EVOTAZ 300MG/150MG TBL FLM - Package insert

: Evotaz 300MG/150MG TBL FLM
Aktiv substans: Atazanavir-sulfát;Kobicistat ()
alternativ: Evotaz
ATC-gruppen: J05AR15 - atazanavir och kobicistat
Tillverkare: Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG, Dublin
:


PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

EVOTAZ 300 mg/150 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje atazanavirum 300 mg 150 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Růžová, oválná, bikonvexní potahovaná tableta o přibližných rozměrech 19 mm x 10,4 mm, na jedné
straně je vyraženo „3641“ a na druhé straně je hladká.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

EVOTAZ je indikován v kombinaci s jinými antiretrovirovými léky pro léčbu dospělých a
dospívajících známých mutací spojených s rezistencí na atazanavir
4.2 Dávkování a způsob podávání

Terapie má být zahájena lékařem se zkušenostmi s léčbou HIV infekce.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku EVOTAZ pro dospělé a dospívající hmotností alespoň 35 kg
Doporučení při vynechání dávky
Pokud je dávka přípravku EVOTAZ vynechána v průběhu 12 hodin od doby, kdy se obvykle užívá,
pacienti mají být poučeni, aby předepsanou dávku přípravku EVOTAZ užili s jídlem co nejdříve.
Pokud si vzpomenou později než po 12 hodinách od doby, kdy dávku obvykle užívají, mají dávku
vynechat a pokračovat v obvyklém rozpisu dávkování.

Zvláštní populace pacientů

Porucha funkce ledvin
Vzhledem k velmi omezenému vylučování kobicistatu a atazanaviru ledvinami nejsou u pacientů
s poruchou funkce ledvin nutná žádná zvláštní opatření nebo úprava dávkování přípravku EVOTAZ.

Přípravek EVOTAZ se nedoporučuje u pacientů na hemodialýze
Bylo prokázáno, že kobicistat snižuje odhadovanou clearance kreatininu inhibicí tubulární sekrece
kreatininu bez vlivu na aktuální funkci ledvinných glomerulů. Podávání přípravku EVOTAZ
u pacientů s clearance kreatininu nižší než 70 ml/min se nemá zahajovat, pokud některá ze současně
podávaných léčivých látek vyžaduje úpravu dávkování na základě clearance kreatininu
Porucha funkce jater
Farmakokinetické údaje týkající se užívání přípravku EVOTAZ u pacientů s poruchou funkce jater
nejsou k dispozici.

Atazanavir a kobicistat se metabolizují prostřednictvím jaterního systému. Pacienti s lehkou poruchou
funkce jater středně těžkou jater nesmí atazanavir užívat. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater není nutná
úprava dávkování kobicistatu. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater kobicistat nebyl studován
a jeho použití se u těchto pacientů nedoporučuje.

Pacienti s lehkou poruchou funkce jater mají přípravek EVOTAZ užívat s opatrností. Pacienti se
středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater přípravek EVOTAZ nesmí užívat
Pediatrická populace

Děti od narození do 3 měsíců věku
Děti mladší 3 měsíců nemají přípravek EVOTAZ užívat z důvodu obav ohledně bezpečnosti, a to
zejména kvůli případnému riziku kernikteru vyvolanému atazanavirem.

Děti od 3 měsíců do <12 let věku nebo s tělesnou hmotností < 35 kg
Bezpečnost a účinnost přípravku EVOTAZ u dětí mladších než 12 let nebo s tělesnou hmotností nižší
než 35 kg nebyly stanoveny. Současné dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale
nemůže být vydáno žádné doporučení týkající se dávkování.

Těhotenství a doba poporodní
Léčba přípravkem EVOTAZ během těhotenství vede k nízké expozici atazanaviru. Proto léčba
přípravkem EVOTAZ nemá být zahájena během těhotenství a ženy, které otěhotní během léčby
přípravkem EVOTAZ, mají být převedeny na alternativní léčebný režim
Způsob podání

EVOTAZ se užívá perorálně s jídlem kousat, lámat, krájet ani drtit.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžné podávání s následujícími léčivými přípravky, které jsou silnými spouštěči izoformy
CYP3A4 cytochromu P450, vzhledem k možné ztrátě terapeutického účinku  karbamazepin, fenobarbital, fenytoin  třezalka tečkovaná  rifampicin
Souběžné podávání s následujícími léčivými přípravky vzhledem k možnosti vzniku závažných a/nebo
život ohrožujících nežádoucích účinků  kolchicin, pokud se používá u pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater  sildenafil, pokud se používá k léčbě pulmonální arteriální hypertenze souběžné podávání léků na erektilní dysfunkci dabigatran  simvastatin a lovastatin  lomitapid  přípravky obsahující grazoprevir, včetně fixní kombinace dávek elbasviru/grazopreviru
 fixní kombinace dávek glekapreviru/pibrentasviru  substráty izoformy CYP3A4 nebo izoformy UGT1A1 UDP-glukuronyltransferázy, které mají
úzké terapeutické okno:
 alfuzosin  amiodaron, bepridil, dronedaron, chinidin, systémově podávaný lidokain
 astemizol, terfenadin  cisaprid  námelové deriváty  pimozid, kvetiapin, lurasidon  tikagrelor  triazolam, midazolam podávaný perorálně parenterálním podání midazolamu, viz bod 4.5
Středně těžká až těžká porucha funkce jater.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Volba přípravku EVOTAZ u pacientů má být založena na testování individuální rezistence pacienta
k virům a jeho lékové anamnéze
Těhotenství

Bylo prokázáno, že léčba atazanavirem/kobicistatem v dávce 300 mg/150 mg během druhého a třetího
trimestru vede k nízké expozici atazanaviru. Hladiny kobicistatu se snižují a nemusí zajistit adekvátní
potenciaci účinku léčby. Podstatné snížení expozice atazanaviru může mít za následek virologické
selhání a zvýšené riziko přenosu infekce HIV z matky na dítě. Proto léčba přípravkem EVOTAZ nemá
být zahájena během těhotenství a ženy, které otěhotní během léčby přípravkem EVOTAZ, mají být
převedeny na alternativní léčebný režim
Patienti se zdravotními obtížemi

Porucha funkce jater
U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater je užívání přípravku EVOTAZ
kontraindikováno. Pacienti s lehkou poruchou funkce jater mají přípravek EVOTAZ užívat
s opatrností
Atazanavir
Atazanavir se primárně metabolizuje v játrech a u pacientů s poruchou funkce jater byly pozorovány
jeho zvýšené koncentrace v plazmě s významným primárním postižením jater nebyly stanoveny. Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo
C léčení kombinací antiretrovirových přípravků mají zvýšené riziko vzniku závažných a potenciálně
fatálních nežádoucích účinků postihujících funkci jater antivirové terapie hepatitidy B nebo C si prosím přečtěte také souhrny údajů o přípravku pro dané
léčivé přípravky.

U pacientů s předchozí dysfunkcí jater nebo chronickou aktivní hepatitidou je během kombinované
antiretrovirové terapie zvýšený výskyt abnormalit jaterních funkcí, který se má sledovat podle zásad
správné klinické praxe. Objeví-li se u těchto pacientů známky zhoršování jaterního onemocnění, musí
být zváženo přerušení nebo ukončení léčby.

Kobicistat
Kobicistat nebyl u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
Porucha funkce ledvin
U pacientů na hemodialýze se přípravek EVOTAZ nedoporučuje
Účinky na odhadovanou clearance kreatininu
Bylo prokázáno, že kobicistat snižuje odhadovanou clearance kreatininu inhibicí tubulární sekrece
kreatininu. Tento účinek na hladinu kreatininu v séru vedoucí ke snížení odhadované clearance
kreatininu má být zvážen, jestliže je přípravek EVOTAZ podáván pacientům, u kterých se odhadovaná
clearance kreatininu používá na sledování aspektů jejich klinické léčby včetně úpravy dávkování
současně podávaných léčivých přípravků. Více informací naleznete v souhrnu údajů o přípravku
týkajícím se kobicistatu.

U pacientů s clearance kreatininu nižší než 70 ml/min nemá být léčba přípravkem EVOTAZ zahájena,
pokud jeden nebo více souběžně podávaných léčivých přípravků vyžaduje úpravu dávkování na
základě clearance kreatininu body 4.2, 4.8 a 5.2
Jelikož atazanavir a kobicistat se vysoce vážou na plazmatické bílkoviny, je nepravděpodobné, že
budou významně odstraněny hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou
V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje, které by stanovily, zda je souběžné podávání
tenofovir-disoproxilu a kobicistatu spojeno s vyšším rizikem nežádoucích účinků na funkci ledvin
v porovnání s režimy, kdy se podává tenofovir-disoproxil bez kobicistatu.

Prodloužení QT intervalu
V klinických studiích s atazanavirem, složkou přípravku EVOTAZ, bylo pozorováno asymptomatické
prodloužení PR intervalu závislé na velikosti dávky. Opatrnosti je třeba při užívání léků, o nichž je
známo, že vyvolávají prodloužení PR. U pacientů s preexistujícími převodními poruchami
užívat s opatrností a pouze tehdy, když prospěch převáží možná rizika opatrnosti je třeba při předepisování přípravku EVOTAZ ve spojení s léčivými přípravky, které můžou
prodlužovat QT interval a/nebo u pacientů s preexistujícími rizikovými faktory kongenitální prodloužený QT interval, elektrolytová dysbalance
Pacienti s hemofilií
U pacientů s hemofilií typu A a B léčenými inhibitory proteázy byly zaznamenány případy zvýšeného
krvácení včetně spontánních kožních hematomů a hemartrosu. Některým pacientům byl navíc podán
faktor VIII. U více než poloviny hlášených případů léčba inhibitory proteázy pokračovala nebo byla
po přerušení znovu nasazena. Předpokládá se kauzální vztah, ačkoliv mechanizmus vzniku nebyl
osvětlen. Hemofilici mají být proto upozorněni na možnost zvýšeného krvácení.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů
a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem.
U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti
není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování hladin lipidů a glukózy v krvi je třeba
sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

V klinických studiích bylo prokázáno, že atazanavir vyvolává dyslipidemii nižšího rozsahu než
komparátory.

Hyperbilirubinemie

U pacientů léčených atazanavirem se objevily případy reverzibilního zvýšení nepřímého
bod 4.8u pacientů, kteří dostávají přípravek EVOTAZ, je nutné posoudit, zda nemá jiný etiologický původ.
Pokud jsou žloutenka nebo ikter sklér pro pacienta nepřijatelné, je možné místo podávání přípravku
EVOTAZ zvážit alternativní antiretrovirovou léčbu.

Indinavir je rovněž spojován s nepřímou UGT. Kombinace přípravku EVOTAZ a indinaviru nebyly zkoumány a souběžné podávání těchto
přípravků se nedoporučuje
Cholelitiáza

U pacientů léčených atazanavirem byla hlášena cholelitiáza hospitalizovat kvůli další léčbě a někteří pacienti měli komplikace. Pokud se objeví známky nebo
příznaky cholelitiázy, lze zvážit dočasné přerušení nebo ukončení léčby.

Chronické onemocnění ledvin

Během postmarketingového sledování bylo u pacientů infikovaných HIV užívajících atazanavir
v kombinaci s ritonavirem nebo bez něj hlášeno chronické onemocnění ledvin. Rozsáhlá prospektivní
observační studie prokázala souvislost mezi zvýšenou incidencí chronického onemocnění ledvin a
kumulativní expozicí léčebnému režimu obsahujícímu atazanavir/ritonavir u pacientů infikovaných
HIV s iniciálně normální eGFR. Tato souvislost byla pozorována nezávisle na expozici
tenofovir-disoproxilu. Pravidelné monitorování renálních funkcí pacientů se má provádět po celou
dobu trvání léčby
Nefrolitiáza

U pacientů léčených atazanavirem byla hlášena nefrolitiáza hospitalizovat kvůli další léčbě a někteří pacienti měli komplikace. V některých případech byla
nefrolitiáza spojena s akutním renálním selháním nebo s renální insuficiencí. Pokud se objeví známky
nebo příznaky nefrolitiázy, lze zvážit dočasné přerušení nebo ukončení léčby.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie u HIV infikovaných pacientů s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na
asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit závažné klinické stavy nebo
zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních
týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované
a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou patogenem Pneumocystis jirovecii.
Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba.
Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění choroba a autoimunitní hepatitidase mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší BMI osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé
expozici kombinované antiretrovirové terapii lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové
potíže.

Vyrážka a s ní spojené syndromy

Vyrážky jsou obvykle mírné až středně závažné makulopapulární kožní exantémy, které se objevují
během prvních 3 týdnů od zahájení terapie atazanavirem, který je složkou přípravku EVOTAZ.

U pacientů užívajících atazanavir byly hlášeny Stevensův-Johnsonův syndrom multiforme, toxické kožní exantémy a léková vyrážka s eozinofilií a systémovými projevy Pacienti mají být seznámeni s těmito známkami a příznaky a kožní reakce musí být pečlivě sledovány.
Pokud se objeví závažné formy vyrážky, léčba přípravkem EVOTAZ či jakýmkoliv jiným léčivým
přípravkem obsahujícím atazanavir musí být ukončena.

Nejlepšími způsoby, jak zvládnout tyto účinky, jsou včasná diagnóza a okamžité přerušení léčby
kterýmkoliv podezřelým přípravkem. Pokud se u pacienta rozvine syndrom SJS nebo DRESS spojený
s užíváním přípravku EVOTAZ, léčba přípravkem EVOTAZ nesmí být znovu zahájena.

Souběžné podávání s antiretrovirovými léčivými přípravky

EVOTAZ je indikovaný pro užívání s jinými antiretrovirotiky k léčbě infekce HIV-1. EVOTAZ se
nemá užívat v kombinaci s přípravky, které obsahují stejné léčivé látky včetně atazanaviru, kobicistatu
nebo fixních kombinovaných přípravků, které obsahují kobicistat. EVOTAZ nemá být užíván
v kombinaci s jiným antiretrovirotikem, u kterého je třeba látka optimalizující farmakokinetiku jiný inhibitor proteázy nebo elvitegravira tato kombinace může vést ke snížení plazmatických koncentrací atazanaviru a/nebo jiného
antiretrovirotika, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a vzniku rezistence. Souběžné
podávání přípravku EVOTAZ s jinými inhibitory proteázy se nedoporučuje. Jelikož atazanavir je
složkou přípravku EVOTAZ, souběžné podávání přípravku EVOTAZ s nevirapinem nebo
efavirenzem se nedoporučuje
EVOTAZ se nemá užívat v kombinaci s ritonavirem nebo jinými léčivými přípravky obsahujícími
ritonavir na CYP3A.

Interakce s jinými léčivými přípravky

Principiálně se atazanavir metabolizuje prostřednictvím CYP3A4. Kobicistat je silným inhibitorem
mechanismu CYP3A a je substrátem enzymu CYP3A. Souběžné užívání přípravku EVOTAZ
a léčivých přípravků, které indukují CYP3A4, je kontraindikováno nebo se nedoporučuje body 4.3 a 4.5CYP3A4 by snížené plazmatické koncentrace kobicistatu mohly vést k plazmatickým hladinám
nedostačujícím k dosažení dostatečné optimalizace farmakokinetiky atazanaviru.

