KIMMTRAK 100 ΜG/0,5 ML INF. SOL. (CONC.) I.V. VIAL - Package insert

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ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle
Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind
aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von
Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

KIMMTRAK 100 Mikrogramm/0,5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine 0,5-ml-Durchstechflasche enthält 100 Mikrogramm Tebentafusp, entsprechend einer
Konzentration von 200 μg/ml vor der Verdünnung.

Tebentafusp ist ein Fusionsprotein, das mittels rekombinanter DNA-Technologie in Escherichia-coli-
Zellen hergestellt wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung in einer Einzeldosis-Durchstechflasche.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

KIMMTRAK wird angewendet als Monotherapie bei der Behandlung von HLA(humanes Leukozyten-
Antigen)-A*02:01-positiven erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem uvealem
Melanom.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

KIMMTRAK darf nur unter Anweisung und Aufsicht eines Arztes verabreicht werden, der über
Erfahrung in der Anwendung von Krebsmedikamenten verfügt und in der Lage ist, das Zytokin-
Freisetzungssyndrom in einem Umfeld zu behandeln, in dem eine vollständige Ausrüstung zur
Reanimation unmittelbar zur Verfügung steht. Es wird empfohlen, zumindest die ersten drei
KIMMTRAK-Infusionen in einem stationären Umfeld zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.4).

Mit KIMMTRAK behandelte Patienten müssen einen HLA-A*02:01-Genotyp aufweisen, der mittels
eines validierten HLA-Genotypisierungsassays nachgewiesen wurde.

Dosierung

Die empfohlene Dosis KIMMTRAK beträgt 20 Mikrogramm an Tag 1, 30 Mikrogramm an Tag 8,
68 Mikrogramm an Tag 15 und danach 68 Mikrogramm einmal wöchentlich (siehe Abschnitt 6.6). Die
Behandlung mit KIMMTRAK sollte fortgesetzt werden, solange dies für den Patienten einen
klinischen Vorteil darstellt und keine unzumutbare Toxizität auftritt (siehe Abschnitt 5.1).

Prämedikation

Zur Minimierung des Risikos einer mit dem Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) assoziierten
Hypotonie ist auf Grundlage der klinischen Bewertung und des Volumenstatus des Patienten vor
Beginn der KIMMTRAK-Infusion diesem Flüssigkeit intravenös zu verabreichen.

Bei Patienten, die wegen einer bestehenden Nebenniereninsuffizienz systemische Kortikosteroide im
Rahmen einer Erhaltungstherapie erhalten, ist wegen des Risikos einer Hypotonie eine Anpassung der
Kortikosteroid-Dosis zu erwägen.

Dosisanpassungen

Verringerungen der Dosis von KIMMTRAK werden nicht empfohlen. Zur Behandlung von
Nebenwirkungen sollte die Gabe von KIMMTRAK wie in Tabelle 1 und Tabelle 2 aufgeführt
ausgesetzt oder beendet werden.

Wird ein CRS vermutet, ist dieses hinsichtlich der Symptome zu bestätigen und umgehend gemäß der
in Tabelle 1 aufgeführten Empfehlungen zu behandeln. Die Behandlungsleitlinie bei akuten
Hautreaktionen ist in Tabelle 2 beschrieben.

Tabelle 1: CRS-Einstufung und Behandlungsleitlinie
CRS-Grad* Behandlung
Grad Temperatur ≥ 38 °C

Keine Hypotonie oder Hypoxie
• Behandlung fortsetzen und symptomatische
Unterstützung leisten. Auf Anstieg des CRS-
Schweregrads überwachen.
Grad Temperatur ≥ 38 °C

Hypotonie, die mit Flüssigkeitsgabe
behandelbar ist und keine Vasopressoren
erfordert

Sauerstoffversorgung beinhaltet Nasenkanüle
mit geringer Durchflussrate (Sauerstoffzufuhr
≤ 6 l/min) oder Blow-by

• Behandlung fortsetzen und bei Bedarf
intravenöse Bolusgabe von Flüssigkeiten und
Sauerstoff mittels Nasenkanüle mit geringer
Durchflussrate oder Blow-by.

• Sollten sich Hypotonie und Hypoxie nicht
innerhalb von 3 Stunden verbessern oder das
CRS verschlimmern, sind hochdosierte
Kortikosteroide (z. B. 2 mg/kg/Tag
Methylprednisolon oder Äquivalent)
intravenös zu verabreichen.

• Bei einem CRS vom Grad 2, das andauert
(Dauer: 2-3 Stunden) oder erneut auftritt
(Auftreten eines CRS vom Grad ≥ 2 bei mehr
als einer Dosis), sind Kortikosteroide als
Prämedikation (z. B. 4 mg Dexamethason
oder Äquivalent) mindestens 30 Minuten vor
der nächsten Dosis zu verabreichen.
CRS-Grad* Behandlung
Grad Temperatur ≥ 38 °C

Vasopressor mit oder ohne Vasopressin
erforderlich

Nasenkanüle mit hoher Durchflussrate
(Sauerstoffzufuhr > 6 l/min), Gesichtsmaske,
Non-Rebreather-Maske oder Venturi-Maske
erforderlich

• KIMMTRAK absetzen, bis CRS und
Folgeerscheinungen abgeklungen sind.

• Hochdosierte Kortikosteroide (z. B.
mg/kg/Tag Methylprednisolon oder
Äquivalent) intravenös verabreichen.

• Bei Bedarf Tocilizumab verabreichen.
- Patientengewicht ≤ 30 kg: 1 Stunde
12 mg/kg intravenös
- Patientengewicht ≥ 30 kg: 1 Stunde 8 mg/kg
intravenös (Höchstdosis 800 mg)

• KIMMTRAK mit der gleichen Dosis
fortsetzen (d. h. nicht erhöhen, wenn während
initialer Dosiserhöhung CRS vom Grad auftrat; Erhöhung fortsetzen, sobald Dosis
vertragen wird).

• Bei einem CRS vom Grad 3 sind
Kortikosteroide als Prämedikation (z. B. 4 mg
Dexamethason oder Äquivalent) mindestens
30 Minuten vor der nächsten Dosis zu
verabreichen.

Grad Temperatur ≥ 38 °C

Mehrere Vasopressoren erforderlich
(ausgenommen Vasopressin)
Überdruck (z. B. CPAP, BiPAP, Intubation und
mechanische Beatmung) erforderlich.
• KIMMTRAK permanent absetzen.

• Kortikosteroide (z. B. 2 mg/kg/Tag
Methylprednisolon oder Äquivalent)
intravenös verabreichen.
* Basierend auf Konsensus-Richtlinien zur graduellen Einstufung des CRS durch die American
Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) (Lee et.al 2019).
Tabelle 2: Behandlungsempfehlungen und Dosisanpassungen bei akuten Hautreaktionen
Nebenwirkungen Schweregrada Behandlung
Akute Hautreaktionen
(siehe Abschnitt 4.4)
Grad 2 • KIMMTRAK absetzen bis
Erreichen von Grad ≤ 1 oder
Ausgangswert.

• Anwendung einer Anti-Juckreiz-
Behandlung (z. B. nicht sedierende,
langwirksame Antihistaminika).

• Topische Kortikosteroide anwenden
zur symptomatischen Behandlung
von Ausschlag, der nicht auf eine
Anti-Juckreiz-Behandlung
anspricht.

• Bei anhaltenden Symptomen
systemische Steroide anwenden.

• Dosiserhöhung von KIMMTRAK
fortsetzen, wenn derzeitige Dosis
weniger als 68 μg beträgt, oder mit
gleicher Dosishöhe fortsetzen, wenn
Dosiserhöhung abgeschlossen
wurde.

Grad 3 • KIMMTRAK absetzen bis
Erreichen von Grad ≤ 1 oder
Ausgangswert.

• Anwendung topischer und oraler
Kortikosteroide.

• Bei anhaltenden Reaktionen, die
nicht auf orale Steroide ansprechen,
intravenöse Kortikosteroide (z. B.
mg/kg/Tag Methylprednisolon
oder Äquivalent) in Erwägung
ziehen.

• KIMMTRAK mit der gleichen
Dosis fortsetzen (d. h. nicht
erhöhen, wenn während initialer
Dosiserhöhung CRS vom Grad auftrat; Erhöhung fortsetzen, sobald
Dosis vertragen wird).

Grad 4 • KIMMTRAK permanent absetzen.

• Kortikosteroide (z. B. 2 mg/kg/Tag
Methylprednisolon oder
Äquivalent) intravenös
verabreichen.

a Basierend auf National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events
(CTCAE) Version 4.03 (NCI CTCAEv4.03).

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von KIMMTRAK bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es
liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Nierenfunktionsstörungen

Basierend auf Analysen zur Sicherheit und Wirksamkeit ist bei Patienten mit leichten bis
mittelschweren Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit
schweren Nierenfunktionsstörungen können aufgrund ungenügender pharmakokinetischer Daten keine
Dosisempfehlungen gemacht werden. Die Dosierung bei Patienten mit schweren
Nierenfunktionsstörungen ist daher mit Vorsicht und sorgfältiger Überwachung vorzunehmen (siehe
Abschnitt 5.2).

Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese

KIMMTRAK wurde nicht bei Patienten mit signifikanten Herzerkrankungen in der Anamnese
untersucht. Patienten mit Herzerkrankungen, QT-Verlängerung und Risikofaktoren für
Herzinsuffizienz sind sorgfältig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

KIMMTRAK ist zur intravenösen Anwendung vorgesehen. Die empfohlene Infusionsdauer beträgt bis 20 Minuten.

KIMMTRAK muss für intravenöse Infusionen mit 0,9 % (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösung,
die Humanalbumin enthält, verdünnt werden. Jede Durchstechflasche KIMMTRAK ist nur als
Einzeldosis vorgesehen. Die Durchstechflasche mit KIMMTRAK darf nicht geschüttelt werden.

Hinweise zur Verdünnung und Anwendung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.6.

