PEMETREXED FRESENIUS KABI 500MG INF PLV CSL - Package insert

: Pemetrexed fresenius kabi 500MG INF PLV CSL
క్రియాశీల పదార్ధం: Pemetrexed ()
ప్రత్యామ్నాయాలు: Alimta, Armisarte, Ciambra, Pemetrexed accord, Pemetrexed actavis, Pemetrexed baxter, Pemetrexed ever pharma, Pemetrexed fresenius kabi, Pemetrexed glenmark, Pemetrexed heaton, Pemetrexed hospira, Pemetrexed hospira uk limited, Pemetrexed krka, Pemetrexed lilly, Pemetrexed medac, Pemetrexed mylan, Pemetrexed mylan pharma, Pemetrexed pfizer, Pemetrexed sandoz, Pemetrexed stada, Pemetrexed synthon, Pemetrexed teva, Pemetrexed waverley, Pemetrexed zentiva, Trixid
ATC సమూహం: L01BA04 - pemetrexed
తయారీదారు: FRESENIUS PHARMA AUSTRIA GMBH, GRAZ
:


PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU



1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pemetrexed Fresenius Kabi 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje pemetrexedum 100 mg.

Po rekonstituci
Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.

Bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek nebo pevná látka.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Maligní mezoteliom pleury
Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi je v kombinaci s cisplatinou indikován k léčbě
pacientů bez předchozí chemoterapie s neresekovatelným maligním mezoteliomem pleury.

Nemalobuněčný karcinom plic
Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi je v kombinaci s cisplatinou indikován v první linii k
léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic
jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk
Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi je indikován jako monoterapie k udržovací léčbě
lokálně pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic jiného
histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk u pacientů, u kterých po
chemoterapii založené na platině nedošlo k bezprostřední progresi onemocnění. 5.1
Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi je indikován ve druhé linii jako monoterapie k léčbě
pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic
jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk
4.2 Dávkování a způsob podání

Pemetrexed Fresenius Kabi se musí podávat pouze pod dohledem lékaře s kvalifikací pro
používání protinádorové chemoterapie.

Dávkování

Pemetrexed Fresenius Kabi v kombinaci s cisplatinou
Doporučená dávka přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi je 500 mg/m2 plochy povrchu těla
každého 21denního cyklu. Doporučená dávka cisplatiny je 75 mg/m2 BSA, podaná infuzí
během dvou hodin přibližně 30 minut po ukončení infuze pemetrexedu první den každého
21denního cyklu. Před podáním cisplatiny, případně i po jejím podání musejí pacienti
dostávat přiměřenou antiemetickou terapii a hydrataci cisplatiny v souhrnu údajů o přípravku pro přípravky s obsahem cisplatiny


Pemetrexed Fresenius Kabi v monoterapii
U pacientů léčených kvůli nemalobuněčnému karcinomu plic po předcházející chemoterapii
je doporučená dávka přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi 500 mg/m2 BSA podávaná jako
intravenózní infuze po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu.

Režim premedikace
Ke snížení výskytu a závažnosti kožních reakcí se podá kortikosteroid den před podáním
pemetrexedu, v den jeho podání a den po jeho podání. Kortikoid má být ekvivalentní 4 mg
dexamethasonu podávanému perorálně 2x denně
Ke snížení toxicity musí pacienti léčení pemetrexedem dostávat rovněž vitaminovou
suplementaci multivitaminy s obsahem kyseliny listové první dávkou pemetrexedu se musí podat nejméně pět dávek kyseliny listové a její podávání
musí pokračovat v průběhu celé léčby a po dobu 21 dní po poslední dávce pemetrexedu.
Pacienti musejí rovněž dostat intramuskulární injekci vitaminu B12 týdnu před první dávkou pemetrexedu a poté jednou za každé tři cykly. Další injekce
vitaminu B12 se mohou podávat stejný den jako pemetrexed.

Monitorování
Pacienti používající pemetrexed musejí mít před každou dávkou monitorovaný krevní obraz,
včetně diferenciálního počtu leukocytů a počtu trombocytů. Před každým podáním
chemoterapie musí být provedeno biochemické vyšetření krve za účelem vyhodnocení
funkce ledvin a jater. Před zahájením každého cyklu chemoterapie je nutné, aby pacienti měli
následující výsledky vyšetření: absolutní počet neutrofilů musí být ≥ 1500 buněk/mm3 a
počet trombocytů musí být ≥ 100 000 buněk/mm3.
Clearance kreatininu musí být ≥ 45 ml/min.
Celkový bilirubin musí být ≤ 1,5násobek horní hranice normálních hodnot. Alkalická
fosfatáza postižení jater tumorem jsou akceptovatelné hodnoty alkalické fosfatázy, AST a ALT ≤
5násobek horní hranice normálních hodnot.

Úprava dávek
Úprava dávky při zahájení následného cyklu se provede na základě krevního obrazu v době
nejhlubšího poklesu nebo na základě maximální nehematologické toxicity zjištěné v
předchozím cyklu terapie. Léčbu lze odložit, aby byl dostatek času k zotavení. Po zotavení se
pacienti léčí podle pokynů uvedených v tabulce 1, 2 a 3, které se použijí v případě podávání
přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi v monoterapii nebo v kombinaci s cisplatinou.

Tabulka 1 – Úprava dávek pro pemetrexed cisplatinu – hematologické toxicity
– hematologické toxicitya Absolutní počet neutrofilů v době nejhlubšího
poklesu < 500/mm3 a počet trombocytů v
době
nejhlubšího poklesu ≥50 000 /mm75 % předchozí dávky cisplatinyPočet trombocytů v době nejhlubšího poklesu
< 50 000/mm3 bez ohledu na absolutní počet
neutrofilů v době nejhlubšího poklesu
75 % předchozí dávky cisplatinyPočet trombocytů v době nejhlubšího poklesu
< 50 000/mm3 s krváceníma bez ohledu na
absolutní počet neutrofilů v době nejhlubšího
poklesu
50 % předchozí dávky cisplatinyadle obecných kritérií toxicity definice CTC krvácení ≥ stupeň 2.



Pokud u pacientů dojde k rozvoji nehematologické toxicity ≥ 3. stupně neurotoxicitynebo stejné, jako byly hodnoty před léčbou. Léčba se zahájí podle pokynů uvedených v
tabulce 2.

Tabulka 2 - Úprava dávek pro pemetrexed cisplatinu – nehematologické toxicitya, b
– nehematologické toxicitya, b Dávka pemetrexedu
Dávka cisplatiny Jakákoli toxicita stupně 3 nebo s výjimkou mukozitidy
75 % předchozí dávky 75 % předchozí dávky
Jakýkoli průjem s nutností
hospitalizace stupeňMukozitida stupně 3 nebo 4 50 % předchozí dávky 100 % předchozí dávky
aObecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute bS výjimkou neurotoxicity

V případě neurotoxicity je doporučená úprava dávky pro přípravek Pemetrexed Fresenius
Kabi a cisplatinu uvedena v tabulce 3. Pokud se vyskytnou projevy neurotoxicity stupně nebo 4, léčba musí být přerušena.

Tabulka 3 - Úprava dávek pro pemetrexed cisplatinu – neurotoxicita
– neurotoxicita Stupeň toxicity dle
CTCa
Dávka pemetrexedu - 1 100 % předchozí dávky 100 % předchozí dávky
100 % předchozí dávky 50 % předchozí dávky
aObecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute
Léčba přípravkem Pemetrexed Fresenius Kabi musí být přerušena, pokud se u pacienta
vyskytnou jakékoli projevy hematologické nebo nehematologické toxicity stupně 3 nebo po 2 sníženích dávky nebo ihned, pokud se vyskytnou projevy neurotoxicity stupně 3 nebo 4.

Zvláštní populace
Starší pacienti
V klinických studiích nebyly žádné známky, že by pacienti ve věku 65 let nebo starší měli
zvýšené riziko nežádoucích účinků v porovnání s pacienty do 65 let. Není nutné žádné
snížení dávky, kromě případů, kdy je toto snížení nezbytné pro všechny pacienty.

Pediatrická populace
Použití přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi u maligního mezoteliomu pleury a
nemalobuněčného karcinomu plic není u pediatrické populace relevantní.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
metodou clearance Tc99m-DPTA v séruPemetrexed se primárně vylučuje v nezměněné formě ledvinami. V klinických studiích
nebyla u pacientů s clearance kreatininu ≥ 45 ml/min zapotřebí žádná jiná úprava dávky,
kromě úprav dávky doporučovaných pro všechny pacienty. Údaje o použití pemetrexedu u
pacientů s clearance kreatininu pod 45 ml/min jsou nedostatečné, a proto se u těchto pacientů
používání pemetrexedu nedoporučuje


Pacienti s poruchou funkce jater
Nebyl zjištěn žádný vztah mezi AST farmakokinetikou pemetrexedu. Nicméně pacienti s poruchou funkce jater a bilirubinem >
1,5 x vyšším, než je horní hranice normální hodnoty a/nebo aminotransferázami > 3,0 x
vyššími, než je horní hranice normální hodnoty než je horní hranice normální hodnoty studováni.

Způsob podání:

Pemetrexed Fresenius Kabi je určen k intravenóznímu podání. Pemetrexed Fresenius Kabi se
podává jako intravenózní infuze po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu.

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem Pemetrexed Fresenius
Kabi nebo před jeho podáním a pokyny pro rekonstituci a naředění Pemetrexedu Fresenius
Kabi před jeho podáním, naleznete v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kojení
Současné podávání vakcíny proti žluté zimnici
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pemetrexed může potlačit funkci kostní dřeně, která se projevuje se jako neutropenie,
trombocytopenie a anemie obvykle toxicitu, která limituje velikost použité dávky. Pacienti musejí být během léčby
sledováni z hlediska myelosuprese a pemetrexed se nesmí podat do doby, než se absolutní
počet neutrofilů hodnoty ≥ 100 000 buněk/mm3. Redukce dávek v následujících cyklech je dána hodnotami
absolutního počtu neutrofilů v době nejhlubšího poklesu, počtu trombocytů a maximální
nehematologickou toxicitou pozorovanou v předchozím cyklu
Pokud byla před léčbou podávána kyselina listová a vitamin B12, byla hlášena menší toxicita
a snížení hematologické a nehematologické toxicity stupně 3 nebo 4, jako je neutropenie,
febrilní neutropenie a infekce s neutropenií stupně 3 nebo 4. Proto musejí být všichni
pacienti léčení pemetrexedem poučeni, aby užívali kyselinu listovou a vitamin B12 jako
profylaktické opatření ke snížení toxicity související s léčbou
U pacientů, kteří nedostávali před léčbou kortikosteroid, byly hlášeny kožní reakce.
Podávání
dexamethasonu snížit výskyt a závažnost kožních reakcí
Nebyl studován dostatečný počet pacientů s clearance kreatininu pod 45 ml/min. Proto se
nedoporučuje používat pemetrexed u pacientů s clearance kreatininu < 45 ml/min 4.2
Pacienti s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí se mají vyvarovat užívání nesteroidních protizánětlivých přípravků ibuprofen a kyselina acetylsalicylová den jeho podání a dva dny po podání pemetrexedu


U pacientů s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí, u kterých je terapie
pemetrexedem vhodná, má být přerušeno užívání NSAID s dlouhým eliminačním
poločasem nejméně pět dnů před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a nejméně dva
dny po podání pemetrexedu
V souvislosti s podáváním pemetrexedu samotného nebo v kombinaci s jinými
chemoterapeutiky byly hlášeny závažné renální příhody, včetně akutního selhání ledvin. U
mnoha pacientů, u kterých k renálním příhodám došlo, existovaly rizikové faktory pro rozvoj
renálních příhod, včetně dehydratace, preexistující hypertenze nebo diabetes mellitus. Po
uvedení přípravku na trh byly při podávání pemetrexedu samostatně nebo společně s jinými
chemoterapeutickými přípravky hlášeny také nefrogenní diabetes insipidus a renální
tubulární nekróza. Většina těchto příhod odezněla po vysazení pemetrexedu. Pacienty je třeba
pravidelně kontrolovat s ohledem na možnou akutní tubulární nekrózu, pokles renálních
funkcí a známky a příznaky nefrogenního diabetes insipidus
Vliv tekutiny ve třetím prostoru, jako je pleurální výpotek nebo ascites, na pemetrexed není
zcela stanoven. Klinická studie fáze 2 s pemetrexedem u 31 pacienta se solidním tumorem a
se stabilním výpotkem ve třetím prostoru neprokázala žádný rozdíl v plazmatických
koncentracích normalizovaných podle dávky a v clearance pemetrexedu oproti pacientům
bez přítomnosti tekutiny v třetím prostoru. Proto je vhodné před začátkem léčby
pemetrexedem zvážit drenáž tekutiny z třetího prostoru, ale nemusí to být nutné.

V důsledku gastrointestinální toxicity pemetrexedu podávaného v kombinaci s cisplatinou
byly pozorovány případy těžké dehydratace. Proto mají pacienti dostávat přiměřenou
antiemetickou terapii a odpovídající hydrataci před podáním a případně i po podání
medikace.

V průběhu klinických studií s pemetrexedem byly méně často hlášeny závažné
kardiovaskulární příhody, zahrnující infarkt myokardu a cerebrovaskulární příhody obvykle,
když byl pemetrexed podáván v kombinaci s dalšími cytostatiky. Většina pacientů, u kterých
byly tyto příhody pozorovány, měla preexistující kardiovaskulární rizikové faktory 4.8
Pokles imunity je častým jevem u pacientů s onkologickým onemocněním. Proto se současné
používání živých oslabených vakcín nedoporučuje
Pemetrexed může mít geneticky škodlivé účinky. Pohlavně zralým mužům se doporučuje,
aby během léčby a až 3 měsíce po jejím ukončení nepočali dítě. Doporučuje se používat
antikoncepční metody nebo abstinenci. Vzhledem k možnosti, že by pemetrexed způsobil
ireverzibilní neplodnost, se mužům doporučuje, aby před zahájením léčby vyhledali
konzultaci o možnosti uchování spermatu.

Ženy ve fertilním věku musejí během léčby pemetrexedem a 6 měsíců po jejím ukončení
používat účinnou antikoncepční metodu
U pacientů léčených ozařováním před léčbou, v průběhu nebo následovně po léčbě
pemetrexedem byly hlášeny případy radiační pneumonitidy. Těmto pacientům musí být
věnována zvýšená pozornost a opatrnost je také zapotřebí při použití dalších
radiosenzibilizujících látek.

Byly hlášeny případy radiačního poškození v místě předchozího ozařování u pacientů ozařovaných před delší dobou – před týdny až roky.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pemetrexed se vylučuje hlavně ledvinami v nezměněné formě, a to tubulární sekrecí a v
menším rozsahu glomerulární filtrací. Souběžné podávání nefrotoxických léčivých přípravků


opožděné clearance pemetrexedu. Tato kombinace se musí používat s opatrností. Pokud je to
nutné, má být pečlivě monitorována clearance kreatininu.

Souběžné podávání látek, které se rovněž vylučují tubulární sekrecí penicilinpřípravků s pemetrexedem je zapotřebí zvýšené opatrnosti. Pokud je to nutné, má být pečlivě
monitorována clearance kreatininu.

U pacientů s normální renální funkcí dávky nesteroidních protizánětlivých přípravků denněpemetrexedu a tím zvýšit výskyt nežádoucích účinků pemetrexedu. Proto je zapotřebí při
současném podávání vyšších dávek NSAID nebo kyseliny acetylsalicylové společně s
pemetrexedem u pacientů s normální renální funkcí zvýšené opatrnosti.

Pacienti s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí nebo s vyššími dávkami kyseliny acetylsalicylové 2 dny před podáním pemetrexedu, v den
jeho podání a 2 dny po podání pemetrexedu
Jelikož nejsou k dispozici údaje o potenciální interakci mezi pemetrexedem a NSAID s
delším eliminačním poločasem, jako je piroxikam a rofekoxib, je potřebné jejich podávání u
pacientů s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí přerušit nejméně 5 dní před podáním
pemetrexedu, v den jeho podání a nejméně 2 dny po podání pemetrexedu Pokud je současné podávání NSAID nezbytné, mají být pacienti důkladně monitorováni z
hlediska toxicity, zejména myelosuprese a gastrointestinální toxicity.

Pemetrexed prochází omezeným jaterním metabolismem. Výsledky studií in vitro s lidskými
jaterními mikrozomy ukázaly, že nelze předpovědět, zda pemetrexed způsobí klinicky
významnou inhibici metabolické clearance léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A,
CYP2D6, CYP2C9 a CYP1A2.

Interakce běžné u všech cytotoxických látek
Vzhledem ke zvýšenému riziku trombózy u pacientů s maligním onemocněním je časté
používání antikoagulační léčby. Vysoká intraindividuální variabilita koagulačního stavu při
těchto chorobách a možnost interakce mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou
chemoterapií vyžaduje zvýšenou frekvenci monitorování INR Ratio
Kontraindikované souběžné používání:
Vakcína proti žluté zimnici: riziko fatálního generalizovaného vakcinačního onemocnění bod 4.3
Nedoporučené současné používání:
Živé atenuované vakcíny kontraindikovánozvýšeno u osob s již existujícím poklesem imunity způsobeným základním onemocněním.
Kde je to možné, použijte inaktivované vakcíny
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a u žen
Pemetrexed může mít geneticky škodlivé účinky. Ženy ve fertilním věku musí v průběhu
léčby pemetrexedem a 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci. Pohlavně


zralým mužům se doporučuje používání účinných antikoncepčních metod a nedoporučuje se,
aby během léčby a až 3 měsíce po jejím ukončení počali dítě.

Těhotenství
Neexistují údaje o použití pemetrexedu u těhotných žen, avšak je podezření, že pemetrexed
tak jako ostatní antimetabolity způsobuje vážné vrozené vady, pokud je podáván v
těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu nesmí používat v těhotenství, pokud to není jednoznačně nezbytné a po pečlivém zvážení
potřeby léčby u matky a rizika pro plod
Kojení
Není známo, zda se pemetrexed vylučuje do lidského mateřského mléka a nežádoucí účinky
u kojeného dítěte nelze vyloučit. Při léčbě pemetrexedem musí být kojení přerušeno 4.3
Fertilita
Vzhledem k možnosti způsobit léčbou pemetrexedem ireverzibilní neplodnost se mužům
doporučuje, aby před zahájením léčby vyhledali konzultaci o možnosti uchování spermatu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Bylo však
popsáno, že pemetrexed může způsobovat únavu. Pacienti proto mají být upozorněni, aby
neřídili nebo neobsluhovali stroje v případě, že se tento nežádoucí účinek objeví.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v souvislosti s pemetrexedem používaným ať už
v monoterapii nebo v kombinaci jsou útlum kostní dřeně, projevuje se jako anemie,
neutropenie, leukopenie, trombocytopenie; a gastrointestinální toxicita, projevující se jako
anorexie, nauzea, zvracení, průjem, zácpa, faryngitida, mukozitida a stomatitida. Další
nežádoucí účinky zahrnují renální toxicitu, zvýšení hladin aminotransferáz, alopecii, únavu,
dehydrataci, vyrážku, infekci/sepsi a neuropatii. Mezi vzácné nežádoucí účinky patří
Stevensův-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

V tabulce 4 je uveden seznam nežádoucích účinků bez ohledu na možnou souvislost s
pemetrexedem podávaným buď jako monoterapie nebo v kombinaci s cisplatinou, z
pivotních registračních studií postmarketingového období.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny v systému tříd orgánových systémů podle databáze
MedDRA. Frekvence nežádoucích účinků je definována následovně:
velmi časté každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 4. Frekvence nežádoucích účinků všech stupňů bez ohledu na možnou
souvislost z pivotních registračních studií: JMEI cisplatina versus cisplatinapodpůrná péče versus placebo plus nejlepší podpůrná péčeobdobí.