Při souběžném podávání s kobicistatem jsou pozorovány zvýšené plazmatické koncentrace léčivých
přípravků metabolizovaných prostřednictvím CYP3A koncentrace souběžně podávaných léčivých přípravků mohou vést ke zvýšení nebo prodloužení
terapeutických účinků nebo nežádoucích účinků. U léčivých přípravků metabolizovaných
prostřednictvím CYP3A tyto vyšší plazmatické koncentrace mohou případně vést k závažným a život
ohrožujícím nebo fatálním příhodám
Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s léčivými přípravky, které inhibují CYP3A, může snižovat
clearance atazanaviru a kobicistatu, což může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací atazanaviru
a kobicistatu
Na rozdíl od ritonaviru kobicistat není induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2Cnebo UGT1A1. Pokud se přechází z léčby atazanavirem potencovaným ritonavirem na EVOTAZ,
během prvních dvou týdnů léčby přípravkem EVOTAZ je třeba opatrnosti, zejména pokud byly dávky
jakéhokoli současně podávaného léčivého přípravku během užívání ritonaviru k optimalizaci
farmakokinetiky titrovány nebo upraveny
Kobicistat je slabý inhibitor CYP2D6 a v menší míře se metabolizuje prostřednictvím CYP2D6.
Souběžné podávání s přípravkem EVOTAZ může zvyšovat plazmatické koncentrace léčivých
přípravků, které se metabolizují prostřednictvím CYP2D6
Protože složkou přípravku EVOTAZ je atazanavir, kombinace přípravku EVOTAZ s atorvastatinem
se nedoporučuje
Inhibitory PDE5 užívané při léčbě poruch erekce
Zvláštní opatrnosti je třeba, pokud jsou u pacientů užívajících EVOTAZ předepsány inhibitory PDE přípravku EVOTAZ s těmito léčivými přípravky se očekává značné zvýšení jejich koncentrací, což
může vést ke vzniku nežádoucích účinků spojených s PDE 5, jako jsou hypotenze, zrakové změny
a priapismus
Souběžné podávání vorikonazolu a přípravku EVOTAZ se nedoporučuje, pokud zhodnocení přínosu
a rizika neopravňuje k použití vorikonazolu
Souběžné užívání přípravku EVOTAZ a flutikasonu nebo jiných glukokortikoidů, které se
metabolizují prostřednictvím CYP3A4, se nedoporučuje, pokud potenciální přínos léčby nepřeváží nad
rizikem účinků systémových kortikosteroidů včetně Cushingova syndromu a suprese nadledvin bod 4.5
Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s warfarinem může vyvolat závažné a/nebo život ohrožující
krvácení vlivem zvýšených plazmatických koncentrací warfarinu a doporučuje se sledování hodnoty
International Normalized Ratio
Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s inhibitory protonové pumpy snížené rozpustnosti atazanaviru, protože při podávání PPI se pH v žaludku zvyšuje
Požadavky při užívání antikoncepce
Plazmatické koncentrace drospirenonu se zvyšují po podání drospirenonu/ethinylestradiolu
s atazanavirem/kobicistatem. Pokud se podává drospirenon/ethinylestradiol souběžně
s atazanavirem/kobicistatem, doporučuje se klinické sledování kvůli možnému vzniku hyperkalemie.

Nejsou dostupné údaje pro vydání doporučení týkající se užívání přípravku EVOTAZ s další perorální
antikoncepcí. Mají být zváženy alternativní
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie lékových interakcí nebyly pro přípravek EVOTAZ provedeny. Jelikož EVOTAZ obsahuje
atanazavir a kobicistat, při užívání přípravku EVOTAZ se mohou vyskytnout jakékoli interakce, které
byly popsány u těchto léčivých látek.

Složitý nebo neznámý mechanizmus lékových interakcí předem vylučuje extrapolaci lékových
interakcí ritonaviru na určité lékové interakce kobicistatu. Doporučení vydaná pro souběžné užívání
atazanaviru a jiných léčivých přípravků se tedy může lišit v závislosti na tom, zda atazanavir je
potencován ritonavirem nebo kobicistatem. Zejména atazanavir potencovaný kobicistatem je citlivější
na indukci CYP3A léčby, pokud se u látky optimalizující farmakokinetiku přechází z ritonaviru na kobicistat bod 4.4
Léčivé přípravky, které ovlivňují expozici atazanaviru/kobicistatu

Atazanavir se metabolizuje v játrech prostřednictvím CYP3A4.
Kobicistat je substrátem pro CYP3A a v menší míře se metabolizuje prostřednictvím CYP2D6.

Souběžné užívání je kontraindikováno
Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory CYP3A
perforatum]může vést ke ztrátě terapeutického účinku a možnému rozvoji rezistence na atazanavir tabulka 1
Souběžné užívání se nedoporučuje
Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s léčivými přípravky obsahujícími ritonavir nebo kobicistat,
které jsou silnými inhibitory CYP3A, může vést k další potenciaci a zvýšení plazmatické koncentrace
atazanaviru.

Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s léčivými přípravky, které inhibují CYP3A, může vést ke
zvýšení plazmatických koncentrací atazanaviru a/nebo kobicistatu. Příkladem jsou itrakonazol,
ketokonazol a vorikonazol
Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s léčivými přípravky, které jsou středně silnými až slabými
induktory CYP3A, může vést ke snížení plazmatických koncentrací atazanaviru a/nebo kobicistatu,
což vede ke ztrátě terapeutického účinku a možnému rozvoji rezistence na atazanavir. Mezi několik
příkladů patří etravirin, nevirapin, efavirenz, flutikason a bosentan na tyto látky
Léčivé přípravky, které mohou být atazanavirem/kobicistatem ovlivněny

Atazanavir je inhibitorem CYP3A4 a UGT1A1. Atazanavir je slabým až středně silným inhibitorem
CYP2C8. Při pokusech in vivo se ukázalo, že atazanavir neindukuje svůj vlastní metabolismus ani
nezvyšuje biotransformaci některých léčivých přípravků metabolizovaných prostřednictvím CYP3A4.

Kobicistat je silným inhibitorem mechanismu působení CYP3A a slabým inhbitorem CYP2D6.
Kobicistat inhibuje transportéry P-glykoprotein U kobicistatu se nepředpokládá, že inhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 nebo CYP2C19.
U kobicistatu se nepředpokládá, že indukuje CYP3A4 nebo P-gp. Na rozdíl od ritonaviru není
kobicistat induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 nebo UGT1A1.

Souběžné užívání je kontraindikováno
Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s léčivými přípravky, které jsou substráty pro CYP3A a mají
úzké terapeutické indexy a u kterých jsou zvýšené plazmatické koncentrace spojené se závažnými
a/nebo život ohrožujícími příhodami, je kontraindikováno. Mezi tyto přípravky patří alfuzosin,
amiodaron, astemizol, bepridil, cisaprid, kolchicin, dronedaron, námelové deriváty dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrinpodávaný midazolam, pimozid, kvetiapin, chinidin, lurasidon, simvastatin, sildenafil plicní arteriální hypertenze
Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s přípravky obsahujícími grazoprevir, včetně fixní kombinace
elbasviru/grazopreviru z důvodu zvýšení plazmatických koncentrací grazopreviru a elbasviru a možného zvýšeného rizika
zvýšení hladin ALT spojených se zvýšenou koncentrací grazopreviru Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s fixní kombinací dávek glekapreviru/pibrentasviru je
kontraindikováno z důvodu možného rizika zvýšení hladin ALT v důsledku významného zvýšení
plazmatických koncentrací glekapreviru a pibrentasviru
U léčivých přípravků, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A, CYP2C8, CYP2D6 a/nebo
UGT1A1, se při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ očekávají zvýšené plazmatické
koncentrace. Souběžné podávání přípravku EVOTAZ u pacientů užívajících léčivé přípravky, které
jsou substráty transportérů P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 a OATP1B3, může vést ke zvýšeným
plazmatickým koncentracím současně podávaných léčivých přípravků podávání s dabigatranem, substrátem P-gp, je kontraindikováno. Klinicky významné interakce mezi
přípravkem EVOTAZ a substráty pro CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 nebo CYP2C19 se
nepředpokládají.

Tabulka interakcí

V tabulce 1 v tabulce 1 jsou založena buď na studiích lékových interakcí nepotencovaného atazanaviru,
atazanaviru potencovaného ritonavirem a kobicistatu nebo na předpokládaných interakcích kvůli
očekávanému rozsahu interakcí a potenciálu pro závažné nežádoucí účinky nebo ztrátu terapeutického
účinku přípravku EVOTAZ. Pokud je dostupný 90% interval spolehlivosti závorkách. Není-li uvedeno jinak, studie uvedené v tabulce 1 byly prováděny se zdravými jedinci.

Tabulka 1: Interakce mezi přípravkem EVOTAZ a jinými léčivými přípravky

Léčivé přípravky podle
terapeutické indikace 
Interakcepodávání 
ANTIVIROTIKA PROTI-HCV 
Grazoprevir 200 mg jednou
denně
100 mg jednou denněAtazanavir AUC ↑43% ↑57%Atazanavir Cmax ↑12% ↑24%Atazanavir Cmin ↑23% ↑134%
Grazoprevir AUC: ↑958%
Grazoprevir Cmax: ↑524%
Grazoprevir Cmin: ↑1064%

Koncentrace grazopreviru
byly při souběžném podávání
s atazanavirem/ritonavirem
značně zvýšeny. 
Souběžné podávání přípr䔀噏吀䅚 
歯湴očekávaného zvýšení
plazmatických koncentrací
grazopreviru a souvisejícímu
potenciálnímu zvýšenému
riziku zvýšení hladin ALT
Elbasvir 50 mg jednou
denně
100 mg jednou denněAtazanavir AUC ↑7% ↑17%Atazanavir Cmax ↑2% ↑8%Atazanavir Cmin ↑15% ↑29%
Elbasvir AUC: ↑376%
Elbasvir Cmax: ↑315% ↑397%Elbasvir Cmin: ↑545% ↑654%
Koncentrace elbasviru byly při
souběžném podávání
s atazanavirem/ritonavirem
zvýšeny.
Léčivé přípravky podle
terapeutické indikace
Interakce Doporučení při souběžném
podávání
Sofosbuvir
400 mg/velpatasvir,
100 mg/voxilaprevir 100 mg
jednorázová dávka*
s ritonavirem 100 mg jednou
denněSofosbuvir AUC: ↑40%
Sofosbuvir Cmax:↑29% ↑52%
Velpatasvir AUC: ↑93%
Velpatasvir Cmax: ↑29% ↑56%
Voxilaprevir AUC: ↑331%
Voxilaprevir Cmax: ↑342%
*Nedostatek
farmakokinetických interakcí
v rozmezí 70-143%

Účinek na expozici
atazanaviru a ritonaviru nebyl
studován.
Předpokládá se:
↔ Atazanavir
↔ Ritonavir

Mechanizmus interakce mezi
kombinacemi
atazanavir/ritonavir a
sofosbuvir/velpatasvir/voxilap
revir spočívá v inhibici
OATP1B, Pgp a CYP3A. 
Upřípravku EVOTAZ s přípravky
obsahujícími voxilaprevir lze
očekávat zvýšené koncentrace
voxilapreviru. Souběžné
podávání přípravku EVOTAZ
s režimy obsahujícími
voxilaprevir se nedoporučuje.
Léčivé přípravky podle
terapeutické indikace
Interakce Doporučení při souběžném
podávání
Glekaprevir
300 mg/pibrentasvir 120 mg
jednou denně
s ritonavirem 100 mg jednou
denně*Glekaprevir AUC: ↑553%
Glekaprevir Cmax: ↑306%
Glekaprevir Cmin: ↑1330%

Pibrentasvir AUC: ↑64%
Pibrentasvir Cmax: ↑29%
Pibrentasvir Cmin: ↑129%

Atazanavir AUC: ↑11% ↑19%Atazanavir Cmax: ↔ 0% 10% ↑10%Atazanavir Cmin: ↑16% ↑25%
* Je popsán účinek
atazanaviru a ritonaviru na
první dávku glekapreviru a
pibrentasviru.
6RXE
åQpEVOTAZ
s glekaprevirem/pibrentasvirem
kontraindikováno z důvodu
možného rizika zvýšení hladin
ALT spojených s významným
zvýšením plazmatických
koncentrací glekapreviru a
pibrentasviru ANTIRETROVIROTIKA
Inhibitory proteázy: EVOTAZ se v kombinaci s jinými inhibitory proteázy nedoporučuje, protože
souběžné podávání pravděpodobně neposkytuje dostatečnou expozici inhibitoru proteázy.
Indinavir Indinavir je spojený
s nepřímou hyperbilirubinemií v důsledku
inhibice UGT.
6RXE
åQpEVOTAZ a indinaviru se
nedoporučuje Inhibitory nukleosid/nukleotid reverzní transkriptázy Lamivudin 150 mg dvakrát
denně + zidovudin 300 mg
dvakrát denně
denněPři souběžném podávání
pozorován žádný významný
vliv na koncentrace
lamivudinu a zidovudinu.
Na základě těchto údajů a proto,
že u kobicistatu se
nepředpokládá významný vliv
na farmakokinetiku NRTI, by
souběžné podávání přípravku
EVOTAZ s těmito přípravky
nemělo významně změnit
expozici souběžně podávaných
léčivých přípravků.
Léčivé přípravky podle
terapeutické indikace
Interakce Doporučení při souběžném
podávání
Didanosin tablety40 mg, oba v jednotlivé
dávce
dávkaAtazanavir, souběžné podání
Atazanavir AUC ↓87% ↓79%Atazanavir Cmax ↓89% ↓82%Atazanavir Cmin ↓84% ↓73%
Atazanavir, dávkovaný 1 h po
ddI+d4T Atazanavir AUC ↔3% ↑67%Atazanavir Cmax ↑12% ↑18%Atazanavir Cmin ↔3% ↑73%
Koncentrace atazanaviru byly
velmi sníženy, když byl
podáván souběžně
s didanosinem tablety
Mechanizmem interakce je
snížená rozpustnost
atazanaviru při zvýšeném pH
vzhledem k přítomnosti
antacid v pufrovaných
tabletách didanosinu.

Nebyl pozorován žádný
významný vliv na koncentrace
didanosinu a stavudinu.
Didanosin má být podán
nalačno 2 hodiny po podání
přípravku EVOTAZ, který se
užívá s jídlem. Nepředpokládá
se, že by souběžné podávání
přípravku EVOTAZ a stavudinu
významně měnilo expozici
stavudinu.
Didanosin potahované tabletyjednorázová dávka
denněDidanosin Didanosin AUC ↓34% ↓26%Didanosin Cmax ↓36% ↓26%Didanosin Cmin ↑13% ↑41%
Nebyl pozorován žádný
významný vliv na koncentrace
atazanaviru, když byl podáván
s didanosinem
v enterosolventních tabletách,
ale podání s jídlem snížilo
koncentrace didanosinu.
Léčivé přípravky podle
terapeutické indikace
Interakce Doporučení při souběžném
podávání
Tenofovir-disoproxil
fumarát 300 mg jednou denně
denně
300 mg
tenofovir-disoproxil-fumarátu
odpovídá
245 mg tenofovir-disoproxilu.
Atazanavir AUC ↓25% ↓19%Atazanavir Cmax ↓21% ↓14%Atazanavir Cmin ↓40% ↓32%
Tenofovir:
AUC: ↑24% Cmax: ↑14% Cmin: ↑22%
Při souběžném podávání
tenofoviru DF s kobicistatem
se předpokládá zvýšení
plazmatické koncentrace
tenofoviru.

