: Combivir 150 mg - 300 mg filmomh. tabl.
Aktif madde: Lamivudine 150 mg ; Zidovudine 300 mg ()
Alternatifler: Lamivudine/Zidovudine MylanATC grubu: J05AR01 - zidovudin ve lamivudin
Üretici firma: ViiV Healthcare B.V.
: BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Combivir 150 mg/300 mg filmomhulde tabletten
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere filmomhulde tablet bevat 150 mg lamivudine en 300 mg zidovudine.
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke 150/300 mg tablet bevat 0,945 mg natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Witte tot gebroken witte, capsulevormige filmomhulde tabletten met een breukgleuf en op beide zijden
gegraveerd met “GXFC3”.
4. KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Combivir is geïndiceerd bij een antiretrovirale combinatietherapie voor de behandeling van Humaan
Immunodeficiëntie Virus (hiv) infectie (zie rubriek 4.2).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van een hiv-
infectie.
Combivir kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Om ervoor te zorgen dat de gehele dosis wordt ingenomen, wordt geadviseerd om de tabletten heel
door te slikken zonder ze te breken.
Voor patiënten die de tabletten niet kunnen doorslikken, kunnen de tabletten worden fijngemaakt en
met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of drank vermengd, waarna dit mengel onmiddellijk moet
worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Volwassenen en adolescenten met een lichaamsgewicht van ten minste 30 kg
De aanbevolen dosering van Combivir is tweemaal daags één tablet.
Kinderen met een lichaamsgewicht tussen de 21 en 30 kg De aanbevolen (orale) dosering van Combivir is een halve tablet in de ochtend en een hele tablet in de
avond.
Kinderen met een lichaamsgewicht van 14 tot 21 kg De aanbevolen (orale) dosering van Combivir is tweemaal daags een halve tablet.
Het doseerschema voor kinderen met een lichaamsgewicht van 14 tot 30 kg is voornamelijk gebaseerd
op een farmacokinetisch model en wordt onderbouwd door gegevens uit klinische studies met de
individuele componenten lamivudine en zidovudine. Een farmacokinetische overdosering van
zidovudine kan voorkomen, daarom is een nauwkeurige controle van de veiligheid bij deze patiënten
nodig. Indien gastro-intestinale intolerantie optreedt bij patiënten met een lichaamsgewicht van 21 tot
30 kg, kan een aangepast doseerschema van driemaal daags een halve tablet worden toegepast om de
verdraagbaarheid te vergroten.
Combivir tabletten moeten niet worden gebruikt bij kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan
14 kg, aangezien de dosering niet naar behoren kan worden aangepast aan het gewicht van het kind.
Bij deze patiënten wordt aangeraden lamivudine en zidovudine als aparte formuleringen te gebruiken
in overeenstemming met de voorgeschreven doseervoorschriften voor de betreffende geneesmiddelen.
Voor deze patiëntengroep en voor patiënten die niet in staat zijn tabletten door te slikken, zijn
lamivudine en zidovudine als drank beschikbaar.
Indien de therapie met één van de actieve bestanddelen van Combivir moet worden stopgezet of een
dosisreductie noodzakelijk is, zijn er afzonderlijke toedieningsvormen van lamivudine en zidovudine
beschikbaar in de vorm van tabletten/capsules en drank.
Verminderde nierfunctie
Lamivudine- en zidovudinespiegels nemen toe bij patiënten met een verminderde nierfunctie door een
afgenomen klaring (zie rubriek 4.4). Indien een aanpassing van de dosering nodig is wordt het daarom
aangeraden bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30 ml/min)
lamivudine en zidovudine als afzonderlijke geneesmiddelen toe te dienen. De arts wordt verwezen
naar de afzonderlijke productinformatie van deze geneesmiddelen.
Verminderde leverfunctie
Beperkte gegevens verkregen bij patiënten met cirrose wijzen op de mogelijkheid van cumulatie van
zidovudine bij patiënten met verminderde leverfunctie wegens verminderde glucuronidering.
Gegevens van patiënten met matige tot ernstige vormen van leverfunctiestoornissen tonen aan dat de
farmacokinetiek van lamivudine niet significant wordt beïnvloed door de leverfunctiestoornis.
Aangezien het nodig kan zijn om de dosering van zidovudine aan te passen, wordt het aanbevolen om
bij patiënten met een ernstige verminderde leverfunctie lamivudine en zidovudine als afzonderlijke
geneesmiddelen toe te dienen. De arts wordt verwezen naar de afzonderlijke productinformatie van
deze geneesmiddelen.
Doseringsaanpassingen bij patiënten met hematologische bijwerkingen
Indien het hemoglobinegehalte afneemt tot onder de 9 g/dl (5,59 mmol/l) of het aantal neutrofielen
afneemt tot onder 1,0 x 109/l kan een aanpassing van de dosering van zidovudine nodig zijn (zie
rubrieken 4.3 en 4.4). Aangezien de dosering niet kan worden aangepast met Combivir dienen
lamivudine en zidovudine als afzonderlijke geneesmiddelen te worden gebruikt. De arts dient hiervoor
de productinformatie van deze geneesmiddelen te raadplegen.
Dosering bij ouderen
Er zijn geen specifieke gegevens beschikbaar. Het verdient echter aanbeveling extra voorzichtig te zijn
in deze groep vanwege met de leeftijd samenhangende veranderingen, zoals de vermindering van de
nierfunctie en veranderingen van hematologische parameters.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Zidovudine dient niet aan patiënten gegeven te worden met een abnormaal laag aantal neutrofielen
(< 0,75 x 109/l) of een abnormaal laag hemoglobinegehalte (< 7,5 g/dl of 4,65 mmol/l). Combivir is
daarom gecontra-indiceerd bij deze patiënten (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
In deze rubriek zijn de speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik opgenomen die relevant
zijn voor lamivudine en zidovudine. Er zijn geen aanvullende waarschuwingen en voorzorgen die
relevant zijn voor het combinatieproduct Combivir.
Het wordt aanbevolen de afzonderlijke preparaten met lamivudine en zidovudine te gebruiken in
gevallen waarin een doseringsaanpassing noodzakelijk is (zie rubriek 4.2). De arts dient hiervoor de
productinformatie van deze geneesmiddelen te raadplegen.
Het gelijktijdig gebruik van stavudine met zidovudine dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Opportunistische infecties
Patiënten die Combivir of andere antiretrovirale therapie krijgen, blijven vatbaar voor opportunistische
infecties en andere complicaties van een hiv-infectie. Zij moeten daarom onder strikt klinisch toezicht
blijven van artsen die ervaren zijn in het behandelen van patiënten met hiv-infectie.
Hematologische bijwerkingen
Anemie, neutropenie en leukopenie (gewoonlijk secundair aan neutropenie) kunnen naar verwachting
optreden bij patiënten die zidovudine ontvangen. Deze bijwerkingen treden vaker op bij hogere
doseringen zidovudine (1.200-1.500 mg/dag) en bij patiënten die vóór behandeling een slechte
beenmergstatus bezitten, met name in het geval van een gevorderd stadium van de hiv.
Hematologische parameters dienen daarom zorgvuldig te worden gecontroleerd (zie rubriek 4.3) bij
patiënten die Combivir ontvangen. Deze hematologische effecten worden gewoonlijk niet
waargenomen voor de eerste vier tot zes weken van de behandeling. Het verdient in het algemeen
aanbeveling om bij patiënten met symptomatische hiv in een gevorderd stadium gedurende de eerste
drie maanden van de behandeling ten minste elke twee weken het bloed te controleren en vervolgens
tenminste maandelijks.
Bij patiënten in een vroeg stadium van hiv komen hematologische bijwerkingen weinig frequent voor.
Afhankelijk van de algemene conditie van de patiënt kan bloedonderzoek minder vaak worden
uitgevoerd, bijv. eenmaal per één tot drie maanden.
Indien ernstige anemie of beenmergsuppressie optreedt tijdens de behandeling met Combivir, kan het
noodzakelijk zijn om de dosering van zidovudine aan te passen. Dit is ook het geval bij patiënten met
een reeds bestaande beenmergdepressie, bijvoorbeeld hemoglobine < 9 g/ dl (5,59 mmol/l) of
< 1,0 x 109 neutrofielen/l (zie rubriek 4.2). Aangezien de dosering niet kan worden aangepast met
Combivir dienen lamivudine en zidovudine als afzonderlijke geneesmiddelen te worden gebruikt. De
arts dient hiervoor de productinformatie van deze geneesmiddelen te raadplegen.
Pancreatitis
Gevallen van pancreatitis zijn zelden waargenomen bij patiënten die zijn behandeld met lamivudine of
zidovudine. Het is echter onduidelijk of deze gevallen te wijten waren aan de antiretrovirale
behandeling of aan de onderliggende hiv. De behandeling met Combivir moet onmiddellijk worden
stopgezet indien klinische tekenen/symptomen of abnormale laboratoriumwaarden optreden die
aanleiding kunnen geven tot de diagnose pancreatitis.
Lactaatacidose
lactaatacidose wordt meestal geassocieerd met hepatomegalie en hepatische steatose en is
gerapporteerd bij het gebruik van zidovudine. Vroege symptomen (symptomatische hyperlactatemie)
omvatten benigne digestieve symptomen (misselijkheid, braken en buikpijn), niet-specifieke malaise,
verlies van eetlust, gewichtsverlies, respiratoire symptomen (snelle en/of zware ademhaling) of
neurologische symptomen (inclusief verzwakte motoriek).
Lactaatacidose heeft een hoog sterftecijfer en kan geassocieerd worden met pancreatitis,
leverinsufficiëntie of nierinsufficiëntie.
Lactaatacidose treedt in het algemeen op na enkele tot verschillende maanden van de behandeling.