Třídy
orgánových
systémů
Velni časté

Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Infekce a
infestace
infekcea
faryngitida
sepseb dermo-
hypodermitida

Poruchy krve a
lymfatického
systému
neutropenie
leukopenie
snížený
hemoglobin

febrilní
neutropenie
pokles počtu
trombocytů
pancytopenie autoimunitní
hemolytická
anémie

Poruchy
imunitního
systému
hypersenzitivita anafylaktický
šok

Poruchy
metabolismu a
výživy
dehydratace
Poruchy
nervového
systému
porucha chuti
periferní
motorická
neuropatie
periferní
senzorická
neuropatie
závrať
cerebrovaskulár
ní příhoda
ischemická
cévní mozková
příhoda
intrakraniální
krvácení

Poruchy oka konjunktivitida
suché oko
zvýšené slzení
suchá
keratokonjunkti
vitida
edém očního
víčka
onemocnění
očního povrchu

Srdeční poruchy srdeční selhání
arytmie
angina pectoris
infarkt
myokardu
onemocnění
koronárních cév
supraventrikulár
ní arytmie

Cévní poruchy periferní
ischemie c

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
plicní embolie
intersticiální
pneumonitidab,d

Gastrointestinál
ní poruchy
stomatitida
anorexie
zvracení
průjem
nauzea

dyspepsie
zácpa
bolest břicha


rektální
krvácení
gastrointestinál
ní krvácení
intestinální
perforace
ezofagitida
kolitida e

Poruchy jater a
žlučových cest
zvýšená
alaninaminotran
sferáza
zvýšená
aspartátaminotr
ansferáza
hepatitida


Poruchy kůže a
podkožní tkáně
vyrážka
odlupování
kůže
hyperpigmentac
e
pruritus
erythema
multiforme
alopecie
kopřivka

erytém

Stevensův-
Johnsonův
syndromb
toxická
epidermální
nekrolýzab
pemfigoid
bulózní
dermatitida
získaná bulózní
epidermolýza
erytematózní
edémf
pseudocelu-
litida
dermatitida
ekzém
prurigo

Poruchy ledvin
a močových
cest
snížená
clearance
kreatininu
zvýšený sérový
kreatinine
renální selhání
snížená
glomerulární
filtrace
nefrogenní
diabetes
insipidus
renální
tubulární
nekróza
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
únava

pyrexie
bolest
edém
bolest na hrudi
zánět sliznice

Vyšetření zvýšená
gammaglutamyl
transferáza

Poranění,
otravy a
procedurální
komplikace
radiační
ezofagitida
radiační
pneumonitida
radiační recall
fenomén

a s neutropenií a bez neutropenie
b v některých případech fatální
c někdy vedoucí k nekróze končetin
d s respirační insuficiencí
e pozorováno pouze v kombinaci s cisplatinou
f převážně dolních končetin

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.
Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme
zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím
národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

K hlášeným symptomům předávkování patří neutropenie, anémie, trombocytopenie,
mukozitida, senzorická polyneuropatie a vyrážka. K předpokládaným komplikacím
předávkování patří útlum kostní dřeně, který se projevuje neutropenií, trombocytopenií a
anemií. Kromě toho lze pozorovat infekce s horečkou nebo bez ní, průjem, případně
mukozitidu. V případě podezření na předávkování musí být u pacientů sledován krevní obraz
a pacienti mají dostávat podle potřeby podpůrnou léčbu. V léčbě předávkování
pemetrexedem se má zvážit podávání kalcium-folinátu nebo kyseliny folinové.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI



5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, analoga kyseliny listové, ATC kód: L01BA
Pemetrexed je tzv. „multi-targeted“ antifolikum, protinádorová látka, která způsobuje
narušení několika klíčových metabolických procesů závislých na kyselině listové, které jsou
nezbytné pro replikaci buněk.

Studie in vitro prokázaly, že pemetrexed působí jako „multi-targeted“ antifolikum tím, že
inhibuje thymidylátsyntázu formyltransferázu thymidinu a purinových nukleotidů de novo. Pemetrexed je transportován do buněk
přenašečem redukovaného folátu a membranovým transportem, kdy je folát vázaný na
transportní proteiny. Jakmile je pemetrexed v buňce, přeměňuje se rychle a efektivně na
polyglutamátové formy pomocí enzymu folylpolyglutamátsyntetáza. Polyglutamátové formy
se zadržují v buňkách a jsou ještě silnějšími inhibitory TS a GARFT. Polyglutamace je
proces závislý na čase a koncentraci, ke kterému dochází v nádorových buňkách a v menší
míře i v normálních tkáních. Polyglutamátové metabolity mají zvýšený intracelulární
poločas, což vede k protrahovanému účinku léku v maligních buňkách.

Klinická účinnost

Mezoteliom

Studie EMPHACIS byla multicentrická, randomizovaná, jednoduše zaslepená studie fáze 3 s
pemetrexedem a cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním mezoteliomem pleury,
kteří dosud nepodstoupili chemoterapii. V této studii bylo prokázáno, že pacienti léčení
pemetrexedem a cisplatinou měli klinicky významný profit mediánu přežití, trvající 2,měsíce v porovnání s pacienty léčenými cisplatinou v monoterapii.

Během studie byla k léčbě zavedena dlouhodobá suplementace nízkými dávkami kyseliny
listové a vitaminu B12 s cílem snížit toxicitu. Primární analýza této studie byla provedena na
populaci všech pacientů randomizovaně přidělených do léčebného ramene, kteří dostávali
hodnocený lék dostávali suplementaci kyselinou listovou a vitaminem B12 v průběhu celé léčby zkoumaným
lékem v rámci studijní terapie shrnuty v tabulce níže:

Tabulka 5. Účinnost pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou oproti cisplatině u pacientů
s maligním mezoteliomem pleury
Randomizovaní a léčení
pacienti
Plně suplementovaní
pacienti
Parametr účinnosti Pemetrexed/
cisplatina
Cisplatina
Pemetrexed/
cisplatina
Cisplatina
Medián celkového přežití 12,9,13,10,Log Rank hodnota pa 0,020 0,Medián doby do progrese tumoru
5,3,6,3,Log Rank hodnota pa 0,001 0,Doba do selhání léčby 4,2,4,2,

Randomizovaní a léčení
pacienti
Plně suplementovaní
pacienti
Parametr účinnosti Pemetrexed/
cisplatina
Cisplatina
Pemetrexed/
cisplatina
Cisplatina
Log Rank hodnota pa 0,001 0,001
Výskyt celkové odpovědib
41,3%
16,7%
45,5%
19,6%
Fisherova přesná hodnota pa <0,001 <0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti
a hodnota p se týká srovnání mezi skupinami
b Ve skupině pemetrexed/cisplatina, randomizovaní a léčení
Statisticky významné zlepšení klinicky významných symptomů vyskytujících se při maligním mezoteliomu pleury ve skupině s pemetrexedem/cisplatinou
pomocí škály symptomů karcinomu plic. Byly rovněž pozorovány statisticky významné
rozdíly v plicních funkčních testech. Oddělení mezi léčebnými skupinami bylo dosaženo
zlepšením plicní funkce ve skupině pemetrexed/cisplatina a zhoršením plicní funkce v čase u
kontrolní skupiny.

Existují omezené údaje u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, léčených
pemetrexedem v monoterapii. Pemetrexed v dávce 500 mg/m2 byl studován jako lék
podávaný v monoterapii u 64 pacientů s maligním mezoteliomem pleury dosud neléčených
chemoterapií. Celkový výskyt odpovědi na léčbu byl 14,1 %.

NSCLC, léčba v druhé linii

V multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze 3 s přípravkem pemetrexed versus
docetaxelem u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným
karcinomem plic po předchozí chemoterapii byl prokázán medián doby přežití 8,3 měsíce u
pacientů léčených pemetrexedem n = 283chemoterapie nezahrnovala pemetrexed. Výsledky analýzy vlivu histologie NSCLC na
celkové přežití pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk
prospěch docetaxelu u karcinomu s histologickou strukturou z dlaždicových buněk 6,2 oproti 7,4 měsíců, adjustovaný HR=1,56; 95% CI =1,08-2,26; p = 0,018histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly v
bezpečnostním profilu pemetrexedu.

Omezené klinické údaje z jiného randomizovaného kontrolovaného klinického hodnocení
fáze naznačují, že údaje o účinnosti pemetrexedu přežití bez progrese
Tabulka 6. Účinnost pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientů s NSCLC - ITT
populace
Pemetrexed Docetaxel
Doba přežití ▪ Medián 8,7,

▪ 95% CI pro medián
▪ HR
▪ 95% CI pro HR
▪ Hodnota p pro neinferioritu 0,0,Doba přežití bez progrese ▪ Medián
▪ HR 2,2,0,97 Doba do selhání léčby ▪ Medián
▪ HR 2,2,0,84 Odpověď ▪ Výskyt odpovědi ▪ Stabilní onemocnění 9,1 45,8,8 46,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; ITT = záměr léčit; n = celková
velikost populace

NSCLC, léčba v první linii

Multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze 3 pemetrexedu a cisplatiny versus
gemcitabinu s cisplatinou u pacientů bez předchozí chemoterapie s lokálně pokročilým nebo
metastazujícím prokázala, že pemetrexed v kombinaci s cisplatinou primárního cílového parametru a prokázal podobný klinický účinek jako gemcitabin v
kombinaci s cisplatinou
Primární analýza účinnosti byla založena na ITT populaci. Analýzy citlivosti pro hlavní
cílové parametry účinnosti byly také vyhodnoceny u populace splňujících protokol qualified, PQpopulace ITT a podporují noninferioritu kombinace PC oproti GC.

PFS a výskyt celkové odpovědi byly podobné v obou skupinách léčby: medián PFS byl 4,měsíců pro pemetrexed v kombinaci s cisplatinou oproti 5,1 měsíců pro gemcitabin v
kombinaci s cisplatinou odpovědi byl 30,6% 25,0-31,4hodnocením
Analýza vlivu histologického původu NSCLC na OS prokázala klinicky významné rozdíly
mezi jednotlivými histologickými typy, viz níže uvedená tabulka.

Tabulka 7. Účinnost kombinace pemetrexedu + cisplatina oproti kombinaci gemcitabin
+ cisplatina v první linii NSCL– ITT populace a histologické podskupiny.
ITT populace a
histologické
podskupiny
Medián celkové doby přežití v měsících
Adjustovaný
poměr rizik
Superiorita
hodnota p
Pemetrexed +
Cisplatina
Gemcitabine +
Cisplatina
ITT populace
10,n=862 10,n=863 0,94a
0,Adenokarcinom
12,n=436 10,n=411 0,0,Velkobuněčný
10,n=76 6,n=77 0,0,

ITT populace a
histologické
podskupiny
Medián celkové doby přežití v měsících
Adjustovaný
poměr rizik
Superiorita
hodnota p
Pemetrexed +
Cisplatina
Gemcitabine +
Cisplatina
Jiný
8,n=106 9,n=146 1,0,Dlaždicobuněčn
ý 9,n=244 10,n=229 1,0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = záměr léčit; n = celková velikost souboru.
aStatisticky významné pro noninferioritu, s celkovým intervalem spolehlivosti pro HR
dostatečně pod hranicí noninferiority 1,17645
Kaplan – Meierova křivka celkové doby přežití podle histologického typu


Zkratky: PC = pemetrexed + cisplatina; GC = gemcitabin + cisplatina

V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly týkající
se bezpečnostního profilu pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou.
U pacientů léčených pemetrexedem v kombinaci s cisplatinou byl zapotřebí menší počet
transfúzí p<0,001počet podání erytropoetinu/darbopoetinu
NSCLC, udržovací léčba

JMEN
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3 kontrolovaná placebem
srovnávala účinnost a bezpečnost udržovací léčby pemetrexedem spolu s nejlepší možnou
podpůrnou léčbou s lokálně pokročilým nedošlo k progresi po 4 cyklech terapie první linie dvojkombinací obsahující cisplatinu nebo
karboplatinu v kombinaci s gemcitabinem, paklitaxelem nebo docetaxelem. Kombinovaná
léčba obsahující v první linii v dvojkombinaci pemetrexed nebyla zahrnuta. Všichni pacienti
účastnící se této studie měli ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1. Udržovací léčba byla
pacientům podávána do progrese nemoci. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby
randomizace po dokončení podaných pacientům byla 5 cyklů udržovací léčby pemetrexedu a 3,5 cyklů podávání
placeba. Celkem 213 pacientů


Studie dosáhla svého primárního cílového parametru a prokázala statisticky významné
zlepšení PFS v léčebné skupině pemetrexedu versus léčebná skupina placeba nezávisle hodnocená populace, medián 4,0 měsíce, resp. 2,0 měsíce95% CI: 0,49-0,73, p<0,00001hodnocení PFS ze strany zkoušejících. Medián celkové doby přežití populaci skupině placeba, poměr rizik = 0,79
V souladu s dalšími studiemi pemetrexedu byl ve studii JMEN pozorován rozdíl v účinnosti
s ohledem na histologii NSCLC. U pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než
predominantně z dlaždicových buněk doba přežití bez progrese poměr rizik = 0,47, 95% CI: 0,37-0,60, p= 0,00001. Střední hodnota celkové doby přežití
buněk skupině placeba indukční fáze byla u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z
dlaždicových buněk 18,6 měsíců ve skupině pemetrexedu a 13,6 měsíců ve skupině placeba

U pacientů s karcinomem histologického typu z dlaždicových buněk nenaznačují výsledky
PFS a OS výhodu léčby pemetrexedem oproti placebu.

V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly
v bezpečnostním profilu pemetrexedu.

JMEN: Kaplan - Meierova křivka doby přežítí bez progrese přežití dlaždicových buněk, užívajících pemetrexed versus placebo



PARAMOUNT
Mutlicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze pemetrexedem plus BSC lokálně pokročilým histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk, u kterých nedošlo k progresi
onemocnění po 4 cyklech první linie léčby dvojkombinací pemetrexedu a cisplatiny. Z
celkového počtu 939 pacientů léčených indukcí pemetrexedem s cisplatinou bylo pacientů randomizováno na udržovací léčbu pemetrexedem nebo placebem.
Z randomizovaných pacientů mělo 44,9 % úplnou/částečnou odpověď a u 51,9 % došlo ke
stabilizaci onemocnění po indukci pemetrexedem s cisplatinou. Pacienti, kteří byli
randomizováni k udržovací léčbě, museli mít výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1. Medián


doby od začátku indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou do začátku udržovací léčby byl
2,96 měsíce jak ve skupině s pemetrexedem, tak ve skupině s placebem. Randomizovaní
pacienti dostávali udržovací léčbu do doby progrese onemocnění. Účinnost a bezpečnost
byly měřeny od doby randomizace po ukončení prvoliniové hodnoty počtu cyklů podaných pacientům byly 4 cykly léčby pemetrexedem a 4 cykly
placeba. Celkem dokončilo ≥ 6 cyklů udržovací léčby pemetrexedem 169 pacientů což představovalo nejméně 10 cyklů pemetrexedem celkem.

Studie dosáhla svého primárního cílového parametru a prokázala statisticky významné
zlepšení PFS v ramenu s pemetrexedem v porovnání s placebovým ramenem nezávisle hodnocená populace, medián 3,9 měsíců - pemetrexed a 2,6 měsíců - placebopotvrdilo nálezy z hodnocení PFS zkoušejícími. Pro randomizované pacienty byl, měřeno od
zahájení první linie indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou, medián PFS stanovený
zkoušejícím 6,9 měsíců ve skupině s pemetrexedem a 5,6 měsíce ve skupině s placebem

Po indukci pemetrexedu s cisplatinou než placebo z hlediska celkového přežití rizik = 0,78, 95% CI = 0,64-0,96, p = 0,0195přežití provedena, bylo ve skupině s pemetrexedem 28,7 % pacientů naživu nebo byl ztracen
kontakt s těmito pacienty oproti 21,7 % pacientům ve skupině s placebem. Relativní léčebný
účinek pemetrexedu byl napříč podskupinami ECOG PS, kuřáckého stavu, pohlaví, histologie a věkutomu, který byl pozorován v neadjustovaných analýzách OS a PFS. Jedno a 2letá četnost
přežití pacientů s pemetrexedem byla 58 % a 32 % dle uvedeného pořadí, při porovnáni s % a 21 % u pacientů s placebem. Od začátku indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou v
první linii byl medián OS pacientů 16,9 měsíce u skupiny s pemetrexedem a 14,0 měsíců u
skupiny s placebem poststudijní léčbu bylo 64,3 % u pemetrexedu a 71,7 % u placeba.

PARAMOUNT: Kaplan - Meierova křivka PFS a OS u pacientů s NSCLC jiného
histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk, pokračujících v
udržovací léčbě pemetrexedem versus placebem

Bezpečnostní profily udržovací léčby pemetrexedem ze dvou klinických hodnocení JMEN a
PARAMOUNT byly podobné.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
referenčním léčivým přípravkem obsahujícím pemetrexed u jedné nebo více podskupin
pediatrické populace v souladu ve schválené indikací 4.2


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu po jeho podání v monoterapii byly hodnoceny u
426 pacientů s různými maligními solidními tumory, kterým byl lék podáván v dávkách od
0,2 do 838 mg/m2 infuzí po dobu 10 minut.

Distribuce
Distribuční objem pemetrexedu v ustáleném stavu činil 9 l/m2. Studie in vitro ukazují, že
pemetrexed se přibližně z 81 % váže na plazmatické proteiny. Různý stupeň poruchy funkce
ledvin nevede k významnému ovlivnění této vazby.

Biotransformace
Pemetrexed podstupuje v omezené míře metabolismus v játrech.

Vylučování
Pemetrexed se primárně vylučuje močí, přičemž 70–90 % podané dávky se odstraní močí v
nezměněné formě během prvních 24 hodin po jeho podání. Studie in vitro naznačují, že
pemetrexed je aktivně vylučován pomocí OAT3 systémová clearance pemetrexedu je 91,8 ml/min a eliminační poločas plazmy je 3,5 hodin u
pacientů s normální funkcí ledvin mezi pacienty je střední, a to 19,3 %.

Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu nejsou ovlivněny souběžně podanou cisplatinou.
Suplementace kyselinou listovou perorálně a vitaminem B12 intramuskulárně neovlivňuje
farmakokinetiku pemetrexedu.

Linearita/nelinearita
Celková systémová expozice rostou úměrně s dávkou. Farmakokinetika pemetrexedu je konzistentní během několika
léčebných cyklů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Podání pemetrexedu březím myším vedlo ke snížení viability plodů, ke snížení hmotnosti
plodů, neúplné osifikaci některých kosterních struktur a rozštěpu patra.

Podání pemetrexedu samcům myší vedlo k reprodukční toxicitě charakterizované snížením
fertility a testikulární atrofií. V devítiměsíční studii provedené na bíglech s použitím
intravenózní bolusové injekce byl pozorován nález na varlatech seminiferní výstelkyFertilita žen nebyla studována.

Pemetrexed nebyl mutagenní in vitro ani u testu chromozomální aberace na buňkách ovarií
čínských křečíků ani u Amesova testu. V mikronukleárním testu in vivo u myši bylo
prokázáno, že pemetrexed je klastogenní.

Studie hodnotící kancerogenní potenciál pemetrexedu nebyly provedeny.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol Kyselina chlorovodíková

Trometamol
6.2 Inkompatibility

Pemetrexed je fyzikálně inkompatibilní s diluenty obsahujícími kalcium, jako je laktátový
Ringerův roztok a Ringerův roztok. Jiné studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto
nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

Pemetrexed Fresenius Kabi obsahuje pomocnou látku trometamol. Trometamol je
inkompatibilní s cisplatinou, což vede k rozkladu cisplatiny. Tento léčivý přípravek nesmí
být mísen s jinými léčivými přípravky. Po podání přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi musí
být intravenózní linky propláchnuty.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená lahvička
roky.

Rekonstituované a infuzní roztoky
Pokud je přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi připraven podle návodu, neobsahují
rekonstituované a infuzní roztoky žádné antimikrobiální konzervační látky. Chemická a
fyzikální stabilita po otevření před použitím připraveného rekonstituovaného roztoku byla
prokázána na dobu 24 hodin při uchování v chladu.

Chemická a fyzikální stabilita infuzního roztoku penetrexedu po otevření před použitím byla
prokázána na dobu 21 dní při uchování v chladu a 7 dní při uchovávání při 25 °C.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě,
doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti
uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C –8 °C, pokud
ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě
6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční průhledná, bezbarvá lahvička ze skla třídy I, uzavřená 20 mm chlorbutylovou
pryžovou zátkou, hliníkovým uzávěrem a zeleným odtrhovacím obsahující 100 mg pemetrexedu.

Balení: 1 lahvička

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

− Při rekonstituci a dalším ředění pemetrexedu k podání intravenózní infuze používejte
aseptickou techniku.

− Vypočtěte dávku a počet potřebných injekčních lahviček přípravku Pemetrexed
Fresenius Kabi. Injekční lahvička obsahuje větší množství pemetrexedu, které zaručí
podání dané dávky.

