29/31 98,2%bylo SVR12 dosaženou22/22 virologického selhání.
Četnosti SVR12usubjektůsHCV a koinfekcí HIV-1 byly proto konzistentnísčetnostmi SVRvhodnoceních fáze 3usubjektůsmonoinfekcí HCV.
CORAL-I:bez předchozí léčbynebo po předchozí léčběpegIFN + RBV, sinfekcí genotypuGT1 nebo
GT4,nejméně 3měsíce po transplantaci jater nebo 12měsíců po transplantaci ledvin
Design: randomizovaná, globální multicentrická, otevřená
Léčba: dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavir po dobu 12 nebo 24týdnů sribavirinem
nebo bez paritaprevir/ritonavir po dobu 12–24 týdnů, sRBV nebo bez. Subjekty po transplantaci jater
scirhózou dostávaly dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sRBV 12 týdnů [n=2]uGT1a [n=9], bez RBV uGT1b [n=3]ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sRBV subjektůdostávala 600 až 800mg jako počáteční dávku a většina subjektůtaké dostávala dávku až 800mg denně na konci léčby.
Bylo léčeno celkem 129 subjektů, 84 sGT1a, 41 sGT1b, 1 sjinýmGT1, 3 sinfekcíGT4. Celkem
mělo61% fibrózu stadia F0–F1, 26% F2, 9% F3a4% F4. 61%podstoupilo před transplantací
léčbu HCV. Co se týká imunosupresivní léčby, většina subjektů užívala takrolimus užívalycyklosporin.
Ze všech subjektů sGT1, kterébylypo transplantaci jater, dosáhlo 111/114 s2subjekty srelapsempo léčbě a 1 průlomemonemocnění během léčby. Ze subjektů sonemocněním
GT1, které byly po transplantaci ledvin, dosáhlo 9/12 virologickému selhání. Všechny3 subjekty SVRKlinické hodnoceníupacientů dostávajících chronickou opioidní substituční terapii
Vmulticentrické otevřené studii fáze2sjedním ramenem dostávalo 38 dosud neléčených subjektů
nebosubjektů po léčbě pegIFN/RBV, necirhotických,sinfekcí genotypu 1, užívajících stabilní dávky
methadonu vkombinacisombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirema ribavirinem.Medián věkuléčených
subjektů byl 51 letvýchozí hladiny HCV RNA nejméně 800000IU/mla většina 15,8% mělo portální fibrózu nebyla léčena.
SVR12 dosáhlo celkem 37 kvirologickému selhání nebo relapsu.
RUBY-I; subjekty dosud neléčené nebo po léčbě pegIFN + RBVscirhózou nebo bez astěžkou
poruchou funkce ledvin nebovterminálním stádiu onemocnění ledvin Design: multicentrická, otevřená
Léčba:dasabuvira ombitasvir/paritaprevir/ritonavirsnebo bez ribavirinupo dobu 12 nebo týdnů
Těžká porucha funkceledvin nebo ESRD zahrnujeCKD 4 definované jako eGFR <30–15ml/min/
1,73 m2nebo CKD 5 definované jako <15 ml/min/1,73 m2nebo stav vyžadující hemodialýzu.
Uléčených subjektů byli černoši; 73,5% subjektů mělo HCV infekci GT1a; 75,0% mělo CKD 5 a 69,1% bylo na
hemodialýze.
Šedesát čtyřiz68 subjektů po léčbě, 2 subjekty předčasně přerušily podávání léku ve studii au1 subjektu chyběly SVR12 údaje.
Viz také bod 4.8, kde jsou uvedeny bezpečnostní informace týkající se studie RUBY-I.
Vjiné otevřené studii fáze 3b, která hodnotila 12týdenní léčbu ombitasvirem/paritaprevirem/
ritonaviremsnebo bez dasabuvirua bez ribavirinuupacientů bez cirhózy, dosud neléčených,
sgenotypem GT1a a GT4sCKD 4 nebo 5subjektu nedošlo během léčbykvirologickému selhání nebo relapsu.