Behandeling met zidovudine dient te worden gestaakt indien er sprake is van symptomatische
hyperlactatemie, metabole/melkzuuracidose, progressieve hepatomegalie of snel toenemende
aminotransferasespiegels.
Voorzichtigheid is geboden wanneer zidovudine wordt toegediend aan elke patiënt (in het bijzonder
obese vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en
hepatische steatose (inclusief bepaalde geneesmiddelen en alcohol). Patiënten die ook geïnfecteerd
zijn met hepatitis C en worden behandeld met alfa interferon en ribavirine kunnen een speciale
risicogroep vormen.
Patiënten met een verhoogd risico dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Mitochondriale disfunctie na blootstelling in utero
Nucleos(t)ide-analogen kunnen een effect hebben op de mitochondriale functie in variabele gradaties,
hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine, didanosine en zidovudine. Bij hiv-negatieve
zuigelingen die in utero en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside-analogen, werd
mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze betroffen voornamelijk behandeling met schema’s die
zidovudine bevatten. De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen
(anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen
waren vaak van voorbijgaande aard. Laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame
gevallen gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische
afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet
rekening worden gehouden bij kinderen die in utero werden blootgesteld aan nucleos(t)ide-analogen
en die ernstige klinische bevindingen van onbekende etiologie vertonen, met name neurologische
bevindingen. Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het
gebruik van antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht
van hiv.
Lipoatrofie
Behandeling met zidovudine is in verband gebracht met het verlies van subcutaan vet, wat samenhangt
met mitochondriale toxiciteit. De incidentie en de ernst van lipoatrofie hangen samen met cumulatieve
blootstelling. Dit verlies van vet, wat het meest duidelijk is in het gezicht, op de ledematen en op de
billen, kan irreversibel zijn indien wordt overgestapt op een regime zonder zidovudine. Patiënten
moeten regelmatig worden gecontroleerd op tekenen van lipoatrofie tijdens de behandeling met
zidovudine en zidovudine-bevattende middelen (Combivir en Trizivir). Er moet op een alternatief
regime worden overgegaan indien er een verdenking is op het ontstaan van lipoatrofie.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(combination antiretroviral therapy - CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben,
kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen
voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.
Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële
infecties en Pneumocystis jirovecii pneumonia (vaak PCP genoemd). Alle symptomen van de
ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Van
auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze
in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de
ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden.
Leverziekte
Indien lamivudine tegelijkertijd wordt gebruikt voor de behandeling van hiv en hepatitis B virus
(HBV), is er bijkomende informatie beschikbaar omtrent het gebruik van lamivudine bij de
behandeling van hepatitis B in de Zeffix samenvatting der productkenmerken (SmPC).
De veiligheid en doeltreffendheid van zidovudine is niet vastgesteld bij patiënten met significante
onderliggende leverziekten.
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale
combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische
bijwerkingen. In geval van gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C wordt er verwezen
naar de relevante productinformatie van deze geneesmiddelen.
Indien het gebruik van Combivir wordt gestaakt bij patiënten die een co-infectie hebben met HBV,
wordt aanbevolen om periodiek zowel de leverfunctietesten als de markers voor HBV-replicatie
gedurende vier maanden te controleren, omdat het stopzetten van lamivudine kan resulteren in een
acute exacerbatie van hepatitis.
Patiënten met een reeds bestaande leverstoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een
hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie tijdens de antivirale combinatietherapie en
moeten gecontroleerd worden volgens de standaardpraktijk. Indien er een duidelijke verergering van
de leverziekte optreedt bij deze patiënten moet een tijdelijke of volledige onderbreking van de
behandeling worden overwogen.
Patiënten geïnfecteerd met het hepatitis-C-virus
Het gelijktijdig gebruik van ribavirine met zidovudine wordt niet aanbevolen vanwege een verhoogd
risico op anemie (zie rubriek 4.5).
Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen
van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv en/of langdurige blootstelling
aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om een arts te
raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen
bewegen.
Combivir mag niet ingenomen worden met enig ander geneesmiddel dat lamivudine bevat of met
geneesmiddelen die emtricitabine bevatten.
De combinatie van lamivudine met cladribine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Toediening aan mensen met een matig verminderde nierfunctie Bij patiënten met een creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min die Combivir krijgen, kan sprake zijn
van een blootstelling aan lamivudine (AUC) die 1,6 tot 3,3 keer hoger is dan die van patiënten met een
creatinineklaring van ≥ 50 ml/min. Er zijn geen veiligheidsgegevens uit gerandomiseerde,
gecontroleerde onderzoeken waarin Combivir werd vergeleken met de afzonderlijke bestanddelen bij
patiënten met een creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min die lamivudine in een aangepaste dosis
kregen. In de oorspronkelijke registratie-onderzoeken naar lamivudine in combinatie met zidovudine
gingen hogere blootstellingen aan lamivudine gepaard met meer meldingen van hematologische
toxiciteiten (neutropenie en anemie), hoewel van stopzetting vanwege zowel neutropenie als anemie
sprake was bij < 1% van de proefpersonen. Andere bijwerkingen in verband met lamivudine (zoals
maag-darmstelsel- en leveraandoeningen) kunnen optreden.
Patiënten met een aanhoudende creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min die Combivir krijgen,
moeten worden gecontroleerd op bijwerkingen in verband met lamivudine, en dan met name op
hematologische toxiciteiten. Als nieuwe of erger wordende neutropenie of anemie zich ontwikkelt,
wordt een dosisaanpassing van lamivudine, volgens de voorschrijfinformatie van lamivudine,
geïndiceerd, wat niet kan worden bereikt met Combivir. Combivir dient te worden stopgezet en de
afzonderlijke bestanddelen dienen te worden gebruikt om de behandeling samen te stellen.
Hulpstoffen
Natrium Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Combivir bevat lamivudine en zidovudine, daarom zijn alle interacties die worden waargenomen bij
deze afzonderlijke geneesmiddelen relevant voor Combivir. In klinisch onderzoek is aangetoond dat er
geen klinisch significante interacties optreden tussen lamivudine en zidovudine.
Zidovudine wordt primair gemetaboliseerd door UGT-enzymen: gelijktijdige toediening van
induceerders of remmers van UGT-enzymen zou de blootstelling aan zidovudine kunnen veranderen.
Lamivudine wordt renaal geklaard. Actieve renale uitscheiding van lamivudine in de urine wordt
geregeld door transporteiwitten van organische kationen (OCT’s); gelijktijdige toediening van
lamivudine met OCT-remmers of met nefrotoxische geneesmiddelen kan de blootstelling aan
lamivudine verhogen.
Lamivudine en zidovudine worden niet significant gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen
(zoals CYP3A4, CYP2C9 of CYP2D6), en dit enzymsysteem zelf wordt ook door geen van beide
geneesmiddelen geremd of geïnduceerd. Er bestaat daarom een geringe mogelijkheid op interacties
met antiretrovirale proteaseremmers, niet-nucleosiden en andere geneesmiddelen die door belangrijke
P450-enzymen worden gemetaboliseerd.
Alleen bij volwassenen is interactieonderzoek uitgevoerd. De hierna vermelde lijst bevat niet alle
mogelijke interacties maar is wel representatief voor de bestudeerde klassen.
Geneesmiddelen per
therapeutisch gebied
InteractieGeometrisch gemiddelde
Aanbeveling ten aanzien vangelijktijdige toediening
verandering (%)
(mogelijk mechanisme)
ANTIRETROVIRALE GENEESMIDDELENdidanosine/lamivudine interactie niet onderzocht geen aanpassing van de dosering
noodzakelijk didanosine/zidovudine interactie niet onderzocht
stavudine/lamivudine interactie niet onderzocht combinatie niet aanbevolen
stavudine/zidovudine in-vitro antagonisme van
anti-hiv-activiteit tussen
stavudine en zidovudine zou
kunnen leiden tot een
verminderde effectiviteit van
beide geneesmiddelen
ANTI-INFECTIVA atovaquon/lamivudine interactie niet onderzocht aangezien er slechts beperkte
gegevens beschikbaar zijn, is de
klinische significantie onbekend
atovaquon/zidovudine
(750 mg tweemaal daags met
voedsel/200 mg driemaal daags)
zidovudine AUC 33%
atovaquon AUC
claritromycine/lamivudine interactie niet onderzocht afzonderlijke toediening van
Combivir en claritromycine meteen tussenpoos van ten minste uur
claritromycine/zidovudine
(500 mg tweemaal daags/100 mg
iedere 4 uur)
zidovudine AUC 12%
trimethoprim/sulfamethoxazol
(co-trimoxazol)/lamivudine
(160 mg/800 mg eenmaal daags
gedurende 5 dagen/300 mg
eenmalige dosering)
lamivudine: AUC 40%
trimethoprim: AUC
sulfamethoxazol: AUC
(remming van het organische
kation transportsysteem )
geen aanpassing van de
Combivir dosering
noodzakelijk, tenzij de patiënteen verminderde nierfunctie
heeft (zie rubriek 4.2)
wanneer gelijktijdige toediening
met co-trimoxazol aangewezen
is, moeten de patiënten klinisch
worden gecontroleerd. Hoge
doseringen trimethoprim/
sulfamethoxazol voor de
behandeling van Pneumocystis
jirovecii pneumonie (PCP) en
toxoplasmose zijn niet
onderzocht en moeten worden
vermeden
trimethoprim/sulfamethoxazol
(co-trimoxazol)/zidovudine
interactie niet onderzocht
ANTIMYCOTICAfluconazol/lamivudine interactie niet onderzocht aangezien er slechts beperkte
gegevens beschikbaar zijn, is de
klinische significantie
onbekend. Controleer op
tekenen van zidovudine
intoxicatie (zie rubriek 4.8)
fluconazol/zidovudine (400 mg
eenmaal daags/200 mg driemaal
daags)
zidovudine AUC 74%
(UGT-remming)
GENEESMIDDELEN TEGEN MYCOBACTERIArifampicine/lamivudine interactie niet onderzocht onvoldoende gegevens om
aanbevelingen te doen ten
aanzien van aanpassing van de
dosering
rifampicine/zidovudine (600 mg
eenmaal daags/200 mg driemaal
daags)
zidovudine AUC 48%
(UGT-inductie)
ANTICONVULSIVA
fenobarbital/lamivudine
interactie niet onderzocht onvoldoende gegevens om
aanbevelingen te doen ten
aanzien van aanpassing van de
dosering
fenobarbital/zidovudine interactie niet onderzocht
mogelijkheid op lichte
verlaging van de zidovudine
plasmaconcentraties door
UGT-inductie
fenytoïne/lamivudine interactie niet onderzocht controleer fenytoïne
concentraties fenytoïne/zidovudine fenytoïne AUC
valproïnezuur/lamivudine interactie niet onderzocht
valproïnezuur/zidovudine
(250 mg of 500 mg driemaal
daags/100 mg driemaal daags)
zidovudine AUC 80%
(UGT-remming)
aangezien er slechts beperkte
gegevens beschikbaar zijn, is de
klinische significantie
onbekend. Controleer op
tekenen van zidovudine
intoxicatie (zie rubriek 4.8)
ANTIHISTAMINICA (HISTAMINE H2-RECEPTORANTAGONISTEN)ranitidine/lamivudine interactie niet onderzocht
klinisch significante
interactie onwaarschijnlijk
Ranitidine wordt slechts
gedeeltelijk uitgescheidendoor het renale organische
kation transportsysteem.
