DASATINIB KRKA - souhrn údajů a příbalový leták

sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dasatinib Krka 20 mg potahované tablety
Dasatinib Krka 50 mg potahované tablety
Dasatinib Krka 70 mg potahované tablety
Dasatinib Krka 80 mg potahované tablety
Dasatinib Krka 100 mg potahované tablety
Dasatinib Krka 140 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Dasatinib Krka 20 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 20 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 26 mg laktosy.

Dasatinib Krka 50 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 50 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 66 mg laktosy.

Dasatinib Krka 70 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 70 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 92 mg laktosy.

Dasatinib Krka 80 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 80 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 105 mg laktosy.

Dasatinib Krka 100 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 100 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 131 mg laktosy.

Dasatinib Krka 140 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 140 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 184 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Dasatinib Krka 20 mg potahované tablety
Bílá až téměř bílá, bikonvexní, kulatá potahovaná tableta o průměru přibližně 5,6 mm, s vyraženým
„D7SB“ na jedné straně a „20“ na druhé straně tablety.

Dasatinib Krka 50 mg potahované tablety
Bílá až téměř bílá, bikonvexní, oválná potahovaná tableta o délce přibližně 11,0 mm a šířce přibližně
6,0 mm, s vyraženým „D7SB“ na jedné straně a „50“ na druhé straně tablety.

Dasatinib Krka 70 mg potahované tablety
Bílá až téměř bílá, bikonvexní, kulatá potahovaná tableta o průměru přibližně 9,1 mm, s vyraženým
„D7SB“ na jedné straně a „70“ na druhé straně tablety.

Dasatinib Krka 80 mg potahované tablety
Bílá až téměř bílá, bikonvexní, trojhranná potahovaná tableta o délce přibližně 10,4 mm a šířce přibližně
10,6 mm, s vyraženým „D7SB“ na jedné straně a „80“ na druhé straně tablety.

Dasatinib Krka 100 mg potahované tablety
Bílá až téměř bílá, bikonvexní, oválná potahovaná tableta o délce přibližně 15,1 mm a šířce přibližně
7,1 mm, s vyraženým „D7SB“ na jedné straně a „100“ na druhé straně tablety.

Dasatinib Krka 140 mg potahované tablety
Bílá až téměř bílá, bikonvexní, kulatá potahovaná tableta o průměru přibližně 11,7 mm, s vyraženým
„D7SB“ na jedné straně a „140“ na druhé straně tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Dasatinib Krka je indikován k léčbě dospělých pacientů s:
- nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní (Ph+) chronickou myelogenní
leukemií (CML) v chronické fázi.
- chronickou, akcelerovanou nebo blastickou fází CML s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě
včetně imatinibu.
- Ph+ akutní lymfoblastickou leukemií (ALL) a s lymfoidní blastickou CML s rezistencí či
intolerancí k předchozí léčbě.

Přípravek Dasatinib Krka je indikován k léčbě pediatrických pacientů s:
- nově diagnostikovanou Ph+ CML v chronické fázi (Ph+ CML-CP) nebo Ph+ CML-CP
s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě včetně imatinibu.
- nově diagnostikovanou Ph+ ALL v kombinaci s chemoterapií.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě pacientů s leukemií.

Dávkování
Dospělí pacienti
Doporučená zahajovací dávka pro léčbu chronické fáze CML je 100 mg dasatinibu jednou denně.

Doporučená zahajovací dávka pro léčbu akcelerované, myeloidní nebo lymfoidní blastické fáze
(pokročilé stadium) CML nebo Ph+ ALL je 140 mg jednou denně (viz bod 4.4).

Pediatrická populace (Ph+ CML-CP a Ph+ ALL)

Dávkování u dětí a dospívajících se stanoví dle tělesné hmotnosti (viz tabulka 1). Dasatinib se podává

perorálně jednou denně ve formě potahovaných tablet nebo prášku pro perorální suspenzi (nutno použít
přípravek jiného držitele rozhodnutí o registraci). Dávku je třeba přepočítat každé 3 měsíce nebo
i častěji, pokud je třeba, podle změn tělesné hmotnosti. Tablety se nedoporučují u pacientů s tělesnou
hmotností nižší než 10 kg; u těchto pacientů se má podávat prášek pro perorální suspenzi. Zvýšení či
snížení dávky je doporučeno na základě individuální odpovědi pacienta na léčbu a její snášenlivosti.
S léčbou přípravkem Dasatinib Krka u dětí do 1 roku nejsou zkušenosti.

