TYSABRI 300MG INF CNC SOL - Package insert

: Tysabri 300MG INF CNC SOL
క్రియాశీల పదార్ధం: Natalizumab ()
ప్రత్యామ్నాయాలు: Tysabri
ATC సమూహం: L04AA23 - natalizumab
తయారీదారు: Biogen Netherlands B.V., Badhoevedorp
:


PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU



1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tysabri 300 mg koncentrát pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje natalizumabum 20 mg.

Po naředění
Natalizumab je rekombinantní humanizovaná protilátka proti-α4-integrinu produkovaná linií myších
buněk na základě technologie rekombinantní DNA.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna injekční lahvička obsahuje 2,3 mmol
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.

Bezbarvý, čirý až slabě opalizující roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Tysabri je indikován v monoterapii jako onemocnění modifikující léčba u dospělých s vysoce aktivní
relabující remitující roztroušenou sklerózou
• Pacienti s vysoce aktivním onemocněním navzdory úplnému a adekvátnímu léčebnému
cyklu s alespoň jednou onemocnění modifikující léčbou v bodech 4.4 a 5.1nebo
• Pacienti s rychle se vyvíjející těžkou RRRS, definovanou 2 nebo více relapsy v jednom roce
a s 1 nebo více gadoliniem zkontrastněnými ložisky na magnetické rezonanci nebo významným zvýšením počtu T2 ložisek ve srovnání s předchozím nedávno
provedeným MR.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahajovat a nepřetržitě sledovat specializovaný lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě
neurologických onemocnění na pracovištích se snadným přístupem k MR.

Pacienti, kteří jsou léčeni tímto léčivým přípravkem, musí obdržet kartu pacienta a musí být
informováni o rizicích tohoto léčivého přípravku musí být pacienti znovu informováni o rizicích, především o zvýšeném riziku progresivní multifokální
leukoencefalopatie
K dispozici musí být prostředky ke zvládnutí hypersenzitivních reakcí a přístup k MR.

Někteří pacienti mohli být vystaveni působení imunosupresivních léčivých přípravků mitoxantron, cyklofosfamid, azathioprinimunosupresi i poté, co bylo podávání zastaveno. Proto musí lékař před zahájením léčby potvrdit, že
tito pacienti nemají narušenou imunitu
Dávkování

Přípravek Tysabri 300 mg se podává intravenózní infuzí jednou za 4 týdny.

U pacientů, kteří za 6 měsíců nevykazují žádný terapeutický prospěch, je třeba pokračování v léčbě
znovu pečlivě zvážit.

Údaje o bezpečnosti a účinnosti natalizumabu po 2 letech léčby byly získány na základě
kontrolovaných, dvojitě zaslepených studií. Po 2 letech je o pokračování v léčbě možné uvažovat
pouze po přehodnocení potenciálního prospěchu a rizika. Pacienti musí být znovu informováni
o rizikových faktorech PML, jako je trvání léčby, užívání imunosupresivních léčiv před podáváním
tohoto léčivého přípravku a přítomnost protilátek proti JC viru bod 4.4
Opětovné podávání

Účinnost opětovného podávání nebyla stanovena
Zvláštní populace

Starší pacienti

Podávání tohoto léčivého přípravku pacientům starším 65 let se vzhledem k chybějícím údajům u této
populace nedoporučuje.

Porucha funkce jater a ledvin

Studie vlivu poruch funkce ledvin nebo jater nebyly provedeny.

Mechanismus eliminace a výsledky populační farmakokinetiky naznačují, že u pacientů s poruchou
funkce jater nebo ledvin by úprava dávky nebyla nezbytná.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost tohoto léčivého přípravku u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyly
stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1.

Způsob podání

Tento léčivý přípravek je určen k intravenóznímu podání.

Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden
Po naředění infuze a 1 hodinu po dokončení infuze nutno sledovat výskyt příznaků hypersenzitivních reakcí.

Po prvních 12 intravenózních dávkách přípravku Tysabri je pacienty třeba v průběhu infuze dále
sledovat. Pokud se u pacientů neobjeví žádné infuzní reakce, lze dle klinického úsudku dobu sledování
po podání dávky zkrátit nebo vynechat.

U pacientů, u nichž je léčba natalizumabem znovu zahájena po ≥ 6 měsících, je nutno v průběhu
podání infuze a 1 hodinu po dokončení infuze sledovat známky a příznaky hypersenzitivních reakcí po
dobu prvních 12 intravenózních infuzí po opětovném zahájení léčby.

Přípravek Tysabri 300 mg koncentrát pro infuzní roztok se nesmí podávat injekčně jako bolus.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie
Pacienti se zvýšeným rizikem oportunních infekcí včetně pacientů s narušenou imunitou pacientů podstupujících imunosupresivní terapie nebo těch, u nichž došlo k narušení imunity
předchozími terapiemi
Kombinace s jinými DMT.

Známá aktivní maligní onemocnění s výjimkou pacientů s bazocelulárním karcinomem kůže.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie
Použití tohoto léčivého přípravku bývá spojováno se zvýšeným rizikem PML, oportunní infekcí
vyvolanou JC virem, která může být fatální nebo může vést k těžké invaliditě. Vzhledem ke
zvýšenému riziku vzniku PML musí specializovaný lékař spolu s pacientem individuálně posoudit
výhody a rizika léčby. Pacienti musí být po celou dobu léčby sledováni v pravidelných intervalech
a mají být spolu se svými pečovateli poučeni o časných známkách a příznacích PML. JC virus rovněž
způsobuje neuronopatii granulárních buněk léčivým přípravkem. Příznaky JCV GCN jsou podobné příznakům PML
Se zvýšeným rizikem PML jsou spojeny následující rizikové faktory:

• Přítomnost protilátek proti viru JC.

• Trvání léčby, zvláště trvá-li déle než 2 roky. Po 2 letech léčby mají být všichni pacienti znovu
informováni o riziku PML souvisejícím s léčivým přípravkem.

• Užívání imunosupresivních léčiv před podáváním tohoto léčivého přípravku.

Pacienti s pozitivními protilátkami proti viru JC jsou vystaveni vyššímu riziku vzniku PML ve
srovnání s pacienty s negativním nálezem protilátek proti viru JC. U pacientů, kteří mají všechny tři
rizikové faktory pro vznik PML léčivým přípravkem déle než 2 roky a v minulosti byli léčeni imunosupresivyvýznamně vyšší.

U pacientů léčených natalizumabem, kteří byli pozitivně testováni na protilátky proti JC viru a kteří
v minulosti nebyli léčeni imunosupresivy, souvisí úroveň protilátkové odpovědi s úrovní rizika vzniku PML.

U pacientů testovaných pozitivně na protilátky proti viru JC prodloužený interval dávkování přípravku
Tysabri ve srovnání se schváleným dávkováním. Pokud je interval dávkování prodloužený, je nutná opatrnost,
protože účinnost prodlouženého intervalu dávkování nebyla stanovena a související poměr přínosů a
rizik není v současnosti známý příručce Informace pro lékaře a pokyny k léčbě.

U pacientů, kteří se považují za vysoce rizikové, má tato léčba pokračovat pouze v případě, že její
přínosy převažují nad riziky. Odhad rizika vzniku PML v různých podskupinách pacientů je uveden
v příručce Informace pro lékaře a pokyny k léčbě.

Testování protilátek proti viru JC

Testování protilátek proti viru JC poskytuje podpůrné informace pro stratifikaci rizika léčby tímto
léčivým přípravkem. Serologické testování protilátek proti viru JC se doporučuje před zahájením
léčby nebo u pacientů léčených tímto léčivým přípravkem, u kterých je stav protilátek neznámý.
Pacienti s negativním nálezem protilátek proti viru JC mohou být přesto vystaveni riziku vzniku PML
například z důvodu nové infekce JCV, fluktuace hladin protilátek či falešně negativního výsledku
testu. Doporučuje se opakované testování pacientů s negativním nálezem protilátek proti viru JC
každých 6 měsíců. U pacientů s nízkou hodnotou indexu, kteří v minulosti nebyli léčeni
imunosupresivy, se doporučuje opakované vyšetření každých 6 měsíců po dosažení 2 let léčby.

Test na protilátky proti viru JC plazmaferézy / výměny plazmy testováni na protilátky proti viru JC do dvou týdnů po PLEX, protože protilátky byly ze séra
odstraněné, ani do 6 měsíců po podání IVIG
Další informace o testování protilátek proti viru JC jsou uvedeny v příručce Informace pro lékaře
a pokyny k léčbě.

Screening PML pomocí MR

Před zahájením léčby tímto léčivým přípravkem musí být k dispozici jako reference současné MR
U pacientů se zvýšeným rizikem PML je třeba zvážit častější MR vyšetření za použití zkráceného
protokolu
• pacienty, kteří mají všechny 3 rizikové faktory vzniku PML proti viru JC a byli léčeni tímto léčivým přípravkem déle než 2 roky a v minulosti byli léčeni
imunosupresivynebo
• pacienty, kteří nebyli v minulosti léčeni imunosupresivy, ale mají vysoký index protilátek
proti viru JC a jsou léčeni tímto léčivým přípravkem déle než 2 roky.

Ze současných poznatků vyplývá, že riziko vzniku PML u pacientů léčených tímto léčivým
přípravkem po dobu delší než 2 roky při hodnotě indexu menší nebo rovné 0,9 se zvyšuje při hodnotách indexu vyšších než 1,5 pro lékaře a pokyny k léčbě
Nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinnost a bezpečnost natalizumabu při převedení pacientů
z DMT s imunosupresivním účinkem. Není známo, zda u pacientů převedených z těchto terapií na
léčbu tímto přípravkem existuje zvýšené riziko PML, proto mají být tito pacienti častěji sledováni podobně jako pacienti převedení z imunosupresiv na natalizumab
PML je nutno zvážit jako diferenciální diagnóza u každého pacienta s RS léčeného přípravkem
Tysabri, který vykazuje neurologické příznaky a/nebo má nové léze na mozku zjištěné pomocí MR.
Byly hlášeny případy asymptomatické PML na základě MR a pozitivního nálezu JCV DNA
v mozkomíšním moku.

Další informace pro lékaře týkající se zvládání rizika vzniku PML u pacientů léčených natalizumabem
jsou uvedeny v příručce Informace pro lékaře a pokyny k léčbě.

Při podezření na PML nebo JCV GCN se musí další podávání přípravku přerušit, dokud
nebude PML vyloučena.

Lékař má pacienta vyšetřit a určit, zda jde o příznaky svědčící pro neurologickou dysfunkci, a pokud
ano, zda jsou tyto příznaky typické pro RS nebo případně naznačují PML nebo JCV GCN. Existují-li
jakékoliv pochybnosti, je nutno zvážit další vyšetření, včetně zobrazení MR, přednostně s kontrastní
látkou na přítomnost DNA JC viru a opakovaná neurologická vyšetření, jak je popsáno v Informacích pro
lékaře a pokynech k léčbě případě nutnosti zopakováním klinických, zobrazovacích a/nebo laboratorních vyšetření, pokud
klinické podezření přetrvává
Lékař musí především sledovat příznaky svědčící pro PML nebo JCV GCN, kterých si pacient nemusí
všimnout má doporučit, aby o své léčbě informovali svého partnera nebo pečovatele, kteří si mohou všimnout
příznaků, jež si pacient neuvědomuje.

PML byla hlášena po ukončení léčby tímto léčivým přípravkem u pacientů, u nichž nebyly zjištěny
nálezy, které by na onemocnění PML v době ukončení léčby upozorňovaly. Pacienti a lékaři mají po
ukončení léčby přípravkem TYSABRI pokračovat ve stejném protokolu monitorování a nadále
pozorně sledovat výskyt jakýchkoliv nových známek a příznaků, které mohou naznačovat PML, ještě
přibližně po dobu dalších 6 měsíců.

Jestliže se u pacienta vyvine PML, musí být podávání natalizumabu trvale ukončeno.

Po rekonstituci imunitního systému bylo u pacientů s narušenou imunitou s PML pozorováno zlepšení
stavu.

V retrospektivní analýze u pacientů léčených natalizumabem prováděné po jeho schválení nebyl mezi
pacienty, kterým byla provedena PLEX, a pacienty, kterým provedena nebyla, pozorován žádný rozdíl
ve 2letém přežití od stanovení diagnózy PML. Informace o dalších aspektech léčby PML naleznete
v příručce Informace pro lékaře a pokyny k léčbě.

PML a IRIS
IRIS se vyskytuje téměř u všech pacientů s PML léčených tímto léčivým přípravkem po vysazení
tohoto léčivého přípravku nebo jeho eliminaci z oběhu. IRIS je považován za důsledek obnovy funkce
imunitního systému u pacientů s PML, což může vést k závažným neurologickým komplikacím a
může končit úmrtím. V průběhu zotavování z PML je třeba sledovat rozvoj IRIS a aplikovat vhodnou
léčbu souvisejícího zánětu
Infekce včetně jiných oportunních infekcí

Při podávání tohoto léčivého přípravku byly hlášeny jiné oportunní infekce, zvláště u pacientů
s Crohnovou nemocí, u nichž došlo k narušení imunity nebo u nichž existovala významná
komorbidita. Zvýšené riziko jiných oportunních infekcí při podávání tohoto léčivého přípravku
u pacientů bez těchto komorbidit nelze v současnosti vyloučit. Oportunní infekce byly rovněž zjištěny
u pacientů s roztroušenou sklerózou léčených tímto léčivým přípravkem v monoterapii
Léčba zvyšuje riziko rozvoje encefalitidy a meningitidy způsobené viry herpes simplex a varicella
zoster. Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů s roztroušenou sklerózou při této léčbě
zaznamenány závažné, život ohrožující a někdy i smrtelné případy těchto infekcí V případě, že se u pacienta vyskytne herpetická encefalitida či meningitida, je třeba podávání tohoto
léčivého přípravku ukončit a zahájit vhodnou léčbu herpetické encefalitidy či meningitidy.

Akutní retinální nekróza způsobená zástupci ze skupiny herpesvirů u pacientů, kterým byl podáván tento léčivý přípravek, a může vést ke ztrátě zraku. Pacienti s očními
příznaky, jako jsou např. snížená ostrost vidění, zarudnutí a bolestivost oka, mají být odesláni na
vyšetření sítnice z důvodu ARN. Jestliže je klinicky diagnostikována ARN, je u těchto pacientů nutné
zvážit ukončení léčby tímto léčivým přípravkem.

Lékaři předepisující tento léčivý přípravek mají vzít na vědomí možnost, že se během léčby mohou
objevit jiné oportunní infekce a měli by je zahrnout do diferenciální diagnózy infekcí, k nimž dochází
u pacientů léčených natalizumabem. Při podezření na oportunní infekci je třeba podávání pozastavit do
doby, dokud na základě dalších vyšetření nebude možné takovou infekci vyloučit.

Jestliže se u pacienta, kterému je tento léčivý přípravek podáván, vyvine oportunní infekce, musí být
podávání tohoto léčivého přípravku trvale ukončeno.

Odborné poradenství

Všichni lékaři, kteří zamýšlejí tento léčivý přípravek předepisovat, se musí obeznámit s Informacemi
pro lékaře a pokyny k léčbě.

Lékaři musí s pacientem prodiskutovat výhody a rizika léčby natalizumabem a předat mu kartu
pacienta. Pacienti musí být poučeni, že v případě, že se u nich vyskytne jakákoli infekce, musí svého
lékaře informovat, že jsou léčeni tímto léčivým přípravkem.

Lékaři by pacienty měli informovat o tom, že zejména v průběhu počátečních měsíců léčby je důležité
podávání nepřerušovat
Hypersenzitivita

S podáváním tohoto léčivého přípravku byly spojovány hypersenzitivní reakce včetně závažných
systémových reakcí po dokončení infuze. Riziko hypersenzitivity bylo nejvyšší u počátečních infuzí a u pacientů
opakovaně vystavených léčbě následující po počáteční krátké expozici a dlouhodobém období být vzato v úvahu při každé podávané infuzi.

Pacienty je třeba sledovat během infuze a až 1 hodinu od ukončení infuze byly k dispozici prostředky pro zvládnutí hypersenzitivních reakcí.

Při prvních příznacích hypersenzitivity se má přerušit podávání tohoto přípravku a má se zahájit
vhodná léčba.

Pacienti, u nichž se objevila hypersenzitivní reakce, musí být trvale vyřazeni z léčby natalizumabem.

Souběžná léčba imunosupresivy

Bezpečnost a účinnost tohoto léčivého přípravku v kombinaci s jinými imunosupresivními
a antineoplastickými terapiemi nebyla plně posouzena. Souběžné používání těchto léčivých přípravků
s tímto léčivým přípravkem je kontraindikováno, protože může zvýšit riziko infekcí, včetně infekcí
oportunních
V klinických studiích RS fáze 3 s intravenózním podáním infuze natalizumabu nebyla souběžná léčba
relapsů krátkodobým podáváním kortikosteroidů spojena se zvýšeným výskytem infekce. Krátkodobé
podávání kortikosteroidů lze, v kombinaci s tímto léčivým přípravkem, použít.

Předchozí léčba imunosupresivními nebo imunomodulačními terapiemi

U pacientů s léčbou imunosupresivními léčivými přípravky v anamnéze existuje zvýšené riziko vzniku
PML.
Nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinnost a bezpečnost tohoto léčivého přípravku při
převedení pacientů z DMT s imunosupresivním účinkem. Není známo, zda u pacientů převedených
z těchto terapií na tento léčivý přípravek existuje zvýšené riziko PML, proto mají být tito pacienti
častěji sledováni část Screening PML pomocí MR
U pacientů, kteří dříve užívali imunosupresiva, je třeba postupovat opatrně a poskytnout dostatek času
na obnovení imunitních funkcí. Lékaři musí vyhodnotit každý jednotlivý případ a rozhodnout, zda
před zahájením léčby existuje nějaký důkaz o narušení imunity
Při převádění pacientů z jiné DMT na tento léčivý přípravek je nutné zohlednit poločas
a mechanismus účinku této další terapie, aby se předešlo aditivnímu imunitnímu účinku a zároveň se
minimalizovalo riziko reaktivace onemocnění. Před zahájením léčby se doporučuje vyšetřit úplný
krevní obraz odezněly.

Jestliže pacienti nejeví žádné známky významných abnormalit souvisejících s léčbou, např.
neutropenii a lymfopenii, mohou přejít z interferonu beta nebo glatiramer-acetátu přímo na
natalizumab.

Při přechodu z dimethyl-fumarátu má být wash-out perioda se před zahájením léčby obnovil počet lymfocytů.

Po ukončení léčby fingolimodem se počet lymfocytů postupně vrací k normálním hodnotám do 1 až
měsíců po ukončení léčby. Před zahájením léčby má být wash-out perioda dostatečně dlouhá, aby se obnovil počet lymfocytů.

Teriflunomid se z plazmy eliminuje pomalu. Bez procedury urychlující eliminaci může vylučování
teriflunomidu z plazmy trvat několik měsíců až 2 roky. Doporučuje se procedura urychlující eliminaci
tak, jak je definovaná v souhrnu údajů o přípravku teriflunomidu, anebo, alternativně, wash-out
perioda tento léčivý přípravek je nutná opatrnost s ohledem na možné souběžné imunitní účinky.

