BLITZIMA 500MG INF CNC SOL - Package insert

p

IFN, 㐲nedosažen
p

PFS – Přežití bez progrese
TTF – Doba do selhání léčby
Míra OS – Míra přežití v době analýz

Udržovací terapie

Dosud neléčený folikulární lymfom

V prospektivní, otevřené, mezinárodní, multicentrické studii fáze III podstoupilo 1193 pacientů s
dosud neléčeným pokročilým folikulárním lymfomem indukční léčbu R-CHOP indukční léčbu, 1018 z nich bylo randomizováno k udržovací léčbě rituximabem sledování charakteristikám a rozsahu onemocnění. Udržovací léčba rituximabem spočívala v jedné infuzi
rituximabu v dávce 375 mg/m2 plochy tělesného povrchu, která byla podávána každé 2 měsíce do
progrese onemocnění či nejdéle po dobu 2 let.

Byla provedena předem specifikovaná primární analýza se střední dobou sledování 25 měsíců od
randomizace vedla udržovací léčba rituximabem ve srovnání se samotným sledováním u dosud
neléčených pacientů s folikulárním lymfomem ke klinicky důležitému a statisticky významnému
zlepšení v primárním cílovém parametru účinnosti, kterým bylo přežití bez progrese zkoušejícím
Významný přínos udržovací léčby rituximabem byl zaznamenán také u sekundárních cílových
parametrů studie, kterými byly přežití bez příhody
Data z prodloužené doby sledování pacientů ve studii přínos udržovací léčby rituximabem z hlediska PFS, EFS, TNLT a TNCT
Tabulka 9 Přehled účinnosti rituximabu vs. sledování v době primární analýzy dle
protokolu a po uplynutí mediánu sledování 9 let Primární analýza
=iY
UHþQiPHGLiQSledování Rituximab
n=513 n=Sledování Rituximab
n=513 n=Primární parametr účinnosti乒†††††††††† 
4,06汯sníženíSekundární parameter účinnosti乒†††††††††† 
乒††††††††††汯sníženíPřežití汯sníženíTNLT汯sníženíTNCT汯poměrsníženíCelkový瀀Četnost瀀*Na konci udržovací léčby/sledování; výsledky konečné analýzy s mediánem doby sledování 73 měsíců
NR: nebylo možno dosáhnout v době klinické uzávěrky; TNCT: doba do další chemoterapie; TNLT: doba do další
protilymfomové léčby.

Udržovací léčba rituximabem poskytla konzistentní přínos pro všechny předdefinované hodnocené
podskupiny: pohlaví indukční léčba léčbu účinek u starších pacientů
Relabující/refrakterní folikulární lymfom

V prospektivní, otevřené, mezinárodní, multicentrické klinické studii fáze III bylo v prvním kroku
indukční terapie randomizováno 465 pacientů s relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem do
skupiny podstupující CHOP skupiny léčené rituximabem plus CHOP hlediska vstupních charakteristik a stavu onemocnění. Celkem 334 pacientů, kteří po indukční terapii
dosáhli kompletní nebo částečné remise, bylo randomizováno v druhém kroku do skupiny s udržovací
terapií rituximabem léčba rituximabem spočívala v aplikaci jedné infuze rituximabu v dávce 375 mg/m2 plochy povrchu
těla, která byla podávána jedenkrát za 3 měsíce až do doby progrese choroby nebo nejvýše po dobu
dvou let.

Závěrečná analýza účinnosti zahrnovala všechny pacienty, kteří byli randomizováni v obou částech
studie. Po mediánu doby sledování, která byla u pacientů randomizovaných do indukční fáze průměrně
31 měsíců, se výsledky pacientů s relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem, kteří podstoupili
terapii R-CHOP v porovnání s CHOP, signifikantně zlepšily
Tabulka 10 Indukční fáze: přehled výsledků účinnosti CHOP vs. R-CHOP sledování 31 měsíců &+233ULPiUQtORR2CR2PR212trend testu CR versus PR versus nulová odpověď Vysvětlivky: NA: nedostupná data; ORR: celkový výskyt odpovědi; CR: kompletní odpověď; PR: částečná odpověď

U pacientů randomizovaných do udržovací fáze klinické studie byl medián doby observace 28 měsíců
od randomizace. Udržovací léčba rituximabem vedla ke klinicky relevantnímu a statisticky
významnému zlepšení z hlediska primárního cílového parametru, PFS udržovací fáze do relapsu, progrese choroby nebo úmrtíléčbyléčbou rituximabem v porovnání s 14,3 měsíce ve skupině bez léčby. Použití regresní analýzy model61 % ve srovnání se skupinou bez léčby vycházející z Kaplan-Meierových křivek po 12 měsících léčby byl 78 % ve skupině s udržovací léčbou
rituximabem oproti 57 % ve skupině bez léčby. Analýza celkového přežití potvrdila signifikantní
výhodnost udržovací léčby rituximabem oproti observační skupině důsledku udržovací léčby rituximabem bylo riziko úmrtí sníženo o 56 %
Tabulka 11 Udržovací fáze: přehled výsledků účinnosti ve skupině léčené rituximabem oproti
observační skupině Parametr účinnosti Určení mediánu doby stanoveného parametru metodou
Kaplan-0HLHU
6QtåHQt6OHGRYiQt
Q5LWX[LPDE
Q/RJ-5DQN
KRGQRWDDoba přežití bez progrese Celkové přežití NR NR 0,0039 56 %
Doba do nové léčby lymfomu 20,1 38,8 < 0,0001 50 %
Doba přežití bez známek
onemocněnía
16,5Analýza podskupin 
PFS 
 
 
11, 
 
37, 
 
< 
71刀䍒PR体CHOP刀NR: nedosaženo; a: relevantní pouze u pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi

Výhodnost udržovací léčby rituximabem byla potvrzena ve všech analyzovaných podskupinách bez
ohledu na indukční režim nebo PRPFS u pacientů odpovídajících na indukční terapii CHOP p< 0,0001léčba rituximabem signifikantně výhodnou i z hlediska celkového přežití, a to jak u pacientů
odpovídajících na CHOP, tak u pacientů odpovídajících na R-CHOP, ačkoli pro potvrzení tohoto
zjištění je zapotřebí delší doba sledování po léčbě.

Difúzní velkobuněčný nehodgkinský lymfom z B buněk u dospělých pacientů

399 dosud neléčených starších pacientů velkobuněčným B-nehodgkinským lymfomem bylo v rámci randomizované, otevřené studie léčeno
osmi cykly standardní chemoterapie CHOP dnech 1-5
Závěrečná analýza účinnosti byla provedena u všech randomizovaných pacientů s ohledem na charakteristiku a pokročilost onemocnění na počátku léčby. Závěrečná analýza potvrdila,
že léčebný režim R-CHOP byl spojen s klinicky relevantním a statisticky významným prodloužením
přežití bez výskytu nežádoucích příhod relaps nebo progrese lymfomu, nebo zahájení nové léčby lymfomubezpříznakového období stanovený metodou Kaplan-Meier byl 35 měsíců ve skupině léčené režimem
R-CHOP, ve srovnání s 13 měsíci ve skupině léčené režimem CHOP, což představuje snížení rizika o
41 %. Celkové přežití ve 24. měsíci bylo 68,2 % ve skupině léčené R-CHOP ve srovnání s 57,4 % ve
skupině léčené režimem CHOP. Následná analýza trvání celkového přežití, provedená s mediánem
doby následného sledování 60 měsíců, potvrdila větší prospěšnost R-CHOP než CHOP což představuje snížení rizika o 32 %.

Analýza všech sekundárních parametrů známek nemoci, trvání odpovědiodpovědi na léčbu po 8 cyklech byla 76,2 % ve skupině léčené R-CHOP a 62,4 % ve skupině léčené
CHOP podskupinách pacientů ß2 mikroglobulin, LDH, albumin, B-symptomy, objemná choroba, mimouzlinová manifestace,
postižení kostní dřeněoproti CHOPvysoce rizikových a nízkorizikových pacientů podle IPI korigovaného na věk.

Klinické laboratorní nálezy

U 67 pacientů vyšetřovaných pro přítomnost HAMA zaznamenána žádná odpověď. Z 356 nemocných vyšetřovaných pro přítomnost protilátek pro léku

Chronická lymfocytární leukemie

Ve dvou otevřených, randomizovaných studiích bylo celkem 817 dosud neléčených pacientů a
552 pacientů s relabující/refrakterní CLL randomizováno k léčbě buď chemoterapií FC 25 mg/m2, cyklofosfamid 250 mg/m2, dny 1-3rituximabem v kombinaci s chemoterapií FC léčebných cyklů. Ze studie s relabující/refrakterní CLL byli vyloučeni pacienti, kteří byli dříve léčeni
monoklonálními protilátkami nebo kteří nereagovali dobu nejméně 6 měsícůúčinnosti byla provedena u 810 pacientů a tabulka 12btabulka 13
Ve studii s první linií léčby při mediánu doby sledování 48,1 měsíce byl medián přežití bez progrese
ve skupině R-FC 55 měsíců a ve skupině FC 33 měsíce přežití nadále prokazuje významný přínos léčby R-FC oproti samotné chemoterapii FC log-rank testpodskupin pacientů analyzovaných na základě vstupního rizika choroby Bineta A-C
Tabulka 12a Léčba chronické lymfocytární leukemie v první linii
přehled výsledků účinnosti pro rituximab plus FC vs. samotné FC - medián doby
sledování 48,1 měsíce

Parametr účinnosti Odhad střední doby do příhody dle Kaplan-
0HLHUD6QtåHQt
UL]LND
Q5-Q/RJ-5DQN
SPřežití bez progrese Celkové přežití NR NR 0,0319 27 %
Přežití bez příhody 31,3 51,8 < 0,0001 44 %
Léčebná odpověď PRČetnost CR

Trvání odpovědi*
Přežití bez známek choroby
Doba do další léčby 
72,6 
16,9 %

36,48,
47,85,8 
36,0 %

57,60,
69,<< 0,
< 0,0,
< 
渮 
㐴.. 
31 %

42 %
Analýza léčebné odpovědi a míry CR pomocí Chí-kvadrátového testu. NR: nedosaženo; n.a.: není použitelné
*: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR, nPR, PR
**: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR

Tabulka 12b První linie léčby chronické lymfocytární leukemie
poměry rizik pro přežití bez progrese podle stadia dle bineta doby sledování 48,1 měsíce

Přežití bez progrese p-KRGQRWD
:DOGQHDGMXVWRYDQê
Stadium A dle Bineta 22 18 0,39
Ve studii s relabující/refrakterní CLL bylo přežití bez progrese ve skupině R-FC a 20,6 měsíců ve skupině FC pozorován u téměř všech pacientů analyzovaných subskupin podle rizika onemocnění na začátku
studie. Mírné, ale ne významné zlepšení v celkovém přežití bylo zaznamenáno v rameni R-FC v
porovnání s FC.