Die ersten drei Behandlungsdosen

Die ersten drei Dosen KIMMTRAK sind in einem stationären Umfeld zu verabreichen, mit
Überwachung auf Anzeichen und Symptome des CRS über Nacht für mindestens 16 Stunden.
Vitalzeichen sind vor Dosisgabe und danach mindestens alle 4 Stunden bis zum Abklingen der
Symptome zu überwachen. Sofern klinisch angezeigt, ist eine häufigere Überwachung oder
Verlängerung des Krankenhausaufenthalts vorzunehmen.

Wenn während einer der ersten drei KIMMTRAK-Infusionen bei Patienten eine Hypotonie vom
Grad 3 oder 4 auftritt, sind die Patienten bei den darauffolgenden drei Infusionen mindestens
Stunden lang jeweils stündlich in einem ambulanten Umfeld zu kontrollieren.

Anschließende Behandlungsdosen

Sobald eine Dosis von 68 μg vertragen wird, (d. h. keine Hypotonie vom Grad ≥ 2, die eine
medizinische Intervention erfordert), können Folgedosen in geeigneten ambulanten
Versorgungseinrichtungen verabreicht werden. Patienten sind nach jeder Infusion mindestens
60 Minuten zu beobachten. Patienten, die mindestens 3 Monate lang ambulant mit KIMMTRAK
behandelt wurden, ohne dass es zu Unterbrechungen kam, die länger als 2 Wochen dauerten, kann die
ambulante Kontrolle anschließender Dosisgaben nach jeder Infusion auf ein Minimum von
30 Minuten verringert werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des
Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert
werden.

Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS)

Bei den meisten Patienten trat nach Tebentafusp-Infusionen das CRS auf. Die Diagnose des CRS
wurde meistens aufgrund von Fieber gestellt, gefolgt von Hypotonie und selten Hypoxie. Andere
häufig beobachtete Symptome des CRS waren Schüttelfrost, Übelkeit, Erbrechen, Ermüdung und
Kopfschmerzen.

In den meisten Fällen setzte das CRS am Tag der Infusionsgabe ein und klang innerhalb eines
medianen Zeitraums von 2 Tagen wieder ab. In nahezu allen CRS-Fällen trat Fieber auf, wobei die
Körpertemperatur bei diesen Patienten üblicherweise innerhalb der ersten 8 Stunden nach der
Tebentafusp-Infusion anstieg. CRS führte nur selten (1,2 %) zum Absetzen der Behandlung.

Die Überwachung der Patienten auf Anzeichen oder Symptome des CRS für mindestens 16 Stunden
nach den ersten drei Tebentafusp-Infusionen muss im stationären Umfeld mit sofortigem Zugang zu
Arzneimitteln und Ausrüstung zur Reanimation erfolgen, um das CRS behandeln zu können. Bei
Feststellung eines CRS ist eine sofortige Behandlung mit unterstützenden Maßnahmen einzuleiten,
darunter Antipyretika, intravenös verabreichte Flüssigkeiten, Tocilizumab oder Kortikosteroide, um
eine Steigerung bis hin zu schweren oder lebensbedrohlichen Ereignissen zu verhindern. Patienten
sind bis zum Abklingen der Reaktionen zu überwachen.

Bei Folgedosen sind Patienten nach der Behandlung engmaschig zu überwachen, um Anzeichen und
Symptome des CRS zeitnah zu erkennen (siehe Abschnitt 4.2, Art der Anwendung). Bei Patienten mit
Komorbiditäten, einschließlich kardiovaskulären Erkrankungen, kann ein erhöhtes Risiko für
Folgeerscheinungen des CRS bestehen.

Die Behandlung mit Tebentafusp wurde bei Patienten mit klinisch signifikanten Herzerkrankungen
nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Abhängig von der Länge und dem Schweregrad des CRS ist die
Behandlung mit Tebentafusp zu unterbrechen oder zu beenden (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1).

Akute Hautreaktionen

Unter Tebentafusp-Infusionen wurden akute Hautreaktionen berichtet, die möglicherweise auf den
Wirkmechanismus und die gp100-Expression in normalen Melanozyten der Haut zurückzuführen sind.
Akute Hautreaktionen umfassten hauptsächlich Ausschlag, Pruritus, Erythem und Hautödem (siehe
Abschnitt 4.8).

Üblicherweise traten akute Hautreaktionen nach jeder der ersten drei Tebentafusp-Infusionen auf und
nahmen mit der Zeit an Schwere und Häufigkeit ab. Die meisten Symptome klangen ohne Gabe von
systemischen Kortikosteroiden und ohne Langzeitfolgen ab.

Akute Hautreaktionen können mit Antihistaminika und topischen Kortikosteroiden behandelt werden.
Bei anhaltenden oder schweren Symptomen ist die Anwendung systemischer Steroide zu erwägen. Die
Behandlung von Anzeichen und Symptomen von Hautreaktionen kann zum vorübergehenden
Aufschieben nachfolgender Tebentafusp-Behandlungen führen (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 2).

Herzerkrankungen

Herzerkrankungen wie Sinustachykardie und Arrhythmien wurden bei Patienten beobachtet, die mit
Tebentafusp behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit vorbestehenden
kardiovaskulären Erkrankungen kann ein erhöhtes Risiko für Folgeerscheinungen des CRS bestehen,
weshalb sie sorgfältig zu überwachen sind. Treten bei einem Patienten Anzeichen oder Symptome von
kardialen Ereignissen auf, sind diese zu untersuchen und umgehend zu behandeln. Darüber hinaus ist
bei zugrundeliegendem CRS als auslösender Faktor eine angemessene Behandlung einzuleiten.

Nach einer Behandlung mit Tebentafusp wurden Fälle einer Verlängerung des QT-Intervalls berichtet
(siehe Abschnitt 4.8). Die Behandlung mit Tebentafusp sollte bei Patienten mit einer Verlängerung des
QT-Intervalls in der Anamnese oder einer entsprechenden Veranlagung sowie bei Patienten, die
Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, mit Vorsicht erfolgen.

Bei allen Patienten sollte vor der Behandlung mit Tebentafusp und nach Beginn der Behandlung
innerhalb der ersten 3 Wochen und danach je nach klinischer Indikation ein Elektrokardiogramm
(EKG) aufgezeichnet werden. Die Behandlung mit Tebentafusp ist auszusetzen, wenn QTcF 500 ms
übersteigt oder um ≥ 60 ms gegenüber dem Ausgangswert ansteigt. Außerdem sind alle
zugrundeliegenden auslösenden Faktoren, einschließlich Elektrolytstörungen, zu behandeln. Die
Behandlung ist fortzusetzen, sobald sich das QTcF-Intervall auf < 500 ms verbessert oder die
Abweichung gegenüber dem Ausgangswert < 60 ms beträgt. Abhängig von der Länge und dem
Schweregrad des kardialen Ereignisses und damit einhergehendem CRS ist die Behandlung mit
Tebentafusp zu unterbrechen oder zu beenden (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1).

Verhütung

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis
Tebentafusp eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d. h., es ist nahezu
„natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Mit Tebentafusp wurden keine formellen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen
durchgeführt.

Die Einleitung einer Behandlung mit Tebentafusp führt zur vorübergehenden Freigabe von Zytokinen,
was CYP450-Enzyme unterdrücken kann. Das höchste Risiko für Arzneimittelwechselwirkungen
besteht jeweils während der ersten 24 Stunden nach den ersten drei Dosen Tebentafusp bei Patienten,
die gleichzeitig CYP450-Substrate erhalten, und zwar insbesondere dann, wenn diese eine geringe
therapeutische Breite aufweisen. Diese Patienten sind auf das Auftreten von Toxizität (z. B. Warfarin)
bzw. die Arzneimittelkonzentrationen (z. B. Ciclosporin) zu überwachen. Bei Bedarf ist die Dosis
gleichzeitig angewendeter Arzneimittel anzupassen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Tebentafusp und mindestens
Woche nach der letzten Tebentafusp-Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Tebentafusp bei Schwangeren vor. Mit
Tebentafusp wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktion durchgeführt (siehe
Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Tebentafusp während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen
Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist vor Einleitung
einer Behandlung mit Tebentafusp der Schwangerschaftsstatus zu bestimmen.

Stillzeit

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Tebentafusp/Metabolite in die Muttermilch
übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll
während der Behandlung mit Tebentafusp unterbrochen werden.

Fertilität

Mit Tebentafusp wurden keine Studien zur Fertilität durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3). Die Wirkung
von Tebentafusp auf die männliche und weibliche Fertilität ist nicht bekannt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen

Tebentafusp hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen bei mit KIMMTRAK behandelten Patienten waren Zytokin-
Freisetzungssyndrom (88 %), Ausschlag (85 %), Fieber (79 %), Pruritus (72 %), Ermüdung (66 %),
Übelkeit (56 %), Schüttelfrost (55 %), Abdominalschmerz (49 %), Ödem (49 %), Hypo-
/Hyperpigmentierung (48 %), Hypotonie (43 %), trockene Haut (35 %), Kopfschmerzen (32 %) und
Erbrechen (34 %).

Bei 4 % der behandelten Patienten führten Nebenwirkungen zum permanenten Absetzen von
KIMMTRAK. Die häufigste Nebenwirkung, die zum Absetzen von KIMMTRAK führte, war das
Zytokin-Freisetzungssyndrom.

Nebenwirkungen, die zu mindestens einem Aussetzen der Dosis führten, traten bei 26 % der mit
KIMMTRAK behandelten Patienten auf (wöchentliche Dosisgabe), mit einem Median von einer
ausgesetzten Dosis. Nebenwirkungen, die bei ≥ 2 % der Patienten ein Aussetzen der Dosis erforderten,
waren Ermüdung (3 %; Grad 1-3), Fieber (2,7 %; Grad 1-3), Alaninaminotransferase erhöht (2,4 %;
Grad 1-4), Aspartataminotransferase erhöht (2,4 %; Grad 1-3), Abdominalschmerz (2,1 %; Grad 1-3)
und Lipase erhöht (2,1 %; Grad 1-3).