Tenofovir:
AUC: ↑23%
Cmin: ↑55%

Mechanizmus interakce mezi
atazanavirem a tenofovirem
DF není známý. 
Tenofovir DF může
pravděpodobně snižovat AUC a
Cmin atazanaviru. Při souběžném
podávání tenofoviru DF se
doporučuje, aby EVOTAZ
a tenofovir DF 300 mg byly
užívány s jídlem. Atazanavir
zvyšuje koncentrace tenofoviru.
Vyšší koncentrace by mohly
potencovat nežádoucí účinky
spojené s tenofovirem včetně
renálních poruch. U pacientů na
tenofovir-disoproxilu mají být
sledovány nežádoucí účinky
spojené s tenofovirem.
Tenofovir-alafenamid 10 mg
jednou denně/emtricitabin
200 mg jednou denně
denně s kobicistatem 150 mg
jednou denněTenofovir-alafenamid
AUC ↑75% Cmax ↑80%
Tenofovir:
AUC ↑247% Cmax ↑216% Cmin ↑273%
Kobicistat:
AUC ↑5% Cmax ↓4% Cmin ↑35%
Při souběžném podávání
tenofovir-alafenamidu
s kobicistatem se předpokládá
zvýšení plazmatické
koncentrace
tenofovir-alafenamidu a
tenofoviru.

Atazanavir
AUC ↑6% Cmax ↓2% C浩Při souběžném podávání
přípravku EVOTAZ se
doporučuje dávkování
tenofovir-
alafenamidu/emtricitabinu
10/200Tenofovir-alafenamid 10 mg
jednou denně
denně s kobicistatem 150 mg
jednou denněSouběžné podávání přípravku
䔀噏吀䅚⁡ 
k léčbě infekce HBV se
nedoporučuje.
Léčivé přípravky podle
terapeutické indikace
Interakce Doporučení při souběžném
podávání
Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy Efavirenz 600 mg jednou
denně
denněAtazanavir
Atazanavir AUC ↓74% ↓68%Atazanavir Cmax ↓59% ↓49%Atazanavir Cmin ↓93% ↓90%6RXE
åQpEVOTAZ s efavirenzem se
nedoporučuje. Efavirenz snižuje
koncentrace atazanaviru
a předpokládá se, že snižuje
plazmatické koncentrace
kobicistatu. To může vést ke
ztrátě terapeutického účinku
přípravku EVOTAZ a rozvoji
rezistence na atazanavir bod 4.4Efavirenz 600 mg
jednorázová dávka
denněEfavirenz: 
AUC: ↔7% Cmax: ↓13% Cmin: Nestanoveno

Mechanizmus interakce mezi
efavirenzem a atazanavirem
nebo efavirenzem a
kobicistatem je indukce
CYP3A4 efavirenzem. 
Etravirin Při souběžném podávání
etravirinu a přípravku
EVOTAZ se předpokládá
snížení plazmatických
koncentrací atazanaviru
a kobicistatu.

Mechanizmus interakce
spočívá v indukci CYP3Aetravirinem.
6RXE
åQpEVOTAZ s etravirinem se
nedoporučuje, protože může
vést ke ztrátě terapeutického
účinku a rozvoji rezistence na
atazanavir.
Léčivé přípravky podle
terapeutické indikace
Interakce Doporučení při souběžném
podávání
Nevirapin 200 mg dvakrát
denně
denně s ritonavirem 100 mg
jednou denně
Studie provedená s pacienty
infikovanými HIV
Nevirapin AUC ↑25% ↑34%Nevirapin Cmax ↑17% ↑25%Nevirapin Cmin ↑32% ↑43%
Atazanavir AUC ↓42% ↓29%Atazanavir Cmax ↓28% ↓14%Atazanavir Cmin ↓72% ↓60%
U souběžného podávání
nevirapinu a kobicistatu se
předpokládá snížení
plazmatických koncentrací
kobicistatu, zatímco
plazmatické koncentrace
nevirapinu mohou být
zvýšeny.

Mechanizmus interakce
spočívá v indukci CYP3Anevirapinem a inhibici
CYP3A4 atazanavirem
a kobicistatem.
6RXE
åQpEVOTAZ a nevirapinu se
nedoporučuje a může vést ke
ztrátě terapeutického účinku
přípravku EVOTAZ a rozvoji
rezistence na atazanavir.
U souběžného podávání
nevirapinu a přípravku
EVOTAZ se předpokládá
zvýšení plazmatických
koncentrací nevirapinu, což
může zvyšovat riziko toxicity
spojené s nevirapinem bod 4.4Rilpivirin Předpokládá se, že EVOTAZ
究歯湣 
䵥捨慮spočívá v inhibici CYP3A.
Souběžné podávání přípravku
EVOTAZ a rilpivirinu může být
použito bez úpravy dávkování,
protože předpokládané zvýšení
koncentrací rilpivirinu se
nepovažuje za klinicky
reOHYDQWQt
Léčivé přípravky podle
terapeutické indikace
Interakce Doporučení při souběžném
podávání
Inhibitory integrázy
Dolutegravir Při souběžném podávání
s přípravkem EVOTAZ se
předpokládá zvýšení
plazmatických koncentrací
dolutegraviru v plazmě.
U dolutegraviru se
nepředpokládá, že ovlivňuje
farmakokinetiku přípravku
EVOTAZ.

Mechanizmus interakce
spočívá v inhibici UGT1Aatazanavirem.
3
tSUDYHNGROXWHJUDYLUEH]Raltegravir 400 mg dvakrát
denně
Raltegravir AUC ↑72% 
Raltegravir Cmax ↑53%
Raltegravir C12hr ↑95%

Mechanizmus interakce
spočívá v inhibici UGT1Aatazanavirem.
3RNXGVRXþDVQ
EVOTAZ, není nutná úprava
dávkování.
Antagonisté CCRMaravirok Maravirok je substrátem pro
CYP3A a jeho plazmatická
koncentrace se při souběžném
podávání se silnými inhibitory
CYP3A zvyšuje.

U maraviroku se
nepředpokládá, že má vliv na
koncentrace atazanaviru a
kobicistatu.

Mechanizmus interakce
spočívá v inhibici CYP3Aatazanavirem a kobicistatem.
3
LPDUDYLURNX150 mg maraviroku dvakrát
denně. Podrobnější informace
jsou v souhrnu údajů
o přípravku pro maravirok.
Léčivé přípravky podle
terapeutické indikace
Interakce Doporučení při souběžném
podávání
ANTIBIOTIKA
Klarithromycin 500 mg
dvakrát denně
denněKlarithromycin AUC ↑94%
Klarithromycin Cmax ↑50%
Klarithromycin Cmin ↑160%

14-OH klarithromycin
14-OH klarithromycin AUC
↓70% 14-OH klarithromycin Cmax
↓72% 14-OH klarithromycin Cmin
↓62%
Atazanavir AUC ↑28% ↑43%Atazanavir Cmax ↔6% ↑20%Atazanavir Cmin ↑91% ↑121%
Klarithromycin může
zvyšovat koncentrace
atazanaviru a kobicistatu. Při
souběžném podávání
s přípravkem EVOTAZ se
předpokládá zvýšení expozice
klarithromycinu.

Mechanizmus interakce
spočívá v inhibici CYP3Aatazanavirem a/nebo
kobicistatem a
klarithromycinem.
Má být zváženo podávání
ANTIDIABETIKA
Metformin Kobicistat reverzibilně
souběžném podávání
s přípravkem EVOTAZ
mohou být zvýšeny
koncentrace metforminu.
UEVOTAZ se doporučuje pečlivé
sledování a úprava dávkování
metforminu.
Léčivé přípravky podle
terapeutické indikace
Interakce Doporučení při souběžném
podávání
ANTIMYKOTIKA
Ketokonazol 200 mg jednou
denně
denně湡Je třeba opatrnosti. Pro
souběžné podávání přípravku
EVOTAZ buď s ketokonazolem
nebo itrakonazolem nejsou
konkrétní doporučení týkající se
dávkování k dispozici.
Pokud je souběžné užívání
nutné, denní dávka
ketokonazolu nebo itrakonazolu
nemá překročit 200 mg.
Itrakonazol Podobně jako itrakonazol je
步CYP3A4.

Při souběžném podávání
ketokonazolu nebo
itrakonazolu s přípravkem
EVOTAZ mohou být
koncentrace ketokonazolu,
itrakonazolu a/nebo
kobicistatu zvýšeny.

Mechanizmus interakce
spočívá v inhibici CYP3Aatazanavirem, kobicistatem a
ketokonazolem nebo
itrakonazolem.
Vorikonazol Účinky nejsou známyspolečně s přípravkem
EVOTAZ, pokud zhodnocení
poměru prospěch/riziko
neopravňuje k použití
vorikonazolu souběžném užívání
s přípravkem EVOTAZ může
být nutné klinické sledování.
Flukonazol 200 mg jednou
denně
100 mg jednou denněKoncentrace atazanaviru a
flukonazolu nebyly významně
změněny, když byl
atazanavir/ritonavir podáván
současně s flukonazolem.

Při souběžném podávání
s kobicistatem může být
koncentrace flukonazolu
zvýšena.
Při souběžném užívání
doporučuje klinické sledování.
Léčivé přípravky podle
terapeutické indikace
Interakce Doporučení při souběžném
podávání
ANTIURATIKA
Kolchicin Při souběžném podávání
s přípravkem EVOTAZ
mohou být zvýšeny
plazmatické koncentrace
kolchicinu.

Mechanizmus interakce
spočívá v inhibici CYP3Aatazanavirem a kobicistatem.
EVOTAZ nesmí být současně
pacientům s poruchou funkce
jater nebo ledvin.
Doporučené dávkování
kolchicinu podávaného
s přípravkem EVOTAZ
u pacientů s poruchou funkce
ledvin nebo jater: u pacientů
s normální funkcí ledvin nebo
jater, u kterých je požadována
léčba přípravkem EVOTAZ, je
doporučeno snížení dávky či
přerušení podávání kolchicinu.
Léčivé přípravky podle
terapeutické indikace
Interakce Doporučení při souběžném
podávání
ANTIMYKOBAKTERIÁLNÍ PŘÍPRAVKY
Rifabutin 150 mg dvakrát
týdně
100 mg jednou denněRifabutin AUC ↑48% ↑84%Rifabutin Cmax ↑149% ↑206%Rifabutin Cmin ↑40% ↑87%
25-O-desacetyl-rifabutin AUC
↑990% 25-O-desacetyl-rifabutin Cmax
↑677% 25-O-desacetyl-rifabutin Cmin
↑1045%
* v porovnání se samotným
rifabutinem v dávce 150 mg
jednou denně. Hodnota AUC
celkového rifabutinu a
25-O-desacetyl-rifabutinu
↑119% Souběžné podávání přípravku
䔀nedoporučuje. Pokud je nutná
kombinace, doporučená dávka
rifabutinu je 150 mg 3krát týdně
v určené dny pondělí-středa-pátekočekávanému zvýšení expozice
rifabutinu je potřebné zvýšené
sledování nežádoucích účinků
spojených s rifabutinem včetně
neutropenie a uveitidy. Další
snížení dávky rifabutinu na
150 mg dvakrát týdně ve
stanovené dny se doporučuje
u pacientů, kteří netolerují
dávku 150 mg 3x týdně. Je
nutné pamatovat na to, že dávka
150 mg dvakrát týdně nemusí
zabezpečit optimální expozici
rifabutinu, a může tak vést
k riziku rezistence na rifampicin
a k selhání léčby.
Je nutné vzít v úvahu oficiální
pokyny pro příslušnou léčbu
tuberkulózy u pacientů s infekcí
HIV.
Rifabutin 150 mg
obden/elvitegravir 150 mg
jednou denně/kobicistat
150 mg jednou denně
Kobicistat:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓66%

Rifabutin:
AUC: ↔8%
Cmax: ↔9%
Cmin: ↔6%

25-O-desacetyl-rifabutin:
AUC: ↑525%
Cmax: ↑384%
Cmin: ↑394%

Mechanizmus interakce
spočívá v inhibici CYP3Aatazanavirem a kobicistatem.
Rifampicin 600 mg jednou
denně
denně s ritonavirem 100 mg
jednou denněRifampicin je silný induktor
CYP3A4, který způsobuje
72% snížení hodnoty AUC
atazanaviru, což může vést
k virologickému selhání a
vzniku rezistence.

Mechanizmus interakce
spočívá v indukci CYP3Arifampicinem.
Rifampicin SRGVWDWQ
plazmatické koncentrace
atazanaviru, což může vest ke
ztrátě terapeutického účinku
přípravku EVOTAZ a k rozvoji
rezistence na atazanavir.
Kombinace rifampicinu a
přípravku EVOTAZ je
kontraindikovaná Léčivé přípravky podle
terapeutické indikace
Interakce Doporučení při souběžném
podávání
PŘÍPRAVKY SNIŽUJÍCÍ KYSELOST
Antagonisté H2-receptorů
Bez tenofoviru
Famotidin 20 mg dvakrát
denně
100 mg jednou denněu pacientů infikovaných HIV
Atazanavir AUC ↓18% ↑1%Atazanavir Cmax ↓20% ↓7%Atazanavir Cmin ↔1% ↑18%U pacientů, kteří neužívají
tenofovir, má být přípravek
EVOTAZ podáván jednou
denně s jídlem současně
s dávkou antagonisty
H2-receptoru a/nebo alespoň
10 hodin poté. Dávka
antagonisty H2-receptoru nemá
překročit dávku srovnatelnou
s famotidinem 20 mg dvakrát
denně.
S tenofovirem DF 300 mg jednou denně
Famotidin 20 mg dvakrát
denně
100 mg/tenofovir DF 300 mg
jednou denně, souběžné
podáníAtazanavir AUC ↓10% ↓2%Atazanavir Cmax ↓9% ↓1%Atazanavir Cmin ↓19% ↓6%
Mechanizmus interakce
spočívá ve snížení
rozpustnosti atazanaviru při
zvýšení pH v žaludku Hblokátory.
U pacientů, kteří užívají
tenofovir DF, se nedoporučuje
současně podávat EVOTAZ
s antagonistou H2-receptorů.
Inhibitory protonové pumpy 
Omeprazol 40 mg jednou
denně
denně, 2 hodiny po
omeprazoluAtazanavir AUC ↓94% ↓93%Atazanavir Cmax ↓96% ↓95%Atazanavir Cmin ↓95% ↓93%6RXE
åQpEVOTAZ s inhibitory
protonové pumpy se
nedoporučuje.
Omeprazol 40 mg jednou
denně
denně s ritonavirem 100 mg
jednou denně, 2 hodiny po
omeprazoluAtazanavir AUC ↓76% ↓73%Atazanavir Cmax ↓72% ↓68%Atazanavir Cmin ↓78% ↓74%Omeprazol 20 mg jednou
denně dopoledne
denně s ritonavirem 100 mg
jednou denně odpoledne,
12 hodin po omeprazoluAtazanavir AUC ↓42% ↓25%Atazanavir Cmax ↓39% ↓19%Atazanavir Cmin ↓46% ↓29%
Mechanizmus interakce
spočívá ve snížení
rozpustnosti atazanaviru při
zvýšení pH v žaludku
inhibitory protonové pumpy.
Léčivé přípravky podle
terapeutické indikace
Interakce Doporučení při souběžném
podávání
Antacida
Antacida a léčivé přípravky
obsahující pufry
Snížené plazmatické
koncentrace atazanaviru
mohou být důsledkem
zvýšeného pH v žaludku,
pokud se antacida, včetně
pufrovaných léčivých
přípravků, podávají
s S
tSUDYNHPEVOTAZ má být podáván
 hodiny před nebo 1 hodinu po
podání antacid nebo
pufrovaných léčivých
přípravků.
ANTAGONISTÉ ALFA 1-ADRENORECEPTORU 
Alfuzosin Možnost zvýšených
koncentrací alfuzosinu může
způsobit hypotenzi.