Tabulka 13 Léčba relabující/refrakterní chronické lymfocytární leukemie – shrnutí výsledků
účinnosti rituximabu s FC v porovnání s FC samotným 25,3 měsícůParametr účinnosti Odhad mediánu doby do příhody dle
Kaplan-0HLHUD6QtåHQtQ5-Q/RJ-5DQN
SPřežití bez progrese Celkové přežití 51,9 NR 0,2874 17 %
Přežití bez příhody 19,3 28,7 0,0002 36 %
Léčebná odpověď PRMíry CR

Trvání odpovědi *
Přežití bez známek choroby
Doba do další léčby 
58,0 
13,0 %

27,42,
34,69,9 
24,3 %

39,39,
NR
0, 
0,
0,0,
0,渮 
渮 
31 %
−6 %

35Analýza léčebné odpovědi a míry CR pomocí Chí-kvadrátového testu. NR: nedosaženo n.a.: není použitelné
*: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR, nPR, PR;
**: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR;

Výsledky z dalších podpůrných studií, které využívaly v léčbě CLL rituximab v kombinaci s jinými
chemoterapeutickými režimy u dříve neléčených a/nebo relabujících/refrakterních pacientů s CLL
odpovědí s přínosem ohledně PFS, i když s mírně vyšší toxicitou podporují užití rituximabu s jakoukoli chemoterapií.

Údaje od přibližně 180 pacientů předléčených rituximabem prokázaly klinický prospěch podporují opakovanou léčbu rituximabem.

Pediatrická populace

Byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná studie chemoterapie v režimu LMB
methotrexát, cytarabin, doxorubicin, etoposid a intrathekální trojkombinace
[methotrexát/cytarabin/kortikosteroid]pediatrických pacientů s dosud neléčeným pokročilým CD20 pozitivním DLBCL/BL/BAL/BLL.
Pokročilý je definován jako stadium III se zvýšenou hladinou LDH BAL. Pacienti byli randomizováni do skupiny s chemoterapií LMB nebo šesti intravenózními
infuzemi rituximabu v dávce 375 mg/m2 povrchu těla v kombinaci s chemoterapií LMB v každém ze dvou indukčních cyklů a po jedné v každém ze dvou konsolidačních cyklů chemoterapie
v režimu LMBjeden pacient mladší 3 let dostal přípravek rituximab v kombinaci s chemoterapií v režimu LMB.

Výchozí charakteristiky v obou léčebných ramenech - LMB LMB a 8 let v ramenu R-LMB. Přibližně polovina pacientů byla ve skupině B a 49,4 % v ramenu R-LMBpacientů z ramene LMB a 11,0 % z ramene R-LMB. Většina pacientů měla na základě Murphyho
klasifikace BL stadia III nálezem v CNS 73,2 % v ramenu R-LMBpřežití bez příhod malignity, úmrtí z jakékoliv příčiny nebo absence odpovědi s průkazem životaschopných buněk
v reziduu po druhém cyklu CYVE podle toho, co nastane dříve. Sekundárními cílovými parametry
účinnosti bylo celkové přežití
Při předem specifikované interim analýze s mediánem následného sledování přibližně 1 rok bylo
zjištěno klinicky relevantní zlepšení primárního cílového parametru EFS s odhadovaným ročním
výskytem 94,2 % LMB a s HR 0,33 výsledku byla randomizace na doporučení nezávislé komise pro kontrolu studijních dat zastavena a pacienti v ramenu LMB mohli být převedeni do ramene s rituximabem.

Primární analýzy účinnosti byly provedeny s 328 randomizovanými pacienty s mediánem následného
sledování 3,1 roku. Přehled výsledků je uveden v tabulce 14.

Tabulka 14 Přehled výsledků primární analýzy účinnosti
Analýza LMB 28 příhod 10 příhod
Jednostranný log-rank test s hodnotou p 0,HR upravený na základě Coxova modelu 0,32 Výskyt EFS po
letech
82,393,9OS
20 úmrtí 8 úmrtí
Jednostranný log-rank test s hodnotou p 0,HR upravený na základě Coxova modelu 0,36 Výskyt OS po 3 letech 87,3 % 9êVN\W
Primární analýza účinnosti prokázala přínos rituximabu v kombinaci s chemoterapií LMB z hlediska
EFS ve srovnání se samotnou chemoterapií LMB; EFS HR 0,32 Coxovy regresní analýzy pro národní skupinu, histologii a léčebnou skupinu. Zatímco nebyly
pozorovány mezi oběma léčebnými skupinami žádné významné rozdíly v počtech pacientů, kteří
dosáhli CR, přínos přidání rituximabu k chemoterapii LMB byl prokázán i pro sekundární cílový
parametr OS; OS HR 0,36
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
rituximabem u všech podskupin pediatrické populace s folikulárním lymfomem a chronickou
lymfocytární leukemií a v pediatrické populaci od narození do < 6 měsíců s CD20 pozitivním
difúzním velkobuněčným B-lymfomem. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

Klinické zkušenosti v léčbě revmatoidní artritidy

Bezpečnost a účinnost rituximabu z hlediska zmírnění příznaků a známek revmatoidní artritidy u
pacientů s nedostatečnou odpovědí na léčbu inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru demonstrována v pivotní randomizované, kontrolované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii

Studie 1 hodnotila 517 pacientů, kteří vykazovali nedostatečné odpovědi nebo nesnášenlivost na jednu
či více terapií inhibitory TNF. Pacienti, kteří byli vybráni do studií, měli aktivní revmatoidní artritidu,
diagnostikovanou v souladu s kritérii Amerického sdružení pro revmatologii of RheumatologyPacienti dostávali 2 x 1000 mg rituximabu intravenózní infuzí nebo placebo v kombinaci s MTX.
Všichni pacienti dostávali souběžnou léčbu 60 mg perorálního prednisonu ve dnech 2-7 a 30 mg ve
dnech 8-14 po první infuzi. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhli ve 24.
týdnu odpovědi ACR20. Pacienti byli dále sledováni i po týdnu 24 z hlediska dlouhodobých cílových
parametrů, což zahrnovalo i radiologické vyšetření po 56 týdnech a 104 týdnech. Během této doby
dostalo mezi týdny 24 a 56 rituximab v rámci prodloužené otevřené klinické studie 81 % pacientů ze
skupiny léčené původně placebem.

Studie s rituximabem u pacientů s časnou artritidou pacienti s nedostatečnou odpovědí na methotrexát, ale dosud neléčení inhibitory TNF-alfaprimární cílové parametry. Rituximab není u těchto pacientů indikován, protože údaje o bezpečnosti
týkající se dlouhodobé léčby rituximabem nejsou dostatečné, zvláště co se týká rizika rozvoje malignit
a PML.

Výsledky z hlediska aktivity onemocnění
Rituximab v kombinaci s methotrexátem významně zvýšil podíl pacientů vykazujících nejméně 20%
zlepšení ACR skóre ve srovnání s pacienty léčenými samotným methotrexátem všech vývojových studiích byl prospěch léčby u pacientů obdobný nezávisle na věku, pohlaví, ploše
povrchu těla, rase, počtu předchozích terapií nebo stavu onemocnění.

Klinicky a statisticky významné zlepšení bylo zaznamenáno také ve všech jednotlivých složkách ACR
odpovědi HAQ, hodnocení stupně bolesti a C-reaktivních proteinů
Tabulka 15 Klinické výsledky podle primárního cílového parametru účinnosti ve studii Výsledek† Placebo+MTX Rituximab+MTX
Studie 1 n = 201 n = ACR20 36 ACR50 11 ACR70odpověď 44 † Výsledek v 24 týdnech
Významný rozdíl v porovnání s placebem + MTX v době hodnocení primárního cílového parametru účinnosti:
***p ≤ 0,
Pacienti léčení rituximabem v kombinaci s methotrexátem měli významně větší snížení skóre aktivity
onemocnění dosaženo podobně dobré až střední odpovědi dle kritérií Evropské ligy proti revmatismu European League Against Rheumatismmethotrexát ve srovnání s pacienty léčenými samotným methotrexátem
Radiologická odpověď
Strukturální poškození kloubů bylo hodnoceno radiograficky a bylo vyjádřeno jako změna v
modifikovaném celkovém skóre dle Sharpa položkách – ve skóre erozí a skóre zúžení kloubní štěrbiny.

Ve studii 1 prováděné u pacientů s nedostatečnou odpovědí či s nesnášenlivostí jedné či více léčeb
inhibitorem TNF, kteří dostávali rituximab v kombinaci s methotrexátem, byla prokázána po týdnech významně menší radiologická progrese než u pacientů, kteří byli zpočátku léčeni samotným
methotrexátem. Z pacientů léčených původně samotným methotrexátem jich do týdne 56 81 %
podstoupilo léčbu rituximabem buďto jako záchrannou léčbu mezi týdny 16-24 nebo v průběhu
prodloužené studie. Větší část pacientů léčená od počátku kombinací rituximab/MTX také neměla po
56 týdnech progresi erozí
Tabulka 16 Radiografické výsledky v 1. roce
Placebo+MTX Rituximab +MTX
× 1000 mg
Studie 1 Průměrná změna od výchozích hodnot:
Modifikované celkové skóre dle Sharpa 2,30 1,01*
Skóre erozí 1,32Skóre zúžení kloubních štěrbinPodíl pacientů bez radiografických změnPodíl pacientů bez erozivních změnjeden cyklus léčby RTX + MTX
* p < 0,05, ** p < 0,001. Vysvětlivky: NS: nevýznamný

Inhibice rychlosti progrese kloubního poškození byla rovněž pozorována dlouhodobě. Radiografická
analýza ve 2. roce ve studii 1 prokázala významné snížení progrese strukturálního kloubního
poškození u pacientů, kteří dostávali rituximab v kombinaci s methotrexátem v porovnání s
methotrexátem samotným, stejně jako významně vyšší podíl pacientů bez progrese kloubního
poškození během dvou let.