Dasatinib ve formě potahovaných tablet a dasatinib ve formě prášku pro perorální suspenzi nejsou
bioekvivalentní. Pacienti, kteří jsou schopni polykat tablety a kteří chtějí přejít z lékové formy prášku
pro perorální suspenzi na formu tablet nebo pacienti, kteří nejsou schopni polykat tablety a kteří chtějí
přejít z tablet na perorální suspenzi, mohou tak učinit za předpokladu, že budou dodržena doporučení
pro správné dávkování.

Doporučená zahajovací denní dávka přípravku Dasatinib Krka tablety u pediatrických pacientů je
uvedena v tabulce 1.

Tabulka 1: Dávkování tablet přípravku Dasatinib Krka u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP
a Ph+ ALL
Tělesná hmotnost (kg)a Denní dávka (mg)
10 až méně než 20 kg 40 mg
20 až méně než 30 kg 60 mg
30 až méně než 45 kg 70 mg
alespoň 45 kg 100 mg
a Tablety se nedoporučují u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 10 kg; těmto pacientům se má podávat
prášek pro perorální suspenzi.

Délka léčby
V klinických studiích léčba dasatinibem u dospělých pacientů s Ph+ CML-CP, v akcelerované,
myeloidní nebo lymfoidní blastické fázi (pokročilé fázi) CML, nebo s Ph+ ALL a u pediatrických
pacientů s Ph+ CML-CP trvala do doby progrese nemoci nebo do doby, kdy ji pacient přestal tolerovat.
Vliv ukončení léčby na dlouhodobý výsledek onemocnění po dosažení cytogenetické nebo molekulární
odpovědi [včetně kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR), velké molekulární odpovědi (MMR)
a MR4.5] nebyl zkoumán.

V klinických studiích se léčba dasatinibem podávala u pediatrických pacientů s Ph+ ALL kontinuálně,
přidávala se k po sobě jdoucím cyklům základní chemoterapie po dobu nejvýše dvou let. U pacientů,
kteří následně podstupují transplantaci kmenových buněk, lze dasatinib podávat ještě rok po
transplantaci.

Aby se dosáhlo doporučené dávky, je přípravek Dasatinib Krka dostupný jako potahované tablety o síle
20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg a 140 mg. Zvýšení či snížení dávky je doporučeno na základě
odpovědi pacienta na léčbu a její snášenlivosti.

Zvyšování dávky
V klinických studiích u dospělých pacientů s CML a Ph+ ALL bylo umožněno zvýšení dávky na 140 mg
jednou denně (u chronické fáze CML) nebo 180 mg jednou denně (v případě pokročilého stadia CML
nebo u Ph+ ALL) u těch pacientů, u nichž nebyla dosažena hematologická nebo cytogenetická odpověď
při podávání doporučené počáteční dávky.

Následující zvyšování dávek uvedené v tabulce 2 se doporučuje u pediatrických pacientů s Ph+ CMLCP,
kteří podle současných pokynů pro léčbu nedosahují hematologické, cytogenetické a molekulární
odpovědi v doporučených časových intervalech, a kteří tolerují léčbu.

Tabulka 2: Zvyšování dávky pro pediatrické pacienty s Ph+ CML-CP
Dávka (maximální denní dávka)
Zahajovací dávka Zvyšování

Tablety 40 mg 50 mg
60 mg 70 mg
70 mg 90 mg
100 mg 120 mg

Zvyšování dávek se u pediatrických pacientů s Ph+ ALL nedoporučuje, protože u těchto pacientů se
dasatinib podává v kombinaci s chemoterapií.