− Rekonstituujte obsah 100mg injekční lahvičky s 4,2 ml 5% intravenózní infuzí


glukózy, čímž vznikne roztok obsahující 25 mg/ml pemetrexedu. Pohybujte jemným
krouživým pohybem každou injekční lahvičkou, dokud se prášek zcela nerozpustí.
Výsledný roztok je čirý a jeho barva kolísá od bezbarvé po žlutou nebo žlutozelenou,
aniž by byla narušena jeho kvalita. pH rekonstituovaného roztoku se pohybuje mezi 6,až 7,8. Je potřebné další ředění.

− Náležitý objem rekonstituovaného roztoku pemetrexedu musí být dále naředěn na ml s 5 % intravenózní infuzí glukózy a podává se intravenózní infuzí po dobu 10 minut.

− Infuzní roztoky pemetrexedu, které jsou připravené podle návodu, jsou kompatibilní
s polyvinylchloridovými a polyolefinovými infuzními sety a infuzními vaky.

− Léčivé přípravky pro parenterální použití se musí před podáním vizuálně
zkontrolovat, zda neobsahují pevné částice a nedošlo ke změně barvy. Jestliže
zpozorujete pevné částice, přípravek nepodávejte.

− Roztok pemetrexedu je určen pouze na jedno použití. Veškerý nepoužitý léčivý
přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Bezpečnostní opatření při přípravě a podání
Tak jako i u jiných potenciálně toxických protinádorových látek je nutné udržovat pozornost
při zacházení s infuzním roztokem pemetrexedu a při jeho přípravě. Doporučuje se používat
ochranné rukavice. Pokud dojde ke kontaktu roztoku pemetrexedu s kůží, umyjte kůži ihned
a důkladně mýdlem a vodou. Pokud dojde ke kontaktu roztoku pemetrexedu se sliznicemi,
opláchněte je důkladně vodou. Těhotné ženy se musí vyhnout kontaktu s cytostatiky.
Pemetrexed není zpuchýřující látka. V případě extravazálního podání neexistuje specifické
antidotum. Bylo popsáno několik případů extravazálního podání pemetrexedu, které
hodnotící lékař nepovažoval za závažné. Extravazální podání se léčí podle místních
standardních postupů jako u jiných nezpuchýřujících látek.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Else-Kröner-Straße 61352 Bad Homburg v.d.Höhe
Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/16/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. července
Datum posledního prodloužení registrace: 21.04.
10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.



1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pemetrexed Fresenius Kabi 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje pemetrexedum 500 mg.

Po rekonstituci
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.

Bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Maligní mezoteliom pleury
Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi je v kombinaci s cisplatinou indikován k léčbě
pacientů bez předchozí chemoterapie s neresekovatelným maligním mezoteliomem pleury.

Nemalobuněčný karcinom plic
Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi je v kombinaci s cisplatinou indikován v první linii k
léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic
jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk
Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi je indikován jako monoterapie k udržovací léčbě
lokálně pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic jiného
histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk u pacientů, u kterých po
chemoterapii založené na platině nedošlo k bezprostřední progresi onemocnění. 5.1
Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi je indikován ve druhé linii jako monoterapie k léčbě
pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic
jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk
4.2 Dávkování a způsob podání

Pemetrexed Fresenius Kabi musí podávat pouze pod dohledem lékaře s kvalifikací pro
používání protinádorové chemoterapie.

Dávkování

Pemetrexed Fresenius Kabi v kombinaci s cisplatinou
Doporučená dávka přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi je 500 mg/m2 plochy povrchu těla
každého 21denního cyklu. Doporučená dávka cisplatiny je 75 mg/m2 BSA, podaná infuzí
během dvou hodin přibližně 30 minut po ukončení infuze pemetrexedu v první den každého
21denního cyklu. Před podáním cisplatiny, případně i po jejím podání musejí pacienti
dostávat přiměřenou antiemetickou terapii a hydrataci cisplatiny - v souhrnu údajů o přípravku pro přípravky s obsahem cisplatiny


Pemetrexed Fresenius Kabi v monoterapii
U pacientů léčených kvůli nemalobunému karcinom plic po předcházející chemoterapii je
doporučená dávka přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi 500 mg/m2 BSA podávaná jako
intravenózní infuze po dobu 10 minut v první den každého 21denního cyklu.

Režim premedikace
Ke snížení výskytu a závažnosti kožních reakcí se podá kortikosteroid den před podáním
pemetrexedu, v den jeho podání a den po jeho podání. Kortikoid má být ekvivalentní 4 mg
dexamethasonu podávanému perorálně 2x denně
Ke snížení toxicity musí pacienti léčení pemetrexedem dostávat rovněž vitaminovou
suplementaci multivitaminy s obsahem kyseliny listové první dávkou pemetrexedu se musí podat nejméně pět dávek kyseliny listové a její podávání
musí pokračovat v průběhu celé léčby a po dobu 21 dní po poslední dávce pemetrexedu.
Pacienti musejí rovněž dostat intramuskulární injekci vitaminu B12 týdnu před první dávkou pemetrexedu a poté jednou za každé tři cykly. Další injekce
vitaminu B12 se mohou podávat ve stejný den jako pemetrexed.

Monitorování
Pacienti používající pemetrexed musejí mít před každou dávkou monitorovaný celý krevní
obraz, včetně diferenciálního počtu leukocytů a počtu trombocytů. Před každým podáním
chemoterapie musí být provedeno biochemické vyšetření krve za účelem vyhodnocení
funkce ledvin a jater. Před zahájením každého cyklu chemoterapie je nutné, aby pacienti měli
následující výsledky vyšetření: absolutní počet neutrofilů musí být ≥ 1500 buněk/mm3 a
počet trombocytů musí být ≥ 100 000 buněk/mm3.
Clearance kreatininu musí být ≥ 45 ml/min.
Celkový bilirubin musí být ≤ 1,5násobek horní hranice normálních hodnot. Alkalická
fosfatáza postižení jater tumorem jsou akceptovatelné hodnoty alkalické fosfatázy, AST a ALT ≤
5násobek horní hranice normálních hodnot.

Úprava dávek
Úprava dávky při zahájení následného cyklu se provede na základě krevního obrazu v době
nejhlubšího poklesu nebo na základě maximální nehematologické toxicity zjištěné v
předchozím cyklu terapie. Léčbu lze odložit, aby byl dostatek času k zotavení. Po zotavení se
pacienti léčí podle pokynů uvedených v tabulce 1, 2 a 3, které se použijí v případě podávání
přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi v monoterapii nebo v kombinaci s cisplatinou.

Tabulka 1 – Úprava dávek pro pemetrexed cisplatinu – hematologické toxicity
– hematologické toxicitya Absolutní počet neutrofilů v době nejhlubšího
poklesu < 500/mm3 a počet trombocytů v
době
nejhlubšího poklesu ≥50 000/mm75 % předchozí dávky cisplatinyPočet trombocytů v době nejhlubšího poklesu
< 50 000/mm3 bez ohledu na absolutní počet
neutrofilů v době nejhlubšího poklesu
75 % předchozí dávky cisplatinyPočet trombocytů v době nejhlubšího poklesu
< 50 000/mm3 s krváceníma bez ohledu na
absolutní počet neutrofilů v době nejhlubšího
poklesu
50 % předchozí dávky cisplatinya dle obecných kritérií toxicity definice CTC krvácení ≥ stupeň 2.



Pokud u pacientů dojde k rozvoji nehematologické toxicity ≥ 3. stupně neurotoxicitynebo stejné, jako byly hodnoty před léčbou. Léčba se zahájí podle pokynů uvedených v
tabulce 2.

Tabulka 2 - Úprava dávek pro pemetrexed cisplatinu – nehematologické toxicitya, b
– nehematologické toxicitya, b Dávka pemetrexedu
Dávka cisplatiny Jakákoli toxicita stupně 3 nebo s výjimkou mukozitidy
75 % předchozí dávky 75 % předchozí dávky
Jakýkoli průjem s nutností
hospitalizace stupeňMukozitida stupně 3 nebo 4 50 % předchozí dávky 100 % předchozí dávky
aObecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute bS výjimkou neurotoxicity

V případě neurotoxicity je doporučená úprava dávky pro přípravek Pemetrexed Fresenius
Kabi a cisplatinu uvedena v tabulce 3. Pokud se vyskytnou projevy neurotoxicity stupně nebo 4, léčba musí být přerušená.

Tabulka 3 - Úprava dávek pro pemetrexed cisplatinu - neurotoxicita
– neurotoxicita Stupeň toxicity dle
CTCa
Dávka pemetrexedu - 1 100 % předchozí dávky 100 % předchozí dávky
100 % předchozí dávky 50 % předchozí dávky
aObecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute
Léčba přípravkem Pemetrexed Fresenius Kabi musí být přerušena, pokud se u pacienta
vyskytnou jakékoli projevy hematologické nebo nehematologické toxicity stupně 3 nebo po 2 sníženích dávky nebo ihned, pokud se vyskytnou projevy neurotoxicity stupně 3 nebo 4.

Zvláštní populace
Starší pacienti
V klinických studiích nebyly žádné známky, že by pacienti ve věku 65 let nebo starší měli
zvýšené riziko nežádoucích účinků v porovnání s pacienty do 65 let. Není nutné žádné
snížení dávky, kromě případů, kdy je toto snížení nezbytné pro všechny pacienty.

Pediatrická populace
Použití přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi u maligního mezoteliomu pleury a
nemalobuněčného karcinomu plic není u pediatrické populace relevantní.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
metodou clearance Tc99m-DPTA v séruPemetrexed se primárně vylučuje v nezměněné formě ledvinami. V klinických studiích
nebyla u pacientů s clearance kreatininu ≥ 45 ml/min zapotřebí žádná jiné úpravy dávky,
kromě úprav dávky doporučovaných pro všechny pacienty. Údaje o použití pemetrexedu u
pacientů s clearance kreatininu pod 45 ml/min jsou nedostatečné, a proto se u těchto pacientů
používání pemetrexedu nedoporučuje


Pacienti s poruchou funkce jater
Nebyl zjištěn žádný vztah mezi AST farmakokinetikou pemetrexedu. Nicméně, pacienti s poruchou funkce jater a bilirubinem >
1,5 x vyšším, než je horní hranice normální hodnoty a/nebo aminotransferázami > 3,0 x
vyššími, než je horní hranice normální hodnoty než je horní hranice normální hodnoty studováni.

Způsob podání:

Pemetrexed Fresenius Kabi je určen k intravenóznímu podání. Pemetrexed Fresenius Kabi se
podává jako intravenózní infuze po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu.

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem Pemetrexed Fresenius
Kabi nebo před jeho podáním a pokyny pro rekonstituci a naředění Pemetrexedu Fresenius
Kabi před jeho podáním, naleznete v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kojení
Současné podávání vakcíny proti žluté zimnici
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pemetrexed může potlačit funkci kostní dřeně, která se projevuje se jako neutropenie,
trombocytopenie a anémie obvykle toxicitu, která limituje velikost použité dávky. Pacienti musejí být během léčby
sledováni z hlediska myelosuprese a pemetrexed se nesmí podat do doby, než se absolutní
počet neutrofilů hodnoty ≥ 100 000 buněk/mm3. Redukce dávek v následujících cyklech je dána hodnotami
absolutního počtu neutrofilů v době nejhlubšího poklesu, počtu trombocytů a maximální
nehematologickou toxicitou pozorovanou v předchozím cyklu
Pokud byla před léčbou podávána kyselina listová a vitamin B12, byla hlášena menší toxicita
a snížení hematologické a nehematologické toxicity stupně 3 nebo 4, jako je neutropenie,
febrilní neutropenie a infekce s neutropenií stupně 3 nebo 4. Proto musejí být všichni
pacienti léčení pemetrexedem poučeni, aby užívali kyselinu listovou a vitamin B12 jako
profylaktické opatření ke snížení toxicity související s léčbou
U pacientů, kteří nedostávali před léčbou kortikosteroid, byly hlášeny kožní reakce.
Podávání
dexamethasonu snížit výskyt a závažnost kožních reakcí
Nebyl studován dostatečný počet pacientů s clearance kreatininu pod 45 ml/min. Proto se
nedoporučuje používat pemetrexed u pacientů s clearance kreatininu < 45 ml/min 4.2
Pacienti s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí se mají vyvarovat užívání nesteroidních protizánětlivých přípravků ibuprofen a kyselina acetylsalicylová den jeho podání a dva dny po podání pemetrexedu


U pacientů s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí, u kterých je terapie
pemetrexedem vhodná, má být přerušeno užívání NSAID s dlouhým eliminačním
poločasem nejméně pět dnů před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a nejméně dva
dny po podání pemetrexedu
V souvislosti s podáváním pemetrexedu samotného nebo v kombinaci s jinými
chemoterapeutiky byly hlášeny závažné renální příhody, včetně akutního selhání ledvin. U
mnoha pacientů, u kterých k renálním příhodám došlo, existovaly rizikové faktory pro rozvoj
renálních příhod, včetně dehydratace, preexistující hypertenze nebo diabetes mellitus. Po
uvedení přípravku na trh byly při podávání pemetrexedu samostatně nebo společně s jinými
chemoterapeutickými přípravky hlášeny také nefrogenní diabetes insipidus a renální
tubulární nekróza. Většina těchto příhod odezněla po vysazení pemetrexedu. Pacienty je třeba
pravidelně kontrolovat s ohledem na možnou akutní tubulární nekrózu, pokles renálních
funkcí a známky a příznaky nefrogenního diabetes insipidus
Vliv tekutiny ve třetím prostoru, jako je pleurální výpotek nebo ascites, na pemetrexed není
zcela stanoven.
Klinická studie fáze 2 s pemetrexedem u 31 pacienta se solidním tumorem a se stabilním
výpotkem ve třetím prostoru neprokázala žádný rozdíl v plazmatických koncentracích
normalizovaných podle dávky a v clearance pemetrexedu oproti pacientům bez přítomnosti
tekutiny v třetím prostoru. Proto je vhodné před začátkem léčby pemetrexedem zvážit drenáž
tekutiny z třetího prostoru, ale nemusí to být nutné.

V důsledku gastrointestinální toxicity pemetrexedu podávaného v kombinaci s cisplatinou
byly pozorovány případy těžké dehydratace. Proto mají pacienti dostávat přiměřenou
antiemetickou terapii a odpovídající hydrataci před podáním a případně i po podání
medikace.

V průběhu klinických studií s pemetrexedem byly méně často hlášeny závažné
kardiovaskulární příhody, zahrnující infarkt myokardu a cerebrovaskulární příhody obvykle,
když byl pemetrexed podáván v kombinaci s dalšími cytostatiky. Většina pacientů, u kterých
byly tyto příhody pozorovány, měla preexistující kardiovaskulární rizikové faktory 4.8
Pokles imunity je častým jevem u pacientů s onkologickým onemocněním. Proto se současné
používání živých oslabených vakcín nedoporučuje
Pemetrexed může mít geneticky škodlivé účinky. Pohlavně zralým mužům se doporučuje,
aby během léčby a až 3 měsíců po jejím ukončení nepočali dítě. Doporučuje se používat
antikoncepčníc metody nebo abstinenci. Vzhledem k možnosti, že by pemetrexed způsobil
ireverzibilní neplodnost, se mužům doporučuje, aby před zahájením léčby vyhledali
konzultaci o možnosti uchování spermatu.

Ženy ve fertilním věku musejí během léčby pemetrexedem a 6 měsíců po jejím ukončení
používat účinnou antikoncepční metodu
U pacientů léčených ozařováním před léčbou, v průběhu nebo následovně po léčbě
pemetrexedem byly hlášeny případy radiační pneumonitidy. Těmto pacientům musí být
věnována zvýšená pozornost a opatrnost je také zapotřebí při použití dalších
radiosenzibilizujících látek.

Byly hlášeny případy radiačního poškození v místě předchozího ozařování u pacientů ozařovaných před delší dobou – před týdny až roky.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce



Pemetrexed se vylučuje hlavně ledvinami v nezměněné formě, a to tubulární sekrecí a v
menším rozsahu glomerulární filtrací. Souběžné podávání nefrotoxických léčivých přípravků
opožděné clearance pemetrexedu. Tato kombinace se musí používat s opatrností. Pokud je to
nutné, má být pečlivě monitorována clearance kreatininu.

Souběžné podávání látek, které se rovněž vylučují tubulární sekrecí penicilinpřípravků s pemetrexedem je zapotřebí zvýšené opatrnosti. Pokud je to nutné, má být pečlivě
monitorována clearance kreatininu.

U pacientů s normální renální funkcí dávky
nesteroidních protizánětlivých přípravků vysoké dávky kyseliny acetylsalicylové zvýšit výskyt nežádoucích účinků pemetrexedu. Proto je zapotřebí při současném podávání
vyšších dávek NSAID nebo kyseliny acetylsalicylové společně s pemetrexedem u pacientů s
normální renální funkcí
Pacienti s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí nebo s vyššími dávkami kyseliny acetylsalicylové 2 dny před podáním pemetrexedu, v den
jeho podání a 2 dny po podání pemetrexedu
Jelikož nejsou k dispozici údaje o potenciální interakci mezi pemetrexedem a NSAID s
delším eliminačním poločasem, jako je piroxikam a rofekoxib, je potřebné jejich podávání u
pacientů s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí přerušit nejméně 5 dní před podáním
pemetrexedu, v den jeho podání a nejméně 2 dny po podání pemetrexedu Pokud je současné podávání NSAID nezbytné, mají být pacienti důkladně monitorováni z
hlediska toxicity, zejména myelosuprese a gastrointestinální toxicity.

Pemetrexed prochází omezeným jaterním metabolismem. Výsledky studií in vitro s lidskými
jaterními mikrozomy ukázaly, že nelze předpovědět, zda pemetrexed způsobí klinicky
významnou inhibici metabolické clearance léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A,
CYP2D6, CYP2C9 a CYP1A2.

Interakce běžné u všech cytotoxických látek
Vzhledem ke zvýšenému riziku trombózy u pacientů s maligním onemocněním je časté
používání antikoagulační léčby. Vysoká intraindividuální variabilita koagulačního stavu při
těchto chorobách a možnost interakce mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou
chemoterapií vyžaduje zvýšenou frekvenci monitorování INR Ratio
Kontraindikované souběžné používání
Vakcína proti žluté zimnici: riziko fatálního generalizovaného vakcinačního onemocnění bod 4.3
Nedoporučené současné používání
Živé atenuované vakcíny kontraindikovánozvýšeno u osob s již existujícím poklesem imunity způsobeným základním onemocněním.
Kde je to možné, použijte inaktivované vakcíny
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilní ženy/Antikoncepce u mužů a u žen


Pemetrexed může mít geneticky škodlivé účinky.Ženy ve fertilním věku musí v průběhu
léčby pemetrexedem a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci.
Pohlavně zralým mužům se doporučuje používaní účinných antikoncepčních metod a
nedoporučuje se, aby během léčby a až 3 měsíce po jejím ukončení počali dítě.

Těhotenství
Neexistují údaje o použití pemetrexedu u těhotných žen, avšak je podezření, že pemetrexed
tak jako ostatní antimetabolity způsobuje vážné vrozené vady, pokud je podáván v
těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu nesmí používat v těhotenství, pokud to není jednoznačně nezbytné a po pečlivém zvážení
potřeby léčby u matky a rizika pro plod
Kojení
Není známo, zda se pemetrexed vylučuje do lidského mateřského mléka a nežádoucí účinky
u kojeného dítěte nelze vyloučit. Při léčbě pemetrexedem musí být kojení přerušeno 4.3
Fertilita
Vzhledem k možnosti způsobit léčbou pemetrexedem ireverzibilní neplodnost se mužům
doporučuje, aby před zahájením léčby vyhledali konzultaci o možnosti uchování spermatu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Bylo však
popsáno, že pemetrexed může způsobovat únavu. Pacienti proto mají být upozorněni, aby
neřídili nebo neobsluhovali stroje v případě, že se tento nežádoucí účinek objeví.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v souvislosti s pemetrexedem používaným ať už
v monoterapii nebo v kombinaci jsou útlum kostní dřeně, projevuje se jako anémie,
neutropenie, leukopenie, trombocytopenie; a gastrointestinální toxicita, projevující se jako
anorexie, nauzea, zvracení, průjem, zácpa, faryngitida, mukozitida a stomatitida. Další
nežádoucí účinky zahrnují renální toxicitu, zvýšení hladin aminotransferáz, alopecii, únavu,
dehydrataci, vyrážku, infekci/sepsi a neuropatii. Mezi vzácné nežádoucí účinky patří
Stevensův-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
V tabulce 4 je uveden seznam nežádoucích účinků bez ohledu na možnou souvislost s
pemetrexedem podávaným buď jako monoterapie nebo v kombinaci s cisplatinou, z
pivotních registračních studií postmarketingového období.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny v systému tříd orgánových systémů podle databáze
MedDRA. Frekvence nežádoucích účinků je definována následovně:
velmi časté každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 4. Frekvence nežádoucích účinků všech stupňů bez ohledu na možnou
souvislost z pivotních registračních studií: JMEI cisplatina versus cisplatinapodpůrná péče versus placebo plus nejlepší podpůrná péčeobdobí.



