DAILIPORT - souhrn údajů a příbalový leták

1/21
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dailiport 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Dailiport 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Dailiport 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Dailiport 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Dailiport 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje 0,5 mg takrolimu (jako
monohydrát takrolimu).

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje 51 mg laktosy (jako monohydrát).
Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje 5,4 μg oranžové žluti (E110).
Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje 0,4 μg červeně Allura AC (E129).
Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje 3,4 μg tartrazinu (E102).

Dailiport 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje 1 mg takrolimu (jako monohydrát
takrolimu).

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje 102 mg laktosy (jako monohydrát).
Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje 7,4 μg oranžové žluti (E110).
Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje 0,6 μg červeně Allura AC (E129).

Dailiport 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje 3 mg takrolimu (jako monohydrát
takrolimu).

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje 306 mg monohydrátu laktosy.
Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje 51,9 μg oranžové žluti (E110).
Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje 1,0 μg červeně Allura AC (E129).

Dailiport 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje 5 mg takrolimu (jako monohydrát
takrolimu).

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje 510 mg monohydrátu laktosy.
Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje 18,6 μg oranžové žluti (E110).
Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje 1,5 μg červeně Allura AC (E129).

Černý inkoust používaný k označení tobolek obsahuje stopová množství:
- hlinitého laku červeně Allura AC (E129) (14 % w/w z celkového složení inkoustu)
- hlinitého laku oranžové žluti (E110) (3 % w/w z celkového složení inkoustu)
- sójového lecithinu (0,99 % w/w z celkového složení inkoustu).

2/21

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním.

Dailiport 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Želatinové tobolky velikosti 5 se světle hnědým tělem a světle žlutým víčkem, s černým
potiskem „0.5 mg“, obsahující bílý až nažloutlý prášek nebo komprimovaný prášek (délka
10,7-11,5 mm).

Dailiport 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Želatinové tobolky velikosti 4 se světle hnědým tělem a bílým víčkem, s černým potiskem
„1 mg“, obsahující bílý až nažloutlý prášek nebo komprimovaný prášek (délka 14,0-14,6 mm).

Dailiport 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Želatinové tobolky velikosti 2 se světle hnědým tělem a světle oranžovým víčkem, s černým
potiskem „3 mg“, obsahující bílý až nažloutlý prášek nebo komprimovaný prášek (délka 17,18,3 mm).

Dailiport 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Želatinové tobolky velikosti 0 se světle hnědým tělem a růžovým víčkem, s černým potiskem
„5 mg“, obsahující bílý až nažloutlý prášek nebo komprimovaný prášek (délka 21,4-22,0 mm).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Profylaxe rejekce transplantátu ledvinového nebo jaterního alogenního štěpu u dospělých
příjemců.

Léčba v případě rejekce alogenního štěpu nereagujícího na léčbu jinými imunosupresivními
léčivými přípravky u dospělých pacientů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dailiport je perorální forma takrolimu určená k podávání jednou denně. Léčba přípravkem
Dailiport vyžaduje pečlivé sledování personálem, který je odpovídajícím způsobem
kvalifikován a vybaven. Předepisovat tento léčivý přípravek a provádět změny
imunosupresivní léčby může pouze lékař, který má zkušenosti s imunosupresivní léčbou a
péčí o pacienty po transplantaci.

Perorální lékové formy takrolimu nemají být zaměňovány bez klinického dozoru. Náhodná,
nezamýšlená nebo nekontrolovaná záměna lékových forem takrolimu s různou povahou
uvolňování je nebezpečná. Může vést k rejekci štěpu nebo zvýšenému výskytu nežádoucích
účinků, včetně nedostatečné nebo nadměrné imunosuprese, a to v důsledku klinicky
významných rozdílů v systémové expozici takrolimu. Pacienti mají být léčeni vždy jednou
formou takrolimu s odpovídajícím denním režimem dávkování. Změny formy nebo režimu
dávkování lze provádět pouze pod přímým dohledem odborníka v transplantologii (viz body
4.4 a 4.8). Po konverzi na jakoukoli jinou formu je nutno monitorovat terapeutické hladiny a
provést úpravu dávky tak, aby se systémová expozice takrolimu udržovala na stále stejné
úrovni.

3/21

Dávkování
Doporučené počáteční dávky, které jsou uvedeny dále, jsou myšleny pouze jako návod.
V počátečním pooperačním období je přípravek Dailiport běžně podáván v kombinaci s
jinými imunosupresivy. Dávky se mohou lišit v závislosti na zvoleném imunosupresivním
režimu. Dávkování léčivého přípravku Dailiport musí být založeno primárně na
individuálním klinickém zhodnocení rejekce a tolerability každého pacienta, doplněném
sledováním hladiny takrolimu v krvi (viz níže „Sledování terapeutických hladin“). Jestliže
jsou zřejmé klinické známky rejekce, je třeba zvážit změnu imunosupresivního režimu.

U pacientů po transplantaci ledvin nebo jater de novo byla 1. den AUC0-24 takrolimu při
shodných dávkách u přípravku s takrolimem s prodlouženým uvolňováním o 30 % resp. 50 %
nižší než u tobolek s okamžitým uvolňováním. Do 4. dne byla systémová expozice vycházející
z měření minimálních koncentrací u pacientů po transplantaci ledvin i jater u obou forem
podobná. Během prvních dvou týdnů po transplantaci se u přípravku Dailiport doporučuje
pečlivé a pravidelné monitorování minimálních hladin takrolimu, aby se zajistila adekvátní
expozice léku v časném potransplantačním období. Vzhledem k tomu, že takrolimus je látka s
nízkou clearance, může u přípravku Dailiport trvat několik dní, než se po úpravě režimu
dávkování dosáhne ustáleného stavu.

Aby se zabránilo rejekci transplantovaného štěpu, musí být imunosupresivní léčba
dlouhodobá, a nelze tedy stanovit maximální délku perorálního podávání.

Profylaxe rejekce transplantátu ledviny
Léčba přípravkem Dailiport má začít dávkou 0,20-0,30 mg/kg/den podanou v jedné dávce ráno.
Léčba má začít do 24 hodin po ukončení chirurgického výkonu.
V potransplantačním období se dávky přípravku Dailiport obvykle snižují. V některých
případech je možné vysadit souběžnou imunosupresivní léčbu a přejít na monoterapii
přípravkem Dailiport. Potransplantační změny stavu pacienta mohou změnit
farmakokinetiku takrolimu a mohou vyžadovat další přizpůsobení dávky.

Profylaxe rejekce transplantátu jater
Léčbu přípravkem Dailiport je třeba začít dávkou 0,10-0,20 mg/kg/den podanou v jedné dávce
ráno.
Podávání má začít přibližně 12-18 hodin po skončení operace.
V potransplantačním období se dávky přípravku Dailiport obvykle snižují. V některých
případech je možné vysadit souběžnou imunosupresivní léčbu a přejít na monoterapii
přípravkem Dailiport.
Potransplantační zlepšení stavu pacienta může změnit farmakokinetiku takrolimu a může
vyžadovat další přizpůsobení dávky.

Konverze pacientů léčených přípravkem s obsahem takrolimu s okamžitým uvolňováním na
Dailiport
U pacientů-příjemců alotransplantátu, kteří jsou na udržovací terapii přípravkem
s obsahem takrolimu s okamžitým uvolňováním podávaným dvakrát denně a vyžadují
převod na Dailiport jednou denně, má být tento převod proveden v poměru 1:1 (mg:mg)
celkové denní dávky. Dailiport se užívá ráno.

U stabilizovaných pacientů převáděných z přípravku s obsahem takrolimu s okamžitým
uvolňováním (podávaného 2x denně) na přípravek s obsahem takrolimu s prodlouženým
uvolňováním (podávaný jednou denně) v poměru 1:1 (mg:mg) celkové denní dávky byla u
přípravku s prodlouženým uvolňováním systémová expozice takrolimu (AUC0-24) přibližně o
10 % nižší než u přípravku s okamžitým uvolňováním. Vztah mezi minimálními hladinami
takrolimu (C24) a systémovou expozicí (AUC0-24) je u přípravku s prodlouženým uvolňováním
podobný jako u přípravku s okamžitým uvolňováním. Při konverzi z přípravku s okamžitým

4/21
uvolňováním na přípravek s prodlouženým uvolňováním mají být minimální hladiny
takrolimu měřeny před konverzí a během 2 týdnů po konverzi. Po konverzi je třeba
monitorovat minimální hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby provést úpravu dávky
tak, aby se udržela podobná systémová expozice. Dávky je třeba upravovat tak, aby se
zajistila podobná úroveň systémové expozice.