Úprava dávkování při nežádoucích účincích
Myelosuprese
V klinických studiích byla myelosuprese léčena přerušením medikace, snížením dávky nebo ukončením
zkoušené léčby. Podle potřeby byla použita transfuze trombocytů a erytrocytů. U pacientů s rezistentní
myelosupresí byl použit hematopoetický růstový faktor.
Pokyny pro úpravu dávkování u dospělých pacientů jsou uvedeny v tabulce 3 a u pediatrických pacientů
s Ph+ CML-CP v tabulce 4. Pokyny pro pediatrické pacienty s Ph+ ALL léčené v kombinaci
s chemoterapií jsou v samostatném odstavci níže pod tabulkami.

Tabulka 3: Úprava dávkování při neutropenii a trombocytopenii u dospělých
Dospělí s chronickou fází CML
(zahajovací dávka 100 mg
jednou denně)
ANC < 0,5 × 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 × 109/l
Přerušte léčbu, dokud ANC ≥ 1,0 × 109/l
a trombocyty ≥ 50 × 109/l.

Obnovte léčbu původní zahajovací dávkou.

Jestliže je počet trombocytů < 25 × 109/l
a/nebo se opět objeví ANC < 0,5 × 109/l po
dobu > 7 dnů, zopakujte krok 1 a obnovte
léčbu sníženou dávkou 80 mg jednou
denně v druhé epizodě. Ve třetí epizodě
dále snižte dávku na 50 mg jednou denně
(u nově diagnostikovaných pacientů) nebo
ji přerušte (u pacientů s rezistencí či
intolerancí k předchozí léčbě, včetně
imatinibu).
Dospělí s akcelerovanou a
blastickou fází CML
a Ph+ ALL (zahajovací dávka
140 mg jednou denně)
ANC < 0,5 × 109/l
a/nebo
trombocyty < 10 × 109/l
Zkontrolujte, zda cytopenie souvisí
s leukemií (aspirace nebo biopsie kostní
dřeně).

Jestliže cytopenie nesouvisí s leukemií,
přerušte léčbu, dokud ANC ≥ 1,0 × 109/l
a trombocyty ≥ 20 × 109/l, a poté obnovte
léčbu původní zahajovací dávkou.

Jestliže se opět objeví cytopenie, zopakujte
krok 1 a obnovte léčbu sníženou dávkou
100 mg jednou denně (druhá epizoda) nebo
80 mg jednou denně (třetí epizoda).

Pokud cytopenie souvisí s leukemií, zvažte
zvýšení dávky na 180 mg jednou denně.
ANC: absolutní počet neutrofilů

Tabulka 4: Úprava dávkování při neutropenii a trombocytopenii u pediatrických pacientů s Ph+
CML-CP
Dávka (maximální denní dávka)

1. Jestliže cytopenie trvá více než 3 týdny,
zkontrolujte, zda cytopenie souvisí
s leukemií (aspirace kostní dřeně nebo
biopsie).

2. Jestliže cytopenie nesouvisí s leukemií,
přerušte léčbu, dokud ANC ≥ 1,0 × 109/l
a trombocyty ≥ 75 × 109/l, a poté obnovte
léčbu původní zahajovací či sníženou
dávkou.

3. Jestliže se opět objeví cytopenie,
zopakujte aspiraci/biopsii a obnovte léčbu
sníženou dávkou.
Původní
zahajovací
dávka
Snížení dávky
o jednu
úroveň
Snížení dávky
o dvě úrovně
Tablety 40 mg 20 mg *
60 mg 40 mg 20 mg
70 mg 60 mg 50 mg
100 mg 80 mg 70 mg
ANC: absolutní počet neutrofilů
* nižší dávka tablet není dostupná

Pokud se u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP objeví během kompletní hematologické odpovědi
(CHR) neutropenie nebo trombocytopenie stupně ≥ 3, léčba přípravkem Dasatinib Krka se má přerušit,
a poté může být obnovena ve snížené dávce. Dočasné snížení dávky kvůli cytopenii středního stupně
a odpovědi na léčbu se má provést podle potřeby.