Mechanizmus interakce
spočívá v inhibici CYP3Aatazanavirem a kobicistatem.
6RXE
åQpEVOTAZ s alfuzosinem je
kontraindikováno ANTIKOAGULANCIA 
Dabigatran Souběžné podávání
zvyšovat plazmatické
koncentrace dabigatranu
s podobnými účinky jako jsou
pozorovány u ostatních
silných inhibitorů P-gp.

Mechanizmus interakce
spočívá v inhibici P-gp
kobicistatem.
Souběžné podávání přípravku
䔀噏䅔䅚⁳歯湴Warfarin Souběžné podávání
zvyšovat plazmatické
koncentrace warfarinu.

Mechanizmus interakce
spočívá v inhibici CYP3Aatazanavirem a kobicistatem.
6RXE
åQps přípravkem EVOTAZ může
vyvolat závažné a/nebo život
ohrožující krvácení vlivem
zvýšené expozici warfarinu,
které nebylo studováno.
Doporučuje se sledování
hodnoty ,15.
Apixaban
Edoxaban
Rivaroxaban
Souběžné podávání
s přípravkem EVOTAZ může
vést ke zvýšeným
plazmatickým koncentracím
přímých perorálních
antikoagulancí, a to může vést
ke zvýšenému riziku krvácení.

Mechanizmus interakce
spočívá v inhibici CYP3Aa/nebo P-gp kobicistatem.
1HGRSRUXþXMHpodávání přípravku EVOTAZ a
apixabanu, edoxabanu či
rivaroxabanu.
Léčivé přípravky podle
terapeutické indikace
Interakce Doporučení při souběžném
podávání
ANTIAGREGANCIA
Tikagrelor Souběžné podávání přípravku
EVOTAZ a tikagreloru může
zvýšit koncentrace
antiagregancia.

Mechanizmus interakce
spočívá v inhibici CYP3A
a/nebo P-gp atazanavirem
a kobicistatem.
Souběžné podávání přípravku
䔀噏吀䅚⁳歯湴 
Doporučuje se použití jiného
antiagregancia, které není
ovlivněno inhibicí nebo indukcí
CYP bod 
Klopidogrel 6RXE
åQpEVOTAZ a klopidogrelu
může vést k potenciálnímu
snížení antiagregační aktivity
klopidogrelu.

Mechanizmus interakce
spočívá v inhibici CYP3Aatazanavirem a/nebo
kobicistatem.
Souběžné podávání přípravku
䔀噏吀䅚⁳
Doporučuje se použití jiného
antiagregancia, které není
ovlivněno inhibicí nebo indukcí
CYP Prasugrel Mechanizmus interakce
spočívá v inhibici CYP3Aatazanavirem a/nebo
kobicistatem. Očekává se, že
antiagregační aktivita bude
dostatečná. 
Není nutná úprava dávkování
灲ANTIEPILEPTIKA 
Karbamazepin
Fenobarbital
Fenytoin
U těchto antiepileptik se
předpokládá snížení
plazmatických koncentrací
atazanaviru a/nebo
kobicistatu.

Mechanizmus interakce
spočívá v indukci CYP3A
antiepileptiky.
6RXE
åQpje kontraindikováno bod 4.3ANTIHISTAMINIKA 
Astemizol
Terfenadin
EVOTAZ nesmí být používán
v kombinaci s léčivými
přípravky, které jsou
substrátem CYP3A4 a mají
úzký terapeutický index.
6RXE
åQpEVOTAZ s astemizolem
a terfenadinem je
kontraindikováno CYTOSTATIKA A IMUNOSUPRESIVA 
Antineoplastika 
Irinotekan Atazanavir inhibuje UGT a
může interferovat
s metabolizmem irinotekanu,
což vede ke zvýšené toxicitě
irinotekanu.
Pokud je EVOTAZ podáván
VRXþDVQ
pacienti mají být pečlivě
sledováni kvůli nežádoucím
účinkům irinotekanu.
Léčivé přípravky podle
terapeutické indikace
Interakce Doporučení při souběžném
podávání
Dasatinib
Nilotinib
Vinblastin
Vinkristin
Při souběžném podávání
s přípravkem EVOTAZ
mohou být zvýšeny
koncentrace těchto léčivých
přípravků.

Mechanizmus interakce
spočívá v inhibici CYP3Akobicistatem.
3
Ls přípravkem EVOTAZ mohou
být zvýšeny koncentrace těchto
léčivých přípravků, což může
vést ke zvýšení nežádoucích
příhod, které se obvykle
u těchto protinádorových
léčivých přípravků vyskytují.
Imunosupresiva 
Ciklosporin
Takrolimus
Sirolimus
Při souběžném podávání
s přípravkem EVOTAZ
mohou být zvýšeny
koncentrace těchto
imunosupresiv.

Mechanizmus interakce
spočívá v inhibici CYP3Aatazanavirem a kobicistatem.
3
Ls přípravkem EVOTAZ se
doporučuje častější sledování
terapeutické koncentrace
imunosupresiv.
ANTIPSYCHOTIKA 
Pimozid
Kvetiapin
Lurasidon
Při souběžném podávání
s přípravkem EVOTAZ
mohou být zvýšeny
koncentrace těchto léčivých
přípravků.

Mechanizmus interakce
spočívá v inhibici CYP3Aatazanavirem a kobicistatem.
.RPELQDFHkvetiapinu nebo lurasidonu a
přípravku EVOTAZ je
kontraindikována Léčivé přípravky podle
terapeutické indikace
Interakce Doporučení při souběžném
podávání
KARDIOVASKULÁRNÍ LÉKY
Antiarytmika
Disopyramid
Flekainid
Mexiletin
Propafenon
Při souběžném podávání
s přípravkem EVOTAZ
mohou být zvýšeny
koncentrace těchto
antiarytmik.

Mechanizmus interakce
spočívá v inhibici CYP3Aatazanavirem a kobicistatem.
Souběžné podávání přípravku
EVOTAZ může vyvolat
závažné a/nebo život ohrožující
nežádoucí účinky. Pokud jsou
tyto léky současně užívány
s přípravkem EVOTAZ, je třeba
opatrnosti a doporučuje se
sledování terapeutických
koncentrací těchto léčivých
přípravků
Amiodaron
Dronedaron
Chinidin
Systémový lidokain
Při souběžném podávání
s přípravkem EVOTAZ
mohou být zvýšeny
koncentrace těchto
antiarytmik.

Mechanizmus interakce
spočívá v inhibici CYP3Aatazanavirem a kobicistatem.
$PLRGDURQchinidin a systémově podávaný
lidokain mají úzké terapeutické
okno a jsou kontraindikovány
kvůli potenciální inhibici
CYP3A přípravkem EVOTAZ
Digoxin dávkaPři souběžném podávání
s přípravkem EVOTAZ může
být zvýšena koncentrace
digoxinu.

Digoxin:
AUC: ↔
Cmax: ↑41%
Cmin: nebylo stanoveno

Mechanizmus interakce
spočívá v inhibici P-gp
kobicistatem.
Při souběžném podávání
maximální koncentrace
digoxinu. Při souběžném
podávání s přípravkem
EVOTAZ je třeba titrovat
dávku digoxinu a monitorovat
koncentrace digoxinu. Nejprve
má být předepsána nejnižší
dávka digoxinu.
Antihypertenziva 
Metoprolol
Timolol
Při souběžném podávání
s přípravkem EVOTAZ
mohou být zvýšeny
koncentrace betablokátorů.

Mechanizmus interakce
spočívá v inhibici CYP2Dkobicistatem.
3
Ls přípravkem EVOTAZ se
doporučuje klinické sledování
a může být nutná úprava dávky
betablokátoru.


Léčivé přípravky podle
terapeutické indikace
Interakce Doporučení při souběžném
podávání
Blokátory kalciového kanálu
Bepridil EVOTAZ nesmí být používán
v kombinaci s léčivými
přípravky, které jsou substráty
CYP3A4 a mají úzký
terapeutický index.
6RXE
åQps bepridilem je
kontraindikováno Diltiazem 180 mg jednou
denně
denněDiltiazem AUC ↑125%
Diltiazem Cmax ↑98% ↑119%Diltiazem Cmin ↑142% ↑173%
Desacetyl-diltiazem AUC
↑165% Desacetyl-diltiazem Cmax
↑172% Desacetyl-diltiazem Cmin
↑121%
Nebyl pozorován žádný
významný vliv na koncentrace
atazanaviru. Ve srovnání
s podáním samotného
atazanaviru došlo
k prodloužení maximálního
PR intervalu.

Mechanizmus interakce
spočívá v inhibici CYP3Aatazanavirem a kobicistatem.
3
Ldiltiazemu s atazanavirem,
složkou přípravku EVOTAZ, se
zvyšuje expozice diltiazemu a
jeho metabolitu,
desacetyldiltiazemu. Má být
zváženo počáteční snížení
dávky diltiazemu o 50% a
doporučuje se sledování
elektrokardiogramu.
Amlodipin
Felodipin
Nikardipin
Nifedipin
Verapamil
Při souběžném podávání
s přípravkem EVOTAZ
mohou být zvýšeny
koncentrace těchto blokátorů
kalciových kanálů.

Mechanizmus interakce
spočívá v inhibici CYP3Aatazanavirem a kobicistatem.
Je třeba opatrnosti. Má být
zváženo titrování dávky
blokátorů kalciových kanálů.
Doporučuje se sledování
elektrokardiogramu.

Při souběžném podávání těchto
léčivých přípravků
s přípravkem EVOTAZ se
doporučuje klinické sledování
terapeutického účinku
a QHåiGRXFtFKLéčivé přípravky podle
terapeutické indikace
Interakce Doporučení při souběžném
podávání
Antagonisté endotelinových receptorů
Bosentan Souběžné podávání bosentanu
s kobicistatem může vést ke
snížení plazmatických
koncentrací kobicistatu.

Mechanizmus interakce
spočívá v indukci CYP3Abosentanem.
V důsledku snížení
plazmatických koncentrací
kobicistatu může dojít ke
snížení plazmatických
koncentrací atazanaviru, což
může mít za následek ztrátu
terapeutického účinku a rozvoj
rezistence.

Souběžné podávání se
nedoporučuje KORTIKOSTEROIDY
Dexamethason a jiné
kortikosteroidy
metabolizované CYP3A
Souběžné podávání
s dexamethasonem nebo
jinými kortikosteroidy
indukují CYP3A, může mít za
následek ztrátu terapeutického
účinku přípravku EVOTAZ
a rozvoj rezistence na
atazanavir.

Mechanizmus interakce
spočívá v indukci CYP3Adexamethasonem a inhibici
CYP3A4 atazanavirem a/nebo
kobicistatem.
Souběžné podávání
metabolizovány CYP3A,
zejména při dlouhodobém
používání, může zvýšit riziko
rozvoje systémových
nežádoucích účinků
kortikosteroidů, včetně
Cushingova syndromu
a adrenální suprese. Je potřeba
zvážit potenciální přínos léčby
oproti riziku systémových
nežádoucích účinků
kortikosteroidů.

V případě souběžného podávání
s kožním podáváním
kortikosteroidů, které jsou citlivé
na inhibici CYP3A4, nahlédněte
do souhrnu údajů o přípravku
daného kortikosteroidu, kde
naleznete informace o stavech
nebo použitích, které zvyšují jeho
systémovou absorpci.
Léčivé přípravky podle
terapeutické indikace
Interakce Doporučení při souběžném
podávání
Kortikosteroidy jsou
primárně metabolizovány
CYP3A
budesonidu, flutikasonu,
mometasonu, prednisonu,
triamcinolonuInterakce s jakoukoliv složkou
přípravku EVOTAZ nebyla
zkoumána.

Plazmatické koncentrace
těchto léčivých přípravků
mohou být zvýšené při
souběžném podávání
přípravku EVOTAZ, což má
za následek snížení sérových
koncentrací hydrokortisonu.
Souběžné užívání přípravku
䔀噏吀䅚⁡které jsou metabolizovány
CYP3A propionátu nebo jiných
kortikosteroidů pro intranazální
nebo inhalační podánízvýšit riziko rozvoje
systémových nežádoucích
účinků kortikosteroidů, včetně
Cushingova syndromu a
adrenální suprese.

Souběžné podávání
s kortikosteroidy
metabolizovanými CYP3A se
nedoporučuje, pokud možný
přínos pro pacienta nepřeváží
riziko. V takovém případě je
třeba pacienty sledovat
z hlediska systémových
nežádoucích účinků
kortikosteroidů. Má se zvážit
používání alternativních
kortikosteroidů, které jsou méně
závislé na metabolismu
CYP3A, např. beklomethasonu
pro intranazální nebo inhalační
podání, a to zejména při
dlouhodobém používání.
ANTIDEPRESIVA
Jiná antidepresiva
Trazodon 3
Ls přípravkem EVOTAZ se
mohou zvýšit plazmatické
koncentrace trazodonu.

Mechanizmus interakce
spočívá v inhibici CYP3Aatazanavirem a kobicistatem.
3
Ltrazodonu s přípravkem
EVOTAZ má být tato
kombinace použita s opatrností
a má být zvážena nižší dávka
trazodonu.
Léčivé přípravky podle
terapeutické indikace
Interakce Doporučení při souběžném
podávání
EREKTILNÍ DYSFUNKCE
Inhibitory PDESildenafil
Tadalafil
Vardenafil
Avanafil
Sildenafil, tadalafil a
vardenafil jsou
metabolizovány CYP3A4.
Souběžné podávání
s přípravkem EVOTAZ může
vést ke zvýšeným
koncentracím inhibitorů PDEa ke zvýšení nežádoucích
účinků PDE5 včetně
hypotenze, vizuálních změn a
priapismu.