Pediatrická populace
Evropská agenturapro léčivé přípravkyodložila povinnost předložit výsledky studiísdasabuvirema
ombitasvirem/paritaprevirem/ritonaviremujednénebo více podskupin pediatrické populacevléčbě
chronické hepatitidy C 5.2Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické vlastnosti kombinace dasabuvirusombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem byly
hodnocenyuzdravých dospělých subjektů ausubjektůschronickou hepatitidou C. Tabulka ukazuje průměrnou Cmaxa AUC dasabuviru250mg dvakrát denněsombitasvirem/
paritaprevirem/ritonavirem 25mg/150mg/100mg jednou denně po opakovaných dávkách
podávanýchsjídlem zdravým dobrovolníkům.
Tabulka 18. Geometrické průměry Cmax, AUC opakovaných dávek dasabuviru250mg dvakrát
denně a ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru25mg/150mg/100mg podávaných jednou denně
sjídlem zdravým dobrovolníkům
CmaxDasabuvir1030Dasabuvir byl absorbován po perorálním podánísprůměrným Tmaxpřibližně 4 až 5 hodin. Expozice
dasabuviru se zvýšily úměrně dávceaakumulace je minimální. Rovnovážného farmakokinetického
stavu seudasabuviru podávaného společněsombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem dosáhne po
přibližně 12 dnech podávání.
Vliv jídla
Dasabuvir je třeba podávatsjídlem.Při všech klinických studiích se dasabuvir podávalsjídlem.
Jídlo zvýšilo expozici bylo podobné bez ohledu na typ jídla kalorií dasabuviružívatsjídlem bez ohledu na obsah tuků nebo kalorií.
Distribuce
Dasabuvir má vysokou vazbu na plasmatické proteiny.Vazba na plasmatické proteinyuosob
sporuchou funkce ledvin nebo jater není výrazně pozměněna.Poměry koncentracívkrvi vůči plasmě
seulidí pohybovalyvrozmezí od 0,5 do 0,7, což naznačuje, že dasabuvir byl přednostně distribuován
do plasmatického kompartmentu plné krve.Dasabuvirvrozmezí koncentrací od 0,05 do 5μg/ml se na
proteiny lidské plasmy vázal více nežz99,5%a vazba hlavního metabolitu M1 byla 94,5%.
vustáleném stavu je poměr expozice M1 vůči dasabuviru přibližně 0,6. Vezmeme-livúvahu vazbu
M1 na proteiny a jeho aktivitu in vitro proti HCV genotypu 1, jeho očekávaný příspěvekkúčinnosti
bude podobný jakoudasabuviru. M1 je kromě toho substrátem jaterních transportérů pro vychytávání
látekrodiny OATP a OCT1, takže koncentrace hepatocytů a následně příspěvekkúčinnosti může být
větší nežudasabuviru.
Biotransformace
Dasabuvir je převážně metabolizován prostřednictvím CYP2C8 avmenší míře i CYP3A. Po podání
dávky 400mg 14C-dasabuviruulidítvořil hlavní složku souvisejícísléčivem nezměněný dasabuvir.vplasměbylo nalezeno sedm metabolitů. Nejčetnějším
metabolitemvplasmě byl M1, který představoval 21% radioaktivity souvisejícísléčivem voběhu po jedné dávce; tvoří jej převážně CYP2C8 cestou oxidačního metabolismu.
Eliminace
Po podání dasabuvirusombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem byl průměrný plasmatický poločas
dasabuviru přibližně 6hodin.Po dávce 400mg 14C-dasabuviru bylo přibližně 94% radioaktivity
nalezeno ve stolici,somezenou radioaktivitou 26,2% a M1 31,5% celkové dávky ve stolici. M1 je nejrozšířenější látkouvmoči, představující 0,9%
dávky. Údaje ukazují, že M1se vylučuje hlavně biliární exkrecí,spřispěním glukuronidace
zprostředkované UGT avmalé míře také oxidačnímmetabolismem.