Bei 4,2 % in der mit KIMMTRAK behandelten Patientengruppe führten Nebenwirkungen zu
mindestens einer Dosisänderung. Nebenwirkungen, die bei ≥ 1 % der Patienten eine Dosisänderung
erforderten, waren Zytokin-Freisetzungssyndrom (1,9 %; Grad 1-3) und Hypotonie (1,1 %; Grad 2-4).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Tabelle 3 fasst die Nebenwirkungen zusammen, die in zwei klinischen Studien (IMCgp100-102 und
IMCgp100-202) bei 378 Patienten mit metastasiertem uvealem Melanom auftraten, die das
empfohlene Dosierungsschema von KIMMTRAK in Form von 20 Mikrogramm an Tag 1,
30 Mikrogramm an Tag 8, 68 Mikrogramm an Tag 15 und danach 68 Mikrogramm wöchentlich
erhielten.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist nach MedDRA-Systemorganklassen (SOC) und bevorzugter
Terminologie geordnet. Häufigkeiten aufgetretener Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehr
häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000,
< 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen in
absteigender Reihenfolge des Schweregrads angegeben.

Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten, die KIMMTRAK als Monotherapie erhielten
Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig Nasopharyngitis
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr häufig Zytokin-FreisetzungssyndromStoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig Appetit vermindert, Hypomagnesiämie,
Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hypokaliämie
Gelegentlich Tumorlysesyndrom
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig Schlaflosigkeit
Häufig Angst
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig Kopfschmerzen2, Schwindelgefühl, Parästhesie
Häufig Geschmacksstörung
Herzerkrankungen
Sehr häufig TachykardieHäufig Arrhythmie2, VorhofflimmernGelegentlich Angina pectoris2, HerzinsuffizienzGefäßerkrankungen
Sehr häufig Hypotonie2, Flush, Hypertonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig Husten, Dyspnoe
Häufig Schmerzen im Oropharynx, HypoxieErkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig Übelkeit2, Erbrechen2, Diarrhoe,
Abdominalschmerz, Obstipation, Dyspepsie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig Ausschlag, Pruritus, trockene Haut, Hypo-
/Hyperpigmentierung4, Erythem
Häufig Alopezie, nächtliche Schweißausbrüche
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig Arthralgie, Rückenschmerzen, Myalgie,
Schmerz in einer Extremität
Häufig Muskelspasmen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig Fieber2, Ermüdung3, Schüttelfrost2, Ödem5,
grippeähnliche Erkrankung
Untersuchungen
Sehr häufig Aspartataminotransferase erhöht,
Alaninaminotransferase erhöht, Bilirubin im
Blut erhöht, Lipase erhöht, Anämie,
Lymphozytenzahl erniedrigt, Phosphat im Blut
erniedrigt, Kreatinin im Blut erhöht
Häufig Amylase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase
erhöht, Leukozytenzahl erhöht, alkalische
Phosphatase im Blut erhöht, Glukose im Blut
erhöht
Gelegentlich Elektrokardiogramm QT verlängert
CRS wurde entsprechend den Konsensus-Richtlinien zur graduellen Einstufung des CRS durch die
ASTCT adjudiziert (Lee et.al 2019). Es wird ein adjudiziertes CRS verwendet anstelle eines durch
Prüfärzte berichteten CRS.
Einige Ereignisse können mit CRS assoziiert sein oder davon unabhängig berichtete Ereignisse.
Einschließlich Ermüdung und Asthenie.
Einschließlich erworbene Pigmentlosigkeit der Haare, Ephelides, Verfärbung von Wimpern,
Hypopigmentierung der Wimpern, Änderungen der Haarfarbe, Lentigo, Pigmentierungsstörung,
Netzhautdepigmentierung, Hautdepigmentierung, Hautverfärbung, Hauthyperpigmentierung,
Hauthypopigmentierung, Lentigo solaris, Vitiligo.
Einschließlich Augenödem, Schwellung des Auges, Augenlidödem, Schwellung um die Augenhöhle,
Periorbitalödem, Schwellung des Augenlids, Pharynxödem, Lippenödem, geschwollene Lippe,
Gesichtsödem, generalisiertes Ödem, lokalisiertes Ödem, Ödem, peripheres Ödem, periphere
Schwellung, Schwellung, geschwollenes Gesicht.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS)

In der klinischen Studie IMCgp100-202 kam es bei 89 % der mit KIMMTRAK behandelten Patienten
zu einem Zytokin-Freisetzungssyndrom (adjudiziert entsprechend den Konsensus-Richtlinien zur
graduellen Einstufung durch ASTCT 2019). Unter der CRS-Gesamtinzidenz waren 12 % der
Ereignisse vom Grad 1, 76 % vom Grad 2 und 0,8 % vom Grad 3. Die am häufigsten beobachteten
Symptome des CRS waren Schüttelfrost, Übelkeit, Erbrechen, Ermüdung, Hypotonie und
Kopfschmerzen. Ereignisse vom Grad 3, die im Zusammenhang mit dem CRS beobachtet werden
können, sind Tachykardie, Hypoxie, Angina pectoris, Vorhofflattern und Funktionsstörung des linken
Ventrikels.

Die Mehrheit (84 %) der CRS-Episoden begann am Tag der Infusionsgabe. Die mediane Zeit bis zum
Abklingen des CRS lag bei 2 Tagen. CRS führte nur selten (1,2 %) zum Absetzen der Behandlung.
Alle CRS-Symptome bildeten sich zurück und waren meistens behandelbar mit intravenöser
Flüssigkeitsgabe, Antipyretika oder einer Einzeldosis Kortikosteroide. Zwei Patienten (0,8 %)
erhielten Tocilizumab.

Informationen zum klinischen Management des CRS sind in Abschnitt 4.2, Tabelle 1, zu finden.

Akute Hautreaktionen

In der Studie IMCgp100-202 traten bei 91 % der mit KIMMTRAK behandelten Patienten akute
Hautreaktionen auf, darunter Ausschlag aller Grade (83 %), Pruritus (69 %), Erythem (25 %) und
Hautödem (27 %). Die meisten Hautreaktionen waren vom Grad 1 (28 %) oder 2 (44 %), und bei
einigen mit KIMMTRAK behandelten Patienten kam es zu Ereignissen vom Grad 3 (21 %). Bei den
Patienten, bei denen Ausschlag beobachtet wurde, handelte es sich häufig um Ausschlag (55 %),
makulopapulösen Ausschlag (31 %) und Exfoliation der Haut (21 %). Nebenwirkungen vom Grad 3 in
Form von Ausschlag wurden bei 5 % der Patienten berichtet und umfassten Ausschlag (2,4 %) und
makulopapulösen Ausschlag (1,6 %).

Üblicherweise traten akute Hautreaktionen nach jeder der ersten drei KIMMTRAK-Infusionen auf,
wobei die Häufigkeit der Reaktionen vom Grad ≥ 3 abnahm (Dosis 1: 17 %, Dosis 2: 10 %, Dosis 3:
%, Dosis 4: 3 %). Die mediane Zeit bis zum Einsetzen akuter Hautreaktionen betrug 1 Tag bei mit
KIMMTRAK behandelten Patienten, die mediane Zeit bis zur Verbesserung auf Grad ≤ 1 betrug
Tage.

Informationen zum klinischen Management akuter Hautreaktionen sind in Abschnitt 4.2, Tabelle 2, zu
finden.

Erhöhte Leberenzymwerte

In der Studie IMCgp100-202, in der 95 % der Patienten bereits Lebermetastasen aufwiesen, war bei
65 % der mit KIMMTRAK behandelten Patienten eine Erhöhung von ALT/AST auf Grad ≥ 1 zu
beobachten. Erhöhungen des Bilirubins wurden bei 27 % der Patienten berichtet, wobei diese
hauptsächlich mit einer Größenzunahme der Lebermetastasen assoziiert waren. Die Mehrheit der
ALT/AST-Erhöhungen auf Grad 3 oder 4 trat im Allgemeinen während der ersten 3 KIMMTRAK-
Infusionen auf. Bei den meisten Patienten mit ALT/AST-Erhöhungen auf Grad 3 oder 4 verbesserten
sich diese innerhalb von 7 Tagen auf Grad ≤ 1.

Immunogenität

Behandlungsbedingte ADA (Antikörper gegen Arzneimittel) gegen Tebentafusp wurden bei 33 %
bzw. 29 % der Patienten, die Tebentafusp erhielten, in Studie IMCgp100-102 bzw. Studie
IMCgp100-202 im gesamten Dosisbereich nachgewiesen. Der mediane Zeitraum bis zur ADA-
Bildung betrug 6 bis 9 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Tebentafusp.

Es lagen keine Hinweise zur Auswirkung von ADA auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von
Tebentafusp vor, auch wenn die geringe Anzahl an Patienten, die einen hohen ADA-Titer aufwiesen,
keine belastbaren Schlussfolgerungen hinsichtlich der klinischen Bedeutung zulässt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über
das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es liegen keine Informationen zu Überdosierungen von Tebentafusp vor. Im Fall einer Überdosierung
müssen Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht und
eine angemessene symptomatische Behandlung umgehend eingeleitet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel,
ATC-Code: noch nicht zugewiesen

Wirkmechanismus

Tebentafusp ist ein bispezifisches Fusionsprotein, das aus einem T-Zell-Rezeptor (TCR;
Steuerdomäne) besteht, der mit einem Antikörperfragment fusioniert ist, das an CD(Differenzierungsgruppe 3; Effektordomäne) bindet. Das TCR-Ende bindet mit hoher Affinität an ein
gp100-Peptid, das auf der Zelloberfläche von Tumorzellen des uvealen Melanoms vom humanen
Leukozyten-Antigen-A*02:01 (HLA-A*02:01) präsentiert wird. Die Effektordomäne bindet an den
CD3-Rezeptor der polyklonalen T-Zellen.