Třídy
orgánových
systémů
Velni časté

Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Infekce a
infestace
infekcea
faryngitida
sepseb dermo-
hypodermitida

Poruchy krve a
lymfatického
systému
neutropenie
leukopenie
snížený
hemoglobin
febrilní
neutropenie
pokles počtu
trombocytů
pancytopenie autoimunitní
hemolytická
anémie

Poruchy
imunitního
systému
hypersenzitivita anafylaktický
šok

Poruchy
metabolismu a
výživy
dehydratace
Poruchy
nervového
systému
porucha chuti
periferní
motorická
neuropatie
periferní
senzorická
neuropatie
závrať
cerebrovaskulár
ní příhoda
ischemická
cévní mozková
příhoda
intrakraniální
krvácení

Poruchy oka konjunktivitida
suché oko
zvýšené slzení
suchá
keratokonjunkti
vitida
edém očního
víčka
onemocnění
očního povrchu

Srdeční poruchy srdeční selhání
arytmie
angina pectoris
infarkt
myokardu
onemocnění
koronárních cév
supraventrikulár
ní arytmie

Cévní poruchy periferní
ischemie c

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
plicní embolie
intersticiální
pneumonitidab,d

Gastrointestinál
ní poruchy
stomatitida
anorexie
zvracení
průjem
nauzea

dyspepsie
zácpa
bolest břicha


rektální
krvácení
gastrointestinál
ní krvácení
intestinální
perforace
ezofagitida
kolitida e

Poruchy jater a
žlučových cest
zvýšená
alaninaminotran
sferáza
zvýšená
aspartátaminotr
ansferáza
hepatitida


Poruchy kůže a
podkožní tkáně
vyrážka
odlupování
kůže
hyperpigmentac
e
pruritus
erythema
multiforme
alopecie
kopřivka

erytém

Stevensův-
Johnsonův
syndromb
toxická
epidermální
nekrolýzab
pemfigoid
bulózní
dermatitida
získaná bulózní
epidermolýza
erytematózní
edémf
pseudocelu-
litida
dermatitida
ekzém
prurigo

Poruchy ledvin
a močových
cest
snížená
clearance
kreatininu
zvýšený sérový
kreatinine
renální selhání
snížená
glomerulární
filtrace
nefrogenní
diabetes
insipidus
renální
tubulární
nekróza
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
únava

pyrexie
bolest
edém
bolest na hrudi
zánět sliznice

Vyšetření zvýšená
gammaglutamyl
transferáza

Poranění,
otravy a
procedurální
komplikace
radiační
ezofagitida
radiační
pneumonitida
radiační recall
fenomén

a s neutropenií a bez neutropenie
b v některých případech fatální
c někdy vedoucí k nekróze končetin
d s respirační insuficiencí
e pozorováno pouze v kombinaci s cisplatinou
f převážně dolních končetin

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.
Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme
zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím
národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

K hlášeným symptomům předávkování patří neutropenie, anémie, trombocytopenie,
mukozitida, senzorická polyneuropatie a vyrážka. K předpokládaným komplikacím
předávkování patří útlum kostní dřeně, který se projevuje neutropenií, trombocytopenií a
anémií. Kromě toho lze pozorovat infekce s horečkou nebo bez ní, průjem, případně
mukozitidu. V případě podezření na předávkování musí být u pacientů sledován krevní obraz
a pacienti mají dostávat podle potřeby podpůrnou léčbu. V léčbě předávkování
pemetrexedem se má zvážit podávání kalcium-folinátu nebo kyseliny folinové.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI



5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, analoga kyseliny listové, ATC kód: L01BA
Pemetrexed je tzv. „multi-targeted“ antifolikum, protinádorová látka, která způsobuje
narušení několik klíčových metabolických procesů závislých na kyselině listové, které jsou
nezbytné pro replikaci buněk.

Studie in vitro prokázaly, že pemetrexed působí jako „multi-targeted“ antifolikum tím, že
inhibuje thymidylátsyntázu formyltransferázu thymidinu a purinových nukleotidů de novo. Pemetrexed je transportován do buněk
přenašečem redukovaného folátu a membranovým transportem, kdy je folát vázaný na
transportní proteíny. Jakmile je pemetrexed v buňce, přeměňuje se rychle a efektivně na
polyglutamátové formy pomocí enzymu folylpolyglutamátsyntetáza. Polyglutamátové formy
se zadržují v buňkách a jsou ještě silnějšími inhibitory TS a GARFT. Polyglutamace je
proces závislý na čase a koncentraci, ke kterému dochází v nádorových buňkách a v menší
míře i v normálních tkáních. Polyglutamátové metabolity mají zvýšený intracelulární
poločas, což vede k protrahovanému účinku léku v maligních buňkách.

Klinická účinnost

Mezoteliom

Studie EMPHACIS byla multicentrická, randomizovaná, jednoduše zaslepená studie fáze 3 s
pemetrexedem a cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním mezoteliomem pleury,
kteří dosud nepodstoupili chemoterapii. V této studii bylo prokázáno, že pacienti léčení
pemetrexedem a cisplatinou měli klinicky významný profit mediánu přežítí, trvající 2,měsíce v porovnání s pacienty léčenými cisplatinou v monoterapii.

Během studie byla k léčbě zavedena dlouhodobá suplementace nízkými dávkami kyseliny
listové a vitaminu B12 s cílem snížit toxicitu. Primární analýza této studie byla provedena na
populaci všech pacientů randomizovaně přidělených do léčebného rameno, kteří dostávali
hodnocený lék dostávali suplementaci kyselinou listovou a vitaminem B12 v průběhu celé léčby zkoumaným
lékem v rámci studijní terapie shrnuty v tabulce níže:

Tabulka 5. Účinnost pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou oproti cisplatině u pacientů
s maligním mezoteliomem pleury
Randomizovaní a léčení
pacienti
Plně
suplementovanípacienti
Parametr účinnosti Pemetrexed/
cisplatina
Cisplatina
Pemetrexed/
cisplatina
Cisplatina
Medián celkového přežítí 12,9,13,10,Log Rank hodnota pa 0,020 0,Medián doby do progrese tumoru
5,3,6,3,Log Rank hodnota pa 0,001 0,

Randomizovaní a léčení
pacienti
Plně
suplementovanípacienti
Parametr účinnosti Pemetrexed/
cisplatina
Cisplatina
Pemetrexed/
cisplatina
Cisplatina
Doba do selhání léčby 4,2,4,2,Log Rank hodnota pa 0,001 0,Výskyt celkové odpovědib
41.3%
16,7%
45,5%
19,6%
Fisherova přesná hodnota pa <0,001 <0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti
a hodnota p se týká srovnání mezi rameny
b V rameni pemetrexed/cisplatina, randomizovaní a léčení
Statisticky významné zlepšení klinicky významných symptomů vyskytujících se při maligním mezoteliomu pleury v rameni s přípravkem
pemetrexed/cisplatinou statisticky významné rozdíly v plicních funkčních testech. Oddělení mezi léčebnými rameny
bylo dosaženo zlepšením plicní funkce v rameni pemetrexed/cisplatina a zhoršením plicní
funkce v čase u kontrolního ramene.

Existují omezené údaje u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, léčených přípravkem
pemetrexed v monoterapii. Pemetrexed v dávce 500 mg/m2 byl studován jako lék podávaný v
monoterapii u 64 pacientů s maligním mezoteliomem pleury dosud neléčených
chemoterapií. Celkový výskyt odpovědi na léčbu byl 14,1 %.

NSCLC, léčba v druhé linii

V multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze 3 s přípravkem pemetrexed versus
docetaxelem u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným
karcinomem plic po předchozí chemoterapii byl prokázán medián doby přežítí 8,3 měsíce u
pacientů léčených přípravkem pemetrexed záměrem léčit, n = 283Předchozí chemoterapie nezahrnovala pemetrexed. Výsledky analýzy vlivu histologie
NSCLC na celkové přežití oproti docetaxelu u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z
dlaždicových buněk p=0,047buněk V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly v
bezpečnostním profilu přípravku pemetrexed.

Omezené klinické údaje z jiného randomizovaného kontrolovaného klinického hodnocení
fáze naznačují, že údaje o účinnosti pemetrexedu přežítí bez progrese
Tabulka 6. Účinnost pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientů s NSCLC- ITT
populace
Pemetrexed Docetaxel


Doba přežití ▪ Medián ▪ 95% CI pro medián
▪ HR
▪ 95% CI pro HR
▪ Hodnota p pro neinferioritu 8,7,0,0,Doba přežití bez progrese ▪ Medián
▪ HR 2,2,0,97 Doba do selhání léčby ▪ Medián
▪ HR 2,2,0,84 Odpověď ▪ Výskyt odpovědi ▪ Stabilní onemocnění 9,1 45,8,8 46,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; ITT = záměr léčit; n = celková
velikost populace

NSCLC, léčba v první linii

Multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze 3 pemetrexedu a cisplatiny versus
gemcitabinu s cisplatinou u pacientů bez předchozí chemoterapie s lokálně pokročilým nebo
metastazujícím prokázala, že pemetrexed v kombinaci s cisplatinou primárního cílového parametru a prokázal podobný klinický účinek jako gemcitabin v
kombinaci s cisplatinou
Primární analýza účinnosti byla založena na ITT populaci. Analýzy citlivosti pro hlavní
cílové parametry účinnosti byly také vyhodnoceny u populace splňujících protokol qualified, PQpopulace ITT a podporují noninferioritu kombinace PC oproti GC.

PFS a výskyt celkové odpovědi byly podobné v obou ramenech léčby: medián PFS byl 4,měsíců pro pemetrexed v kombinaci s cisplatinou oproti 5,1 měsíců pro gemcitabin v
kombinaci s cisplatinou odpovědi byla 30,6% CI 25,0-31,4hodnocením
Analýza vlivu histologického původu NSCLC na OSprokázala klinicky významné rozdíly
mezi jednotlivými histologickými typy, viz níže uvedená tabulka.

Tabulka 7. Účinnost kombinace pemetrexedu + cisplatina oproti kombinaci gemcitabin
+ cisplatina v první linii NSCLC – ITT populace a histologické podskupiny.

ITT populace a
histologické
podskupiny
Medián celkové doby přežití v měsících
Adjustovaný
poměr rizik

Superiorita
hodnota p Pemetrexed +
Cisplatina
Gemcitabine +
Cisplatina
ITT populace
10,n=862 10,n=863 0,94a
0,Adenokarcinom
12,n=436 10,n=411 0,0,


ITT populace a
histologické
podskupiny
Medián celkové doby přežití v měsících
Adjustovaný
poměr rizik

Superiorita
hodnota p Pemetrexed +
Cisplatina
Gemcitabine +
Cisplatina
Velkobuněčný
10,n=76 6,n=77 0,0,Jiný
8,n=106 9,n=146 1,0,Dlaždicobuněčn
ý 9,n=244 10,n=229 1,0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = záměr léčit; n = celková velikost souboru.
a Statisticky významné pro noninferioritu, s celkovým intervalem spolehlivosti pro HR
dostatečně pod hranicí noninferiority 1,17645
Kaplan – Meierova křivka celkové doby přežití podle histologického typu


Zkratky: PC = pemetrexed + cisplatina; GC = gemcitabin + cisplatina

V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly týkající
se bezpečnostního profilu přípravku pemetrexed v kombinaci s cisplatinou.

U pacientů léčených přípravkem pemetrexed v kombinaci s cisplatinou byl zapotřebí menší
počet transfúzí p<0,001počet podání erytropoetinu/darbopoetinu
NSCLC, udržovací léčba

JMEN
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3 kontrolovaná placebem
srovnávala účinnost a bezpečnost udržovací léčby pemetrexedem spolu s nejlepší možnou
podpůrnou léčbou s lokálně pokročilým nedošlo k progresi po 4 cyklech terapie první linie dvojkombinací obsahující cisplatinu nebo
karboplatinu v kombinaci s gemcitabinem, paklitaxelem nebo docetaxelem. Kombinovaná
léčba obsahující v první linii v dvojkombinaci pemetrexed nebyla zahrnuta. Všichni pacienti
účastnící se této studie měli ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1. Udržovací léčba byla
pacientům podávána do progrese nemoci. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby
randomizace po dokončení

podaných pacientům byla 5 cyklů udržovací léčby přípravku pemetrexed a 3,5 cyklů
podávání placeba. Celkem 213 pacientů ≥ 10 cyklů léčby pemetrexedem.

Studie dosáhla svého primárního cílového parametru a prokázala statisticky významné
zlepšení PFS v léčebné skupině pemetrexedu versus léčebná skupina placeba nezávisle hodnocená populace, medián 4,0 měsíce, resp. 2,0 měsíce95% CI: 0.,9-0,73, p < 0,00001hodnocení PFS ze strany zkoušejících. Medián celkové doby přežití populaci skupině placeba, poměr rizik = 0,79
V souladu s dalšími studiemi pemetrexedu byl ve studii JMEN pozorován rozdíl v účinnosti
s ohledem na histologii NSCLC.
U pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk
histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk v léčebném rameni pemetrexedu a 10,3 měsíce v léčebném rameni placeba 0,70, 95% CI: 0,56-0,88, p=0,002Střední doba OS včetně indukční fáze byla u pacientů s NSCLC jiného histologického typu,
než predominantně z dlaždicových buněk 18,6 měsíců ve skupině pemetrexedu a 13,měsíců ve skupině placeba
U pacientů s karcinomem histologického typu z dlaždicových buněk nenaznačují výsledky
PFS a OS výhodu léčby pemetrexedem oproti placebu.

V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly
v bezpečnostním profilu pemetrexedu.

JMEN: Kaplan - Meierova křivka doby přežití bez progrese přežití dlaždicových buněk, užívajících pemetrexed versus placebo




PARAMOUNT
Mutlicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze pemetrexedem plus BSC lokálně pokročilým histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk, u kterých nedošlo k progresi


onemocnění po 4 cyklech první linie léčby dvojkombinací pemetrexedu a cisplatiny. Z
celkového počtu 939 pacientů léčených indukcí pemetrexedem s cisplatinou, bylo pacientů randomizováno na udržovací léčbu pemetrexedem nebo placebem.
Z randomizovaných pacientů mělo 44,9% úplnou/částečnou odpověď a u 51,9 % došlo ke
stabilizaci onemocnění po indukci pemetrexedem s cisplatinou. Pacienti, kteří byli
randomizováni k udržovací léčbě, museli mít výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1. Medián
doby od začátku indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou do začátku udržovací léčby byl
2,96 měsíce jak ve skupině s pemetrexedem, tak ve skupině s placebem. Randomizovaní
pacienti dostávali udržovací léčbu do doby progrese onemocnění. Účinnost a bezpečnost
byly měřeny od doby randomizace po ukončení prvoliniové hodnoty počtu cyklů podaných pacientům byly 4 cykly léčby přípravkem pemetrexed a cykly placeba. Celkem dokončilo ≥6 cyklů udržovací léčby pemetrexedem 169 pacientů

Studie dosáhla svého primárního cílového parametru a prokázala statisticky významné
zlepšení PFS v ramenu s pemetrexedem v porovnání s placebovým ramenem nezávisle hodnocená populace, medián 3,9 měsíců - pemetrexed a 2,6 měsíců - placebopotvrdilo nálezy z hodnocení PFS zkoušejícími. Pro randomizované pacienty byl, měřeno od
zahájení první linie indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou, medián PFS stanovený
zkoušejícím 6,9 měsíců ve skupině s pemetrexedem a 5,6 měsíce ve skupině s placebem

Po indukci pemetrexedem s cisplatinou než placebo z hlediska celkového přežití rizik = 0,78, 95% CI = 0,64-0,96, p = 0,0195přežití provedena, bylo ve skupině s pemetrexedem 28,7% pacientů naživu nebo byl ztracen
kontakt s těmito pacienty oproti 21,7% pacientům ve skupině s placebem. Relativní léčebný
účinek pemetrexedu byl napříč podskupinami ECOG PS, kuřáckého stavu, pohlaví, histologie a věkutomu, který byl pozorován v neadjustovaných analýzách OS a PFS.

Jedno a 2letá četnost přežití pacientů s pemetrexedem byla 58 % a 32 % dle uvedeného
pořadí, při porovnáni s 45 % a 21 % u pacientů s placebem. Od začátku indukční léčby
pemetrexedem s cisplatinou v první linii byl medián OS pacientů 16,9 měsíce u ramene s a
14,0 měsíců u skupiny s placebem pacientů, kteří dostali postudijní léčbu bylo 64,3 % u pemetrexedu a 71,7 % u placeba.

PARAMOUNT: Kaplan - Meierova křivka doby přežití bez progrese dobypřežití z dlaždicových buněk, pokračujících v udržovací léčbě pemetrexedem versus placebem





Bezpečnostní profily udržovací léčby pemetrexedem ze dvou klinických hodnocení JMEN a
PARAMOUNT byly podobné.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
referenčním léčivým přípravkem obsahujícím pemetrexed u jedné nebo více podskupin
pediatrické populace v souladu ve schválené indikací 4.2
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu po jeho podání v monoterapii byly hodnoceny u
426 pacientů s různými maligními solidními tumory, kterým byl lék podáván v dávkách od
0,2 do 838 mg/m2 infuzí po dobu 10 minut.

Distribuce
Distribuční objem pemetrexedu v ustáleném stavu činil 9 l/m2. Studie in vitro ukazují, že
pemetrexed se přibližně z 81 % váže na plazmatické proteiny. Různý stupeň poruchy funkce
ledvin nevede k významnému ovlivnění této vazby.

Biotransformace
Pemetrexed podstupuje v omezené míře metabolismus v játrech.

Vylučování
Pemetrexed se primárně vylučuje močí, přičemž 70–90 % podané dávky se odstraní močí v
nezměněné formě během prvních 24 hodin po jeho podání. Studie in vitro naznačují, že
pemetrexed je aktivně vylučován pomocí OAT3 systémová clearance pemetrexedu je 91,8 ml/min a eliminační poločas plazmy je 3,5 hodin u
pacientů s normální funkcí ledvin mezi pacienty je střední, a to 19,3 %.

Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu nejsou ovlivněny souběžně podanou cisplatinou.
Suplementace kyselinou listovou perorálně a vitaminem B12 intramuskulárně neovlivňuje
farmakokinetiku pemetrexedu.

Linearita/nelinearita
Celková systémová expozice rostou úměrně s dávkou. Farmakokinetika pemetrexedu je konzistentní během několika
léčebných cyklů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Podání pemetrexedu březím myším vedlo ke snížení viability plodů, ke snížení hmotnosti
plodů, neúplné osifikaci některých kosterních struktur a rozštěpu patra.

Podání pemetrexedu samcům myší vedlo k reprodukční toxicitě charakterizované snížením
fertility a testikulární atrofií. V devítiměsíční studii provedené na bíglech s použitím
intravenózní bolusové injekce byl pozorován nález na varlatech seminiferní výstelkyFertilita žen nebyla studována.

Pemetrexed nebyl mutagenní in vitro ani u testu chromozomální aberace na buňkách ovarií
čínských křečků ani u Amesova testu. V mikronukleárním testu in vivo u myši bylo
prokázáno, že pemetrexed je klastogenní.



Studie hodnotící kancerogenní potenciál pemetrexedu nebyly provedeny.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol Kyselina chlorovodíková Trometamol
6.2 Inkompatibility

Pemetrexed je fyzikálně inkompatibilní s ředidly obsahujícími kalcium, jako je laktátový
Ringerův roztok a Ringerův roztok. Jiné studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto
nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

Pemetrexed Fresenius Kabi obsahuje pomocnou látku trometamol. Trometamol je
inkompatibilní s cisplatinou, což vede k rozkladu cisplatiny. Tento léčivý přípravek nesmí
být mísen s jinými léčivými přípravky. Po podání přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi musí
být intravenózní linky propláchnuty.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená lahvička
roky.