geen aanpassing van de dosering
noodzakelijk
ranitidine/zidovudine interactie niet onderzocht
cimetidine/lamivudine interactie niet onderzocht
klinisch significante
interactie onwaarschijnlijk
Ranitidine wordt slechts
gedeeltelijk uitgescheidendoor het renale organische
kation transportsysteem.
geen aanpassing van de dosering
noodzakelijk
cimetidine/zidovudine interactie niet onderzocht
10
Afkortingen: = toename; = afname; = geen significante verandering; AUC = oppervlakte onder
de concentratie-tijdcurve (= area under the concentration versus time curve); Cmax=maximaal
waargenomen concentratie; CL/F= schijnbare orale lichaamsklaring
CYTOTOXISCHE MIDDELENcladribine/lamivudine Interactie niet onderzocht
In vitro remt lamivudine de
intracellulaire fosforyleringvan cladribine; in een
klinische setting kan deze
combinatie een mogelijk
risico inhouden van verlies
aan werkzaamheid van
cladribine. Sommige
klinische bevindingen
ondersteunen ook een
mogelijke interactie tussen
lamivudine en cladribine.
Het gelijktijdig gebruik van
lamivudine en cladribine wordtdaarom niet aanbevolen (zie
rubriek 4.4).
OPIOÏDENmethadon/lamivudine interactie niet onderzocht aangezien er slechts beperkte
gegevens beschikbaar zijn, is de
klinische significantie
onbekend. Controleer op
tekenen van zidovudine
intoxicatie (zie rubriek 4.8)
aanpassing van de dosering
methadon onwaarschijnlijk in
het merendeel van de patiënten;
soms kan methadonretitratie
noodzakelijk zijn
methadon/zidovudine
(30 tot 90 mg eenmaal daags/mg iedere 4 uur)
zidovudine AUC 43%
methadon AUC
URICOSURICUMprobenecide/lamivudine interactie niet onderzocht aangezien er slechts beperkte
gegevens beschikbaar zijn, is de
klinische significantie
onbekend. Controleer op
tekenen van zidovudine
intoxicatie (zie rubriek 4.8)
probenecide/zidovudine
(500 mg viermaal daags/2mg/kg
driemaal daags)
zidovudine AUC 106%
(UGT-remming)
OVERIG
sorbitol oplossing (3,2 g, 10,2 g,13,4 g)/lamivudine
enkelvoudige dosis
lamivudine orale oplossing
van 300 mg
Lamivudine:
AUC 14%; 32%; 36% Cmax 28%; 52%, 55%.
Vermijd indien mogelijk hetchronisch gelijktijdig toedienen
van Combivir met
geneesmiddelen die sorbitol of
andere osmotisch werkende
polyalcoholen of monosacharide
alcoholen (bijv. xylitol,
mannitol, lactitol, maltitol)
bevatten. Overweeg een
frequentere controle van de hiv-
viruslast wanneer chronische
gelijktijdige toediening niet kan
worden vermeden.
11
Een exacerbatie van anemie door ribavirine is gemeld wanneer zidovudine deel uitmaakt van het
behandelingsregime van hiv, hoewel het exacte mechanisme nog opgehelderd moet worden. Het
gelijktijdig gebruik van ribavirine met zidovudine wordt niet aanbevolen vanwege een toegenomen
risico op anemie (zie rubriek 4.4).
Er kan overwogen worden om zidovudine in een al vastgestelde antiretrovirale combinatietherapie te
vervangen. Dit zou bijzonder belangrijk kunnen zijn bij patiënten van wie bekend is dat zidovudine
anemie induceert.
Gelijktijdige behandeling, en in het bijzonder acute behandeling, met potentieel nefrotoxische of
myelosuppressieve geneesmiddelen (bijvoorbeeld systemisch toegediend pentamidine, dapson,
pyrimethamine, co-trimoxazol, amfotericine, flucytosine, ganciclovir, interferon, vincristine,
vinblastine en doxorubicine) kan eveneens leiden tot een verhoogd risico op bijwerkingen van
zidovudine. Als gelijktijdige behandeling met Combivir en een van deze geneesmiddelen noodzakelijk
is, moet bijzondere zorg worden besteed aan het controleren van de nierfunctie en de hematologische
parameters en dient, indien noodzakelijk, de dosering van een of meerdere geneesmiddelen te worden
verlaagd.
Beperkte gegevens uit klinisch onderzoek duiden niet op een significant verhoogd risico op
bijwerkingen van zidovudine in combinatie met co-trimoxazol (zie de interactie-informatie hierboven
betreffende lamivudine en co-trimoxazol), verneveld pentamidine, pyrimethamine en aciclovir in
doseringen gebruikt voor profylaxe.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Wanneer beslist moet worden om antiretrovirale middelen te gebruiken voor de behandeling van een
hiv-infectie bij zwangere vrouwen en als gevolg daarvan voor het verminderen van het risico op
verticale transmissie van hiv naar de pasgeborene, geldt in zijn algemeenheid dat er rekening moet
worden gehouden met zowel dierexperimentele gegevens als met de klinische ervaring bij zwangere
vrouwen. In dit geval is aangetoond dat het gebruik van zidovudine door zwangere vrouwen, met
vervolgbehandeling van hun pasgeboren kinderen, de mate van hiv-overdracht van moeder op foetus
vermindert. Er is een groot aantal gegevens over zwangere vrouwen die lamivudine of zidovudine
ingenomen hebben; er zijn geen aanwijzingen dat er misvormingen optreden (meer dan 3.gegevens na blootstelling in het eerste trimester per actief bestanddeel, waarvan meer dan 2.gegevens met blootstelling aan zowel lamivudine als zidovudine). Gebaseerd op dit grote aantal
gegevens is het risico op misvormingen bij mensen onwaarschijnlijk.
De actieve bestanddelen van Combivir kunnen de cellulaire DNA-replicatie remmen; van zidovudine
is in één dierstudie aangetoond dat het transplacentaal carcinogeen is (zie rubriek 5.3). De klinische
relevantie van deze bevindingen is onbekend.
Bij met hepatitis gecoïnfecteerde patiënten die worden behandeld met lamivudine-bevattende
geneesmiddelen zoals Combivir en die vervolgens zwanger worden, moet de mogelijkheid van re-
activatie van hepatitis overwogen worden wanneer met lamivudine gestopt wordt.
Mitochondriale disfunctie: voor nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond
dat ze in min of meerdere mate mitochondriale beschadiging veroorzaken. Er zijn mitochondriale
disfuncties gemeld bij hiv-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan
nucleoside-analogen (zie rubriek 4.4).
Borstvoeding
Zowel lamivudine als zidovudine worden uitgescheiden in de moedermelk in concentraties die gelijk
zijn aan die in het serum.
12
Gebaseerd op meer dan 200 voor hiv behandelde moeder/kindparen zijn de serumconcentraties van
lamivudine bij kinderen die borstvoeding krijgen van moeders die voor hiv worden behandeld erg laag
(< 4% van de serumconcentraties van de moeder) en verminderen progressief tot ondetecteerbare
spiegels wanneer kinderen die borstvoeding krijgen de leeftijd van 24 weken bereiken. Er zijn geen
gegevens over de veiligheid van lamivudine beschikbaar wanneer dit wordt toegediend aan baby’s
jonger dan 3 maanden.
Na het toedienen van een enkelvoudige dosering van 200 mg zidovudine aan met hiv geïnfecteerde
vrouwen was de gemiddelde concentratie zidovudine in moedermelk en serum gelijk.
Het wordt geadviseerd dat vrouwen met hiv hun baby’s geen borstvoeding geven om overdracht van
hiv te voorkomen.
Vruchtbaarheid
Noch van zidovudine noch van lamivudine is in onderzoek bij mannelijke en vrouwelijke ratten
aangetoond dat de vruchtbaarheid wordt verminderd. Er zijn geen gegevens over het effect op de
vrouwelijke vruchtbaarheid bij mensen.