U pediatrických pacientů s Ph+ ALL se v případě výskytu hematologických toxicit stupně 1 až nedoporučuje změna dávkování. Pokud by neutropenie a/nebo trombocytopenie vedly ke zpoždění
následujícího cyklu léčby o více než 14 dní, má se léčba přípravkem Dasatinib Krka přerušit, a jakmile
začíná další cyklus léčby, pokračuje se ve stejném dávkování. Pokud neutropenie a/nebo
trombocytopenie přetrvává a následující léčebný cyklus je opožděn o dalších 7 dní, má se provést
vyšetření kostní dřeně, aby se vyhodnotila celularita a procento blastů. Pokud je celularita kostní dřeně
< 10 %, léčba přípravkem Dasatinib Krka se má přerušit, dokud není ANC > 500/μl (0,5 × 109/l), poté
může být léčba obnovena v plné dávce. Pokud je celularita kostní dřeně > 10 %, lze zvážit pokračování
léčby přípravkem Dasatinib Krka.

Nehematologické nežádoucí účinky
Jestliže se při podávání dasatinibu vyvinou středně těžké nehematologické nežádoucí účinky stupně 2,
má se do jejich zvládnutí nebo k návratu do výchozího stavu léčba přerušit. Pokud jde o první výskyt,
má se pokračovat ve stejné dávce, pokud jde o opakující se nežádoucí účinky, má se dávka snížit. Jestliže
se při podávání dasatinibu vyvinou těžké nehematologické nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4, musí být
do jejich zvládnutí léčba přerušena. Poté může být podle potřeby obnovena sníženou dávkou v závislosti
na závažnosti původního nežádoucího účinku. U pacientů s chronickou fází CML, kteří dostávali
100 mg jednou denně, se doporučuje snížení dávky na 80 mg jednou denně, dále pokud je to nutné,
snížení z 80 mg na 50 mg jednou denně. U pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL, kteří
dostávali dávku 140 mg jednou denně, se doporučuje snížení dávky na 100 mg jednou denně, dále pokud
je to nutné, snížení ze 100 mg na 50 mg jednou denně. U pediatrických pacientů CML-CP
s nehematologickými nežádoucími účinky; je třeba dodržovat doporučení pro snížení dávky pro výše
popsané hematologické nežádoucí účinky. U pediatrických pacientů Ph+ ALL s nehematologickými
nežádoucími účinky má být, pokud je třeba, dodržena jedna úroveň snížení dávky podle doporučení pro
snížení výskytu hematologických nežádoucích účinků popsaných výše.

Pleurální výpotek
Jestliže je diagnostikován pleurální výpotek, má se léčba dasatinibem přerušit, dokud není pacient
vyšetřen, nedojde k vymizení příznaků nebo se stav pacienta nevrátí do výchozího stavu. Jestliže se
epizoda nezlepší přibližně během jednoho týdne, má se zvážit možnost nasazení diuretik,
kortikosteroidů nebo obou skupin souběžně (viz body 4.4 a 4.8). Po vyřešení první příhody se má
pokračovat v podávání stejné dávky dasatinibu. Po vyřešení opakované příhody se má pokračovat
v podávání dávky snížené o jeden stupeň. Po vyřešení závažné příhody (stupeň 3 nebo 4) může být léčba
obnovena ve snížené dávce odpovídající závažnosti nežádoucího účinku.

Snížení dávky při souběžném užívání silného inhibitoru CYP3A
Je třeba se vyvarovat souběžného užívání silného inhibitoru CYP3A4 a grapefruitového džusu
s přípravkem Dasatinib Krka (viz bod 4.5). Pokud je to možné, má se zvolit alternativní souběžná
medikace bez nebo s minimálním inhibičním potenciálem enzymu. Pokud se přípravek Dasatinib Krka
musí podávat se silným inhibitorem CYP3A4, je třeba zvážit snížení dávky na:
• 40 mg denně u pacientů, kteří užívají tablety Dasatinib Krka 140 mg denně.
• 20 mg denně u pacientů, kteří užívají tablety Dasatinib Krka 100 mg denně.
• 20 mg denně u pacientů, kteří užívají tablety Dasatinib Krka 70 mg denně.