Rekonstituované a infuzní roztoky
Pokud je přípravek Pemetrex Fresenius Kabi připraven podle návodu, neobsahují
rekonstituované a infuzní roztoky žádné antimikrobiální konzervační látky. Chemická a
fyzikální stabilita po otevření před použitím připraveného rekonstituovaného roztoku byla
prokázána na dobu 24 hodin při uchování v chladu.
Chemická a fyzikální stabilita infuzního roztoku pemetrexedu po otevření před použitím byla
prokázána na dobu 21 dní při uchování v chladu a 7 dní při uchovávání při 25 °C .
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě,
doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti
uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C –8 °C, pokud
ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě
6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční průhledná, bezbarvá lahvička ze skla třídy I, uzavřená 20 mm chlorobutylovou
pryžovou zátkou, hliníkovým uzávěrem a modrým odtrhovacím víčkem, obsahující 500 mg pemetrexedu.

Balení: 1 lahvička

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním



− Při rekonstituci a dalším ředění pemetrexedu k podání intravenózní infuze používejte
aseptickou techniku.

− Vypočtěte dávku a počet potřebných injekčních lahviček přípravku Pemetrexed
Fresenius Kabi. Injekční lahvička obsahuje větší množství pemetrexedu, které zaručí
podání dané dávky.

− Rekonstituujte obsah 500mg injekční lahvičky s 20 ml 5% intravenózní infuzí glukózy,
čímž vznikne roztok obsahující 25 mg/ml pemetrexedu. Pohybujte jemným krouživým
pohybem každou injekční lahvičkou, dokud se prášek zcela nerozpustí. Výsledný roztok
je čirý a jeho barva kolísá od bezbarvé po žlutou nebo žlutozelenou, aniž by byla
narušena jeho kvalita. pH rekonstituovaného roztoku se pohybuje mezi 6,6 až 7,8. Je
potřebné další ředění.

− Náležitý objem rekonstituovaného roztoku pemetrexedu musí být dále naředěn na ml s 5% intravenózní infuzí glukózy a podá se intravenózní infuzí po dobu 10 minut.

− Infuzní roztoky pemetrexedu, které jsou připravené podle návodu, jsou kompatibilní
s polyvinylchloridovými a polyolefinovými infuzními sety a infuzními vaky.

− Léčivé přípravky pro parenterální použití se musí před podáním vizuálně zkontrolovat,
zda neobsahují pevné částice a nedošlo ke změně barvy. Jestliže zpozorujete pevné
částice, přípravek nepodávejte.

− Roztok pemetrexedu je určen pouze na jedno použití. Veškerý nepoužitý léčivý
přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Bezpečnostní opatření při přípravě a podání
Tak jako i u jiných potenciálně toxických protinádorových látek je nutné udržovat pozornost
při zacházení s infuzním roztokem pemetrexedu a při jeho přípravě. Doporučuje se používat
ochranné rukavice. Pokud dojde ke kontaktu roztoku pemetrexedu s kůží, umyjte kůži ihned
a důkladně mýdlem a vodou. Pokud dojde ke kontaktu roztoku pemetrexedu se sliznicemi,
opláchněte je důkladně vodou. Těhotné ženy se musí vyhnout kontaktu s cytostatiky.
Pemetrexed není zpuchýřující látka. V případě extravazálního podání neexistuje specifické
antidotum. Bylo popsáno několik případů extravazálního podání pemetrexedu, které
hodnotící lékař nepovažoval za závažné. Extravazální podání se léčí místními standardními
postupy jako u jiných nezpuchýřujících látek.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Else-Kröner-Straße 61352 Bad Homburg v.d.Höhe
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/16/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. července


Datum posledního prodloužení registrace: 21.04.

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.




















































1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pemetrexed Fresenius Kabi 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje pemetrexedum 25 mg.

Jedna injekční lahvička se 4 ml koncentrátu obsahuje pemetrexedum 100 mg.
Jedna injekční lahvička s 20 ml koncentrátu obsahuje pemetrexedum 500 mg.
Jedna injekční lahvička se 40 ml koncentrátu obsahuje pemetrexedum 1000 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna injekční lahvička se 4 ml koncentrátu obsahuje 964 mg hydroxypropylbetadexu.
Jedna injekční lahvička s 20 ml koncentrátu obsahuje 4820 mg hydroxypropylbetadexu.
Jedna injekční lahvička se 40 ml koncentrátu obsahuje 9640 mg hydroxypropylbetadexu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok
Koncentrát je bezbarvý až světle žlutý nebo žlutozelený roztok.

pH je v rozmezí 6,8 až 7,8.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Maligní mezoteliom pleury
Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi je v kombinaci s cisplatinou indikován k léčbě
pacientů bez předchozí chemoterapie s neresekovatelným maligním mezoteliomem pleury.

Nemalobuněčný karcinom plic
Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi je v kombinaci s cisplatinou indikován v první linii k
léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic
jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk
Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi je indikován jako monoterapie k udržovací léčbě
lokálně pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic jiného
histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk u pacientů, u kterých po
chemoterapii založené na platině nedošlo k bezprostřední progresi onemocnění. 5.1
Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi je indikován ve druhé linii jako monoterapie k léčbě
pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic
jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk

4.2 Dávkování a způsob podání



Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi smí být podáván pouze pod dohledem lékaře s
kvalifikací pro používání protinádorové chemoterapie.
Dávkování

Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi v kombinaci s cisplatinou
Doporučená dávka přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi je 500 mg/m2 plochy plochy
povrchu těla první den každého 21denního cyklu. Doporučená dávka cisplatiny je 75 mg/m2 BSA, podaná
infuzí během dvou hodin přibližně 30 minut po ukončení infuze pemetrexedu první den
každého 21denního cyklu. Před podáním cisplatiny, případně i po jejím podání musejí
pacienti dostávat přiměřenou antiemetickou terapii a hydrataci dávkování cisplatiny - v souhrnu údajů o přípravku pro přípravky s obsahem cisplatiny
Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi v monoterapii
U pacientů léčených kvůli nemalobuněčnému karcinomu plic po předcházející chemoterapii
je doporučená dávka přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi je 500 mg/m2 BSA podávaná
jako intravenózní infuze po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu.

Režim premedikace
Ke snížení výskytu a závažnosti kožních reakcí se podá kortikosteroid den před podáním
pemetrexedu, v den jeho podání a den po jeho podání. Kortikoid má být ekvivalentní 4 mg
dexamethasonu podávanému perorálně 2x denně
Ke snížení toxicity musí pacienti léčení pemetrexedem dostávat rovněž vitaminovou
suplementaci multivitaminy s obsahem kyseliny listové první dávkou pemetrexedu se musí podat nejméně pět dávek kyseliny listové a její podávání
musí pokračovat v průběhu celé léčby a po dobu 21 dní po poslední dávce pemetrexedu.
Pacienti musejí rovněž dostat intramuskulární injekci vitaminu B12 týdnu před první dávkou pemetrexedu a poté jednou za každé tři cykly. Další injekce
vitaminu B12 se mohou podávat ve stejný den jako pemetrexed.

Monitorování
Pacienti používající pemetrexed musejí mít před každou dávkou monitorovaný celý krevní
obraz, včetně diferenciálního počtu leukocytů u a počtu trombocytů. Před každým podáním
chemoterapie musí být provedeno biochemické vyšetření krve za účelem vyhodnocení
funkce ledvin a jater. Před zahájením každého cyklu chemoterapie je nutné, aby pacienti měli
následující výsledky vyšetření: absolutní počet neutrofilů musí být ≥ 1500 buněk/mm3 a
počet trombocytů musí být ≥ 100 000 buněk/mm3.
Clearance kreatininu musí být ≥ 45 ml/min.

Celkový bilirubin musí být ≤ 1,5násobek horní hranice normálních hodnot. Alkalická
fosfatáza postižení jater tumorem jsou akceptovatelné hodnoty alkalické fosfatázy, AST a ALT ≤
5násobek horní hranice normálních hodnot.

Úprava dávek
Úprava dávky při zahájení následného cyklu se provede na základě krevního obrazu v době
nejhlubšího poklesu nebo na základě maximální nehematologické toxicity zjištěné v
předchozím cyklu terapie. Léčbu lze odložit, aby byl dostatek času k úpravě. Po úpravě se
pacienti léčí podle pokynů uvedených v tabulce 1, 2 a 3, které se použijí v případě podávání
přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi v monoterapii nebo v kombinaci s cisplatinou.

Tabulka 1 – Úprava dávek pro pemetrexed – hematologické toxicity


Absolutní počet neutrofilů v době nejhlubšího poklesu
< 500/mm3 a počet trombocytů v době
nejhlubšího poklesu ≥ 50 000/mm75 % předchozí dávky Počet trombocytů v době nejhlubšího poklesu
< 50 000/mm3 bez ohledu na absolutní počet
neutrofilů v době nejhlubšího poklesu
75 % předchozí dávky Počet trombocytů v době nejhlubšího poklesu
< 50 000/mm3 s krváceníma bez ohledu na
absolutní počet neutrofilů v době nejhlubšího
poklesu
50 % předchozí dávky adle obecných kritérií toxicity definice CTC krvácení ≥ stupeň 2.

Pokud u pacientů dojde k rozvoji nehematologické toxicity ≥ stupně 3 neurotoxicityhodnoty nižší nebo stejné, jako byly hodnoty před léčbou. Léčba se zahájí podle pokynů
uvedených v tabulce 2.

Tabulka 2 - Úprava dávek pro přípravek pemetrexed – nehematologické toxicitya, b
Dávka pemetrexedu
Dávka cisplatiny
Jakákoli toxicita stupně 3 nebo s výjimkou mukozitidy
75 % předchozí dávky 75 % předchozí dávky
Jakýkoli průjem s nutností
hospitalizace stupeňMukozitida stupně 3 nebo 4 50 % předchozí dávky 100 % předchozí dávky
aObecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute bS výjimkou neurotoxicity

V případě neurotoxicity je doporučená úprava dávky pro přípravek Pemetrexed Fresenius
Kabi a cisplatinu uvedena v tabulce 3. Pokud se vyskytnou projevy neurotoxicity stupně nebo 4, musejí pacienti léčbu přerušit.

Tabulka 3 - Úprava dávek pro pemetrexed – neurotoxicita
Stupeň toxicity dle CTCa Dávka pemetrexedu - 1 100 % předchozí dávky 100 % předchozí dávky
100 % předchozí dávky 50 % předchozí dávky
aObecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute
Léčba přípravkem Pemetrexed Fresenius Kabi musí být přerušena, pokud se u pacienta
vyskytnou jakékoli projevy hematologické nebo nehematologické toxicity stupně 3 nebo po 2 sníženích dávky nebo ihned, pokud se vyskytnou projevy neurotoxicity stupně 3 nebo 4.

Speciální populace
Starší pacienti
V klinických studiích nebyly žádné známky, že by pacienti ve věku 65 let nebo starší měli
zvýšené riziko nežádoucích účinků v porovnání s pacienty do 65 let. Není nutné žádné
snížení dávky, kromě případů, kdy je toto snížení nezbytné pro všechny pacienty.



Pediatrická populace
Použití přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi u maligního mezoteliomu pleury a
nemalobuněčného karcinomu plic není u pediatrické populace relevantní.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
metodou clearance Tc99m-DPTA v séru
Pemetrexed se primárně vylučuje v nezměněné formě ledvinami. V klinických studiích
nebyla u pacientů s clearance kreatininu ≥ 45 ml/min zapotřebí žádná úprava dávky, kromě
úprav doporučovaných pro všechny pacienty. Údaje o použití pemetrexedu u pacientů s
clearance kreatininu pod 45 ml/min jsou nedostatečné, a proto se u těchto pacientů používání
pemetrexedu nedoporučuje
Pacienti s poruchou funkce jater
Nebyl zjištěn žádný vztah mezi AST farmakokinetikou pemetrexedu. Nicméně, pacienti s poruchou funkce jater a bilirubinem >
1,5 x vyšším, než je horní hranice normální hodnoty nebo aminotransferázami > 3,0 x
vyššími, než je horní hranice normálních hodnot vyššími, než je horní hranice normálních hodnot specificky studováni.

Způsob podání

Pemetrexed Fresenius Kabi je určen k intravenóznímu podání. Pemetrexed Fresenius Kabo
se podává jako intravenózní infuze po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu.

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s přípravkem Pemetrexed Fresenius Kabi
nebo před jeho podáním a pokyny pro rekonstituci a naředění Pemetrexedu Fresenius Kabi
před jeho podáním, viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kojení
Současné podání vakcíny proti žluté zimnici
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pemetrexed může potlačit funkci kostní dřeně, která se manifestuje jako neutropenie,
trombocytopenie a anémie představuje obvykle toxicitu, která limituje velikost použité dávky. Pacienti musejí být
během léčby sledováni z hlediska myelosuprese a pemetrexed se nesmí podat do doby, než
se absolutní počet neutrofilů nevrátí na hodnoty ≥ 1500 buněk/mm3 a počet trombocytů se
nevrátí na hodnoty ≥ 100 000 buněk/mm3. Úprava dávek v následujících cyklech je dána
hodnotami absolutního počtu neutrofilů v době nejhlubšího poklesu, počtu trombocytů a
maximální nehematologickou toxicitou pozorovanou v předchozím cyklu
Pokud byla před léčbou podávána kyselina listová a vitamin B12, byla hlášena menší toxicita
a snížení hematologické a nehematologické toxicity stupně 3 nebo 4, jako je neutropenie,
febrilní neutropenie a infekce s neutropenií stupně 3 nebo 4. Proto musejí být všichni
pacienti léčení pemetrexedem poučeni, aby užívali kyselinu listovou a vitamin B12 jako
profylaktické opatření ke snížení toxicity související s léčbou


U pacientů, kteří nedostávali před léčbou kortikosteroid, byly popsány kožní reakce.
Podávání dexamethasonu může snížit výskyt a závažnost kožních reakcí
Nebyl studován dostatečný počet pacientů s clearance kreatininu pod 45 ml/min. Proto se
nedoporučuje používat pemetrexed u pacientů s clearance kreatininu < 45 ml/min 4.2
Pacienti s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí se májí vyvarovat užívání nesteroidních protizánětlivých přípravků ibuprofen a kyselina acetylsalicylová den jeho podání a dva dny po podání pemetrexedu
U pacientů s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí, u kterých je terapie pemetrexedem
vhodná, má být přerušeno užívání NSAID s dlouhým eliminačním poločasem nejméně pět
dnů před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a nejméně dva dny po podání
pemetrexedu
V souvislosti s podáváním pemetrexedu samotného nebo v kombinaci s jinými
chemoterapeutiky byly hlášeny závažné renální příhody, včetně akutního selhání ledvin. U
mnoha pacientů, u kterých k renálním příhodám došlo, existovaly rizikové faktory pro rozvoj
těchto příhod, včetně dehydratace, preexistující hypertenze nebo diabetes mellitus. Po
uvedení přípravku na trh byly při podávání pemetrexedu samostatně nebo společně s jinými
chemoterapeutickými přípravky hlášeny také nefrogenní diabetes insipidus a renální
tubulární nekróza. Většina těchto příhod odezněla po vysazení pemetrexedu. Pacienty je
třeba pravidelně kontrolovat s ohledem na možnou akutní tubulární nekrózu, pokles
renálních funkcí a známky a příznaky nefrogenního diabetes insipidus
Efekt tekutiny ve třetím prostoru, jako je pleurální výpotek nebo ascites, na pemetrexed není
zcela stanoven. Klinická studie fáze 2 s pemetrexedem u 31 pacienta se solidním tumorem a
se stabilním výpotkem ve třetím prostoru neprokázala žádný rozdíl v plazmatických
koncentracích normalizovaných podle dávky a v clearance pemetrexedu oproti pacientům
bez přítomnosti tekutiny v třetím prostoru. Proto je vhodné před začátkem léčby
pemetrexedem zvážit drenáž tekutiny z třetího prostoru, ale nemusí to být nutné. V důsledku
gastrointestinální toxicity pemetrexedu podávaného v kombinaci s cisplatinou byly popsány
případy vážné dehydratace. Proto mají pacienti dostávat přiměřenou antiemetickou terapii a
odpovídající hydrataci před podáním a případně i po podání medikace.

V průběhu klinických studií s pemetrexedem byly méně často hlášeny závažné
kardiovaskulární příhody, zahrnující infarkt myokardu a cerebrovaskulární příhody obvykle,
když byl pemetrexed podáván v kombinaci s dalšími cytostatiky. Většina pacientů, u kterých
byly tyto příhody pozorovány, měla preexistující kardiovaskulární rizikové faktory 4.8
Pokles imunity je častým jevem u pacientů s onkologickým onemocněním. Proto se současné
používání živých oslabených vakcín nedoporučuje
Pemetrexed může mít geneticky škodlivé účinky. Pohlavně zralým mužům se doporučuje,
aby během léčby a až 3 měsíců po jejím ukončení nepočali dítě. Doporučuje se používat
antikoncepční metody nebo abstinenci. Vzhledem k možnosti, že by pemetrexed způsobil
ireverzibilní neplodnost, se mužům doporučuje, aby před zahájením léčby vyhledali
konzultaci o možnosti uchování spermatu.

Ženy ve fertilním věku musejí během léčby pemetrexedem a 6 měsíců po jejím ukončení
používat účinnou antikoncepční metodu
U pacientů léčených ozařováním před léčbou, v průběhu nebo následovně po léčbě


pemetrexedem byly hlášeny případy postradiační pneumonitidy. Těmto pacientům má být
věnována zvýšená pozornost a opatrnost je také zapotřebí při použití dalších
radiosenzibilizujících látek.

Byly hlášeny případy kožní reakce v místě předchozího ozařování pacientů ozařovaných před delší dobou – před týdny až roky.

U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin může dojít ke kumulaci
cyklodextrinů.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pemetrexed se vylučuje hlavně ledvinami v nezměněné formě, a to tubulární sekrecí a v
menším rozsahu glomerulární filtrací. Souběžné podávání nefrotoxických léků aminoglykosidy, kličková diuretika, sloučeniny platiny, cyklosporinclearance pemetrexedu. Tato kombinace se musí používat s opatrností. Pokud je to nutné, má
být pečlivě monitorována clearance kreatininu.
Souběžné podávání látek, které se rovněž vylučují tubulární sekrecí penicilinpemetrexedem je zapotřebí zvýšené opatrnosti. Pokud je to nutné, má být pečlivě
monitorována clearance kreatininu.

U pacientů s normální renální funkcí dávky nesteroidních protizánětlivých přípravků denněpemetrexedu a tím zvýšit výskyt nežádoucích účinků. Proto je zapotřebí při současném
podávání vyšších dávek NSAID nebo kyseliny acetylsalicylové společně s pemetrexedem u
pacientů s normální renální funkcí
Pacienti s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí nebo s vyššími dávkami kyseliny acetylsalicylové 2 dny před podáním pemetrexedu, v den
jeho podání a 2 dny po podání pemetrexedu
Jelikož nejsou k dispozici údaje o potenciální interakci mezi pemetrexedem a NSAID s
delším poločasem, jako je piroxikam a rofekoxib, je potřebné jejich podávání u pacientů s
lehkou až středně těžkou renální insuficiencí přerušit nejméně 5 dní před podáním
pemetrexedu, v den jeho podání a nejméně 2 dny po podání pemetrexedu Pokud je současné podávání NSAID nezbytné, mají být pacienti důkladně monitorováni z
hlediska toxicity, zejména myelosuprese a gastrointestinální toxicity.

Pemetrexed prochází omezeným jaterním metabolismem. Výsledky studií in vitro s lidskými
jaterními mikrozomy ukázaly, že nelze předpovědět, zda pemetrexed způsobí klinicky
významnou inhibici metabolické clearance léků metabolizovaných CYP3A, CYP2D6,
CYP2C9 a CYP1A2.

Interakce běžné u všech cytotoxických látek
Vzhledem ke zvýšenému riziku trombózy u pacientů s maligním onemocněním je časté
používání antikoagulační léčby. Vysoká intraindividuální variabilita koagulačního stavu při
těchto chorobách a možnost interakce mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou
chemoterapií vyžaduje zvýšenou frekvenci monitorování INR Ratio
Kontraindikované souběžné používání
Vakcína proti žluté zimnici: riziko fatálního generalizovaného vakcinačního onemocnění bod 4.3


Nedoporučené současné používání
Živé atenuované vakcíny kontraindikovánozvýšeno u osob s již existujícím poklesem imunity způsobeným základním onemocněním.
Kde je to možné, použijte inaktivované vakcíny
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a u žen
Pemetrexed může mít geneticky škodlivé účinky. Ženy ve fertilním věku musí v průběhu
léčby pemetrexedem a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci.
Pohlavně zralým mužům se doporučuje používaní účinných antikoncepčních metod a
nedoporučuje se, aby během léčby a až 3 měsíce po jejím ukončení počali dítě.