Fyzické funkce a výsledky z hlediska kvality života
Bylo pozorováno významné snížení hodnot indexu HAQ-DI a indexu únavy pacientů léčených rituximabem ve srovnání s pacienty léčenými pouze methotrexátem. Podíl pacientů
léčených rituximabem, který vykazoval minimální klinicky významný rozdíl clinically important differenceo > 0,22
Významné zlepšení kvality života v souvislosti se zdravím bylo rovněž prokázáno významným
zlepšením jak ve skóre fyzického zdraví vyšší podíl pacientů
Tabulka 17 Výsledky fyzických funkcí a kvality života v týdnu 24 ve studii
Výsledky† Placebo+MTX Rituximab+MTX


Průměrná změna v HAQ 
0,−0,4*** 
% HAQPrůměrná změna ve FACIT 
 
Průměrná změna ve SF0,5,8*** 
% SFPrůměrná změna ve SF% SF† Výsledky v týdnu Významný rozdíl ve srovnání s placebem v době hodnocení primárního cílového parametru účinnosti: * p < 0,05,
**p < 0,001 ***p ≤ 0,MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,
Účinnost u pacientů séropozitivních na autoprotilátky Pacienti séropozitivní na revmatoidní faktor kteří byli léčeni rituximabem v kombinaci s methotrexátem, vykazovali lepší odpověď v porovnání s
pacienty negativními na obě autoprotilátky.

Parametry účinnosti u pacientů léčených rituximabem byly analyzovány na základě stavu
autoprotilátek před zahájením léčby. V týdnu 24 měli pacienti, kteří byli séropozitivní na RF a/nebo
anti-CCP v úvodu léčby, významně větší šanci, že dosáhnou odpovědi ACR20 a ACR50, v porovnání
se séronegativními pacienty týdnu 48, kdy séropozitivita autoprotilátek rovněž významně zvyšovala pravděpodobnost dosažení
ACR70. V týdnu 48 byla u séropozitivních pacientů 2-3násobně vyšší pravděpodobnost, že dosáhnou
ACR odpovědi, ve srovnání s pacienty séronegativními. U séropozitivních pacientů docházelo rovněž
k významně většímu poklesu DAS28-ESR v porovnání se séronegativními pacienty
Tabulka 18 Shrnutí účinnosti podle stavu autoprotilátek v úvodu léčby

7êGHQ6pURSR]LWLYQt
Q6pURQHJDWLYQt
Q6pURSR]LWLYQt
Q6pURQHJDWLYQt
QACR20 Hladiny významnosti byly definovány jako * p< 0,05 **p< 0,001, ***p< 0,0001.

Obrázek 1: Změny DAS28-ESR od výchozích hodnot podle stavu autoprotilátek v úvodu
léčby


Dlouhodobá účinnost při opakovaných cyklech léčby
Léčba rituximabem v kombinaci s methotrexátem vedla při opakovaných cyklech léčby k setrvalému
zlepšení klinických objektivních i subjektivních příznaků RA, jak vyplývá z ACR, DAS28-ESR a
EULAR odpovědí, které jsou průkazné u všech studovaných populací pacientů pozorováno setrvalé zlepšení fyzických funkcí, což naznačuje HAQ-DI skóre a podíl pacientů, kteří
dosáhli MCID pro HAQ-DI.

Obrázek 2: ACR odpovědi ve 4 cyklech léčby návštěvu

Klinické laboratorní nálezy

Celkem 392 z 3095 bylo po terapii pozitivně testováno na přítomnost ADA. Tvorba ADA nebyla u většiny pacientů
spojena s klinickým zhoršením ani se zvýšeným rizikem reakce na následné infuze. Tvorba ADA
může být spojena se zhoršením reakcí na infuzi nebo alergických reakcí, které se objevují po druhé
infuzi následného cyklu.

Pediatrická populace

TýdenAnti1. cyklusPrůměrná změna DAS 
% pacientů

 
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
rituximabem u všech podskupin pediatrické populace s autoimunitní artritidou. Informace o použití u
dětí viz bod 4.2.

Klinické zkušenosti u granulomatózy s polyangiitidou
Indukce remise u dospělých

Ve studii 1 GPA/MPA, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické
studii s aktivním komparátorem hodnotící non-inferioritu přípravku bylo zařazeno a léčeno celkem
197 pacientů ve věku 15 let nebo starších se závažnou aktivní GPA
Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě buď perorálním cyklofosfamidem v dávce
mg/kg/den podávané denně po dobu 3-6 měsíců, nebo k léčbě rituximabem týdně po dobu 4 týdnů. Všichni pacienti v rameni s cyklofosfamidem dostávali udržovací léčbu
azathioprinem v průběhu období následného sledování. Pacienti v obou ramenech dostávali pulsní
intravenózní jiného glukokortikoidudo 6 měsíců od zahájení studijní léčby.

Primárním výsledkem bylo dosažení úplné remise v 6. měsíci definované jako BVAS/WG
glukokortikoidy. Předem určená hranice non-inferiority pro rozdíl v léčbě byla 20 %. Studie prokázala
non-inferioritu rituximabu vůči cyklofosfamidu u úplné remise
Účinnost byla pozorována jak u pacientů s nově diagnostikovaným onemocněním, tak i u pacientů s
relabujícím onemocněním
Tabulka 19 Procento dospělých pacientů, kteří dosáhli úplné remise v 6. měsíci všech zařazených pacientů - intent-to-treat population* 5LWX[LPDE

Q&\NORIRVIDPLG
QRozdíl v léčbě
Míra 63,6 % 53,1 %
10,695,1%b CI a
- CI = interval spolehlivosti 
ⴠ* Nejhorší zaznamenaný případ
a Non-inferiorita byla prokázána, protože nižší hranice b 95,1 % hladina spolehlivosti odpovídá dalšímu 0,001 alfa k výpočtu průběžné analýzy účinnosti.

Tabulka 20 Úplná remise v 6. měsíci podle stavu onemocnění
5LWX[LPDE9ãLFKQLQRY
UHODEXMtFtÒSOQi9ãLFKQL1RY
5HODEXMtFtu pacientů s chybějícími údaji se použil nejhorší zaznamenaný případ.


Úplná remise ve 12 a 18 měsících
Ve skupině léčené rituximabem dosáhlo úplné remise 48 % pacientů ve 12 měsících a 39 % pacientů v
18 měsících. U pacientů léčených cyklofosfamidem remise18. měsíce bylo ve skupině léčené rituximabem pozorováno 8 relapsů, ve srovnání s 4 relapsy ve
skupině léčené cyklofosfamidem.

Laboratorní vyšetření

Celkem 23/99 remise bylo ADA pozitivních do 18. měsíce. Žádný z 99 pacientů léčených rituximabem nebyl ADA
pozitivní při screeningu. Přítomnost ADA neměla žádný zřejmý trend ani negativní vliv na bezpečnost
ani účinnost ve studii indukce remise.

Udržovací léčba dospělých

V prospektivní, multicentrické, kontrolované, otevřené studii bylo celkem 117 pacientů randomizováno do ramena s azathioprinem onemocnění v úplné remisi po kombinované léčbě glukokortikoidy a pulzy cyklofosfamidu. Většina
pacientů byla ANCA pozitivní při diagnóze nebo během onemocnění a měla histologicky prokázanou
nekrotizující vaskulitidu drobných cév s klinickým fenotypem GPA nebo MPA nebo renálně
limitovanou ANCA-asociovanou vaskulitidu nebo obojí.

Léčba k indukci remise zahrnovala prednison podávaný intravenózně podle úsudku zkoušejícího
lékaře, kterému u některých pacientů předcházely pulzy methylprednisolonu, a pulzy cyklofosfamidu
do dosažení remise po 4 až 6 měsících. V té době - a nejvýše do 1 měsíce po posledním pulzu
cyklofosfamidu - byli pacienti randomizováni do ramena s rituximabem 500 mg s odstupem dvou týdnů [v den 1 a den 15], a poté jedna intravenózní infuze 500 mg každých měsíců po dobu 18 měsícůnásledně byla udržována přibližně na 5 mg denně po dobu nejméně 18 měsíců od randomizace.
Postupné snižování dávky prednisonu a rozhodnutí o ukončení léčby prednisonem po 18 měsících
záviselo na úsudku zkoušejícího lékaře.

Všichni pacienti byli sledováni do 28. měsíce nebo po poslední dávce azathioprinu250/mm3 byla požadována profylaxe pneumonie vyvolané Pneumocystis jirovecii.
Primárním cílovým parametrem byl výskyt závažných relapsů ve 28. měsíci.

Výsledky
V 28. měsíci se závažný relaps projevů vaskulitidy [BVAS > 0], který by mohl vést k orgánovému selhání nebo poškození nebo
ohrožení životaskupině s azathioprinem orgánového poškozeníve skupině s azathioprinem.
Křivky kumulativní míry výskytu ukázaly, že doba do prvního závažného relapsu byla delší u pacientů
s rituximabem od 2. měsíce a byla udržena až do 28. měsíce
Obrázek 3: Kumulativní míra výskytu prvního závažného relapsu

Doba přežití Počet pacientů se závažným relapsem 
Azathioprin 0 0 3 3 5 5 8 8 9 9 9 10 13 15 Rituximab 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 3 3 Počet pacientů s rizikem 
Azathioprin 59 56 52 50 47 47 44 44 42 41 40 39 36 34 Rituximab 58 56 56 56 55 54 54 54 54 54 54 54 52 50 Poznámka: Pacienti bez příhody byli cenzorováni ve 28. měsíci.
Laboratorní vyšetření
V klinickém hodnocení udržovací léčby se ADA vyskytly celkem u 6 ze 34 rituximabem. Přítomnost ADA neměla žádný zřejmý negativní vliv na bezpečnost ani účinnost v
klinickém hodnocení udržovací léčby.

Pediatrická populace

Granulomatóza s polyangiitidou
Studie WA25615 s 25 pediatrickými pacienty hodnocených pacientů byl 14 let pohlaví. Při zahájení léčby mělo celkem 19 zahájení studie mělo 18 pacientů s MPA
Design studie zahrnoval počáteční 6měsíční fázi indukce remise s nejméně 18měsíčním následným
sledováním až celkem 54 měsíců dostat nejméně 3 dávky intravenózního methylprednisolonu V klinicky indikovaných případech bylo možné podat další denní dávky intravenózního methylprednisolonu. Režim indukce remise zahrnoval čtyři intravenózní infuze jednou
týdně rituximabu v dávce 375 mg/m2 povrchu těla ve studijní dny 1, 8, 15 a 22 v kombinaci
s perorálním prednisolonem nebo prednisonem v dávce 1 mg/kg/den snižováním na minimální dávku 0,2 mg/kg/den mohli pacienti podle úsudku zkoušejícího lékaře dostat další infuze rituximabu v měsíci 6 nebo po
měsíci 6 k udržení PVAS remise a ke kontrole aktivity onemocnění relapsu
Všech 25 pacientů absolvovalo všechny čtyři intravenózní infuze jednou týdně v rámci 6měsíční fáze
indukce remise. Celkem 24 ze 25 pacientů absolvovalo nejméně 18 měsíční následné sledování.