Alemtuzumab má výrazně prodloužené imunosupresivní účinky. Jelikož skutečná doba trvání těchto
účinků není známa, zahájení léčby tímto léčivým přípravkem po alemtuzumabu se nedoporučuje,
pokud u konkrétního pacienta přínosy zcela jasně nepřeváží nad riziky.

Imunogenicita

Zhoršení choroby nebo příhody spojené s infuzí mohou signalizovat vývoj antinatalizumabových
protilátek. V těchto případech je třeba přítomnost protilátek vyšetřit, a zůstávají-li pozitivní při
potvrzujícím testu po minimálně 6 týdnech, je léčbu nutné zastavit, neboť perzistentní protilátky
souvisí s podstatným snížením účinnosti tohoto léčivého přípravku a zvýšeným výskytem
hypersenzitivních reakcí
U pacientů, kteří po počáteční krátké expozici tomuto léčivému přípravku měli dlouhé období bez
léčby, existuje po opětovném podání přípravku větší riziko tvorby protilátek proti natalizumabu
a hypersenzitivních reakcí. Proto je u těchto pacientů třeba zjistit přítomnost protilátek a jsou-li tyto
pozitivní i při potvrzujícím testu po minimálně 6 týdnech, nelze u těchto pacientů pokračovat v léčbě
natalizumabem
Jaterní příhody

V období po uvedení přípravku na trh byly spontánně hlášeny závažné nežádoucí účinky poškození
jater první dávky. V několika případech došlo k opětovnému výskytu těchto reakcí poté, co byla léčba
znovu zahájena. U některých pacientů, kteří mají v předchozí zdravotní anamnéze abnormální
výsledky jaterních testů, došlo při léčbě k opětovnému zhoršení výsledků jaterních testů. Pacienti mají
být podle potřeby monitorováni, zda u nich nedošlo k poruše funkce jater, a poučeni o tom, aby v
případě výskytu známek a příznaků poškození jater, jako je žloutenka či zvracení, kontaktovali svého
lékaře. V případě závažného poškození jater je třeba podávání tohoto léčivého přípravku ukončit.

Trombocytopenie

Při podávání natalizumabu byla hlášena trombocytopenie včetně imunitní trombocytopenické purpury
život ohrožujícím následkům. Pacienty je nutné poučit, že pokud se u nich vyskytnou jakékoliv
známky neobvyklého nebo déletrvajícího krvácení, petechie nebo spontánně vznikajících podlitin,
musí to okamžitě nahlásit svému lékaři. V případě zjištění trombocytopenie je nutné zvážit ukončení
léčby natalizumabem.

Ukončení léčby

Jestliže je rozhodnuto o ukončení léčby natalizumabem, musí lékař vzít na vědomí, že natalizumab
zůstává v krvi a má farmakodynamické účinky 12 týdnů od poslední dávky. Zahájení další léčby během tohoto období povede k souběžné expozici
natalizumabu. U léčivých přípravků, jako jsou například interferon a glatiramer-acetát, nebyla
souběžná expozice této doby trvání v klinických studiích spojována s bezpečnostními riziky.
U pacientů s RS nejsou k dispozici žádné údaje ohledně souběžné expozice imunosupresivním
léčivům. Podávání těchto léčivých přípravků brzy po vysazení natalizumabu může vést k aditivnímu
imunosupresivnímu účinku. Jednotlivé případy je třeba pečlivě zvažovat a může být vhodná wash-out
perioda v klinických studiích spojováno se zvýšenými infekcemi.

Obsah sodíku

Před naředěním obsahuje tento léčivý přípravek 52 mg sodíku v jedné injekční lahvičce léčivého
přípravku, což odpovídá 2,6 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle
WHO pro dospělou osobu, který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Natalizumab je kontraindikován v kombinaci s jinými DMT
Imunizace

V randomizované otevřené studii se 60 pacienty s relabující RS se neprojevil žádný významný rozdíl
v humorální imunitní odpovědi na paměťový a redukovaná humorální imunitní odpověď na neoantigen pozorována u pacientů, kteří byli tímto léčivým přípravkem léčeni po dobu 6 měsíců, v porovnání
s neléčenou kontrolní skupinou. Živé vakcíny nebyly hodnoceny.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Jestliže žena v průběhu podávání tohoto léčivého přípravku otěhotní, je třeba zvážit ukončení léčby.
Při hodnocení přínosů a rizik použití tohoto léčivého přípravku v průběhu těhotenství je třeba brát
v úvahu klinický stav pacientky a možný návrat aktivity onemocnění po přerušení léčby tímto léčivým
přípravkem.

Těhotenství

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu
Údaje z klinických studií, prospektivního těhotenského registru, postmarketingového sledování
a dostupné literatury nenaznačují vliv expozice natalizumabu na výsledky těhotenství.

Do dokončeného prospektivního registru těhotných žen, kterým byl podáván přípravek Tysabri, bylo
zařazeno 355 těhotenství s dostupnými výsledky. Zaznamenáno bylo 316 porodů živých novorozenců,
přičemž u 29 z nich byly hlášeny vrozené vady. U šestnácti z těchto 29 případů byly vady
klasifikovány jako závažné. Výskyt vad v tomto registru odpovídá výskytu vad v dalších těhotenských
registrech pacientek s roztroušenou sklerózou. V souvislosti s tímto léčivým přípravkem nebyl
zaznamenán žádný specifický vzorec vrozených vad.

Neexistují adekvátně a dobře kontrolované studie hodnotící léčbu natalizumabem u těhotných žen.

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy trombocytopenie a anemie u kojenců narozených
ženám, kterým byl v průběhu těhotenství podáván natalizumab. U novorozenců narozených ženám,
kterým byl v průběhu těhotenství podáván natalizumab, se doporučuje sledovat počet trombocytů
a hladinu hemoglobinu.

Tento přípravek se má v těhotenství používat pouze v případě, je-li to zjevně nutné. Pokud žena, které
je podáván natalizumab, otěhotní, je třeba zvážit přerušení léčby.

Kojení

Natalizumab se vylučuje do lidského mateřského mléka. Účinek natalizumabu na
novorozence/kojence není znám. Kojení má být během léčby natalizumabem přerušeno.

Fertilita

V jedné studii v dávkách výrazně přesahujících dávky u lidí bylo pozorováno snížení fertility samic
morčat; natalizumab neovlivňoval fertilitu samců.
Nepovažuje se za pravděpodobné, že by podávání natalizumabu v maximální doporučené dávce
ovlivnilo fertilitu u lidí.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Tysabri má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Po podání tohoto léčivého
přípravku se mohou objevit závratě
4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

V placebem kontrolovaných studiích s 1 617 pacienty s RS léčenými natalizumabem po dobu 2 let
natalizumabem léčených natalizumabem nežádoucí účinky na léčivo
V klinických hodnoceních u 6 786 pacientů léčených natalizumabem subkutánní injekcenatalizumabu bolest hlavy
Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích, v poregistračních studiích bezpečnosti a
spontánních hlášeních jsou uvedeny níže v tabulce 1.
V rámci třídy orgánových systémů jsou uvedeny podle následujících oddílů: velmi časté časté vzácné nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky

Třída orgánových
systémů podle
databáze
MedDRA 
Frekvence nežádoucích účinků 
Velmi časté Časté

Méně časté 
 
Vzácné 
 
Není známo 
 
Infekce a
infestace
Nasofaryngitida
Infekce
močových cest
Herpetická
infekce
Progresivní
Oftalmický herpes一granulárních buněk
způsobená JC virem
Nekrotizující
herpetická
retinopatie

Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita Anafylaktická
reakce
Imunorestituční
zánětlivý syndrom


Poruchy krve a
lymfatického
systému
Anemie Trombocytopenie
Imunitní
trombocytopenická
purpura Eozinofilie 
慮Jaderné červené
krvinky

Poruchy jater a
žlučových cest
Hyperbilirubinémie 
 
Poškození jater 
Vyšetření Zvýšen栀Přítomnost
specifických
protilátek proti
léku 
Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
Reakce
související s
infuzí

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dyspnoe
*DVWURLQWHVWLQiOQt
SRUXFK\
Nauzea Zvracení
Třída orgánových
systémů podle
databáze
MedDRA 
Frekvence nežádoucích účinků 
Velmi časté Časté

Méně časté 
 
Vzácné 
 
Není známo 
 
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Únava Pyrexie
Zimnice
Reakce v místě
infuze
Reakce v místě
injekce
Edém obličejePoruchy kůže a
podkožní tkáně
Svědění
Vyrážka
KopřivkaCévní poruchy Zrudnutí
Poruchy
nervového
systému
Závratě
Bolest hlavy

Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Artralgie

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce související s infuzním podáním
Ve dvouletých kontrolovaných klinických studiích s pacienty trpícími RS byla příhoda spojená
s infuzí definována jako nežádoucí příhoda, která se vyskytla v průběhu infuze nebo během 1 hodiny
od ukončení infuze. K takové příhodě došlo u 23,1 % RS pacientů léčených natalizumabem 18,7 %kopřivka a ztuhlost.

Hypersenzitivní reakce

Ve dvouletých kontrolovaných studiích s pacienty s RS se hypersenzitivní reakce vyskytovaly až u
% pacientů. Anafylaktické/anafylaktoidní reakce se vyskytly u méně než 1 % pacientů, kterým byl
tento léčivý přípravek podáván. K hypersenzitivním reakcím obvykle došlo během infuze nebo do hodiny po dokončení infuze reakce, které se vyskytly s jedním nebo několika následujícími souvisejícími příznaky: hypotenze,
hypertenze, bolesti hrudníku, hrudní dyskomfort, dyspnoe a angioedém, spolu s dalšími obvyklejšími
příznaky, jako je vyrážka a kopřivka.

Imunogenicita

U 10 % pacientů byly ve dvouletých kontrolovaných klinických studiích s pacienty s RS detekovány
antinatalizumabové protilátky. Perzistentní antinatalizumabové protilátky reprodukovatelný při opakovaném testování za nejméně 6 týdnůU dalších 4 % pacientů byly protilátky detekovány pouze jednou. Perzistentní protilátky byly
spojovány s podstatným poklesem účinnosti natalizumabu a zvýšeným výskytem hypersenzitivních
reakcí. Dalšími reakcemi souvisejícími s infuzí a spojovanými s perzistentními protilátkami byly
ztuhnutí, nauzea, zvracení a návaly horka/zrudnutí
Jestliže po přibližně 6 měsících léčby existuje podezření na perzistentní protilátky, buď vzhledem
k snížené účinnosti, nebo k výskytu příhod souvisejících s infuzí, protilátky je možno zjistit a následně
potvrdit testem provedeným 6 týdnů po prvním pozitivním testu. Léčbu pacientů, u nichž se vyvinou
perzistentní protilátky, je třeba ukončit, neboť u pacientů s perzistentními protilátkami může dojít ke
snížení účinnosti nebo zvýšení incidence hypersenzitivních reakcí nebo reakcí souvisejících s infuzí.

Infekce včetně PML a oportunní infekce

Ve dvouletých kontrolovaných studiích u pacientů s RS se infekce vyskytovaly s frekvencí přibližně
1,5 na paciento-rok, jak u pacientů léčených natalizumabem, tak u pacientů léčených placebem.
Povaha infekcí byla obecně podobná u pacientů léčených natalizumabem a placebem. V klinických
studiích RS byl hlášen případ průjmu vyvolaného prvoky cryptosporidium. V jiných klinických
studiích byly hlášeny další oportunní infekce, přičemž některé z nich byly fatální. Léčba
natalizumabem nebyla u většiny pacientů během infekce přerušena a při podání vhodné léčby došlo
k zotavení.

Herpetické infekce o něco častěji u pacientů léčených natalizumabem než u pacientů léčených placebem. Po uvedení
přípravku na trh byly u pacientů s roztroušenou sklerózou léčených natalizumabem hlášeny závažné,
život ohrožující a někdy i smrtelné případy encefalitidy a meningitidy vyvolané viry herpes simplex či
varicella zoster. Doba trvání léčby natalizumabem před vypuknutím infekce se pohybovala v rozmezí
několika měsíců až několika let
Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených tímto léčivým přípravkem pozorovány vzácné
případy ARN. Některé případy se vyskytly u pacientů s herpetickou infekcí centrálního nervového
systému s postižením jednoho oka nebo obou očí, vedly u některých pacientů ke ztrátě zraku. Léčba hlášená
v těchto případech zahrnovala antivirovou terapii a v některých případech chirurgický zákrok bod 4.4
V klinických studiích, postmarketingových observačních studiích a postmarketingové pasivní
surveillanci byly hlášeny případy PML. PML obvykle vede k těžkému postižení nebo smrti bod 4.4Příznaky JCV GCN jsou podobné příznakům PML.

Jaterní příhody

V období po uvedení přípravku na trh byly hlášeny spontánní případy závažného poškození jater,
zvýšená hladina jaterních enzymů a hyperbilirubinémie
Anemie a hemolytická anemie

V postmarketingových observačních studiích byly u pacientů léčených tímto léčivým přípravkem
hlášeny vzácné, závažné případy anemie a hemolytické anemie.

Maligní nádorová onemocnění

Během více než dvouleté doby léčby nebyly mezi pacienty léčenými natalizumabem a pacienty
léčenými placebem pozorovány žádné rozdíly ve frekvenci výskytu nebo povaze maligních
nádorových onemocnění. Avšak vliv natalizumabu na maligní nádorová onemocnění bude možné
vyloučit až na základě sledování při delších léčebných obdobích
Účinky na laboratorní testy

Ve dvouletých kontrolovaných klinických studiích u pacientů s RS byla léčba natalizumabem
spojována se zvýšením počtu lymfocytů, monocytů, eozinofilů, bazofilů a jaderných červených
krvinek se zvýšení počtu lymfocytů, monocytů, eozinofilů a bazofilů vůči výchozímu stavu pohybovalo
v rozmezí 35 % až 140 % pro jednotlivé typy krvinek, ale průměrný počet krvinek zůstával
v normálních rozmezích. Během léčby i.v. formou tohoto léčivého přípravku byla pozorována malá
snížení hladiny hemoglobinu červených krvinek vrátily na hodnoty před léčbou obvykle během 16 týdnů od poslední dávky léčivého přípravku a
změny nebyly spojovány s klinickými příznaky. Po uvedení přípravku na trh byla rovněž hlášena
eozinofilie léčba přerušena, se zvýšené hladiny eozinofilů upravily.

Trombocytopenie

Po uvedení přípravku na trh byla hlášena trombocytopenie a imunitní trombocytopenická purpura

Pediatrická populace

Závažné nežádoucí účinky byly hodnoceny u 621 pediatrických pacientů s RS, kteří byli zařazeni do
metaanalýzy identifikovány žádné nové bezpečnostní signály. V metaanalýze byl zaznamenán 1 případ herpetické
meningitidy. V metaanalýze nebyl zjištěn žádný případ PML, avšak PML byla hlášena u pediatrických
pacientů léčených natalizumabem po uvedení přípravku na trh.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Bezpečnost dávek vyšších než 300 mg nebyla odpovídajícím způsobem vyhodnocena. Maximální
množství natalizumabu, které je možné bezpečně podat, nebylo stanoveno.

Pro případ předávkování natalizumabem není známé žádné antidotum. Léčba spočívá v ukončení
podávání léčivého přípravku a podpůrné léčbě dle potřeby.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA23.

Farmakodynamické účinky

Natalizumab je selektivní inhibitor adhezní molekuly a váže se na α4-podjednotku humánních
integrinů, která má vysokou expresi na povrchu všech leukocytů s výjimkou neutrofilů. Specificky se
natalizumab váže na α4β1 integrin blokující interakci s jeho analogickým receptorem, vaskulární
buněčnou adhezní molekulou - 1 fibronektinu, spojovacího segmentu - 1 s mukosální adresinovou buněčnou adhezní molekulou - 1 molekulárních interakcí brání transmigraci mononukleárních leukocytů endotelem do zanícené
parenchymální tkáně. Další mechanismus působení natalizumabu může spočívat v potlačení
probíhajících zánětlivých reakcí v nemocných tkáních inhibicí interakce leukocytů s expresí α4 s jejich
ligandy v extracelulární matrici a na parenchymálních buňkách. Natalizumab sám o sobě může
způsobovat potlačení zánětlivé aktivity přítomné v místě onemocnění a potlačovat další doplňování
imunitních buněk do zanícených tkání.

U RS se má za to, že léze vznikají, když aktivované T lymfocyty překročí hematoencefalickou bariéru
molekulami zánětlivých buněk s endotelovými buňkami cévní stěny. Interakce mezi α4β1 a jeho cíli je
důležitou složkou patologického zánětu v mozku a narušení těchto interakcí vede ke snížení zánětu. Za
normálních podmínek nevykazuje VCAM-1 expresi v parenchymu mozku. V přítomnosti
prozánětlivých cytokinů však dojde k aktivaci VCAM-1 na buňkách endotelu a pravděpodobně na
gliových buňkách v blízkosti míst zánětu. V rámci zánětu centrálního nervového systému RS je to interakce α4β1 s VCAM-1, CS-1 a osteopontinem, která zprostředkovává pevnou adhezi a
transmigraci leukocytů do mozkového parenchymu a může prodlužovat zánětlivou kaskádu v tkáni
CNS. Blokáda molekulárních interakcí α4β1 s jeho cíli snižuje zánětlivou aktivitu přítomnou v mozku
při RS a inhibuje další migraci imunitních buněk do zanícené tkáně, čímž snižuje tvorbu nebo
zvětšování lézí RS.

Klinická účinnost

Klinická studie AFFIRM

Účinnost v monoterapii se vyhodnocovala v jediné randomizované, dvojitě slepé, placebem
kontrolované studii trvající dva roky do studie nejméně 1 klinický relaps za rok a skóre 0 až 5 na Kurtzkeho škále Expanded Disability
Status Scale [Rozšířená škála míry postižení] onemocnění 5 let. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 pro podávání přípravku Tysabri 300 mg
prováděla každých 12 týdnů a v případě podezření na relaps. Každoročně byla prováděna MR
vyšetření T1-vážených lézí zvýrazněných gadoliniem
Hlavní charakteristiky a výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2. Studie AFFIRM: Hlavní charakteristiky a výsledky
Forma Monoterapie; randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná paralelní studie trvající 120LéčbaCílový 瀀慲慭Cílový parametrSekundární cílové parametryRandomizováno一Věk vAnamnéza RS vmedián Doba od diagnózy vmedián Relapsy v 
1,0  
1,0 Výchozí hodnota, medián
EDSS
VÝSLEDKYRoční frekvence relapsů Po jednom roce cílový parametrPo jednom roce 53 % 76 %
Po dvou letechPostižení Podíl pacientů s progresícílovحي29 % 17 %
Poměr rizik 0,58, CI95 %Medián změny v objemu Thyperintenzivní léze -9,4Průměrný počet nových nebo
nově se zvětšujících Thyperintenzivních lézí
 1,9 Průměrný počet Thypointenzivních lézíPrůměrný počet lézí
zkontrastněných Gdpo dobu 12 nebo 24 týdnů nebo min. zvýšení o 1,5 bodu na EDSS oproti základní hodnotě EDSS = 0 setrvávající po dobu nebo 24 WêGQ
$

V dílčí skupině pacientů indikovaných pro léčbu rychle se vyvíjející RRRS relapsy a 1 nebo více lézemi Gd+0,36 přihlížet s obezřetností. Žádné informace o závažnosti relapsů před zařazením pacientů do studie
nejsou k dispozici.