Těhotenství
Neexistují údaje o použití pemetrexedu u těhotných žen, avšak je podezření, že pemetrexed
tak jako ostatní antimetabolity způsobuje vážné vrozené vady, pokud je podáván v
těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu nesmí používat v těhotenství, pokud to není jednoznačně nezbytné a po pečlivém zvážení
potřeby léčby u matky a rizika pro plod
Kojení
Není známo, zda se pemetrexed vylučuje do lidského mateřského mléka a nežádoucí účinky
u kojeného dítěte nelze vyloučit. Při léčbě pemetrexedem musí být kojení přerušeno 4.3
Fertilita
Vzhledem k možnosti způsobit léčbou pemetrexedem ireverzibilní neplodnost se mužům
doporučuje, aby před zahájením léčby vyhledali konzultaci o možnosti uchování spermatu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Bylo však
popsáno, že pemetrexed může způsobovat únavu. Pacienti proto mají být upozorněni, aby
neřídili nebo neobsluhovali stroje v případě, že se tento nežádoucí účinek objeví.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v souvislosti s pemetrexedem používaným ať už v
monoterapii nebo v kombinaci jsou útlum kostní dřeně, manifestující se jako anémie,
neutropenie, leukopenie, trombocytopenie; a gastrointestinální toxicita, manifestující se jako
anorexie, nauzea, zvracení, průjem, zácpa, faryngitida, mukozitida a stomatitida. Další
nežádoucí účinky zahrnují renální toxicitu, zvýšení hladin aminotransferáz, alopecii, únavu,
dehydrataci, vyrážku, infekci/sepsi a neuropatii. Mezi vzácné nežádoucí účinky patří
Stevensův-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
V tabulce 4 je uveden seznam nežádoucích účinků bez ohledu na možnou souvislost s
pemetrexedem podávaným buď jako monoterapie nebo v kombinaci s cisplatinou, z
pivotních registračních studií postmarketingového období.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny v systému tříd orgánových systémů podle databáze
MedDRA. Frekvence nežádoucích účinků je definována následovně:


velmi časté určit
Tabulka 4. Frekvence nežádoucích účinků všech stupňů bez ohledu na možnou
souvislost z pivotních registračních studií: JMEI cisplatina versus cisplatinapodpůrná péče versus placebo plus nejlepší podpůrná péčeobdobí.
Třídy
orgánových
systémů
Velni časté

Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Infekce a
infestace
infekcea
faryngitida
sepseb dermo-
hypodermitida

Poruchy krve a
lymfatického
systému
neutropenie
leukopenie
snížený
hemoglobin
febrilní
neutropenie
pokles počtu
trombocytů
pancytopenie autoimunitní
hemolytická
anémie

Poruchy
imunitního
systému
hypersenzitivita anafylaktický
šok

Poruchy
metabolismu a
výživy
dehydratace
Poruchy
nervového
systému
porucha chuti
periferní
motorická
neuropatie
periferní
senzorická
neuropatie
závrať
cerebrovaskulár
ní příhoda
ischemická
cévní mozková
příhoda
intrakraniální
krvácení

Poruchy oka konjunktivitida
suché oko
zvýšené slzení
suchá
keratokonjunkti
vitida
edém očního
víčka
onemocnění
očního povrchu

Srdeční
poruchy
srdeční selhání
arytmie
angina pectoris
infarkt
myokardu
onemocnění
koronárních cév
supraventrikulá
rní arytmie

Cévní poruchy periferní
ischemie c

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
plicní embolie
intersticiální
pneumonitidab,d

Gastrointestinál
ní poruchy
stomatitida
anorexie
zvracení
průjem
dyspepsie
zácpa
bolest břicha

rektální
krvácení
gastrointestinál
ní krvácení



nauzea

intestinální
perforace
ezofagitida
kolitida e
Poruchy jater a
žlučových cest
zvýšená
alaninaminotra
nsferáza
zvýšená
aspartátaminotr
ansferáza
hepatitida
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
vyrážka
odlupování
kůže
hyperpigmentac
e
pruritus
erythema
multiforme
alopecie
kopřivka

erytém

Stevensův-
Johnsonův
syndromb
toxická
epidermální
nekrolýzab
pemfigoid
bulózní
dermatitida
získaná bulózní
epidermolýza
erytematózní
edémf
pseudocelu-
litida
dermatitida
ekzém
prurigo

Poruchy ledvin
a močových
cest
snížená
clearance
kreatininu
zvýšený sérový
kreatinine
renální selhání
snížená
glomerulární
filtrace
nefrogenní
diabetes
insipidus
renální
tubulární
nekróza
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
únava

pyrexie
bolest
edém
bolest na hrudi
zánět sliznice

Vyšetření zvýšená
gammaglutamyl
transferáza

Poranění,
otravy a
procedurální
komplikace
radiační
ezofagitida
radiační
pneumonitida
radiační recall
fenomén

a s neutropenií a bez neutropenie
b v některých případech fatální
c někdy vedoucí k nekróze končetin
d s respirační insuficiencí
e pozorováno pouze v kombinaci s cisplatinou
f převážně dolních končetin

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.
Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme
zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím
národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování



K popsaným symptomům předávkování patří neutropenie, anémie, trombocytopenie,
mukozitida, senzorická polyneuropatie a vyrážka. K předpokládaným komplikacím
předávkování patří útlum kostní dřeně, který se manifestuje neutropenií, trombocytopenií a
anémií. Kromě toho lze pozorovat infekce s horečkou nebo bez ní, průjema/nebo mukozitidu.
V případě podezření na předávkování musí být u pacientů sledován krevní obraz a pacienti
mají dostávat podle potřeby podpůrnou léčbu. V léčbě předávkování pemetrexedem se má
zvážit podávání kalcium-folinátu nebo kyseliny folinové.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, analoga kyseliny listové, ATC kód: L01BA
Pemetrexed je tzv. „multi-targeted“ antifolikum, protinádorová látka působící narušení
několika klíčových metabolických procesů závislých na kyselině listové, které jsou nezbytné
pro replikaci buněk.

Studie in vitro prokázaly, že pemetrexed se chová jako „multi-targeted“ antifolikum tím, že
inhibuje thymidylátsyntázu formyltransferázu thymidinu a purinových nukleotidů de novo. Pemetrexed je transportován do buněk
redukovaným nosičem folátu a membránovým folátovým vazebným proteinovým
transportním systémem. Jakmile je pemetrexed v buňce, přeměňuje se rychle a efektivně na
polyglutamátové formy pomocí enzymu folylpolyglutamátsyntetáza. Polyglutamátové formy
se zadržují v buňkách a jsou ještě silnějšími inhibitory TS a GARFT. Polyglutamace je
proces závislý na čase a koncentraci, ke kterému dochází v nádorových buňkách a v menší
míře i v normálních tkáních.
Polyglutamátové metabolity mají zvýšený intracelulární poločas, což vede k protrahovanému
účinku léku v maligních buňkách.

Klinická účinnost
Mezoteliom
Studie EMPHACIS byla multicentrická, randomizovaná, jednoduše zaslepená studie fáze 3 s
pemetrexedem a cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním mezoteliomem pleury,
kteří dosud nepodstoupili chemoterapii. V této studii bylo prokázáno, že pacienti léčení
pemetrexedem a cisplatinou měli klinicky významnou výhodu mediánu přežití, trvající 2,měsíce v porovnání s pacienty léčenými cisplatinou v monoterapii.

Během studie byla k léčbě zavedena dlouhodobá suplementace nízkými dávkami kyseliny
listové a vitaminu B12 s cílem snížit toxicitu. Primární analýza této studie byla provedena na
populaci všech pacientů randomizovaně přidělených do léčebného ramene, kteří dostávali
hodnocený lék dostávali suplementaci kyselinou listovou a vitaminem B12 v průběhu celé léčebné kúry
hodnoceným lékem v následující tabulce níže:

Tabulka 5. Účinnost pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou oproti cisplatině u
pacientů s maligním mezoteliomem pleury
Randomizovaní a léčení
Pacienti
Plně suplementovaní
pacienti
Parametr účinnosti Pemetrexed/
cisplatina
Cisplatina

Pemetrexed/
cisplatina
C
isplatina

Medián celkového přežití

Log Rank hodnota pa 0,020 0,Medián doby do progrese tumoru 5,3,6,3,Log Rank hodnota pa 0,001 0,Doba do selhání léčby Log Rank hodnota pa 0,001 0,Výskyt celkové odpovědib 41,3 % 16,7 % 45,5 % 19,6 %
Fisherova přesná hodnota pa < 0,001 < 0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti
a hodnota p se týká srovnání mezi rameny
b V rameni pemetrexed/cisplatina, randomizovaní a léčení = 167
Statisticky významné zlepšení klinicky významných symptomů vyskytujících se při maligním mezoteliomu pleury v rameni s pemetrexedem/cisplatinou
pomocí škály symptomů karcinomu plic. Byly rovněž pozorovány statisticky významné
rozdíly v plicních funkčních testech. Oddělení mezi léčebnými rameny bylo dosaženo
zlepšením plicní funkce v rameni pemetrexed/cisplatina a zhoršením plicní funkce v čase u
kontrolního ramene.

Existují omezené údaje u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, léčených
pemetrexedem v monoterapii. Pemetrexed v dávce 500 mg/m2 byl studován jako lék
podávaný v monoterapii u 64 pacientů s maligním mezoteliomem pleury dosud neléčených
chemoterapií. Celkový výskyt odpovědi na léčbu byl 14,1 %.

NSCLC, léčba v druhé linii
V multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze 3 s pemetrexedem a docetaxelem u
pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po
předchozí chemoterapii byl prokázán medián doby přežití 8,3 měsíce u pacientů léčených
pemetrexedem docetaxelem nezahrnovala pemetrexed. Výsledky analýzy vlivu histologie NSCLC na celkové přežití
histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk adjustovaný HR=0,78; 95 CI=0,61-1,00, p=0,047histologickou strukturou z dlaždicových buněk HR=1,56; 95% CI =1,08- 2,26; p = 0,018pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly v bezpečnostním profilu pemetrexedu.

Omezené klinické údaje z jiného randomizovaného kontrolovaného klinického hodnocení
fáze 3 naznačují, že údaje o účinnosti pemetrexedu doba přežití bez progresedocetaxelem
Tabulka 6. Účinnost pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientů s NSCLC - ITT
populace
pemetrexed docetaxel
Doba přežití • Medián • 95% CI pro medián
• HR
• 95% CI pro HR
8,7,0,


pemetrexed docetaxel
• Hodnota p pro neinferioritu 0,Doba přežití bez progrese • Medián
• HR 2,2,0,97 Doba do selhání léčby • Medián
• HR 2,2,0,84 Odpověď • Výskyt odpovědi • Stabilní onemocnění 9,1 45,8,8 46,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; ITT = záměr léčit; n = celková
velikost populace

NSCLC, léčba v první linii

Multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze 3 s pemetrexedu a cisplatiny oproti
gemcitabinu s cisplatinou u pacientů bez předchozí chemoterapie s lokálně pokročilým nebo
metastazujícím prokázala, že pemetrexed v kombinaci s cisplatinou primárního cílového parametru a prokázal podobný klinický účinek jako gemcitabin v
kombinaci s cisplatinou
Primární analýza účinnosti byla založena na ITT populaci. Analýzy citlivosti pro hlavní
cílové parametry studie byly také vyhodnoceny u populace pacientů splňujících vstupní
kritéria protokolu souladu s analýzami populace ITT a podporují noninferioritu kombinace PC oproti GC.

PFS a výskyt celkové odpovědi byly podobné v obou ramenech léčby: medián PFS byl 4,měsíců pro pemetrexed v kombinaci s cisplatinou oproti 5,1 měsíců pro gemcitabin v
kombinaci s cisplatinou odpovědi byla 30,6% CI 25,0-31,4přezkoumáním
Analýza vlivu histologického původu NSCLC na OS prokázala klinicky významné rozdíly
mezi jednotlivými histologickými typy, viz níže uvedená tabulka.

Tabulka 7. Účinnost kombinace pemetrexed + cisplatina oproti kombinaci gemcitabin +
cisplatina v první linii NSCLC – ITT populace a histologické podskupiny.

ITT populace a
histologické
podskupiny
Medián celkové doby přežití v měsících
Adjustovaný
poměr rizik
Superiorita
hodnota p
pemetrexed + cisplatina gemcitabin + cisplatina
ITT populace
10,n=862 10,n=863 0,94a
0,Adenokarcinom
12,n=436 10,n=411 0,0,Velkobuněčný
10,n=76 6,n=77 0,0,

Jiný
8,n=106 9,n=146 1,0,Dlaždicobuněčný
9,n=244 10,n=229 1,0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = záměr léčit; n = celková velikost souboru.
a Statisticky významné pro noninferioritu, s celkovým intervalem spolehlivosti pro HR
dostatečně pod hranicí noninferiority 1,17645
Kaplan - Meierova křivka celkové doby přežití podle histologického typu

Zkratky: PC = pemetrexed+cisplatina; GC = gemcitabin+cisplatina
V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v
bezpečnostním profilu pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou.

U pacientů léčených pemetrexedem v kombinaci s cisplatinou byl zapotřebí menší počet
transfuzí p<0,001počet podání erytropoetinu/darbopoetinu p=0,021
NSCLC, udržovací léčba

JMEN
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3 kontrolovaná placebem
možnou podpůrnou léčbou pacientů s lokálně pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic terapie první linie dvojkombinací obsahující cisplatinu nebo karboplatinu v kombinaci s
gemcitabinem, paklitaxelem nebo docetaxelem. Kombinovaná léčba obsahující v první linii
v dvojkombinaci pemetrexed nebyla zahrnuta. Všichni pacienti účastnící se této studie měli
ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1. Udržovací léčba byla pacientům podávána do progrese
nemoci. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po dokončení terapie první linie. Medián počtu cyklů podaných pacientům byl 5 cyklů udržovací léčby
pemetrexedem a 3,5 cyklů podávání placeba. Celkem 213 pacientů
Studie dosáhla primárního cílového parametru a prokázala statisticky významné zlepšení
PFS ve skupině s pemetrexedem oproti skupině s placebem populace, medián 4,0 měsíce, resp. 2,0 měsíce0,00001strany zkoušejících. Medián celkové doby přežití 13,4 měsíců ve skupině s pemetrexedem a 10,6 měsíců ve skupině s placebem, poměr rizik =


0,79
V souladu s dalšími studiemi s pemetrexedem byl ve studii JMEN pozorován rozdíl v
účinnosti
s ohledem na histologii NSCLC. U pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než
predominantně z dlaždicových buněk doby přežití bez progrese placebem, poměr rizik = 0,47, 95% CI: 0,37-0,60, p= 0,00001. Medián celkové doby přežití
buněk placebem fáze byl u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových
buněk 18,6 měsíců ve skupině s pemetrexedem a 13,6 měsíců ve skupině s placebem rizik =0,71, 95% CI: 0,56-0,88, p=0,002
U pacientů s karcinomem histologického typu z dlaždicových buněk nenaznačují výsledky
PFS a OS výhodu léčby pemetrexedem oproti placebu.

V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly v
bezpečnostním profilu pemetrexedu.

JMEN: Kaplan - Meierova křivka doby přežití bez progrese přežití dlaždicových buněk, užívajících pemetrexed nebo placebo:

PARAMOUNT
Mutlicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze pemetrexedem plus BSC lokálně pokročilým histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk, u kterých nedošlo k progresi
onemocnění po 4 cyklech první linie léčby dvojkombinací pemetrexed a cisplatina. Z
celkového počtu 939 pacientů léčených indukcí pemetrexedem s cisplatinou, bylo pacientů randomizováno na udržovací léčbu pemetrexedem nebo placebem. Z
randomizovaných pacientů mělo 44,9 % úplnou/částečnou odpověď a u 51,9 % došlo ke
stabilizaci onemocnění po indukci pemetrexedem s cisplatinou. Pacienti, kteří byli
randomizováni k udržovací léčbě, museli mít výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1. Medián
doby od začátku indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou do začátku udržovací léčby byl
2,96 měsíce jak v rameni s pemetrexedem, tak v rameni s placebem. Randomizovaní pacienti
dostávali udržovací léčbu do doby progrese onemocnění. Účinnost a bezpečnost byly měřeny
od doby randomizace po ukončení prvoliniové podaných pacientům byl 4 cykly léčby pemetrexedem a 4 cykly placeba. Celkem dokončilo
≥6 cyklů udržovací léčby pemetrexedem 169 pacientů 10 cyklů pemetrexedu celkem.



Studie splnila svého primárního cílového parametru a prokázala statisticky významné
zlepšení PFS v ramenu s pemetrexedem ve srovnání s placebovým ramenem nezávisle hodnocená populace, medián 3,9 měsíců a 2,6 měsíců v tomto pořadí= 0,64, 95% CI = 0,51-0,81, p = 0,0002nálezy z hodnocení PFS zkoušejícími. Pro randomizované pacienty byl, měřeno od zahájení
první linie indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou, medián PFS stanovený zkoušejícím
6,9 měsíců v rameni s pemetrexedem a 5,6 měsíce v rameni s placebem
Po indukci pemetrexedem s cisplatinou superiorní než placebo z hlediska celkového přežití poměr rizik = 0,78, 95% CI = 0,64-0,96, p = 0,0195doby přežití provedena, bylo v rameni s pemetrexedem 28,7% pacientů naživu nebo byl
kontakt s nimi ztracen oproti 21,7 % pacientům v rameni s placebem. Relativní léčebný
účinek pemetrexedu byl napříč podskupinami ECOG PS, kuřáckého stavu, pohlaví, histologie a věkutomu, který byl pozorován v neadjustovaných analýzách OS a PFS.

Jedno a 2letá četnost přežití pacientů s pemetrexedem byla 58 % a 32 % dle uvedeného
pořadí, ve srovnání s 45 % a 21 % u pacientů s placebem. Od začátku indukční léčby
pemetrexedem s cisplatinou v první linii byl medián OS pacientů 16,9 měsíce u ramene s
pemetrexedem a 14,0 měsíců u ramene s placebem Procento pacientů, kteří dostali postudijní léčbu bylo 64,3 % u pemetrexedu a 71,7 % u
placeba.

PARAMOUNT: Kaplan - Meierova křivka doby přežití bez progrese celkové doby přežití predominantně z dlaždicových buněk, pokračujících v udržovací léčbě
pemetrexedem nebo placebem

Bezpečnostní profily udržovací léčby pemetrexedem ze dvou klinických studií JMEN a
PARAMOUNT byly podobné.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
referenčním léčivým přípravkem obsahujícím pemetrexed u jedné nebo více podskupin
pediatrické populace v souladu ve schválené indikací 4.2
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu po jeho podání v monoterapii byly hodnoceny u
426 pacientů s různými maligními solidními tumory, kterým byl lék podáván v dávkách od


0,2 do 838 mg/ m2 infuzí po dobu 10 minut.

Distribuce
Distribuční objem pemetrexedu v ustáleném stavu činil 9 l/m2. Studie in vitro ukazují, že
pemetrexed se přibližně z 81 % váže na plazmatické proteiny. Různý stupeň poruchy funkce
ledvin nevede k významnému ovlivnění této vazby.

Biotransformace
Pemetrexed podstupuje v omezené míře metabolismus v játrech.

Vylučování
Pemetrexed se primárně vylučuje močí, přičemž 70–90 % podané dávky se odstraní močí v
nezměněné formě během prvních 24 hodin po jeho podání. Studie in vitro naznačují, že
pemetrexed je aktivně vylučován pomocí OAT3 systémová clearance pemetrexedu je 91,8 ml/min a eliminační poločas plazmy je 3,5 hodin u
pacientů s normální funkcí ledvin mezi pacienty je střední, a to 19,3 %.

Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu nejsou ovlivněny souběžně podanou cisplatinou.
Suplementace kyselinou listovou perorálně a vitaminem B12 intramuskulárně neovlivňuje
farmakokinetiku pemetrexedu.

Linearita/nelinearita
Celková systémová expozice rostou úměrně s dávkou. Farmakokinetika pemetrexedu je konzistentní během několika
léčebných cyklů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Podání pemetrexedu březím myším vedlo ke snížení viability plodů, ke snížení hmotnosti
plodů, neúplné osifikaci některých kosterních struktur a rozštěpu patra.

Podání pemetrexedu samcům myší vedlo k reprodukční toxicitě charakterizované snížením
fertility a testikulární atrofií. V devítiměsíční studii provedené na bíglech s použitím
intravenózní bolusové injekce byl pozorován nález na varlatech seminiferní výstelkyFertilita žen nebyla studována.