U pacientů, kteří užívají přípravek Dasatinib Krka 60 mg nebo 40 mg denně, je třeba zvážit přerušení
dávky přípravku Dasatinib Krka, dokud není inhibice CYP3A4 ukončena, nebo pokud nebyl pacient
převeden na nižší dávku při podávání lékové formy prášek pro perorální suspenzi. Před opětovným
zahájením léčby přípravkem Dasatinib Krka je nutná washout perioda (vymývací období bez léčby)
v délce přibližně 1 týdne poté, co bylo podávání inhibitoru ukončeno.

U těchto snížených dávek dasatinibu se předpokládá, že plocha pod křivkou (AUC) se upraví na rozmezí
pozorované bez inhibitoru CYP3A4; avšak klinické údaje u těchto úprav dávek u pacientů, kteří
dostávali silné inhibitory CYP3A4, nejsou dostupné. Není-li dasatinib po snížení dávky tolerován, je
třeba ukončit podávání silného inhibitoru CYP3A4, nebo přerušit podávání dasatinibu, dokud není
inhibitor vysazen. Před zvýšením dávky dasatinibu je nutná washout perioda v délce přibližně 1 týdne
poté, co bylo podávání inhibitoru ukončeno.

Zvláštní populace
Starší pacienti
U těchto pacientů nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní farmakokinetické rozdíly v závislosti na
věku. U starších pacientů není třeba doporučovat zvláštní snížení dávky.

Porucha funkce jater
Pacienti s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater mohou dostávat doporučenou
zahajovací dávku. Nicméně u pacientů s poruchou funkce jater je třeba přípravek Dasatinib Krka
používat s opatrností (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Nebyly prováděny žádné klinické studie s dasatinibem u pacientů se sníženou funkcí ledvin (ze studie
u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byli vyloučeni pacienti se sérovou
koncentrací kreatininu > 3krát vyšší, než je horní hranice normy a z klinických studií u pacientů
s chronickou fází CML s rezistencí či intolerancí na předchozí léčbu s imatinibem byli vyloučeni
pacienti se sérovou koncentrací kreatininu > 1,5krát vyšší, než je horní hranice normy). Jelikož renální
clearance dasatinibu a jeho metabolitů je < 4 %, neočekává se u pacientů s renální insuficiencí pokles
celkové tělesné clearance.

Způsob podání
Přípravek Dasatinib Krka se musí podávat perorálně.
Potahované tablety se nesmí drtit, krájet nebo žvýkat, aby se zachovala konzistence dávkování
a minimalizovalo riziko dermální expozice; tablety se musí polykat celé. Potahované tablety se nemají
dispergovat, protože expozice u pacientů užívajících dispergované tablety je nižší než u těch, kteří
polykají celou tabletu. Pro pediatrické pacienty s Ph+ CML-CP a Ph+ ALL a pro dospělé pacienty
s CML-CP, kteří nemohou polykat tablety je také k dispozici dasatinib ve formě prášku pro perorální
suspenzi.
Přípravek Dasatinib Krka se může užívat s jídlem nebo bez jídla a má se užívat pravidelně buď ráno,
nebo večer (viz bod 5.2). Přípravek Dasatinib Krka se nemá užívat s grapefruitem nebo grapefruitovým
džusem (viz bod 4.5).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Klinicky relevantní interakce
Dasatinib je substrát a inhibitor cytochromu P450 (CYP)3A4. Proto existuje možnost interakce s jinými
souběžně podávanými léčivými přípravky, které se metabolizují primárně enzymem CYP3A4 nebo jeho
účinek modulují (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků nebo látek, které silně inhibují enzym CYP3A4 (např.
ketokonazol, itrakonazol, erythromycin, klarithromycin, ritonavir, telithromycin, grapefruitový džus),
může zvýšit expozici dasatinibu. Proto se u pacientů léčených dasatinibem nedoporučuje souběžné
podávání silných inhibitorů CYP3A4 (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků, které indukují enzym CYP3A4 (např. dexamethason,
fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo rostlinné přípravky obsahující Hypericum
perforatum neboli třezalku tečkovanou), může výrazně snížit expozici dasatinibu a potenciálně zvýšit
riziko selhání léčby. Proto je třeba u pacientů léčených dasatinibem volit při souběžném podávání
alternativní léčivé přípravky s nižším potenciálem indukce CYP3A4 (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a substrátu CYP3A4 může zvýšit expozici substrátu CYP3A4. Proto je
nutná opatrnost, pokud se dasatinib podává souběžně se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým
indexem, jako je astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil nebo námelové alkaloidy
(ergotamin, dihydroergotamin) (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a antagonisty histaminu-2 (H2) (např. famotidin), inhibitoru protonové
pumpy (např. omeprazol) nebo hydroxidu hlinitého/hydroxidu hořečnatého může snížit expozici
dasatinibu. Proto se nedoporučuje podávat antagonisty H2 a inhibitory protonové pumpy a přípravky
obsahující hydroxid hlinitý/hydroxid hořečnatý se musí podat do 2 hodin před nebo 2 hodiny po podání
dasatinibu (viz bod 4.5).