Observační program s přípravkem Tysabri
Předběžná analýza výsledků Tysabri Průměrná skóre EDSS zůstala stabilní po dobu 5 let. V souladu s výsledky účinnosti pozorovanými
u pacientů převedených z interferonu beta nebo glatimer-acetátu na přípravek Tysabri byl u pacientů
převedených z fingolimodu frekvence relapsů EDSS zůstala podobná od začátku studie do 2. roku. Při interpretaci těchto údajů je nutné zohlednit
omezenou velikost vzorku a kratší dobu trvání expozice natalizumabu u této podskupiny pacientů.

Pediatrická populace

Byla provedena metaanalýza po uvedení přípravku na trh za použití údajů 621 pediatrických pacientů
s RS léčených natalizumabem 14 letléčbou na 0,110
Prodloužený interval dávkování

V předem specifikované retrospektivní analýze u pacientů s pozitivními protilátkami proti viru JC
léčených intravenózně podávaným přípravkem Tysabri v USA porovnáváno mezi pacienty léčenými dle schváleného intervalu dávkování a pacienty léčenými dle
prodlouženého intervalu dávkování, jak bylo identifikováno v posledních 18 měsících expozice extended interval dosing, průměrný interval dávkování přibližně 6 týdnůléčených při EID bylo podáváno schválené dávkování po dobu ≥ 1 roku před převedením na EID.
Analýza ukázala nižší riziko PML u pacientů léčených při EID rizik = 0,01 až 0,22
Účinnost byla modelována pro pacienty, kteří byli převedeni na delší intervaly dávkování po ≥1 roce
schváleného dávkování tohoto léčivého přípravku při intravenózním podávání a u kterých během roku
před převedením nedošlo k relapsu. Z aktuálních farmakokinetických/farmakodynamických
statistických modelů a simulací vyplývá, že riziko obnovení aktivity RS u pacientů přecházejících na
delší intervaly dávkování může být vyšší u pacientů s intervalem dávkování ≥ 7 týdnů. K ověření
těchto zjištění nebyly provedeny žádné prospektivní klinické studie.

Účinnost natalizumabu podávaného v režimu EID nebyla stanovena a poměr přínosů a rizik při EID
není tudíž známý
Intravenózní podání Q6W

Účinnost a bezpečnost byly hodnoceny v prospektivní, randomizované, intervenční, kontrolované,
otevřené, pro hodnotitele zaslepené, mezinárodní studii fáze 3 subjekty s relabující remitující RS podle McDonaldových kritérií z roku 2017, kterým byl každých
šest týdnů intravenózně podáván natalizumab. Cílem studie bylo odhadnout rozdíl v účinnosti mezi
dávkovacími režimy Q6W a Q4W.

Do studie bylo randomizováno 499 subjektů ve věku od 18 let do 60 let, se skóre EDSS ≤ 5,5 při
screeningu, kterým byla nejméně 1 rok podávána i.v. léčba natalizumabem v dávkovacím režimu
Q4W a které byly klinicky stabilní gadoliniem i.v. léčby natalizumabem v dávkovacím režimu Q4W přešly na Q6W, ve srovnání se subjekty, které
pokračovaly v i.v. léčbě v dávkovacím režimu Q4W.

Výchozí demografické podskupiny byly mezi rameny s dávkováním Q6W a Q4W podobné z hlediska
věku, pohlaví, délky expozice natalizumabu, země, tělesné hmotnosti, stavu protilátek proti JC viru
a počtu relapsů v roce před první dávkou, počtu relapsů během léčby natalizumabem, počtu
předchozích DMT a typu předchozí DMT.

Tabulka 3. Studie NOVA: Hlavní charakteristiky a výsledky 
Design
Monoterapie; prospektivní, randomizovan, intervenční,
kontrolovaná, otevřená, pro hodnotitele zaslepená,
mezinárodní studie fáze 3b
Subjekty 55 563RGiYDQi300 mg LY.
1DWDOL]XPDE300 PJ5DQGRPL]RYiQR  
VÝSLEDKY
mITTa populace pro 1. část v 72. týdnu 242 Nové/nově se zvětšující od výchozího stavu do 72. týdne
Subjekty s počtem lézí =㴀㴀㴀㴀≥chybějícíUpravený průměr吀parametr950,　,N/NE T2 lézePodíl subjektů, u吀㄀Podíl subjektů, uzvýrazněné GdUpravená roční míra relapsů 0,00010 0,Podíl subjektů bez relapsu** 97,6 % 96,9 %
Podíl subjektů bez potvrzeného zhoršení
EDSS po 24a mITT populace kteří obdrželi alespoň 1 dávku studijní léčby po výchozí hodnotě z následujících hodnocení klinické účinnosti: MR hodnocení účinnosti, relapsy, EDSS,
9-HPT, T25FW, SDMT, TSQM, škála CGI.
b Odhadnuto pomocí negativní binomické regrese s léčbou jako klasifikací a výchozí tělesnou hmotností > 80 kgkrálovství, Evropa a Izrael, a Austráliec Pozorované léze jsou zahrnuty do analýzy bez ohledu na interkurentní příhody a chybějící hodnoty s ohledem na
účinnost nebo bezpečnost tak na dávkování Q4W, přerušilo léčbuve stejné léčebné skupině nebo jinak prostřednictvím vícenásobného přičítání.
* Početní rozdíl pozorovaný u N/NE lézí mezi oběma léčebnými skupinami byl způsoben vysokým počtem lézí
vyskytujících se u dvou subjektů v rameni Q6W – u jednoho subjektu, u kterého se léze objevily tři měsíce po
ukončení léčby, a u druhého subjektu, u kterého byla v 72. týdnu diagnostikována asymptomatická PML.
** Relapsy - klinické relapsy byly definovány jako nové nebo opakované neurologické příznaky, které
nesouvisely s KRUHþNRX
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po opakovaném intravenózním podání natalizumabu v dávce 300 mg pacientům s RS byla maximální
pozorovaná sérová koncentrace 110 ± 52 μg/ml. Střední hodnota průměrné nejnižší koncentrace
natalizumabu v ustáleném stavu se během období dávkování v režimu Q4W pohybovala v rozmezí od
23 μg/ml do 29 μg/ml. Průměrné minimální koncentrace byly v každém okamžiku v případě
dávkovacího režimu Q6W přibližně o 60 až 70 % nižší než u dávkovacího režimu Q4W. Předpovídaná
doba pro ustálený stav byla přibližně 24 týdnů. Populační farmakokinetická analýza zahrnuje
12 klinických studií a 1 781 subjektů, kterým byly podávány dávky od 1 do 6 mg/kg a fixní dávky
150/300 mg.

Distribuce

Medián distribučního objemu v ustáleném stavu byl 5,96 l
Eliminace

Odhad populačního mediánu pro lineární clearance byl 6,1 ml/h, spolehlivostiterminálního poločasu leží mezi 11,6 až 46,2 dne.

Populační analýza 1 781 pacientů zkoumala účinky vybraných kovariát, včetně tělesné hmotnosti,
věku, pohlaví, přítomnosti antinatalizumabových protilátek a složení přípravku, na farmakokinetiku.
Bylo zjištěno, že dispozici natalizumabu ovlivňuje pouze tělesná hmotnost, přítomnost
antinatalizumabových protilátek a složení přípravku použité ve studiích fáze 2. Clearance
natalizumabu se zvýšila s tělesnou hmotností méně než poměrným způsobem, to znamená, že změna
v tělesné hmotnosti o +/- 43 % vedla ke změně clearance pouze o -33 % až 30 %. Přítomnost
perzistentních antinatalizumabových protilátek zvýšila clearance natalizumabu přibližně 2,45krát ve
shodě se sníženými koncentracemi natalizumabu v séru zjištěnými u pacientů opakovaně pozitivních
na protilátky.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Farmakokinetika natalizumabu u pediatrických pacientů s RS nebyla stanovena.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika natalizumabu u pacientů s renální insuficiencí nebyla studována.

Porucha funkce jater

Farmakokinetika natalizumabu u pacientů s hepatální insuficiencí nebyla studována.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Ve shodě s farmakologickou aktivitou natalizumabu se pozměněné cestování lymfocytů ve většině in
vivo studiích projevilo jako zvýšení počtu bílých krvinek společně se zvýšením hmotnosti sleziny.
Tyto změny byly reverzibilní a nebylo zjištěno, že by měly nežádoucí toxikologické důsledky.

Ve studiích prováděných na myších nevedlo podávání natalizumabu ke zvýšení růstu a metastázám
melanomových a lymfoblastových leukemických nádorových buněk.

V Amesově testu nebo testech humánních chromozomálních aberací nebyly pozorovány žádné
klastogenní nebo mutagenní účinky natalizumabu. Natalizumab nevykazoval žádné účinky v in vitro
testu na proliferaci nebo cytotoxicitu nádorové linie pozitivní na α4-integrin.

V jedné studii s dávkami výrazně přesahujícími humánní dávky bylo pozorováno snížení fertility
samic morčat; natalizumab neovlivňoval fertilitu samců.

Účinek natalizumabu na reprodukci byl hodnocen v 5 studiích, 3 na morčatech a 2 na opicích
makacích jávských. Tyto studie nepřinesly žádný důkaz o teratogenních účincích nebo účincích na růst
potomstva. V jedné studii s morčaty bylo zaznamenáno malé snížení přežití mláďat. Ve studii na
opicích se zdvojnásobil počet potratů ve skupinách léčených natalizumabem v dávce 30 mg/kg
v porovnání s odpovídajícími kontrolními skupinami. Bylo to v důsledku vysoké incidence potratů
v léčených skupinách v první kohortě, která nebyla v druhé kohortě pozorována. V žádné další studii
nebyly zaznamenány účinky na frekvenci potratů. Studie s březími opicemi makaky jávskými
prokázala změny na plodu související s natalizumabem, které zahrnovaly mírnou anémii, snížený
počet krevních destiček, zvýšenou hmotnost sleziny a sníženou hmotnost jater a thymu. Tyto změny
byly spojovány se zvýšenou extramedulární hematopoézou ve slezině, atrofií thymu a sníženou jaterní
hematopoézou. U potomků narozeným samicím do porodu léčeným natalizumabem došlo ke snížení
počtu krevních destiček, avšak anémie u nich nebyla prokázána. Všechny změny byly pozorovány
v dávkách překračujících humánní dávku a po odbourání natalizumabu se vrátily do původního stavu.

U opic makaků jávských do porodu léčených natalizumabem byly v mateřském mléce některých zvířat
zjištěny nízké koncentrace natalizumabu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného
Heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného
Chlorid sodný
Polysorbát 80 Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Přípravek Tysabri 300 mg koncentrát pro infuzní roztok nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky
s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička

roky

Naředěný roztok

Po naředění injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml neprodleně použít. Pokud se nepoužije okamžitě, naředěný roztok se musí uchovávat při teplotě
°C až 8 °C a musí být podán infuzí do 8 hodin od naředění. Za čas a podmínky uchování před
použitím odpovídá uživatel.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

15 ml koncentrátu v injekční lahvičce
Velikost balení je jedna injekční lahvička v krabičce.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Návod k použití:
• Před naředěním a podáním zkontrolujte, zda injekční lahvička neobsahuje částice. Jestliže jsou
v injekční lahvičce přítomné částice a/nebo kapalina není bezbarvá, čirá až slabě opalizující,
nesmí se injekční lahvička použít.

• Při přípravě roztoku k intravenózní odstraňte odnímatelné víčko. Injekční jehlu zasuňte do injekční lahvičky středem pryžové zátky
a odsajte 15 ml koncentrátu pro infuzní roztok.

• Přidejte 15 ml koncentrátu pro infuzní roztok ke 100 ml injekčního roztoku chloridu sodného
mg/ml Neprotřepávejte.

• Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými jinými léčivými přípravky nebo
rozpouštědly.

• Před podáním naředěný léčivý přípravek vizuálně zkontrolujte, zda neobsahuje částice či zda
nezměnil barvu. Nepoužívejte jej, jestliže změnil barvu nebo jsou-li v něm viditelné cizí částice.

• Naředěný léčivý přípravek se má podat co nejdříve, a to nejdéle do 8 hodin od naředění. Jestliže
se naředěný léčivý přípravek uchovává při 2 °C až 8 °C před podáním infuze temperovat při pokojové teplotě.

• Naředěný roztok se musí podat intravenózní infuzí po dobu 1 hodiny rychlostí přibližně 2 ml za
minutu.

• Po dokončení infuze propláchněte intravenózní vstup injekčním roztokem chloridu sodného
mg/ml
• Každá injekční lahvička je určena pouze pro jedno použití.

• Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 1171 LP Badhoevedorp
Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/06/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. června Datum posledního prodloužení registrace: 18. dubna

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tysabri 150 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje natalizumabum 150 mg.

Natalizumab je rekombinantní humanizovaná protilátka proti-α4-integrinu produkovaná linií myších
buněk na základě technologie rekombinantní DNA.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok
Bezbarvý až slabě žlutý, slabě opalizující až opalizující roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Tysabri je indikován v monoterapii jako onemocnění modifikující léčba u dospělých s vysoce aktivní
relabující remitující roztroušenou sklerózou
• Pacienti s vysoce aktivním onemocněním navzdory úplnému a adekvátnímu léčebnému cyklu
s alespoň jednou onemocnění modifikující léčbou a informace o vymývacích obdobích nebo
• Pacienti s rychle se vyvíjející těžkou RRRS, definovanou 2 nebo více relapsy v jednom roce a
s 1 nebo více gadoliniem zkontrastněnými ložisky na magnetické rezonanci významným zvýšením počtu T2 ložisek ve srovnání s předchozím nedávno provedeným MR.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahajovat a nepřetržitě sledovat specializovaný lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě
neurologických onemocnění na pracovištích se snadným přístupem k MR. Léčba v domácím prostředí
se nedoporučuje. Přípravek má podávat zdravotnický pracovník a pacienti se musí sledovat pro časné
známky a příznaky progresivní multifokální leukoencefalopatie léčivým přípravkem, musí obdržet kartu pacienta a musí být informováni o rizicích tohoto léčivého
přípravku rizicích, především o zvýšeném riziku PML, a spolu se svými pečovateli musí být poučeni o časných
příznacích PML.

K dispozici musí být prostředky ke zvládnutí hypersenzitivních reakcí a přístup k MR. V populaci
pacientů dosud neléčených přípravkem Tysabri jsou k dispozici pouze omezené údaje o subkutánní
formě podání
Někteří pacienti mohli být vystaveni působení imunosupresivních léčivých přípravků mitoxantron, cyklofosfamid, azathioprinimunosupresi i poté, co bylo podávání zastaveno. Proto musí lékař před zahájením léčby potvrdit, že
tito pacienti nemají narušenou imunitu
Dávkování

Doporučená dávka pro subkutánní podání je 300 mg jednou za 4 týdny. Vzhledem k tomu, že jedna
předplněná injekční stříkačka obsahuje 150 mg natalizumabu, pacientovi je třeba podat dvě
předplněné injekční stříkačky.

U pacientů, kteří za 6 měsíců nevykazují žádný terapeutický prospěch, je třeba pokračování v léčbě
znovu pečlivě zvážit.

Údaje o bezpečnosti a účinnosti natalizumabu základě kontrolovaných, dvojitě zaslepených studií. Po 2 letech je o pokračování v léčbě možné
uvažovat pouze po přehodnocení potenciálního prospěchu a rizika. Pacienti musí být znovu
informováni o rizikových faktorech PML, jako je trvání léčby, užívání imunosupresivních léčiv před
podáváním tohoto léčivého přípravku a přítomnost protilátek proti JC viru
Opětovné podávání

Účinnost opětovného podávání nebyla stanovena
Jakoukoli změnu ve způsobu podání léčivého přípravku je třeba provést čtyři týdny po podání
předchozí dávky.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Podávání tohoto léčivého přípravku pacientům starším 65 let se vzhledem k chybějícím údajům u této
populace nedoporučuje.

Porucha funkce jater a ledvin

Studie vlivu poruch funkce ledvin nebo jater nebyly provedeny.

Mechanismus eliminace a výsledky populační farmakokinetiky naznačují, že u pacientů s poruchou
funkce jater nebo ledvin by úprava dávky nebyla nezbytná.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost tohoto léčivého přípravku u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyly
stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1.

Způsob podání

Určeno k subkutánní injekci podané zdravotnickým pracovníkem.

Je třeba podat dvě předplněné injekční stříkačky významné prodlevy. Druhá injekce má být podána do 30 minut po první injekci.

Subkutánní injekce se mají podávat do stehna, břicha nebo zadní strany horní části paže. Injekce
nemají být podávány do místa na těle, kde je kůže podrážděná, začervenalá, pohmožděná, infikovaná
nebo zjizvená. Při vyjímání injekční stříkačky z místa podání injekce je třeba pustit píst, zatímco
budete jehlu vytahovat přímo ven. Tím dojde k zakrytí jehly ochranným systémem jehly. Druhou
injekci je třeba podat více než 3 cm od místa aplikace první injekce příbalové informace
Pacienti musí být během podávání subkutánních injekcí a až 1 hodinu po aplikaci sledováni pro
případný výskyt známek a příznaků reakcí na injekci včetně hypersenzitivity.

V případě prvních šesti dávek natalizumabu je třeba u pacientů dosud neléčených natalizumabem
během podávání injekcí a 1 hodinu po aplikaci sledovat známky a příznaky reakcí na injekci, včetně
hypersenzitivity. U pacientů, kteří jsou v současné době léčeni natalizumabem a kterým bylo podáno
již nejméně 6 dávek, nezávisle na způsobu podání natalizumabu použitého pro prvních 6 dávek, lze
u následných subkutánních injekcí, pokud se u pacientů neobjeví žádné reakce na injekci, dle
klinického úsudku jednohodinovou dobu sledování po dávce zkrátit nebo zcela vynechat.

Přípravek Tysabri 150 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce není určen k intravenózní
infuzi a musí být podáván pouze formou subkutánní injekce.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie
Pacienti se zvýšeným rizikem oportunních infekcí včetně pacientů s narušenou imunitou pacientů podstupujících imunosupresivní terapie nebo těch, u nichž došlo k narušení imunity
předchozími terapiemi
Kombinace s jinými DMT.

Známá aktivní maligní onemocnění s výjimkou pacientů s bazocelulárním karcinomem kůže.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie
Použití tohoto léčivého přípravku bývá spojováno se zvýšeným rizikem PML, oportunní infekcí
vyvolanou JC virem, která může být fatální nebo může vést k těžké invaliditě. Vzhledem ke
zvýšenému riziku vzniku PML musí specializovaný lékař spolu s pacientem individuálně posoudit
výhody a rizika léčby. Pacienti musí být po celou dobu léčby sledováni v pravidelných intervalech
a mají být spolu se svými pečovateli poučeni o časných známkách a příznacích PML. JC virus rovněž
způsobuje neuronopatii granulárních buněk léčivým přípravkem. Příznaky JCV GCN jsou podobné příznakům PML
Se zvýšeným rizikem PML jsou spojeny následující rizikové faktory:

• Přítomnost protilátek proti viru JC.

• Trvání léčby, zvláště trvá-li déle než 2 roky. Po 2 letech léčby mají být všichni pacienti znovu
informováni o riziku PML souvisejícím s léčivým přípravkem.

• Užívání imunosupresivních léčiv před podáváním tohoto léčivého přípravku.