Pemetrexed nebyl mutagenní in vitro ani u testu chromozomální aberace na buňkách ovarií
čínských křečíků, ani u Amesova testu. V mikronukleárním testu in vivo u myši bylo
prokázáno, že pemetrexed je klastogenní.

Studie hodnotící kancerogenní potenciál pemetrexedu nebyly provedeny.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hydroxypropylbetadex
Kyselina chlorovodíková Trometamol Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Pemetrexed je fyzikálně inkompatibilní s ředidly obsahujícími kalcium, jako je laktátový


Ringerův roztok a Ringerův roztok. Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí
být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

Pemetrexed Fresenius Kabi obsahuje pomocnou látku trometamol.. Trometamol je
inkompatibilní s cisplatinou, což vede k rozkladu cisplatiny. Tento léčivý přípravek nesmí
být mísen s jinými léčivými přípravky. Po podání Pemetrexed Fresenius Kabi musí být
infuzní linky propláchnuty.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička
roky

Infuzní roztok
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím naředěného roztoku byla prokázána
na dobu 21 dnů při uchovávání v chladničce a na dobu 7 dnů při uchovávání při 25 °C. Je-li
připraven podle návodu, neobsahuje infuzní roztok přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi
žádné antimikrobiální konzervační látky. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek
použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po
otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší
než 24 hodin při 2 °C –8 °C, pokud naředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných
aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Pemetrexed Fresenius Kabi 100 mg/4 ml koncentrát pro infuzní roztok
Čirá bezbarvá injekční lahvička ze skla třídy I s 20 mm chlorbutylovou pryžovou zátkou a
uzavřená hliníkovým odtrhávacím koncentrátu. Balení obsahuje jednu injekční lahvičku.

Pemetrexed Fresenius Kabi 500 mg/20 ml koncentrát pro infuzní roztok
Čirá bezbarvá injekční lahvička ze skla třídy I s 20 mm chlorbutylovou pryžovou zátkou a
uzavřená hliníkovým odtrhávacím koncentrátu. Balení obsahuje jednu injekční lahvičku.

Pemetrexed Fresenius Kabi 1000 mg/40 ml koncentrát pro infuzní roztok
Čirá bezbarvá injekční lahvička ze skla třídy I s 20 mm chlorbutylovou pryžovou zátkou a
uzavřená hliníkovým odtrhávacím koncentrátu. Balení obsahuje jednu injekční lahvičku.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

− Při naředění pemetrexedu pro podání intravenózní infuzí používejte aseptickou techniku.

− Vypočtěte dávku a počet potřebných injekčních lahviček přípravku Pemetrexed
Fresenius Kabi.

− Náležitý objem přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi musí být naředěn na 100 ml


pomocí injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml infuzního roztoku glukózy a poté má být podán jako intravenózní infuze po dobu minut.

− Infuzní roztoky pemetrexedu, připravené podle návodu, jsou kompatibilní
s polyvinylchloridovými a polyolefinovými infuzními sety a infuzními vaky.

− Léčivé přípravky pro parenterální použití se musí před podáním vizuálně zkontrolovat,
zda neobsahují pevné částice a nedošlo ke změně barvy. Jestliže zpozorujete pevné
částice, přípravek nepodávejte.

− Roztok pemetrexedu je určen pouze na jedno použití. Veškerý nepoužitý léčivý
přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Bezpečnostní opatření při přípravě a podání pemetrexedu
Tak jako i u jiných potenciálně toxických protinádorových látek je nutné udržovat pozornost
při zacházení s infuzním roztokem pemetrexedu a při jeho přípravě. Doporučuje se používat
ochranné rukavice. Pokud dojde ke kontaktu roztoku pemetrexedu s kůží, umyjte ihned a
důkladně kůži mýdlem a vodou. Pokud dojde ke kontaktu roztoku pemetrexedu se
sliznicemi, opláchněte je důkladně vodou. Těhotné ženy se musí vyhnout kontaktu
s cytostatiky. Pemetrexed není zpuchýřující látka. V případě podání mimo žílu neexistuje
specifické antidotum. Bylo popsáno několik případů podání pemetrexedu mimo žílu, které
hodnotící lékař nepovažoval za závažné. Únik pemetrexedu mimo žílu se léčí místními
standardními postupy jako u jiných nezpuchýřujících látek.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Else-Kröner-Straße 61352 Bad Homburg v.d.Höhe
Německo



8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/16/EU/1/16/EU/1/16/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. července
Datum posledního prodloužení registrace: 21.04.

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.














PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ
ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A
POUŽITÍ


C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY
REGISTRACE


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU





A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Pfingstweide 61169 Friedberg
Německo

Fresenius Kabi Polska Sp. Z.o.o.
ul. Sienkiewicza 99-300 Kutno
Polsko

Fresenius Kabi France- Louviers
rue du Rempart
27400 Louviers
Francie

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce
odpovědného za propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením údajů o přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie EURDjsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném
v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací,
které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu
dosažení význačného milníku









































PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
































A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Pemetrexed Fresenius Kabi 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

pemetrexedum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje pemetrexedum 100 mg.

Po rekonstituci obsahuje jedna injekční lahvička pemetrexedum 25 mg/ml.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Mannitol, kyselina chlorovodíková, trometamol
další informace viz příbalová informace

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.
injekční lahvička

5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Intravenózní podání po rekonstituci a naředění.
Pouze pro jednorázové podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE TO POTŘEBNÉ

Cytotoxická látka

8. POUŽITELNOST

EXP

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ



10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ




11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Else-Kröner-Straße 61352 Bad Homburg v.d.Höhe
Německo

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/16/
13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Pemetrexed Fresenius Kabi 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
pemetrexedum
Intravenózní podání

2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP

4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK

100 mg

6. JINÉ

Pouze pro jednorázové podání.
Cytotoxická látka



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Pemetrexed Fresenius Kabi 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

pemetrexedum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje pemetrexedum 500 mg.

Po rekonstituci obsahuje jedna injekční lahvička pemetrexedum 25 mg/ml.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Mannitol, kyselina chlorovodíková, trometamol
další informace viz příbalová informace

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.
injekční lahvička

5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Intravenózní podání po rekonstituci a naředění.
Pouze pro jednorázové podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE TO POTŘEBNÉ

Cytotoxická látka

8. POUŽITELNOST

EXP

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ



10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ




11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Else-Kröner-Straße 61352 Bad Homburg v.d.Höhe
Německo

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/16/
13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:






MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Pemetrexed Fresenius Kabi 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
pemetrexedum
Intravenózní podání

2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP

4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK

500 mg

6. JINÉ

Pouze pro jednorázové podání.
Cytotoxická látka

























ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Pemetrexed Fresenius Kabi 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
pemetrexedum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden ml koncentrátu obsahuje pemetrexedum 25 mg.

Jedna injekční lahvička s 4 ml koncentrátu obsahuje pemetrexedum 100 mg.
Jedna injekční lahvička s 20 ml koncentrátu obsahuje pemetrexedum 500 mg.
Jedna injekční lahvička s 40 ml koncentrátu obsahuje pemetrexedum 1000 mg.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Hydroxypropylbetadex, kyselina chlorovodíková, trometamol a voda pro injekci
Další informace viz příbalová informace.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok.

injekční lahvička
100 mg/4 ml

injekční lahvička
500 mg/20 ml

injekční lahvička
1000 mg/40 ml

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání po naředění.
Pouze pro jednorázové podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxická látka

Musí být naředěn pouze 0,9% NaCl nebo 5% roztokem glukózy

8. POUŽITELNOST

EXP



9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Else-Kröner-Straße 61352 Bad Homburg v.d.Höhe
Německo

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/16/EU/1/16/EU/1/16/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ



16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato.

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.



18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:





MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Pemetrexed Fresenius Kabi 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

pemetrexedum
i.v. podání po naředění

2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP

4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

100 mg/4 ml
500 mg/20 ml
1000 mg/40 ml

6. JINÉ

Pouze pro jednorázové podání.

Cytotoxická látka

















































B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE



Příbalová informace: informace pro pacienta

Pemetrexed Fresenius Kabi 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Pemetrexed Fresenius Kabi 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

pemetrexedum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete dostávat tento přípravek,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz. bod 4.


Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi
používat
3. Jak se přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak uchovávat přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi
6. Obsah balení a další informace


1. Co je Pemetrexed Fresenius Kabi a k čemu se používá

Pemetrexed Fresenius Kabi je léčivý přípravek používaný k léčbě zhoubných nádorů.

Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi se podává pacientům bez předchozí chemoterapie v
kombinaci s dalším protinádorovým lékem cisplatinou k léčbě maligního mezoteliomu pleury,
což je forma nádoru postihující plicní výstelku/pleuru plíce
Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi se v kombinaci s cisplatinou podává také jako počáteční
léčba u pacientů s pokročilým stádiem rakoviny plic.

Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi Vám může být předepsán i pokud máte rakovinu plic v
pokročilém stádiu a pokud Vaše onemocnění příznivě reagovalo na léčbu nebo zůstalo po
počáteční chemoterapii převážně nezměněno.

Pemetrexed Fresenius Kabi je rovněž určen k léčbě pacientů s pokročilými stádii rakoviny plic, u
kterých došlo k dalšímu rozvoji onemocnění poté, co byla použita jiná úvodní chemoterapie.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete používat přípravek Pemetrexed
Fresenius Kabi

Nepoužívejte přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi:
- jestliže jste alergickýtohoto přípravku - pokud kojíte, musíte během léčby přípravkem Pemetrexed Fresenius Kabi přestat kojit.
- pokud jste nedávno byl
Upozornění a opatření



Před použitím přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi se poraďte se svým lékařem nebo
nemocničním lékárníkem.

Pokud máte nebo jste měllékárníkovi, protože by nemuselo být vhodné, abyste dostávalKabi.
Před každou infuzí Vám bude odebrán vzorek krve k vyšetření, zda máte v pořádku funkci ledvin
a jater a ke kontrole, zda máte dostatečný počet krvinek, abyste mohlPemetrexed Fresenius Kabi. Lékař se může rozhodnout, že změní dávku nebo odloží léčbu v
závislosti na Vašem celkovém zdravotním stavu a v případě, že máte příliš nízký počet krvinek.
Pokud je Vám podávana rovněž cisplatina, lékař se přesvědčí, že jste dostatečně hydratovánpřed léčbou cisplatinou a po ní dostanete vhodné léky, které zabrání zvracení.

Oznamte svému lékaři, pokud jste podstoupilmůže dojít k časné nebo opožděné reakci na ozařování při používání přípravku Pemetrexed
Fresenius Kabi.

Oznamte svému lékaři, jestliže jste bylpřípravku Pemetrexed Fresenius Kabi dojít k nežádoucím účinkům.

Oznamte svému lékaři, že máte nebo jste měl
Pokud u Vás došlo k nahromadění tekutiny okolo plic, může se lékař rozhodnout, že před
podáním přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi tuto tekutinu odstraní.

Děti a dospívající
Tento léčivý přípravek se nemá podávat dětem a dospívajícím, protože s použitím tohoto
přípravku u dětí a dospívajících do 18 let nejsou žádné zkušenosti.

Další léčivé přípravky a přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi
Oznamte svému lékaři, pokud užíváte nebo jste v nedávné době užívalužívat nějaké léky proti bolesti nebo zánětu léky ibuprofendata infuze přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi a stavu funkce ledvin Vám lékař doporučí, které
léky smíte užívat a kdy je smíte užívat. Pokud si nejste jistýlékárníka, zda některý z Vašich léků není NSAID.

Informujte svého lékaře nebo nemocničního lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo které jste
v nedávné době užíval
Těhotenství
Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná nebo plánujete otěhotnět, oznamte to
svému lékaři. V těhotenství je třeba se přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi vyhnout. Lékař s
Vámi probere možná rizika používání přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi během těhotenství.
Během léčby přípravkem Pemetrexed Fresenius Kabi a 6 měsíců po jejím ukončení musejí ženy
používat vhodnou antikoncepci.

Kojení
Pokud kojíte, oznamte to svému lékaři.
Během léčby přípravkem Pemetrexed Fresenius Kabi se musí kojení přerušit.

Plodnost
Muži by neměli počít dítě během léčby a po dobu 3 měsíců po skončení léčby přípravkem
Pemetrexed Fresenius Kabi a z těchto důvodů mají během léčby přípravkem Pemetrexed
Fresenius Kabi a po dobu 3 měsíců po jejím skončení používat účinnou antikoncepci. Pokud


během léčby tímto přípravkem nebo během 3 měsíců po ukončení této léčby chcete počít dítě,
poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Pemetrexed Fresenius Kabi může ovlivnit Vaši
schopnost mít děti. Před zahájením léčby se poraďte se svým lékařem ohledně uchování
spermatu.Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi může vyvolat únavu. Při řízení dopravních prostředků a
obsluze strojů buďte opatrný

3. Jak se přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi používá

Dávka přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi je 500 mg na jeden čtvereční metr plochy povrchu
těla. Tato plocha se vypočítá z Vaší výšky a tělesné hmotnosti. Lékař poté z tohoto údaje vypočte
potřebnou dávku. Tato dávka může být upravena, případně léčba může být oddálena v závislosti
na počtu krvinek a na Vašem celkovém zdravotním stavu. Než Vám bude přípravek podán,
nemocniční lékárník, zdravotní sestra nebo lékař smíchá prášek přípravku Pemetrexed Fresenius
Kabi s 5% intravenózní infuzí glukózy.

Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi dostanete vždy v infuzi do žíly. Tato infuze bude trvat
přibližně 10 minut.

Při použití přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi v kombinaci s cisplatinou:
Lékař nebo nemocniční lékárník vypočítá potřebnou dávku na základě Vaší výšky a tělesné
hmotnosti. Cisplatina se podává rovněž do žíly a podává se přibližně 30 minut po ukončení infuze
přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi. Infuze cisplatiny bude trvat přibližně 2 hodiny.

Infuze se obvykle podává 1x za 3 týdny.

Další přípravky:
Kortikosteroidy: Lékař Vám předepíše tablety se steroidem dexamethasonu dvakrát denněFresenius Kabi, v den jeho podání a následující den po jeho podání. Tento lék budete dostávat ke
snížení frekvence a závažnosti kožních reakcí, které lze předpokládat během protinádorové léčby.

Doplňování léčby o vitaminy: Lékař Vám předepíše perorálně užívat 1x denně během léčby přípravkem Pemetrexed Fresenius Kabi. Během sedmi dní před
první dávkou přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi si musíte vzít nejméně 5 dávek kyseliny
listové. Po poslední dávce přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi musíte pokračovat 21 dní v
užívání kyseliny listové. Dostanete rovněž injekci vitaminu B12 před podáním přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi a dále přibližně každých 9 týdnů odpovídá 3 cyklům léčby přípravkem Pemetrexed Fresenius Kabilistovou dostanete ke snížení možných toxických účinků protinádorové léčby.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Jestliže zaznamenáte jakýkoliv z níže uvedených nežádoucích účinků, musíte ihned kontaktovat
svého lékaře:
▪ Horečka nebo infekce vyšší, pocení nebo jiné známky infekce obvyklé, což je velmi častéúmrtí.


▪ Pokud začnete pociťovat bolest na hrudi ▪ Pokud máte bolest, zarudnutí, otok nebo vředy v ústech ▪ Alergické reakce: pokud se vyvine kožní vyrážka a může vést k úmrtí. Obraťte se na svého lékaře, pokud se u Vás vyskytne závažná
vyrážka nebo svědění anebo puchýře epidermální nekrolýza▪ Pokud pozorujete únavu, slabost, snadnější zadýchávání nebo jste bledýmůžete mít méně krevního barviva hemoglobinu, než je obvyklé, což je velmi časté▪ Pokud pozorujete krvácení z dásní, nosu nebo úst, případně jiné krvácení, které se obtížně
zastavuje, načervenalou nebo narůžovělou moč, neočekávanou tvorbu modřin můžete mít nižší počet krevních destiček, než je obvyklé, což je časté▪ Pokud pozorujete náhlou dušnost, intenzivní bolest na hrudi nebo kašel s vykašlávání
krvavého hlenu cévách
Další nežádoucí účinky pemetrexedu mohou zahrnovat:

Velmi časté Infekce
Faryngitida Nízký počet neutrofilních granulocytů Nízký počet bílých krvinek
Nízká hladina hemoglobinu
Bolest, zrudnutí, otok nebo vředy v ústech
Ztráta chuti k jídlu
Zvracení
Průjem
Pocit na zvracení
Kožní vyrážka
Odlupování kůže
Abnormální nálezy při vyšetření krve prokazující sníženou funkci ledvin
Únava

Časté Infekce v krvi
Horečka s nízkým počtem neutrofilních granulocytů Nízký počet krevních destiček
Alergická reakce
Ztráta tělních tekutin
Změny vnímání chuti
Poškození motorických nervů, které může vést k slabosti a atrofii nohou
Poškození smyslových nervů, které může vest ke ztrátě smyslového vnímání, pálivé bolesti a
nestabilní chůzi
Závrať
Zánět nebo otok spojivek Suché oko
Slzení
Suché spojivky před duhovkou a zornicíOtok víček
Porucha oka včetně suchosti, slzení, podráždění a/nebo bolesti
Srdeční selhání Nepravidelný srdeční tep
Špatné trávení


Zácpa
Bolest břicha
Játra: zvýšení množství látek vytvářených játry v krvi
Zvýšená pigmentace kůže
Svědění kůže
Vyrážka na těle, která připomíná terč
Vypadávání vlasů
Kopřivka
Selhání ledvin
Zhoršení funkce ledvin
Horečka
Bolest
Hromadění vody v těle vedoucí k otokům
Bolest na hrudi
Zánět a tvorba vředů na sliznicích zažívacího traktu

Méně časté Snížení počtu červených krvinek, bílých krvinek a krevních destiček
Cévní mozková příhoda
Druh cévní mozkové příhody, kdy je ucpána mozková tepna
Krvácení uvnitř lebky
Bolest na hrudi způsobená sníženým přítokem krve do srdce Srdeční příhoda Zúžení nebo ucpání některé z věnčitých tepen
Zvýšený srdeční tep
Nedostatečné zásobení končetin krví
Ucpání některé z plicních tepen
Zánět a zjizvení výstelky plic s problémy s dýcháním
Jasně červená krev vytékající z konečníku
Krvácení do zažívacího ústrojí
Protržení střeva
Zánět sliznice jícnu
Zánět výstelky tlustého střeva, který může být doprovázen krvácením ze střeva nebo konečníku
Zánět, otok, zarudnutí a tvorba oděrek na sliznici jícnu způsobené radioterapií Zánět plic způsobený radioterapií

Vzácné Rozpad červených krvinek
Anafylaktický šok Zánětlivý stav v játrech
Zrudnutí kůže
Kožní vyrážka, která se objeví na místech s předchozím ozářením

Velmi vzácné Infekce kůže a měkkých tkání
Stevensův-Johnsonův syndrom Toxická epidermální nekrolýza Autoimunitní porucha, která má za následek kožní vyrážku a puchýře na nohou, rukou a břiše
Zánět kůže s typickými puchýři naplněnými tekutinou
Křehkost kůže, puchýře, oděrky a jizvení kůže
Zrudnutí, bolest a otok hlavně na dolních končetinách
Zánět kůže a tukové tkáně pod kůží Zánět kůže Zánětlivý proces v kůži doprovázený svěděním, zrudnutím, popraskáním a hrubostí
Intenzivně svědivá místa



Není známo: frekvenci nelze z dostupných údajů určit
Forma diabetu, jehož příčinou je onemocnění ledvin
Onemocnění ledvin s odumíráním buněk výstelky ledvinových kanálků

Může se u Vás vyskytnout kterýkoliv z těchto příznaků a/nebo stavů. Pokud se u Vás vyskytne
kterýkoli z nežádoucích účinků, ihned to sdělte svému lékaři.

Ihned kontaktujte svého lékaře, pokud se obáváte kteréhokoli z nežádoucích účinků.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím
národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením
nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku lahvičky a na
krabičce za EXP.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Rekonstituovaný a infuzní roztok: přípravek se musí použít okamžitě. Pokud je připraven podle
návodu, pak chemická a fyzikální stabilita rekonstituovaného roztoku pemetrexedu po otevření
před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při uchování v chladu. Chemická a fyzikální
stabilita infuzního roztoku pemetrexedu po otevření před použitím byla prokázána na dobu 21 dní
při uchování v chladu a 7 dní při uchovávání při 25 °C.

Přípravek nesmí být podán, jestliže obsahuje pevné částice.