Zvláštní populace
Dle zjištění farmakokinetické studie jednorázového podávání mohou pacienti s lehkou, středně těžkou
nebo těžkou poruchou funkce jater dostávat doporučenou zahajovací dávku (viz bod 5.2). Kvůli
omezením této klinické studie se při podávání dasatinibu pacientům s poruchou funkce jater doporučuje
opatrnost.

Důležité nežádoucí účinky
Myelosuprese
Léčba dasatinibem je spojena s anémií, neutropenií a trombocytopenií. Jejich výskyt nastává dříve a je
častější u pacientů v pokročilé fázi CML nebo pacientů s Ph+ ALL než u pacientů v chronické fázi
CML. Po dobu prvních dvou měsíců je třeba provádět každý týden kompletní krevní obraz (KO)
u dospělých pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL léčených dasatinibem v monoterapii, a poté
jednou měsíčně nebo je-li to klinicky indikováno. U dospělých a pediatrických pacientů s chronickou
fází CML je třeba provádět kompletní krevní obraz každý druhý týden po dobu 12 týdnů, poté každé
měsíce nebo je-li to klinicky indikováno. U pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených dasatinibem
v kombinaci s chemoterapií se má KO provést před zahájením každého cyklu chemoterapie a podle
klinické indikace. Během konsolidačních cyklů chemoterapie se má KO provést každé 2 dny až do
normalizace stavu (viz body 4.2 a 4.8). Myelosuprese je v zásadě reverzibilní a obvykle odezní po
dočasném vysazení dasatinibu nebo po snížení dávky.

Krvácení
U pacientů s chronickou fází CML (n = 548) se vyskytlo krvácení stupně 3 nebo 4 u 5 pacientů (1 %)
léčených dasatinibem. V klinických studiích u pacientů s pokročilou fází CML, kteří byli léčeni
doporučenou dávkou dasatinibu (n = 304), se těžké krvácení do centrální nervové soustavy (CNS)
vyskytlo u 1 % pacientů. Jeden případ skončil fatálně a byl spojen s trombocytopenií stupně 4 dle kritérií
CTC (Common Toxicity Criteria). Gastrointestinální krvácení stupně 3 nebo 4 se vyskytlo u 6 %
pacientů s pokročilou fází CML a obvykle vyžadovalo vysazení léčby a transfuze. Další typy krvácení
stupně 3 nebo 4 se vyskytly u 2 % pacientů s pokročilou fází CML. Většina krvácivých nežádoucích
účinků byla u těchto pacientů typicky spojena s trombocytopenií stupně 3 nebo 4 (viz bod 4.8). Navíc

in vitro a in vivo testy trombocytů naznačují, že léčba dasatinibem reverzibilně ovlivňuje jejich aktivaci.

Je nutná opatrnost, pokud pacienti musí užívat léčivé přípravky inhibující funkci trombocytů nebo
antikoagulancia.