Konverze z cyklosporinu na takrolimus
Pacientům převáděným z terapie založené na cyklosporinu na terapii založenou na takrolimu
je nutné věnovat pozornost (viz body 4.4 a 4.5). Podávání cyklosporinu a takrolimu v
kombinaci se nedoporučuje. Terapie přípravkem Dailiport má být zahájena s ohledem na
koncentraci cyklosporinu v krvi a po zvážení klinického stavu pacienta. V případě zvýšených
hladin cyklosporinu v krvi je vhodné odložit podávání takrolimu. V praxi byla terapie
takrolimem zahajována 12-24 hodin po ukončení léčby cyklosporinem. Po změně terapie je
třeba pokračovat ve sledování hladiny cyklosporinu v krvi, protože může být ovlivněna jeho
clearance.

Léčba rejekce alogenního štěpu
Mezi opatření používaná ke zvládnutí epizod rejekce patří zvýšení dávky takrolimu,
doplňková léčba kortikosteroidy nebo krátkodobé podávání monoklonálních nebo
polyklonálních protilátek. Pokud se objeví známky toxicity, jako je výskyt závažných
nežádoucích účinků (viz bod 4.8) může být nutné dávku přípravku Dailiport snížit.

Léčba rejekce alogenního štěpu po transplantaci ledvin nebo jater
Konverze z jiných imunosupresiv na Dailiport podávaný jednou denně má být zahájena
počáteční perorální dávkou doporučovanou u transplantace ledvin, resp. jater pro profylaxi
rejekce transplantátu.

Léčba rejekce alogenního štěpu po transplantaci srdce
Dospělým pacientům převáděným na Dailiport má být podávána počáteční perorální dávka
0,15 mg/kg/den jednou denně, a to ráno.

Léčba rejekce alogenního štěpu po jiných typech transplantací
S přípravkem s prodlouženým uvolňováním nejsou u pacientů po transplantaci plic,
pankreatu a střeva žádné klinické zkušenosti. Přípravek s okamžitým uvolňováním byl u
pacientů po transplantaci plic používán v počáteční perorální dávce 0,10 - 0,15 mg/kg/den, u
pacientů po transplantaci pankreatu v počáteční perorální dávce 0,2 mg/kg/den a u pacientů
po transplantaci střeva v počáteční perorální dávce 0,3 mg/kg/den.

Sledování terapeutických hladin
Dávkování musí být primárně založeno na klinickém odhadu rejekce a tolerance u
každého jednotlivého pacienta; pomocným vodítkem jsou výsledky monitorování
minimálních hladin takrolimu v krvi.

Pro optimalizaci dávky je dostupných několik imunologických metod stanovení koncentrace
takrolimu v krvi. Porovnání koncentrací uveřejněných v literatuře je nutné aplikovat na
konkrétní klinické případy opatrně a v souvislosti s použitou metodou. V současné klinické
praxi jsou hladiny v plné krvi sledovány pomocí imunologických metod. Vztah mezi
minimálními hladinami takrolimu (C24) a systémovou expozicí (AUC0-24) je u obou přípravků,
s prodlouženým i okamžitým uvolňováním, obdobný.

V potransplantačním období mají být sledovány minimální hladiny takrolimu v krvi.
Stanovení minimální hladiny takrolimu v krvi se má provádět přibližně 24 hodin po podání
přípravku Dailiport, těsně před podáním další dávky. Doporučuje se časté monitorování
minimálních hladin takrolimu během prvních dvou týdnů po transplantaci a další periodické
monitorování v udržovací fázi léčby. Minimální hladiny takrolimu je třeba rovněž pečlivě

5/21
monitorovat po konverzi z přípravku s okamžitým uvolňováním na Dailiport, při změnách
dávky, změně imunosupresivního režimu a současném podávání látek, které mohou ovlivnit
koncentraci takrolimu v krvi (viz bod 4.5). Frekvence monitorování krevní hladiny takrolimu
je dána klinickou potřebou. Vzhledem k tomu, že takrolimus je látka s nízkou clearance, může
trvat několik dní, než se po úpravě režimu dávkování dosáhne cíleného ustáleného stavu.

Údaje z klinických studií naznačují, že většina pacientů může být úspěšně léčena, jestliže se
minimální hladina takrolimu v rovnovážném stavu v krvi udržuje pod hodnotou 20 ng/ml. Při
interpretaci hladin v plné krvi je nutné zvažovat klinický stav pacienta. V klinické praxi byly
minimální hladiny takrolimu v rovnovážném stavu v plné krvi v raném potransplantačním
období obvykle v rozsahu 5-20 ng/ml u pacientů po transplantaci jater a 10-20 ng/ml u
pacientů po transplantaci ledvin a srdce. Potom, v průběhu udržovací léčby, byly krevní
hladiny u pacientů po transplantaci jater, ledvin i srdce obvykle v rozmezí 5-15 ng/ml.

Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být nutné snížení dávky, aby se udržely
minimální krevní hladiny v rovnovážném stavu v doporučeném cílovém rozmezí.

Porucha funkce ledvin
Vzhledem k tomu, že farmakokinetika takrolimu není ovlivněna funkcí ledvin (viz bod 5.2),
není třeba dávku upravovat. Avšak vzhledem k nefrotoxickému potenciálu takrolimu se
doporučuje pečlivé sledování renálních funkcí (včetně koncentrace sérového kreatininu,
výpočtu clearance kreatininu a sledování vylučování moči).

Rasa
Ve srovnání s bělochy mohou černošští pacienti vyžadovat k dosažení podobných
minimálních hladin vyšší dávky takrolimu.

Pohlaví
Nebyly doloženy žádné rozdíly mezi muži a ženami v dávkách potřebných k dosažení
podobných minimálních koncentrací v rovnovážném stavu.

Starší pacienti
Z doposud získaných poznatků nevyplývá, že by se dávkování takrolimu u starších pacientů
mělo upravovat.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Dailiport u dětí ve věku do 18 let nebyly dosud stanoveny.

V současnosti jsou dostupné pouze omezené údaje a na jejich základě nelze učinit žádná
doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání
Dailiport je perorální forma takrolimu podávaná jednou denně. Doporučuje se podávat
perorální denní dávku přípravku Dailiport jednou denně ráno.

Dailiport tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním je třeba užít ihned po vyjmutí z blistru.
Pacienty je třeba upozornit, aby nepolykali vysoušedlo. Tobolky se mají polykat celé s
tekutinou (nejlépe vodou). Obecně se má Dailiport užívat nalačno nebo alespoň 1 hodinu před
nebo 2-3 hodiny po jídle, aby se dosáhlo maximální absorpce (viz bod 5.2). Pokud pacient
zjistí, že zapomněl užít ranní dávku, má dávku užít co nejdříve během téhož dne. Nemá užít
dvojnásobnou dávku příští ráno.

U pacientů, kteří nemohou v období těsně po transplantaci užívat perorální formu, lze terapii

6/21
takrolimem zahájit intravenózně v dávce, která má činit přibližně 1/5 dávky doporučované
v příslušné indikaci pro perorální formu. Pro tyto případy jsou k dispozici intravenózní formy
takrolimu.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, sóju, arašídy nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1. Hypersenzitivita na jiné makrolidy.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Byly pozorovány chyby v medikaci včetně náhodných, nezamýšlených nebo nekontrolovaných
záměn forem takrolimu s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním. Tyto záměny vedly
k závažným nežádoucím účinkům, včetně rejekce štěpu a dalším nežádoucím účinkům, které
mohou být důsledkem buď nedostatečné nebo nadměrné expozice takrolimu. Pacienti mají být
léčeni vždy jednou formou takrolimu s odpovídajícím denním režimem dávkování. Změny
formy nebo režimu dávkování lze provádět pouze pod přímým dohledem odborníka
v transplantologii (viz body 4.2 a 4.8).

Vzhledem k omezeným datům ohledně bezpečnosti a účinnosti se takrolimus ve formě tvrdých
tobolek s prodlouženým uvolňováním nedoporučuje k podání dětem a mladistvým do 18 let.