Dasabuvir neinhibuje transportér organických aniontů transportéry organických kationtů mnohočetné lékové a toxinové extruzní proteiny koncentracích; dasabuvirproto neovlivňuje transport léčivých přípravků těmito proteiny.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Na základě údajů populační farmakokinetické analýzyzklinických studiífáze3by 10leté zvýšení
nebo snížení věkuz54 roků dasabuviru. Farmakokinetické informace pro pacienty >75 nejsoukdispozici.
Pohlaví nebo tělesná hmotnost
Na základě údajů populační farmakokinetické analýzyzklinických studiífáze3byužen byla
expozice dasabuviruo14 až 30% vyšší nežumužů. Změna tělesné hmotnostio10 kg ze 76 kg
dasabuviru.
Rasa nebo etnický původ
Na základě údajů populační farmakokinetické analýzyzklinických studií fáze3by expozice
dasabuviruuosob asijského původu bylao29% až 39% vyšší nežuostatních ras.
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika kombinace ombitasviruvdávce 25mg, paritapreviruvdávce 150mg a ritonaviru
vdávce 100mg,sdasabuviremvdávce400mg, byla hodnocenausubjektůslehkou 89ml/minledvinvporovnání se subjektysnormální funkcí ledvin.
U subjektůslehkou, středně těžkoua těžkouporuchou funkce ledvin bylystřední hodnoty AUC vyšší
o21%,resp. 37%,resp. 50%. Hodnoty M1 dasabuviru byla nižšío6%,resp. 10%,resp. 13%.
Změnyvexpozicích dasabuviruusubjektůslehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkceledvin
nejsou považovány za klinicky významné. Omezené údajeupacientůvterminálním stádiu
onemocnění ledvin nenaznačují žádné klinicky významné změnyvexpozici takévtéto skupině
pacientů.Upacientůslehkou, středně těžkou či těžkou poruchou funkceledvin neboupacientů
vterminálním stádiu onemocnění ledvinna dialýze není třeba dávku dasabuviruupravovat4.2Porucha funkce jater
Farmakokinetika kombinace dávky 400mg dasabuvirus25mg ombitasviru, 200mg paritaprevirua
100mg ritonaviru byla hodnocenausubjektůslehkou a těžkouU subjektůslehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkcejater byly hodnoty AUC dasabuviru
vyššío17%,resp. nižšío16%,resp. vyššío325%. Hodnoty AUC metabolitu dasabuviru M1 byly
nezměněny,resp. nižšío57%,resp. vyššío77%. Vazba dasabuviru a jeho metabolitu M1 na
plasmatické proteiny nebyla významně odlišnáusubjektůsporuchou funkcejatervporovnání
snormálními kontrolními subjektyPediatrická populace
Farmakokinetika dasabuvirusombitasvirem/paritaprevirem/ritonaviremupediatrických subjektů
nebyla zkoumána5.3Předklinické údaje vztahující sekbezpečnosti
Dasabuvir nebyl genotoxický při souborném in vitroči in vivotestování zahrnujícím i bakteriální
mutagenitu, chromozomové aberace za použití lidských lymfocytůzperiferní krve a mikronukleární
test upotkanůin vivo.
Dasabuvir nebyl karcinogennív6měsíční studii transgenníchmyší až po nejvyšší studované dávky
ulidí při doporučené klinické dávce 500mg Podobně nebyl dasabuvir karcinogenní ve 2leté studiiupotkanů až po nejvyšší studované dávky
při dávce 500mg.
Dasabuviruhlodavců nepůsobil na životaschopnost embrya/plodu ani na fertilituaudvou zvířecích
druhů nebyl teratogenní. Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky na chování, reprodukci nebo vývoj
potomstva. Nejvyššítestovaná dávka dasabuviru vyvolala expozici rovnající se 16násobku až
24násobku dávce.
Dasabuvir byl převažující složkou pozorovanouvmléce laktujících potkanů a na kojená mláďata
neměl žádný vliv.Eliminačnípoločasvmléce potkana byloněco kratší nežvplasmě. AUC byla
oproti plasmě asi dvojnásobná. Vzhledemktomu, že dasabuvir je substrátem BCRP, distribuce do
mléka se může změnitvpřípadě, že dojdekinhibici nebo indukci tohoto transportéru společným
podáním jiných léčivých přípravků. Přenos materiálu pocházejícíhozdasabuviru přes placentu
utěhotných potkanů byl minimální.