Studie měla za cíl zhodnotit bezpečnost, farmakokinetické parametry a účinnost rituximabu u
pediatrických pacientů výzkumné a byly v zásadě hodnoceny pomocí skóre aktivity pediatrické vaskulitidy
Kumulativní dávka glukokortikoidů Dvacet čtyři z 25 pacientů 0,2 mg/kg/den protokolem definovaném snížení perorálních steroidů.

Byl zjištěn pokles mediánu celkové spotřeby perorálních glukokortikoidů mezi týdnem měsícem 6 [IQR 2 - 10]
Následná léčba
Během celkového studijního období pacienti dostávali mezi 4 a 28 infuzemi rituximabu [53,8 měsíců]podle úsudku zkoušejícího lékaře. Celkem 17 z 25 pacientů v měsíci 6 nebo po měsíci 6 až do obecného ukončení, 14 z těchto 17 pacientů dostalo další léčbu
rituximabem mezi měsícem 6 a měsícem 18.

Tabulka 21 Studie WA25615
Studijní návštěva
Počet pacientů s odpovědí v remisi podle skóre
PVAS*
n =Měsíc 1 0 0,0 %; 13,7 %
Měsíc 2 1 Měsíc 4 5 Měsíc 6 13 Měsíc 12 18 Měsíc 18 18 * PVAS 0 a snížení dávky glukokortikoidů na 0,2 mg/kg/den αParametry účinnosti jsou výzkumné a nebyly předmětem žádných formálních statistických testů.
Léčba rituximabem
Laboratorní vyšetření
Celkem u 4/25 omezených údajů nebyl zjištěn žádný trend v nežádoucích účincích hlášených u pacientů pozitivních
na ADA.

Přítomnost ADA neměla žádný zřejmý trend ani negativní vliv na bezpečnost ani účinnost
v klinických hodnoceních s pediatrickými pacienty s GPA nebo MPA.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s rituximabem u pediatrické populace ve věku < 2 let s těžkou, aktivní GPA nebo MPA. Informace o
použití u dětí viz bod 4.2.

Klinická zkušenost s léčbou pemphigus vulgaris

Studie 1 PV Účinnost a bezpečnost rituximabu v kombinaci s krátkodobou, nízkodávkovanou léčbou
glukokortikoidy pemphigem hodnotila randomizovaná, otevřená, kontrolovaná, multicentrická studie. Pacienti byli ve věku od do 79 let a dosud neabsolvovali žádnou léčbu pemphigu. V populaci s PV mělo 5 skupině s rituximabem a 3 onemocnění a 33 standardní dávkou prednisonu mělo těžké onemocnění podle definice závažnosti onemocnění pomocí
Harmanových kritérií.

Pacienti byli stratifikováni podle výchozí závažnosti onemocnění randomizováni v poměru 1 : 1 k léčbě rituximabu a nízkodávkovaným prednisonem nebo k léčbě
standardní dávkou prednisonu. Pacienti randomizovaní do skupiny s rituximabem dostali v den úvodní intravenózní infuzi rituximabu 1 000 mg v kombinaci s perorálním prednisonem v dávce
0,5 mg/kg/den postupně snižované během 3 měsíců v případě středně těžkého onemocnění nebo v
dávce 1 mg/kg/den postupně snižované během 6 měsíců v případě těžkého onemocnění a v den druhou intravenózní infuzi 1 000 mg. Ve 12. a 18. měsíci byly podány udržovací intravenózní infuze
rituximabu 500 mg. Pacienti randomizovaní do skupiny se standardní dávkou prednisonu dostali
počáteční dávku perorálního prednisonu 1 mg/kg/den postupně snižovanou během 12 měsíců v
případě středně těžkého onemocnění nebo 1,5 mg/kg/den postupně snižovanou během 18 měsíců v
případě těžkého onemocnění. Pacienti ve skupině s rituximabem, u kterých došlo k relapsu, mohli
dostat dodatečnou infuzi rituximabu 1 000 mg v kombinaci s opakovaně nasazeným prednisonem nebo
se zvýšenou dávkou prednisonu. Udržovací infuze a infuze v případě relapsu byly podány nejdříve týdnů po předchozí infuzi.

Primárním cílem studie byla úplná remise ve 24. měsíci bez použití prednisonu po dobu nejméně dvou měsíců
Výsledky studie 1 PV
Studie doložila statisticky významné výsledky pro rituximab a nízkodávkovaný prednison ve srovnání
se standardní dávkou prednisonu při dosažení CRoff ≥ 2 měsíce ve 24. měsíci u pacientů s PV tabulka 22
Tabulka 22 Zastoupení pacientů s PV, kteří dosáhli úplné remise bez kortikosteroidů po
dobu nejméně 2 měsíců ve 24. měsíci Rituximab +
prednison n

Predniso
n n =

Hodnota p a 95% CI b
Počet pacientů
reagujících na léčbu
 
34
10
< 0,0001 61,7 % a Hodnota p je odvozenab 95% interval spolehlivosti je korigovaný Newcombův interval.

Počet pacientů léčených rituximabem spolu s nízkodávkovaným prednisonem bez léčby prednisonem
nebo na minimální terapii prednisonem se standardní dávkou během 24 měsíců léčby vykazuje kortikosteroidy šetřící efekt
rituximabu
Obrázek 4 Počet pacientů bez kortikosteroidů nebo na minimální terapii

Retrospektivní post-hoc laboratorní hodnocení
Celkem 19 ze 34 Klinický význam vytvoření ADA u pacientů s PV léčených rituximabem je nejasný.
Studie 2 PV V randomizované, dvojitě zaslepené, dvojitě matoucí, multicentrické studii s aktivním komparátorem
se hodnotila účinnost a bezpečnost rituximabu ve srovnání s mykofenolát mofetilem u pacientů se středně těžkým až těžkým PV, kteří při vstupu do studie dostávali perorální prednison
v dávce 60 – 120 mg/den nebo ekvivalent 80 mg/den v den 1. Pacienti měli potvrzenou diagnózu PV v předchozích 24 měsících a prokázané
středně těžké až těžké onemocnění skóre aktivity PDAI ≥ 15
Jedno sto třicet pět pacientů bylo randomizováno do skupiny s rituximabem v dávce 1 000 mg podané
v den 1, den 15, v týdnu 24 a týdnu 26 nebo s perorálním MMF v dávce 2 g/den po dobu 52 týdnů
v kombinaci s perorálním prednisonem v dávce 60 nebo 80 mg s cílem postupného snížení dávky
prednisonu na 0 mg/den do týdne 24.

Studie měla za primární cíl účinnosti zhodnotit účinnost rituximabu v týdnu 52 ve srovnání s MMF při
dosažení trvalé úplné remise definované jako zahojení ložisek a absence nových aktivních ložisek
po dobu nejméně 16 po sobě jdoucích týdnů během 52týdenního léčebného období.

Výsledky studie 2 PV
Studie prokázala superioritu rituximabu ve srovnání s MMF v kombinaci s postupně vysazenými
perorálními kortikosteroidy při dosažení doby CRoff ≥ 16 týdnů v týdnu 52 u pacientů s PV
26 % pacientů mělo etablované onemocnění
Tabulka 23 Zastoupení pacientů s PV, kteří dosáhli trvalé úplné remise bez kortikosteroidů po
dobu nejméně 16 týdnů v týdnu 52
Rituximab
MMF
Rozdíl Počet pacientů
[%]
Pacienti s nově
diagnostikovaným
onemocněním

Pacienti
s etablovaným
onemocněním





19


 
 
 
 
 



30,80Pacienti s nově diagnostikovaným onemocněním = onemocnění trvající < 6 měsíců nebo žádná předchozí
léčba PV.
Pacienti s etablovaným onemocněním = onemocnění trvající ≥ 6 měsíců a předchozí léčba PV.
Hodnota p je stanovena podle Cochrana a Mantel 
Analýza všech sekundárních parametrů celkového počtu relapsů a změny kvality života související se zdravím měřené pomocí
dermatologického indexu kvality života, DLQIsrovnání s MMF. Testování sekundárních cílových parametrů bylo kontrolováno z důvodu
multiplicity.

Expozice glukokortikoidům
Kumulativní dávka perorálního kortikosteroidu byla významně nižší u pacientů léčených rituximabem.
Medián s přípravkem rituximab ve srovnání s 4 005
Relaps onemocnění
Celkový počet relapsů byl významně nižší u pacientů ve skupině s rituximabem ve srovnání s MMF
Laboratorní vyšetření
Celkem 20 ze 63 zhoršeným léčboužádný zřejmý nežádoucí vliv na bezpečnost ani účinnost ve studii 2 PV.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Nehodgkinské lymfomy u dospělých pacientů

Na základě populační farmakokinetické analýzy u 298 pacientů s NHL, kteří dostali jednu či více
infuzí rituximabu samostatně či v kombinaci s chemoterapií CHOP pohybovaly v rozmezí od 100 do 500 mg/m2clearance objemem Odhadovaný medián terminálního eliminačního poločasu rituximabu byl 22 dní Vstupní hodnota počtu CD19 pozitivních buněk a velikost měřitelných nádorových ložisek zčásti
přispěla k variabilitě hodnoty CL2 pro rituximab u hodnot získaných od 161 pacientů, kteří dostali
intravenózní dávku 375 mg/m2 ve 4 týdenních dávkách.
Pacienti s vyšším počtem CD19 pozitivních buněk nebo nádorových ložisek měli vyšší hodnotu CL2. I
po korekci hodnot na počet CD19 pozitivních buněk a velikost nádorových ložisek však přetrvala
velká interindividuální variabilita hodnot CL2. Hodnota V1 byla ovlivněna hodnotou plochy tělesného
povrhu ovlivněná BSA tělesné aktivity dle WHO nijak neovlivnily farmakokinetiku rituximabu. Tato analýza naznačuje, že
úprava dávky rituximabu by u žádné z testovaných proměnných pravděpodobně nevedla k zásadnímu
omezení jeho farmakokinetické variability.

Rituximab podávaný v dávce 375 mg/m2 formou intravenózní infuze ve 4 dávkách s týdenním
intervalem 203 pacientům s NHL dosud neléčeným rituximabem měl za výsledek střední hodnotu Cmax
po čtvrté infuzi 486 μg/ml pacientů 3-6 měsíců po ukončení léčby.

Po podání rituximabu v dávce 375 mg/m2 ve formě intravenózní infuze v 8 infuzích v týdenních
odstupech 37 pacientům s NHL se zvyšovala střední hodnota Cmax s každou následnou infuzí, v rozpětí
od 243 μg/ml osmé infuzi.