Bei Bindung der TCR-Steuerdomäne von Tebentafusp an Uveamelanomzellen und der CDEffektordomäne an polyklonale T-Zellen wird eine immunologische Synapse gebildet. Diese
immunologische Synapse führt zur Umleitung und Aktivierung polyklonaler T-Zellen, und zwar
unabhängig von deren ursprünglichen TCR-Spezifität. Tebentafusp-aktivierte polyklonale T-Zellen
setzen inflammatorische Zytokine und zytolytische Proteine frei, was zur direkten Lyse von
Tumorzellen des Uveamelanoms führt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Nach der Behandlung mit Tebentafusp wurde eine vorübergehende und klinisch nicht signifikante
Verringerung der Lymphozytenzahl im Blut beobachtet. Die Verringerung der Lymphozyten erfolgte
nach Gabe der ersten 3 Dosen am jeweiligen Folgetag und kehrte vor Gabe der Folgedosen auf den
Ausgangswert zurück.

Nach der Behandlung mit Tebentafusp wurden in Proben, die nach Gabe der ersten drei Dosen
genommen wurden, vorübergehende Anstiege der Serumspiegel von entzündungsfördernden
Zytokinen und Chemokinen beobachtet. Maximalspiegel wurden 8 bis 24 Stunden nach der
Behandlung mit Tebentafusp beobachtet, und die Spiegel kehrten vor Gabe der Folgedosen auf den
Ausgangswert zurück.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Studie IMCgp100-202: Zuvor unbehandeltes metastasiertes uveales Melanom

Bei der Studie IMCgp100-202 handelte es sich um eine randomisierte, unverblindete, multizentrische
Studie, in die Patienten mit HLA-A*02:01-positivem metastasiertem Uveamelanom aufgenommen
wurden, die zuvor keine systemische Therapie erhalten hatten. Die Patienten durften zuvor keine
systemische Behandlung oder lokale (die Leber betreffende) Therapie des metastasierten
Uveamelanoms erhalten haben, mit Ausnahme einer vorherigen chirurgischen Resektion der
oligometastasierten Erkrankung. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn innerhalb von 6 Monaten vor
Behandlungsbeginn symptomatische oder unbehandelte Hirnmetastasen, symptomatische kongestive
Herzinsuffizienz, nach der Fridericia-Formel korrigiertes QT-Intervall (QTcF) > 470 ms oder
kongenitales Long-QT-Syndrom, akuter Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris vorlagen.

Die Patienten erhielten randomisiert (2:1) entweder Tebentafusp wöchentlich als intravenöse Infusion
gemäß dem empfohlenen intraindividuellen Dosierungsschema (Abschnitt 4.2) oder eine durch den
Prüfarzt ausgewählte Behandlung (Pembrolizumab, Ipilimumab oder Dacarbazin) in den zugelassenen
Dosen des jeweiligen Arzneimittels bis zur Krankheitsprogression oder zum Auftreten unzumutbarer
Toxizität.

Die Patienten konnten mit Tebentafusp, Pembrolizumab oder Ipilimumab über die
Krankheitsprogression hinaus behandelt werden, wenn sie nach Ansicht des Prüfarztes klinisch stabil
waren, einen klinischen Nutzen daraus zogen und keine Anzeichen unzumutbarer Toxizität zeigten.
Behandlungsunterbrechungen von bis zu 2 aufeinanderfolgenden Wochen waren erlaubt. Die
Randomisierung war stratifiziert nach Lactatdehydrogenase(LDH)-Status, einem bekannten
prognostischen Faktor für nicht resektierbare oder metastasierte Uveamelanome.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS) bei allen in der Studie
randomisierten Patienten. Eine Beurteilung des Tumors wurde alle 12 Wochen durchgeführt. Ein
weiterer Wirksamkeitsendpunkt war das durch den Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben
(PFS). Insgesamt wurden 378 Patienten randomisiert. 252 wurden der Tebentafusp-Gruppe zugeteilt
und 126 der Gruppe, die eine durch den Prüfarzt ausgewählte Behandlung (Pembrolizumab: 82 %;
Ipilimumab: 12 %; oder Dacarbazin: 6 %) erhielt. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich: 92 Jahre), darunter 49,5 % ≥ 65 Jahre, 87 % der Patienten waren weiß, 50 % waren weiblich. Der
Ausgangswert des ECOG-Performance-Status betrug 0 (72 %), 1 (20,4 %) oder 2 (0,3 %); 36 %
wiesen erhöhte LDH-Spiegel auf und 95 % hatten Lebermetastasen.

In dieser Studie, IMCgp100-202, erhielten 43 % der Patienten eine Behandlung mit Tebentafusp über
die Progression hinaus, ohne dass neue Sicherheitssignale identifiziert wurden. Die mediane
Behandlungsdauer mit Tebentafusp über die Progression hinaus betrug 8 Wochen. 21,5 % aller
während der Studie verabreichten Tebentafusp-Infusionen wurden nach der Progression verabreicht.

Nach Vollendung der primären Wirksamkeitsanalyse durften Patienten aus der Gruppe, die eine durch
den Prüfarzt ausgewählte Behandlung erhielt, in die mit Tebentafusp behandelte Gruppe wechseln. Bei
einer medianen Nachbeobachtungszeit von 22,4 Monaten favorisierte das aktualisierte
Gesamtüberleben weiterhin die mit Tebentafusp behandelte Gruppe (HR = 0,58; 95%-KI 0,44; 0,77).
Zum Zeitpunkt der Analyse waren 16 Patienten in die mit Tebentafusp behandelte Gruppe gewechselt.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 und Abbildung 1 zusammengefasst.

Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse der Studie IMCgp100-Primäre und sekundäre
Endpunkte
KIMMTRAK
(n = 252)
Durch Prüfarzt
ausgewählte Behandlung
(n = 126)
Gesamtüberleben (OS)Anzahl Todesfälle 87 (34,5 %) 63 (50 %)
Median Monate (95%-KI) 21,7 (18,6; 28,6) 16,0 (9,7; 18,4)
HR (95%-KI)2, 4 0,51 (0,37; 0,71)
Stratifizierter Log-Rank p-Wert2 p = < 0,Progressionsfreies Überleben (PFS)3, Anzahl (%) der Patienten mit
Ereignis 198 (78,6 %) 97 (77 %)
Median in Monaten (95%-KI) 3,3 (3,0; 5,0) 2,9 (2,8; 3,0)
HR (95%-KI)4 0,73 (0,58; 0,94)
Stratifizierter Log-Rank p-Wert2 p = 0,Objektive Ansprechrate (ORR)n (%) 26 (10,3) 6 (4,8)
95%-KI 6,9; 14,8 1,8; 10,Komplette Remission (CR) 1 (0,4) Partielle Remission (PR) 25 (9,9) 6 (4,8)
Stabile Erkrankung (SD)5 52 (20,6) 16 (12,7)
Mediane Dauer des
Ansprechens

Monate (95%-KI) 9,9 (5,6; 22,1) 9,7 (2,7; --)
KI = Konfidenzintervall, HR = Hazard Ratio
Bei einer vorher festgelegten Zwischenanalyse wurden 150 OS-Ereignisse beobachtet, und es wurde
ein Grenzwert für pzur Bestimmung der einsetzenden Wirksamkeit (0,006) durch eine Alpha-
Spending-Funktion nach Lan-DeMets mit einem Grenzwert vom O‘Brien-Fleming-Typ festgelegt.
Zweiseitiger p-Wert bezogen auf Log-Rank-Test stratifiziert nach LDH.
Beurteilt durch Prüfarzt anhand RECIST-v1.1-Kriterien.
Hazard Ratio basiert auf proportionalem Hazard-Modell stratifiziert nach LDH-Status.
Bezogen auf ≥ 24 Wochen.
Aktualisiert anhand aller Patienten, die eine Gelegenheit für mindestens 3 radiografische
Beurteilungen hatten

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben in der Studie IMCgp100-

Studie IMCgp100-102: Zuvor behandeltes metastasiertes uveales Melanom

Bei der Studie IMCgp100-102 handelte es sich um eine unverblindete, multizentrische Phase-II-Studie
mit 127 Patienten, die entsprechend dem in Abschnitt 4.2 empfohlenen Dosierungsschema behandelt
wurden. Die Patienten mussten HLA-A*02:01-positiv sein. Patienten waren geeignet, wenn sie nach
mindestens einer vorherigen die Leber betreffenden Therapie oder systemischen Therapie,
einschließlich Immuncheckpoint-Inhibitoren, nach Metastasenbildung eine Krankheitsprogression
erfahren hatten. Patienten wurden ausgeschlossen beim Vorliegen klinisch signifikanter
Herzerkrankungen und vorhandenen symptomatischen oder unbehandelten Hirnmetastasen.

Die Messung eines bedeutenden Wirksamkeitsendpunkts beinhaltete die bestätigte ORR, bewertet
durch eine unabhängige zentrale Beurteilung (ICR) anhand der Kriterien für die Bewertung des
Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren (RECIST) v1.1. Sekundäre
Wirksamkeitsendpunkte umfassten PFS, DCR, DOR und OS.

Das mediane Alter betrug 61 Jahre, 50,0 % waren weiblich, 99 % waren weiß, der ECOG-
Performance-Status betrug 0 (70 %) oder 1 (30 %) und 96 % der Patienten wiesen Lebermetastasen
auf. Vorherige Behandlungen umfassten Immuntherapie (73 % der Patienten), einschließlich
Immuncheckpoint-Inhibitoren (PD-1/PD-L1: 65 %; CTLA-4: 31 %), und die Leber betreffende
Therapien (45 %). Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie IMCgp100-102 sind in Tabelle zusammengefasst.

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens

KIMMTRAK
Durch Prüfarzt ausgewählte Behandlung
Anzahl der Risikopatienten
Zeit seit Randomisierung (Monat)
Durch Prüfarzt ählt
KIMMTRAK
Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse der Studie IMCgp100-Primäre und sekundäre Endpunkte KIMMTRAK
(n = 127)
Bestätigte objektive Ansprechrate1 6 (4,7 %)
(95%-KI) (1,8 %; 10 %)
Komplette Remission (CR) Partielle Remission (PR) 6 (4,7 %)
Stabile Erkrankung (SD)2 23 (18,1 %)
Mediane Dauer des Ansprechens
Monate (95%-KI) 8,7 (5,6; 24,5)
Bewertet durch unabhängige zentrale Beurteilung anhand RECIST-v1.1-Kriterien.
Bezogen auf ≥ 24 Wochen.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für KIMMTRAK eine Freistellung von der Verpflichtung
zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung
okulärer Melanome gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und
Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Pharmakokinetik von Tebentafusp scheint innerhalb eines Dosisbereichs von 20 μg bis 68 μg
linear und dosisproportional zu sein. Nach wöchentlicher intravenöser Infusion bei Patienten mit
metastasiertem Uveamelanom erreichte die maximale Plasmakonzentration (Cmax) 4,2-13,7 ng/ml
unmittelbar am Ende der Infusion (t = 0,5 Stunden). Bei einem wöchentlichen Dosierungsschema
zeigte sich unter den therapeutischen Zieldosen keine Akkumulation.