6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1Seznam pomocných látek
Jádrotablety
MikrokrystalickácelulózaMonohydrát laktózy
Kopovidon
Sodnásůl kroskarmelózy
Koloidní bezvodý oxid křemičitýPotahová vrstva
PolyvinylalkoholŽlutý oxid železitýNeuplatňuje se.
6.3Doba použitelnosti
3roky
6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5Druh obalu a obsah balení
PVC/PE/PCTFEblistr shliníkovou fólií.
Balení má56 tablet 6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidovánvsouladusmístními
požadavky.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍOREGISTRACI
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Německo
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/14/9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace:15. ledna Datum posledního prodloužení registrace:26. září 10.DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informaceotomto léčivém přípravku jsoukdispozici na webové stránce Evropské lékové
agentury http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A.VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK A
VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ
ŠARŽÍ
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKYREGISTRACE
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍSOHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A.VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK A VÝROBCE
ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Německo
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis somezením opřípravku, bod 4.2C.DALŠÍ PODMÍNKY PODMÍNKY A POŽADAVKYREGISTRACE
Pravidelně aktualizované zprávyobezpečnostiPožadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny vseznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍSOHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik Držitel rozhodnutíoregistraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedenémvmodulu 1.8.2 registrace
aveškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
při každé změně systému řízení rizik, zejménavdůsledku obdržení nových informací, které
mohou véstkvýznamným změnám poměru přínosů a rizik, nebozdůvodu dosažení
význačného milníku PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
Vícečetné balenívkrabičceobsahující 56 boxu
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Exviera 250mg potahovanétablety
dasabuvirum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jednapotahovaná tableta obsahuje dasabuvirum 250mg monohydricum3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje také laktózu.Další informace naleznetevpříbalové informaci.
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Vícečetnébalení: 56 5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
Užívejte jednutabletu ráno.
Užívejte jednutabletu večer.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADUZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍOREGISTRACI
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Německo
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/A
EU/1/14/13.ČÍSLO ŠARŽE
Č. šarže
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVODKPOUŽITÍ
16.INFORMACEVBRAILLOVĚ PÍSMU
exviera
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kódsjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
Krabičkavícečetnéhobalení pro 14 potahovaných tablet –bez blue boxu
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Exviera 250mg potahovanétablety
dasabuvirum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasabuvirum 250mg monohydricum3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje také laktózu.
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
14 potahovaných tablet
Součást vícečetnéhobalení, samostatně neprodejné.
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
Užívejte jednutabletu ráno.
Užívejte jednutabletu večer.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADUZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍOREGISTRACI
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Německo
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/A
EU/1/14/13.ČÍSLO ŠARŽE
Č. šarže
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVODKPOUŽITÍ
16.INFORMACEVBRAILLOVĚ PÍSMU
exviera
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
FÓLIE BLISTRU
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Exviera 250mg tablety
dasabuvirum
2.NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍOREGISTRACI
AbbVie 3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.JINÉ
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta
Exviera 250mg potahovanétablety
dasabuvirum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit,
a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
Pokud seuVás vyskytne kterýkoliznežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujtevpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedenyvtéto příbalové
informaci. Viz bod Co naleznetevtéto příbalové informaci
1.Co je přípravek Exviera akčemu sepoužívá
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Exvieraužívat
3.Jak se přípravek Exviera užívá
4.Možné nežádoucí účinky
5.JakpřípravekExvierauchovávat
6.Obsah balení a další informace
1.Co je přípravek Exviera akčemu se používá
Exviera obsahuje léčivou látku dasabuvir.Exviera je antivirový přípravek používanýkléčbě
dospělýchschronickou je vyvolané virem hepatitidy CExviera zastavuje dělení viru hepatitidy C a infikování nových buněk, a tím během určité doby
zlikviduje viruszkrve.