Farmakokinetický profil rituximabu podávaného v 6 infuzích v dávce 375 mg/m2 v kombinaci s cykly chemoterapie CHOP byl podobný profilu rituximabu podávaného samostatně.

Pediatričtí pacienti s DLBCL/BL/BAL/BLL

V klinickém hodnocení s pediatrickými pacienty s DLBCL/BL/BAL/BLL byla v podskupině
35 pacientů ve věku od 3 let včetně hodnocena farmakokinetika. Farmakokinetika byla srovnatelná
u obou věkových skupin rituximabu 375 mg/m2 v každém ze dvou indukčních cyklů jedna intravenózní infuze rituximabu 375 mg/m2 v každém konsolidačním cyklu maximální koncentrace nejvyšší po čtvrté infuzi kterém se geometrické průměry maximálních koncentrací snižovaly koncentrace zůstávaly v tomto dávkovacím režimu stabilní dávkou v cyklu 2; po 1 cykludávkou v cyklu 4, po 3 cyklechlet včetně byl 26 dnů.

Farmakokinetická charakteristika přípravku rituximab u pediatrických pacientů
s DLBCL/BL/BAL/BLL byla podobná charakteristice zjištěné u dospělých pacientů s NHL.

U věkové skupiny ≥ 6 měsíců až < 3 roky nejsou dostupné žádné farmakokinetické údaje, nicméně
populační farmakokinetický předpoklad potvrzuje srovnatelnou systémovou expozici u této věkové skupiny ve srovnání s ≥ 3 roky vyšší expozicí kvůli nižší na čase závislé clearance, nicméně systémové expozice ovlivněné různými
velikostmi nádoru zůstávají v rozmezí expozice, která byla účinná a měla přijatelný bezpečnostní
profil.

Tabulka 24 Předpokládané farmakokinetické parametry po podání rituximabu u
pediatrických pacientů s DLBCL/BL/BAL/BLL

Věková skupina ≥ 6 měsíců až < 3 roky ≥ 3 až < 12 let ≥ 12 až < 18 let
Ctrough AUC1-4 cykly
Výsledky jsou uvedeny jako medián
Chronická lymfocytární leukemie

Rituximab byl u pacientů s CLL podáván pomocí intravenózní infuze v prvním cyklu v dávce
375 mg/m2 s následným zvýšením dávky na 500 mg/m2 v každém z 5 dalších cyklů v kombinaci s
fludarabinem a cyklofosfamidem. Průměrná Cmax páté infuzi 500 mg/m2 a průměrný terminální poločas byl 32 dní
Revmatoidní artritida

Po podání dvou intravenózních infuzí 1000 mg rituximabu v odstupu dvou týdnů byl průměr
terminálního poločasu 20,8 dne 7,5 lhodnoty systémové clearance vyplynulo, že BSA a pohlaví byly nejdůležitějšími proměnnými pro vysvětlení variability
farmakokinetických parametrů mezi pacienty. Po úpravě hodnot vzhledem k BSA vykazovali muži
větší objem distribuce a rychlejší clearance než ženy. Farmakokinetické rozdíly spojené s pohlavím
nebyly považovány za klinicky relevantní a nevyžadovaly úpravu dávky. U pacientů s jaterním
poškozením nebo renální nedostatečností nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje.

Farmakokinetika rituximabu byla hodnocena po podání dvou dávek 500 mg a 1000 mg intravenózně v
den 1 a 15 ve čtyřech studiích. Ve všech těchto studiích byla farmakokinetika rituximabu přímo
úměrná dávce v celém hodnoceném rozmezí dávek. Průměrná Cmax sérového rituximabu se po podání
první infuze pohybovala v rozmezí 157 až 171 μg/ml při dávce 2 x 500 mg a v rozmezí od 298 do
341 μg/ml při dávce 2 x 1000 mg. Po druhé infuzi se průměrná Cmax pohybovala v rozmezí od 183 do
198 μg/ml při dávce 2 x 500 mg a v rozmezí od 355 do 404 μg/ml při dávce 2 x 1000 mg. Průměrný
terminální poločas eliminace se pohyboval v rozmezí od 15. do 16. dne při dávce 2 x 500 mg a 17 až
21 dnů při dávce 2 x 1000 mg. Průměrná Cmax byla o 16 až 19 % vyšší po podání druhé infuze v
porovnání s první infuzí u obou dávek.

Farmakokinetika rituximabu byla hodnocena po podání dvou dávek 500 mg a 1000 mg intravenózní
při opakovaném zahájení léčby ve druhém léčebném cyklu. Průměrná Cmax sérového rituximabu po
první infuzi byla 170 až 175 μg/ml při dávce 2 x 500 mg a 317 až 370 μg/ml při dávce 2 x 1000 mg.
Cmax po podání druhé infuze byla 207 μg/ml při dávce 2 x 500 mg a v rozmezí od 377 do 386 μg/ml při
dávce 2 x 1000 mg. Průměrný terminální eliminační poločas po druhé infuzi po druhém cyklu byl
19 dnů při dávce 2 x 500 mg a v rozmezí od 21 do 22 dnů při dávce 2 x 1000 mg. Farmakokinetické
parametry rituximabu byly srovnatelné v obou cyklech léčby.

U populace s nedostatečnou odpovědí na anti-TNF terapii byly farmakokinetické parametry po podání
stejných dávek rituximabu sérovou koncentrací 369 μg/ml a průměrným poločasem 19,2 dne.

Granulomatóza s polyangiitidou
Dospělá populace

Na základě populační farmakokinetické analýzy údajů od 97 pacientů s granulomatózou s
polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou, kteří byli léčeni rituximabem v dávce 375 mg/mjednou týdně, celkem 4 dávky, byl odhadovaný medián terminálního eliminačního poločasu 23 dnů
0,116-0,726 l/denzdají podobné parametrům pozorovaným u pacientů s revmatoidní artritidou.

Pediatrická populace

Na základě populační farmakokinetické analýzy 25 dětí léčeny rituximabem v dávce 375 mg/m2 jednou týdně, celkem 4 dávky, byl odhadovaný medián
terminálního eliminačního poločasu 22 dnů objem rituximabu byly 0,221 l/den Maximální koncentrace během prvních 180 dní kumulativní plocha pod křivkou po 180 dnech rituximabu u pediatrických pacientů s GPA nebo MPA byly podobné farmakokinetickým parametrům
rituximabu u dospělých pacientů s GPA nebo MPA po zohlednění vlivu plochy povrchu těla na
clearance a distribuční objem.

Pemphigus vulgaris

Farmakokinetické dnech 1, 15, 168 a 182 jsou shrnuty v tabulce 25.

Tabulka 25 Populační PK pro dospělé pacienty s PV ze studie 2 PV

Parametr Infuzní cyklus
1. cyklus s dávkou 1 000 mg
ve dnech 1 a n = 2. cyklus sve dnech 168 a n = Konečný poločas  
21, 
26,Clearance střední hodnota
 
 
Centrální distribuční objem střední hodnota
 
3, 
3, 
PK parametry rituximabu u pacientů s PV byly po prvních dvou dávkách rituximabu tj. první cyklusdávkách distribuční objem se nezměnil.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Rituximab se ukázal jako látka vysoce specifická k CD20 antigenu na B-lymfocytech. Studie
prováděné na opicích rodu cynomolgus neprokázaly jiný druh toxicity než očekávanou
farmakologickou depleci B-lymfocytů v periferní krvi a v lymfatických tkáních.

Studie vývojové toxicity byly provedeny u opic rodu cynomolgus při podávání dávek do 100 mg/kg
rituximabem. V závislosti na dávce přípravku však byla pozorována farmakologická deplece B
lymfocytů v lymfatických orgánech plodu, která přetrvávala postnatálně a byla doprovázena snížením
hladiny IgG u novorozených opic. Počet B lymfocytů se u těchto zvířat vrátil k normální hodnotě
během 6 měsíců po narození a nedošlo ke snížené reakci na imunizaci.

Standardní testy pro vyšetření mutagenity nebyly prováděny, neboť tyto testy nejsou pro tento typ
molekuly relevantní. Dlouhodobé studie na zvířatech, které by měly určovat kancerogenní potenciál
rituximabu, nebyly provedeny.

Nebyly provedeny konkrétní studie stanovující účinky rituximabu na fertilitu. V obecných studiích
toxicity na opicích rodu cynomolgus nebyly pozorovány žádné škodlivé účinky na reprodukční orgány
samců či samic.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný
Dihydrát natrium-citrátu Polysorbát 80 Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Mezi rituximabem a vaky či infuzními soupravami z polyvinylchlorid nebo polyethylenu nebyla
pozorována inkompatibilita.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička

roky

Naředěný přípravek

Připravený infuzní roztok rituximabu v 0,9% roztoku chloridu sodného je fyzikálně a chemicky
stabilní po dobu 30 dnů při teplotě 2 °C – 8 °C a následně pak 24 hodin při pokojové teplotě
Připravený infuzní roztok rituximabu v 5% roztoku D-glukózy je fyzikálně a chemicky stabilní po
dobu 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C a následně pak 12 hodin při pokojové teplotě 30 °C
Z mikrobiologického hlediska má být připravený infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit
okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v zodpovědnosti
uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C, pokud ředění neproběhlo
za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blitzima 100 mg koncentrát pro infuzní roztok

Injekční lahvička z čirého skla typu I, s pryžovou zátkou, obsahující 100 mg rituximabu v 10 ml.
Jedno balení obsahuje 2 injekční lahvičky.

Blitzima 500 mg koncentrát pro infuzní roztok

Injekční lahvička z čirého skla typu I, s pryžovou zátkou, obsahující 500 mg rituximabu v 50 ml.
Jedno balení obsahuje 1 injekční lahvičku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek Blitzima je připravený ve sterilní, nepyrogenní lahvičce pro jedno použití bez přísady
konzervačních látek.