Pro přípravky s obsahem takrolimu s prodlouženým uvolňováním nejsou klinická data pro
léčbu rejekce alotransplantátu rezistentní na jiná imunosupresiva u dospělých pacientů dosud
k dispozici.

Pro přípravky s obsahem takrolimu s prodlouženým uvolňováním nejsou klinická data pro
profylaxi rejekce transplantátu u dospělých příjemců srdečního alotransplantátu dosud
k dispozici.

V iniciální potransplantační fázi má být rutinně prováděno vyšetřování následujících
parametrů: krevní tlak, EKG, neurologický a zrakový stav, glykemie nalačno, elektrolyty
(především draslík), jaterní a ledvinové funkční testy, hematologické parametry, srážlivost a
hladina bílkovin v plazmě. Pokud dojde ke klinicky relevantním změnám sledovaných
parametrů, je třeba imunosupresivní režim příslušně upravit.

Pokud se s takrolimem kombinují látky s potenciálem k interakcím (viz bod 4.5) – zejména
silné inhibitory CYP3A4 (jako telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol,
itrakonazol, telithromycin nebo klarithromycin) nebo induktory CYP3A4 (jako rifampicin,
rifabutin) – je třeba hladiny takrolimu v krvi monitorovat a jeho dávku přizpůsobit tak, aby se
udržela podobná úroveň expozice takrolimu.

P-glykoprotein
Při současném podávání takrolimu s přípravky, které inhibují P-glykoprotein, je třeba
postupovat opatrně, protože může dojít ke zvýšení hladin takrolimu. Je třeba pečlivě sledovat
hladiny takrolimu v plné krvi a klinický stav pacienta. Může být nutná úprava dávky takrolimu
(viz bod 4.5).

Vzhledem k riziku interakcí vedoucích buď k poklesu krevních hladin a snížení klinického
účinku takrolimu, nebo ke zvýšení krevních hladin takrolimu a riziku jeho toxicity, je třeba se
vyhnout užívání rostlinných léčivých přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum
perforatum) nebo jiných rostlinných přípravků současně s přípravkem Dailiport (viz bod 4.5).

Je nutné se vyhnout současnému podávání cyklosporinu a takrolimu. Pacientům, kterým je

7/21
podáván takrolimus poté, co užívali cyklosporin, je nutné věnovat pozornost (viz body 4.2 a
4.5).

Je třeba se vyhnout vysokému příjmu draslíku a diuretikům šetřícím draslík (viz bod 4.5).

Některé kombinace takrolimu s léčivými přípravky, o nichž je známo, že mají nefrotoxický
nebo neurotoxický účinek, mohou riziko tohoto účinku zvyšovat (viz bod 4.5).

Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na vakcinaci a vakcinace může být v době léčby
takrolimem méně účinná. Je třeba se vyhnout použití vakcín se živými oslabenými kmeny.

Gastrointestinální poruchy
U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny gastrointestinální perforace. Protože
gastrointestinální perforace je z léčebného pohledu závažná událost, která může vést k ohrožení
života nebo k vážnému zdravotnímu stavu, má být zvážena adekvátní léčba ihned, jakmile se
objeví podezřelé symptomy nebo známky.

Vzhledem k tomu, že hladiny takrolimu v krvi se mohou významně měnit při průjmových
stavech, je třeba v těchto případech koncentraci takrolimu v krvi sledovat zvlášť pečlivě.

Srdeční poruchy
Vzácně byly při léčbě přípravkem s obsahem takrolimu s okamžitým uvolňováním pozorovány
ventrikulární hypertrofie a hypertrofie septa hlášené jako kardiomyopatie. Mohou se
vyskytnout i u přípravku Dailiport. Většina takových případů byla reverzibilní a vyskytovala se
v případech, kdy byly minimální koncentrace takrolimu v rovnovážném stavu v krvi mnohem
vyšší než doporučované maximální hladiny. Další faktory, u nichž bylo zjištěno, že zvyšují
riziko výskytu těchto klinických stavů, zahrnovaly již dříve existující srdeční choroby, léčbu
kortikosteroidy, hypertenzi, dysfunkci ledvin nebo jater, infekce, retenci tekutin a edém. U
vysoce rizikových pacientů s výraznou imunosupresí je proto nutné provádět před transplantací
i po transplantaci (např. zpočátku po 3 měsících a později po 9-12 měsících) sledování pomocí
takových vyšetření, jako je echokardiografie nebo EKG. Pokud dojde k rozvoji abnormalit, je
třeba zvážit snížení dávky přípravku Dailiport nebo změnu léčby na jiný imunosupresivní
přípravek.

Takrolimus může prodloužit QT interval a může způsobit torsades de pointes. S opatrností je
třeba přistupovat k pacientům s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu, jako jsou
pacienti s osobní nebo rodinnou anamnézou prodloužení QT intervalu, městnavým srdečním
selháním, bradyarytmiemi a elektrolytovými abnormalitami. S opatrností je také třeba
přistupovat k pacientům s diagnostikovaným nebo suspektním vrozeným syndromem dlouhého
QT intervalu nebo získaným prodloužením QT intervalu nebo k pacientům, kteří užívají
konkomitantní medikaci, o níž je známo, že prodlužuje QT interval, vyvolává elektrolytové
abnormality nebo zvyšuje expozici takrolimu (viz bod 4.5).

Lymfoproliferativní poruchy a malignity
U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny případy lymfoproliferativních poruch spojených
s virem Epsteina-Barrové (EBV) (viz bod 4.8). Riziko lymfoproliferativních poruch spojených
s EBV zvyšuje současné podávání imunosupresiv, jako jsou antilymfotické protilátky (např.
basiliximab, daclizumab). U EBV-VCA (virový kapsidový antigen) negativních pacientů bylo
hlášeno zvýšené riziko vývoje lymfoproliferativních poruch. V této skupině pacientů je tedy
třeba před podáním přípravku Dailiport ověřit EBV-VCA sérologický stav. Během léčby se
doporučuje pečlivé monitorování pomocí EBV-PCR. Pozitivní EBV-PCR může přetrvávat
měsíce a sama o sobě nemusí být známkou lymfoproliferativní choroby nebo lymfomu.

Stejně jako u jiných vysoce účinných imunosupresiv není míra rizika vzniku sekundárního
novotvaru známa (viz bod 4.8).

8/21

Tak jako u jiných imunosupresiv má být vystavení kůže slunečnímu a ultrafialovému záření,
vzhledem k potenciálnímu riziku vzniku maligních změn kůže, omezeno nošením oblečení
zabraňujícího přímému kontaktu záření s kůží a používáním krému s vysokým ochranným
faktorem.

Infekce včetně oportunních infekcí
Pacienti léčení imunosupresivy včetně přípravku Dailiport mají zvýšené riziko infekcí včetně
oportunních infekcí (bakteriálních, mykotických, virových i protozoárních), jako CMV infekce,
nefropatie spojené s virem BK a progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojené s
virem JC. Pacienti jsou rovněž vystaveni zvýšenému riziku infekcí spojených s virovou
hepatitidou (např. reaktivaci hepatitidy B a C a de novo infekci, jakož i hepatitidě E, která
může přejít do chronické formy). Tyto infekce jsou často spojeny s vysokou celkovou
imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným, nebo dokonce fatálním stavům, včetně
rejekce štěpu. Je třeba, aby lékaři vzali tyto skutečnosti v úvahu při diferenciální diagnostice u
imunosuprimovaných pacientů se zhoršující se funkcí jater nebo ledvin nebo s neurologickými
příznaky. Prevence a léčba mají být v souladu s příslušnými klinickými pokyny.

Posteriorní reverzibilní encefalopatický syndrom (PRES)
U pacientů léčených takrolimem byl hlášen výskyt reverzibilního posteriorního
encefalopatického syndromu (PRES). Pokud se u pacientů užívajících takrolimus objeví
příznaky PRES, jako je bolest hlavy, změny duševního stavu, křeče a poruchy vidění, je třeba
provést radiologické vyšetření (např. MRI). Pokud je diagnostikován PRES, doporučuje se
odpovídající kontrola krevního tlaku a křečí a okamžité přerušení systémového podávání
takrolimu. Pokud se přijmou příslušná opatření, většina pacientů se zcela zotaví.