Mechanizmus této interakce
spočívá v inhibici CYP3Aatazanavirem a kobicistatem.
Pacienty je třeba na tyto možné
nežádoucí účinky upozornit,
pokud užívají inhibitory PDEs přípravkem EVOTAZ kvůli
poruchám erekce
Při léčbě erektilní dysfunkce se
doporučuje, aby při souběžném
užívání s přípravkem EVOTAZ
byl sildenafil podáván
s opatrností ve snížené dávce
25 mg každých 48 hodin;
tadalafil má být užíván
s opatrností ve snížené dávce
10 mg každých 72 hodin;
vardenafil má být užíván
s opatrností ve snížené dávce
nepřekračující 2,5 mg každých
72 hodin.

Zvýšené sledování nežádoucích
účinků.

Kombinace avanafilu a
přípravku EVOTAZ je
kontraindikována
Pro další informace týkající se
souběžného podávání přípravku
EVOTAZ a se sildenafilem viz
také část PLICNÍ
ARTERIÁLNÍ HYPERTENZE
v této tabulce.
ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY
Třezalka tečkovaná
Souběžné užívání třezalky
tečkované a přípravku
EVOTAZ může vést
k výraznému snížení
plazmatických hladin
atazanaviru. Tento účinek
může být způsoben indukcí
CYP3A4. Je zde riziko ztráty
léčebného efektu a vzniku
rezistence na atazanavir bod 4.3Souběžné podávání přípravku
䔀噏吀䅚⁳obsahujícími třezalku
tečkovanou je kontraindikováno
Léčivé přípravky podle
terapeutické indikace
Interakce Doporučení při souběžném
podávání
HORMONÁLNÍ ANTIKONCEPCE
Progestin/estrogen Pokud se kombinovaná
perorální antikoncepce podává
současně s atazanavirem,
zvyšují se koncentrace ethinyl
estradiolu a norethindronu.
Mechanizmus interakce
spočívá v inhibici
metabolismu atazanavirem.

Účinky souběžného podávání
přípravku EVOTAZ na
progestin a estrogen nejsou
známy.
Souběžné podávání přípEVOTAZ a hormonální
antikoncepce má být vyloučeno.
Doporučuje se zvážit jinou
metodu antikoncepce.
Drospirenon/ethinylestradiol
mg/0,02 mg jednorázová
dávka
denně s kobicistatem 150 mg
jednou denněDrospirenon AUC: ↑ 130%
Drospirenon Cmax: ↔
Drospirenon Cmin:
Nestanoveno

Ethinylestradiol AUC: ↔
Ethinyloestradiol Cmax: ↔
Ethinyloestradiol Cmin:
Nestanoveno
Plazmatické koncentrace
drospirenonu se zvyšují po
souběžném podávání
kombinace
drospirenon/ethinylestradiol
s atazanavirem/kobicistatem.
Pokud se
drospirenon/ethinylestradiol
podávají souběžně
s atazanavirem/kobicistatem,
doporučuje se klinické
sledování kvůli možnému
vzniku hyperkalemie.
LÉKY UPRAVUJÍCÍ HLADINU LIPIDŮ
Lomitapid 6RXE
åQplomitapidu s jakoukoliv
složkou přípravku EVOTAZ
nebylo studováno.

Lomitapid je svým
metabolismem vysoce závislý
na CYP3A4 a současné
podávání s přípravkem
EVOTAZ může vést ke
zvýšeným koncentracím
lomitapidu.
E[LVWXMHYêUD]Q
aminotransferáz a
hepatotoxicity spojených se
zvýšenými plazmatickými
koncentracemi lomitapidu.

Souběžné podávání přípravku
EVOTAZ s lomitapidem je
kontraindikováno Léčivé přípravky podle
terapeutické indikace
Interakce Doporučení při souběžném
podávání
Inhibitory HMG-CoA reduktázy
Simvastatin
Lovastatin
Simvastatin a lovastatin jsou
z hlediska svého metabolizmu
vysoce závislé na CYP3A4 a
souběžné podávání
s přípravkem EVOTAZ může
vést ke zvýšení koncentrací.
Souběžné podávání
přípravku EVOTAZ je
kontraindikováno kvůli
zvýšenému riziku myopatie
včetně rhabdomyolýzy bod 
Atorvastatin 10 mg
jednorázová dávka
denně s kobicistatem 150 mg
jednou denněAtorvastatin AUC: ↑ 822%
Atorvastatin Cmax: ↑ 1785%
Atorvastatin Cmin:
Nestanoveno

Atazanavir AUC ↓5%
Atazanavir Cmax ↓7%
Atazanavir CminPokud se souběžně podává
s atazanavirem/kobicistatem,
plazmatické koncentrace
atorvastatinu jsou zvýšené.

Souběžné podávání
atorvastatinu a přípravku
EVOTAZ se nedoporučuje.
Pravastatin
Fluvastatin
Pitavastatin
Ačkoli to nebylo sledováno,
při souběžném podávání
inhibitorů proteáz je možná
zvýšená expozice pravastatinu
nebo fluvastatinu. Pravastatin
není metabolizován
prostřednictvím CYP3A4.
Fluvastain je částečně
metabolizován
prostřednictvím CYP2C9.

Při souběžném podávání
s přípravkem EVOTAZ
mohou být zvýšeny
plazmatické koncentrace
pitavastatinu.
Je třeba opatrnosti. 
Rosuvastatin jednorázová dávkadenně s kobicistatem 150 mg
jednou denněRosuvastatin AUC: ↑ 242%
Rosuvastatin Cmax: ↑ 958%
Rosuvastatin Cmin:
Nestanoveno

Atazanavir AUC: ↔
Atazanavir Cmax:↔
Atazanavir Cmin: ↑ 6%
Pokud se souběžně podává
plazmatické koncentrace
rosuvastatinu jsou zvýšené.

Pokud je souběžné podávání
nezbytné, nepřekračujte dávku
rosuvastatinu 10 mg denně
a kvůli bezpečnosti výskyt myopatieklinické sledování.
Léčivé přípravky podle
terapeutické indikace
Interakce Doporučení při souběžném
podávání
INHALAČNÍ BETA AGONISTÉ
Salmeterol Souběžné podávání
s přípravkem EVOTAZ může
vyvolat zvýšení koncentrací
salmeterolu a zvýšit nežádoucí
účinky spojené s užíváním
salmeterolu.

Mechanizmus interakce
spočívá v inhibici CYP3Aatazanavirem a kobicistatem.
6RXE
åQps přípravkem EVOTAZ se
nedoporučuje NÁMELOVÉ ALKALOIDY
Dihydroergotamin
Ergometrin
Ergotamin
Methylergometrin
EVOTAZ se nesmí užívat
v kombinaci s léčivými
přípravky, které jsou
substrátem CYP3A4 a mají
úzké terapeutické okno.
6RXE
åQpDONDORLG
$NEUROLEPTIKA 
Perfenazin
Risperidon
Thioridazin
Souběžné podávání
neuroleptik s přípravkem
EVOTAZ může vést ke
zvýšení plazmatických
koncentrací neuroleptik.

Mechanizmus interakce
spočívá v inhibici CYP3Aa/nebo CYP2D6 atazanavirem
a/nebo kobicistatem.
3
Ls přípravkem EVOTAZ může
být nutné snížení dávky
neuroleptik metabolizovaných
prostřednictvím CYP3A nebo
CYP2D6.
OPIOIDY 
Buprenorfin, jednou denně,
stabilní udržovací dávka
denně s ritonavirem 100 mg
jednou denněBuprenorfin AUC ↑67% 
Buprenorfin Cmax ↑37%
Buprenorfin Cmin ↑69%

Norbuprenorfin AUC ↑105%
Norbuprenorfin Cmax ↑61%
Norbuprenorfin Cmin ↑101%

Mechanizmus interakce
spočívá v inhibici CYP3A4 a
UGT1A1 atazanavirem.

Koncentrace atazanaviru
nebyly významně ovlivněny. 
Při souběžném podávání je
třeba klinické sledování sedace
a účinku na kognitivní funkce.
Může být zváženo snížení
dávky buprenorfinu.
Léčivé přípravky podle
terapeutické indikace
Interakce Doporučení při souběžném
podávání
Buprenorfin/naloxon
v kombinaci s kobicistatem
Buprenorfin AUC: ↑35% 
Buprenorfin Cmax: ↔66%
Buprenorfin Cmin: ↑66%

Naloxon AUC: ↓28%
Naloxon Cmax: ↓28%

Mechanizmus interakce
spočívá v inhibici CYP3Akobicistatem.
Methadon, stabilní
udržovací dávka
denněPři souběžném podávání
歯湣Jelikož se prokázalo, že při
souběžném podávání
s přípravkem EVOTAZ nemá
kobicistat významný vliv na
koncentrace methadonu,
nepředpokládají se žádné
interakce.
3
Lmethadonu s přípravkem
EVOTAZ není třeba úprava
dávkování.
PLICNÍ ARTERIÁLNÍ HYPERTENZE 
Inhibitory PDESildenafil Souběžné podávání
vést ke zvýšení koncentrace
inhibitoru PDE5 a zvýšenému
výskytu nežádoucích účinků
spojených s užíváním
inhibitorů PDE5.

Mechanizmus interakce
spočívá v inhibici CYP3Aatazanavirem a kobicistatem.
BezSHþQiv kombinaci s přípravkem
EVOTAZ nebyla pro sildenafil
užívaný k léčbě plicní arteriální
hypertenze stanovena.
Souběžné podávání sildenafilu
užívaného k léčbě plicní
arteriální hypertenze je
kontraindikováno Léčivé přípravky podle
terapeutické indikace
Interakce Doporučení při souběžném
podávání
SEDATIVA/HYPNOTIKA
Midazolam
Triazolam
Midazolam a triazolam se
extenzivně metabolizují
prostřednictvím CYP3A4.
Souběžné podávání
s přípravkem EVOTAZ může
vést k významnému zvýšení
koncentrace těchto
benzodiazepinů. Na základě
údajů o jiných inhibitorech
CYP3A4 se předpokládá
výrazné zvýšení
plazmatických koncentrací
midazolamu, pokud je
midazolam podáván perorálně.
Údaje získané ze souběžného
podávání parenterálně
podávaného midazolamu a
jiných inhibitorů proteáz
naznačují možné 3-4násobné
zvýšení plazmatických hladin
midazolamu.
EVOTAZ se nemá podávat
současně s triazolamem nebo
s perorálně podávaným
midazolamem zatímco při souběžném
podávání přípravku EVOTAZ
a parenterálního midazolamu je
třeba opatrnosti. Pokud je
EVOTAZ podáván současně
s parenterálním midazolamem,
má tomu tak být na jednotkách
intenzivní péče nebo podobných
odděleních, která umožňují
pečlivé klinické monitorování a
odpovídající lékařský zásah
v případě respirační deprese
a/nebo prodloužené sedace. Má
se zvážit úprava dávky
midazolamu, zejména pokud se
podává více než jednorázová
dávka midazolamu.
Buspiron
Klorazepát
Diazepam
Estazolam
Flurazepam
Zolpidem
Při souběžném podávání
s přípravkem EVOTAZ
mohou být zvýšeny
koncentrace těchto
sedativ/hypnotik.

Mechanizmus interakce
spočívá v inhibici CYP3Akobicistatem.
8 W
FKWREêWa doporučuje se sledování
koncentrace.

PROKINETIKA 
Cisaprid EVOTAZ nesmí být užíván
瘠歯přípravky, které jsou substráty
CYP3A4 a mají úzký
terapeutický index.
6RXE
åQpEVOTAZ a cisapridu je
kontraindikováno
Pediatrická populace

Interakce byly studovány pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Přípravek EVOTAZ se nedoporučuje podávat těhotným pacientkám, ani se nemá léčba tímto
přípravkem u těhotných pacientek zahajovat; doporučuje se alternativní léčebný režim 4.4podávaných antiretrovirotik, včetně atazanaviru, a to během druhého a třetího trimestru ve srovnání
s dobou poporodní.

Studie na zvířatech s přípravkem EVOTAZ nejsou dostatečné, pokud jde o reprodukční toxicitu bod 5.3
Kojení

V mateřském mléce byla zjištěna přítomnost atazanaviru, léčivé látky přípravku EVOTAZ. Není
známo, zda se kobicistat/metabolity vylučují do mateřského mléka. Studie na zvířatech ukázaly
vylučování kobicistatu/metabolitů do mateřského mléka. Jak kvůli potenciálu pro přenos HIV, tak
kvůli potenciálu pro závažné nežádoucí účinky u kojených dětí mají být ženy poučeny, aby nekojily,
pokud užívají přípravek EVOTAZ.

Fertilita

Účinky přípravku EVOTAZ na fertilitu u lidí nebyly studovány. V neklinické studii fertility a časného
embryonálního vývoje potkanů atazanavir změnil cyklus říje bez vlivu na páření nebo fertilitu bod 5.3neindikují škodlivé účinky kobicistatu na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

EVOTAZ má malý vliv na schopnost řídit nebo ovládat stroje. V průběhu léčby, jejíž součástí jsou
atazanavir a kobicistat, se mohou objevit závratě
4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový profil bezpečnosti přípravku EVOTAZ je založený na dostupných údajích z klinických studií
provedených s atazanavirem, atazanavirem potencovaným buď kobicistatem nebo ritonavirem a na
postmarketingových údajích.

Jelikož EVOTAZ obsahuje atazanavir a kobicistat, mohou být předpokládány nežádoucí účinky
spojené s každou jednotlivou složkou přípravku.

Ve studii fáze III atazanavirem potencovaným kobicistatem spojeny se zvýšenými hladinami bilirubinu
Ve 2 kontrolovaných klinických studiích, kde pacienti dostávali pouze atazanavir denněnejčastěji uváděnými nežádoucími účinky nauzea, průjem a žloutenka. Ve většině případů byla
žloutenka hlášena během několika málo dnů až měsíců od zahájení léčby
Během postmarketingového sledování bylo u pacientů infikovaných HIV užívajících atazanavir
v kombinaci s ritonavirem nebo bez něj hlášeno chronické onemocnění ledvin
Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou rozděleny podle orgánových systémů a frekvence: velmi časté skupině frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky prezentovány v pořadí klesající závažnosti.