Použijte sterilní jehlu a injekční stříkačku k přípravě přípravku Blitzima. Asepticky se natáhne do
stříkačky potřebné množství přípravku Blitzima a zředí se na vypočítanou koncentraci rituximabu 1 až
mg/ml v infuzním vaku obsahujícím sterilní, apyrogenní roztok chloridu sodného o koncentraci
mg/ml jemně obracet vak, aby se nevytvořila pěna. Zvláštní péče musí být věnována sterilitě připravovaných
roztoků. Jelikož léčivý přípravek neobsahuje žádné antimikrobiální nebo bakteriostatické konzervační
látky, musí se dodržovat aseptické postupy. Léčivý přípravek k parenterálnímu použití má být ještě
před aplikací vizuálně zkontrolován z hlediska obsahu částic a změny barvy.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Maďarsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
Blitzima 100 mg koncentrát pro infuzní roztok

EU/1/17/
Blitzima 500 mg koncentrát pro infuzní roztok

EU/1/17/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. červenec Datum posledního prodloužení registrace: 25 duben
10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI ODPOVĚDNÍ
ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologické léčivé látky

CELLTRION Inc. 23 Academy-ro
Yeonsu-gu, Incheon, 22014, Korejská republika

CELLTRION Inc. 20, Academy-ro, 51 beon-gil,
Yeonsu-gu, Incheon, 22014, Korejská republika

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Millmount Healthcare Ltd.
Block 7, City North Business Campus,
Stamullen, Co. Meath K32 YD60, Irsko

Nuvisan GmbH
Wegenerstrasse 13,
89231 Neu-Ulm,
Německo

Nuvisan France SARL
2400, Route des Colles, 06410, Biot,
Francie

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
• Další opatření k minimalizaci rizik

Jiné než onkologické indikace:
Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, že všem lékařům, u kterých lze očekávat, že budou
předepisovat přípravek Blitzima, budou poskytnuty následující materiály:
Informace o přípravku
Informace pro lékaře
Informace pro pacienta
Karta pro pacienta

Informace o přípravku Blitzima určená pro lékaře má obsahovat následující základní údaje:
• Nutnost pečlivého sledování v průběhu podání v prostředí, kde jsou prostředky k resuscitaci
ihned dostupné
• Před zahájením léčby přípravkem Blitzima je nutnost kontroly z důvodu infekce, imunosuprese,
předchozí/současné medikace i nedávno užívané, která by mohla ovlivnit imunitní systém, nebo
plánované očkování
• Nutnost pečlivého monitorování pacienta z důvodu infekce, zvláště pak PML v průběhu a po
léčbě přípravkem Blitzima
• Podrobné informace o riziku PML, potřebu včasné diagnózy PML a odpovídající opatření u
diagnózy PML
• Nutnost informovat pacienty o riziku infekcí a PML včetně upozornění na příznaky a nutnost
ihned kontaktovat lékaře, jakmile se kterýkoliv z těchto příznaků objeví
• Nutnost poskytnout pacientům při každé infuzi Kartu pro pacienta

Informace pro pacienta léčeného přípravkem Blitzima má obsahovat následující základní údaje:
• Podrobné informace o riziku infekcí a PML
• Informace o známkách a příznacích infekcí, obzvláště PML a nutnost ihned kontaktovat lékaře,
jakmile se kterékoliv příznaky objeví
• Důležitost poskytnutí těchto informací partnerovi nebo poskytovateli péče
• Informace o Kartě pro pacienta

Karta pro pacienta s jiným než onkologickým onemocněním léčeného přípravkem Blitzima má
obsahovat následující základní údaje:
• Nezbytnost mít kartu stále u sebe a ukázat ji každému ošetřujícímu lékaři nebo zdravotnickému
personálu
• Upozornění na riziko infekcí a PML, včetně příznaků
• Nezbytnost kontaktovat ošetřujícího lékaře, jakmile se příznaky objeví

Onkologické indikace
Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, že všem lékařům, kteří budou předepisovat přípravek
Blitzima, jsou poskytnuty následující materiály:
Informace o přípravku
Informace pro lékaře

Informace pro lékaře o přípravku Blitzima má obsahovat následující základní údaje:
• Informace, že přípravek má být podáván pouze intravenózně, aby nedošlo k chybám při podání.

Informace pro lékaře a Informace pro pacienta musí být před distribucí odsouhlaseny národní autoritou
a Karta pro pacienta má být vložena do vnitřního obalu.



































PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

























A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Blitzima 100 mg koncentrát pro infuzní roztok
rituximabum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje rituximabum 100 mg.
Jeden ml obsahuje rituximabum 10 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: chlorid sodný, dihydrát natrium-citrátu, polysorbát 80, voda pro injekci.
Pro více informací si přečtěte příbalovou informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok
100 mg / 10 ml
injekční lahvičky


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání po naředění
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před
světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Maďarsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/17/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ



16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

NÁLEPKA NA INJEKČNÍ LAHVIČKU


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Blitzima 100 mg koncentrát pro infuzní roztok
rituximabum
Intravenózní podání


2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Intravenózní podání po naředění


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK

100 mg / 10 ml


6. JINÉ


DAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Blitzima 500 mg koncentrát pro infuzní roztok
rituximabum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje rituximabum 500 mg.
Jeden ml obsahuje rituximabum 10 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: chlorid sodný, dihydrát natrium-citrátu, polysorbát 80, voda pro injekci.
Pro více informací si přečtěte příbalovou informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok
500 mg / 50 ml
injekční lahvička


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání po naředění
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před
světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Maďarsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/17/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

NÁLEPKA NA INJEKČNÍ LAHVIČKU


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Blitzima 500 mg koncentrát pro infuzní roztok
rituximabum
Intravenózní podání


2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Pro intravenózní podání po naředění


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK

500 mg / 50 ml


6. JINÉ



TEXT KARTY PRO PACIENTA S JINÝM NEŽ ONKOLOGICKÝM ONEMOCNĚNÍM

Karta pacienta s neonkologickým
onemocněním léčeného přípravkem
BLITZIMA
Proč jsem dostalU tohoto léčivého přípravku se může projevit
vyšší náchylnost k infekcím. Tato karta Vám
sděluje:
• Čemu musíte věnovat pozornost, než
začnete přípravek Blitzima užívat
• Jaké jsou příznaky infekce
• Co máte dělat, jestliže se u Vás infekce
projeví.
Na zadní straně této karty je také uvedeno Vaše
jméno, jméno lékaře a jeho telefonní číslo.
Co mám dělat s touto kartou?
• Tuto kartu mějte vždy u sebe – například
v náprsní kapse nebo v peněžence.
• Ukažte tuto kartu každému lékaři,
zdravotní sestře nebo zubaři, které
navštívíte – nejen svému ošetřujícímu
specialistovi, který Vám předepisuje
přípravek Blitzima.
Noste tuto kartu u sebe po dobu 2 let po
poslední dávce přípravku Blitzima. To je z
důvodu, že může dojít k projevům nežádoucích
účinků i několik měsíců po ukončení léčby.
Kdy nemám užívat přípravek Blitzima?
Neužívejte přípravek Blitzima, pokud trpíte
závažnou infekcí nebo máte závažné problémy s
imunitním systémem.
Upozorněte svého lékaře nebo zdravotní sestru,
pokud užíváte nebo jste v minulosti užívalléky, které by mohly ovlivnit Váš imunitní
systém, včetně chemoterapie.
Jaké jsou příznaky infekce?
Dávejte si pozor na následující možné příznaky
infekce:
• Horečka nebo přetrvávající kašel
• Úbytek hmotnosti
• Bolest bez poranění
• Celkově se nebudete cítit dobře, apatie.

V případě, že se u Vás projeví kterýkoli z
těchto příznaků, informujte okamžitě lékaře
Co dalšího musím vědět?
Vzácně může přípravek Blitzima způsobit
závažnou mozkovou infekci, která se nazývá
„progresivní multifokální leukoencefalopatie
• Příznaky PML zahrnují:
− Zmatenost, ztrátu paměti nebo
poruchy myšlení
− Ztrátu rovnováhy nebo změnu chůze
nebo řeči
− Menší sílu nebo slabost na jedné
straně Vašeho těla
− Rozmazané vidění nebo ztrátu zraku.
V případě, že se u Vás projeví kterýkoli z těchto
příznaků, informujte okamžitě lékaře či
zdravotní sestru. Také je informujte o Vaší léčbě
přípravkem Blitzima.
Kde mohu získat více informací?
Více údajů naleznete v příbalové informaci
přípravku Blitzima.
Datum zahájení léčby a kontaktní údaje
Datum poslední infuze:
Datum první infuze:
Jméno pacienta:
Jméno lékaře:
Kontakt na lékaře:
Ujistěte se, že máte s sebou při každé návštěvě
lékaře seznam všech ostatních léků, které
užíváte.
Pokud máte jakékoli otázky týkající se této
karty, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo
zdravotní sestry.

či zdravotní sestru.
Také je informujte o Vaší léčbě přípravkem
Blitzima.

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Blitzima 100 mg koncentrát pro infuzní roztok
Blitzima 500 mg koncentrát pro infuzní roztok

rituximabum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Blitzima a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Blitzima používat
3. Jak se přípravek Blitzima podává
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Blitzima uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Blitzima a k čemu se používá

Co je přípravek Blitzima
Přípravek Blitzima obsahuje léčivou látku „rituximab“. To je zvláštní druh bílkoviny nazývaný
„monoklonální protilátka“. Váže se na povrch jednoho typu bílých krvinek nazývaných „B lymfocyty“.
Po vazbě na povrch této buňky, rituximab navodí její zánik.

K čemu se přípravek Blitzima používá
Přípravek Blitzima se používá k léčbě několika různých onemocnění u dospělých a dětí. Lékař Vám
může přípravek Blitzima předepsat k léčbě:

aTo je onemocnění lymfatické tkáně krvinek nazývaných B lymfocyty.
Přípravek Blitzima se může podávat dospělým pacientům samostatně nebo s dalšími léky nazývanými
„chemoterapeutika“.
U dospělých pacientů, u kterých je léčba účinná, se může přípravek Blitzima po dokončení úvodní
léčby používa jako udržovací léčba po dobu 2 let.
U dětí a dospívajících se přípravek Blitzima podává v kombinaci s „chemoterapií“.

bChronická lymfocytární leukemie zejména lymfocyty, B-buňky, které pocházejí z kostní dřeně a vyvíjejí se v lymfatických uzlinách.
Pacienti s CLL mají příliš mnoho abnormálních lymfocytů, které se hromadí zejména v kostní dřeni a
krvi. Růst těchto abnormálních B-lymfocytů je příčinou příznaků, které můžete pociťovat. Přípravek
Blitzima v kombinaci s chemoterapií ničí tyto buňky, které jsou postupně odstraňovány z organismu
pomocí biologických mechanismů.

cPřípravek Blitzima se používá k léčbě dospělých a dětí od 2 let s granulomatózou s polyangiitidou
v kombinaci s kortikosteroidy.