Oční poruchy
U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny oční poruchy, které někdy vyústily až ve ztrátu
zraku. V některých případech byl problém vyřešen převodem na jiné imunosupresivum.
Pacienty je třeba poučit, aby hlásili změny zrakové ostrosti, změny barevného vidění,
rozmazané vidění nebo poruchy zorného pole. V takových případech je doporučeno rychlé
vyšetření a případné odeslání k oftalmologovi.

Čistá aplazie červené řady
U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny případy čisté aplazie červené řady (PRCA). U
všech těchto pacientů se vyskytovaly rizikové faktory PRCA, jako je infekce parvovirem B19,
základní onemocnění nebo současné podávání léčivých přípravků spojených s PRCA.

Nefrotoxicita
Takrolimus může vyvolat poruchu funkce ledvin u pacientů po transplantaci. Akutní poškození
ledvin může bez patřičného zásahu přejít do chronického postižení ledvin. Pacienty s poruchou
funkce ledvin je třeba pečlivě sledovat, protože může být nutné snížení dávky takrolimu.
Riziko nefrotoxicity se může zvýšit při současném podávání s jinými nefrotoxickými léky (viz
bod 4.5). Je nutno vyhnout se současnému podávání s léky, které mají známé nefrotoxické
účinky. Pokud je současné podávání nevyhnutelné, je nutno pečlivě sledovat minimální
hladinu takrolimu v krvi a při výskytu nefrotoxicity zvážit snížení dávky.

Zvláštní skupiny pacientů
Zkušenosti u pacientů jiné než bílé populace a u pacientů se zvýšeným imunologickým
rizikem (např. retransplantace, průkaz panelu reaktivních protilátek (PRA)) jsou omezené.

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být nutné snížení dávky (viz bod 4.2).

Pomocné látky se známým účinkem


9/21
Přípravek Dailiport 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním obsahuje laktosu a
azobarviva obsahující sodík
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy
nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje azobarviva oranžovou žluť (E110), červeň Allura AC (E129) a
tartrazin (E102), které mohou způsobit alergické reakce.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tvrdé tobolce
s prodlouženým uvolňováním, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Přípravek Dailiport 1 mg, 3 mg a 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním obsahuje
laktosu a azobarviva obsahující sodík
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy
nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje azobarviva oranžovou žluť (E110) a červeň Allura AC (E129),
které mohou způsobit alergické reakce.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tvrdé tobolce
s prodlouženým uvolňováním, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Černý inkoust používaný k označení tobolek přípravku Dailiport obsahuje sójový lecithin. U
pacientů hypersenzitivních na sóju nebo arašídy mají být riziko a závažnost hypersenzitivity
zváženy s ohledem na prospěch z užívání přípravku Dailiport.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Systémově dostupný takrolimus je metabolizován jaterním CYP3A4. Byla také prokázána
gastrointestinální metabolizace pomocí CYP3A4 ve střevní stěně. Souběžné užívání látek, o
nichž je známo, že inhibují nebo indukují CYP3A4, může ovlivnit metabolismus takrolimu, a
tím zvýšit nebo snížit hladinu takrolimu v krvi.

Důrazně se doporučuje důkladně sledovat hladiny takrolimu v krvi, stejně jako prodloužení
QT intervalu (EKG), funkci ledvin a jiné nežádoucí účinky, pokud jsou souběžně podávány
látky, které mohou ovlivňovat metabolismus prostřednictvím CYP3A4 nebo jinak působit na
hladiny takrolimu v krvi, a přerušit nebo přizpůsobit podle potřeby dávku takrolimu tak, aby
jeho hladiny zůstaly stejné (viz body 4.2 a 4.4).

Inhibitory CYP3A4, které mohou vést ke zvýšení hladin takrolimu v krvi
V klinické praxi bylo prokázáno, že následující látky zvyšují hladiny takrolimu v krvi:
Silné interakce byly pozorovány u antimykotických látek, jako je ketokonazol, flukonazol,
itrakonazol, vorikonazol a isovukonazol, u makrolidového antibiotika erythromycinu, u
inhibitorů HIV proteázy (např. ritonaviru, nelfinaviru, sachinaviru) nebo u inhibitorů HCV
proteázy (např. telapreviru, bocepreviru a kombinace ombitasviru a paritapreviru
s ritonavirem, při podávání s dasabuvirem nebo bez něj), nebo CMV antivirotikum letermovir,
látky k optimalizaci farmakokinetiky kobicistatu a inhibitorů tyrosinkinázy nilotinibu a
imatinibu. Současné podávání těchto látek může vyžadovat snížené dávky takrolimu téměř u
všech pacientů. Farmakologické studie ukázaly, že vzestup krevních hladin je hlavně
důsledkem zvýšení biologické dostupnosti takrolimu vlivem inhibice gastrointestinálního
metabolismu. Účinek na jaterní clearance je méně výrazný.

Slabší interakce byly pozorovány u klotrimazolu, klarithromycinu, josamycinu, nifedipinu,
nikardipinu, diltiazemu, verapamilu, amiodaronu, danazolu, ethinylestradiolu, omeprazolu,
nefazodonu a (čínských) rostlinných přípravků obsahujících extrakt z rostliny Schisandra
sphenanthera.

In vitro bylo prokázáno, že následující látky jsou potenciálními inhibitory takrolimového
metabolismu: bromokryptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenytoin,

10/21
mikonazol, midazolam, nilvadipin, norethindron, chinidin, tamoxifen, (triacetyl)oleandomycin.

Bylo zaznamenáno zvýšení hladiny takrolimu v krvi u grapefruitové šťávy, a proto je třeba se
vyhnout jejímu požívání.
Lansoprazol a cyklosporin mohou inhibovat metabolismus takrolimu zprostředkovaný
CYP3A4 a vést ke zvýšení koncentrací takrolimu v krvi.

Kanabidiol (inhibitor P-gp)
Při současném užívání takrolimu a kanabidiolu byly hlášeny zvýšené hladiny takrolimu v krvi.
To může být způsobeno inhibicí střevního P-glykoproteinu, což vede ke zvýšené biologické
dostupnosti takrolimu.

Při současném podávání takrolimu a kanabidiolu je třeba pečlivě sledovat výskyt nežádoucích
účinků. Sledujte minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a v případě potřeby upravte
dávku takrolimu (viz body 4.2 a 4.4).

Jiné interakce, které mohou vést ke zvýšení hladin takrolimu v krvi
Takrolimus je velkou měrou vázán na plazmatické bílkoviny. Proto je třeba uvážit možnou
interakci s jinými léčivými látkami, o nichž je známo, že mají vysokou afinitu k plazmatickým
bílkovinám (např. NSAID, perorální antikoagulancia nebo perorální antidiabetika).
Další potenciální interakce, které mohou zvýšit systémovou expozici takrolimu, zahrnují
prokinetika (jako metoklopramid a cisaprid), cimetidin a magnesium-aluminium-hydroxid.

Induktory CYP3A4, které mohou vést ke snížení hladin takrolimu v krvi
Klinicky vykazují schopnost snižovat hladiny takrolimu v krvi následující látky:
Silné interakce byly pozorovány u rifampicinu, fenytoinu, třezalky tečkované (Hypericum
perforatum), což může vyžadovat zvýšení dávky takrolimu téměř u všech pacientů. Klinicky
významné interakce byly pozorovány rovněž u fenobarbitalu. Prokázalo se, že udržovací dávky
kortikosteroidů snižují hladiny takrolimu v krvi.

Vysoké dávky prednisolonu nebo methylprednizolonu podávané při léčbě akutní rejekce mají
potenciál zvýšit nebo snížit hladinu takrolimu v krvi.

Karbamazepin, metamizol a isoniazid mohou snižovat koncentraci takrolimu.

Souběžné podávání takrolimu s metamizolem, což je induktor metabolizujících enzymů, včetně
CYP2B6 a CYP3A4, může způsobit snížení plazmatických koncentrací takrolimu s možným
snížením klinické účinnosti. Z toho důvodu se při souběžném podávání metamizolu a
takrolimu doporučuje opatrnost; klinická odpověď a/nebo hladiny léku by měly být podle
potřeby sledovány.

Slabé induktory CYP3A4: flukloxacilin
Souběžné podávání může snížit minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a zvýšit riziko
rejekce (viz bod 4.4). Sledujte minimální koncentrace takrolimu v plné krvi a v případě
nutnosti zvyšte dávku takrolimu (viz bod 4.2). Pečlivě sledujte funkci štěpu.