Het is niet aangetoond dat zidovudine bij mannen de aantallen, morfologie of motiliteit van de
spermatozoën beïnvloedt.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Er zijn bijwerkingen gerapporteerd tijdens de behandeling van hiv met lamivudine en zidovudine
alleen of in combinatie. In veel van deze gevallen is het onduidelijk of ze gerelateerd zijn aan
lamivudine, zidovudine, of de vele andere geneesmiddelen die worden toegepast bij de behandeling
van de hiv, of het resultaat zijn van het onderliggende ziekteproces.
Aangezien Combivir lamivudine en zidovudine bevat, kunnen het type en de ernst van de
bijwerkingen die geassocieerd zijn met een van de componenten van Combivir worden verwacht. Er is
geen aanwijzing voor aanvullende toxiciteit als gevolg van gelijktijdige toediening van de twee
componenten.
Gevallen van lactaatacidose, die soms fataal zijn en die gewoonlijk gepaard gaan met ernstige
hepatomegalie en leversteatose, zijn gemeld bij gebruik van zidovudine (zie rubriek 4.4).
De behandeling met zidovudine is in verband gebracht met het verlies van subcutaan vet, wat het
meest duidelijk is in het gezicht, op de ledematen en op de billen. Patiënten die Combivir krijgen,
moeten regelmatig onderzocht en ondervraagd worden op tekenen van lipoatrofie. Indien lipoatrofie
zich lijkt te ontwikkelen, moet de behandeling met Combivir niet worden voortgezet (zie rubriek 4.4).
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Van auto-immuunziekten
(zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van
immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter
13
variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie
rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
voortgeschreden hiv of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie hiervan is onbekend (zie
rubriek 4.4).
Lamivudine
Bijwerkingen die ten minste mogelijk verband houden met de behandeling zijn hieronder opgesomd
volgens systeemklasse, orgaanklasse en absolute frequentie. De frequenties worden gedefinieerd als:
zeer vaak ( 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000)
en zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar
afnemende ernst.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Soms: neutropenie en anemie (beiden soms ernstig), trombocytopenie
Zeer zelden: aplasie van de rode bloedcellen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer zelden: lactaatacidose
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak: hoofdpijn, slapeloosheid
Zeer zelden: perifere neuropathie (of paresthesie)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak: hoesten, neusklachten
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: misselijkheid, braken, pijn in de buik of krampen, diarree
Zelden: pancreatitis, verhoging van serumamylasespiegels
Lever- en galaandoeningen
Soms: voorbijgaande verhogingen van de leverenzymen (ASAT, ALAT)
Zelden: hepatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: huiduitslag, alopecia
Zelden: angio-oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak: artralgie, spieraandoeningen
Zelden: rhabdomyolyse
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: vermoeidheid, malaise, koorts
14
Zidovudine
Het bijwerkingenpatroon lijkt voor volwassenen en adolescenten hetzelfde te zijn. De meest ernstige
bijwerkingen omvatten anemie (waarvoor bloedtransfusies noodzakelijk kunnen zijn), neutropenie en
leukopenie. Deze treden vaker op bij hogere doseringen (1.200 tot 1.500 mg/dag) en bij patiënten in
een gevorderd stadium van hiv (vooral wanneer er voor aanvang van de behandeling een lage
beenmergreserve is) en met name bij patiënten met CD4-waarden < 100/mm3 (zie rubriek 4.4).
De incidentie van neutropenie was eveneens verhoogd bij patiënten die bij het begin van de
behandeling met zidovudine een gering aantal neutrofielen, een laag hemoglobinegehalte en een lage
vitamine B12-spiegel hadden.
Bijwerkingen die ten minste mogelijk verband houden met de behandeling zijn hieronder opgesomd
volgens systeemklasse, orgaanklasse en absolute frequentie. De frequenties worden gedefinieerd als
zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000)
en zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar
afnemende ernst.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak: anemie, neutropenie en leukopenie
Soms: trombocytopenie en pancytopenie (met beenmerghypoplasie)
Zelden: aplasie van de rode bloedcellen
Zeer zelden: aplastische anemie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zelden: lactaatacidose in de afwezigheid van hypoxemie, anorexie
Psychische stoornissen
Zelden: angst en depressie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak: hoofdpijn
Vaak: duizeligheid
Zelden: slapeloosheid, paresthesieën, slaperigheid, verlies van geestelijke scherpte, convulsies
Hartaandoeningen
Zelden: cardiomyopathie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms: kortademigheid
Zelden: hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak: misselijkheid
Vaak: braken, buikpijn, diarree
Soms: flatulentie
Zelden: pigmentatie van de mucosa in de mond, aantasting van de smaak en dyspepsie, pancreatitis
15
Lever- en galaandoeningen
Vaak: verhoogde bloedspiegels van de leverenzymen en bilirubine
Zelden: leverstoornissen zoals ernstige hepatomegalie met steatose
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms: huiduitslag en pruritus
Zelden: nagel- en huidpigmentatie, urticaria en transpireren
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak: myalgie
Soms: myopathie
Nier- en urinewegaandoeningen
Zelden: veranderde plasfrequentie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zelden: gynaecomastie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: malaise
Soms: koorts, gegeneraliseerde pijn en asthenie
Zelden: koude rillingen, pijn op de borst, een griepachtig syndroom
De beschikbare informatie van zowel placebogecontroleerde studies als open studies geeft aan dat de
incidentie van misselijkheid en andere frequent gemelde klinische bijwerkingen consequent afneemt in
de tijd gedurende de eerste paar weken van behandeling met zidovudine.
Melding van vermoedelijke bijwerkingenHet is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er is beperkte ervaring opgedaan met overdosering van Combivir. Er zijn geen specifieke symptomen
of tekenen geïdentificeerd na acute overdosering met lamivudine of zidovudine, afgezien van de
tekenen die worden genoemd als bijwerkingen.
In geval van overdosering moet de patiënt worden geobserveerd op tekenen van toxiciteit (zie rubriek
4.8) en de standaard ondersteunende behandeling worden toegepast zoals vereist. Aangezien
lamivudine gedialyseerd kan worden, kan, ofschoon dit niet is onderzocht, continue hemodialyse
worden toegepast voor de behandeling van een overdosis. Hemodialyse en peritoneale dialyse blijken
op de eliminatie van zidovudine een beperkt effect te hebben, maar wel de eliminatie van de
glucuronide metaboliet te bevorderen. Voor meer informatie dient de arts de afzonderlijke
productinformatie van lamivudine en zidovudine te raadplegen.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
16
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor de behandeling van hiv-infecties,
combinaties, ATC–code: J05AR01
Lamivudine en zidovudine zijn nucleoside-analogen die actief zijn tegen hiv. Bovendien is lamivudine
actief tegen het hepatitis-B-virus (HBV). Beide geneesmiddelen worden intracellulair gemetaboliseerd
tot respectievelijk de actieve vormen, lamivudine 5’-trifosfaat (TP) en zidovudine 5’-TP. Het
belangrijkste werkingsmechanisme is “chain termination” van het virale reverse transcriptase.
Lamivudine-TP en zidovudine-TP vertonen in vitro een selectieve remming tegen de hiv-1 en hiv-replicatie; lamivudine is ook actief tegen zidovudine-resistente isolaten van hiv. Er werden in vitro
geen antagonistische effecten gezien met lamivudine en andere antiretrovirale middelen (geteste
stoffen: abacavir, didanosine en nevirapine). Er werden in vitro geen antagonistische effecten gezien
met zidovudine en andere antiretrovirale middelen (geteste stoffen: abacavir, didanosine en interferon-
alfa).
Lamivudineresistentie van het hiv-1 bestaat uit de ontwikkeling van een M184V-aminozuur-
verandering vlakbij de actieve plaats voor de virale reverse transcriptase (RT). Deze variant komt
zowel in vitro voor, als bij hiv-1 geïnfecteerde patiënten die behandeld zijn met een lamivudine-
bevattende antiretrovirale therapie. M184V-mutanten vertonen een sterk verlaagde gevoeligheid voor
lamivudine en tonen in vitro een verlaagd viraal replicatievermogen. In vitro studies geven aan dat
zidovudine-resistente virusisolaten gevoelig kunnen worden voor zidovudine wanneer ze gelijktijdig
resistent worden voor lamivudine. De klinische relevantie van deze bevindingen blijft echter
onbepaald.
In vitro gegevens lijken erop te wijzen dat de voortzetting van lamivudine in antiretrovirale therapie,
ondanks de ontwikkeling van M184V, mogelijk zorgt voor resterende antiretrovirale activiteit
(mogelijk door verminderde virale geschiktheid). De klinische relevantie van deze bevindingen is niet
bewezen. De beschikbare klinische gegevens zijn in feite zeer beperkt en sluiten elke betrouwbare
conclusie op dit vlak uit. In ieder geval verdient het starten met gevoelige nucleoside reverse-
transcriptaseremmers (NRTI’s) altijd de voorkeur boven onderhoud met de lamivudinetherapie.
Vandaar dat het handhaven van de lamivudinetherapie, ondanks het optreden van M184V-mutatie,
slechts in overweging genomen dient te worden wanneer geen andere actieve NRTI's beschikbaar zijn.
Kruisresistentie door de M184V RT is beperkt tot de klasse van nucleoside-remmers. Zidovudine en
stavudine blijven hun antivirale activiteit behouden bij lamivudine-resistente hiv-1. Abacavir blijft zijn
antivirale activiteit behouden bij lamivudine-resistente hiv-1, die enkel de M184V-mutatie vertoont.
De M184V RT-mutant vertoont een minder dan viervoudige afname in gevoeligheid voor didanosine;
de klinische significantie van deze bevindingen is niet bekend. In vitro gevoeligheidstesten zijn niet
gestandaardiseerd en de resultaten kunnen variëren volgens de gebruikte methodologie.