Tabletypřípravku Exviera nepůsobí samyosobě.Vždy se užívají společněsdalším protivirovým
léčivým přípravkemobsahujícímombitasvir/paritaprevir/ritonavir.Někteří pacienti mohou také užívat
protivirovouléčivou látkuribavirin.Váš lékař sisVámi pohovoříotom,kterézuvedených léků máte
společněspřípravkem Exvieraužívat.
Je velmi důležité, abyste si také přečetlpřípravků, které užívátespřípravkem Exviera. Máte-li nějaké otázky týkající se Vašich léků, zeptejte
se svého lékaře nebo lékárníka.
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnetepřípravekExviera užívat
Neužívejte přípravek Exviera
jestližejste alergickývbodě6jestliže máte kromě hepatitidy C jiné středně závažné až závažné problémysjátry;
jestliže užíváte některé léky uvedenévnásledující tabulce. Je tomu tak proto, že při užívání
přípravku Exvieraa ombitasviru/paritapreviru/ritonavirusuvedenými léky může dojítkzávažným
účinkům nebo ohrožení života. Uvedené léky mohou ovlivnit způsob, jakým Exviera a ombitasvir/
paritaprevir/ritonavirpůsobí, a Exviera aombitasvir/paritaprevir/ritonavirmohou ovlivnit způsob,
jakým působí na ostatní léčivé přípravky.
Léky, které nesmítespřípravkem Exvieraužívat
Lék nebo léčiválátkaÚčel užívání léku
Karbamazepin, fenytoin, fenobarbitalK léčbě epilepsie
Efavirenz, etravirin, nevirapinK léčbě infekce HIV
Apalutamid, enzalutamidKléčbě rakoviny prostaty
Léky obsahující ethinylestradiol. Je obsažen
například ve většině antikoncepčních piluleka
vaginálních kroužků používaných pro
antikoncepci
K antikoncepci
GemfibrozilKe snížení hladiny cholesterolu a ostatních
tukůvkrvi
MitotanKléčbě příznakůněkterých zhoubných
nádorů nadledvin
RifampicinKléčbě bakteriálníchinfekcí
Třezalka tečkovaná deprese.Tento lék může být vydáván bez
lékařského předpisu.
Jestliže se Vás něcozvýše uvedeného týká, přípravek Exvieraneužívejte.Nejste-li si jistýužitím přípravku Exvierase poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Exviera se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, pokud:
-máte kromě hepatitidy C nějaké další onemocnění jater;
-jste nyní nebo jstevminulosti bylbude Váš lékař chtít pečlivěji sledovat;
-máte cukrovku. Po zahájení léčby přípravkem ExvierauVás možná bude nutné pečlivější
monitorování hladiny glukózy vkrvi anebo úprava léčby cukrovky. Uněkterých diabetiků došlo
po zahájení léčby léčivými přípravky, jako je přípravek Exviera, ke snížení hladiny cukru vkrvi
Při užívání přípravku Exviera a ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru informujte svého lékaře, pokud se
uVás objeví následující příznaky, které mohounaznačovat zhoršení problémůsjátry:
-pocit na zvracení, zvracení nebo ztráta chutikjídlu;
-zpozorujete zežloutnutí kůže nebo očního bělma;
-máte tmavší moč než obvykle;
-zmatenost;
-zvětšení objemu břicha způsobené nahromaděním tekutiny.
Vztahuje-li se na Vás něcozvýše uvedeného přípravkuExvierase svým lékařem nebo lékárníkem.
Oznamte svému lékaři, pokud jstevminulosti prodělalDeprese, včetně sebevražedných myšlenek a chování, byly hlášenyuněkterých pacientů užívajících
tento léčivý přípravek, zejménaupacientů, kteřívminulosti prodělali deprese nebo psychiatrické
onemocnění,neboupacientů užívajícíchstímto léčivým přípravkem ribavirin.Vy nebo osoba, která
oVás pečuje,byste také mělchování nebo nálady aojakýchkoli sebevražedných myšlenkách, které můžete mít.