Pacienti s pozitivními protilátkami proti viru JC jsou vystaveni vyššímu riziku vzniku PML ve
srovnání s pacienty s negativním nálezem protilátek proti viru JC. U pacientů, kteří mají všechny tři
rizikové faktory pro vznik PML léčivým přípravkem déle než 2 roky a v minulosti byli léčeni imunosupresivyvýznamně vyšší.

U pacientů léčených natalizumabem, kteří byli pozitivně testováni na protilátky proti JC viru a kteří
v minulosti nebyli léčeni imunosupresivy, souvisí úroveň protilátkové odpovědi s úrovní rizika vzniku PML.

U pacientů testovaných pozitivně na protilátky proti viru JC prodloužený interval dávkování
natalizumabu PML ve srovnání se schváleným dávkováním. Pokud je interval dávkování prodloužený, je nutná
opatrnost, protože účinnost prodlouženého intervalu dávkování nebyla stanovena a související poměr
přínosů a rizik není v současnosti známý údajích získaných při intravenózním způsobu podávání. Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o
bezpečnosti nebo účinnosti pro prodloužený interval dávkování při subkutánním způsobu podávání.
Více informací naleznete v příručce Informace pro lékaře a pokyny k léčbě.

U pacientů, kteří se považují za vysoce rizikové, má tato léčba pokračovat pouze v případě, že její
přínosy převažují nad riziky. Odhad rizika vzniku PML v různých podskupinách pacientů je uveden
v příručce Informace pro lékaře a pokyny k léčbě.

Testování protilátek proti viru JC

Testování protilátek proti viru JC poskytuje podpůrné informace pro stratifikaci rizika léčby tímto
léčivým přípravkem. Serologické testování protilátek proti viru JC se doporučuje před zahájením
léčby nebo u pacientů léčených tímto léčivým přípravkem, u kterých je stav protilátek neznámý.
Pacienti s negativním nálezem protilátek proti viru JC mohou být přesto vystaveni riziku vzniku PML
například z důvodu nové infekce JCV, fluktuace hladin protilátek či falešně negativního výsledku
testu. Doporučuje se opakované testování pacientů s negativním nálezem protilátek proti viru JC
každých 6 měsíců. U pacientů s nízkou hodnotou indexu, kteří v minulosti nebyli léčeni
imunosupresivy, se doporučuje opakované vyšetření každých 6 měsíců po dosažení 2 let léčby.

Test na protilátky proti viru JC plazmaferézy / výměny plazmy testováni na protilátky proti viru JC do dvou týdnů po PLEX, protože protilátky byly ze séra
odstraněné, ani do 6 měsíců po podání IVIG
Další informace o testování protilátek proti viru JC jsou uvedeny v příručce Informace pro lékaře
a pokyny k léčbě.

Screening PML pomocí MR

Před zahájením léčby tímto léčivým přípravkem musí být k dispozici jako reference současné MR
U pacientů se zvýšeným rizikem PML je třeba zvážit častější MR vyšetření za použití zkráceného
protokolu
• pacienty, kteří mají všechny 3 rizikové faktory vzniku PML proti viru JC a byli léčeni tímto léčivým přípravkem déle než 2 roky a v minulosti byli léčeni
imunosupresivynebo
• pacienty, kteří nebyli v minulosti léčeni imunosupresivy, ale mají vysoký index protilátek proti
viru JC a jsou léčeni tímto léčivým přípravkem déle než 2 roky.

Ze současných poznatků vyplývá, že riziko vzniku PML u pacientů léčených tímto léčivým
přípravkem po dobu delší než 2 roky při hodnotě indexu menší nebo rovné 0,9 je nízké a značně se
zvyšuje při hodnotách indexu vyšších než 1,5 lékaře a pokyny k léčbě
Nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinnost a bezpečnost tohoto léčivého přípravku při
převedení pacientů z DMT s imunosupresivním účinkem. Není známo, zda u pacientů převedených
z těchto terapií na tuto léčbu existuje zvýšené riziko PML, proto mají být tito pacienti častěji sledováni

PML je nutno zvážit jako diferenciální diagnóza u každého pacienta s RS léčeného natalizumabem,
který vykazuje neurologické příznaky nebo má nové léze na mozku zjištěné pomocí MR. Byly hlášeny
případy asymptomatické PML na základě MR a pozitivního nálezu JCV DNA v mozkomíšním moku.

Další informace pro lékaře týkající se zvládání rizika vzniku PML u pacientů léčených natalizumabem
jsou uvedeny v příručce Informace pro lékaře a pokyny k léčbě.

Při podezření na PML nebo JCV GCN se musí další podávání přípravku přerušit, dokud
nebude PML vyloučena.

Lékař má pacienta vyšetřit a určit, zda jde o příznaky svědčící pro neurologickou dysfunkci, a pokud
ano, zda jsou tyto příznaky typické pro RS nebo případně naznačují PML nebo JCV GCN. Existují-li
jakékoliv pochybnosti, je nutno zvážit další vyšetření, včetně zobrazení MR, přednostně s kontrastní
látkou na přítomnost DNA JC viru a opakovaná neurologická vyšetření, jak je popsáno v Informacích pro
lékaře a pokynech k léčbě případě nutnosti zopakováním klinických, zobrazovacích nebo laboratorních vyšetření, pokud klinické
podezření přetrvává
Lékař musí především sledovat příznaky svědčící pro PML nebo JCV GCN, kterých si pacient nemusí
všimnout má doporučit, aby o své léčbě informovali svého partnera nebo pečovatele, kteří si mohou všimnout
příznaků, jež si pacient neuvědomuje.

PML byla hlášena po ukončení léčby tímto léčivým přípravkem u pacientů, u nichž nebyly zjištěny
nálezy, které by na onemocnění PML v době ukončení léčby upozorňovaly. Pacienti a lékaři mají po
ukončení léčby natalizumabem pokračovat ve stejném protokolu monitorování a nadále pozorně
sledovat výskyt jakýchkoliv nových známek a příznaků, které mohou naznačovat PML, ještě přibližně
po dobu dalších 6 měsíců.

Jestliže se u pacienta vyvine PML, musí být podávání tohoto léčivého přípravku trvale ukončeno.

Po rekonstituci imunitního systému bylo u pacientů s narušenou imunitou s PML pozorováno zlepšení
stavu.

V retrospektivní analýze u pacientů léčených natalizumabem nebyl mezi pacienty, kterým byla
provedena PLEX, a pacienty, kterým provedena nebyla, pozorován žádný rozdíl ve 2letém přežití od
stanovení diagnózy PML. Informace o dalších aspektech léčby PML naleznete v příručce Informace
pro lékaře a pokyny k léčbě.

PML a IRIS
IRIS se vyskytuje téměř u všech pacientů s PML léčených tímto léčivým přípravkem po vysazení
tohoto léčivého přípravku nebo jeho eliminaci z oběhu. IRIS je považován za důsledek obnovy funkce
imunitního systému u pacientů s PML, což může vést k závažným neurologickým komplikacím a
může končit úmrtím. V průběhu zotavování z PML je třeba sledovat rozvoj IRIS a aplikovat vhodnou
léčbu souvisejícího zánětu
Infekce včetně jiných oportunních infekcí

Při podávání tohoto léčivého přípravku byly hlášeny jiné oportunní infekce, zvláště u pacientů
s Crohnovou nemocí, u nichž došlo k narušení imunity nebo u nichž existovala významná
komorbidita. Zvýšené riziko jiných oportunních infekcí při podávání tohoto léčivého přípravku
u pacientů bez těchto komorbidit nelze v současnosti vyloučit. Oportunní infekce byly rovněž zjištěny
u pacientů s RS léčených tímto léčivým přípravkem v monoterapii
Léčba zvyšuje riziko rozvoje encefalitidy a meningitidy způsobené viry herpes simplex a varicella
zoster. Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů s roztroušenou sklerózou při této léčbě
zaznamenány závažné, život ohrožující a někdy i smrtelné případy těchto infekcí V případě, že se u pacienta vyskytne herpetická encefalitida či meningitida, je třeba podávání tohoto
léčivého přípravku ukončit a zahájit vhodnou léčbu herpetické encefalitidy či meningitidy.

Akutní retinální nekróza způsobená zástupci ze skupiny herpesvirů u pacientů, kterým byl podáván tento léčivý přípravek, a může vést ke ztrátě zraku. Pacienti s očními
příznaky, jako jsou např. snížená ostrost vidění, zarudnutí a bolestivost oka, mají být odesláni na
vyšetření sítnice z důvodu ARN. Jestliže je klinicky diagnostikována ARN, je u těchto pacientů nutné
zvážit ukončení léčby tímto léčivým přípravkem.

Lékaři předepisující tento léčivý přípravek mají vzít na vědomí možnost, že se během léčby mohou
objevit jiné oportunní infekce a měli by je zahrnout do diferenciální diagnózy infekcí, k nimž dochází
u pacientů léčených přípravkem Tysabri. Při podezření na oportunní infekci je třeba podávání
pozastavit do doby, dokud na základě dalších vyšetření nebude možné takovou infekci vyloučit.

Jestliže se u pacienta, kterému je tento léčivý přípravek podáván, vyvine oportunní infekce, musí být
podávání tohoto léčivého přípravku trvale ukončeno.

Odborné poradenství

Všichni lékaři, kteří zamýšlejí tento léčivý přípravek předepisovat, se musí obeznámit s Informacemi
pro lékaře a pokyny k léčbě.

Lékaři musí s pacientem prodiskutovat výhody a rizika léčby natalizumabem a předat mu kartu
pacienta. Pacienti musí být poučeni, že v případě, že se u nich vyskytne jakákoli infekce, musí svého
lékaře informovat, že jsou léčeni tímto léčivým přípravkem.

Lékaři by pacienty měli informovat o tom, že zejména v průběhu počátečních měsíců léčby je důležité
podávání nepřerušovat
Hypersenzitivita

S podáváním tohoto léčivého přípravku byly spojovány hypersenzitivní reakce včetně závažných
systémových reakcí v případě intravenózního podávání
K těmto reakcím obvykle došlo během 1 hodiny po podání. Riziko hypersenzitivity bylo nejvyšší u
počátečních infuzí a u pacientů opakovaně vystavených léčbě následující po počáteční krátké expozici
hypersenzitivních reakcí by však mělo být vzato v úvahu při každém podání.

Pacienti musí být během podávání subkutánních injekcí a až 1 hodinu po aplikaci sledováni pro
případný výskyt známek a příznaků reakcí na injekci včetně hypersenzitivity třeba, aby byly k dispozici prostředky pro zvládnutí hypersenzitivních reakcí.

Při prvních příznacích hypersenzitivity se má přerušit podávání tohoto léčivého přípravku a má se
zahájit vhodná léčba.

Pacienti, u nichž se objevila hypersenzitivní reakce, musí být trvale vyřazeni z léčby natalizumabem.

V populaci pacientů dosud neléčených přípravkem Tysabri jsou k dispozici pouze omezené údaje o
subkutánní formě podání

Souběžná léčba imunosupresivy

Bezpečnost a účinnost tohoto léčivého přípravku v kombinaci s jinými imunosupresivními
a antineoplastickými terapiemi nebyla plně posouzena. Souběžné používání těchto přípravků s tímto
léčivým přípravkem je kontraindikováno, protože může zvýšit riziko infekcí, včetně infekcí
oportunních
V klinických studiích s RS fáze 3, které hodnotily podávání natalizumabu ve formě intravenózní
infuze, nebyla souběžná léčba relapsů krátkodobým podáváním kortikosteroidů spojena se zvýšeným
výskytem infekce. Krátkodobé podávání kortikosteroidů lze, v kombinaci s tímto léčivým přípravkem,
použít.

Předchozí léčba imunosupresivními nebo imunomodulačními terapiemi

U pacientů s léčbou imunosupresivními léčivými přípravky v anamnéze existuje zvýšené riziko vzniku
PML.
Nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinnost a bezpečnost tohoto léčivého přípravku při
převedení pacientů z DMT s imunosupresivním účinkem. Není známo, zda u pacientů převedených
z těchto terapií na tento léčivý přípravek existuje zvýšené riziko PML, proto mají být tito pacienti
častěji sledováni část Screening PML pomocí MR
U pacientů, kteří dříve užívali imunosupresiva, je třeba postupovat opatrně a poskytnout dostatek času
na obnovení imunitních funkcí. Lékaři musí vyhodnotit každý jednotlivý případ a rozhodnout, zda
před zahájením léčby existuje nějaký důkaz o narušení imunity
Při převádění pacientů z jiné DMT na tento léčivý přípravek je nutné zohlednit poločas
a mechanismus účinku této další terapie, aby se předešlo aditivnímu imunitnímu účinku a zároveň se
minimalizovalo riziko reaktivace onemocnění. Před zahájením léčby se doporučuje vyšetřit úplný
krevní obraz odezněly.

Jestliže pacienti nejeví žádné známky významných abnormalit souvisejících s léčbou, např.
neutropenie a lymfopenie, mohou přejít z interferonu beta nebo glatiramer-acetátu přímo na
natalizumab.

Při přechodu z dimethyl-fumarátu má být wash-out perioda se před zahájením léčby obnovil počet lymfocytů.

Po ukončení léčby fingolimodem se počet lymfocytů postupně vrací k normálním hodnotám do 1 až
měsíců po ukončení léčby. Před zahájením léčby má být wash-out perioda dostatečně dlouhá, aby se obnovil počet lymfocytů.

Teriflunomid se z plazmy eliminuje pomalu. Bez procedury urychlující eliminaci může vylučování
teriflunomidu z plazmy trvat několik měsíců až 2 roky. Doporučuje se procedura urychlující eliminaci
tak, jak je definovaná v souhrnu údajů o přípravku teriflunomidu, anebo, alternativně, wash-out
perioda tento léčivý přípravek je nutná opatrnost s ohledem na možné souběžné imunitní účinky.

Alemtuzumab má výrazně prodloužené imunosupresivní účinky. Jelikož skutečná doba trvání těchto
účinků není známa, zahájení léčby tímto léčivým přípravkem po alemtuzumabu se nedoporučuje,
pokud u konkrétního pacienta přínosy zcela jasně nepřeváží nad riziky.

Imunogenicita

Zhoršení choroby nebo příhody související s injekcí mohou signalizovat vývoj antinatalizumabových
protilátek. V těchto případech je třeba přítomnost protilátek vyšetřit, a zůstávají-li pozitivní při
potvrzujícím testu po minimálně 6 týdnech, je léčbu nutné zastavit, neboť perzistentní protilátky
souvisí s podstatným snížením účinnosti tohoto léčivého přípravku a zvýšeným výskytem
hypersenzitivních reakcí
U pacientů, kteří po počáteční krátké expozici tomuto léčivému přípravku měli dlouhé období bez
léčby, existuje po opětovném podání přípravku větší riziko tvorby protilátek proti natalizumabu
nebo hypersenzitivních reakcí. Proto je u těchto pacientů třeba zjistit přítomnost protilátek a jsou-li
tyto pozitivní i při potvrzujícím testu po minimálně 6 týdnech, nelze u těchto pacientů pokračovat
v léčbě natalizumabem
Jaterní příhody

V období po uvedení přípravku na trh byly spontánně hlášeny závažné nežádoucí účinky poškození
jater první dávky. V několika případech došlo k opětovnému výskytu těchto reakcí poté, co byla léčba
znovu zahájena. U některých pacientů, kteří mají v předchozí zdravotní anamnéze abnormální
výsledky jaterních testů, došlo při léčbě k opětovnému zhoršení výsledků jaterních testů. Pacienti mají
být podle potřeby monitorováni, zda u nich nedošlo k poruše funkce jater, a poučeni o tom, aby v
případě výskytu známek a příznaků poškození jater, jako je žloutenka či zvracení, kontaktovali svého
lékaře. V případě závažného poškození jater je třeba podávání tohoto léčivého přípravku ukončit.

Trombocytopenie

Při podávání natalizumabu byla hlášena trombocytopenie včetně imunitní trombocytopenické purpury
život ohrožujícím následkům. Pacienty je nutné poučit, že pokud se u nich vyskytnou jakékoliv
známky neobvyklého nebo déletrvajícího krvácení, petechie nebo spontánně vznikajících podlitin,
musí to okamžitě nahlásit svému lékaři. V případě zjištění trombocytopenie je nutné zvážit ukončení
léčby natalizumabem.

Ukončení léčby

Jestliže je rozhodnuto o ukončení léčby natalizumabem, musí lékař vzít na vědomí, že natalizumab
zůstává v krvi a má farmakodynamické účinky 12 týdnů od poslední dávky. Zahájení další léčby během tohoto období povede k souběžné expozici
natalizumabu. U léčivých přípravků, jako jsou například interferon a glatiramer-acetát, nebyla
souběžná expozice této doby trvání v klinických studiích spojována s bezpečnostními riziky.
U pacientů s RS nejsou k dispozici žádné údaje ohledně souběžné expozice imunosupresivním
léčivům. Podávání těchto léčivých přípravků brzy po vysazení natalizumabu může vést k aditivnímu
imunosupresivnímu účinku. Jednotlivé případy je třeba pečlivě zvažovat a může být vhodná wash-out
perioda v klinických studiích spojováno se zvýšenými infekcemi.

Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku natalizumabu
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Natalizumab je kontraindikován v kombinaci s jinými DMT
Imunizace

V randomizované otevřené studii se 60 pacienty s relabující RS se neprojevil žádný významný rozdíl
v humorální imunitní odpovědi na paměťový a redukovaná humorální imunitní odpověď na neoantigen pozorována u pacientů, kteří byli tímto léčivým přípravkem léčeni po dobu 6 měsíců, v porovnání
s neléčenou kontrolní skupinou. Živé vakcíny nebyly hodnoceny.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Jestliže žena v průběhu podávání tohoto léčivého přípravku otěhotní, je třeba zvážit ukončení léčby.
Při hodnocení přínosů a rizik použití tohoto léčivého přípravku v průběhu těhotenství je třeba brát
v úvahu klinický stav pacientky a možný návrat aktivity onemocnění po přerušení léčby tímto léčivým
přípravkem.

Těhotenství

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu
Údaje z klinických studií, prospektivního těhotenského registru, postmarketingového sledování
a dostupné literatury nenaznačují vliv expozice tohoto léčivého přípravku na výsledky těhotenství.

Do dokončeného prospektivního registru těhotných žen, kterým byl podáván přípravek Tysabri, bylo
zařazeno 355 těhotenství s dostupnými výsledky. Zaznamenáno bylo 316 porodů živých novorozenců,
přičemž u 29 z nich byly hlášeny vrozené vady. U šestnácti z těchto 29 případů byly vady
klasifikovány jako závažné. Výskyt vad v tomto registru odpovídá výskytu vad v dalších těhotenských
registrech pacientek s RS. V souvislosti s tímto léčivým přípravkem nebyl zaznamenán žádný
specifický vzorec vrozených vad.

Neexistují adekvátně a dobře kontrolované studie hodnotící léčbu natalizumabem u těhotných žen.

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy trombocytopenie a anemie u kojenců narozených
ženám, kterým byl v průběhu těhotenství podáván natalizumab. U novorozenců narozených ženám,
kterým byl v průběhu těhotenství podáván natalizumab, se doporučuje sledovat počet trombocytů
a hladina hemoglobinu.

Tento přípravek se má v těhotenství používat pouze v případě, je-li to zjevně nutné. Pokud žena, které
je podáván natalizumab, otěhotní, je třeba zvážit přerušení léčby.