Granulomatóza s polyangiitidou a mikroskopická polyangiitida jsou dvě formy zánětlivého
onemocnění krevních cév, které postihuje převážně cévy plic a ledvin, ale může postihnout i cévy
jiných orgánů. U těchto onemocnění hrají roli i B lymfocyty.

dPřípravek Blitzima se používá k léčbě pacientů se středně těžkým až těžkým pemphigus vulgaris.
Pemphigus vulgaris je autoimunitní onemocnění vedoucí k tvorbě bolestivých puchýřů na kůži a
sliznici ústní dutiny, nosu, hrdla a genitálií.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Blitzima používat

Nepoužívejte přípravek Blitzima pokud:
• jste alergickýtohoto přípravku • máte v současnosti závažnou aktivní infekci
• máte oslabený imunitní systém
• máte závažné srdeční selhání nebo závažné nekontrolované srdeční onemocnění a máte
granulomatózu s polyangiitidou, mikroskopickou polyangiitidu nebo pemphigus vulgaris.

Nepoužívejte přípravek Blitzima, pokud se Vás cokoliv z výše uvedeného týká. Pokud si nejste
jistýBlitzima podán.

Upozornění a opatření
Předtím, než Vám bude podán přípravek Blitzima, poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo
zdravotní sestrou, pokud:

• jste někdy mělpřípravek Blitzima mohl znovu vyvolat žloutenku typu B vzácně vést k úmrtí. U pacientů, kteří někdy měli hepatitidu B, musí lékař pečlivě sledovat
příznaky aktivní infekce.
• jste někdy mělnebo pokud jste někdy měl
Pokud se Vás cokoliv z výše uvedeného týká lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než Vám bude přípravek Blitzima podán. Lékař Vám bude
během léčby přípravkem Blitzima věnovat zvláštní pozornost.

Máte-li granulomatózu s polyangiitidou, mikroskopickou polyangiitidu nebo pemphigus
vulgaris, informujte lékaře
• jestliže si myslíte, že máte infekční onemocnění, dokonce i v případě lehkého nachlazení.
Buňky, které jsou likvidovány přípravkem Blitzima, pomáhají organismu bojovat s infekcí, a
proto byste během léčby přípravkem Blitzima mohlčasto anebo mají těžký průběh, řekněte to, prosím, rovněž svému lékaři.
• jestliže je pravděpodobné, že budete v blízké budoucnosti potřebovat nějaké očkování, včetně
očkování před odjezdem do ciziny. Některé očkovací látky nemají být aplikovány současně s
přípravkem Blitzima nebo v měsících, kdy se přípravkem Blitzima léčíte. Před léčbou
přípravkem Blitzima lékař zkontroluje, zda b nemají nějaké očkování dostat.

Děti a dospívající

Nehodgkinský lymfom
Přípravek Blitzima lze použít k léčbě dětí a dospívajících ve věku od 6 měsíců s nehodgkinským
lymfomem, konkrétně CD20 pozitivním difúzním velkobuněčným B-lymfomem Burkittovým lymfomem nebo atypickým Burkittovým lymfomem Poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než Vám bude tento přípravek
podán, pokud jste Vy nebo Vaše dítě mladší 18 let.

Granulomatóza s polyangiitidou nebo mikroskopická polyangiitida
Přípravek Blitzima lze použít k léčbě dětí a dospívajících ve věku od 2 let s granulomatózou
s polyangiitidou Není k dispozici mnoho informací o používání přípravku Blitzima u dětí a dospívajících s jinými
onemocněními.

Poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než Vám bude tento přípravek
Blitzimapodán, pokud jste Vy nebo Vaše dítě mladší 18 let.

Další léčivé přípravky a přípravek Blitzima
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v
nedávné době užívallékařského předpisu a rostlinných přípravků. Důvodem je, že přípravek Blitzima může ovlivňovat
způsob účinku některých dalších léků. Stejně tak ostatní léky mohou ovlivňovat účinek přípravku
Blitzima.

Konkrétně, informujte svého lékaře:
• jestliže užíváte léky na vysoký krevní tlak. Můžete být požádán12 hodin předtím, než Vám bude podán přípravek Blitzima. To je proto, že u některých osob
dochází během podání přípravku Blitzima k poklesu krevního tlaku.
• jestliže jste v minulosti užívalchemoterapeutika nebo imunosupresiva.

Pokud se Vás cokoliv z výše uvedeného týká lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než Vám bude přípravek Blitzima podán.

Těhotenství a kojení
Musíte sdělit svému lékaři nebo zdravotní sestře, že jste těhotná, nebo že si nejste jistá, zda nejste
těhotná, nebo že zamýšlíte otěhotnět. Přípravek Blitzima je totiž protilátka, která může procházet
placentou a ovlivnit dítě.
Pokud byste mohla otěhotnět, musíte Vy i Váš partner během léčby přípravkem Blitzima a ještě
12 měsíců po jejím ukončení používat účinné antikoncepční metody.
Přípravek Blitzima prochází ve velmi malém množství do mateřského mléka. Protože dlouhodobé
účinky na kojené děti nejsou známy, z preventivních důvodů se kojení během léčby přípravkem
Blitzima a po dobu 6měsíců po ukončení léčby nedoporučuje.


Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Rituximab nemá žádný nebo jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Blitzima obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 52,6 mg sodíku lahvičce o objemu 10 ml a 263,2 mg sodíku objemu 50 ml. To odpovídá 2,6 % objemu 50 ml

3. Jak se přípravek Blitzima podává

Jak se přípravek podává
Přípravek Blitzima Vám bude podávat lékař nebo zdravotní sestra, kteří mají zkušenosti s užíváním
této léčby. Budou Vás pečlivě sledovat během podání tohoto léčivého přípravku. Je to pro případ, že
by se u Vás projevily nežádoucí účinky.
Vždy Vám bude přípravek Blitzima podán „kapačkou“
Léčivé přípravky podávané před každým podáním přípravku Blitzima
Před podáním přípravku Blitzima Vám budou podány další léky snížení možného rizika nežádoucích účinků.

Jakou dávku a jak často budete přípravek dostávat

a• Dostáváte-li pouze přípravek Blitzima samotný
Přípravek Blitzima Vám bude podáván jedenkrát týdně po dobu 4 týdnů. Léčbu
přípravkem Blitzima lze opakovat.
• Dostáváte-li přípravek Blitzima v kombinaci s chemoterapií
Přípravek Blitzima Vám bude podáván ve stejný den jako chemoterapie. Většinou je
podáván každé 3 týdny, až 8krát.
• Pokud budete dobře reagovat na léčbu, může Vám být přípravek Blitzima podáván každé
nebo 3 měsíce po dobu 2 let.
V závislosti na tom, jak budete reagovat na tento léčivý přípravek, Váš lékař může toto
dávkování změnit.
• Jste-li mladší 18 let, budete dostávat přípravek Blitzima s chemoterapií. Přípravek
Blitzima dostanete až 6krát během 3,5 až 5,5 měsíců.

bJste-li léčenBlitzima v den 0
1. cyklu léčby a potom v den 1 každého z celkem 6 cyklů léčby. Jeden cyklus léčby

má 28 dní. Chemoterapie má být podávána po infuzi přípravku Blitzima. Lékař rozhodne, zda budete
dostávat průvodní podpůrnou léčbu.

cpolyangiitidy
Léčba přípravkem Blitzima je tvořena čtyřmi oddělenými infuzemi, které se podávají v týdenních
intervalech. Kortikosteroidy se obvykle podávají v injekcích před začátkem léčby přípravkem
Blitzima. Perorální
Je-li Vám alespoň 18 let a je-li Vaše odpověď na léčbu dobrá, může Vám být přípravek Blitzima
podáván k udržovací léčbě. Udržovací léčba se podává jako 2 samostatné infuze s odstupem 2 týdnů, a
následně 1 infuze každých 6 měsíců po dobu nejméně 2 let. Lékař může na základě Vaší odpovědi na
léčbu rozhodnout o pokračování v léčbě přípravkem Blitzima
dKaždý léčebný cyklus se skládá ze dvou samostatných infuzí podávaných s odstupem 2 týdnů. Bude-li
Vaše odpověď na léčbu dobrá, může Vám být přípravek Blitzima podáván k udržovací léčbě.
Udržovací léčba se podává 1 rok a 18 měsíců po počáteční léčbě, a pak podle potřeby každých
měsíců nebo lékař může postup případně změnit podle Vaší odpovědi na léčbu.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Většina nežádoucích účinků je mírného až středně závažného stupně, některé však mohou být vážné a
mohou vyžadovat léčbu. Vzácně mohou mít některé z těchto reakcí vést k úmrtí

Reakce na infuzi
Během infuze nebo v prvních 24 hodinách po infuzi se může objevit horečka, zimnice a třesavka.
Méně často se u některých pacientů mohou objevit bolest v místě vpichu infuze, puchýřky, svědění,
nevolnost nepříjemný pocit v krku, otok jazyka nebo hrdla, svědění v nose nebo příznaky rýmy, zvracení,
návaly horka nebo ne, srdeční příhoda srdeční onemocnění, jako je např. angina pectoris, mohou se tyto reakce zhoršit. Pokud se u Vás nebo
u Vašeho dítěte objeví některý z těchto příznaků, řekněte to okamžitě zdravotníkovi, který Vám
podává infuzi, a který může průběh infuze zpomalit nebo infuzi zastavit. Může být zapotřebí další
léčba, např. podání antihistaminik nebo paracetamolu. Poté, co příznaky odezní nebo se zmírní, může
infuze pokračovat. Po druhé infuzi je již výskyt reakcí méně pravděpodobný. Pokud jsou tyto reakce
závažné, Váš lékař může rozhodnout ukončit Vaši léčbu přípravkem Blitzima.

Infekce
Informujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás nebo u Vašeho dítěte objeví příznaky infekčního
onemocnění, které zahrnují:

• horečku, kašel, bolest v krku, pocit pálení při močení nebo pokud budete pociťovat slabost nebo
se celkově nebudete cítit dobře.
• ztrátu paměti, poruchy myšlení, problémy s chůzí nebo ztrátu vidění – to může být z důvodu
velmi vzácné, závažné mozkové infekce, která může vést k úmrtí leukoencefalopatie nebo PMLV průběhu léčby přípravkem Blitzima se může projevit vyšší náchylnost k infekcím.
Často jde o nachlazení, mohou se však vyskytnout případy zápalu plic, infekce močových cest a
závažné virové infekce.

Tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny níže v odstavci „Další nežádoucí účinky“.

Jste-li léčenvulgaris, najdete tyto informace také v Kartě pro pacienta, kterou jste obdrželdůležité, abyste si ponechal
Kožní reakce
Velmi vzácně se vyskytují závažné puchýře na kůži, které mohou být život ohrožující. Zarudnutí,
často spojené s puchýři a někdy doprovázené horečkou, se může objevit na kůži nebo na sliznici úst, v
oblasti genitálu či na očních víčkách. V případě, že zaznamenáte kterýkoliv z těchto příznaků,
informujte okamžitě svého lékaře.