Vliv takrolimu na metabolismus jiných léčivých přípravků
Takrolimus je známý inhibitor CYP3A4. Z toho důvodu může souběžné užívání takrolimu
s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány pomocí CYP3A4, ovlivnit
metabolismus těchto léčivých přípravků.

Poločas cyklosporinu je prodloužen, pokud je souběžně podáván takrolimus. Kromě toho se
mohou vyskytnout synergistické/aditivní nefrotoxické účinky. Z těchto důvodů se
kombinované podávání cyklosporinu a takrolimu nedoporučuje, a pokud je takrolimus
podáván pacientům, kteří před tím užívali cyklosporin, je třeba dbát zvýšené opatrnosti (viz

11/21
body 4.2 a 4.4).

Bylo prokázáno, že takrolimus zvyšuje hladiny fenytoinu v krvi.

Takrolimus může snížit clearance steroidních antikoncepčních přípravků, což může mít za
následek zvýšené hladiny těchto hormonů v krvi. Při rozhodování o kontracepčních opatřeních
je třeba zvláštní pozornosti.

Znalosti o interakcích takrolimu se statiny jsou omezené. Z klinických údajů lze soudit, že
farmakokinetika statinů není současným podáváním takrolimu zásadně ovlivněna.

Údaje ze studií na zvířatech ukázaly, že takrolimus může snižovat clearance a zvyšovat
poločas fenobarbitalu a fenazonu.

Kyselina mykofenolová
Je nutno dbát zvýšené opatrnosti při převodu z cyklosporinu, který zasahuje do
enterohepatální recirkulace kyseliny mykofenolové, na takrolimus, který tento účinek
postrádá. Převedení na takrolimus může vést ke změnám expozice kyselině mykofenolové.
Léky, které zasahují do enterohepatálního oběhu, mají schopnost snižovat hladinu kyseliny
mykofenolové v plazmě a její účinnost. Při přechodu z cyklosporinu na takrolimus nebo
naopak může být vhodné monitorovat hladinu kyseliny mykofenolové.

Ostatní interakce vedoucí ke klinicky škodlivým účinkům
Současné užívání takrolimu s léčivými přípravky, o nichž je známo, že mají nefrotoxický nebo
neurotoxický účinek, může toto působení zvýšit (např. aminoglykosidy, inhibitory gyrázy,
vankomycin, kotrimoxazol, NSAID, ganciklovir nebo aciklovir).

Zvýšená nefrotoxicita byla také pozorována po podání amfotericinu B a ibuprofenu ve spojení
s takrolimem.
Vzhledem k tomu, že léčba takrolimem může být spojena s hyperkalemií nebo může již
existující hyperkalemii zvýšit, je třeba se vyhnout vysokému příjmu draslíku a diuretikům
šetřícím draslík (např. amilorid, triamteren nebo spironolakton) (viz bod 4.4). Je třeba
opatrnosti při současném podávání takrolimu s dalšími přípravky zvyšujícími hladinu draslíku
jako například trimethoprim a kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), protože o
trimethoprimu je známo, že účinkuje jako diuretikum šetřící draslík stejně jako amilorid.
Doporučuje se důsledná kontrola hladiny draslíku.

Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na vakcinaci a vakcinace může být v době léčby
takrolimem méně účinná. Je třeba se vyhnout použití vakcín se živými oslabenými kmeny (viz
bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje u člověka potvrdily, že takrolimus prochází placentou. Omezené údaje od příjemců
transplantovaných orgánů neprokazují zvýšené riziko nežádoucích účinků na průběh a výsledek
těhotenství během léčby takrolimem ve srovnání s jinými imunosupresivními léčivými
přípravky. Nicméně byly hlášeny případy samovolných potratů. Doposud nejsou k dispozici
žádné jiné relevantní epidemiologické údaje. Podání takrolimu těhotným ženám lze zvážit,
pokud neexistuje bezpečnější alternativa a očekávaný prospěch ospravedlní potenciální riziko
pro plod. V případě expozice in utero se doporučuje sledování novorozence s ohledem na
potenciální nežádoucí účinky takrolimu (zvláště vliv na ledviny). Existuje riziko předčasného
porodu (< 37. týden) (incidence byla 66 ze 123 porodů, tj. 53,7 %; ukázalo se nicméně, že
většina novorozenců měla vzhledem ke svému gestačnímu věku normální porodní váhu) a také
hyperkalemie u novorozence (incidence 8 ze 111 novorozenců, tj. 7,2 %), která se však

12/21
spontánně upraví.

U potkanů a králíků způsobuje takrolimus embryofetální toxicitu v dávkách, které vykazují
toxicitu pro matku (viz bod 5.3).

Kojení
Údaje u člověka potvrdily, že takrolimus je vylučován do mateřského mléka. Protože se nedá
vyloučit škodlivý vliv na novorozence, nemají ženy v době užívání přípravku Dailiport kojit.

Fertilita
U potkanů byl pozorován negativní vliv takrolimu na fertilitu samců (snížený počet a
pohyblivost spermií) (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Takrolimus může způsobit zrakové a neurologické poruchy. Tento účinek může být zvýšen,
jestliže se při podávání takrolimu současně konzumuje alkohol.

Studie hodnotící účinky takrolimu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky

Vzhledem k základnímu onemocnění a množství současně podávaných léků je profil
nežádoucích účinků spojených s imunosupresivy často těžké stanovit.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (vyskytující se u více než 10 % pacientů) jsou tremor,
porucha funkce ledvin, hyperglykemické stavy, diabetes mellitus, hyperkalemie, infekce,
hypertenze a insomnie.

Frekvence výskytu nežádoucích účinků jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10); časté
(≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi
vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí
jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace
Tak jako u ostatních vysoce účinných imunosupresiv jsou při léčbě takrolimem pacienti často
vystaveni zvýšenému riziku infekcí (virových, bakteriálních, plísňových, protozoálních).
Průběh dříve vzniklých infekcí se může zhoršit. Mohou vzniknout jak generalizované, tak
lokalizované infekce.
U pacientů léčených imunosupresivy včetně takrolimu byly hlášeny případy infekcí CMV,
nefropatie spojené s virem BK a progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojené
s virem JC.

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené
U pacientů léčených imunosupresivy je zvýšené riziko vzniku malignit. V souvislosti s léčbou
takrolimem byly hlášeny benigní a maligní novotvary, včetně lymfoproliferativních poruch
spojených s EBV a malignit kůže.

Poruchy imunitního systému
U pacientů, kteří užívají takrolimus, byly pozorovány alergické a anafylaktoidní reakce (viz
bod 4.4).


Nežádoucí účinky


13/21
Třída orgánového systému Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického
systému
Časté Anemie, trombocytopenie, leukopenie,
abnormální výsledky analýzy erytrocytů,
leukocytóza
Méně časté Koagulopatie, pancytopenie, neutropenie,
abnormální výsledky analýz koagulace a
krvácení
Vzácné Trombotická trombocytopenická purpura,
hypoprotrombinemie, trombotická
mikroangiopatie
Není známo Čistá aplazie červené krevní řady,
agranulocytóza, hemolytická anemie
Endokrinní poruchy Vzácné Hirsutismus
Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté Diabetes mellitus, hyperglykemické stavy,
hyperkalemie
Časté Metabolické acidózy, abnormality jiných
iontů, hyponatremie, retence tekutin,
hyperurikemie, hypomagnesemie,
hypokalemie, hypokalcemie, snížená chuť k
jídlu, hypercholesterolemie, hyperlipidemie,
hypertriacylglycerolemie, hypofosfatemie
Méně časté Dehydratace, hypoglykemie,
hypoproteinemie, hyperfosfatemie
Psychiatrické poruchy Velmi časté Insomnie
Časté Zmatenost a dezorientace, deprese, příznaky
úzkosti, halucinace, duševní poruchy,
depresivní nálada, poruchy nálady, noční
můry
Méně časté Psychotické poruchy
Poruchy nervového systému Velmi časté Bolest hlavy, tremor
Časté Poruchy nervového systému, záchvaty,
poruchy vědomí, periferní neuropatie,
závrať, parestezie a dysestezie, zhoršené
psaní
Méně časté Encefalopatie, krvácení do centrálního
nervového systému a cévní mozkové
příhody, kóma, poruchy řeči a používání
jazyka, plegie a paréza, amnézie
Vzácné Hypertonie
Velmi vzácné Myastenie
Poruchy oka Časté Oční poruchy, rozmazané vidění, fotofobie
Méně časté Katarakta
Vzácné Slepota
Není známo Neuropatie zrakového nervu
Poruchy ucha a labyrintu Časté Tinitus
Méně časté Hypoakusie
Vzácné Percepční hluchota
Velmi vzácné Porucha sluchu
Srdeční poruchy Časté Ischemická choroba srdeční, tachykardie
Méně časté Srdeční selhání, ventrikulární arytmie a
zástava srdce, supraventrikulární arytmie,
kardiomyopatie, ventrikulární hypertrofie,
palpitace
Vzácné Perikardiální výpotek