Verteilung

Tebentafusp zeigte keine umfangreiche Verteilung aber ein dem Blutvolumen vergleichbares
Verteilungsvolumen (5,25 l).

Biotransformation

Der Stoffwechselweg von Tebentafusp wurde bislang nicht untersucht. Es ist davon auszugehen, dass
Tebentafusp ähnlich wie andere therapeutische Proteine über katabolische Stoffwechselwege in kleine
Peptide und Aminosäuren abgebaut wird.

Elimination

Die Ausscheidung von Tebentafusp wurde bislang nicht vollständig untersucht. Aufgrund seiner
Molekülgröße, die nahe der Größenausschlussgrenze der glomerulären Filtration liegt, können geringe
Mengen Tebentafusp mit dem Urin ausgeschieden werden.

Nach der Anwendung von Tebentafusp bei Patienten mit metastasiertem Uveamelanom lag die
geschätzte systemische Clearance bei 4,29 l/Tag, mit einer terminalen Halbwertszeit von 6 bis
Stunden.

Besondere Patientengruppen

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte keine signifikante Auswirkung von Gewicht (bis 163 kg), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Alter (23 bis 91 Jahre) auf die Clearance von
Tebentafusp.

Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien zu Tebentafusp bei Patienten mit
Nierenfunktionsstörungen durchgeführt.

Bei Patienten mit leichten (Kreatinin-Clearance [CrCl] im Bereich von 60 bis 89 ml/min) bis
mittelschweren (CrCL im Bereich von 30 bis 59 ml/min) Nierenfunktionsstörungen wurde keine
Auswirkung auf die Sicherheits- oder Wirksamkeitsparameter festgestellt, und Dosisanpassungen
werden nicht empfohlen. Zu Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung liegen nur begrenzt
Daten vor (< 5 %) und zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) liegen
keine Informationen vor.

Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien zu Tebentafusp bei Patienten mit
Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass
ALT/AST-Ausgangswerte und -Erhöhungen während der Behandlung keinen Einfluss auf die
Pharmakokinetik von Tebentafusp hatten. Dosisanpassungen auf Grundlage der ALT/AST-Spiegel
werden nicht empfohlen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Tebentafusp ist ein humanspezifisches Protein, und es gibt keine relevanten Tierspezies, in denen die
präklinische Toxikologie von Tebentafusp überprüft werden könnte.

Studien zur Karzinogenität und Genotoxizität oder Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität von
Tebentafusp wurden nicht durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Citronensäure-Monohydrat (E 330)
Dinatriumhydrogenphosphat (E 339)
Mannitol (E 421)
Trehalose
Polysorbat 20 (E 432)
Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche

Jahre.

Nach dem Öffnen

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel nach dem Öffnen sofort verdünnt und infundiert
werden.

Nach Zubereitung der Infusionslösung

Die chemische und physikalische Stabilität nach der Zubereitung wurde für 24 Stunden bei 2 °C bis
°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wird es nicht sofort
verwendet, liegen Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Kühl lagern und transportieren (2 °C - 8 °C).
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Typ-I-Glas-Durchstechflasche, die 0,5 ml Konzentrat enthält, mit einem Brombutylstopfen und einem
Flip-off-Verschluss aus Aluminium/Kunststoff.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu beseitigen.

Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen

Die Zubereitung der Infusionslösung hat durch eine medizinische Fachkraft unter angemessenen
aseptischen Bedingungen während der gesamten Handhabung dieses Arzneimittels zu erfolgen.

Die Verdünnung und Zubereitung von Dosierungslösungen hat unter sterilen Bedingungen zu
erfolgen.

Für die Dosiszubereitung der KIMMTRAK-Infusionslösung dürfen keine geschlossenen
Transfersysteme (CSTD) verwendet werden.

Parenteralia und Infusionsbeutel sind vor der Anwendung visuell auf Feststoffteilchen und Verfärbung
zu kontrollieren, wann immer Lösung und Behältnis dies erlauben.

Zubereitung

Vor der intravenösen Anwendung muss KIMMTRAK verdünnt werden.

Bevor KIMMTRAK für die Verabreichung zubereitet wird, müssen die folgenden
Verbrauchsmaterialien bereitgelegt werden:
• Sterile 1-ml-Spritzen mit Graduierung mit zwei Nachkommastellen.
• Sterile Nadeln.
• Humanalbumin; Konzentration je nach Verfügbarkeit. Verfügbare Konzentrationen sind etwa
% (40 g/l), 5 % (50 g/l), 20 % (200 g/l), 25 % (250 g/l).
• Ein 100-ml-Infusionsbeutel mit 0,9 % (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösung:
o Der Infusionsbeutel muss aus Polyolefin (PO) (wie etwa Polyethylen [PE] und
Polypropylen [PP]) oder Polyvinylchlorid (PVC) hergestellt sein.
• Ein steriles, pyrogenfreies 0,2-μm-Inlinefilter-Infusionsset mit geringer Proteinbindung zur
Anwendung des finalen Infusionsbeutels.

Verdünnung und Verabreichung

Für die Zubereitung der finalen KIMMTRAK-Dosis sind 2 Schritte erforderlich:

Schritt 1: Vorbereitung des Infusionsbeutels

Den Infusionsbeutel unter sterilen Bedingungen folgendermaßen vorbereiten:
a. Mit einer 1-ml-Spritze und einer sterilen Nadel das berechnete Volumen an Humanalbumin in die
Spritze aufziehen (siehe Tabelle 6 unten) und in den 100-ml-Infusionsbeutel mit 0,9 % (9 mg/ml)
Natriumchlorid-Injektionslösung geben, um eine Endkonzentration von 225 μg/ml bis 275 μg/ml
Humanalbumin zu erhalten.

Tabelle 6: Beispiele einer Humanalbumin-Konzentration und zulässige aufgezogene Volumina
Humanalbumin-Konzentration Zulässiger Volumenbereich zur Hinzugabe in einen
100-ml-Infusionsbeutel, um eine Humanalbumin-
Konzentration von 225 μg/ml bis 275 μg/ml zu
erhalten
% (40 g/l) 0,63 ml (0,57 ml bis 0,69 ml)
% (50 g/l) 0,50 ml (0,45 ml bis 0,55 ml)
20 % (200 g/l) 0,13 ml (0,12 ml bis 0,14 ml)
25 % (250 g/l) 0,10 ml (0,09 ml bis 0,11 ml)
b. Die verdünnte Lösung durch folgende Schritte vorsichtig homogenisieren:
i. Den Infusionsbeutel umdrehen, sodass sich der Anschluss auf der Beuteloberseite
befindet. Den Anschluss seitlich antippen, damit jedwede Restlösung in die Gesamtlösung
fließt.
ii. Aus der umgedrehten Position heraus den Inhalt mischen durch vorsichtiges Drehen des
Beutels der Länge nach um 360 Grad (mindestens 5-mal). Der Infusionsbeutel darf
NICHT geschüttelt werden.
iii. Schritte (i) und (ii) weitere dreimal wiederholen.

Schritt 2: Zubereitung der KIMMTRAK-Infusionslösung

c. Mit einer 1-ml-Spritze und einer sterilen Nadel die erforderliche Menge KIMMTRAK
100 Mikrogramm/0,5 ml entsprechend der gewünschten Dosis (siehe Tabelle 7 unten) aufziehen
und in den vorbereiteten 100-ml-Infusionsbeutel mit 0,9 % (9 mg/ml) Natriumchlorid-
Injektionslösung plus Humanalbumin geben.
d. Nadel und Spritze nach dem Transfer NICHT spülen. Die Durchstechflasche mit nicht
verwendetem KIMMTRAK entsprechend den nationalen Anforderungen beseitigen. Es darf
nicht mehr als eine Dosis aus der Durchstechflasche zubereitet werden.

Tabelle 7: Für die Zugabe in den Infusionsbeutel benötigte KIMMTRAK-Volumina
Behandlungstag Dosis (μg)
KIMMTRAK
Volumen (ml)
KIMMTRAK
Tag 1 20 0,Tag 8 30 0,Tag 15 und danach
wöchentlich
68 0,
e. Den Infusionsbeutel gemäß der in Schritt 1b beschriebenen Vorgehensweise mischen.

Verabreichung

• KIMMTRAK darf nur als intravenöse Infusion verabreicht werden.
• Die Infusion muss sofort 15 bis 20 Minuten lang über einen entsprechend vorgesehenen
Infusionsschlauch verabreicht werden. Es ist ein steriles, pyrogenfreies 0,2-μm-Inlinefilter-
Infusionsset mit geringer Proteinbindung zu verwenden. Dem Patienten ist der gesamte Inhalt
des KIMMTRAK-Infusionsbeutels zu verabreichen.
• Nach Abschluss der KIMMTRAK-Infusion ist der Infusionsschlauch mit einer adäquaten
Menge an steriler 0,9%iger (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösung zu spülen, um
sicherzustellen, dass der gesamte Inhalt des Infusionsbeutels verabreicht wurde. KIMMTRAK
darf nicht als intravenöse Push- oder Bolusinjektion verabreicht werden. KIMMTRAK darf
nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder gleichzeitig durch denselben Infusionsschlauch
verabreicht werden.