Další nežádoucí účinky zahrnují:
achronické lymfocytární leukemie

Velmi časté nežádoucí účinky • bakteriální nebo virová infekce, zánět průdušek • pokles počtu bílých krvinek provázený horečkou, nebo bez horečky nebo snížení počtu
krevních buněk nazývaných „krevní destičky“
• nevolnost • vypadávání vlasů na temeni hlavy, zimnice, bolest hlavy
• snížená imunita – z důvodu poklesu hladiny protilátek nazývaných
„imunoglobuliny“
Časté nežádoucí účinky • infekce krve infekce, infekce neznámého původu, infekce vedlejších nosních dutin, žloutenka typu B
• pokles počtu červených krvinek • alergické reakce • zvýšená hladina cukru v krvi, pokles tělesné hmotnosti, otoky obličeje či celého těla,
vzestup hladiny enzymu „laktátdehydrogenáza krvi
• poruchy kožního čití jako například snížená citlivost, brnění, bodání, pálení, nepříjemné
pocity, zhoršení hmatu
• pocity neklidu, potíže s usínáním
• zrudnutí v obličeji a na dalších místech kůže jako důsledek rozšíření cév
• závratě nebo úzkost
• zvýšená tvorba slz, poruchy slzného kanálku, zánět očí • zvonění v uších • srdeční obtíže - jako jsou infarkt myokardu, nepravidelná nebo zrychlená srdeční činnost
• vzestup či pokles krevního tlaku • stažení svalů dýchacích cest způsobující sípání plicích, v hrdle nebo dutinách, dušnost, rýma
• zvracení, průjem, bolest břicha, podráždění nebo vředy v hrdle a ústech, poruchy
polykání, zácpa, trávicí obtíže
• poruchy příjmu potravy: snížení množství přijímané potravy s následným poklesem
tělesné hmotnosti
• kopřivka, zvýšené pocení, noční pocení
• svalové problémy – jako jsou napětí svalů, bolest kloubů nebo svalů, bolest zad a krku
• celkové nepříjemné pocity nebo pocit stísněnosti nebo únavy, třes, příznaky chřipky
• poruchy více tělních orgánů.

Méně časté nežádoucí účinky • poruchy krevní srážlivosti, pokles tvorby červených krvinek, zvýšená destrukce
červených krvinek uzlin
• pokles nálady a ztráta zájmu a potěšení z obvyklých činností, nervozita
• problémy s chutí – jako například změna vnímání, jak věci chutnají
• srdeční obtíže - jako například zpomalení srdečního rytmu nebo bolest na hrudi pectoris• astma, nedostatečné okysličení tělesných orgánů
• zvětšení břicha.

Velmi vzácné nežádoucí účinky • krátkodobé zvýšení množství některých typů protilátek v krvi IgM• poškození nervů v rukách a nohách, ochrnutí obličeje
• srdeční selhání
• záněty cév včetně těch, které vedou ke kožním příznakům
• selhání dýchání
• poškození • závažné puchýře na kůži, které mohou být život ohrožující. Zarudnutí, často spojené s
puchýři a někdy doprovázené horečkou, se může objevit na kůži nebo na sliznici úst, v
oblasti genitálu či na očních víčkách.
• selhání ledvin
• závažná ztráta zraku.

Není známo • snížení počtu bílých krvinek, ke kterému dochází se zpožděním
• okamžité snížení počtu krevních destiček související s infuzí - to může být vratné, ale ve
vzácných případech může končit úmrtím
• ztráta sluchu, ztráta jiných smyslů.

Děti a dospívající s nehodgkinským lymfomem
Nežádoucí účinky u dětí a dospívajících s nehodgkinským lymfomem byly obecně podobné těm, které
se vyskytly u dospělých s nehodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukemií.
K nejčastějším nežádoucím účinkům patřila horečka spojená s nízkými hladinami určitého druhu
bílých krvinek
bpolyangiitidou nebo mikroskopické polyangiitidy

Velmi časté nežádoucí účinky • infekce, jako jsou hrudní infekce, infekce močových cest a herpetické infekce
• alergické reakce, které se s větší pravděpodobností objeví v průběhu infuze, ale mohou se
objevit během až 24 hodin po podání infuze
• průjem
• kašel nebo dušnost
• krvácení z nosu
• zvýšení krevního tlaku
• bolest kloubů nebo zad
• svalové záškuby nebo chvění
• pocit závrati
• třes • obtíže se spánkem • otoky rukou nebo kotníků.

Časté nežádoucí účinky • porucha trávení
• zácpa
• kožní vyrážky, včetně akné nebo pupínků
• návaly horka nebo zarudnutí kůže
• horečka
• ucpaný nos nebo rýma
• ztuhlost nebo bolest svalů
• bolest ve svalech nebo v rukou nebo nohou
• nízký počet červených krvinek • nízký počet krevních destiček
• zvýšené množství draslíku v krvi
• změny srdečního rytmu nebo zrychlení srdečního rytmu.

Velmi vzácné nežádoucí účinky • závažné puchýře na kůži, které mohou být život ohrožující. Zarudnutí, často spojené s
puchýři a někdy doprovázené horečkou, se může objevit na kůži nebo na sliznici úst, v
oblasti genitálu či na očních víčkách.
• opětovný výskyt žloutenky Není známo • závažná virová infekce.

Děti a dospívající s granulomatózou s polyangiitidou nebo mikroskopickou polyangiitidou
Nežádoucí účinky u dětí a dospívajících s granulomatózou s polyangiitidou nebo mikroskopickou
polyangiitidou byly obecně podobného druhu jako nežádoucí účinky u dospělých s granulomatózou
s polyangiitidou nebo mikroskopickou polyangiitidou. Nejčastějšími pozorovanými nežádoucími
účinky byly infekce, alergické reakce a nevolnost
c
Velmi časté nežádoucí účinky • alergické reakce, které se s nejvyšší pravděpodobností vyskytnou během infuze, ale mohou se
vyskytnout během až 24 hodin po infuzi
• bolest hlavy
• infekce, jako jsou plicní infekce
• dlouhodobá deprese
• ztráta vlasů

Časté nežádoucí účinky • infekce, jako jsou prosté nachlazení, herpetické infekce, oční infekce, moučnivka a infekce
močových cest • poruchy nálady, jako je podrážděnost a deprese
• kožní poruchy, jako je svědění, kopřivka a benigní bulky
• pocit únavy nebo závrať
• horečka
• bolest kloubů nebo zad
• bolest břicha
• bolest svalů
• zrychlení srdečního tepu
Není známo • závažná virová infekce.

Přípravek Blitzima může rovněž způsobit změny v laboratorních testech, které Vám provádí lékař.
Pokud je Vám podáván přípravek Blitzima v kombinaci s jinými přípravky, mohou se u Vás objevit
nežádoucí účinky spojené s užíváním jiných přípravků.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v
této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Blitzima uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a injekční lahvičce
za „EXP:“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce chráněn před světlem.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Blitzima obsahuje
• Léčivou látkou přípravku Blitzima je rituximabum.
Injekční lahvička o objemu 10 ml obsahuje rituximabum 100 mg Injekční lahvička o objemu 50 ml obsahuje rituximabum 500 mg
• Dalšími složkami jsou chlorid sodný, dihydrát tri-natrium-citrátu, polysorbát 80 a voda na
injekci
Jak přípravek Blitzima vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Blitzima je čirý, bezbarvý roztok ve formě koncentrátu pro infuzní roztok.
Jedno balení injekčních lahviček o objemu 10 ml obsahuje 2 injekční lahvičky.
Jedno balení injekčních lahviček o objemu 50 ml obsahuje 1 injekční lahvičku.

Držitel rozhodnutí o registraci

Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Maďarsko

Výrobce

Millmount Healthcare Ltd.
Block 7, City North Business Campus,
Stamullen, Co. Meath K32 YD60, Irsko

Nuvisan GmbH
Wegenerstrasse 13,
89231 Neu-Ulm,
Německo

Nuvisan France SARL
2400, Route des Colles, 06410, Biot,
Francie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
Tél/Tel: +32 1528 BEinfo@celltrionhc.com  
Lietuva
EGIS PHARMACEUTICALS PLC atstovybė
Tel: +370 5 231
България
EGIS Bulgaria EOOD
Teл.: + 359 2 987
Luxembourg/Luxemburg
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
Tél/Tel: +32 1528 BEinfo@celltrionhc.com
Česká republika
EGIS Praha, spol. s r.o
Tel: +420 227 129
Magyarország
Egis Gyógyszergyár Zrt.
Tel.: + 36 1 803 Danmark
Orion Pharma A/S
Tlf: + 45 86 14 00 Malta 
Mint Health Ltd.
Tel: +356 2093 9800  

Deutschland
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel. +49 infoDE@celltrionhc.com 

Nederland
Celltrion Healthcare Netherlands B.V
Tel: +31 20 888 NLinfo@celltrionhc.com 

Eesti

Norge 
Orion Pharma Eesti OÜ
Tel: + 372 6 644 Orion Pharma AS
Tlf: + 47 40 00 42 10

Ελλάδα
ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε.
Τηλ: +30 210 8009111 –
España
Kern Pharma, S.L.
Tel: +34 93 700 Österreich 
Astro-Pharma GmbH
Tel: +43 1 97 99
Polska
EGIS Polska Sp. z o.o.
Tel.:France
CELLTRION HEALTHCARE FRANCE SAS
Tél: +33 PharmaKERN Portugal – Produtos Farmacêuticos,
Sociedade Unipessoal, Lda.
Tel: +351 214 200
Hrvatska
Oktal Pharma d.o.o.
Tel: +385 1 6595
România
Egis Pharmaceuticals PLC Romania
Tel: + 40 21 412
Ireland
Celltrion Healthcare Ireland Limited
Tel: +353 1 223 enquiry_ie@celltrionhc.com

Slovenija
OPH Oktal Pharma d.o.o.
Tel: +386 1 519 29
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535
Slovenská republika
EGIS SLOVAKIA spol. s r.o
Tel: +421 2 3240 Italia
Celltrion Healthcare Italy S.R.L
Tel: +39 0247 celltrionhealthcare_italy@legalmail.it

Suomi/Finland 
Orion Pharma
Puh/Tel: + 358 10
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd
Τηλ: +357
Sverige
Orion Pharma AB
Tel: + 46 8 623 64
Latvija
EGIS Pharmaceuticals PLC pārstāvniecība Latvijā
Tel: +371 United Kingdom
Celltrion Healthcare Ireland Limited
Tel: +353 1 223 enquiry_ie@celltrionhc.com

 
 
Tato příbalová informace byla naposledy revidována


Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.