Tabulka 2: Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Třída orgánového
sytému
Frekvence výskytu 
Nežádoucí účinky
Poruchy imunitního systému
Méně časté hypersenzitivita
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté zvýšená chuť k jídlu
Méně časté snížení tělesné hmotnosti, přibývání tělesné hmotnosti, anorexie
Psychiatrické poruchy
Časté insomnie, abnormální sny
Méně časté deprese, poruchy spánku, dezorientace, úzkost
Poruchy nervového systému
Časté bolest hlavy, závratě, somnolence, dysgeuzie
Méně časté periferní neuropatie, synkopa, amnézie
Poruchy oka
Velmi časté oční ikterus
Srdeční poruchy
Méně časté torsades de pointesa
Vzácné prodloužení QTca, edém, palpitace
Cévní poruchy
Méně časté hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté dyspnoe
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté nauzea
Časté zvracení, průjem, dyspepsie, bolesti břicha, abdominální distenze, flatulence,
sucho v ústech
Méně časté pankreatitida, gastritida, aftózní stomatitida
Poruchy jater a žlučových cest
Velmi časté žloutenka
Časté hyperbilirubinemie
Méně časté hepatitida, cholelitiázaa, cholestázaa
Vzácné hepatosplenomegalie, cholecystitidaa
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté vyrážka
Méně časté pruritus, erythema multiformea,b, toxické kožní exantémya,b, léková vyrážka
s eozinofilií a systémovými projevy alopecie
Vzácné 6WHYHQV
$Y--RKQVRQ
$Yvazodilatace
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
0pQ
Vzácné myopatie
Třída orgánového
sytému
Frekvence výskytu 
Nežádoucí účinky
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté nefrolitiázaa, hematurie, proteinurie, polakisurie, intersticiální nefritida,
chronické onemocnění ledvina
Vzácné bolest ledvin
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně častéCelkové poruchy a reakce v místě aplikace
ČastéMéně častéodhadnuta ze statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů vystavených atazanaviru
b Pro bližší informace viz bod Popis vybraných nežádoucích účinků.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Syndrom imunitní reaktivace a autoimunitní poruchy
Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní
infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění autoimunitní hepatitidaobjevit mnoho měsíců po zahájení léčby
Osteonekróza
Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory,
s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii

Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi bod 4.4
Vyrážka a s ní spojené syndromy
Vyrážky jsou obvykle mírné až středně závažné makulopapulární kožní exantémy, které se objevují
během prvních 3 týdnů od zahájení terapie atazanavirem.

Při užívání atazanaviru byly hlášeny Stevensův-Johnsonův syndrom toxické kožní exantémy a léková vyrážka s eozinofilií a systémovými projevy
Poruchy funkce ledvin
Bylo prokázáno, že kobicistat, který je složkou přípravku EVOTAZ snižuje odhadovanou clearance
kreatininu inhibicí tubulární sekrece kreatininu. Zvýšení kreatininu v séru výhradně v důsledku
inhibičního účinku kobicistatu obvykle nepřekračuje 0,4 mg/dl v porovnání s výchozím stavem.

Ve studii GS-US-216-0114 došlo ke snížení odhadované clearance kreatininu v časné fázi léčby
kobicistatem s následnou stabilizací. Průměrná změna 144 týdnech léčby −15,1 ± 16,5 ml/min ve skupině s atazanavirem potencovaným kobicistatem
podávaným spolu s kombinací fixní dávky emtricitabinu a tenofoviru DF a −8,0 ± 16,8 ml/min ve
skupině s atazanavirem potencovaným ritonavirem spolu s kombinací fixní dávky emtricitabinu
a tenofoviru DF.

Účinky na játra
Ve studii GS-US-216-0114 se po dobu 144 týdnů léčby často objevila hyperbilirubinemie kobicistatem podávaným současně s kombinací fixní dávky emtricitabinu a tenofoviru DF a u 97,4%
jedinců ve skupině s atanazavirem potencovaným ritonavirem podávaném současně s kombinací fixní
dávky emtricitabinu a tenofoviru DF. Avšak ve skupině s atazanavirem potencovaným kobicistatem se
vyskytlo u vyššího procenta pacientů zvýšení hladiny celkového bilirubinu na více než dvojnásobek
horní hranice normálních hodnot v porovnání se skupinou s atazanavirem potencovaným ritonavirem
souvisejících s bilirubinem byla nízká a podobná v obou skupinách kobicistatem a 4,0 % ve skupině s potencovaným ritonaviremhranice normálních hodnot alaninaminotransferázy nebo aspartátaminotransferázy bylo zaznamenáno
u 12,8 % pacientů ve skupině s potencovaným kobicistatem a u 9,0 % pacientů ve skupině
s potencovaným ritonavirem.

Laboratorní abnormality
Nejčastěji se vyskytujícími laboratorními abnormalitami u pacientů léčených kombinací atazanaviru
s jedním nebo více NRTI bylo zvýšení hladin celkového bilirubinu hlášených převážně jako zvýšení
hladiny nepřímého [nekonjugovaného] bilirubinu celkového bilirubinu 3. nebo 4. stupně bylo pozorováno u 37 % počtu pacientů již léčených atazanavirem 300 mg jednou denně se 100 mg ritonaviru jednou denně po
medián doby 95 týdnů byly hladiny celkového bilirubinu zvýšeny na 3.- 4. stupeň. U dosud
neléčených pacientů, kteří dostávali atazanavir 300 mg jednou denně se 100 mg ritonaviru jednou
denně po střední dobu 96 týdnů, mělo 48 % pacientů hladinu celkového bilirubinu zvýšenou na
3.-4. stupeň
Jiné klinicky významné laboratorní abnormality léčených kombinací atazanaviru s jedním nebo více NRTI zahrnovaly: zvýšení kreatinkinázy zvýšení alaninaminotransferázy/sérové glutamát-pyruvát-aminotransferázy nízkou hladinu neutrofilů aminotransferázy
U 2 % pacientů, léčených atazanavirem došlo k současnému zvýšení hladin ALT/AST 3.-4. stupně
a zvýšení hladiny celkového bilirubinu 3.- 4. stupně.

Pediatrická populace

Pediatričtí pacienti ve věku od 3 měsíců do <12 let
V klinických studiích u pediatrických pacientů ve věku od 3 měsíců do 18 let byla průměrná doba
léčby atazanavirem 115 týdnů. Bezpečnostní profil v těchto studiích byl celkově srovnatelný s tím,
který byl pozorován u dospělých. U pediatrických pacientů byl hlášen asymptomatický
atrioventrikulární blok I. stupně abnormalitou u pediatrických pacientů užívajících atazanavir bylo zvýšení hladiny celkového
bilirubinu
Pediatričtí pacienti ve věku 12 až <18 let a s tělesnou hmotností vyšší než 35 kg
Bezpečnost atazanaviru podávaného s kobicistatem plus dvěma NRTI u virologicky suprimovaných pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku od 12 do < 18 let po
dobu 48 týdnů v otevřené klinické studii atazanaviru a kobicistatu podobný jako u dospělých.

Další zvláštní populace

Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C
U pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B a/nebo C byla pravděpodobnost zvýšení
výchozích hodnot jaterních aminotransferáz oproti výchozím hodnotám vyšší než u pacientů bez
chronické virové hepatitidy. Žádné rozdíly ve frekvenci zvýšení hladin bilirubinu mezi těmito pacienty
a pacienty bez virové hepatitidy nebyly pozorovány. Frekvence výskytu léčbou vyvolané hepatitidy
nebo zvýšení hladin aminotransferáz u takto infikovaných pacientů byly mezi režimy s atazanavirem
a komparátorem srovnatelné
Pacienti s koinfekcí virem chronické hepatitidy B či hepatitidy C
Ve studii GS-US-216-0114 bylo 3,6% subjektů pozitivních na povrchový antigen viru hepatitidy B a
5,3 % subjektů bylo séropozitivních na virus hepatitidy C. Pacienti s významnými abnormalitami testu
jaterních funkcí měli obecně vzato abnormální výchozí hodnotu aminotransferáz ALTléčbu hepatotoxickými léčivými přípravky abusus alkoholu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s akutním předávkováním přípravkem EVOTAZ u lidí jsou omezené.

Na předávkování přípravkem EVOTAZ neexistuje žádné specifické antidotum. Pokud dojde
k předávkování přípravkem EVOTAZ, musí být u pacienta sledovány známky toxicity. Léčba
zahrnuje všeobecná podpůrná opatření včetně sledování životních funkcí, EKG a sledování klinického
stavu pacienta. Jelikož atazanavir a kobicistat se do velké míry metabolizují v játrech a váží se
významně na bílkoviny, je nepravděpodobné, že by použití dialýzy bylo přínosné pro odstranění
významného množství tohoto léčivého přípravku.


5. FARMAKOLOGICKÉ Vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci; antivirotika k léčbě HIV infekce,
kombinace. ATC kód: J05AR
Mechanizmus účinku

EVOTAZ je kombinovaný přípravek s fixními dávkami antivirového léčiva atazanaviru a kobicistatu
k optimalizaci farmakokinetiky.

Atazanavir
Atazanavir je azapeptidový inhibitor HIV-1 proteázy specifické štěpení virových proteinů Gag-Pol v buňkách infikovaných viry HIV-1, čímž brání tvorbě
zralých virionů a infikování dalších buněk.

Kobicistat
Kobicistat je selektivní inhibitor mechanizmu účinku cytochromů P450 z podskupiny enzymů
CYP3A. Inhibice metabolizmu zprostředkovaného CYP3A potencovaná kobicistatem zvyšuje
systémovou expozici substrátům CYP3A, jako je např. atazanavir, u nichž je biologická dostupnost
omezená a poločas zkrácený v důsledku metabolismu závislém na CYP3A.

Antivirová aktivita in vitro

Atazanavir
Atazanavir vykazuje anti-HIV-1 aktivitu v buněčné kultuře.

Kobicistat
Kobicistat nemá antivirovou aktivitu.

Farmakodynamické účinky

Účinek kobicistatu na farmakokinetiku atazanaviru
Antiretrovirový účinek přípravku EVOTAZ je vyvolaný atazanavirovou složkou. Aktivita kobicistatu
k optimalizaci farmakokinetiky atazanaviru byla prokázána v klinických studiích. V těchto
farmakokinetických studiích byla expozice 300 mg atazanaviru se 150 mg kobicistatu konzistentní
s expozicí 300 mg atazanaviru posíleného 100 mg ritonaviru. EVOTAZ je bioekvivalentní 300 mg
atazanaviru jednou denně v kombinaci se 150 mg kobicistatu jednou denně podávaným současně jako
jednotlivá léčiva
Klinická účinnost a bezpečnost

Při léčbě pacientů infikovaných HIV-1 bez předchozí léčby
Bezpečnost a účinnost atazanaviru s kobicistatem u pacientů infikovaných HIV-1 byla hodnocena
v randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze 3 s aktivní kontrolou GS-US-216-0114 s pacienty
infikovanými HIV-1 s výchozí odhadovanou clearance kreatininu vyšší než 70 ml/min, kteří předtím
nebyli léčeni
Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1, aby dostávali buď 300 mg atazanaviru se 150 mg
kobicistatu jednou denně, nebo 300 mg atazanaviru se 100 mg ritonaviru jednou denně, a každé
skupině byla podávána fixní výchozí léčba obsahující 300 mg tenofoviru DF a 200 mg emtricitabinu
ve formě kombinované tablety s fixními dávkami. Randomizace byla stratifikována screeningem
hladiny HIV-1 RNA vyhodnocen podíl virologické odpovědi a virologická odpověď byla definována jako dosažení
nedetekovatelné virové zátěže jsou citlivé na atazanavir, emtricitabin a tenofovir DF.

Demografické a výchozí charakteristiky byly podobné u skupin atazanaviru s kobicistatem i
atazanaviru s ritonavirem. Medián věku subjektů byl 36 let plazmatické hodnoty HIV-1 RNA byl 4,81 log10 kopií/ml počtu buněk CD4+ byl 352 buněk/mm3 ≤200 buněk/mm3. Procento subjektů s výchozí virovou zátěží > 100 000 kopií/ml bylo 39,7%.
Výsledky léčby ve studii GS-US-216-0114 ve 48. a 144. týdnu jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3: Virologické výsledky randomizované léčby ve studii GS-US-216-0114 ve 48.a
a 144.b týdnu

48. týden 144. týden
Atazanavir
s kobicistatemf
Atazanavir
s ritonaviremf
Atazanavir
s kobicistatemf
Atazanavir
s ritonaviremf
Virologická úspěšnost
HIV-1 RNA85%Rozdíly v 48. týden 144. týden
Atazanavir
s kobicistatemf
Atazanavir
s ritonaviremf
Atazanavir
s kobicistatemf
Atazanavir
s ritonaviremf
Virologické selhánícŽádné virologické údaje
v období 48. nebo
144. WêGQH
9% 9% 20% 21%
Přerušení studijní léčby
kvůli NÚ nebo úmrtí d
6%Přerušení studijní léčby
dostupný údaj HIV-RNA3%�搀慪chybí, ale jedinec nadále
na studijní léčbě
   
a Období 48. týdne je mezi 309. a 378. dnem b Období 144. týdne je mezi 967. a 1 050. dnem c Zahrnuje jedince, kteří vykazovali v období 48. nebo 144 týdne ≥ 50 kopií/ml, jedince, kteří předčasně přerušili
léčbu kvůli nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, jedince, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli
nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti a v době přerušení vykazovali
virovou zátěž ≥ 50 kopií/ml.
d Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům 1. dne přes celé období, pokud důsledkem byly chybějící virologické údaje o léčbě v průběhu daného období.
e Zahrnuje jedince, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo
nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, například z důvodu odvolání souhlasu nebo při ztrátě možnosti
sledování.
f Spolu se základním režimem kombinace fixní dávky emtricitabinu 200 mg a tenofoviru DF 300 mg.

Atazanavir a kobicistat podávané spolu s kombinací fixní dávky emtricitabinu a tenofoviru DF byly
porovnatelné v dosažení HIV-1 RNA < 50 kopií/ml ve srovnání s atazanavirem a ritonavirem
podávanými spolu s kombinací fixní dávky emtricitabinu a tenofoviru DF.

V porovnání s výchozími hodnotami bylo ve studii GS-US-216-0114 střední zvýšení počtu CD4+
buněk v 48. a 144. týdnu 213 a 310 buněk/mm3 u pacientů, kteří dostávali atazanavir potencovaný
kobicistatem, a 219 a 332 buněk/mm3 u pacientů, kteří dostávali atazanavir potencovaný ritonavirem.

Rezistence

Rezistenční profil přípravku EVOTAZ se řídí atazanavirem. Jelikož kobicistat nemá antivirovou
aktivitu, nevybírá si žádné mutace zajištující rezistenci k HIV.

Atazanavir
V klinických studiích antiretrovirové léčby u dříve neléčených pacientů, kteří byli léčeni
nepotencovaným atazanavirem, je substituce I50L, někdy v kombinaci se změnou A71V, známkou
substituce pro rezistenci na atazanaviru. Stupeň atazanavirové rezistence se pohyboval v rozmezí
3,5 až 29násobku bez důkazu pro fenotypovou zkříženou rezistenci na ostatní PI. Více informací
naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro přípravek REYATAZ.

Atazanavir s kobicistatem
O vývoji rezistence na atazanavir potencovaný kobicistatem jsou k dispozici pouze omezené údaje.