Aufbewahrung des vorbereiteten Infusionsbeutels

• KIMMTRAK enthält kein Konservierungsmittel. Der vorbereitete Infusionsbeutel muss
innerhalb von 4 Stunden (inklusive Infusionsdauer) nach der Zubereitung verwendet werden.
Innerhalb des 4-Stunden-Fensters darf die Temperatur des KIMMTRAK-Infusionsbeutels 30 °C
nicht überschreiten.
• Wird er nicht sofort verwendet, darf der KIMMTRAK-Infusionsbeutel bis zu 24 Stunden nach
der Zubereitung in einem Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C aufbewahrt werden. Dies schließt die
Zeit mit ein, die der Infusionsbeutel zum Erreichen der Raumtemperatur benötigt, sowie die
Dauer der Infusion.
• Nach Entnahme aus dem Kühlschrank darf der KIMMTRAK-Infusionsbeutel nicht erneut
gekühlt werden. Nicht verwendete KIMMTRAK-Lösung ist nach Ablauf der empfohlenen
Aufbewahrungszeit zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Immunocore Ireland Limited
Unit 1, Sky Business Centre
Dublin 17, D17 FYIrland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/22/

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

ANHANG II

A. HERSTELLER DES WIRKSTOFFS BIOLOGISCHEN
URSPRUNGS UND HERSTELLER, DER FÜR DIE
CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST

B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE
ABGABE UND DEN GEBRAUCH

C. SONSTIGE BEDINDUNGEN UND AUFLAGEN DER
GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE
SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES
ARZEIMITTELS

A. HERSTELLER DES WIRKSTOFFS BIOLOGISCHEN URSPRUNGS UND
HERSTELLER, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST

Name und Anschrift des Herstellers des Wirkstoffs biologischen Ursprungs

AGC Biologics A/S
Vandtaarnsvej 83B,
DK-2860 Soeborg, Kopenhagen
Dänemark

Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist

ProPharma Group The Netherlands B.V.,
Schipholweg 2316 ZL Leiden
Niederlande

B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH

Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).

C. SONSTIGE BEDINDUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN

• Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte [Periodic Safety Update Reports
(PSURs)]

Die Anforderungen an die Einreichung von PSURs für dieses Arzneimittel sind in der nach
Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen
Internetportal für Arzneimittel veröffentlichten Liste der in der Union festgelegten Stichtage
(EURD-Liste) – und allen künftigen Aktualisierungen – festgelegt.

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) legt den ersten PSUR für dieses
Arzneimittel innerhalb von 6 Monaten nach der Zulassung vor.

D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND
WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

• Risikomanagement-Plan (RMP)

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) führt die notwendigen, im
vereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten
Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vereinbarten
Aktualisierungen des RMP durch.

Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:
• nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
• jedes Mal wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer
eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-
Verhältnisses führen können, oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in
Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).

• Zusätzliche Maßnahmen zur Risikominimierung

Vor der Markteinführung von KIMMTRAK in jedem Mitgliedsstaat muss der Inhaber der
Genehmigung für das Inverkehrbringen (MAH) mit der national zuständigen Behörde den Inhalt und
das Format des Schulungsprogramms, einschließlich Kommunikationsmedien, Verteilungsmodalitäten
und alle sonstigen Aspekte des Programms, abklären.
Das Schulungsprogramm hat zum Ziel, den Überwachungsvorgang hervorzuheben und die sofortige
Diagnose und Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS) zu begünstigen, um so dessen
Schwere zu verringern.
Der MAH hat sicherzustellen, dass in jedem Mitgliedsstaat, in dem KIMMTRAK auf den Markt
kommt, alle medizinischen Fachkräfte und Patienten, die voraussichtlich KIMMTRAK verschreiben
oder anwenden, Zugang zu folgendem Schulungsmaterial haben bzw. dieses erhalten:
• Schulungsmaterial für Ärzte
• Informationsmappe für Patienten
Schulungsmaterial für Ärzte:
• Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
• Behandlungsleitfaden für medizinisches Fachpersonal
Behandlungsleitfaden für medizinisches Fachpersonal:
o Einzelheiten zur Überwachung von Patienten während der ersten drei Infusionen und bei
darauffolgenden Infusionen.
o Einzelheiten zur Minimierung des Risikos einer mit dem CRS assoziierten Hypotonie.
o Beschreibung von CRS-Symptomen bei mit KIMMTRAK behandelten Patienten,
einschließlich Schweregrad, Häufigkeit, Zeit bis zum Einsetzen, Behandlung und
Rückgang.
o Einzelheiten zur CRS-Behandlung in Abhängigkeit vom Schweregrad, einschließlich der
Empfehlung zur Kortikosteroid-Prämedikation beim CRS vom Grad 2, das andauert oder
erneut auftritt, oder einem CRS vom Grad 3.
o Beschreibung des EKG-Schemas und der Behandlungsbedingungen auf Grundlage der
EKG-Ergebnisse.
o Empfehlung zur sorgfältigen Überwachung von Patienten mit Herzerkrankungen, QT-
Verlängerung und Risikofaktoren für Herzinsuffizienz.
o Informationen zur Bedeutung der Aufklärung von Patienten über das Risiko des CRS und
die Notwendigkeit, dass diese bei auftretenden CRS-Symptomen unverzüglich ihren Arzt
oder das medizinische Fachpersonal informieren müssen.
o Informationen zur Bedeutung der Meldung von Nebenwirkungen und wie dabei
vorzugehen ist.
Die Informationsmappe für Patienten:
• Packungsbeilage
• Anleitung für den Patienten
Anleitung für den Patienten:
o Informationen zum Risiko des mit KIMMTRAK assoziierten CRS inkl. einer
Beschreibung der Symptome.
o Informationen zur Bedeutung der unverzüglichen Kontaktaufnahme mit einem Arzt oder
dem medizinischen Fachpersonal, sobald beim Patienten CRS-Symptome auftreten.
o Einzelheiten darüber, welchen Überwachungszeitplan der Patient zu erwarten hat.
o Informationen zur Bedeutung der Meldung von Nebenwirkungen und wie dabei
vorzugehen ist.

ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE

A. ETIKETTIERUNG

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

KIMMTRAK 100 Mikrogramm/0,5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Tebentafusp

2. WIRKSTOFF(E)

Eine 0,5-ml-Durchstechflasche enthält 100 Mikrogramm Tebentafusp

3. SONSTIGE BESTANDTEILE

Zitronensäure-Monohydrat (E 330), Dinatriumhydrogenphosphat (E 339), Mannitol (E 421),
Trehalose, Polysorbat 20 (E 432) und Wasser für Injektionszwecke. Weitere Informationen siehe
Packungsbeilage.

4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Durchstechflasche

5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG

Zur intravenösen Anwendung nach Verdünnung.
Packungsbeilage beachten.
Nur zur einmaligen Verwendung.

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH
AUFZUBEWAHREN IST

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH

8. VERFALLDATUM

verwendbar bis

9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG

Kühl aufbewahren und transportieren (2 °C - 8 °C).
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Immunocore Ireland Limited
Unit 1, Sky Business Centre
Dublin 17, D17 FYIrland

12. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/22/

13. CHARGENBEZEICHNUNG

Ch.-B.

14. VERKAUFSABGRENZUNG

15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT

Der Begründung, keine Angaben in Blindenschrift aufzunehmen, wird zugestimmt.

17. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – 2D-BARCODE

2D-Barcode mit individuellem Erkennungsmerkmal.

18. INDIVIDUELLES ERKENNUNGSMERKMAL – VOM MENSCHEN LESBARES
FORMAT

PC
SN
NN

MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN

ETIKETT DER DURCHSTECHFLASCHE

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG

KIMMTRAK 100 μg/0,5 ml steriles Konzentrat
Tebentafusp
i.v. nach Verdünnung

2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG

Packungsbeilage beachten.

3. VERFALLDATUM

verw.bis

4. CHARGENBEZEICHNUNG

Lot

5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN

B. PACKUNGSBEILAGE
Gebrauchsinformation: Information für Patienten

KIMMTRAK 100 Mikrogramm/0,5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Tebentafusp
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle
Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Sie können dabei helfen, indem Sie jede
auftretende Nebenwirkung melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Ende
Abschnitt 4.

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Ihnen dieses Arzneimittel
verabreicht wird, denn sie enthält wichtige Informationen.
- Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
- Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische
Fachpersonal.
- Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische
Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage
angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist KIMMTRAK und wofür wird es angewendet?
2. Was sollten Sie beachten, bevor Ihnen KIMMTRAK verabreicht wird?
3. Wie wird KIMMTRAK verabreicht?
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5. Wie ist KIMMTRAK aufzubewahren?
6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist KIMMTRAK und wofür wird es angewendet?

KIMMTRAK enthält den Wirkstoff Tebentafusp. Tebentafusp ist ein Krebsmedikament, das aus zwei
miteinander vereinigten Proteinen besteht. Eines dieser Proteine erkennt ein Antigen (ein Zielprotein)
namens „gp100“ und bindet daran. Gp100 kommt in hohen Konzentrationen in den Krebszellen des
uvealen Melanoms vor. Das andere Protein erkennt ein Protein namens CD3 und bindet daran. CDkommt auf bestimmten Zellen des Immunsystems des Körpers vor. Durch das Binden an gp100 und
CD3 aktiviert KIMMTRAK Ihr Immunsystem, damit die Krebszellen erkannt und zerstört werden.

KIMMTRAK wird angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit einer seltenen Krebserkrankung
des Auges namens „Uveamelanom“. Das Arzneimittel wird angewendet, wenn das uveale Melanom
trotz lokaler Behandlung gewachsen ist oder sich auf andere Körperteile ausgebreitet hat.

2. Was sollten Sie beachten, bevor Ihnen KIMMTRAK verabreicht wird?

KIMMTRAK darf nicht angewendet werden, wenn Sie allergisch gegen Tebentafusp oder einen der
in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind. Wenn Sie nicht sicher
sind, ob Sie gegen einen der Bestandteile allergisch sind, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder dem
medizinischen Fachpersonal, bevor Ihnen KIMMTRAK verabreicht wird.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal über alle Ihre medizinischen
Beschwerden, bevor Ihnen KIMMTRAK verabreicht wird. Dies gilt vor allem dann, wenn Sie
folgende Erkrankungen haben:
− Herzprobleme, einschließlich eine veränderte elektrische Aktivität Ihres Herzens
(Verlängerung des QT-Intervalls)

Vor der Behandlung kann Ihr Arzt bei Ihnen einen Bluttest namens HLA-Genotypisierung
durchführen, um festzustellen, ob KIMMTRAK für Sie geeignet ist.