Lamivudine vertoont een lage cytotoxiciteit voor perifere bloedlymfocyten, voor de lymfocyt en
monocyt-macrofaag cellijnen en voor verschillende beenmerg-stamcellen in vitro. De resistentie voor
thymidine-analogen (waaronder zidovudine) is goed bekend en is te wijten aan de progressieve
accumulatie van specifieke mutaties van het hiv-reverse transcriptase die kunnen gaan tot zes mutaties,
ter hoogte van de codons 41, 67, 70, 210, 215 en 219. De virussen verwerven een fenotypische
resistentie voor de thymidine-analogen door de associatie van mutaties ter hoogte van de codons 41 en
215 of door accumulatie van minstens vier van de zes mutaties. De typische mutaties voor de
thymidine-analogen kunnen op zich alleen niet leiden tot een sterke kruisresistentie voor een ander
nucleoside, vandaar dat vervolgens een van de andere reverse transcriptaseremmers kan worden
gebruikt.
Er bestaan twee mutatieschema’s die leiden tot een resistentie voor verschillende geneesmiddelen. Het
eerste wordt gekenmerkt door mutaties van het hiv-reverse transcriptase ter hoogte van de codons 62,
75, 77, 116 en 151. Het tweede wordt gekenmerkt door een T69S-mutatie, plus een insertie van zes
basenparen op dezelfde positie. Deze twee schema’s leiden tot een fenotypische resistentie voor AZT,
17
alsook voor alle andere goedgekeurde NRTI’s. Beide schema’s van multipele resistentie voor de
nucleoside-analogen beperken de latere therapeutische opties aanzienlijk.
Klinische ervaring
In klinische studies vertoont lamivudine in combinatie met zidovudine een afname van de hiv-1 virale
lading en een toename van de CD4-cellen. Gegevens van klinische eindpunten geven aan dat de
combinatie van lamivudine en zidovudine resulteert in een significante verlaging van het risico op de
verdere ontwikkeling van de ziekte en sterfelijkheid.
Lamivudine en zidovudine worden wijd verspreid gebruikt als onderdeel van antiretrovirale
combinatietherapie samen met andere anti-retrovirale middelen van dezelfde klasse (NRTI’s) of van
andere klassen (PI’s, niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers).
Antiretrovirale combinatietherapie die lamivudine bevat, is effectief gebleken bij zowel antiretrovirale
naïeve patiënten als bij patiënten die de virussen vertonen met M184V-mutaties.
Gegevens uit klinische studies tonen aan dat lamivudine plus zidovudine het ontstaan van zidovudine-
resistente isolaten vertraagt bij individuen die nog geen antiretrovirale therapie hebben ontvangen.
Individuen die lamivudine en zidovudine krijgen met of zonder gelijktijdige additionele antiretrovirale
behandeling en die reeds M184V-mutante virussen vertonen, ondervinden ook een vertraging in het
ontstaan van mutaties die leiden tot resistentie tegen zidovudine en stavudine (Thymidine Analogen
Mutaties; TAM’s).
De relatie tussen de in vitro gevoeligheid van hiv voor lamivudine en zidovudine en de klinische
respons voor lamivudine/zidovudine-bevattende therapie wordt verder onderzocht.
Lamivudine is met een dosis van 100 mg eenmaal daags ook doeltreffend bij de behandeling van
volwassen patiënten met chronische HBV-infectie (voor details van de klinische studies, zie ook de
Samenvatting van productkenmerken van Zeffix). Echter, bij de behandeling van de hiv-infectie is
enkel een dagelijkse dosis van 300 mg lamivudine (in combinatie met andere anti-retrovirale
middelen) doeltreffend bevonden.
Lamivudine is niet specifiek onderzocht bij patiënten met hiv die ook geïnfecteerd waren met HBV.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Lamivudine en zidovudine worden goed geabsorbeerd uit het spijsverteringskanaal. De biologische
beschikbaarheid van oraal toegediend lamivudine bij volwassenen is normaal tussen 80-85% en tussen
60-70% voor zidovudine.
In een bioequivalentiestudie is Combivir vergeleken met gelijktijdige toediening van tabletten
lamivudine 150 mg en tabletten zidovudine 300 mg. Het effect van voedsel op de snelheid en de mate
van absorptie is ook bestudeerd. Bij nuchtere personen bleek Combivir bio-equivalent te zijn aan
tabletten lamivudine 150 mg en zidovudine 300 mg.
Na toediening van een enkele dosis Combivir bij gezonde vrijwilligers bedroegen de gemiddelde
(variabiliteitcoëfficiënt: CV) Cmax waarden van lamivudine en zidovudine respectievelijk 1,6 μg/ml
(32%) en 2,0 μg/ml (40%) en de overeenkomende waarden voor de AUC bedroegen respectievelijk
6,1 μg u/ml (20%) en 2,4 μg u/ml (29%). De mediane tmax-waarden (spreiding) van lamivudine en
zidovudine waren respectievelijk 0,75 (0,50-2,00) uur en 0,5 (0,25-2,00) uur. Na toediening van
Combivir aan personen die gelijktijdig voedsel tot zich namen en aan nuchtere personen bleek dat de
mate van absorptie van lamivudine en zidovudine (AUC) en de geschatte halfwaardetijd gelijk was,
ofschoon de absorptiesnelheid (Cmax en tmax) was vertraagd. Op grond van deze gegevens kan
18
Combivir zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Het is niet waarschijnlijk dat toediening van fijngemaakte tabletten met een kleine hoeveelheid
halfvast voedsel of drank effect heeft op de farmaceutische kwaliteit en dus is het ook niet
waarschijnlijk dat dit het therapeutische effect verandert. Deze conclusie is gebaseerd op de fysisch-
chemische en farmacokinetische eigenschappen, en gaat uit van de aanname dat de patiënt de tabletten
fijnmaakt, 100% ervan vermengt en onmiddellijk inneemt.
Distributie
Uit intraveneuze studies blijkt het gemiddeld schijnbare verdelingsvolume van lamivudine en
zidovudine respectievelijk 1,3 en 1,6 l/kg te zijn. Lamivudine vertoont een lineaire farmacokinetiek
binnen het therapeutisch doseringsgebied en het is beperkt gebonden aan het voornaamste plasma-
eiwit albumine (<36% aan serumalbumine in in-vitro studies). De plasma-eiwitbinding van zidovudine
bedraagt 34% tot 38%. Interacties als gevolg van verdringing op de receptorbindingsplaats worden
niet verwacht bij Combivir.
Gegevens laten zien dat lamivudine en zidovudine in het centraal zenuwstelsel (CZS) doordringen en
de cerebrospinale vloeistof (cerebrospinal fluid - CSF) bereiken. De gemiddelde verhouding
CSF/serum lamivudine- en zidovudineconcentraties 2-4 uur na orale toediening zijn respectievelijk
ongeveer 0,12 en 0,5. De werkelijke mate van CZS-doordringing van lamivudine en de relatie met
klinische effectiviteit zijn onbekend.
Biotransformatie
Metabolisme van lamivudine levert slechts een geringe bijdrage aan de eliminatie. Lamivudine wordt
voornamelijk onveranderd via renale excretie uitgescheiden.
De waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddelinteracties met lamivudine is laag door het beperkte
metabolisme in de lever (5-10%) en de lage plasma-eiwitbinding.
Het 5'-glucuronide van zidovudine is de belangrijkste metaboliet in zowel plasma als in urine en
bedraagt ongeveer 50 tot 80% van de toegediende dosis, die renaal uitgescheiden wordt. Na
intraveneuze toediening is 3'amino-3'-deoxythymidine (AMT) aangetoond als metaboliet van
zidovudine.
Eliminatie
De waargenomen eliminatiehalfwaardetijd van lamivudine is 18 tot 19 uur. De gemiddelde
systemische klaring van lamivudine is ongeveer 0,32 l/uur/kg, die voornamelijk via de nieren
plaatsvindt (>70%) via organisch kationentransport. Studies met patiënten met nierinsufficiëntie tonen
aan dat de eliminatie van lamivudine wordt beïnvloed door een gestoorde nierfunctie. Aanpassing van
de dosering is vereist indien de creatinineklaring ≤ 30 ml/min is (zie rubriek 4.2).
Uit studies met intraveneus toegediend zidovudine blijkt dat de gemiddelde terminale
plasmahalfwaardetijd 1,1 uur is en de gemiddelde systemische klaring 1,6 l/uur/kg. De renale klaring
van zidovudine wordt geschat op 0,34 l/uur/kg, hetgeen erop wijst dat glomerulaire filtratie en actieve
tubulaire secretie door de nier plaatsvindt. Bij patiënten met een gevorderde nierfunctiestoornis nemen
de zidovudine-concentraties toe.
Farmacokinetiek bij kinderen
Bij kinderen vanaf een leeftijd van 5-6 maanden is het farmacokinetische profiel van zidovudine gelijk
aan dat van volwassenen. Zidovudine wordt goed geabsorbeerd vanuit de darm en is bij alle
doseringsniveaus bestudeerd bij volwassenen en kinderen. De biologische beschikbaarheid was tussen
de 60-74% met een gemiddelde van 65%. Cssmax –waarden waren 4,45 μM (1,19 μg/ml) na een
dosering van 120 mg zidovudine (in oplossing)/m2 lichaamsoppervlakte en 7,7 μM (2,06 μg/ml) bij
19
180 mg/m2 lichaamsoppervlakte. Doseringen van 180 mg/m2 viermaal daags bij kinderen gaf een
vergelijkbare systemische blootstelling (24 uur AUC 40,0 uur μM of 10,7 uur μg/ml) als doseringen
van 200 mg zesmaal daags bij volwassenen (40,7 uur μM of 10,9 uur μg/ml).