V analýze údajů pacientů, u kterých ve studii GS-US-216-0114 selhala léčba v průběhu 144. týdne
a kteří dostávali atazanavir 300 mg podávaný současně s kobicistatem 150 mg, byla k dispozici
hodnotitelná data o genotypu z párových výchozích izolátů a izolátů získaných po selhání léčby pro
všech 21 virologických selhání v této skupině M184V spojená s rezistencí na emtricitabin. U žádného pacienta se nevyvinula substituce K65R ani
K70E ani jakákoli jiná primární substituce spojená s rezistencí na inhibitory proteázy. Ve skupině,
která dostávala atazanavir 300 mg podávaný současně s ritonavirem 100 mg, byly hodnotitelné údaje
o genotypu k dispozici pro všech 19 virologických selhání u 1 rozvinula substituce M184V spojená s rezistencí na emtricitabin, aniž došlo k rozvoji substituce
spojené s rezistencí na tenofovir nebo inhibitory proteázy.

Pediatrická populace

Pediatričtí pacienti ve věku 3 až <12 let nebo s tělesnou hmotností nižší než 35 kg
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předkládat výsledky studií
s přípravkem EVOTAZ u léčby HIV-1 infekce
Pediatričtí pacienti ve věku 12 až <18 let a s tělesnou hmotností vyšší než 35 kg
Bezpečnost a účinnost atazanaviru s kobicistatem byly hodnoceny v otevřené klinické studii fáze GS-US-216-0128 u virologicky suprimovaných pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku
od 12 do < 18 let s výchozí odhadovanou clearance kreatininu ≥ 90 ml/min. Čtrnáct pacientů dostávalo
atazanavir v dávce 300 mg jednou denně s kobicistatem v dávce 150 mg jednou denně podávaným
v základním režimu obsahujícím dvě NRTI.

Medián věku pacientů byl 14 let mělo 13/14 subjektů plazmatickou hladinu HIV-1 RNA < 50 kopií/ml a 1 subjekt měl plazmatickou
hladinu HIV-1 RNA = 50 kopií/ml.

U pacientů léčených atazanavirem + kobicistatem byl medián výchozího počtu buněk CD4+
770 buněk/mm3 týdnu si 93 % výchozí hodnotě v počtu buněk CD4+ byl 60 buněk/mm3 a medián změny CD4+% byl -0,3 %. U tří ze
14 pacientů kvalifikovaných pro analýzu rezistence: 1 pacient nevykazoval rezistenci u proteázy nebo
reverzní transkriptázy a 2 měli chybějící údaje kvůli selhání testu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Jedna tableta přípravku EVOTAZ je bioekvivalentní jedné tobolce atazanaviru s jednou tabletou kobicistatu spolu s lehkým jídlem
Následující informace se týkají farmakokinetických vlastností atazanaviru v kombinaci s kobicistatem
nebo jednotlivých složek přípravku EVOTAZ.

Absorpce

Ve studii, kde byli jedinci infikovaní HIV 150 mg kobicistatu jednou denně při jídle, byly hodnoty Cmax, AUCtau a Ctau v ustáleném stavu pro atazanavir 3,9 ± 1,9 μg/ml, resp. 46,1 ± 26,2 μg•h/ml a 0,80 ± 0,72 μg/ml. Pro
kobicistat byly hodnoty Cmax, AUCtau a Ctau 11,1 ± 4,5 μg•h/ml a 0,05 ± 0,07 μg/ml
Vliv jídla
Podání jednorázové dávky přípravku EVOTAZ s lehkým jídlem vedlo ke zvýšení Cmax atazanaviru o 42%, ke zvýšení AUC atazanaviru o 28%, ke zvýšení Cmax
kobicistatu o 31% a zvýšení AUC kobicistatu o 24% v porovnání se stavem nalačno. Podání
jednorázové dávky přípravku EVOTAZ s tučným jídlem ke snížení Cmax atazanaviru o 14% a nevedlo ke změně AUC atazanaviru ani expozice kobicistatu
atazanaviru přibližně o 23% vlivem opožděné absorpce; medián Tmax se zvýšil ze 2,0 na 3,5 hodiny.
Hodnoty Cmax a AUCs se po tučném jídle snížily o 36 % a 25 % ve srovnání s lehkým jídlem; nicméně
24hodinová koncentrace atazanaviru byla podobná, ať se přípravek EVOTAZ podával s lehkým, nebo
tučným jídlem. Pro zlepšení biologické dostupnosti se EVOTAZ užívá s jídlem.

Distribuce

Atazanavir
Atazanavir se vázal asi z 86 % na lidské plazmatické bílkoviny v rozsahu koncentrací 100 až
10 000 ng/ml. Atazanavir se váže jak na alfa-1-acidoglykoprotein rozsahu HIV-infikovaným pacientům byl atazanavir po podávání dávky 400 mg jednou denně spolu s lehkým
jídlem po dobu 12 týdnů nalezen v mozkomíšním moku a ve spermatu.

Kobicistat
Kobicistat se z 97-98 % váže na proteiny lidské plazmy a průměrný poměr koncentrace v plazmě a
krvi byl 2.

Biotransformace

Atazanavir
Studie s lidmi a in vitro studie s použitím lidských jaterních mikrozomů prokázaly, že atazanavir je
metabolizován hlavně izoenzymem CYP3A4 na metabolity oxygenací. Metabolity se poté vylučují do
žluče jako volné nebo glukuronidované metabolity. Další méně významné metabolické cesty
představuje N-dealkylace a hydrolýza. V plazmě byly určeny dva méně významné metabolity
atazanaviru. Žádný z metabolitů nevykazoval in vitro antivirovou aktivitu.

Kobicistat
Kobicistat je metabolizován oxidací zprostředkovanou enzymy CYP3A a nepodléhá glukuronidaci. Po perorálním podání [14C]kobicistatu představoval 99 % cirkulující
radioaktivity v plazmě nezměněný kobicistat. V moči a stolici jsou pozorovány nízké hladiny
metabolitů, které nepřispívají k inhibici CYP3A kobicistatem.

Eliminace

Atazanavir
Po podání jednorázové 400 mg dávky [14C]atazanaviru se ve stolici a v moči zjistilo 79 % a 13 %
celkové radioaktivity. Přibližně 20 % a 7 % podaného léčiva bylo ve stolici a v moči nalezeno
v nezměněné podobě. Průměrná exkrece nezměněného léčiva močí po 2týdenním podávání 800 mg
jednou denně představovala 7 %. U pacientů infikovaných HIV virem průměrný poločas v rámci dávkovacího intervalu atazanaviru 12 hodin v rovnovážném stavu po
podání 300 mg denně se 100 mg ritonaviru jednou denně, s lehkým jídlem.

Kobicistat
Po perorálním podání [14C]kobicistatu se 86% dávky vyloučilo stolicí a 8,2% dávky se vyloučilo močí.
Medián terminálního poločasu kobicistatu v plazmě po podání kobicistatu je přibližně 3-4 hodiny.

Linearita/nelinearita

Atazanavir
V rozmezí dávek 200 mg až 800 mg jednou denně vykazuje atazanavir nelineární farmakokinetiku
s většími nárůsty hodnot AUC a Cmax, než by odpovídalo dávce.

Kobicistat
Expozice kobicistatu jsou nelineární a vyšší, než by odpovídalo dávce v rozmezí 50 mg až 400 mg,
což odpovídá inhibici mechanizmu účinku CYP3A.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin
Atazanavir
U zdravých jedinců bylo ledvinami vyloučeno přibližně 7 % atazanaviru z podané dávky v nezměněné
podobě. Nejsou k dispozici žádná farmakokinetická data získaná od pacientů s renální insuficiencí,
kteří užívali atazanavir v kombinaci s kobicistatem. Atazanavir byl hodnocen u dospělých pacientů se
závažným renálním poškozením dávky 400 mg jednou denně. Ačkoliv tato studie měla některá omezení nebyly sledoványparametry atazanaviru sníženy o 30 % až 50 % oproti pacientům s normální funkcí ledvin.
Mechanizmus tohoto poklesu není znám
Kobicistat
Byla provedena farmakokinetická studie kobicistatu u jedinců neinfikovaných HIV-1 s těžkou
poruchou funkce ledvin poruchou funkce ledvin a zdravými jedinci nebyly pozorovány významné rozdíly ve farmakokinetice
kobicistatu, což odpovídá nízké renální clearance kobicistatu.

Poruchy funkce jater
Atazanavir
Atazanavir se primárně metabolizuje a vylučuje játry. Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku
atazanaviru podávaného s kobicistatem nebyl sledován. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce jater se předpokládá zvýšení plazmatických koncentrací atazanaviru s kobicistatem

Kobicistat
Kobicistat je primárně metabolizován a eliminován játry. Byla provedena farmakokinetická studie
kobicistatu u jedinců neinfikovaných HIV-1 se středně těžkou poruchou funkce jater Child-Pughapozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice kobicistatu. Vliv těžké poruchy funkce
jater
Starší pacienti
U starší populace ani v kombinaci, hodnocena.

Pediatrická populace

Pediatričtí pacienti ve věku od 3 měsíců do <12 let
U pacientů ve věku od 3 měsíců do < 12 let nejsou údaje o farmakokinetice atazanaviru a kobicistatu
v kombinaci k dispozici.

Pediatričtí pacienti ve věku 12 až <18 let a s tělesnou hmotností vyšší než 35 kg
U pediatrických pacientů ve věku 12 až < 18 let, kteří užívali atazanavir potencovaný kobicistatem
vyšší protože bezpečnostní profily u dospělých a pediatrických pacientů byly podobné.

Pohlaví
Ve vztahu k pohlaví nebyly u atazanaviru ani kobicistatu zaznamenány žádné klinicky významné
rozdíly.

Rasa
Ve vztahu k etnickému původu nebyly u atazanaviru ani kobicistatu zaznamenány žádné klinicky
významné rozdíly.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studii toxicity po perorálním podání atazanaviru a kobicistatu u potkanů, která trvala 3 měsíce,
nebyly pozorovány žádné zjevné toxikologické interakce ani aditivní nebo synergická toxicita. Při
srovnání s profily jednotlivých složek přípravku mohou být všechny nálezy pravděpodobně připsány
buď atazanaviru, nebo kobicistatu.

V ex vivo farmakologické studii s králíky byla izolovaná srdce vystavena atazanaviru, kobicistatu nebo
kombinaci atazanaviru a kobicistatu. Každá látka jednotlivě vykazovala vliv na kontraktilitu levé
komory a prodloužení PR při koncentracích nejméně 35krát vyšších než koncentrace volného
atazanaviru a kobicistatu při Cmax doporučené dávky pro člověka nebyly pozorovány žádné zjevné aditivní nebo synergické kardiovaskulární účinky při koncentracích
atazanaviru a kobicistatu, které byly nejméně dvojnásobně vyšší než koncentrace volného atazanaviru
a kobicistatu při Cmax RHD.

Následující informace se týkají výsledků předklinického sledování bezpečnosti jednotlivých léčivých
látek přípravku EVOTAZ.

Atazanavir

Ve studiích toxicity opakovaných dávek, prováděných na myších, potkanech a psech, byly nálezy
týkající se atazanaviru obecně vázány na játra a zahrnovaly obvykle minimální až mírné zvýšení
sérového bilirubinu a jaterních enzymů, hepatocelulární vakuolizaci a hypertrofii a - pouze u myších
samic- nekrózu jednotlivých jaterních buněk. Systémové expozice atazanaviru u myších samců,
potkanů a psů dávkami spojenými s hepatickými změnami, byly přinejmenším stejné jako ty, které
byly nalezeny u lidí při dávkách 400 mg jednou denně. Expozice atazanaviru, která u myších samic
vyvolávala nekrózu jednotlivých buněk, byla 12krát vyšší, než expozice u lidí při dávce 400 mg
jednou denně. Minimální až mírný vzestup cholesterolu a glukózy v séru byl zaznamenán u potkanů,
ale ne u myší a psů.

Ve studiích in vitro, při koncentraci atazanaviru nevázaného léčiva u lidí, byly draslíkové kanály klonovaných lidských kardiocytů z 15%. Podobné koncentrace atazanaviru ve studii s králičími Purkyňovými vlákny prodloužily dobu
trvání akčního potenciálu prodloužení PR intervalu, prodloužení QT intervalu a rozšíření QRS komplexuv počáteční 2týdenní studii perorální toxicity uskutečněné na psech. Následné 9měsíční studie
perorální toxicity na psech neprokázaly elektrokardiografické změny související s lékem. Klinická
relevance těchto neklinických dat není známa. Potenciální účinky tohoto léčiva na srdce u lidí nelze
vyloučit předávkování
Ve studii fertility a časných embryonálních vývojových stádií u potkanů změnil atazanavir cyklus říje
bez vlivu na páření nebo fertilitu. U potkanů a králíků při dávkách pro matku již toxických nebyly
pozorovány žádné teratogenní vlivy. Ve studii na březích samicích králíka byly u mrtvých nebo
hynoucích samic pozorovány těžké žaludeční a intestinální léze při podávání dávek samicím, které
2-4krát převyšovaly nejvyšší dávky podávané ve studii sledující rozhodující stadia embryonálního
vývoje. Při hodnocení vlivu atazanaviru na pre- a postnatální vývoj u potkanů bylo zjištěno, že dávky
pro samice již toxické způsobovaly přechodné snížení hmotnosti mláďat. Systémová expozice
atazanaviru při podávání dávek, které byly již pro samice toxické, byla přinejmenším stejná nebo
o něco vyšší než expozice, která byla zjištěna u lidí při podávání 400 mg jednou denně.

Atazanavir byl negativní v Amesově testu reverzní mutace, ale indukoval chromozomální aberace
in vitro jak bez, tak i s metabolickou aktivací. V in vivo studiích na potkanech atazanavir neovlivňoval
mikrojádra v kostní dřeni, nepoškozoval DNA v duodenu reparaci v játrech při plazmatických a tkáňových koncentracích převyšující koncentrace, které byly
klastogenní in vitro.

V dlouhodobých studiích karcinogenity atazanaviru na myších a potkanech byl pozorován zvýšený
výskyt benigních jaterních adenomů pouze u myších samic. Zvýšený výskyt benigních jaterních
adenomů u myších samic je pravděpodobně následek cytotoxických změn, manifestujících se jako
prostá nekróza buněk a tento nález je považován za irelevantní u lidí při zamýšlených terapeutických
expozicích. U myších samců a potkanů nebyly žádné známky kancerogenního působení nalezeny.

Atazanavir zvyšoval opacitu hovězí rohovky v in vitro studii dráždivosti očí, což naznačuje, že při
přímém styku s očima může mít dráždivé účinky.

Kobicistat

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po opakovaném
podávání, genotoxicity a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Ve studiích vývojové toxicity u potkanů a králíků nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky.
U potkanů se vyskytly změny osifikace páteře a sternebra u plodů v dávce, která vedla
k významné mateřské toxicitě.

Studie ex vivo na králících a in vivo na psech nasvědčují tomu, že kobicistat má nízký potenciál pro
prodlužování intervalu QT a může mírně prodlužovat interval PR a snižovat funkci levé srdeční
komory při průměrných koncentracích nejméně 10krát převyšujících expozici, k níž dochází u lidí při
doporučené dávce 150 mg denně.