Tento léčivý přípravek je určen pouze pro jednorázové podání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co Pemetrexed Fresenius Kabi obsahuje

Léčivou látkou je pemetrexedum.

Pemetrexed Fresenius Kabi 100 mg: Jedna injekční lahvička obsahuje pemetrexedum 100 mg.

Pemetrexed Fresenius Kabi 500 mg: Jedna injekční lahvička obsahuje pemetrexedum 500 mg.

Po rekonstituci obsahuje roztok pemetrexedum 25 mg/ml. Před podáním je nutné další naředění,
které
provede zdravotnický pracovník.
Pomocné látky jsou mannitol, kyselina chlorovodíková a trometamol.



Jak přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi vypadá a co obsahuje toto balení

Pemetrexed Fresenius Kabi je prášek pro koncentrát pro infuzní roztok v injekční lahvičce. Je to
bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek nebo pevná látka.

Je k dispozici v balení po 1 lahvičce.

Držitel rozhodnutí o registraci
Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Else-Kröner-Straße 61352 Bad Homburg v.d.Höhe
Německo

Výrobce
Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Pfingstweide 61169 Friedberg
Německo

Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o.
ul. Sienkiewicza 99-300 Kutno
Polsko

Fresenius Kabi France- Louviers
rue du Rempart
27400 Louviers
France


Další informace o tomto přípravku získáte u držitele rozhodnutí o registraci.

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových
stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema/europa.eu



<---------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci

- Při rekonstituci a dalším ředění pemetrexedu k podání intravenózní infuze
používejte aseptickou techniku.

- Vypočtěte dávku a počet potřebných injekčních lahviček přípravku Pemetrexed
Fresenius Kabi. Injekční lahvička obsahuje větší množství pemetrexedu které zaručí
podání dané dávky.

- Pemetrexed Fresenius Kabi 100 mg:
Rekonstituujte obsah 100 mg injekční lahvičky se 4,2 ml 5% intravenózní infuzí
glukózy, čímž vznikne roztok obsahující 25 mg/ml pemetrexedu.

- Pemetrexed Fresenius Kabi 500 mg:
Rekonstituujte obsah 500 mg injekční lahvičky s 20 ml 5% intravenózní infuzí
glukózy, čímž vznikne roztok obsahující 25 mg/ml pemetrexedu.

- Pohybujte jemným krouživým pohybem každou injekční lahvičkou, dokud se
prášek zcela nerozpustí. Výsledný roztok je čirý a jeho barva kolísá od bezbarvé po
žlutou nebo žlutozelenou, aniž by byla narušena jeho kvalita. pH rekonstituovaného
roztoku se pohybuje mezi 6,6 až 7,8. Potřebné je další ředění.

- Náležitý objem rekonstituovaného roztoku pemetrexedu musí být dále naředěn na
100 ml s 5% intravenózní infuzí glukózy a podá se intravenózní infuzí po dobu minut.

- Infuzní roztoky pemetrexedu, které jsou připravené podle návodu, jsou kompatibilní
s polyvinylchloridovými a polyolefinovými infuzními sety a infuzními vaky.
Pemetrexed je fyzikálně inkompatibilní s diluenty obsahujícími kalcium, jako je
laktátový Ringerův roztok a Ringerův roztok.

− Pemetrexed Fresenius Kabi obsahuje pomocnou látku trometamol. Trometamol je
inkompatibilní s cisplatinou, což vede k rozkladu cisplatiny. Tento léčivý přípravek nesmí být
mísen s jinými léčivými přípravky. Po podání přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi musí být
intravenózní linky propláchnuty.

- Léčivé přípravky pro parenterální použití se musí před podáním vizuálně
zkontrolovat, zda neobsahují pevné částice a nedošlo ke změně barvy. Jestliže
zpozorujete pevné částice, přípravek nepodávejte.

- Roztok pemetrexedu je určen pouze na jedno použití. Veškerý nepoužitý léčivý
přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Bezpečnostní opatření při přípravě a podání: Tak jako i u jiných potenciálně toxických
protinádorových látek je nutné udržovat pozornost při zacházení s infuzním roztokem pemetrexedu a
při jeho přípravě. Doporučuje se používat ochranné rukavice. Pokud dojde ke kontaktu roztoku
pemetrexedu s kůží, umyjte kůži ihned a důkladně mýdlem a vodou. Pokud dojde ke kontaktu roztoku
pemetrexedu se sliznicemi, opláchněte je důkladně vodou. Těhotné ženy se musí vyhnout kontaktu
s cytostatiky. Pemetrexed není zpuchýřující látka. V případě extravazálního podání neexistuje
specifické antidotum. Bylo popsáno několik případů extravazálního podání pemetrexedu, které
hodnotící lékař nepovažoval za závažné. Extravazální podání se léčí podle místních standardních
postupů jako u jiných nezpuchýřujících látek.


Příbalová informace: informace pro uživatele
Pemetrexed Fresenius Kabi 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
pemetrexedum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete dostávat tento přípravek,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
− Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
− Máte-li jakékoliv další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
− Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi používat
3. Jak se přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je Pemetrexed Fresenius Kabi a k čemu se používá


Pemetrexed Fresenius Kabi je léčivý přípravek používaný k léčbě zhoubných nádorů.

Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi se podává pacientům bez předchozí chemoterapie v kombinaci s
dalším protinádorovým přípravkem cisplatinou k léčbě maligního mezoteliomu pleury, což je forma
zhoubného nádoru postihující plicní výstelku.

Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi se v kombinaci s cisplatinou podává také jako počáteční léčba u
pacientů s pokročilým stadiem rakoviny plic.

Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi Vám může být předepsán, i pokud máte rakovinu plic v
pokročilém stadiu a pokud Vaše onemocnění příznivě reagovalo na léčbu nebo zůstalo po počáteční
chemoterapii převážně nezměněno.

Pemetrexed Fresenius Kabi je rovněž určen k léčbě pacientů s pokročilým stadiem rakoviny plic, u
kterých došlo k dalšímu rozvoji onemocnění poté, co byla použita jiná úvodní chemoterapie.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi
používat

Nepoužívejte přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi:
− jestliže jste alergickýbodě 6− pokud kojíte, musíte během léčby přípravkem Pemetrexed Fresenius Kabi přestat kojit.
− pokud jste nedávno byl
Upozornění a opatření
Před použitím přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi se poraďte se svým lékařem nebo nemocničním
lékárníkem.

Pokud máte nebo jste měllékárníkovi, protože by nemuselo být vhodné, abyste dostávalKabi. Před každou infuzí Vám bude odebrán vzorek krve k vyšetření, zda máte v pořádku funkci
ledvin a jater a ke kontrole, zda máte dostatečný počet krvinek, abyste mohl

Pemetrexed Fresenius Kabi. Lékař se může rozhodnout, že změní dávku nebo odložít léčbu v
závislosti na Vašem celkovém zdravotním stavu a v případě, že máte příliš nízký počet krvinek. Pokud
používáte rovněž cisplatinu, lékař se přesvědčí, že jste dostatečně hydratováncisplatinou a po ní dostanete vhodné léky, které zabrání zvracení.

Pokud jste podstoupilpoužívání přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi může dojít k časné nebo opožděné reakci na
ozařování.

Jestliže jste bylPemetrexed Fresenius Kabi může dojít k nežádoucím účinkům.

Oznamte svému lékaři, jestli máte nebo jste měl
Pokud u Vás došlo k nahromadění tekutiny okolo plic, může se lékař rozhodnout, že před podáním
přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi, že tuto tekutinu odstranit.

Děti a dospívající
Tento léčivý přípravek se nemá podávat dětem a dospívajícím, protože s použitím tohoto přípravku u
dětí a dospívajících do 18 let nejsou žádné zkušenosti.

Další léčivé přípravky a přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi
Informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte nebo jste v nedávné době užívalbudete užívat nějaké léky proti bolesti nebo zánětu léky Existuje mnoho druhů NSA s různou dobou účinnosti. Na základě plánovaného data infuze přípravku
Pemetrexed Fresenius Kabi a stavu funkce ledvin Vám lékař doporučí, které léky smíte užívat a kdy je
smíte užívat. Pokud si nejste jistýléků není NSA.

Informujte svého lékaře nebo nemocničního lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo které jste v
nedávné době užíval
Těhotenství
Pokud jste těhotná, domníváte, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, oznamte to svému
lékaři. V těhotenství je třeba se přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi vyhnout. Lékař s Vámi probere
možná rizika používání přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi během těhotenství. Během léčby
přípravkem Pemetrexed Fresenius Kabi a 6 měsíců po jejím ukončení musejí ženy používat vhodnou
antikoncepci.

Kojení
Pokud kojíte, oznamte to svému lékaři.
Během léčby přípravkem Pemetrexed Fresenius Kabi se musí kojení přerušit.

Plodnost
Muži nemají počít dítě během léčby a po dobu 3 měsíců po skončení léčby přípravkem Pemetrexed
Fresenius Kabi. Z těchto důvodů mají během léčby přípravkem Pemetrexed Fresenius Kabi a po dobu
měsíců po jejím skončení používat účinnou antikoncepci. Pokud během léčby tímto přípravkem
nebo během 3 měsíců po ukončení této léčby chcete počít dítě, poraďte se se svým lékařem nebo
lékárníkem. Pemetrexed Fresenius Kabi může ovlivnit Vaši schopnost mít děti. Před zahájením léčby
se poraďte se svým lékařem ohledně uchování spermatu.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi může vyvolat únavu. Při řízení dopravních prostředků a obsluze
strojů buďte opatrný


Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi obsahuje 964 mg hydroxypropylbetadexu na 100 mg
pemetrexedu.

Jestliže máte onemocnění ledvin, poraďte se se svým lékařem dříve, než Vám bude tento přípravek
podán.


3. Jak se přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi používá

Dávka přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi je 500 miligramů na jeden čtvereční metr plochy
povrchu těla. Tato plocha se vypočítá z Vaší výšky a tělesné hmotnosti. Lékař poté z tohoto údaje
vypočte potřebnou dávku. Tato dávka může být upravena, případně léčba může být oddálena v
závislosti na počtu Vašich krvinek a na Vašem celkovém zdravotním stavu. Než Vám bude přípravek
podán, nemocniční lékárník, zdravotní sestra nebo lékař smíchá přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi
s injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml glukózy určeným k podání do žíly.

Přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi dostanete vždy v infuzi do žíly.
Tato infuze bude trvat přibližně 10 minut.

Při použití přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi v kombinaci cisplatinou:
Lékař nebo nemocniční lékárník vypočítá potřebnou dávku na základě Vaší výšky a tělesné hmotnosti.
Cisplatina se podává rovněž do žíly a podává se přibližně 30 minut po ukončení infuze přípravku
Pemetrexed Fresenius Kabi. Infuze cisplatiny bude trvat přibližně 2 hodiny.

Infuze budete obvykle dostávat 1x za 3 týdny.

Další přípravky:
Kortikosteroidy: Lékař Vám předepíše tablety se steroidem dexamethasonu dvakrát denněKabi, v den jeho podání a následující den po jeho podání. Tento přípravek budete dostávat ke snížení
četnosti a závažnosti kožních reakcí, které lze předpokládat během protinádorové léčby.

Doplňování léčby o vitaminy: Lékař Vám předepíše perorálně užívat 1x denně během léčby přípravkem Pemetrexed Fresenius Kabi. Během sedmi dní před první
dávkou přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi si musíte vzít nejméně 5 dávek kyseliny listové. Po
poslední dávce přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi musíte pokračovat 21 dní v užívání kyseliny
listové. Dostanete rovněž injekci vitaminu B12 přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi a dále přibližně každých 9 týdnů přípravkem Pemetrexed Fresenius Kabimožných toxických účinků protinádorové léčby.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Jestliže zaznamenáte jakýkoliv z níže uvedených nežádoucích účinků, musíte ihned kontaktovat svého
lékaře:
− Horečka nebo infekce pocení nebo jiné známky infekce je velmi časté

− Pokud začnete pociťovat bolest na hrudi časté− Pokud máte bolest, zarudnutí, otok nebo vředy v ústech − Alergické reakce: pokud se vyvine kožní vyrážka může vést k úmrtí. Obraťte se na svého lékaře, pokud se u Vás vyskytne závažná vyrážka nebo
svědění anebo puchýře − Pokud pozorujete únavu, slabost, snadnější zadýchávání nebo jste bledýméně krevního barviva hemoglobinu, než je obvyklé, což je časté− Pokud pozorujete krvácení z dásní, nosu nebo úst, případně jiné krvácení, které se obtížně
zastavuje, načervenalou nebo narůžovělou moč, neočekávanou tvorbu modřin mít nižší počet krevních destiček, než je obvyklé, což je velmi časté− Pokud pozorujete náhlou dušnost, intenzivní bolest na hrudi nebo kašel s vykašláváním kvavého
hlenu
Další nežádoucí účinky pemetrexedu mohou zahrnovat:

Velmi časté Infekce
Faryngitida Nízký počet neutrofilních granulocytů Nízký počet bílých krvinek
Nízká hladina hemoglobinu
Bolest, zrudnutí, otok nebo vředy v ústech
Ztráta chuti k jídlu
Zvracení
Průjem
Pocit na zvracení
Kožní vyrážka
Odlupování kůže
Abnormální nálezy při vyšetření krve prokazující sníženou funkci ledvin
Únava

Časté Infekce v krvi
Horečka s nízkým počtem neutrofilních granulocytů Nízký počet krevních destiček
Alergická reakce
Ztráta tělních tekutin
Změny vnímání chuti
Poškození motorických nervů, které může vést k slabosti a atrofii Poškození smyslových nervů, které může vest ke ztrátě smyslového vnímání, pálivé bolesti a
nestabilní chůzi
Závrať
Zánět nebo otok spojivek Suché oko
Slzení
Suché spojivky duhovkou a zornicíOtok víček
Porucha oka včetně suchosti, slzení, podráždění a/nebo bolesti
Srdeční selhání Nepravidelný srdeční tep
Špatné trávení
Zácpa
Bolest břicha
Játra: zvýšení množství látek vytvářených játry v krvi


Zvýšená pigmentace kůže
Svědění kůže
Vyrážka na těle, tvořkterá připomíná terč
Vypadávání vlasů
Kopřivka
Selhání ledvin
Zhoršení funkce ledvin
Horečka
Bolest
Hromadění vody v těle vedoucí k otokům
Bolest na hrudi
Zánět a tvorba vředů na sliznicích zažívacího traktu

Méně časté Snížení počtu červených krvinek, bílých krvinek a krevních destiček
Cévní mozková příhoda
Druh cévní mozkové příhody, kdy je ucpána mozková tepna
Krvácení uvnitř lebky
Bolest na hrudi způsobená sníženým přítokem krve do srdce Srdeční příhoda Zúžení nebo ucpání některé z věnčitých tepen
Zvýšený srdeční tep
Nedostatečné zásobení končetin krví
Ucpání některé z plicních tepen
Zánět a zjizvení výstelky plic s problémy s dýcháním
Jasně červená krev vytékající z konečníku
Krvácení do zažívacího ústrojí
Protržení střeva
Zánět sliznice jícnu
Zánět výstelky tlustého střeva, který může být doprovázen krvácením ze střeva nebo konečníku
Zánět, otok, zarudnutí a tvorba oděrek na sliznici jícnu , způsobené radioterapií Zánět plic způsobený radioterapií

Vzácné Rozpad červených krvinek
Anafylaktický šok Zánětlivý stav v játrech
Zarudnutí kůže
Kožní vyrážka, která se objeví na místech s předchozím ozářením

Velmi vzácné Infekce kůže a měkkých tkání
Stevensův-Johnsonův syndrom Toxická epidermální nekrolýza Autoimunitní porucha, která má za následek kožní vyrážku a puchýře na nohou, rukou a břiše
Zánět kůže s typickými puchýři naplněnými tekutinou
Křehkost kůže, puchýře, oděrek a jizvení kůže
Zarudnutí, bolest a otok hlavně na dolních končetinách
Zánět kůže a tukové tkáně pod kůží Zánět kůže Zánětlivý proces v kůži, doprovázený svěděním, zrudnutím, popraskáním a hrubostí
Intenzivně svědivá místa

Není známo Forma diabetu, jehož příčinou je onemocnění ledvin
Onemocnění ledvin s odumíráním buněk výstelky ledvinových kanálků



Může se u Vás vyskytnout kterýkoliv z těchto příznaků a/nebo stavů. Pokud se u Vás vyskytne
kterýkoli z nežádoucích účinků, ihned to sdělte svému lékaři.

Ihned kontaktujte svého lékaře, pokud se obáváte kteréhokoli z nežádoucích účinků.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékař nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k
získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku lahvičky a na krabičce
za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Infuzní roztok: Přípravek má být použit okamžitě. Při přípravě infuzního roztoku podle návodu byla
chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím naředěných roztoků pemetrexedu prokázána
na dobu 21 dnů při uchovávání v chladničce a na dobu 7 dnů při uchovávání při 25 °C.

Nepoužívejte tento přípravek, pokud obsahuje pevné částice.

Tento léčivý přípravek je určen pouze pro jednorázové podání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi obsahuje

Léčivou látkou je pemetrexedum.

Jeden ml koncentrátu obsahuje pemetrexedum 25 mg.

Po naředění obsahuje jedna injekční lahvička se 4 ml koncentrátu pemetrexedum 100 mg.
Jedna injekční lahvička s 20 ml koncentrátu obsahuje pemetrexedum 500 mg
Jedna injekční lahvička s 40 ml koncentrátu obsahuje pemetrexedum 1000 mg
Dalšími pomocnými látkami jsou hydroxypropylbetadex, kyselina chlorovodíková, trometamol a voda
pro injekci.

Jak přípravek Pemetrexed Fresenius Kabi vypadá a co obsahuje toto balení
Pemetrexed Fresenius Kabi je koncentrát pro infuzní roztok lahvičce. Je to bezbarvý až světle žlutý nebo žlutozelený roztok.
Je k dispozici v balení po 1 lahvičce.



Držitel rozhodnutí o registraci
Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Else-Kröner-Straße 61352 Bad Homburg v.d.Höhe
Německo

Výrobce
Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Pfingstweide 61169 Friedberg
Německo

Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o.
ul. Sienkiewicza 99-300 Kutno
Polsko

Další informace o tomto léčivém přípravku získáte u držitele rozhodnutí o registraci

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
86


Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci

- Při naředění pemetrexedu pro podání intravenózní infuzí používejte aseptickou techniku.

- Vypočtěte dávku a počet potřebných injekčních lahviček přípravku Pemetrexed Fresenius
Kabi.

- Náležitý objem přípravku Pemetrexed Freseniius Kabi musí být naředěn na 100 ml pomocí
injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml infuzního roztoku glukózy a poté má být podán jako intravenózní infuze po dobu 10 minut

- Infuzní roztoky pemetrexedu, připravené podle návodu, jsou kompatibilní s
polyvinylchloridovými a polyolefinovými infuzními sety a infuzními vaky. Pemetrexed není
kompatibilní s rozpouštědly obsahujícími kalcium, jako je laktátový Ringerův roztok a
Ringerův roztok.

- Pemetrexed Fresenius Kabi obsahuje pomocnou látku trometamol. Trometamol je
inkompatibilní s cisplatinou, což vede k rozkladu cisplatiny. Tento přípravek nesmí být mísen
s jinými léčivými přípravky. Po podání přípravku Pemetrexed Fresenius Kabi musí být
intravenózní linky propláchnuty.

- Léčivé přípravky pro parenterální použití se musí před podáním vizuálně zkontrolovat, zda
neobsahují částice a zda nemají nesprávné zabarvení. Jestliže zpozorujete pevné částice,
přípravek nepodávejte.

- Roztok pemetrexedu je určen pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý přípravek
nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Bezpečnostní opatření při přípravě a podání přípravku: Tak jako i u jiných potenciálně
toxických protinádorových látek je nutné udržovat pozornost při zacházení s infuzním roztokem
pemetrexedu a při jeho přípravě. Doporučuje se používat ochranné rukavice. Pokud dojde ke
kontaktu roztoku pemetrexedu s kůží, umyjte ihned a důkladně kůži mýdlem a vodou. Pokud dojde
ke kontaktu roztoku pemetrexedu se sliznicemi, opláchněte je důkladně vodou. Těhotné ženy se
musí vyhnout kontaktu s cytostatiky. Pemetrexed není zpuchýřující látka. V případě extravazálního
podání neexistuje specifické antidotum. Bylo popsáno několik případů extravazálního podání
pemetrexedu , které hodnotící lékař nepovažoval za závažné. Extravazální podání se léčí podle
místních standardních postupů jako u jiných nezpuchýřujících látek.