Krevní testy
Váš lékař nechá vyšetřit vzorky Vaší krve před léčbou přípravkem Exviera, během ní a po ní. Je tomu
tak proto, aby mohl:
rozhodnout, které další léky mátespolečněspřípravkem Exvieraužívat a jak dlouho;
potvrdit, zda Vaše léčení bylo úspěšné a zda již nemáte virus hepatitidyC;
kontrolovat nežádoucíúčinky přípravkuExvieranebo jiných protivirových léků, které Vám
předepsalkužívání společněspřípravkem ExvieraDěti a dospívající
Přípravek Exvieranepodávejte dětem a dospívajícím mladším 18 let.Použití přípravku Exvieraudětí
a dospívajících dosud nebylo studováno.
Další léčivé přípravky a Exviera
Informujte svého lékaře nebo lékárníkaovšech lécích, které užíváte, které jstevnedávné době
užívalExistují některé léky, kteréspřípravkem Exvieranesmíte užívat–viz předchozí tabulka „Léky, které
nesmítespřípravkem Exvieraužívat“.
Pokud užíváte některýzléků uvedenýchvnásledující tabulce, před užitím přípravku Exvierase
poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.Lékař možná bude muset změnit Vaši dávku těchto
léků.Před užitím přípravku Exviera se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem takévpřípadě, že
užíváte hormonální antikoncepci. Přečtěte si dále uvedené informaceoantikoncepci.
Léky,okterých musíte svého lékaře informovat dříve, než začnete užívatpřípravek
Exviera
Lék nebo léčiválátkaÚčel užívání léku
Alprazolam, diazepamKléčběúzkosti, záchvatů paniky
Cyklosporin, everolimus, sirolimus, takrolimusKpotlačení imunitního systému
Cyklobenzaprin, karisoprodolKléčbě svalových křečí
DabigatranNa ředění krve
DeferasiroxPomáhá snižovat hladiny železavkrvi
Digoxin, amlodipinKléčbě onemocnění srdce nebo
vysokého krevního tlaku
FurosemidProti hromadění nadbytečného
množství tekutinyvtěle
HydrokodonKléčbě bolesti
ImatinibKléčbě některých druhů zhoubného
onemocnění krve
LevothyroxinKléčbě hypotyreózy štítné žlázy)
Darunavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir, rilpivirinKléčbě infekceHIV
Omeprazol, lansoprazol, esomeprazolKléčbě žaludečních vředů a jiných
žaludečních problémů
Rosuvastatin, pravastatin, fluvastatin, pitavastatinNa snížení hladiny cholesteroluvkrvi
S-mefenytoinKléčbě epilepsie
TeriflunomidKléčbě roztroušené sklerózy
SulfasalazinKléčbě zánětlivých střevních
onemocnění nebo revmatoidní artritidy
Warfarin a jiná podobná léčiva nazývaná
antagonisté vitamínu K*
Na ředění krve
*Váš lékař bude možná muset zvýšit frekvenci Vašichkrevních testů, aby zkontroloval Vaši krevní
srážlivost.
Jestliže se Vás něcozvýše uvedeného týkápřípravku Exvierase svým lékařem nebo lékárníkem.
Těhotenství a antikoncepce
Účinky přípravku Exviera během těhotenství nejsou známy. Těhotné ženy nebo ženy ve fertilním
věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci, nemají přípravek Exviera užívat.
Vy nebo Váš partner musíte během léčby používat účinnou metodu antikoncepce. Antikoncepční
přípravkyobsahujícíethinylestradiolnelzevkombinacispřípravkem Exviera používat. Poraďte se
se svým lékařem, jaká antikoncepce bude pro Vás nejlepší.
Zvláštní opatrnosti je třebavpřípadě, že se Exviera užívá společněsribavirinem. Ribavirin může
způsobit závažné vrozené vady. Ribavirin přetrvávávtěle dlouho po ukončení léčby, a proto je třeba
účinnou formu antikoncepce používat nejen během léčby, ale i nějakou dobu po ní.