14/21
Velmi vzácné Torsades de pointes
Cévní poruchy Velmi časté Hypertenze
Časté Tromboembolické a ischemické příhody,
cévní hypotenzivní poruchy, krvácení,
periferní vaskulární poruchy
Méně časté Hluboká žilní trombóza končetin, šok, infarkt
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté Poruchy parenchymu plic, dyspnoe, pleurální
výpotek, kašel, faryngitida, nazální kongesce
a záněty
Méně časté Respirační selhání, poruchy respiračního
traktu, astma
Vzácné Syndrom akutní respirační tísně
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Průjem, nauzea
Časté Gastrointestinální příznaky, zvracení,
gastrointestinální a abdominální bolest,
gastrointestinální zánětlivé stavy,
gastrointestinální krvácení, gastrointestinální
ulcerace a perforace, ascites, stomatitida a
ulcerace, zácpa, dyspeptické známky a
příznaky, flatulence, plynatost a distenze
střev, řídká stolice
Méně časté Akutní a chronická pankreatitida,
paralytický ileus, refluxní choroba jícnu,
porucha vyprazdňování žaludku
Vzácné Pankreatická pseudocysta, subileus
Poruchy jater a žlučových cest Časté Poruchy žlučových cest, hepatocelulární
poškození a hepatitida, cholestáza a ikterus
Vzácné Venookluzivní choroba jater, trombóza
arteria hepatica
Velmi vzácné Selhání jater
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Časté Vyrážka, pruritus, alopecie, akné, zvýšené
pocení
Méně časté Dermatitida, fotosenzitivita
Vzácné Toxická epidermální nekrolýza (Lyellův
syndrom)
Velmi vzácné Stevens-Johnsonův syndrom
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Časté Artralgie, bolest zad, svalové křeče, bolest
v končetině
Méně časté Kloubní onemocnění
Vzácné Snížená pohyblivost
Poruchy ledvin a močových
cest
Velmi časté Porucha funkce ledvin
Časté Renální selhání, akutní renální selhání,
toxická nefropatie, renální tubulární nekróza,
močové abnormality, oligurie, příznaky
postižení močového měchýře a uretry
Méně časté Hemolyticko-uremický syndrom, anurie
Velmi vzácné Nefropatie, hemoragická cystitida
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Méně časté Dysmenorea a děložní krvácení
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Časté Febrilní stavy, bolest a diskomfort, astenické
stavy, edém, porucha percepce tělesné teploty

15/21
Méně časté Onemocnění podobající se chřipce,
nervozita, abnormální pocit, multiorgánové
selhání, pocit tlaku na hrudi, teplotní
intolerance
Vzácné Pády, vředy, tíseň na hrudi, žízeň
Velmi vzácné Zmnožení tukové tkáně
Není známo Febrilní neutropenie
Vyšetření Velmi časté Abnormální funkční jaterní testy
Časté Zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, zvýšená
tělesná hmotnost
Méně časté Zvýšená sérová amyláza, abnormální EKG
nálezy, abnormality při vyšetření srdeční
frekvence a pulzu, snížená tělesná hmotnost,
zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi
Velmi vzácné Abnormální echokardiogram, prodloužení
intervalu QT na EKG
Poranění, otravy a
procedurální komplikace
Časté Primární dysfunkce štěpu

Byly pozorovány chyby v medikaci včetně náhodných, nezamýšlených nebo nekontrolovaných
záměn různých forem takrolimu s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním. V této
souvislosti byla hlášena řada případů rejekce transplantátu (frekvenci nelze z dostupných údajů
určit).

Popis vybraných nežádoucích účinků
Bolest v končetinách byla popsána v řadě publikovaných kazuistik jako součást syndromu
bolesti vyvolané inhibitory kalcineurinu (CIPS). Obvykle se jedná o bilaterální a symetrickou,
těžkou a vzestupnou bolest v dolních končetinách a může být spojena se supraterapeutickými
hladinami takrolimu. Tento syndrom může reagovat na snížení dávky takrolimu. V některých
případech bylo nutné přejít na alternativní imunosupresi.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu
léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-
ucinek.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním jsou omezené. Bylo popsáno několik případů náhodného
předávkování takrolimem s následujícími příznaky: tremor, bolest hlavy, nauzea a zvracení,
infekce, kopřivka, letargie, zvýšené hladiny močoviny v krvi, sérového kreatininu a hladiny
alaninaminotransferázy.
Při předávkování takrolimem neexistuje žádné specifické antidotum. Pokud k němu
dojde, je třeba zahájit obecná podpůrná opatření a symptomatickou léčbu.

Vysoká molekulární hmotnost, nízká rozpustnost ve vodě a rozsáhlá vazba na erytrocyty a
plazmatické bílkoviny jsou důvodem, proč se předpokládá, že takrolimus nebude
dialyzovatelný. V ojedinělých případech u pacientů s velmi vysokými plazmatickými
hladinami byla při redukci toxických koncentrací takrolimu efektivní hemofiltrace, eventuálně
hemodiafiltrace. Při perorální intoxikaci je užitečný výplach žaludku a/nebo použití
adsorbentů (jako je aktivní uhlí), pokud se použijí krátce po podání.



16/21
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, inhibitory kalcineurinu
ATC kód: L04AD
Mechanismus účinku
Předpokládá se, že účinek takrolimu na molekulární úrovni je zprostředkován vazbou na
cytosolový protein (FKBP12), který je zodpovědný za nitrobuněčnou akumulaci sloučeniny.
Komplex FKBP12-takrolimus se specificky a kompetitivně váže na kalcineurin, čímž ho
inhibuje. Tím dochází ke kalcium-dependentní inhibici signálních drah T-buněk, čímž se
zamezí transkripci určité skupiny genů cytokinů.

Farmakodynamické účinky
Takrolimus je silné imunosupresivum, jehož účinek byl ověřen v pokusech in vitro a in vivo.

Takrolimus zejména inhibuje tvorbu cytotoxických lymfocytů, které jsou hlavně zodpovědné
za odhojení štěpů. Potlačuje aktivaci T-buněk a proliferaci B-buněk, která je závislá na T-
pomocných buňkách, a také tvorbu lymfokinů (jako např. interleukinu 2, interleukinu 3 a γ-
interferonu) a expresi receptorů interleukinu 2.

Klinická účinnost a bezpečnost
Výsledky z klinických studií s takrolimem podávaným jednou denně

Transplantace jater
Účinnost a bezpečnost přípravků s obsahem takrolimu s prodlouženým a okamžitým
uvolňováním, u obou v kombinaci s kortikosteroidy, byla porovnávána u 471 de novo příjemců
jaterního transplantátu. Četnost biopsií potvrzené akutní rejekce v období prvních 24 týdnů po
transplantaci byla 32,6 % ve skupině užívající takrolimus s prodlouženým uvolňováním (n =
237) a 29,3 % ve skupině užívající takrolimus s okamžitým uvolňováním (n = 234). Rozdíl
v účinnosti léčby (prodloužené - okamžité uvolňování) činil 3,3 % (95% interval spolehlivosti
[-5.7 %, 12.3 %]). Podíl pacientů s dvanáctiměsíčním přežitím byl 89,2 % ve skupině užívající
takrolimus s prodlouženým uvolňováním a 90,8 % ve skupině užívající takrolimus
s okamžitým uvolňováním. Ve skupině užívající takrolimus s prodlouženým uvolňováním
zemřelo 25 pacientů (14 žen, 11 mužů) a ve skupině užívající takrolimus s okamžitým
uvolňováním 24 pacientů (5 žen, 19 mužů). Dvanáctiměsíčního přežití štěpu bylo dosaženo u
85,3 % pacientů u takrolimu s prodlouženým uvolňováním a 85,6 % pacientů u takrolimu
s okamžitým uvolňováním.