Kojení

Natalizumab se vylučuje do lidského mateřského mléka. Účinek natalizumabu na
novorozence/kojence není znám. Kojení má být během léčby natalizumabem přerušeno.

Fertilita

V jedné studii v dávkách výrazně přesahujících dávky u lidí bylo pozorováno snížení fertility samic
morčat; natalizumab neovlivňoval fertilitu samců.
Nepovažuje se za pravděpodobné, že by podávání natalizumabu v maximální doporučené dávce
ovlivnilo fertilitu u lidí.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Tysabri má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Po podání natalizumabu se
mohou objevit závratě
4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil pozorovaný při subkutánním podání natalizumabu byl konzistentní se známým
bezpečnostním profilem natalizumabu podávaného intravenózně. Výjimkou byla bolest v místě
injekce. Celková frekvence výskytu bolesti v místě injekce byla při subkutánním podání u subjektů,
kterým se podával natalizumab 300 mg jednou za čtyři týdny častá 4 %
V placebem kontrolovaných studiích s 1 617 pacienty s RS léčenými natalizumabem infuzípacientů léčených natalizumabem udávalo 43,5 % pacientů léčených natalizumabem nežádoucí účinky na léčivo
V klinických hodnoceních u 6 786 pacientů léčených natalizumabem subkutánní injekcenatalizumabu bolest hlavy
Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích, v poregistračních studiích bezpečnosti a
spontánních hlášeních jsou uvedeny níže v tabulce 1. V rámci třídy orgánových systémů jsou uvedeny
podle následujících oddílů: velmi časté < 1/100údajů nelze určitzávažnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky

Třída orgánových
systémů podle
databáze
MedDRA 
Frekvence nežádoucích účinků 
Velmi časté Časté

Méně časté 
 
Vzácné 
 
Není známo 
 
Infekce a
infestace
Nasofaryngitida
Infekce
močových cest
Herpetická
infekce
Progresivní
Oftalmický herpes一granulárních buněk
způsobená JC virem
Nekrotizující
herpetická
retinopatie

Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita Anafylaktická
reakce
Imunorestituční
zánětlivý syndrom


Poruchy krve a
lymfatického
systému
Anemie Trombocytopenie
Imunitní
trombocytopenická
purpura Eozinofilie 
慮Jaderné červené
krvinky

Třída orgánových
systémů podle
databáze
MedDRA 
Frekvence nežádoucích účinků 
Velmi časté Časté

Méně časté 
 
Vzácné 
 
Není známo 
 
Poruchy jater a
žlučových cest  
Hyperbilirubinémie

Poškození jater
Vyšetření jaterních
enzymů
Přítomnost
specifických
protilátek proti
léku 
Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
Reakce
související s
infuzí

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dyspnoe
*DVWURLQWHVWLQiOQt
SRUXFK\
Nauzea Zvracení
&HONRYpDDSOLNDFH
Únava Pyrexie
Zimnice
Reakce v místě
infuze
Reakce v místě
injekce
Edém obličejePoruchy kůže a
podkožní tkáně
Svědění
Vyrážka
Kopřivka  
Cévní poruchy Zrudnutí
Poruchy
nervového
systému
Závratě
Bolest hlavy

Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Artralgie

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypersenzitivní reakce

K hypersenzitivním reakcím obvykle docházelo do jedné hodiny po podání subkutánních injekcí.
Počet pacientů analyzovaných ve studiích DELIVER a REFINE byl nízký Ve dvouletých kontrolovaných studiích s pacienty s RS, kterým byl podáván natalizumab
intravenózně, se hypersenzitivní reakce vyskytovaly až u 4 % pacientů. Anafylaktické/anafylaktoidní
reakce se vyskytly u méně než 1 % pacientů, kterým byl tento léčivý přípravek podáván.
K hypersenzitivním reakcím obvykle došlo během infuze nebo do 1 hodiny po dokončení infuze bod 4.4nebo několika následujícími souvisejícími příznaky: hypotenze, hypertenze, bolesti hrudníku, hrudní
diskomfort, dyspnoe a angioedém, spolu s dalšími obvyklejšími příznaky, jako je vyrážka a kopřivka.

Imunogenicita

U 10 % pacientů byly ve dvouletých kontrolovaných klinických studiích u pacientů s RS, kterým byl
podáván natalizumab intravenózně, detekovány antinatalizumabové protilátky. Perzistentní
antinatalizumabové protilátky nejméně 6 týdnůdetekovány pouze jednou. Perzistentní protilátky byly spojovány s podstatným poklesem účinnosti
natalizumabu a zvýšeným výskytem hypersenzitivních reakcí. Dalšími reakcemi souvisejícími s infuzí
a spojovanými s perzistentními protilátkami byly ztuhnutí, nauzea, zvracení a návaly horka/zrudnutí
perzistentní protilátky vyvinuly u jednoho pacienta natalizumab subkutánně. U dalších 5 pacientů V 60týdenní studii REFINE u pacientů s RS nebyly u žádného z pacientů převedeni z intravenózního podávání natalizumabu na subkutánní, v průběhu studie detekovatelné
ADA
Jestliže po přibližně 6 měsících léčby existuje podezření na perzistentní protilátky, buď vzhledem
k snížené účinnosti, nebo k výskytu příhod souvisejících s infuzí, protilátky je možno zjistit a následně
potvrdit testem provedeným 6 týdnů po prvním pozitivním testu. Léčbu pacientů, u nichž se vyvinou
perzistentní protilátky, je třeba ukončit, neboť u pacientů s perzistentními protilátkami může dojít ke
snížení účinnosti nebo zvýšení incidence hypersenzitivních reakcí nebo reakcí souvisejících s infuzí.

Infekce včetně PML a oportunních infekcí

Ve dvouletých kontrolovaných klinických studiích u pacientů s RS se infekce vyskytovaly s frekvencí
přibližně 1,5 na paciento-rok, jak u pacientů léčených natalizumabem u pacientů léčených placebem. Povaha infekcí byla obecně podobná u pacientů léčených
natalizumabem a placebem. V klinických studiích RS byl hlášen případ průjmu vyvolaného prvoky
cryptosporidium. V jiných klinických studiích byly hlášeny další oportunní infekce, přičemž některé
z nich byly fatální. Léčba natalizumabem nebyla u většiny pacientů během infekce přerušena a při
podání vhodné léčby došlo k zotavení.

Herpetické infekce způsob podáníplacebem. Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů s roztroušenou sklerózou léčených
natalizumabem hlášeny závažné, život ohrožující a někdy i smrtelné případy encefalitidy a
meningitidy vyvolané viry herpes simplex či varicella zoster. Doba trvání léčby natalizumabem před
vypuknutím infekce se pohybovala v rozmezí několika měsíců až několika let
Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených tímto léčivým přípravkem pozorovány vzácné
případy ARN. Některé případy se vyskytly u pacientů s herpetickou infekcí centrálního nervového
systému s postižením jednoho oka nebo obou očí, vedly u některých pacientů ke ztrátě zraku. Léčba hlášená
v těchto případech zahrnovala antivirovou terapii a v některých případech chirurgický zákrok bod 4.4
V klinických studiích, postmarketingových observačních studiích a postmarketingové pasivní
surveillanci byly hlášeny případy PML. PML obvykle vede k těžkému postižení nebo smrti bod 4.4GCN. Příznaky JCV GCN jsou podobné příznakům PML.

Jaterní příhody

V období po uvedení přípravku na trh byly hlášeny spontánní případy závažného poškození jater,
zvýšená hladina jaterních enzymů a hyperbilirubinémie
Anemie a hemolytická anemie

V postmarketingových observačních studiích byly u pacientů léčených natalizumabem hlášeny
vzácné, závažné případy anemie a hemolytické anemie.

Maligní nádorová onemocnění

Během více než dvouleté doby léčby nebyly mezi pacienty léčenými natalizumabem a pacienty
léčenými placebem pozorovány žádné rozdíly ve frekvenci výskytu nebo povaze maligních
nádorových onemocnění. Avšak vliv natalizumabu na maligní nádorová onemocnění bude možné
vyloučit až na základě sledování při delších léčebných obdobích
Účinky na laboratorní testy

Ve dvouletých kontrolovaných klinických studiích u pacientů s RS byla léčba natalizumabem
spojována se zvýšením počtu lymfocytů, monocytů, eozinofilů, bazofilů a jaderných červených
krvinek intravenózní infuzí se zvýšení počtu lymfocytů, monocytů, eozinofilů a bazofilů vůči výchozímu stavu
pohybovalo v rozmezí 35 % až 140 % pro jednotlivé typy krvinek, ale průměrný počet krvinek
zůstával v normálních rozmezích. Během léčby tímto léčivým přípravkem byla pozorována malá
snížení hladiny hemoglobinu červených krvinek vrátily na hodnoty před léčbou obvykle během 16 týdnů od poslední dávky léčivého přípravku a
změny nebyly spojovány s klinickými příznaky. Po uvedení přípravku na trh byla rovněž hlášena
eozinofilie léčba přerušena, se zvýšené hladiny eozinofilů upravily.

Trombocytopenie

Po uvedení přípravku na trh byla hlášena trombocytopenie a imunitní trombocytopenická purpura

Pediatrická populace

Závažné nežádoucí účinky byly hodnoceny u 621 pediatrických pacientů s RS, kteří byli zařazeni do
metaanalýzy identifikovány žádné nové bezpečnostní signály. V metaanalýze byl zaznamenán 1 případ herpetické
meningitidy. V metaanalýze nebyl zjištěn žádný případ PML, avšak PML byla hlášena u pediatrických
pacientů léčených natalizumabem po uvedení přípravku na trh.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Bezpečnost dávek vyšších než 300 mg nebyla odpovídajícím způsobem vyhodnocena. Maximální
množství natalizumabu, které je možné bezpečně podat, nebylo stanoveno.

Pro případ předávkování natalizumabem není známé žádné antidotum. Léčba spočívá v ukončení
podávání léčivého přípravku a podpůrné léčbě dle potřeby.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA
Farmakodynamické účinky

Natalizumab je selektivní inhibitor adhezní molekuly a váže se na α4-podjednotku humánních
integrinů, která má vysokou expresi na povrchu všech leukocytů s výjimkou neutrofilů. Specificky se
natalizumab váže na α4β1 integrin blokující interakci s jeho analogickým receptorem, vaskulární
buněčnou adhezní molekulou - 1 fibronektinu, spojovacího segmentu - 1 s mukosální adresinovou buněčnou adhezní molekulou - 1 molekulárních interakcí brání transmigraci mononukleárních leukocytů endotelem do zanícené
parenchymální tkáně. Další mechanismus působení natalizumabu může spočívat v potlačení
probíhajících zánětlivých reakcí v nemocných tkáních inhibicí interakce leukocytů s expresí α4 s jejich
ligandy v extracelulární matrici a na parenchymálních buňkách. Natalizumab sám o sobě může
způsobovat potlačení zánětlivé aktivity přítomné v místě onemocnění a potlačovat další doplňování
imunitních buněk do zanícených tkání.

U RS se má za to, že léze vznikají, když aktivované T lymfocyty překročí hematoencefalickou bariéru
molekulami zánětlivých buněk s endotelovými buňkami cévní stěny. Interakce mezi α4β1 a jeho cíli je
důležitou složkou patologického zánětu v mozku a narušení těchto interakcí vede ke snížení zánětu. Za
normálních podmínek nevykazuje VCAM-1 expresi v parenchymu mozku. V přítomnosti
prozánětlivých cytokinů však dojde k aktivaci VCAM-1 na buňkách endotelu a pravděpodobně na
gliových buňkách v blízkosti míst zánětu. V rámci zánětu centrálního nervového systému RS je to interakce α4β1 s VCAM-1, CS-1 a osteopontinem, která zprostředkovává pevnou adhezi a
transmigraci leukocytů do mozkového parenchymu a může prodlužovat zánětlivou kaskádu v tkáni
CNS. Blokáda molekulárních interakcí α4β1 s jeho cíli snižuje zánětlivou aktivitu přítomnou v mozku
při RS a inhibuje další migraci imunitních buněk do zanícené tkáně, čímž snižuje tvorbu nebo
zvětšování lézí RS.

Na základě vztahů FK/vazby α4β1 integrinu stanovených v aktualizovaném populačním
farmakokinetickém/farmakodynamickém modelu se EC50 vazby natalizumabu na α4β1 integrin
odhaduje na 2,04 mg/l na základě populačního farmakokinetického/farmakodynamického modelu.
Mezi subkutánním a intravenózním podáváním 300 mg natalizumabu jednou za čtyři týdny nebyl ve
vazbě na α4β1 integrin rozdíl. Průměrná PD podobná mezi režimy intravenózního podání Q6W a Q4W, přičemž rozdíl v průměrném
procentuálním nasycení alfa-4 se pohyboval od 9 do 16 %.

Klinická účinnost

Na základě podobností ve farmakokinetice a farmakodynamice mezi intravenózním a subkutánním
podáním jsou údaje o účinnosti získané při aplikaci intravenózních infuzí uvedeny společně s údaji od
pacientů, kterým byla podávána subkutánní injekce.

Klinická studie AFFIRM

Účinnost v monoterapii při intravenózní infuzi se vyhodnocovala v jediné randomizované, dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované studii trvající dva roky měli před zařazením do studie nejméně 1 klinický relaps za rok a skóre 0 až 5 na Kurtzkeho škále
Expanded Disability Status Scale [Rozšířená škála míry postižení] a medián trvání onemocnění 5 let. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 pro podávání
natalizumabu 300 mg Neurologická vyšetření se prováděla každých 12 týdnů a v případě podezření na relaps. Každoročně
byla prováděna MR vyšetření T1-vážených lézí zvýrazněných gadoliniem
Hlavní charakteristiky a výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2. Studie AFFIRM: Hlavní charakteristiky a výsledky
Forma Monoterapie; randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná paralelní studie trvající 120LéčbaCílový parametrCílový parametrSekundární cílové parametryRandomizováno一Věk vAnamnéza RS vmedián Doba od diagnózy vmedián Relapsy v 
1,0  
1,0 Výchozí hodnota, medián
EDSS
VÝSLEDKYRoční frekvence relapsů Po jednom roce cílový parametrPo dvou letechPostižení Podíl pacientů s progresícílový parametr29 % 17 %
Poměr rizik 0,58, CI95 %Medián změny v objemu Thyperintenzivní léze -9,4Průměrný počet nových nebo
nově se zvětšujících Thyperintenzivních lézí
 1,9 Průměrný počet Thypointenzivních lézíPrůměrný počet lézí
zkontrastněných Gdpo dobu 12 nebo 24 týdnů nebo min. zvýšení o 1,5 bodu na EDSS oproti základní hodnotě EDSS = 0 setrvávající po dobu nebo 24 WêGQ
$

V dílčí skupině pacientů indikovaných pro léčbu rychle se vyvíjející RRRS relapsy a 1 nebo více lézemi Gd+0,36 přihlížet s obezřetností. Žádné informace o závažnosti relapsů před zařazením pacientů do studie
nejsou k dispozici.

Observační program s přípravkem Tysabri
Předběžná analýza výsledků Tysabri Průměrná skóre EDSS zůstala stabilní po dobu 5 let. V souladu s výsledky účinnosti pozorovanými
u pacientů převedených z interferonu beta nebo glatimer-acetátu na přípravek Tysabri byl u pacientů
převedených z fingolimodu frekvence relapsů EDSS zůstala podobná od začátku studie do 2. roku. Při interpretaci těchto údajů je nutné zohlednit
omezenou velikost vzorku a kratší dobu trvání expozice natalizumabu u této podskupiny pacientů.

Pediatrická populace

Byla provedena metaanalýza po uvedení přípravku na trh za použití údajů 621 pediatrických pacientů
s RS léčených natalizumabem 14 letléčbou na 0,110
Prodloužený interval dávkování

V předem specifikované retrospektivní analýze u pacientů s pozitivními protilátkami proti viru JC
léčených intravenózně podávaným přípravkem Tysabri v USA porovnáváno mezi pacienty léčenými dle schváleného intervalu dávkování a pacienty léčenými dle
prodlouženého intervalu dávkování, jak bylo identifikováno v posledních 18 měsících expozice průměrný interval dávkování přibližně 6 týdnůpodáváno schválené dávkování po dobu ≥ 1 roku před převedením na EID. Analýza ukázala nižší
riziko PML u pacientů léčených při EID Účinnost tohoto léčivého přípravku při EID nebyla stanovena a poměr přínosů a rizik při EID není
tudíž známý
Účinnost byla modelována pro pacienty, kteří byli převedeni na delší intervaly dávkování po ≥ 1 roce
schváleného dávkování tohoto léčivého přípravku při intravenózním podávání a u kterých během roku
před převedením nedošlo k relapsu. Z aktuálních farmakokinetických/farmakodynamických
statistických modelů a simulací vyplývá, že riziko obnovení aktivity RS u pacientů přecházejících na
delší intervaly dávkování může být vyšší u pacientů s intervalem dávkování ≥ 7 týdnů. K ověření
těchto zjištění nebyly provedeny žádné prospektivní klinické studie.

K bezpečnosti nebo účinnosti tohoto prodlouženého intervalu dávkování při subkutánním způsobu
podání nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

Klinická studie REFINE [intravenózní infuze] po dobu minimálně 12 měsíců

Subkutánní podávání bylo hodnoceno v randomizované, zaslepené studii fáze 2 s paralelními
skupinami podávání natalizumabu 300 mg intravenózně každých 12 týdnů, 300 mg subkutánně každých 12 týdnů, 150 mg intravenózně
každých 12 týdnů a 150 mg subkutánně každých 12 týdnůremitující roztroušenou sklerózou v průběhu 60 týdnů. Subjektům byl podáván natalizumab po dobu
alespoň 12 měsíců a v průběhu 12 měsíců před randomizací se u nich neobjevil relaps onemocnění.
Primárním cílem této studie bylo zjistit účinek různých dávkovacích režimů natalizumabu na aktivitu
onemocnění a na bezpečnost pacientů s RRRS. Primárním cílovým parametrem této studie byl
kumulativní počet kombinovaných jedinečných aktivních MR CUA v rameni 300 mg subkutánně každé 4 týdny byl nízký intravenózně každé 4 týdny 12 týdnů, byl významně vyšší než v ramenech s léčbou každé 4 týdny, což vedlo k předčasnému
ukončení léčby v ramenech s podáváním každých 12 týdnů. Vzhledem k explorativnímu charakteru
této studie nebyla provedena žádná formální srovnání účinnosti.