Dostává-li ribavirin pacientka, která otěhotní, hrozí riziko vrozených vad.
Riziko vrozených vad hrozí ivpřípadě, že ribavirin užívá muž,jehož partnerka otěhotní.
Velmi pečlivě si přečtěte bod „Těhotenství“vpříbalové informaci ribavirinu. Je třeba, aby si dané
informace přečetli muži i ženy.
Pokud během léčby přípravkem Exviera a ribavirinem nebovnásledujících měsících po léčbě
otěhotníte nebo pokud otěhotní Vaše partnerka, musíte ihned kontaktovatsvého lékaře.
Kojení
Během léčby přípravkem Exvieranemátekojit. Není známo, zda léčiválátkavpřípravku Exviera
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Někteří pacienti při užívání přípravku Exvierasjinými lékykléčbě infekcehepatitidou C hlásili pocit
velké únavy. Cítíte-li únavu, neřiďte ani neobsluhujte stroje.
Exviera obsahuje monohydrát laktózy
Jestliže Vám lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte sesním dříve, než začnete tento přípravek
užívat.
3.Jak se přípravek Exviera užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů lékaře. Pokud si nejste jistýlékařem nebo lékárníkem.
Tabletypřípravku Exviera nepůsobí samyosobě.Vždy se užívají společněsdalšímiprotivirovými
léky, například ombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem.Lékař Vám též může dát protivirový
přípravek obsahujícíribavirin.
Koliktablet přípravku Exvierase užívá
Doporučená dávka je jedna tableta dvakrát denně. Užívá se jedna tableta ráno a jedna tableta večer.
Jak se Exviera užívá
Tablety užívejtesjídlem. Typ jídla není důležitý.
Tabletu spolkněte celoua zapijte vodou.
Tablety nežvýkejte, nedrťte ani nelámejte, protože mohou mít hořkou chuť.
Jak dlouho se Exviera užívá
Přípravek Exvierabudete užívat 8, 12 nebo 24 týdnů.Váš lékař Vám řekne, jak dlouho bude léčba
trvat.Nepřestávejte přípravek Exvieraužívat, dokud Vám Váš lékař neřekne.Je velmi důležité, abyste
dokončilJestliže jste užilVpřípadě, že jste si náhodně vzalkontaktovalabyste mohlJestliže jste zapomnělJe důležité dávku tohoto léku nevynechat. Pokud dávku vynecháte a:
svou další dávku si máte vzít za více než 6 hodin –užijte vynechanou dávkusjídlem co nejdříve.
svou další dávku si máte vzít zaméně než 6 hodin –vynechanou dávku si neberte, užijte svou
následující dávku jako obvyklesjídlem.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradilMáte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4.Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnoutukaždého.
Přestaňte užívat přípravek Exviera a ihned se poraďte se svým lékařem nebo vyhledejte
lékařskou pomoc, pokud se vyskytne některý znásledujících účinků.
Nežádoucí účinky při užívání přípravku Exviera sombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem
asribavirinem či bez něho:
Frekvence není známa:zdostupných údajů nelze určit
Závažné alergické reakce, známkymohou zahrnovat:
oPotíže sdýcháním nebo spolykáním
oZávrať nebo točení hlavy, které mohoubýt způsobenynízkým krevním tlakem
oOtok obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla
oVyrážku a svědění kůže
Zhoršení problémů sjátry. Mezi příznaky patří:
oPocit na zvracení, zvracení nebo ztráta chuti kjídlu
oVšimněte si žloutnutí kůže nebo očního bělma
oVaše moč je tmavší než obvykle
oZmatenost
oVšimněte si zvětšení objemu břicha
Pokud zaznamenáte některýznásledujících nežádoucíchúčinků, informujte svého lékaře nebo
lékárníka.