Transplantace ledvin
Účinnost a bezpečnost přípravků s obsahem takrolimu s prodlouženým a okamžitým
uvolňováním, u obou v kombinaci s mofetil-mykofenolátem (MMF) a kortikosteroidy, byla
porovnávána u 667 de novo příjemců ledvinového transplantátu.
Četnost biopsií potvrzené akutní rejekce v období prvních 24 týdnů po transplantaci byla
18,6 % ve skupině užívající takrolimus s prodlouženým uvolňováním (n = 331) a 14,9 % ve
skupině užívající takrolimus s okamžitým uvolňováním (n = 336). Rozdíl v účinnosti léčby
(prodloužené - okamžité uvolňování) činil 3,8 % (95% interval spolehlivosti [-2,1 %, 9,6 %]).
Podíl pacientů s dvanáctiměsíčním přežitím byl 96,9 % ve skupině užívající takrolimus
s prodlouženým uvolňováním a 97,5 % ve skupině užívající takrolimus s okamžitým
uvolňováním. Ve skupině užívající takrolimus s prodlouženým uvolňováním zemřelo pacientů (3 ženy, 7 mužů) a ve skupině užívající takrolimus s okamžitým uvolňováním pacientů (3 ženy, 5 mužů). Dvanáctiměsíčního přežití štěpu bylo dosaženo u 91,5 % pacientů u
takrolimu s prodlouženým uvolňováním a 92,8 % pacientů u takrolimu s okamžitým
uvolňováním.


17/21
Účinnost a bezpečnost takrolimu s okamžitým uvolňováním, cyklosporinu a takrolimu
s prodlouženým uvolňováním, u všech v kombinaci s protilátkovou indukcí basiliximabem,
MMF a kortikosteroidy, byla porovnávána u 638 de novo příjemců ledvinového transplantátu.
Incidence selhání léčby po 12 měsících (definovaného jako úmrtí, ztráta štěpu, biopsií
potvrzená akutní rejekce nebo nemožnost dalšího sledování pacienta) byla 14 % ve skupině
užívající takrolimus s prodlouženým uvolňováním (n = 214), 15,1 % ve skupině užívající
takrolimus s okamžitým uvolňováním (n = 212) a 17,0 % ve skupině cyklosporinu (n = 212).
Rozdíl v účinnosti léčby činil -3,0 % (takrolimus s prodlouženým uvolňováním-cyklosporin)
(95,2% interval spolehlivosti [-9,9 %, 4,0 %]) při srovnání takrolimu s prodlouženým
uvolňováním s cyklosporinem a -1,9 % (takrolimus s okamžitým uvolňováním-cyklosporin)
(95,2 % interval spolehlivosti [-8,9 %, 5,2 %]) při srovnání takrolimu s okamžitým
uvolňováním s cyklosporinem. Podíly pacientů s dvanáctiměsíčním přežitím byly následující:
98,6 % pacientů u takrolimu s prodlouženým uvolňováním, 95,7 % pacientů u takrolimu
s okamžitým uvolňováním a 97,6 % u cyklosporinu. Ve skupině užívající takrolimus
s prodlouženým uvolňováním zemřeli 3 pacienti (všichni byli muži), ve skupině užívající
takrolimus s okamžitým uvolňováním 10 pacientů (3 ženy, 7 mužů) a ve skupině s
cyklosporinem 6 pacientů (3 muži a 3 ženy). Dvanáctiměsíčního přežití štěpu bylo dosaženo u
96,7 % pacientů u takrolimu s prodlouženým uvolňováním, 92,9 % pacientů u takrolimu
s okamžitým uvolňováním a 95,7 % pacientů u cyklosporinu.

Klinická účinnost a bezpečnost takrolimu s okamžitým uvolňováním podávaného dvakrát denně
u primárních transplantací orgánů
V prospektivních studiích byl účinek takrolimu jako primárního imunosupresiva sledován u
přibližně 175 pacientů po transplantaci plic, 475 pacientů po transplantaci pankreatu a pacientů po transplantaci střeva. Celkově lze říct, že bezpečnostní profil takrolimu s okamžitým
uvolňováním v těchto uveřejněných studiích byl podobný jako v rozsáhlých studiích, kde byl
takrolimus s okamžitým uvolňováním použit jako primární léčba u transplantací jater, ledvin a
srdce. Výsledky účinnosti v největších studiích každé indikace jsou shrnuty níže.

Transplantace plic
Předběžná analýza nedávné multicentrické studie s takrolimem s okamžitým uvolňováním se
zabývala 110 pacienty, kteří podle náhodného výběru 1:1 dostávali buď takrolimus, nebo
cyklosporin. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infuzí v dávce 0,01 až
0,03 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávkách 0,05 až 0,3 mg/kg/den.
V prvním roce po transplantaci byl hlášen nižší výskyt akutních rejekcí u pacientů léčených
takrolimem oproti těm, kteří byli léčeni cyklosporinem (11,5 % proti 22,6 %), nižší výskyt
chronických rejekcí a syndromu obliterující bronchiolitidy (2,86 % proti 8,57 %). Podíl
jednoletého přežití pacientů byl 80,8 % u takrolimu a 83 % u skupiny s cyklosporinem.

Další randomizovaná studie zahrnovala 66 pacientů léčených takrolimem oproti 67 pacientům
léčeným cyklosporinem. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infuzí
v dávce 0,025 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávce 0,15 mg/kg/den
s následným přizpůsobením dávky cílovým minimálním hladinám v rovnovážném stavu v krvi
v rozmezí 10 až 20 ng/ml. Jeden rok přežilo 83 % pacientů léčených takrolimem a 71 % těch,
kteří byli léčeni cyklosporinem, dvouleté přežití bylo podle uvedeného pořadí 76 % a 66 %.
Akutní rejekční příhody na 100 pacientů/dnů byly početně méně časté u skupiny s takrolimem
(0,85 příhod), než u skupiny užívající cyklosporin (1,09 příhod). Obliterující bronchiolitida se
vyvinula u 21,7 % pacientů léčených takrolimem a u 38,0 % pacientů ve skupině s
cyklosporinem (p=0,025). Přechod na takrolimus byl potřebný u významně větší skupiny
pacientů léčených cyklosporinem (n=13), než přechod takrolimem léčených pacientů na
cyklosporin (n=2) (p=0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).

V další dvoucentrické studii bylo náhodně vybráno 26 pacientů do skupiny s takrolimem a do skupiny s cyklosporinem. Podávání takrolimu bylo zahájeno kontinuální intravenózní infuzí
v dávce 0,05 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávkách 0,1 až 0,3 mg/kg/den

18/21
s následným přizpůsobováním dávky cílovým minimálním hladinám v rovnovážném stavu
v krvi v rozmezí 12 až 15 ng/ml. Jeden rok přežilo 73,1 % pacientů léčených takrolimem a
79,2 % pacientů léčených cyklosporinem. Absence akutní rejekce po transplantaci plic byla
vyšší ve skupině léčené takrolimem po 6 měsících (57,7 % proti 45,8 %) i po jednom roce
(50 % proti 33,3 %).
Tyto tři studie vykazovaly podobné přežívání. Výskyt akutní rejekce byl ve všech třech
studiích početně nižší u takrolimu a jedna ze studií zjistila významně nižší výskyt syndromu
obliterující bronchiolitidy při léčbě takrolimem.

Transplantace pankreatu
Multicentrická studie s takrolimem s okamžitým uvolňováním zahrnovala 205 pacientů, kteří
podstoupili současnou transplantaci pankreatu a ledvin a byli randomizováni do skupiny s
takrolimem (n=103) a do skupiny s cyklosporinem (n=102). Počáteční perorální dávka
takrolimu podle protokolu byla 0,2 mg/kg/den, a později byla přizpůsobována tak, aby bylo
dosaženo cílových minimálních hladin v rovnovážném stavu v krvi 8 až 15 ng/ml pátého dne a
až 10 ng/ml po šestém měsíci.
Přežívání transplantovaného pankreatu jeden rok po operaci bylo významně vyšší u takrolimu
91,3 %, než u cyklosporinu 74,5 % (p<0,0005), zatímco přežití ledvinového štěpu bylo v obou
skupinách podobné. Celkem 34 pacientů bylo převedeno z léčby cyklosporinem na takrolimus,
ale pouze 6 pacientů léčených takrolimem vyžadovalo převedení na alternativní terapii.