Bij zes met hiv-geïnfecteerde kinderen in de leeftijd van 2-13 jaar, werd zidovudine-
plasmafarmacokinetiek onderzocht terwijl de personen 120 mg/m2 zidovudine driemaal daags kregen
en nogmaals nadat dit was gewijzigd in 180 mg/m2 tweemaal daags. De systemische blootstellingen
(dagelijkse AUC en Cmax) in plasma van het tweemaal daagse schema leken equivalent aan die van
identieke totale dagelijkse dosering verdeeld over drie doseringen (Bergshoeff, 2004).
In het algemeen is de lamivudine-farmacokinetiek bij kinderen gelijk aan die bij volwassenen. De
absolute biologische beschikbaarheid (ongeveer 55-65%) was echter verminderd bij kinderen jonger
dan 12 jaar. Bovendien waren de waarden van de systemische klaring hoger bij jongere kinderen en
namen deze af met de leeftijd, zodanig dat rond de 12-jarige leeftijd de waarden voor volwassenen
werden benaderd. Vanwege deze verschillen is de aanbevolen dosering voor lamivudine bij kinderen
(in de leeftijd ouder dan drie maanden en met een lichaamsgewicht lager dan 30 kg) 4 mg/kg
tweemaal daags. Deze dosering zal een gemiddelde AUC0-12 bereiken variërend van ongeveer 3.tot 5.300 ng uur/ml. Recente bevindingen wijzen erop dat de blootstelling bij kinderen jonger dan
jaar mogelijk met 30% is verlaagd ten opzichte van andere leeftijdsgroepen. Aanvullende gegevens
over dit fenomeen worden afgewacht. Op dit ogenblik wijzen de beschikbare gegevens er niet op dat
lamivudine in deze leeftijdsgroep minder werkzaam is.
Farmacokinetiek tijdens de zwangerschap
De farmacokinetiek van lamivudine en zidovudine tijdens de zwangerschap is gelijk aan die van niet
zwangere vrouwen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De klinisch relevante effecten van gelijktijdige toediening van lamivudine en zidovudine zijn anemie,
neutropenie en leukopenie.
Mutageniciteit en carcinogeniteit
Noch lamivudine, noch zidovudine zijn mutageen in bacteriële testsystemen maar remmen, in
overeenstemming met andere nucleoside-analogen, cellulaire DNA-replicatie tijdens in-vitro tests bij
zoogdieren, zoals in de lymfoomtest bij de muis.
Lamivudine heeftin vivo geen genotoxische activiteit laten zien in in vivo onderzoeken bij doses die
plasmaconcentraties geven die ongeveer 40-50 maal hoger zijn dan klinische plasmaconcentraties. Bij
muizen zijn tijdens micronucleus studies met herhaalde orale toediening van zidovudine, clastogene
effecten waargenomen. In lymfocyten uit perifeer bloed van acquired immunodeficiency syndrome
(AIDS)-patiënten die een behandeling met zidovudine ontvingen, werden hogere aantallen
chromosoombreuken waargenomen.
Een vooronderzoek heeft aangetoond dat zidovudine wordt ingebouwd in het nucleair DNA van
leukocyten van volwassenen, inclusief zwangere vrouwen, die zidovudine innemen als behandeling
van hiv-1 infectie of ter preventie van moeder/kindtransmissie. Zidovudine werd ook ingebouwd in het
DNA van leukocyten uit navelstrengbloed van kinderen van met zidovudine behandelde moeders. Een
transplacentaire genotoxiciteitsstudie werd uitgevoerd bij apen waarbij zidovudine alleen werd
vergeleken met de combinatie van zidovudine en lamivudine bij blootstellingen equivalent aan die van
mensen. Deze studie toonde aan dat, bij foetussen die in utero werden blootgesteld aan doses van de
combinatie, er een hogere graad van inbouw van nucleoside-analogen was in het DNA van meerdere
foetale organen en toonde aan dat er evidentie is voor meer telomeerverkorting dan bij diegene die
alleen aan zidovudine waren blootgesteld. De klinische betekenis van deze bevindingen is onbekend.
20
De carcinogene potentie van de combinatie van lamivudine en zidovudine is niet onderzocht.
In langdurige orale carcinogeniteitsstudies in ratten en muizen heeft lamivudine geen carcinogene
potentie laten zien.
In carcinogeniteitstesten met oraal toegediend zidovudine bij muizen en ratten werden laat
verschijnende vaginale epitheliale tumoren gezien. In een daaropvolgende intravaginale
carcinogeniteitsstudie bij knaagdieren werd de hypothese bevestigd dat vaginale tumoren het resultaat
zijn van een langdurige lokale blootstelling van het vaginaal epitheel aan niet gemetaboliseerd
zidovudine in de urine. Er werden geen andere zidovudine-gerelateerde tumoren gezien in beide
geslachten van deze species.
Bovendien zijn er twee transplacentale carcinogeniteitsstudies uitgevoerd bij muizen. In een studie,
opgezet door het Amerikaanse Nationale Kankerinstituut, werden de maximaal verdraagbare doses
zidovudine toegediend aan zwangere muizen gedurende dag 12 tot dag 18 van de draagtijd. In het
nageslacht dat werd blootgesteld aan de hoogste doses (420 mg/kg geboortegewicht) werd één jaar na
de geboorte een verhoogde incidentie van tumoren waargenomen in de longen, lever en het
vrouwelijke voortplantingssysteem.
In een tweede carcinogeniteitsstudie werden muizen in de prenatale fase gedurende 24 maanden
blootgesteld aan zidovudine in doseringen tot 40 mg/kg te beginnen voor de geboorte, vanaf de tiende
dag van de zwangerschap. De aan de behandeling gerelateerde bevindingen beperkten zich tot laat
verschijnende epitheliale tumoren van de vagina die met eenzelfde incidentie en op hetzelfde moment
verschenen als die in de standaard carcinogeniteitsstudie na orale toediening. De tweede studie gaf
derhalve geen duidelijkheid over een transplacentale carcinogene werking van zidovudine.
Hoewel de klinische relevantie van deze bevindingen onbekend is, wijzen deze gegevens erop dat het
potentiële klinische voordeel bij mensen opweegt tegen een carcinogeen risico.
In reproductietoxiciteitsstudies heeft lamivudine bewezen, bij een relatief lage systemische belasting,
vergelijkbaar met die bij de mens, een toename te veroorzaken in vroege embryonale letaliteit bij
konijnen maar niet bij ratten, zelfs niet bij zeer hoge systemische belasting. Zidovudine had dezelfde
effecten in beide species maar alleen bij zeer hoge systemische belasting. Lamivudine blijkt in
dierstudies niet teratogeen te zijn. In een studie bij ratten veroorzaakte een voor de moeder toxische
dosis zidovudine een toename van de incidentie van foetale misvormingen tijdens de organogenese. Er
was geen aanwijzing dat er bij lagere doses foetale misvormingen werden waargenomen.
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
microkristallijne cellulose (E460)natriumzetmeelglycolaat
colloïdaal siliciumdioxide
magnesiumstearaat
Tabletomhulling
hypromellose (E464)
titaandioxide (E171)macrogol polysorbaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
21
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30ºC.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doosjes die ondoorschijnende PVC/aluminium blisterverpakkingen bevatten.
Doosjes die een witte hoge dichtheid polyethyleen (HDPE) fles bevatten, die is voorzien van een door
kinderen moeilijk te openen sluiting. Elk verpakkingstype bevat 60 filmomhulde tabletten.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
Alle het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H3811 LP Amersfoort
Nederland
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/058/001
EU/1/98/058/002
9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 maart Datum van laatste verlenging: 13 februari
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
MM/YYYY
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
22
BIJLAGE II
A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
23
A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Delpharm Poznań Spółka Akcyjnaul. Grunwaldzka 60-322 Poznan
Polen
B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
• Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
• Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de noodzakelijke onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-updates.
Een RMP-update wordt ingediend:
• op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
• steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
24
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
25
A. ETIKETTERING
26
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKINGMOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Combivir 150 mg/300 mg filmomhulde tablettenlamivudine/zidovudine
2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat
150 mg lamivudine 300 mg zidovudine
3. LIJST VAN HULPSTOFFEN
4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten met breukgleuf
5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC.
27
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDEAFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BVVan Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
combivir
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
28
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKINGMOETEN WORDEN VERMELD
FLES ETIKET
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Combivir 150 mg/300 mg filmomhulde tablettenlamivudine/zidovudine
2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat
150 mg lamivudine 300 mg zidovudine
3. LIJST VAN HULPSTOFFEN
4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten met breukgleuf
5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC.
29
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDEAFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BVVan Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
30
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS BLISTERVERPAKKING
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Combivir 150 mg/300 mg filmomhulde tablettenlamivudine/zidovudine
2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat
150 mg lamivudine 300 mg zidovudine
3. LIJST VAN HULPSTOFFEN
4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten met breukgleuf
5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC.
31
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDEAFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BVVan Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
combivir
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
32
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Combivir 150 mg/300 mg tabletten
lamivudine/zidovudine
2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
ViiV Healthcare BV
3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4. PARTIJNUMMER
Lot
5. OVERIGE
33
B. BIJSLUITER
34
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Combivir 150 mg/300 mg filmomhulde tabletten lamivudine/zidovudine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Combivir en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt u dit middel?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1. Wat is Combivir en waarvoor wordt dit middel gebruikt? Combivir wordt gebruikt om een hiv-infectie (infectie met het humane immunodeficiëntievirus)
bij volwassenen en bij kinderen te behandelen.
Combivir bevat twee werkzame bestanddelen die gebruikt worden om een hiv-infectie te behandelen:
lamivudine en zidovudine. Beide bestanddelen behoren tot een groep van antiretrovirale
geneesmiddelen die nucleoside analoge reverse-transcriptaseremmers (nucleoside analogue reverse
transcriptase inhibitors - NRTI’s) worden genoemd.