Informieren Sie Ihren Arzt, bevor Ihnen KIMMTRAK verabreicht wird, wenn Sie zur Behandlung
einer Nebenniereninsuffizienz (auch „Addisonsche Krankheit“ genannt) Kortikosteroide einnehmen.
Während Ihrer Behandlung mit KIMMTRAK muss Ihr Arzt möglicherweise die Kortikosteroid-Dosis
anpassen.

Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal oder nehmen Sie
dringend medizinische Hilfe in Anspruch, wenn Sie während oder nach Ihrer Behandlung eine der
folgenden Nebenwirkungen bemerken:
− Fieber, Schwindelgefühl, Benommenheit. Dies können Symptome einer schwerwiegenden
Erkrankung namens Zytokin-Freisetzungssyndrom sein. Andere Symptome des Zytokin-
Freisetzungssyndroms sind Schwierigkeiten beim Atmen, Übelkeit, Erbrechen, Ermüdung,
Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen, Schwellung, niedriger Blutdruck, schnelle Herzfrequenz
oder Kopfschmerzen.
− juckende Haut, Ausschlag, starker Nesselausschlag (juckende Schwellungen unter der Haut),
Abschälung oder Schuppung der Haut oder Schwellung des Körpers und/oder der Haut um die
Augen, was Symptome einer Hautreaktion sein können.
− Herzprobleme wie schneller oder unregelmäßiger Herzschlag oder eine Änderung der
elektrischen Aktivität des Herzens, die schwerwiegende Herzrhythmusstörungen verursachen
kann, die sich in Form von Herzklopfen, Kurzatmigkeit, Benommenheit oder Schwindelgefühl
sowie Brustkorbschmerzen äußern können.

Ihr Arzt oder das medizinische Fachpersonal wird Sie während und nach jeder Dosisgabe auf
Anzeichen und Symptome dieser Reaktionen überwachen. Wenn bei Ihnen schwere Probleme
auftreten, kann Ihre Behandlung vorübergehend unterbrochen und wieder aufgenommen werden,
sobald es Ihnen besser geht.

Kinder und Jugendliche
Dieses Arzneimittel darf Kindern unter 18 Jahren nicht verabreicht werden. Der Grund dafür ist, dass
nur wenige Daten darüber vorliegen, wie gut es bei dieser Altersgruppe wirkt.

Anwendung von KIMMTRAK zusammen mit anderen Arzneimitteln
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel
eingenommen haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit
Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,
schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat.

Schwangerschaft
KIMMTRAK darf nur dann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn Sie und Ihr Arzt
darin übereinstimmen, dass der Nutzen durch die Anwendung dieses Arzneimittels mögliche Risiken
überwiegt. Wenn Sie eine Frau sind, die schwanger werden kann, wird Ihr Arzt oder das medizinische
Fachpersonal Sie vor Beginn der Behandlung mit KIMMTRAK einen Schwangerschaftstest
durchführen lassen. Wenn Sie während der Behandlung mit KIMMTRAK schwanger werden,
informieren Sie umgehend Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal.

Verhütung
Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind, müssen Sie während der Behandlung mit
KIMMTRAK und mindestens 1 Woche nach Ihrer letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode
(Kontrazeption) anwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden. Besprechen Sie mit Ihrem Arzt
die Verhütungsmethoden, die am besten zu Ihnen passen.

Stillzeit
Während Ihrer Behandlung mit KIMMTRAK sollten Sie nicht stillen. Es ist nicht bekannt, ob
KIMMTRAK in die Muttermilch übergeht.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es ist unwahrscheinlich, dass KIMMTRAK Ihre Verkehrstüchtigkeit oder Fähigkeit zum Bedienen
von Maschinen beeinträchtigt. Wenn Sie sich während der Behandlung mit diesem Arzneimittel
unwohl fühlen, sollten Sie kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, bis Sie sich wieder
besser fühlen.

KIMMTRAK enthält Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d. h., es ist nahezu
„natriumfrei“.

3. Wie wird KIMMTRAK verabreicht?

Dieses Arzneimittel wird Ihnen von einem Arzt oder medizinischem Fachpersonal in einem
Krankenhaus oder ambulanten Versorgungszentrum verabreicht.

Vor jeder KIMMTRAK-Infusion werden Ihnen möglicherweise über eine Infusion (Tropf)
Flüssigkeiten verabreicht, die dazu beitragen, einen durch das Zytokin-Freisetzungssyndrom
verursachten niedrigen Blutdruck zu verhindern (siehe Abschnitt 2 und 4).

Ihr Arzt oder das medizinische Fachpersonal wird Ihnen KIMMTRAK als Infusion (Tropf) in eine
Vene (intravenös) über einen Zeitraum von 15 bis 20 Minuten verabreichen. Sie werden KIMMTRAK
einmal wöchentlich erhalten, solange Ihr Arzt vom Nutzen der Behandlung für Sie überzeugt ist.

Die empfohlene Dosis KIMMTRAK beträgt:
• Tag 1: 20 Mikrogramm
• Tag 8: 30 Mikrogramm
• Tag 15: 68 Mikrogramm
Danach einmal jede Woche: 68 Mikrogramm

Die ersten drei Dosen werden Ihnen im Krankenhaus verabreicht. Während der Behandlung und
mindestens 16 Stunden nach jeder Dosis werden Sie auf Nebenwirkungen überwacht.

Wenn die ersten drei Dosen zu keinen schwerwiegenden oder nicht beherrschbaren Nebenwirkungen
führen, können Ihre darauffolgenden Dosen in einem ambulanten Versorgungszentrum verabreicht
werden. Während der Behandlung und mindestens 60 Minuten nach jeder Dosis werden Sie auf
Nebenwirkungen überwacht. Wenn Sie mit KIMMTRAK mindestens 3 Monate in einem ambulanten
Versorgungszentrum behandelt wurden, ohne dass es zu einer Unterbrechung kam, die länger als
Wochen dauerte, kann die Überwachung nach jeder Dosis auf mindestens 30 Minuten verringert
werden.

Wenn Sie einen Termin Ihrer anstehenden KIMMTRAK-Dosis versäumt haben, informieren Sie
möglichst bald Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal, um einen neuen Termin zu
vereinbaren.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt
oder das medizinische Fachpersonal.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem
auftreten müssen.

Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal oder nehmen Sie
dringend medizinische Hilfe in Anspruch, wenn Sie während oder nach der Behandlung eine der
folgenden sehr häufig auftretenden Nebenwirkungen bemerken:
• Fieber, Schwindelgefühl, Benommenheit. Dies können Symptome einer schwerwiegenden
Erkrankung namens „Zytokin-Freisetzungssyndrom“ sein. Andere Symptome des Zytokin-
Freisetzungssyndroms sind Schwierigkeiten beim Atmen, Übelkeit, Erbrechen, Ermüdung,
Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen, Schwellung, niedriger Blutdruck, schnelle Herzfrequenz
oder Kopfschmerzen. Diese Symptome treten meistens nach den ersten drei Infusionen auf.
• Juckende Haut, Ausschlag, starker Nesselausschlag (juckende Schwellungen unter der Haut),
Abschälung oder Schuppung der Haut, Schwellung des Körpers und/oder der Haut um die
Augen, was Symptome einer Hautreaktion sein können. Diese Symptome treten meistens nach
den ersten drei Infusionen auf.
• Herzprobleme wie schneller oder unregelmäßiger Herzschlag oder eine Änderung der
elektrischen Aktivität des Herzens, die schwerwiegende Herzrhythmusstörungen verursachen
kann, die sich in Form von Herzklopfen, Kurzatmigkeit, Benommenheit oder Schwindelgefühl
sowie Brustkorbschmerzen äußern können.

Weitere Nebenwirkungen
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen bemerken:

Sehr häufige Nebenwirkungen (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)
• Verminderter Appetit
• Gefühl des Ameisenlaufens, Kribbeln oder Gefühllosigkeit in Teilen des Körpers
• Husten
• Durchfall
• Verstopfung
• Verdauungsprobleme
• Magenschmerzen
• Schüttelfrost
• Schlafprobleme (Schlaflosigkeit)
• Grippeähnliche Symptome
• Schlaflosigkeit
• Hautrötung
• Hoher Blutdruck
• Trockene Haut
• Änderung der Hautfarbe
• Rötung der Haut
• Verringerter Phosphatspiegel im Blut
• Verringerter Magnesiumspiegel im Blut
• Verringerter Natriumspiegel im Blut
• Verringerter Kalziumspiegel im Blut
• Verringerter Kaliumspiegel im Blut
• Verringerte Hämoglobinmenge im Blut
• Erhöhte Leberenzymspiegel im Blut, was ein Anzeichen für Leberprobleme sein kann
• Erhöhter Bilirubinspiegel im Blut, was ein Anzeichen für Leberprobleme sein kann
• Erhöhter Spiegel des Bauchspeicheldrüsenenzyms Lipase im Blut, was ein Anzeichen für
Bauchspeicheldrüsenprobleme sein kann
• Verminderte Anzahl der weißen Blutkörperchen im Blut
• Schmerzen im Rücken, den Armen oder Beinen

Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)
• Infektion von Nase und Rachen
• Schmerzen in Mund und Rachen
• Haarausfall
• Übermäßiges nächtliches Schwitzen
• Angst
• Verändertes Geschmacksempfinden
• Veränderter oder unregelmäßiger Herzschlag
• Kurzatmigkeit
• Muskelkrämpfe
• Erhöhter Bauchspeicheldrüsenenzymspiegel im Blut, Amylase im Blut
• Erhöhter Kreatininspiegel im Blut, was ein Anzeichen für Nierenprobleme sein kann
• Erhöhter Spiegel des Leberenzyms Gamma-Glutamyltransferase im Blut
• Erhöhte Anzahl der weißen Blutkörperchen im Blut
• Erhöhte Leberenzymspiegel im Blut
• Erhöhter alkalische Phosphatasespiegel im Blut
• Erhöhter Blutzuckerspiegel im Blut

Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

• Erhöhte Kalium-, Phosphat- und Harnsäurespiegel im Blut, was Anzeichen für das Absterben
von Krebszellen sind
• Beschwerden oder Schmerzen im Brustkorbbereich, was ein Anzeichen für Herzprobleme sein
kann
• Herzversagen (Kurzatmigkeit, Brustkorbbeschwerden, Schwellung in Beinen und Knöcheln)
• Änderung der elektrischen Aktivität des Herzens, was zu schwerwiegenden
Herzrhythmusstörungen führen kann.

Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage
angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale
Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr
Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist KIMMTRAK aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett der Durchstechflasche nach „verw.bis“ und
dem Umkarton nach „verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das
Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Ungeöffnete Durchstechflaschen sind bei 2 °C bis 8 °C zu lagern.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Wird sie nicht sofort verwendet, kann die zubereitete Infusion bei unter 30 °C bis zu 4 Stunden oder
bei 2 °C bis 8 °C für 24 Stunden ab dem Zeitpunkt der Zubereitung/Verdünnung bis
Verabreichungsende aufbewahrt werden.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn Sie Folgendes bemerken: sichtbare Anzeichen
eines Qualitätsverlustes (d. h. Partikel, Verfärbung).

Nicht verwendetes Arzneimittel darf nicht für einen weiteren Gebrauch aufbewahrt werden. Nicht
verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu
beseitigen. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was KIMMTRAK enthält
• Der Wirkstoff ist: Tebentafusp. Eine Durchstechflasche mit 0,5 ml Konzentrat enthält
100 Mikrogramm Tebentafusp.
• Die sonstigen Bestandteile sind: Zitronensäure-Monohydrat (E 330),
Dinatriumhydrogenphosphat (E 339), Mannitol (E 421), Trehalose, Polysorbat 20 (E 432) und
Wasser für Injektionszwecke (siehe Abschnitt 2).

Wie KIMMTRAK aussieht und Inhalt der Packung
KIMMTRAK Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat) ist eine klare,
farblose bis leicht gelbliche Lösung in einer Einzeldosis-Durchstechflasche.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche aus Glas pro Umkarton.

Pharmazeutischer Unternehmer
Immunocore Ireland Limited
Unit 1, Sky Business Centre
Dublin 17, D17 FYIrland

Hersteller
Baxter Oncology GmbH
Kantstraße 33790 Halle/Westfalen
Deutschland

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

Diese Packungsbeilage ist auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur in allen EU-
Amtssprachen verfügbar.

Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Wichtig: Bitte konsultieren Sie vor der Anwendung die Fachinformation (SmPC).

Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen

Die Zubereitung der Infusionslösung hat durch eine medizinische Fachkraft unter angemessenen
aseptischen Bedingungen während der gesamten Handhabung dieses Arzneimittels zu erfolgen.

Zur Zubereitung der KIMMTRAK-Infusionslösung dürfen keine geschlossenen Transfersysteme
(CSTD) verwendet werden.

Parenteralia und Infusionsbeutel sind vor der Anwendung visuell auf Feststoffteilchen und Verfärbung
zu kontrollieren, wann immer Lösung und Behältnis dies erlauben.

Zubereitung

Vor der intravenösen Anwendung muss KIMMTRAK verdünnt werden. Jede Durchstechflasche
KIMMTRAK ist nur als Einzeldosis vorgesehen. Die Durchstechflasche mit KIMMTRAK darf
NICHT geschüttelt werden.

Bevor KIMMTRAK für die Verabreichung zubereitet wird, müssen die folgenden
Verbrauchsmaterialien bereitgelegt werden:
• Sterile 1-ml-Spritzen mit Graduierung mit zwei Nachkommastellen.
• Sterile Nadeln.
• Humanalbumin; Konzentration je nach Verfügbarkeit. Verfügbare Konzentrationen sind etwa
% (40 g/l), 5 % (50 g/l), 20 % (200 g/l), 25 % (250 g/l).
• Ein 100-ml-Infusionsbeutel mit 0,9 % (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösung.
o Der Infusionsbeutel muss aus Polyolefin (PO) (wie etwa Polyethylen [PE] und
Polypropylen [PP]) oder Polyvinylchlorid (PVC) hergestellt sein.
• Ein steriles, pyrogenfreies 0,2-μm-Inlinefilter-Infusionsset mit geringer Proteinbindung zur
Anwendung des finalen Infusionsbeutels.

Verdünnung und Verabreichung

Für die Zubereitung der finalen KIMMTRAK-Dosis sind 2 Schritte erforderlich:

Schritt 1: Vorbereitung des Infusionsbeutels

Den Infusionsbeutel unter sterilen Bedingungen folgendermaßen vorbereiten:
a. Mit einer 1-ml-Spritze und einer sterilen Nadel das berechnete Volumen an Humanalbumin in die
Spritze aufziehen (siehe Tabelle 1 unten) und in den 100-ml-Infusionsbeutel mit 0,9 % (9 mg/ml)
Natriumchlorid-Injektionslösung geben, um eine Endkonzentration von 225 μg/ml bis 275 μg/ml
Humanalbumin zu erhalten.

Tabelle 1: Beispiele einer Humanalbumin-Konzentration und zulässige aufgezogene Volumina
Humanalbumin-Konzentration Zulässiger Volumenbereich zur Hinzugabe in einen
100-ml-Infusionsbeutel, um eine Humanalbumin-
Konzentration von 225 μg/ml bis 275 μg/ml zu
erhalten
% (40 g/l) 0,63 ml (0,57 ml bis 0,69 ml)
% (50 g/l) 0,50 ml (0,45 ml bis 0,55 ml)
20 % (200 g/l) 0,13 ml (0,12 ml bis 0,14 ml)
25 % (250 g/l) 0,10 ml (0,09 ml bis 0,11 ml)

b. Die verdünnte Lösung durch folgende Schritte vorsichtig homogenisieren:
i. Den Infusionsbeutel umdrehen, sodass sich der Anschluss auf der Beuteloberseite befindet.
Den Anschluss seitlich antippen, damit jedwede Restlösung in die Gesamtlösung fließt.
ii. Aus der umgedrehten Position heraus den Inhalt mischen durch vorsichtiges Drehen des
Beutels der Länge nach um 360 Grad (mindestens 5-mal). Der Infusionsbeutel darf NICHT
geschüttelt werden.
iii. Schritte (i) und (ii) weitere dreimal wiederholen.

Schritt 2: Zubereitung der KIMMTRAK-Infusionslösung

c. Mit einer 1-ml-Spritze und einer sterilen Nadel die erforderliche Menge KIMMTRAK
100 Mikrogramm/0,5 ml entsprechend der gewünschten Dosis (siehe Tabelle 2 unten) aufziehen
und in den vorbereiteten 100-ml-Infusionsbeutel mit 0,9 % (9 mg/ml) Natriumchlorid-
Injektionslösung plus Humanalbumin geben.
d. Nadel und Spritze nach dem Transfer NICHT spülen. Die Durchstechflasche mit nicht
verwendetem KIMMTRAK entsprechend den nationalen Anforderungen beseitigen. Es darf
nicht mehr als eine Dosis aus der Durchstechflasche zubereitet werden.

Tabelle 2: Für die Zugabe in den Infusionsbeutel benötigte KIMMTRAK-Volumina
Behandlungstag Dosis (μg)
KIMMTRAK
Volumen (ml)
KIMMTRAK
Tag 1 20 0,Tag 8 30 0,Tag 15 und danach wöchentlich 68 0,
e. Den Infusionsbeutel gemäß der in Schritt 1b beschriebenen Vorgehensweise mischen.

Verabreichung

• KIMMTRAK darf nur als intravenöse Infusion verabreicht werden.
• Die Infusion muss sofort 15 bis 20 Minuten lang über einen entsprechend vorgesehenen
Infusionsschlauch verabreicht werden. Es ist ein steriles, pyrogenfreies 0,2-μm-Inlinefilter-
Infusionsset mit geringer Proteinbindung zu verwenden. Dem Patienten ist der gesamte Inhalt
des KIMMTRAK-Infusionsbeutels zu verabreichen.
• Nach Abschluss der KIMMTRAK-Infusion ist der Infusionsschlauch mit einer adäquaten
Menge an steriler 0,9%iger (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösung zu spülen, um
sicherzustellen, dass der gesamte Inhalt des Infusionsbeutels verabreicht wurde. KIMMTRAK
darf nicht als intravenöse Push- oder Bolusinjektion verabreicht werden. KIMMTRAK darf
nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder gleichzeitig durch denselben Infusionsschlauch
verabreicht werden.

Aufbewahrung des vorbereiteten Infusionsbeutels

• KIMMTRAK enthält kein Konservierungsmittel. Der vorbereitete Infusionsbeutel muss
innerhalb von 4 Stunden (inklusive Infusionsdauer) nach der Zubereitung verwendet werden.
Innerhalb des 4-Stunden-Fensters darf die Temperatur des KIMMTRAK-Infusionsbeutels 30 °C
nicht überschreiten.
• Wird er nicht sofort verwendet, muss der KIMMTRAK-Infusionsbeutel bis zu 24 Stunden nach
der Zubereitung in einem Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C aufbewahrt werden. Dies schließt die
Zeit mit ein, die der Infusionsbeutel zum Erreichen der Raumtemperatur benötigt, sowie die
Dauer der Infusion.
• Nach Entnahme aus dem Kühlschrank darf der KIMMTRAK-Infusionsbeutel nicht erneut
gekühlt werden. Nicht verwendete KIMMTRAK-Lösung ist nach Ablauf der empfohlenen
Aufbewahrungszeit zu entsorgen.

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Side effects (all)
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Kimmtrak - Alcohol
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KIMMTRAK 100 ΜG/0,5 ML INF. SOL. (CONC.) I.V. VIAL - Package insert

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