Klinická studie DELIVER
Účinnost a bezpečnost natalizumabu při subkutánním podání v populaci s RS bez předchozí léčby
natalizumabem byla hodnocena v randomizované, otevřené studii fáze 1 stanovující rozpětí dávky
se sekundárně progresivní RS. Primárním cílem studie bylo srovnání farmakokinetiky farmakodynamiky intramuskulárně v dávce 300 mg s intravenózní infuzí v dávce 300 mg natalizumabu u pacientů s
roztroušenou sklerózou immunogenicity po subkutánním nebo intramuskulárním podání opakovaných dávek natalizumabu.
Sekundární cíle zahrnovaly hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a imunogenicity opakovaných
subkutánních a intramuskulárních dávek natalizumabu. Explorativní cílový parametr této studie
zahrnoval počet nových Gd+ ložisek na MR mozku oproti výchozí hodnotě ve 32. týdnu. U žádného
ze subjektů léčených natalizumabem se po začátku studie neobjevila Gd+ ložiska nezávisle na stádiu
onemocnění Gd+ ložisek na počátku studie. U pacientů napříč populacemi RRRS a sekundárně progresivní formou
RS došlo ve skupině pacientů léčených 300 mg subkutánně k relapsu u 2 pacientů ve srovnání se pacienty léčenými ve skupině pacientů, kterým byl natalizumab podáván v 300 mg intravenózních
infuzích. Malý vzorek pacientů a inter- a intraindividuální rozdíly mezi pacienty neumožňují
smysluplné srovnání údajů o účinnosti mezi skupinami.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti natalizumabu po subkutánním podání byly hodnoceny ve dvou studiích.
Studie DELIVER byla randomizovaná, otevřená studie fáze 1 stanovující rozpětí dávky, která
hodnotila farmakokinetiku subkutánního a intramuskulárního podání natalizumabu u subjektů s RS

Byla provedena aktualizovaná populační farmakokinetická analýza skládající se z dat z 11 klinických
studií FK vzorkování, k vyhodnocení vzorků byl použit standardní test. To zahrnovalo více než
286 subjektů, kterým byly podávány dávky od 1 do 6 mg/kg a fixní dávky 150/300 mg.

Absorpce

Po subkutánním podání byla absorpce z místa podání injekce do systémového oběhu charakterizovaná
absorpcí prvního řádu, modelový odhad opoždění byl tři hodiny. Nebyly identifikovány žádné
kovariáty.

Biologická dostupnost natalizumabu po subkutánním podání byla na základě odhadu za použití
aktualizované populační farmakokinetické analýzy 84 %. Po s.c. podání 300 mg natalizumabu bylo
maximální sérové koncentrace
Průměrná Cmax u pacientů s RRRS byla 35,44 μg/mL maximálních hodnot dosažených po i.v. podání.

Při subkutánním podání několika dávek 300 mg každé 4 týdny bylo dosaženo srovnatelné Ctrough jako
při 300 mg podávaných každé 4 týdny intravenózně. Předpokládaná doba k dosažení ustáleného stavu
byla přibližně 24 týdnů. Jak při intravenózním, tak při subkutánním podávání natalizumabu týdny
Distribuce

Intravenózní i subkutánní způsob podání měly stejné FK parametry dispozice kovariáty jako ty popsané v aktualizované populační farmakokinetické analýze.

Medián distribučního objemu v ustáleném stavu byl 5,58 l
Eliminace

Odhad populačního mediánu pro lineární clearance byl 6,21 ml/h, spolehlivostiterminálního poločasu leží mezi 11,6 až 46,2 dne.

Populační analýza 1 286 pacientů zkoumala účinky vybraných kovariát, včetně tělesné hmotnosti,
věku, pohlaví, přítomnosti antinatalizumabových protilátek a složení přípravku, na farmakokinetiku.
Bylo zjištěno, že dispozici natalizumabu ovlivňuje pouze tělesná hmotnost, přítomnost
antinatalizumabových protilátek a složení přípravku použité ve studiích fáze 2. Clearance
natalizumabu se zvýšila s tělesnou hmotností méně než poměrným způsobem, to znamená, že změna
v tělesné hmotnosti o +/- 43 % vedla ke změně clearance pouze o -38 % až 36 %. Přítomnost
perzistentních antinatalizumabových protilátek zvýšila clearance natalizumabu přibližně 2,54krát ve
shodě se sníženými koncentracemi natalizumabu v séru zjištěnými u pacientů opakovaně pozitivních
na protilátky.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Ve shodě s farmakologickou aktivitou natalizumabu se pozměněné cestování lymfocytů ve většině in
vivo studiích projevilo jako zvýšení počtu bílých krvinek společně se zvýšením hmotnosti sleziny.
Tyto změny byly reverzibilní a nebylo zjištěno, že by měly nežádoucí toxikologické důsledky.

Ve studiích prováděných na myších nevedlo podávání natalizumabu ke zvýšení růstu a metastázám
melanomových a lymfoblastových leukemických nádorových buněk.

V Amesově testu nebo testech humánních chromozomálních aberací nebyly pozorovány žádné
klastogenní nebo mutagenní účinky natalizumabu. Natalizumab nevykazoval žádné účinky v in vitro
testu na proliferaci nebo cytotoxicitu nádorové linie pozitivní na α4-integrin.

V jedné studii s dávkami výrazně přesahujícími humánní dávky bylo pozorováno snížení fertility
samic morčat; natalizumab neovlivňoval fertilitu samců.

Účinek natalizumabu na reprodukci byl hodnocen v 5 studiích, 3 na morčatech a 2 na opicích
makacích jávských. Tyto studie nepřinesly žádný důkaz o teratogenních účincích nebo účincích na růst
potomstva. V jedné studii s morčaty bylo zaznamenáno malé snížení přežití mláďat. Ve studii na
opicích se zdvojnásobil počet potratů ve skupinách léčených natalizumabem v dávce 30 mg/kg
v porovnání s odpovídajícími kontrolními skupinami. Bylo to v důsledku vysoké incidence potratů
v léčených skupinách v první kohortě, která nebyla v druhé kohortě pozorována. V žádné další studii
nebyly zaznamenány účinky na frekvenci potratů. Studie s březími opicemi makaky jávskými
prokázala změny na plodu související s natalizumabem, které zahrnovaly mírnou anémii, snížený
počet krevních destiček, zvýšenou hmotnost sleziny a sníženou hmotnost jater a thymu. Tyto změny
byly spojovány se zvýšenou extramedulární hematopoézou ve slezině, atrofií thymu a sníženou jaterní
hematopoézou. U potomků narozeným samicím do porodu léčeným natalizumabem došlo ke snížení
počtu krevních destiček, avšak anemie u nich nebyla prokázána. Všechny změny byly pozorovány
v dávkách překračujících humánní dávku a po odbourání natalizumabu se vrátily do původního stavu.

U opic makaků jávských do porodu léčených natalizumabem byly v mateřském mléce některých zvířat
zjištěny nízké koncentrace natalizumabu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného
Heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného
Chlorid sodný
Polysorbát 80 Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Jelikož neexistují studie kompatibility, tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými
přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce Uchovávejte injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Předplněné injekční stříkačky pokojové teplotě K zahřátí PFS nepoužívejte vnějších zdrojů tepla, jako je horká voda.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Jedna PFS se skládá z předplněné injekční stříkačky ze skla termoplastickým krytem jehly. Obsahuje 1 ml roztoku. Na injekční stříkačku je nasazená jehla o
velikosti 27 gauge. Každá PFS má ochranný systém jehly, který při úplném stlačení pístu jehlu
automaticky zakryje.

Velikost balení: 2 předplněné injekční stříkačky v krabičce.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 1171 LP Badhoevedorp
Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/06/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. června Datum posledního prodloužení registrace: 18. dubna

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
.
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ
LÁTKY/BIOLOGICKÝCH LÉČIVÝCH LÁTEK
A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY/BIOLOGICKÝCH
LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce/výrobců biologické léčivé látky/biologických léčivých látek

Biogen Inc
5000 Davis Drive
Research Triangle Park
NC 27709-USA

FUJIFILM Diosynth Biotechnologies Denmark ApS
Biotek Allé DK-3400 Hillerød
Dánsko

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

FUJIFILM Diosynth Biotechnologies Denmark ApS
Biotek Allé DK-3400 Hillerød
Dánsko

Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 1171 LP Badhoevedorp
Nizozemsko


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
• Další opatření k minimalizaci rizik

Na základě toho, jak jsou pacienti léčení přípravkem Tysabri v současné době sledováni na národní
úrovni, MAH musí projednat a nechat schválit národními kompetentními orgány odpovídající
opatření, aby bylo dosaženo širšího monitorování Držitel rozhodnutí o registraci musí zavést schválená opatření pro monitorování v časovém rámci
dohodnutém s národními kompetentními orgány.

Cílem edukačního programu je informovat zdravotnické pracovníky a pacienty/pečovatele o možnosti
a rizikových faktorech rozvoje PML, její diagnostice a léčbě a o identifikaci a zvládání jejích možných
následků.

MAH musí zajistit, aby v každém členském státu, kde je přípravek Tysabri uveden na trh, byly všem
zdravotnickým pracovníkům a pacientům/pečovatelům, u kterých se očekává, že budou přípravek
Tysabri předepisovat/kterým bude přípravek Tysabri podáván, poskytnuty následující edukační
materiály:
• Edukační materiály pro lékaře:
• Souhrn údajů o přípravku
• Informace pro lékaře a pokyny k léčbě
• Balíček informací pro pacienty:
• Příbalová informace
• Karta pacienta
• Formuláře o zahájení léčby a o pokračování v léčbě přípravkem TYSABRI
• Formulář o ukončení léčby přípravkem TYSABRI

Tyto edukační materiály musí obsahovat následující klíčové body:
Informace pro lékaře a pokyny k léčbě:
• Základní informace o zvýšeném riziku rozvoje atypických/oportunních infekcí, především
PML, které se mohou vyskytnout při léčbě přípravkem Tysabri, včetně podrobné diskuze
údajů léčených přípravkem Tysabri.
• Informace týkající se identifikace rizikových faktorů PML související s přípravkem
Tysabri, včetně podrobností o algoritmu odhadů rizika PML, který shrnuje riziko PML na
základě rizikových faktorů předchozího užívání IS a délky trvání léčby [po jednotlivých letech léčby]v příslušných případech stratifikace tohoto rizika podle dosažené hodnoty indexu.
• Informace o prodloužení intervalu dávkování pro snížení rizika PML, včetně
připomenutí schváleného režimu dávkování. Snížení rizika PML je založeno na údajích
z intravenózního podávání. Pro subkutánní podávání každých 6 týdnů nejsou k dispozici
žádné klinické údaje o bezpečnosti nebo účinnosti.
• Zařazení pokynů pro sledování rizika PML založených na MR a vyšetření protilátek
proti JCV, včetně doporučeného načasování, protokolů a interpretace výsledků.
• Podrobnosti týkající se diagnostiky PML, včetně principů, klinického vyhodnocení
• Doporučení pro zvládání případů podezření na PML, včetně zvážení účinnosti PLEX
léčby a zvládání souvisejícího IRIS.
• Podrobnosti o prognóze PML, včetně informací o lepších výsledcích pozorovaných u
asymptomatických případů PML.
• Připomenutí, že bez ohledu na to, zda jsou či nejsou přítomné rizikové faktory pro vznik
PML, je nutné u všech pacientů zachovat zvýšený lékařský dohled během léčby
přípravkem Tysabri a 6 měsíců po ukončení léčby v souvislosti s PML.
• Prohlášení, že všechny údaje charakterizující riziko PML pocházejí z i.v. způsobu podání.
U jiných způsobů podání se vzhledem k podobným farmakodynamickým profilům
očekává, že existuje stejné riziko PML a stejné relevantní rizikové faktory.
• Připomenutí, že je potřebné s pacientem prodiskutovat profil přínosů a rizik léčby
přípravkem Tysabri a nutnosti poskytnout pacientům balíček informací určený pro
pacienty.
Karta pacienta:
• Upozornění, že kartu pacienta je třeba ukázat každému lékaři/pečovateli, který se podílí na
pacientově léčbě, a že kartu pacienta mají pacienti u sebe nosit ještě 6 měsíců po podání
poslední dávky přípravku Tysabri.
• Upozornění, že před zahájením léčby přípravkem Tysabri je třeba si pozorně přečíst
příbalovou informaci a že léčbu přípravkem Tysabri nesmí pacienti zahájit, jestliže mají
závažný problém s imunitním systémem.
• Upozornění, že během léčby přípravkem Tysabri pacienti nesmí dlouhodobě užívat žádné
jiné léky na RS.
• Popis PML, možných příznaků a léčby PML.
• Připomenutí, kde hlásit nežádoucí účinky.
• Údaje o pacientovi, lékaři-specialistovi a datu, kdy byla zahájena léčba přípravkem Tysabri.
Formuláře o zahájení léčby a o pokračování v léčbě:
• Informace o PML a IRIS včetně rizika vzniku PML v průběhu léčby přípravkem Tysabri
stratifikovaného na základě předchozí léčby imunosupresivními léčivy a infekce JCV.
• Potvrzení, že lékař prodiskutoval rizika PML a riziko IRIS v případě, že je léčba přerušena
na základě podezření na výskyt PML, a potvrzení, že pacient chápe rizika PML a že obdržel
výtisk formuláře o zahájení léčby a kartu pacienta.
• Údaje o pacientovi a jméno předepisujícího lékaře.
Formulář o pokračování v léčbě musí obsahovat informace z formuláře o zahájení léčby a navíc
i prohlášení, že se rizika PML zvyšují s prodlužující se délkou léčby a že léčba delší než 24 měsíců
v sobě nese zvýšené riziko.
Formulář o ukončení léčby
• Informování pacienta, že výskyt PML byl hlášen až do 6 měsíců po ukončení léčby
přípravkem Tysabri a že proto pacient musí u sebe nosit kartu pacienta i po ukončení léčby.
• Připomenutí příznaků PML a informace, kdy může být zapotřebí provést MR vyšetření.
• Hlášení nežádoucích účinků.























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

TYSABRI 300 mg koncentrát pro infuzní roztok
natalizumabum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička koncentrátu o objemu 15 ml obsahuje natalizumabum 300 mg Po naředění obsahuje infuzní roztok cca 2,6 mg/ml natalizumabu.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, chlorid
sodný, polysorbát 80
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok,
x 15 ml injekční lahvička.


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání.
Před infuzí nařeďte.
Po naředění neprotřepávejte.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl
přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 1171 LP Badhoevedorp
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/06/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK NA INJEKČNÍ LAHVIČCE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

TYSABRI 300 mg koncentrát pro infuzní roztok
natalizumabum
Intravenózní podání.


2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Před infuzí nařeďte. Po naředění neprotřepávejte.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

15 ml


6. JINÉ



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tysabri 150 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
natalizumabum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje natalizumabum 150 mg v 1 ml roztoku.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, chlorid
sodný, polysorbát 80

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Injekční roztok
předplněné injekční stříkačky


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Subkutánní podání.
Pouze k jednorázovému použití.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ








8. POUŽITELNOST

EXP


Aplikujte dvěÚplná dávka = 300 mg.

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem.
Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
světlem.

Injekční stříkačky je možné uchovávat při pokojové teplotě Nevracejte zpět do chladničky.

Zaznamenejte datum a čas vyjmutí z chladničky:


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 1171 LP Badhoevedorp
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/06/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

ZÁSOBNÍK NA INJEKČNÍ STŘÍKAČKY


1. JINÉ

Aplikujte dvě 150mg injekční stříkačky
Úplná dávka = 300 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
ŠTÍTEK NA PŘEDPLNĚNÉ INJEKČNÍ STŘÍKAČCE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Tysabri 150 mg injekce
natalizumabum
s.c.


2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

ml


6. JINÉ


























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Tysabri 300 mg koncentrát pro infuzní roztok
natalizumabum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Kromě této příbalové informace obdržíte kartu pacienta. Karta pacienta obsahuje důležité
bezpečnostní informace, které musíte znát dříve, než začnete přípravek Tysabri používat a rovněž i
během léčby přípravkem Tysabri.

- Ponechte si příbalovou informaci a kartu pacienta pro případ, že si je budete potřebovat přečíst
znovu. Ponechte si příbalovou informaci a kartu pacienta u sebe po celou dobu léčby a dále ještě
šest měsíců po poslední dávce tohoto přípravku, protože nežádoucí účinky se mohou vyskytnout
i po ukončení léčby.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně
postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:
1. Co je přípravek Tysabri a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Tysabri podán
3. Jak se přípravek Tysabri podává
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Tysabri uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Tysabri a k čemu se používá

Přípravek Tysabri se používá k léčbě roztroušené sklerózy Jedná se o monoklonální protilátku.

RS způsobuje v mozku zánět, který poškozuje nervové buňky. K zánětu dochází, pokud bílé krvinky
mohou pronikat do mozku a míchy. Tento přípravek zabraňuje tomu, aby se bílé krvinky do mozku
dostaly. Tím se snižuje poškození nervové soustavy způsobené RS.

Příznaky roztroušené sklerózy
Příznaky RS se u každého pacienta liší a u Vás se mohou projevit některé z nich nebo žádné.

Mohou zahrnovat: problémy s chůzí, necitlivost v obličeji, na rukou nebo nohou, problémy se
zrakem, únavu, pocit ztráty rovnováhy nebo závratě, problémy s udržením moči a stolice, obtíže
s přemýšlením a soustředěním, deprese, akutní či chronickou bolest, sexuální problémy, ztuhlost
a svalové křeče.

Propuknutí příznaků se nazývá relaps dojde k relapsu, mohou se příznaky rozvinout rychle během několika hodin, nebo pomalu během
několika dnů. Příznaky budou poté obvykle postupně odeznívat
Jak může přípravek Tysabri pomoci
Ve studiích tento lék snižoval nárůst postižení způsobeného RS přibližně na polovinu a asi o dvě
třetiny snížil četnost záchvatů RS. Ačkoli si v průběhu léčby tímto přípravkem možná žádného
zlepšení nevšimnete, může přesto působit tak, aby zabraňoval zhoršování RS.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Tysabri podán

Předtím, než zahájíte léčbu tímto přípravkem, je důležité, abyste se svým lékařem projednalpřínosy, které od této léčby můžete očekávat, a rizika, která jsou s ní spojena.

Přípravek Tysabri Vám nesmí být podán
• Jestliže jste alergický
• Jestliže Vám byla diagnostikována PML je méně častá infekce mozku.

• Jestliže máte závažný problém s imunitním systémem, může to být způsobené onemocněním
níže
• Jestliže užíváte léky, které ovlivňují Váš imunitní systém, mezi něž patří určité jiné léky
používané k léčbě RS. Tyto léky nelze souběžně používat s přípravkem Tysabri.

• Jestliže máte nádorové onemocnění nazývaného bazocelulární karcinom
Upozornění a opatření

Se svým lékařem musíte prodiskutovat, jestli je pro Vás přípravek Tysabri tou nejvhodnější léčbou.
Učiňte tak před zahájením léčby přípravkem Tysabri a také v případě, že je Vám přípravek Tysabri
podáván již déle než dva roky.

Možná infekce mozku
U některých osob léčených tímto přípravkem infekce mozku, která se nazývá PML způsobit těžké postižení nebo úmrtí.

• Před zahájením léčby provede lékař u všech pacientů vyšetření krve na přítomnost infekce
virem JC. Virus JC je běžný virus, který za normálních okolností nezpůsobuje onemocnění.
PML je však spojena se zvýšením viru JC v mozku. Příčina tohoto zvýšení není u některých
pacientů léčených přípravkem Tysabri jasná. Před léčbou a v průběhu léčby bude Váš lékař
provádět krevní testy, aby zjistil, zda v krvi nemáte protilátky proti viru JC. Tyto protilátky
jsou známkou toho, že jste byl
• Váš lékař provede vyšetření magnetickou rezonancí v průběhu léčby, aby vyloučil PML.

• Příznaky PML mohou být podobné relapsu RS se u Vás také může objevit až do šesti měsíců po ukončení léčby přípravkem Tysabri.