Combivir geneest de hiv-infectie niet volledig; het vermindert het aantal virusdeeltjes in uw lichaam
en zorgt ervoor dat dit aantal op een laag niveau blijft. Het verhoogt ook het aantal CD4-cellen in uw
bloed. CD4-cellen zijn een soort witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij het bestrijden van
infecties.
De reactie op behandeling met Combivir varieert per patiënt. Uw arts zal de werkzaamheid van uw
behandeling controleren.
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn? Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?• u bent allergisch voor lamivudine of zidovudine, of voor een van de andere stoffen in dit
geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
• als u een zeer laag aantal rode bloedcellen heeft (anemie) of een zeer laag aantal witte
bloedcellen (neutropenie)
Overleg met uw arts als u denkt dat een van bovenstaande punten voor u geldt.
35
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?Sommige patiënten die Combivir of andere combinatiebehandelingen gebruiken voor de behandeling
van hiv lopen een groter risico op ernstige bijwerkingen. U moet zich bewust zijn van de extra risico’s
als:
• u ooit een leveraandoening, waaronder hepatitis B of C, heeft gehad (als u een hepatitis B-
infectie heeft, stop dan niet met het gebruik van Combivir zonder dat uw arts dit adviseert,
omdat uw hepatitis terug kan komen)
• u een nierziekte heeft
• u ernstig overgewicht heeft (vooral als u een vrouw bent)
Overleg met uw arts als een van de hierboven staande punten voor u geldt. Uw arts zal dan
beslissen of de werkzame bestanddelen geschikt voor u zijn. Het kan zijn dat u extra onderzoek
nodig heeft, waaronder bloedtesten, wanneer u uw geneesmiddel gebruikt. Zie rubriek 4 voor
meer informatie.
Let op belangrijke symptomenSommige patiënten die geneesmiddelen voor een hiv-infectie gebruiken, krijgen andere aandoeningen
die ernstig kunnen zijn. U moet weten op welke belangrijke klachten en symptomen u moet letten
wanneer u Combivir gebruikt.
Lees de informatie “Andere mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie
bij hiv” in rubriek 4 van deze bijsluiter.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?Gebruikt u naast Combivir nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel
dat dan uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor kruidengeneesmiddelen of voor andere
geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Denk eraan uw arts of apotheker ervan op de hoogte te brengen als u begint met het gebruiken van een
nieuw geneesmiddel terwijl u Combivir gebruikt.
De volgende geneesmiddelen mogen niet met Combivir worden gebruikt:
• andere lamivudine-bevattende geneesmiddelen die gebruikt worden om een hiv-infectie of
een hepatitis B-infectie te behandelen
• emtricitabine, wordt gebruikt om een hiv-infectie te behandelen
• stavudine, wordt gebruikt om een hiv-infectie te behandelen
• ribavirine of injecties van ganciclovir, worden gebruikt om virale infecties te behandelen
• hoge doseringen van co-trimoxazol, een antibioticum
• cladribine, wordt gebruikt voor de behandeling van haarcelleukemie
Vertel het uw arts als u met een van bovenstaande middelen behandeld wordt.
Sommige geneesmiddelen vergroten de kans dat u bijwerkingen krijgt of dat uw bijwerkingen
erger worden. Tot deze geneesmiddelen behoren:
• natriumvalproaat, wordt gebruikt om epilepsie te behandelen
• interferon, wordt gebruikt om virale infecties te behandelen
• pyrimethamine, wordt gebruikt om malaria en andere parasitaire infecties te behandelen
• dapson, wordt gebruikt om pneumonie te voorkomen en om huidinfecties te behandelen
• fluconazol of flucytosine, worden gebruikt om schimmelinfecties zoals candida te
behandelen
• pentamidine of atovaquon, worden gebruikt om parasitaire infecties zoals Pneumocystis
jirovecii pneumonie (vaak PCP genoemd) te behandelen
• amfotericine of co-trimoxazol, worden gebruikt om schimmelinfecties en bacteriële
infecties te behandelen
36
• probenicide, wordt gebruikt om jicht en soortgelijke aandoeningen te behandelen. Wordt
samen met bepaalde antibiotica gegeven om deze antibiotica werkzamer te maken
• methadon, wordt gebruikt als vervanging voor heroïne
• vincristine, vinblastine of doxorubicine, worden gebruikt om kanker te behandelen
Neem contact op met uw arts als u een van bovenstaande middelen gebruikt.
Sommige geneesmiddelen hebben een wisselwerking met CombivirTot deze middelen behoren:
• claritromycine, een antibioticum
Als u claritromycine gebruikt, neem dit dan ten minste twee uur voor of na het innemen van
Combivir in.
• fenytoïne, wordt gebruikt om epilepsie te behandelen
Als u fenytoïne gebruikt, neem dan contact op met uw arts. Uw arts kan het nodig vinden u te
controleren terwijl u Combivir gebruikt.
• geneesmiddelen (meestal vloeistoffen), die sorbitol en andere suikeralcoholen (zoals
xylitol, mannitol, lactitol of maltitol) bevatten, indien regelmatig gebruikt
Neem contact op met uw arts of apotheker indien u met een van deze middelen wordt
behandeld.
ZwangerschapBent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts
over de risico’s en de voordelen van het gebruik van Combivir voor u en voor uw baby.
Combivir en soortgelijke geneesmiddelen kunnen bijwerkingen geven bij ongeboren baby’s.
Indien u tijdens uw zwangerschap Combivir heeft gebruikt, zal uw arts regelmatige
bloedonderzoeken en andere diagnostische onderzoeken willen doen om de ontwikkeling van uw kind
te controleren. Bij kinderen van wie de moeder NRTI’s heeft gebruikt tijdens de zwangerschap, woog
het voordeel van de bescherming tegen hiv op tegen het risico op bijwerkingen.
BorstvoedingHeeft u hiv? Geef dan geen borstvoeding. Het hiv-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen.
Een kleine hoeveelheid van de stoffen in Combivir kan ook in de moedermelk terecht komen.
Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven? Vraag dan zo snel mogelijk aan uw arts of dit
mag.
Rijvaardigheid en het gebruik van machinesCombivir kan ervoor zorgen dat u duizelig wordt en kan ook nog andere bijwerkingen hebben
waardoor u minder alert wordt.
Ga niet rijden en werk niet met machines, tenzij u zich goed voelt.
Combivir bevat natrium• Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
3. Hoe gebruikt u dit middel? Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u
over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Slik de tabletten heel door met een beetje water. Combivir kan met of zonder voedsel worden
ingenomen.
37
Als u de tabletten echt niet heel kunt doorslikken, dan kunt u de tabletten fijnmaken en mengen met
een kleine hoeveelheid voedsel of drank. Dit mengsel moet onmiddellijk in zijn geheel ingenomen
worden.
Blijf regelmatig contact houden met uw artsCombivir helpt bij het onder controle houden van uw ziekte. U moet het iedere dag gebruiken om te
voorkomen dat uw ziekte erger wordt. Het blijft mogelijk dat u andere infecties krijgt en andere
ziektes die te maken hebben met de hiv-besmetting.
Houd contact met uw arts en stop niet met het gebruik van Combivir zonder het advies van
uw arts.
Hoeveel Combivir moet worden ingenomen?
Volwassenen en jongeren die ten minste 30 kg wegenDe gebruikelijke dosering Combivir is tweemaal daags één tablet.
Neem de tabletten op geregelde tijdstippen in, ongeveer om de 12 uur.
Kinderen met een lichaamsgewicht tussen 21 en 30 kgDe gebruikelijke begindosering Combivir is een halve (½) tablet in de morgen en een hele tablet in de
avond.
Kinderen met een lichaamsgewicht tussen 14 en 21 kgDe gebruikelijke begindosering Combivir is een halve (½) tablet in de morgen en een halve (½) tablet
in de avond.
Wanneer kinderen minder wegen dan 14 kg moeten lamivudine en zidovudine (de bestanddelen van
Combivir) afzonderlijk worden ingenomen.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?Als u per ongeluk te veel Combivir heeft ingenomen moet u dat aan uw arts of uw apotheker vertellen
of contact opnemen met de dichtstbijzijnde eerstehulpafdeling van een ziekenhuis voor verder advies.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?Wanneer u een dosis bent vergeten, neem deze dan in zodra u dit merkt. Ga dan op de gebruikelijke
manier door met de behandeling. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4. Mogelijke bijwerkingen Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
De behandeling met Combivir veroorzaakt vaak verlies van vet van benen, armen en gezicht
(lipoatrofie). Er is aangetoond dat dit verlies van lichaamsvet niet helemaal omkeerbaar is nadat de
behandeling met zidovudine wordt gestopt. Uw arts moet u controleren op tekenen van lipoatrofie.
Vertel het uw arts als het u opvalt dat u vet verliest van uw benen, armen en gezicht. Indien deze
tekenen optreden, moet de behandeling met Combivir worden gestopt en moet uw hiv-behandeling
worden veranderd.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Wanneer u wordt behandeld voor hiv, kan het lastig zijn onderscheid te maken of een symptoom een
bijwerking van Combivir is (of van andere geneesmiddelen die u gebruikt), of een effect van de hiv-
38
infectie zelf. Daarom is het erg belangrijk iedere verandering in uw gezondheidstoestand aan uw
arts te vertellen.
Zowel de bijwerkingen die hieronder zijn vermeld voor Combivir als ook andere aandoeningen
kunnen tijdens de hiv-combinatietherapie optreden.