Nežádoucíúčinky při užívání přípravku Exvierasombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem:
Časté: mohou ovlivnit až 1 pacientazSvědění
Vzácné: mohou ovlivnit až 1 pacientazOtok vrstev kůže, který může postihnout jakoukoli část těla včetně obličeje, jazyka nebo krku a
může způsobit obtížné polykání nebo dýchání Nežádoucíúčinky při užívání přípravku Exvierasombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirema
ribavirinem:
Velmi časté: mohou ovlivnit více než 1 pacientazPocit velké únavy
Pocitna zvracení
Svědění
Problémy se spaním Pocit slabosti nebo nedostatku energie
Průjem
Časté: mohou ovlivnit až 1pacientazAnémie Zvracení
Méně časté:mohou ovlivnit až 1 pacienta zeDehydrataceVzácné: mohou ovlivnit až 1 pacientazOtok vrstev kůže, který může postihnout jakoukoli část těla včetně obličeje, jazyka nebo krku a
může způsobit obtížné polykání nebo dýchání Hlášení nežádoucích účinků
Pokud seuVásvyskytne kterýkoliznežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujtevpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedenyvtéto příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
uvedenéhovDodatku V.Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispětkzískání více informací
obezpečnosti tohoto přípravku.
5.Jak přípravek Exviera uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za EXP. Doba
použitelnosti se vztahujekposlednímu dni uvedeného měsíce.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložitspřípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6.Obsah balení a další informace
Co Exviera obsahuje
Jednapotahovaná tableta obsahuje dasabuvirum 250mg monohydricumDalšími složkami jsou:
jádro tablety: mikrokrystalická celulózakroskarmelózy, koloidní bezvodý oxid křemičitýpotahová vrstva tablety: polyvinylalkoholmastekJak Exviera vypadá a co obsahuje toto balení
Exvierajsou béžové, oválné, potahované tabletyorozměrech 14,0mm x 8,0mm, označené textem
„AV2“. Tablety přípravku Exvierajsou baleny do blistrů obsahujících 2 tablety.Jedna krabička
obsahuje 56 tablet Držitel rozhodnutíoregistracia výrobce
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Německo
Máte-li zájemolibovolné informace týkající se tohoto léčivého přípravku, kontaktujte místního
zástupce držitele rozhodnutíoregistraci:
België/Belgique/Belgien
AbbVie SA
Tél/Tel: +32 10 Lietuva
AbbVie UAB
Tel: +370 5 205 България
АбВи ЕООД
Тел.:+359 2 90 30 Luxembourg/Luxemburg
AbbVie SA
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 10 Česká republika
AbbVie s.r.o.
Tel: +420 233 098 Magyarország
AbbVie Kft.
Tel: +36 1 455 Danmark
AbbVie A/S
Tlf: +45 72 30-20-Malta
V.J.Salomone Pharma Limited
Tel: +356 Deutschland
AbbVie Deutschland GmbH & Co.KG
Tel: 00800 222843 33 Tel: +49 AbbVie B.V.
Tel: +31 AbbVie OÜ
Tel: +372623 Norge
AbbVie AS
Tlf: +47 67 81 80 Ελλάδα
AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε.
Τηλ: +30 214 4165 Österreich
AbbVie GmbH
Tel: +43 1 20589-España
AbbVie Spain, S.L.U.
Tel: +34 91 384 09 Polska
AbbVie Sp.zo.o.
Tel: +48 22372 France
AbbVie
Tél: +33 AbbVie, Lda.
Tel: +351 AbbVie d.o.o.
Tel: +385 AbbVie S.r.l.
Tel: +40 21 529 30 Ireland
AbbVie Limited
Tel: +353 AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o.
Tel:+386 Vistor hf.
Tel: +354 535 Slovenská republika
AbbVie s.r.o.
Tel: +421 2 5050 Italia
AbbVie S.r.l.
Tel: +39 06 Suomi/Finland
AbbVie Oy
Puh/Tel: +358 Lifepharma Τηλ: +357 22 34 74 Sverige
AbbVie AB
Tel: +46 AbbVie SIA
Tel: +371 United KingdomAbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: +44 Další zdroje informací
Podrobné informaceotomto léčivém přípravku jsoukdispozici na webové stránce Evropské agentury
pro léčivé přípravkyhttp://www.ema.europa.eu.