Pokud se domníváte, že se Vaše RS zhoršuje, nebo pokud si během léčby přípravkem Tysabri
či až 6 měsíců po jejím ukončení všimnete jakýchkoliv nových příznaků, co nejdříve to
sdělte svému lékaři.

• Sdělte svému partnerovi nebo pečující osobě, na co je třeba si dát pozor Možné nežádoucí účinkyuvědomíte, jako jsou změny nálady nebo chování, zmatenost, potíže s řečí nebo komunikací.
Pokud se u Vás cokoliv z výše uvedeného objeví, může být zapotřebí dalších vyšetření.
Na příznaky dávejte pozor i v průběhu 6 měsíců po ukončení léčby přípravkem Tysabri.

• Mějte stále u sebe kartu pacienta, kterou Vám předal Váš lékař. Obsahuje výše uvedené
informace. Ukažte ji svému partnerovi nebo pečující osobě.

Riziko rozvoje PML spojené s přípravkem Tysabri zvyšují tři faktory. Pokud se u Vás objeví dva
či více z těchto rizikových faktorů, riziko se dále zvyšuje:

• Pokud máte protilátky proti viru JC v krvi. Jsou známkou toho, že se virus ve Vašem těle
vyskytuje. Před léčbou a v průběhu léčby přípravkem Tysabri podstoupíte příslušná vyšetření.

• Pokud jste přípravkem Tysabri léčenroky.

• Pokud jste užíval
Další onemocnění zvané JCV GCN virem JC a vyskytlo se u některých pacientů léčených přípravkem Tysabri. Příznaky onemocnění JCV
GCN jsou podobné příznakům PML.

Jestliže je u Vás riziko PML nižší, Váš lékař může vyšetření provádět opakovaně, aby zkontroloval,
zda:

• stále v krvi nemáte protilátky proti viru JC,

• stále máte v krvi nízkou úroveň protilátek proti viru JC, jestliže jste byldelší jak dva roky.

Když se PML objeví
PML je možné léčit a podávání přípravku Tysabri bude zastaveno. U některých osob se však může
po odstraňování přípravku Tysabri z těla objevit reakce. Tato reakce imunorestituční zánětlivý syndrommozku.

Všímejte si jiných infekcí
Kromě PML se mohou také objevit jiné závažné infekce způsobené viry, bakteriemi a jinými
příčinami.

Pokud se domníváte, že máte infekci, neprodleně to sdělte svému lékaři nebo zdravotní sestře také bod 4. Možné nežádoucí účinky
Změny krevních destiček
Natalizumab může v krvi snižovat počet krevních destiček, které zajišťují srážení krve. To může mít
za následek stav zvaný trombocytopenie rychle, aby se zastavilo krvácení. To může vést k tvorbě podlitin a také k dalším závažnějším potížím,
jako je nadměrné krvácení. Pokud se u Vás z nejasné příčiny tvoří podlitiny, červené nebo fialové
tečky na kůži prosakuje, k déletrvajícímu krvácení z dásní nebo z nosu, máte krev v moči nebo ve stolici nebo
krvácení do očních spojivek, musíte o tom okamžitě informovat svého lékaře.

Děti a dospívající
Nepodávejte tento přípravek dětem nebo dospívajícím mladším 18 let.

Další léčivé přípravky a přípravek Tysabri
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalmožná budete užívat.

• Tento léčivý přípravek Vám nesmí být podán, pokud v současné době užíváte přípravky
ovlivňující imunitní systém, mezi něž patří některé jiné přípravky používané k léčbě RS.

• Je možné, že tento lék Vám nebude moci být podán, pokud jste dříve dostávalovlivňují Váš imunitní systém.

Těhotenství a kojení

• Pokud jste těhotná, tento přípravek nepoužívejte bez toho, že byste se poradila se svým
lékařem. Pokud jste těhotná nebo se domníváte, že můžete být těhotná, nebo plánujete
otěhotnět, oznamte to ihned svému lékaři.

• Během podávání přípravku Tysabri nekojte. Poraďte se se svým lékařem o tom, zda se
máte rozhodnout pro ukončení kojení nebo pro ukončení podávání přípravku.

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek používat. Váš lékař zváží rizika pro dítě a
přínosy pro matku.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Velmi častým nežádoucím účinkem jsou závratě. Pokud máte závratě, neřiďte ani neobsluhujte stroje.

Přípravek Tysabri obsahuje sodík
Jedna injekční lahvička tohoto přípravku obsahuje 2,3 mmol k použití obsahuje tento léčivý přípravek 17,7 mmol v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.


3. Jak se přípravek Tysabri podává

Intravenózní infuzi přípravku Tysabri Vám podá lékař se zkušenostmi s léčbou RS. Lékař Vás může
převést z jiného léku na léčbu RS přímo na přípravek Tysabri, pokud u Vás nezjistí žádné problémy
způsobené předchozí léčbou.

• Lékař Vám provede krevní testy na zjištění protilátek proti viru JC a jiných možných
problémů.

• Lékař Vám provede vyšetření MR, které bude v průběhu léčby opakováno.

• Při přechodu z některých léků na léčbu RS Vám může lékař doporučit určitou dobu počkat,
až se většina předchozího léku z těla vyloučí.

• Doporučená dávka přípravku pro dospělé je 300 mg jednou za 4 týdny.

• Předtím, než Vám bude přípravek Tysabri podán, se musí naředit. Podává se do žíly infuzí,
obvykle do paže. Infuze trvá přibližně 1 hodinu.

• Informace pro lékaře a zdravotnické pracovníky o tom, jak připravovat a podávat přípravek
Tysabri, jsou uvedeny na konci této příbalové informace.

Jestliže jste přestalPravidelné podávání dávky přípravku Tysabri je důležité, zejména během několika prvních měsíců
léčby. Je důležité pokračovat v podávání tohoto léčivého přípravku, dokud budete Vy i lékař
přesvědčeni, že Vám to pomáhá. Je to proto, že u pacientů, kteří dostali jednu či dvě dávky přípravku
Tysabri a poté léčbu na tři nebo více měsíců přerušili, byla daleko vyšší pravděpodobnost vzniku
alergické reakce po opětovném zahájení léčby.

Kontrola alergických reakcí
Několik pacientů mělo na tento přípravek alergickou reakci. Váš lékař může zkontrolovat, zda se
během podávání infuze a 1 hodinu po infuzi neobjeví alergické reakce. Viz také bod 4. Možné
nežádoucí účinky.

Jestliže dávku přípravku Tysabri vynecháte
Jestliže vynecháte svou obvyklou dávku přípravku Tysabri, dohodněte se se svým lékařem, aby Vám
byla vynechaná dávka podána co nejdříve. Pak můžete pokračovat v léčbě podáváním přípravku
Tysabri každé 4 týdny.

Bude přípravek Tysabri účinkovat vždy?
U několika pacientů, kterým je přípravek Tysabri podáván, může přirozená obranyschopnost těla
postupem času zabránit správnému působení přípravku, protože si tělo vytvoří protilátky proti léku.
Váš lékař může na základě krevních testů rozhodnout, zda tento přípravek u Vás účinkuje správně, a
v případě potřeby léčbu ukončit.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se přípravku Tysabri, zeptejte se svého lékaře. Vždy používejte
tento přípravek přesně v souladu s příbalovou informací nebo podle pokynů svého lékaře. Pokud si
nejste jistý

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Jestliže zaznamenáte kterýkoliv z následujících příznaků, neprodleně informujte svého lékaře či
zdravotní sestru.

Známky infekce mozku
• změny osobnosti a chování, jako je zmatenost, delirium či ztráta vědomí,
• záchvaty • bolest hlavy,
• pocit na zvracení / zvracení,
• ztuhnutí šíje,
• extrémní citlivost na ostré světlo,
• horečka,
• vyrážka
Tyto příznaky mohou být způsobeny infekcí mozku
Známky jiných závažných infekcí
• horečka neznámého původu,
• silný průjem,
• dušnost,
• dlouhotrvající závrať,
• bolest hlavy,
• pokles tělesné hmotnosti,
• skleslost,
• poruchy zraku,
• bolest nebo zarudnutí oka
Známky alergické reakce
• svědivá vyrážka • otok obličeje, rtů nebo jazyka,
• obtíže s dýcháním,
• bolest nebo tíže na hrudníku,
• zvýšení nebo snížení krevního tlaku sledují krevní tlak
Tyto známky se s nejvyšší pravděpodobností objeví v průběhu podávání infuze nebo krátce po podání.

Známky možných problémů s játry
• žloutnutí kůže nebo očního bělma,
• neobvykle tmavá moč,
• abnormální výsledky jaterních testů.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z výše uvedených nežádoucích účinků nebo pokud se domníváte,
že máte infekci, neprodleně se obraťte na lékaře nebo zdravotní sestru. Ukažte kartu pacienta a
tuto příbalovou informaci každému lékaři nebo zdravotní sestře, kteří se podílí na Vaší léčbě, nejen
svému neurologovi.

Další nežádoucí účinky
Velmi časté • infekce močových cest,
• bolest v krku a výtok z nosu nebo ucpaný nos,
• bolest hlavy,
• závratě,
• pocit na zvracení • bolest kloubů,
• únava,
• závratě, pocit na zvracení po podání.

Časté • anemie pocit nedostatku energie• alergie • třes,
• svědivá vyrážka • nevolnost • horečka,
• potíže s dýcháním • zarudnutí obličeje nebo těla,
• herpetické infekce,
• nepříjemný pocit v okolí místa podání infuze. Může se objevit pohmoždění, zarudnutí, bolest,
svědění nebo otok.

Méně časté • závažná alergie • progresivní multifokální leukoencefalopatie • zánětlivá porucha po ukončení podávání léčivého přípravku,
• otok obličeje,
• zvýšení počtu bílých krvinek • snížení počtu krevních destiček,
• snadná tvorba podlitin
Vzácné • herpetická infekce oka,
• těžká anemie pocit nedostatku energie• závažný otok pod kůží,
• vysoké hladiny bilirubinu v krvi zežloutnutí očí nebo kůže, horečku nebo únavu.

Není známo • neobvyklé infekce • poškození jater.

Jestliže se domníváte, že máte infekci, ihned se obraťte na svého lékaře.
Tyto informace rovněž naleznete v kartě pacienta, kterou jste obdržel
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte
v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí
účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků
uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací
o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Tysabri uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku a na krabičce. Doba
použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Neotevřená injekční lahvička:
Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Naředěný roztok:
Po naředění se doporučuje přípravek neprodleně použít. Pokud se naředěný roztok nepoužije
okamžitě, musí se uchovávat při teplotě 2 °C až 8 °C a infuze musí být podána do 8 hodin od
naředění.

Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete částic v roztoku nebo změněné barvy roztoku
v injekční lahvičce.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Tysabri obsahuje
Léčivou látkou je natalizumabum. Jedna 15ml injekční lahvička koncentrátu obsahuje natalizumabum
300 mg
Dalšími složkami jsou:
monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného,
heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného,
chlorid sodný polysorbát 80 voda pro injekci.

Jak přípravek Tysabri vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Tysabri je čirá, bezbarvá až slabě zakalená kapalina.
Jedna krabička obsahuje jednu skleněnou injekční lahvičku.

Držitel rozhodnutí o registraci
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 1171 LP Badhoevedorp
Nizozemsko

Výrobce
FUJIFILM Diosynth Biotechnologies Denmark ApS
Biotek Allé DK-3400 Hillerød
Dánsko

Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 1171 LP Badhoevedorp
Nizozemsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien 
Biogen Belgium N.V./S.A.
Tél/Tel: +32 2 219 12
Lietuva 
Biogen Lithuania UAB
Tel: +370 5 259
България
ТП ЕВОФАРМА
Teл.: +359 2 962 12
Luxembourg/Luxemburg 
Biogen Belgium N.V./S.A.
Tél/Tel: +352 2 219 12
Česká republika 
Biogen Tel: +420 255 706
Magyarország
Biogen Hungary Kft.
Tel.: +36 Biogen Tlf: +45 77 41 57
Malta
Pharma MT limited
Tel: +356 213
Deutschland 
Biogen GmbH
Tel: +49 Nederland 
Biogen Netherlands B.V.
Tel: +31 20 542 Eesti
Biogen Estonia OÜ
Tel: +372 618
Norge 
Biogen Norway AS
Tlf: +47 23 40 01 Ελλάδα 
Genesis Pharma SA
Τηλ: +30 210
Österreich 
Biogen Austria GmbH
Tel: +43 1 484 46 España
Biogen Spain SL
Tel: +34 91 310
Polska
Biogen Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 351 51
France
Biogen France SAS
Tél: +33 Portugal
Biogen Portugal Sociedade Farmacêutica
Unipessoal, Lda
Tel: +351 21 318
Hrvatska
Biogen Pharma d.o.o.
Tel: +358 România
Johnson & Johnson Romania S.R.L.
Tel: +40 21 207 18 Ireland 
Biogen Idec Tel: +353 Slovenija 
䈀Tel: +386 1 511 02
Ísland
Icepharma hf
Sími: +354 540
Slovenská republika
Biogen Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 323 340 Italia
Biogen Italia s.r.l.
Tel: +39 02 584
Suomi/Finland 
Biogen Finland Oy
Puh/Tel: +358 207 401
Κύπρος
Genesis Pharma Τηλ: +357 22 76 57 Sverige 
Biogen Sweden AB
Tel: +46 8 594 113
Latvija
Biogen Latvia SIA
Tel: +371 68 688
United Kingdom Biogen Idec Tel: +44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována .

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

1. Před naředěním a podáním zkontrolujte, zda injekční lahvička s přípravkem Tysabri neobsahuje
částice. Jestliže jsou v injekční lahvičce přítomné částice a/nebo kapalina není bezbarvá, čirá až
slabě opalizující, nesmí se injekční lahvička použít.

2. Při přípravě roztoku přípravku použijte aseptický postup. Z injekční lahvičky odstraňte
odnímatelné víčko. Injekční jehlu zasuňte do injekční lahvičky středem pryžové zátky a odsajte
15 ml koncentrátu pro infuzní roztok.

3. Přidejte 15 ml koncentrátu pro infuzní roztok ke 100 ml injekčního roztoku chloridu sodného
mg/ml Neprotřepávejte.

4. Přípravek Tysabri nesmí být mísen s žádnými jinými léčivými přípravky nebo rozpouštědly.

5. Před podáním naředěný léčivý přípravek vizuálně zkontrolujte, zda neobsahuje částice či zda
nezměnil barvu. Nepoužívejte jej, jestliže změnil barvu nebo jsou-li v něm viditelné cizí částice.

6. Naředěný léčivý přípravek se má podat co nejdříve, a to nejdéle do 8 hodin od naředění. Jestliže
se naředěný léčivý přípravek uchovává při 2 °C až 8 °C před podáním infuze temperovat při pokojové teplotě.

7. Naředěný roztok se musí podat intravenózní infuzí po dobu 1 hodiny rychlostí přibližně 2 ml za
minutu.

8. Po dokončení infuze propláchněte intravenózní vstup injekčním roztokem chloridu sodného
mg/ml
9. Každá injekční lahvička je určena pouze pro jedno použití.

10. Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat
název podaného přípravku
11. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
Požadavky.
Příbalová informace: informace pro pacienta

Tysabri 150 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
natalizumabum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Kromě této příbalové informace obdržíte kartu pacienta. Karta pacienta obsahuje důležité
bezpečnostní informace, které musíte znát dříve, než začnete přípravek Tysabri používat a rovněž i
během léčby přípravkem Tysabri.

- Ponechte si příbalovou informaci a kartu pacienta pro případ, že si je budete potřebovat přečíst
znovu. Ponechte si příbalovou informaci a kartu pacienta u sebe po celou dobu léčby a dále ještě
šest měsíců po poslední dávce tohoto přípravku, protože nežádoucí účinky se mohou vyskytnout
i po ukončení léčby.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně
postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:
1. Co je přípravek Tysabri a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Tysabri podán
3. Jak se přípravek Tysabri podává
4. Možné nežádoucí účinky
6. Jak přípravek Tysabri uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Tysabri a k čemu se používá

Přípravek Tysabri se používá k léčbě roztroušené sklerózy Jedná se o monoklonální protilátku.

RS způsobuje v mozku zánět, který poškozuje nervové buňky. K zánětu dochází, pokud bílé krvinky
mohou pronikat do mozku a míchy. Tento přípravek zabraňuje tomu, aby se bílé krvinky do mozku
dostaly. Tím se snižuje poškození nervové soustavy způsobené RS.

Příznaky roztroušené sklerózy
Příznaky RS se u každého pacienta liší a u Vás se mohou projevit některé z nich nebo žádné.

Mohou zahrnovat: problémy s chůzí, necitlivost v obličeji, na rukou nebo nohou, problémy se zrakem,
únavu, pocit ztráty rovnováhy nebo závratě, problémy s udržením moči a stolice, obtíže s přemýšlením
a soustředěním, deprese, akutní či chronickou bolest, sexuální problémy, ztuhlost a svalové křeče.

Propuknutí příznaků se nazývá relaps dojde k relapsu, mohou se příznaky rozvinout rychle během několika hodin, nebo pomalu během
několika dnů. Příznaky budou poté obvykle postupně odeznívat
Jak může přípravek Tysabri pomoci
Ve studiích tento lék snižoval nárůst postižení způsobeného RS přibližně na polovinu a asi o dvě
třetiny snížil četnost záchvatů RS. Ačkoli si v průběhu léčby tímto přípravkem možná žádného
zlepšení nevšimnete, může přesto působit tak, aby zabraňoval zhoršování RS.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Tysabri podán

Předtím, než zahájíte léčbu tímto přípravkem, je důležité, abyste se svým lékařem projednalpřínosy, které od této léčby můžete očekávat, a rizika, která jsou s ní spojena.

Přípravek Tysabri Vám nesmí být podán
• Jestliže jste alergický
• Jestliže Vám byla diagnostikována PML je méně častá infekce mozku.

• Jestliže máte závažný problém s imunitním systémem, může to být způsobené onemocněním
níže
• Jestliže užíváte léky, které ovlivňují Váš imunitní systém, mezi něž patří určité jiné léky
používané k léčbě RS. Tyto léky nelze souběžně používat s přípravkem Tysabri.

• Jestliže máte nádorové onemocnění nazývaného bazocelulární karcinom
Upozornění a opatření
Se svým lékařem musíte prodiskutovat, jestli je pro Vás přípravek Tysabri tou nejvhodnější léčbou.
Učiňte tak před zahájením léčby tímto přípravkem a také v případě, že je Vám tento přípravek
podáván již déle než dva roky.

Možná infekce mozku
U některých osob léčených tímto přípravkem infekce mozku, která se nazývá PML způsobit těžké postižení nebo úmrtí.

• Před zahájením léčby provede lékař u všech pacientů vyšetření krve na přítomnost infekce
virem JC. Virus JC je běžný virus, který za normálních okolností nezpůsobuje onemocnění.
PML je však spojena se zvýšením viru JC v mozku. Příčina tohoto zvýšení není u některých
pacientů léčených přípravkem Tysabri jasná. Před léčbou a v průběhu léčby bude Váš lékař
provádět krevní testy, aby zjistil, zda v krvi nemáte protilátky proti viru JC. Tyto protilátky
jsou známkou toho, že jste byl
• Váš lékař provede vyšetření magnetickou rezonancí v průběhu léčby, aby vyloučil PML.

• Příznaky PML mohou být podobné relapsu RS se u Vás také může objevit až do šesti měsíců po ukončení léčby přípravkem Tysabri.