Het is belangrijk om verderop in deze rubriek de informatie onder de kop “Andere mogelijke
bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv” te lezen.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingenDeze kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten:
• hoofdpijn
• misselijkheid
Vaak voorkomende bijwerkingenDeze kunnen voorkomen bij 1 op de 10 patiënten:
• braken
• diarree
• maagpijn
• verlies van eetlust
• zich duizelig voelen
• vermoeidheid, gebrek aan energie
• koorts (hoge lichaamstemperatuur)
• algeheel gevoel van zich onwel voelen
• moeite met slapen (insomnia)
• spierpijn en zich ongemakkelijk voelen
• gewrichtspijn
• hoesten
• geïrriteerde neus of loopneus
• huiduitslag
• haarverlies (alopecia)
Vaak voorkomende bijwerkingen die aangetoond kunnen worden in bloedtesten:
• een laag aantal rode bloedcellen (anemie) of een laag aantal witte bloedcellen (neutropenie
of leukopenie)
• een toename van het niveau van de leverenzymen
• een toegenomen hoeveelheid bilirubine (een stof die in de lever gemaakt wordt) waardoor
uw huid er geel lijkt uit te zien
Soms voorkomende bijwerkingen Deze kunnen voorkomen bij 1 op de 100 patiënten:
• zich kortademig voelen
• winderigheid (flatulentie)
• jeuk
• spierzwakte
Een soms voorkomende bijwerking die aangetoond kan worden in bloedtesten:
• een afname van het aantal cellen dat betrokken is bij de bloedstolling (trombocytopenie) of
een afname van alle soorten cellen in het bloed (pancytopenie)
Zelden voorkomende bijwerkingen Deze kunnen voorkomen bij 1 op de 1.000 patiënten:
• ernstige allergische reactie, waardoor opzwellen van het gezicht, de tong of de keel
optreedt. Hierdoor kunnen slik- en ademhalingsproblemen veroorzaakt worden.
39
• leveraandoeningen zoals geelzucht, een vergrote lever of leververvetting, ontsteking
(hepatitis)
• lactaatacidose (een teveel aan melkzuur in het bloed; zie de rubriek hieronder: ‘Andere
mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv’)
• ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis)
• pijn op de borst; aandoening van de hartspier (cardiomyopathie)
• stuipen (convulsies)
• zich depressief of angstig voelen, niet in staat zijn zich te concentreren, zich suf voelen
• indigestie, smaakstoornis
• veranderingen in de kleur van uw nagels, uw huid of de huid aan de binnenkant van uw
mond
• een gevoel alsof u griep heeft – koude rillingen en zweten
• tintelend gevoel in de huid (naalden en spelden)
• gevoel van zwakte in de ledematen
• afbraak van spierweefsel
• doof gevoel
• vaker moeten plassen
• borstvergroting bij mannen
Zelden voorkomende bijwerkingen die in bloedtesten kan worden aangetoond:
• toename van een enzym dat amylase genoemd wordt
• onvermogen van het beenmerg om nieuwe rode bloedcellen te maken (pure rode
bloedcelaplasie)
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen Deze kunnen voorkomen bij 1 op de 10.000 patiënten:
Een zeer zelden voorkomende bijwerking die in bloedtesten kan worden aangetoond:
• onvermogen van het beenmerg om nieuwe rode of witte bloedcellen te maken (aplastische
anemie)
Als u bijwerkingen krijgtNeem contact op met uw arts of apotheker wanneer een van de bijwerkingen ernstig of
onaangenaam wordt, of als u bijwerkingen opmerkt die niet in deze bijsluiter staan.
Andere mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij hivCombinatietherapie, waaronder Combivir, kan ertoe leiden dat andere aandoeningen optreden tijdens
de hiv-behandeling.
Oude infecties kunnen weer de kop opstekenPatiënten met een vergevorderde hiv-infectie (AIDS) hebben een zwak immuunsysteem en hebben een
grotere kans op de ontwikkeling van ernstige infecties (opportunistische infecties). Wanneer deze
patiënten beginnen met de behandeling kan het zijn dat ze merken dat oude, verborgen infecties weer
de kop opsteken. Hierdoor worden klachten en symptomen van ontstekingen veroorzaakt. Deze
symptomen worden waarschijnlijk veroorzaakt doordat het immuunsysteem van het lichaam sterker
wordt, waardoor het lichaam begint met het bestrijden van deze infecties.
Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart met het
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten kunnen
vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u merkt dat u symptomen van een
infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte die begint in de handen en voeten en
zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of
hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw arts.
40
Als u tijdens het gebruik van Combivir symptomen krijgt die wijzen op een infectie:
Neem onmiddellijk contact op met uw arts. Neem geen andere geneesmiddelen tegen de
infectie zonder uw arts te raadplegen.
Lactaatacidose is een zeldzame maar ernstige bijwerkingSommige patiënten die Combivir gebruiken, ontwikkelen een aandoening die lactaatacidose wordt
genoemd. Deze gaat gepaard met een vergrote lever.
Lactaatacidose wordt veroorzaakt door een ophoping van melkzuur in het lichaam. Dit is zeldzaam;
als het plaatsvindt, is dat meestal pas na een paar maanden behandeling. Het kan levensbedreigend zijn
door het uitvallen van inwendige organen. De kans op het ontwikkelen van lactaatacidose is groter bij
patiënten met een leveraandoening, of bij zwaarlijvige patiënten (met ernstig overgewicht), en dan
voornamelijk bij vrouwen.
De symptomen van lactaatacidose zijn:
• een diepe, snelle, moeilijke ademhaling
• zich suf voelen
• doof gevoel of zwakte van de ledematen
• misselijkheid, braken
• maagpijn
Tijdens uw behandeling zal uw arts u op symptomen van lactaatacidose controleren. Als u een van de
hierboven genoemde symptomen heeft of als u zich zorgen maakt over enig ander symptoom:
Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts.
U kunt problemen krijgen met uw bottenSommige patiënten die een hiv-combinatietherapie gebruiken, ontwikkelen een aandoening die
osteonecrose genoemd wordt. Bij deze aandoening sterven delen van het botweefsel af door een
verminderde bloedtoevoer naar het bot. Patiënten hebben een grotere kans op het krijgen van deze
aandoening als:
• ze gedurende lange tijd combinatietherapie hebben gehad
• ze ook corticosteroïden (geneesmiddelen tegen ontstekingen) nemen
• ze alcohol drinken
• ze een zeer zwak immuunsysteem hebben
• ze overgewicht hebben
Symptomen van osteonecrose zijn onder meer:
• stijfheid in de gewrichten
• pijntjes en kwalen (vooral in de heup, knie of schouder)
• moeite met bewegen
Als u een van deze symptomen opmerkt:
Neem contact op met uw arts.
Andere bijwerkingen kunnen worden aangetoond in bloedtesten.
Hiv-combinatietherapie kan ook het volgende veroorzaken:
• verhoogde melkzuurspiegels in het bloed, waardoor in zeldzame gevallen lactaatacidose kan
ontstaan
Het melden van bijwerkingenKrijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
41
5. Hoe bewaart u dit middel? Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos na
EXP.
Bewaren beneden 30ºC.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie Welke stoffen zitten er in dit middel?De werkzame stoffen in dit middel zijn lamivudine en zidovudine.
De andere stoffen in dit middel zijn:
• Tabletkern: microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycolaat (glutenvrij),
magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide
• Tabletomhulling: hypromellose, titaandioxide, macrogol 400 en polysorbaat 80.
Hoe ziet Combivir eruit en hoeveel zit er in een verpakking?De Combivir filmomhulde tabletten worden geleverd in doosjes met blisterverpakkingen of flessen,
die voorzien zijn van een door kinderen moeilijk te openen sluiting. Elk verpakkingstype bevat filmomhulde tabletten. Het zijn witte tot gebroken witte, capsulevormige tabletten met een breukgleuf
die aan beide zijden zijn gemarkeerd met “GXFC3”.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Fabrikant
Delpharm Poznań Spółka Akcyjnaul. Grunwaldzka 60-322 Poznan
Polen
Houder van de vergunning voorhet in de handel brengen
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H3811 LP Amersfoort
Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
ViiV Healthcare srl/bvTél/Tel: + 32 (0)10 85 65
Lietuva
ViiV Healthcare BV Tel: + 370 5
България
ViiV Healthcare BV Teл.: + 359
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare srl/bvBelgique/BelgienTél/Tel: + 32 (0)10 85 65
42
Česká republikaGlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 cz.info@gsk.com
Magyarország
ViiV Healthcare BV Tel.: + 36
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/STlf: + 45 36 35 91 dk-info@gsk.com
Malta
ViiV Healthcare BV Tel: + 356
Deutschland
ViiV Healthcare GmbH Tel.: + 49 (0)89 203 0038-viiv.med.info@viivhealthcare.com
Nederland
ViiV Healthcare BV Tel: + 31 (0)33
Eesti
ViiV Healthcare BV Tel: + 372 Norge
GlaxoSmithKline ASTlf: + 47 22 70 20
Ελλάδα
GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbHTel: + 43 (0)1 97075 at.info@gsk.com
EspañaLaboratorios ViiV Healthcare, S.L.
Tel: + 34 900 923 501
es-ci@viivhealthcare.com
PolskaGSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576
France
ViiV Healthcare SAS Tél: + 33 (0)1 39 17 Infomed@viivhealthcare.com
PortugalVIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA.
Tel: + 351 21 094 08 viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
Hrvatska
ViiV Healthcare BV Tel: + 385
România
ViiV Healthcare BV Tel: + 40
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) LimitedTel: + 353 (0)1 Slovenija
ViiV Healthcare BV Tel: + 386
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535
Slovenská republika
ViiV Healthcare BV Tel: + 421
ItaliaViiV Healthcare S.r.l.
Tel: + 39 (0)45 7741600
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline OyPuh/Tel: + 358 (0)10 30 30
Κύπρος
ViiV Healthcare BV Τηλ: + 357
Sverige
GlaxoSmithKline ABTel: +46 (0) 8 638 93 info.produkt@gsk.com
43
Latvija
ViiV Healthcare BV Tel: + 371
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV Tel: + 44 (0)800 customercontactuk@gsk.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.