Dlouhodobá studie karcinogenity kobicistatu u potkanů odhalila tumorigenní potenciál specifický pro
tento druh, který není považován za klinicky významný pro člověka. Dlouhodobá studie karcinogenity
u myší neprokázala žádný karcinogenní potenciál.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulóza Sodná sůl kroskarmelózy Sodná sůl karboxymethylškrobu
Krospovidon Kyselina stearová Magnesium-stearát Hyprolóza Oxid křemičitý
Potahová vrstva

Hypromelóza Oxid titaničitý Mastek Triacetin Červený oxid železitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou uzávěrem, obsahující 30 potahovaných tablet a vysoušedlo silikagel.

K dispozici jsou následující velikosti balení: krabička s 1 lahvičkou obsahující 30 potahovaných tablet
nebo krabička obsahující 90 potahovaných tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/1025/001-

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. července Datum posledního prodloužení registrace: 27. března

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/.

























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations,
externí výroba
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko

CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 03012 - Anagni Itálie

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

 Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

 Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
 na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky;
 při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

TEXT NA KRABIČCE A ŠTÍTEK NA LAHVIČCE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

EVOTAZ 300 mg/150 mg potahované tablety
atazanavirum/cobicistatum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje atazanavirum 300 mg 150 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 potahovaných tablet
90

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ




8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/1025/001 30 potahovaných tablet
EU/1/15/1025/002 90

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

evotaz


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: Informace pro pacienta

EVOTAZ 300 mg/150 mg potahované tablety
atazanavirum/cobicistatum


Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
 Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
 Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
 Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
 Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1. Co je EVOTAZ a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete EVOTAZ užívat
3. Jak se EVOTAZ užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak EVOTAZ uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je EVOTAZ a k čemu se používá


EVOTAZ obsahuje dvě léčivé látky:
 atazanavir, antivirový inhibitory proteázy. Tyto léky kontrolují infekci virem lidské imunitní nedostatečnosti Human Immunodeficiency Viruspotřebuje pro své množení. Tyto léky snižují množství viru HIV ve vašem těle a následně
posilují váš imunitní systém. Takto atazanavir snižuje riziko rozvoje chorob spojených s infekcí
HIV.
 kobicistat Kobicistat neléčí přímo infekci HIV, ale zvyšuje hladinu atazanaviru v krvi. Dělá to
zpomalením rozpadu atazanaviru, který zůstává v těle déle.

EVOTAZ mohou užívat dospělí a dospívající 35 kgv kombinaci s jinými anti-HIV léky, které pomáhají kontrolovat infekci HIV. Váš lékař vám doporučí,
která kombinace těchto léků s přípravkem EVOTAZ je pro vás nejlepší.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete EVOTAZ užívat

Neužívejte přípravek EVOTAZ
 jestliže jste alergický jestliže máte středně těžké až těžké jaterní potíže
 jestliže užíváte některý z těchto léků: viz také Další léčivé přípravky a EVOTAZ
 rifampicin  karbamazepin, fenobarbital a fenytoin  astemizol nebo terfenadin být volně prodejnéžaludečního obsahu zpět do jícnu, jeho příznakem je pálení žáhyk léčbě schizofreniemethylergometrin zvětšené prostaty kvetiapin lurasidon  přípravky obsahující třezalku tečkovanou  triazolam a perorálně podávaný k odstranění úzkosti simvastatin, lovastatin a lomitapid  avanafil  kolchicin  dabigatran a tikagrelor  přípravky obsahující grazoprevir, včetně fixní kombinace dávek elbasviru/grazopreviru a
fixní kombinace dávek glekapreviru/pibrentasviru virem hepatitidy C
S přípravkem EVOTAZ neužívejte sildenafil, který se užívá k léčbě plicní arteriální hypertenze
svého lékaře, pokud užíváte sildenafil k léčbě poruch erekce.

Upozorněte okamžitě svého lékaře, pokud vám bude tyto léky předepisovat.

Upozornění a opatření

Někteří lidé budou vyžadovat zvláštní péči před začátkem nebo i během podávání přípravku
EVOTAZ. Před užitím přípravku EVOTAZ se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

EVOTAZ neléčí přímo infekci HIV. Stále se u vás mohou rozvíjet infekce nebo jiná onemocnění
spojená s infekcí HIV.

Ujistěte se, že váš lékař ví, že:
 máte problémy s játry
 se u vás mohou vyvinout známky nebo příznaky žlučových kamenů tělaEVOTAZ
 máte hemofilii typu A nebo B. Můžete si všimnout zvýšeného krvácení.
 máte problémy s ledvinami nebo potřebujete hemodialýzu. U pacientů, kteří užívali atazanavir,
složku přípravku EVOTAZ, byly hlášeny ledvinové kameny. Pokud se u Vás rozvinou známky
nebo příznaky ledvinových kamenů informujte svého lékaře
 užíváte perorální antikoncepci užíváte perorální antikoncepci nebo používáte antikoncepční náplasti k zabránění otěhotnění,
použijte ještě další nebo jiný druh antikoncepce
U některých pacientů s infekcí HIV infekci vyskytnout známky a příznaky zánětu z předchozích infekcí. Má se za to, že tyto příznaky jsou
důsledkem zlepšení imunitní odpovědi organizmu umožňující zdolávat infekce, které mohou být v těle
přítomné bez viditelných příznaků. Všimnete-li si jakýchkoli příznaků infekce, informujte, prosím,
ihned svého lékaře. Jakmile začnete užívat léčivé přípravky k léčbě HIV infekce, mohou se u Vás
kromě oportunních infekcí vyskytnout autoimunitní onemocnění imunitní systém napadá zdravé tkánězahájení léčby. Pokud zaznamenáte příznaky infekce nebo jiné příznaky, jako jsou svalová slabost,
slabost začínající v rukou a chodidlech a postupující směrem k trupu, bušení srdce, třes nebo
hyperaktivita, ihned prosím informujte svého lékaře a požádejte o potřebnou léčbu.

Při užívání kombinované antiretrovirové terapie se u některých pacientů může vyvinout kostní
onemocnění zvané osteonekróza krvízávažné snížení imunity a vyšší index tělesné hmotnosti mohou být některými z mnoha rizikových
faktorů vzniku tohoto onemocnění. Známky osteonekrózy jsou ztuhlost kloubů, bolesti kloubů kyčelního, kolenního a ramenníhoinformujte o tom prosím svého lékaře.

U pacientů, kteří užívali EVOTAZ, se objevila hyperbilirubinemie Známkami mohou být mírné zežloutnutí kůže nebo očí. Jestliže si všimnete některých z těchto
příznaků, prosím oznamte to svému lékaři.

U pacientů, kteří užívají přípravek EVOTAZ, se může rozvinout závažná forma kožní vyrážky, včetně
Stevensova-Johnsonova syndromu. Pokud se u vás vyrážka objeví, oznamte to ihned svému lékaři.

EVOTAZ může mít vliv na to, jak dobře vám pracují ledviny.

Informujte prosím svého lékaře, pokud zaznamenáte změnu toho, jak vám tluče srdce srdečního rytmu
Děti

Nepodávejte tento lék dětem do 12 let nebo s tělesnou hmotností nižší než 35 kg, protože užití
přípravku EVOTAZ u této populace dosud nebylo zkoumáno.

Další léčivé přípravky a přípravek EVOTAZ

Přípravek EVOTAZ nesmíte užívat s některými léčivými přípravky. Tyto léky jsou uvedeny
v části Neužívejte přípravek EVOTAZ, kterou začíná bod 2.

Jsou i jiné léky, které nelze s přípravkem EVOTAZ užívat dohromady, nebo mohou vyžadovat změnu
v režimu jejich užívání. Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste
v nedávné době užíval přípravky obsahující ritonavir nebo kobicistat  jiné přípravky k léčbě HIV infekce tenofovir-alafenamid, efavirenz, etravirin, nevirapin a maravirok sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir  sildenafil, vardenafil a tadalafil  jestliže užíváte perorální antikoncepci typy antikoncepce  léky používané k léčbě nemocí spojených s překyselením žaludku antacida, H2-blokátory, jako je famotidin, a inhibitory protonové pumpy, jako je omeprazol disopyramid, flekainid, mexiletin, propafenon, digoxin, bosentan, amlodipin, felodipin,
nikardipin, nifedipin, verapamil, diltiazem, metoprolol a timolol zpomalují tepovou frekvenci nebo upravují srdeční rytmus
 atorvastatin, pravastatin, fluvastatin, pitavastatin a rosuvastatin cholesterolu v krvi salmeterol  cyklosporin, takrolimus a sirolimus  některá antibiotika  ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a flukonazol  metformin  warfarin, apixaban, edoxaban, klopidogrel a rivaroxaban srážlivosti irinotekan, dasatinib, nilotinib, vinblastin a vinkristin  trazodon  perfenazin, risperidon, thioridazin, midazolam diazepam, estazolam, flurazepam a zolpidem  buprenorfin
Důležité je informovat lékaře, pokud užíváte některý z těchto léků: kortikosteroidy, včetně
dexamethasonu, betamethasonu, budesonidu, flutikasonu, mometasonu, prednisonu, triamcinolonu.
Tyto léky se používají k léčbě alergií, astmatu, zánětlivých onemocnění střev, zánětlivých onemocnění
očí, kloubů a svalů a dalších zánětlivých onemocnění. Pokud nelze použít alternativní léčbu, užívejte
je pouze po lékařském posouzení a Váš lékař Vás má pečlivě sledovat z hlediska nežádoucích účinků
kortikosteroidů.

Těhotenství a kojení

Přípravek EVOTAZ se nemá užívat během těhotenství, protože hladiny léku v krvi mohou být během
těhotenství nižší a již nemusí být dostatečně vysoké pro kontrolu HIV. Váš lékař Vám může předepsat
jiné léky, pokud během užívání přípravku EVOTAZ otěhotníte.

V mateřském mléce byla zjištěna přítomnost atazanaviru, látky přípravku EVOTAZ. Není známo, zda
se kobicistat, další složka přípravku EVOTAZ, vylučuje do mateřského mléka u lidí. Nicméně u zvířat
se ukázalo, že se do mléka vylučuje. Pacientky nemají kojit, pokud užívají EVOTAZ.

U žen infikovaných HIV se kojení nedoporučuje, protože infekce HIV se mateřským mlékem může
přenést na dítě.

Pokud kojíte nebo o kojení uvažujete, poraďte se co nejdříve se svým lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Při užívání atazanaviru a kobicistatu, léčivých látek přípravku EVOTAZ, někteří pacienti uváděli
závratě. Jestliže máte závratě nebo se Vám točí hlava, neřiďte, nepoužívejte žádné nástroje ani
neobsluhujte stroje, a ihned prosím kontaktujte svého lékaře.


3. Jak se EVOTAZ užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem. Takto si budete jistHIV-virové rezistence na léčbu.

Doporučená dávka přípravku EVOTAZ pro dospělé a dospívající hmotností alespoň 35 kgléky proti HIV. Tablety mají nepříjemnou chuť, proto polykejte celou tabletu; tablety nedrťte ani
nežvýkejte. To vám pomůže zajistit plnou dávku.

Jestliže jste užil Jestliže jste užil ihned svého lékaře nebo požádejte o radu v nejbližší nemocnici.

Jestliže jste zapomněl Jestliže vynecháte dávku přípravku EVOTAZ a uplynulo méně než 12 hodin, vezměte si tabletu
s jídlem a další dávku podle rozpisu užijte v obvyklou dobu. Pokud vynecháte dávku a uplynulo více
než 12 hodin od doby, kdy jste si měldalší dávku a vezměte si ji v obvyklou dobu. Další dávku nezdvojnásobujte. Je důležité, abyste
nevynechal
Jestliže jste přestal Nepřestávejte užívat EVOTAZ bez porady s lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. Pokud na svém zdravotním stavu zaznamenáte cokoli neobvyklého, sdělte to
svému lékaři.

Při užívání přípravku EVOTAZ se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky.

Velmi časté  zežloutnutí kůže či bělma očí
 pocit na zvracení

Časté  zvýšené hodnoty bilirubinu v krvi
 zvracení, průjem, bolest a nepříjemné pocity v oblasti žaludku, zažívací potíže, nadmuté nebo
zvětšené břicho, větry  bolest hlavy, závrať
 nadměrná únava
 zvýšená chuť k jídlu, porucha vnímání chuti, sucho v ústech
 nespavost, abnormální sny, spavost
 vyrážka

Méně časté  život ohrožující nepravidelný srdeční tep  alergická reakce  zánět jater
 zánět slinivky, zánět žaludku
 alergické reakce včetně vyrážky, vysoká tělesná teplota, zvýšené hodnoty jaterních enzymů
v krevních testech, zvýšení počtu bílých krvinek [eozinofilie] a/nebo zvětšené lymfatické
uzliny závažný otok kůže a jiných tkání, nejčastěji rtů nebo očí
 mdloby, vysoký krevní tlak
 bolest na hrudi, malátnost, horečka
 dýchací obtíže
 tvorba ledvinových kamenů, zánět ledvin, výskyt krve v moči, výskyt bílkoviny v moči, častější
močení, chronické onemocnění ledvin  žlučníkové kaménky
 ubývání svaloviny, bolest kloubů, bolest svalů
 zvětšení prsů u mužů
 deprese, úzkost a poruchy spánku
 neobvyklá únava nebo slabost
 ztráta chuti k jídlu, ztráta tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti
 dezorientace, ztráta paměti
 otupělost, slabost, brnění nebo bolest horních a dolních končetin
 vředy v ústech a opary
 svědivá vyrážka, neobvyklá ztráta nebo slábnutí vlasů, svědění

Vzácné  alergické reakce zahrnující závažné formy kožní vyrážky, vysokou teplotu a zvětšené
lymfatické uzliny  rychlý či nepravidelný srdeční tep  zvětšení jater a sleziny
 zánět žlučníku
 bolest ledvin
 otok
 viditelné nahromadění tekutiny pod kůží, kožní vyrážka, rozšíření krevních cév
 neobvyklý způsob chůze
 svalová bolest, svalová citlivost a slabost nezpůsobená cvičením

Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životního stylu, a v případě lipidů
v krvi někdy se samotnou léčbou infekce HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny
zjistil.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak EVOTAZ uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku a krabičce za EXP.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co EVOTAZ obsahuje

 Léčivými látkami jsou atazanavirum a cobicistatum. Jedna potahovaná tableta obsahuje
atazanavirum 300 mg  Dalšími složkami jsou:
Jádro tablety - mikrokrystalická celulóza sůl karboxymethylškrobu, krospovidon Potahová vrstva - hypromelóza
Jak EVOTAZ vypadá a co obsahuje toto balení

Potahované tablety přípravku EVOTAZ jsou růžové, oválné, bikonvexní tablety přibližných rozměrů
19 mm x 10,4 mm, na jedné straně je vyraženo „3641“ a druhá strana tablety je hladká.

EVOTAZ potahované tablety jsou dodávány v lahvičkách po 30 tabletách. K dispozici jsou následující
velikosti balení: krabička s 1 lahvičkou obsahující 30 potahovaných tablet nebo krabička obsahující
90
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci 
䈀Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko

Výrobce 
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 03012 Anagni Itálie

Swords Laboratories Unlimited Company T/A
Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations,
externí výroba
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko


Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/.