Transplantace střeva
Uveřejněná klinická studie z jednoho centra o použití takrolimu s okamžitým uvolňováním
k primární léčbě po transplantaci střeva ukázala, že vypočítaná míra přežití 155 pacientů (65 po
transplantaci pouze střeva, 75 jater a střeva, 25 po multiviscerální transplantaci), kteří dostávali
takrolimus a prednison, byla 75 % po jednom roce, 54 % po 5 letech a 42 % po 10 letech. V
prvních letech byla počáteční perorální dávka takrolimu 0,3 mg/kg/den. Současně se vzrůstající
zkušeností se v průběhu 11 let trvale zlepšovaly i výsledky. Zřejmě k tomu přispěla v této
indikaci během let řada inovací, jako například technika pro časnou detekci infekce virem
Epsteina-Barrové (EBV) a CMV, augmentace kostní dřeně, současné užívání daklizumabu,
antagonisty interleukinu 2, nižší počáteční dávky takrolimu s cílovými minimálními hladinami
v rovnovážném stavu 10 až 15 ng/ml a nejnověji také ozařování alotransplantátu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Bylo prokázáno, že u člověka může docházet k absorpci takrolimu v celém gastrointestinálním
traktu. Celkově je dostupný takrolimus rychle absorbován. Dailiport je forma takrolimu
s prodlouženým uvolňováním, vyznačuje se prodlouženým perorálním absorpčním profilem s
průměrným časem k dosažení maximální plazmatické koncentrace (Cmax) přibližně 2 hodiny
(tmax).

Absorpce je variabilní a průměrná perorální biologická dostupnost takrolimu (stanovená u
takrolimu s okamžitým uvolňováním) je v rozmezí 20 – 25 % (individuální rozmezí u
dospělých pacientů je 6 – 43 %). Perorální biologická dostupnost takrolimu s prodlouženým
uvolňováním se snižuje, pokud je podán po jídle. Rychlost i rozsah absorpce takrolimu
s prodlouženým uvolňováním se snižuje, je-li podáván s jídlem.

Žluč neovlivňuje absorpci takrolimu. Léčbu přípravkem Dailiport tedy lze zahájit perorálně.

U takrolimu s prodlouženým uvolňováním existuje těsná korelace mezi AUC a minimálními
hladinami v rovnovážném stavu v plné krvi. Monitorování minimálních hladin v rovnovážném
stavu v plné krvi je proto vhodným způsobem pro odhad systémové expozice.

Distribuce

19/21
Distribuce takrolimu po intravenózním podání má u člověka bifázický průběh. V systémovém
oběhu se takrolimus silně váže na erytrocyty, což má za následek distribuční poměr koncentrací
mezi plnou krví a plazmou 20:1. V plazmě se takrolimus silně váže (> 98,8 %) na plazmatické
bílkoviny, hlavně na sérový albumin a α-1-kyselý glykoprotein.

Takrolimus je v těle rozsáhle distribuován. Distribuční objem v rovnovážném stavu odvozený
od plazmatické koncentrace je přibližně 1300 l (u zdravých dobrovolníků). Odpovídajícím
údajem v plné krvi je průměrně 47,6 l.

Metabolismus
Takrolimus je z velké části metabolizován v játrech, primárně cytochromem P450-3A4.
Takrolimus je také ze značné části metabolizován ve střevní stěně. Bylo identifikováno několik
metabolitů. Pouze u jednoho z nich byla in vitro prokázána imunosupresivní aktivita podobná
takrolimu. Ostatní metabolity vykazovaly pouze malou nebo žádnou imunosupresivní aktivitu.
V systémovém oběhu byl nalezen pouze jeden z neaktivních metabolitů v nízkých
koncentracích. Metabolity tedy nepřispívají k farmakologické aktivitě takrolimu.

Eliminace
Takrolimus je látka s nízkou clearance. U zdravých dobrovolníků byla celková tělesná
clearance stanovená z plné krve v průměru 2,25 l/hod. U dospělých pacientů po transplantaci
jater, ledvin a srdce byla naměřena clearance 4,1 l/hod, 6,7 l/hod a 3,9 l/hod v uvedeném
pořadí.
Faktory, jako nízký hematokrit a nízká hladina bílkovin, které mají za následek zvýšení podílu
nevázané frakce takrolimu nebo zvýšení metabolismu indukované kortikosteroidy, se považují
za odpovědné za vyšší clearance pozorované u příjemců transplantátů.
Poločas takrolimu je dlouhý a variabilní. U zdravých jedinců je průměrný poločas stanovený
v plné krvi přibližně 43 hodin.

Po intravenózním i perorálním podání takrolimu značeného 14C se většina radioaktivity
vyloučila stolicí. Přibližně 2 % se vyloučila močí. Méně než 1 % nezměněného takrolimu bylo
detekováno v moči a stolici, což ukazuje, že takrolimus je takřka úplně metabolizován před
eliminací a že žluč má zásadní roli v procesu eliminace.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve zkouškách toxicity na potkanech a paviánech byly nejvíce postiženými orgány ledviny a
pankreas. U potkanů měl takrolimus toxické účinky na nervový systém a oči. U králíků byly po
intravenózním podání takrolimu pozorovány reverzibilní kardiotoxické účinky.
U některých živočišných druhů se objevilo prodloužení QTc intervalu po intravenózním podání
dávky od 0,1 do 1,0 mg/kg formou rychlé infuze/bolusové injekce. Maximální koncentrace
v krvi, dosažené těmito dávkami, přesahovaly hodnotu 150 ng/ml, což je více než 6násobek
průměrné maximální koncentrace naměřené při použití takrolimu s prodlouženým uvolňováním
při transplantaci v klinické praxi.

U potkanů a králíků byla pozorována embryofetální toxicita, a to pouze v dávkách, které
způsobily významné poškození mateřského organismu. U potkanů byly po podání toxických
dávek postiženy samičí rozmnožovací funkce včetně porodu a potomstvo vykazovalo sníženou
porodní hmotnost, životaschopnost a zhoršení růstu. U potkanů byl zaznamenán nepříznivý
účinek takrolimu na samčí fertilitu projevující se sníženým množstvím a pohyblivostí spermií.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek


20/21
Obsah tobolky
Ethylcelulosa
Hypromelosa
Monohydrát laktosy
Magnesium-stearát

Tobolka
Dailiport 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Brilantní modř FCF (E133)
Červeň Allura AC (E129)
Oxid titaničitý (E171)
Oranžová žluť (E110)
Želatina
Tartrazin (E102)

Dailiport 1 mg a 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Brilantní modř FCF (E133)
Červeň Allura AC (E129)
Oxid titaničitý (E171)
Oranžová žluť (E110)
Želatina

Dailiport 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Brilantní modř FCF (E133)
Červeň Allura AC (E129)
Oxid titaničitý (E171)
Oranžová žluť (E110)
Želatina
Erythrosin (E127)

Potiskový inkoust
Esterifikovaný šelak
Hlinitý lak červeně Allura AC (E129)
Hlinitý lak brilantní modře FCF (E133)
Hlinitý lak oranžové žluti (E110)
Propylenglykol (E1520)
Sójový lecithin
Simetikon

6.2 Inkompatibility

Takrolimus není kompatibilní s PVC (polyvinylchlorid). Sondy, stříkačky nebo jiná vybavení
používaná k přípravě suspenze z obsahu tobolky nesmí obsahovat PVC.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Po otevření sáčku: 1 rok.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu (hliníkový sáček), aby byl přípravek chráněn před světlem a
vlhkostí.


21/21
6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/Al blistry a vysoušedlo v zataveném hliníkovém sáčku.

Velikosti balení: 30, 50, 60 (2x30) a 100 (2x50) tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním
v blistrech a 30x1, 50x1, 60x1 (2x30) a 100x1 (2x50) tvrdých tobolek s prodlouženým
uvolňováním v jednodávkových perforovaných blistrech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nespotřebovaný léčivý přípravek nebo odpadní materiál má být zlikvidován v souladu
s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 - Nusle, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Dailiport 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním: 59/325/18-C
Dailiport 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním: 59/326/18-C
Dailiport 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním: 59/327/18-C
Dailiport 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním: 59/328/18-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. 10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

14. 7.