Pokud se domníváte, že se Vaše RS zhoršuje, nebo pokud si během léčby přípravkem Tysabri
či až 6 měsíců po jejím ukončení všimnete jakýchkoliv nových příznaků, co nejdříve to
sdělte svému lékaři.

• Sdělte svému partnerovi nebo pečující osobě, na co je třeba si dát pozor Možné nežádoucí účinkyuvědomíte, jako jsou změny nálady nebo chování, zmatenost, potíže s řečí nebo komunikací.
Pokud se u Vás cokoliv z výše uvedeného objeví, může být zapotřebí dalších vyšetření.
Na příznaky dávejte pozor i v průběhu 6 měsíců po ukončení léčby přípravkem Tysabri.

• Mějte stále u sebe kartu pacienta, kterou Vám předal Váš lékař. Obsahuje výše uvedené
informace. Ukažte ji svému partnerovi nebo pečující osobě.

Riziko rozvoje PML spojené s přípravkem Tysabri zvyšují tři faktory. Pokud se u Vás objeví dva
či více z těchto rizikových faktorů, riziko se dále zvyšuje:

• Pokud máte protilátky proti viru JC v krvi. Jsou známkou toho, že se virus ve Vašem těle
vyskytuje. Před léčbou a v průběhu léčby přípravkem Tysabri podstoupíte příslušná vyšetření.

• Pokud jste přípravkem Tysabri léčenroky.

• Pokud jste užíval
Další onemocnění zvané JCV GCN virem JC a vyskytlo se u některých pacientů léčených tímto přípravkem. Příznaky onemocnění JCV
GCN jsou podobné příznakům PML.

Jestliže je u Vás riziko PML nižší, Váš lékař může vyšetření provádět opakovaně, aby zkontroloval,
zda:

• stále v krvi nemáte protilátky proti viru JC,

• stále máte v krvi nízkou úroveň protilátek proti viru JC, jestliže jste byldelší jak dva roky.

Když se PML objeví
PML je možné léčit a podávání přípravku Tysabri bude zastaveno. U některých osob se však může
po odstraňování přípravku Tysabri z těla objevit reakce. Tato reakce imunorestituční zánětlivý syndrommozku.

Všímejte si jiných infekcí
Kromě PML se mohou také objevit jiné závažné infekce způsobené viry, bakteriemi a jinými
příčinami.

Pokud se domníváte, že máte infekci, neprodleně to sdělte svému lékaři nebo zdravotní sestře také bod 4. Možné nežádoucí účinky
Změny krevních destiček
Natalizumab může v krvi snižovat počet krevních destiček, které zajišťují srážení krve. To může mít
za následek stav zvaný trombocytopenie rychle, aby se zastavilo krvácení. To může vést k tvorbě podlitin a také k dalším závažnějším potížím,
jako je nadměrné krvácení. Pokud se u Vás z nejasné příčiny tvoří podlitiny, červené nebo fialové
tečky na kůži prosakuje, k déletrvajícímu krvácení z dásní nebo z nosu, máte krev v moči nebo ve stolici nebo
krvácení do očních spojivek, musíte o tom okamžitě informovat svého lékaře.

Děti a dospívající
Nepodávejte tento přípravek dětem nebo dospívajícím mladším 18 let.

Další léčivé přípravky a přípravek Tysabri
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalmožná budete užívat.

• Tento léčivý přípravek Vám nesmí být podán, pokud v současné době užíváte přípravky
ovlivňující imunitní systém, mezi něž patří některé jiné přípravky používané k léčbě RS.

• Je možné, že tento lék Vám nebude moci být podán, pokud jste dříve dostávalovlivňují Váš imunitní systém.

Těhotenství a kojení
• Pokud jste těhotná, tento přípravek nepoužívejte bez toho, že byste se poradila se svým
lékařem. Pokud jste těhotná nebo se domníváte, že můžete být těhotná, nebo plánujete
otěhotnět, oznamte to ihned svému lékaři.

• Během podávání přípravku Tysabri nekojte. Poraďte se se svým lékařem o tom, zda se máte
rozhodnout pro ukončení kojení nebo pro ukončení podávání přípravku.

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek používat. Váš lékař zváží rizika pro dítě a
přínosy pro matku.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Velmi častým nežádoucím účinkem jsou závratě. Pokud máte závratě, neřiďte ani neobsluhujte stroje.

Přípravek Tysabri obsahuje sodík
Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Tysabri podává

Injekce přípravku Tysabri Vám podá lékař se zkušenostmi s léčbou RS. Lékař Vás může převést
z jiného léku na léčbu RS přímo na přípravek Tysabri, pokud u Vás nezjistí žádné problémy
způsobené předchozí léčbou.

• Lékař Vám provede krevní testy na zjištění protilátek proti viru JC a jiných možných
problémů.

• Lékař Vám provede vyšetření MR, které bude v průběhu léčby opakováno.

• Při přechodu z některých léků na léčbu RS Vám může lékař doporučit určitou dobu počkat,
až se většina předchozího léku z těla vyloučí.

• Doporučená dávka přípravku pro dospělé je 300 mg jednou za 4 týdny.

• Každá dávka se podává ve formě dvou injekcí pod kůži, a to do oblasti stehna, břicha nebo
zadní části paže. Trvá to až 30 minut.

• Informace pro lékaře a zdravotnické pracovníky o tom, jak připravovat a podávat přípravek
Tysabri, jsou uvedeny na konci této příbalové informace.

Jestliže jste přestalPravidelné podávání dávky přípravku Tysabri je důležité, zejména během několika prvních měsíců
léčby. Je důležité pokračovat v podávání tohoto léčivého přípravku, dokud budete Vy i lékař
přesvědčeni, že Vám to pomáhá. Je to proto, že u pacientů, kteří dostali jednu či dvě dávky přípravku
Tysabri a poté léčbu na tři nebo více měsíců přerušili, byla daleko vyšší pravděpodobnost vzniku
alergické reakce po opětovném zahájení léčby.

Kontrola alergických reakcí
Několik pacientů mělo na tento přípravek alergickou reakci. Váš lékař může zkontrolovat, zda se
během podávání injekcí a 1 hodinu po podání neobjeví alergické reakce. Viz také bod 4. Možné
nežádoucí účinky.

Jestliže dávku přípravku Tysabri vynecháte
Jestliže vynecháte svou obvyklou dávku přípravku Tysabri, dohodněte se se svým lékařem, aby Vám
byla vynechaná dávka podána co nejdříve. Pak můžete pokračovat v léčbě podáváním přípravku
Tysabri každé 4 týdny.

Bude přípravek Tysabri účinkovat vždy?
U několika pacientů, kterým je přípravek Tysabri podáván, může přirozená obranyschopnost těla
postupem času zabránit správnému působení přípravku, protože si tělo vytvoří protilátky proti léku.
Váš lékař může na základě krevních testů rozhodnout, zda tento přípravek u Vás účinkuje správně, a
v případě potřeby léčbu ukončit.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se přípravku Tysabri, zeptejte se svého lékaře. Vždy používejte
tento přípravek přesně v souladu s příbalovou informací nebo podle pokynů svého lékaře. Pokud si
nejste jistý
Podání pod kůži

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Jestliže zaznamenáte kterýkoliv z následujících příznaků, neprodleně informujte svého lékaře či
zdravotní sestru.

Známky infekce mozku
• změny osobnosti a chování, jako je zmatenost, delirium či ztráta vědomí,
• záchvaty • bolest hlavy,
• pocit na zvracení / zvracení,
• ztuhnutí šíje,
• extrémní citlivost na ostré světlo,
• horečka,
• vyrážka
Tyto příznaky mohou být způsobeny infekcí mozku
Známky jiných závažných infekcí
• horečka neznámého původu,
• silný průjem,
• dušnost,
• dlouhotrvající závrať,
• bolest hlavy,
• pokles tělesné hmotnosti,
• skleslost,
• poruchy zraku,
• bolest nebo zarudnutí oka
Známky alergické reakce
• svědivá vyrážka • otok obličeje, rtů nebo jazyka,
• obtíže s dýcháním,
• bolest nebo tíže na hrudníku,
• zvýšení nebo snížení krevního tlaku sledují krevní tlak
Tyto známky se s nejvyšší pravděpodobností objeví v průběhu podávání injekcí nebo krátce po
podání.

Známky možných problémů s játry
• žloutnutí kůže nebo očního bělma,
• neobvykle tmavá moč,
• abnormální výsledky jaterních testů.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z výše uvedených nežádoucích účinků nebo pokud se domníváte,
že máte infekci, neprodleně se obraťte na lékaře nebo zdravotní sestru. Ukažte kartu pacienta a
tuto příbalovou informaci každému lékaři nebo zdravotní sestře, kteří se podílí na Vaší léčbě, nejen
svému neurologovi.

Další nežádoucí účinky
Velmi časté • infekce močových cest,
• bolest v krku a výtok z nosu nebo ucpaný nos,
• bolest hlavy,
• závratě,
• pocit na zvracení • bolest kloubů,
• únava.

Časté • anemie pocit nedostatku energie• alergie • třes,
• svědivá vyrážka • nevolnost • horečka,
• potíže s dýcháním • zarudnutí obličeje nebo těla,
• herpetické infekce,
• nepříjemný pocit v okolí místa injekce. Může se objevit bolest, pohmoždění, zarudnutí,
svědění nebo otok.

Méně časté • závažná alergie • progresivní multifokální leukoencefalopatie • zánětlivá porucha po ukončení podávání léčivého přípravku,
• otok obličeje,
• zvýšení počtu bílých krvinek • snížení počtu krevních destiček,
• snadná tvorba podlitin
Vzácné • herpetická infekce oka,
• těžká anemie pocit nedostatku energie• závažný otok pod kůží,
• vysoké hladiny bilirubinu v krvi zežloutnutí očí nebo kůže, horečku nebo únavu.

Není známo • neobvyklé infekce mozku a očí,
• poškození jater.

Jestliže se domníváte, že máte infekci, ihned se obraťte na svého lékaře.
Tyto informace rovněž naleznete v kartě pacienta, kterou jste obdržel
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně
postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.
Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více
informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Tysabri uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku a na krabičce. Doba
použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Injekční stříkačky je možné uchovávat v původním obalu při pokojové teplotě až 24 hodin. Injekční stříkačky se nesmí vracet zpět do chladničky.
Uchovávejte injekční stříkačky v krabičce, aby byly chráněny před světlem.

Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete částic v roztoku nebo změněné barvy roztoku
v injekční stříkačce.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Tysabri obsahuje
Léčivou látkou je natalizumabum.
Jedna 1ml předplněná injekční stříkačka obsahuje natalizumabum 150 mg.

Dalšími složkami jsou:
monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného,
heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného,
chlorid sodný polysorbát 80 voda pro injekci.

Jak přípravek Tysabri vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Tysabri je bezbarvá až slabě žlutá, slabě opalizující až opalizující kapalina.
Jedna krabička obsahuje dvě injekční stříkačky.
Přípravek Tysabri je dodáván v baleních obsahujících 2 předplněné injekční stříkačky.

Držitel rozhodnutí o registraci
Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 1171 LP Badhoevedorp
Nizozemsko

Výrobce
FUJIFILM Diosynth Biotechnologies Denmark ApS
Biotek Allé DK-3400 Hillerød
Dánsko

Biogen Netherlands B.V.
Prins Mauritslaan 1171 LP Badhoevedorp
Nizozemsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien 
Biogen Belgium N.V./S.A.
Tél/Tel: +32 2 219 12
Lietuva 
Biogen Lithuania UAB
Tel: +370 5 259
България
ТП ЕВОФАРМА
Teл.: +359 2 962 12
Luxembourg/Luxemburg 
Biogen Belgium N.V./S.A.
Tél/Tel: +352 2 219 12
Česká republika 
Biogen Tel: +420 255 706
Magyarország
Biogen Hungary Kft.
Tel.: +36 Biogen Tlf: +45 77 41 57
Malta
Pharma MT limited
Tel: +356 213
Deutschland 
Biogen GmbH
Tel: +49 Nederland 
Biogen Netherlands B.V.
Tel: +31 20 542 Eesti
Biogen Estonia OÜ
Tel: +372 618
Norge 
Biogen Norway AS
Tlf: +47 23 40 01 Ελλάδα
Genesis Pharma SA
Τηλ: +30 210
Österreich 
Biogen Austria GmbH
Tel: +43 1 484 46 España
Biogen Spain SL
Tel: +34 91 310
Polska
Biogen Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 351 51
France
Biogen France SAS
Tél: +33 Portugal
Biogen Portugal Sociedade Farmacêutica
Unipessoal, Lda
Tel: +351 21 318
Hrvatska
Biogen Pharma d.o.o.
Tel: +358 România
Johnson & Johnson Romania S.R.L.
Tel: +40 21 207 18 Ireland 
Biogen Idec Tel: +353 Slovenija 
䈀Tel: +386 1 511 02
Ísland
Icepharma hf
Sími: +354 540
Slovenská republika
Biogen Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 323 340 Italia
Biogen Italia s.r.l.
Tel: +39 02 584
Suomi/Finland 
Biogen Finland Oy
Puh/Tel: +358 207 401
Κύπρος
Genesis Pharma Τηλ: +357 22 76 57 Sverige 
Biogen Sweden AB
Tel: +46 8 594 113
Latvija
Biogen Latvia SIA
Tel: +371 68 688
United Kingdom Biogen Idec Tel: +44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována .

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Doporučenou dávku 300 mg je třeba podat pomocí dvou 150mg předplněných injekčních stříkaček,
viz bod 3 níže.

Pokyny pro aplikaci

Předplněná injekční stříkačka má ochranný systém jehly, který se automaticky aktivuje při úplném
stlačení pístu. Jakmile píst pustíte, ochranný systém jehly odkrytou jehlu zakryje.





1. Vyjměte z chladničky balení s dávkami a před podáním injekcí nechte temperovat při pokojové

teplotě
Na krabičku se musí zaznamenat datum a čas vyjmutí balení s dávkami z chladničky.

o K zahřátí předplněných injekčních stříkaček nepoužívejte vnější zdroje tepla, jako je například
horká voda.
o Jehly se nikdy nedotýkejte. Sejmutou krytku nikdy na jehlu znovu nenasazujte. Zabrání se tak
nechtěnému poranění jehlou.

2. Vyjměte obě injekční stříkačky z obalu. Zkontrolujte, zda léčivo v každé předplněné injekční
stříkačce je bezbarvý až slabě žlutý, slabě opalizující až opalizující roztok, v němž nejsou žádné
viditelné částice. V okénku můžete vidět vzduchové bubliny. To je normální a dávka tím nebude
ovlivněna.

• Zkontrolujte obě předplněné injekční stříkačky. Nepoužívejte předplněné injekční stříkačky,
pokud:
• uplynula doba použitelnosti vyznačená na štítku injekční stříkačky nebo
• byly uchovávány při pokojové teplotě • barva nebo čirost roztoku neodpovídá výše uvedenému popisu nebo pokud roztok
obsahuje plovoucí částice,
• vykazují zámky poškození
• Pokud si čehokoli z výše uvedeného všimnete, neprodleně se obraťte na svou lékárnu.

3. Úplná dávka odpovídá dvěma injekčním stříkačkám podaným po sobě během 30 minut.



4. Použijte aseptický postup
Aplikujte dvěÚplná dávka = 300 mg.

Před aplikací 
A. Píst
B. Prstová příruba
C. Předplněná injekční stříkačka D. Krytka jehly
E. Jehla
F. Ochranný systém jehly
B
C 
A 
C 
ED 
5. Zvolte první místo podání subkutánní injekce na stehnu, břichu nebo na zadní straně horní části
paže.



• Injekci nepodávejte do místa na těle, kde je kůže podrážděná, zarudlá, pohmožděná, zanícená
či jakýmkoli způsobem zjizvená.

6. Aplikujte první injekci.
• Zvolte místo pro podání injekce a otřete kůži ubrouskem napuštěným alkoholem.
• Před podáním injekce nechte zvolené místo pro podání injekce samovolně oschnout.
• Před podáním injekce se tohoto místa již nedotýkejte, ani na něj nefoukejte.
• Sejměte krytku jehly.
• Palcem a ukazováčkem jemně stiskněte kůži v okolí očištěného místa pro podání injekce
tak, aby vznikla kožní řasa.
• Předplněnou injekční stříkačku držte pod úhlem 45° až 90° k místu podání injekce. Jehlu
rychle vpíchněte přímo do vytvořené kožní řasy. Do kůže musí proniknout celá jehla.

7. Pomalu jedním plynulým pohybem stlačujte píst, dokud se injekční stříkačka zcela nevyprázdní.
Píst nevytahujte zpět.



8. Před vyjmutím injekční stříkačky zkontrolujte, že je zcela prázdná. Pokud spatříte krev, v místě
injekce přitlačte vatový tampon nebo gázu. Kůži po podání injekce neotírejte. Při vyjímání
injekční stříkačky z místa podání injekce pusťte píst, ZATÍMCO budete jehlu vytahovat přímo
ven. Jakmile píst pustíte, ochranný systém jehly odkrytou jehlu zakryje.



9. Injekce podávejte jednu po druhé bez významnější prodlevy. Pokud druhou injekci nelze podat
bezprostředně po první injekci, nesmí být druhá injekce podána déle než za 30 minut po první
injekci. Druhou injekci je třeba podat alespoň 3 cm od místa podání první injekce.

Pacienty je třeba v průběhu podávání subkutánních injekcí a až 1 hodinu po podání sledovat
pro případný výskyt známek a příznaků reakcí na injekci, mezi něž patří hypersenzitivita. Po
prvních 6 dávkách přípravku Tysabri, nezávisle na způsobu podání, je třeba pacienty po
aplikaci subkutánní injekce sledovat dle klinického úsudku.

Pokud zpozorujete jakékoli známky či příznaky odpovídající alergické reakci, okamžitě podávání
injekce ukončete [viz Souhrn údajů o přípravku, bod 4.4].



10. Použité injekční stříkačky zlikvidujte v souladu s místními požadavky.

První injekce 
Druhá injekce 
Alespoň
cm























PŘÍLOHA IV

VĚDECKÉ ZÁVĚRY A ZDŮVODNĚNÍ ZMĚNY V REGISTRACI
Vědecké závěry

S ohledem na hodnotící zprávu výboru PRAC týkající se pravidelně aktualizované zprávy /
aktualizovaných zpráv o bezpečnosti závěrům:

S ohledem na dostupné údaje je výbor PRAC toho názoru, že fyziologický pokles hladiny
hemoglobinu nemůže být jediným důvodem hlášené anemie u novorozenců anemie se typicky vyskytuje 2-3 měsíce po narozenínástup anémie související s natalizumabem a v případě potřeby ji léčit. Výbor PRAC dospěl k závěru,
že informace o přípravku u léčivých přípravků obsahujících natalizumab má být odpovídajícím
způsobem upravena.

Výbor CHMP souhlasí s vědeckými závěry výboru PRAC.

Zdůvodnění změny v registraci

Na základě vědeckých závěrů týkajících se natalizumabu výbor CHMP zastává stanovisko, že poměr
přínosů a rizik léčivého přípravku obsahujícího / léčivých přípravků obsahujících natalizumab zůstává
nezměněný, a to pod podmínkou, že v informacích o přípravku budou provedeny navrhované změny.

Výbor CHMP doporučuje změnu v registraci.