Retence tekutin
Podávání dasatinibu je spojeno s retencí tekutin. Ve fázi III klinické studie u pacientů s nově
diagnostikovanou chronickou fází CML byla po minimálně 60 měsících dalšího sledování retence
tekutin stupně 3 nebo 4 hlášena u 13 pacientů (5 %) ve skupině léčené dasatinibem a u 2 pacientů (1 %)
ve skupině s imatinibem (viz bod 4.8). U všech pacientů s chronickou fází CML léčených dasatinibem
se závažná retence tekutin vyskytla u 32 pacientů (6 %), kteří byli léčeni doporučenou dávkou dasatinibu
(n = 548). V klinických studiích u pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL léčených dasatinibem
v doporučené dávce (n = 304) byla retence tekutin stupně 3 nebo 4 hlášena u 8 % pacientů, včetně
pleurálního a perikardiálního výpotku stupně 3 nebo 4 hlášeného u 7 %, respektive 1 % pacientů.
U těchto pacientů byly hlášeny plicní edém stupně 3 nebo 4 a plicní hypertenze u 1 % pacientů.

Pacientům, u nichž se vyvinou symptomy naznačující možnost pleurálního výpotku, jako je dušnost
nebo suchý kašel, je třeba provést rentgen hrudníku. Pleurální výpotek stupně 3 nebo 4 může vyžadovat
torakocentézu a kyslíkovou terapii. Retence tekutin byla zvládnuta typicky podpůrnými léčebnými
opatřeními včetně diuretik a krátkodobého podávání steroidů (viz body 4.2 a 4.8). U pacientů ve věku
65 let a starších je pravděpodobnější výskyt pleurálního výpotku, dyspnoe, kašle, perikardiálního
výpotku a městnavého srdečního selhání než u mladších jedinců, a proto mají být pečlivě sledováni.
U pacientů s pleurálním výpotkem byly také hlášeny případy chylotoraxu (viz bod 4.8).

Plicní arteriální hypertenze (PAH)
PAH (prekapilární plicní arteriální hypertenze potvrzená pravostrannou srdeční katetrizací) byla hlášena
v souvislosti s léčbou dasatinibem (viz bod 4.8). V těchto případech byla PAH hlášena po zahájení léčby
dasatinibem i během léčby trvající déle než 1 rok.

Před zahájením léčby dasatinibem se u pacientů musejí vyšetřit známky a příznaky přidruženého
kardiopulmonálního onemocnění. U každého pacienta s přítomnými symptomy srdeční choroby má být
provedena echokardiografie při zahájení léčby a její provedení má být zváženo u pacientů s rizikovými
faktory pro srdeční nebo plicní onemocnění. U pacientů, u nichž se objeví dyspnoe a únava po zahájení
léčby, se mají vyšetřit časté etiologie zahrnující pleurální výpotek, plicní edém, anémii nebo plicní
infiltraci. V souladu s doporučeními pro řešení nehematologických nežádoucích účinků (viz bod 4.2)
může být dávka dasatinibu snížena nebo může být léčba v průběhu tohoto hodnocení přerušena. Pokud
se nedospěje k objasnění, nebo pokud se stav nezlepší po snížení dávky nebo přerušení léčby, má se
zvážit diagnóza PAH. Diagnostický přístup musí být v souladu s doporučenými postupy. Pokud se PAH
potvrdí, musí být léčba dasatinibem trvale ukončena.
Sledování se musí provádět v souladu s doporučenými postupy. Po ukončení terapie dasatinibem bylo
u pacientů s PAH pozorováno zlepšení hemodynamických a klinických parametrů.

Prodloužení QT
Údaje in vitro naznačují, že dasatinib může prodlužovat srdeční ventrikulární repolarizaci (interval QT)
(viz bod 5.3). V klinické studii fáze III s minimálně 60měsíčním sledováním měl z 258 pacientů s nově
diagnostikovanou CML v chronické fázi léčených dasatinibem a 258 pacientů léčených imatinibem
v každé skupině 1 pacient (< 1 %) prodloužený QTc interval hlášený jako nežádoucí účinek. Ve skupině
pacientů léčených dasatinibem byl medián změny intervalu QTcF oproti výchozí hodnotě 3,0 msec
ve srovnání se skupinou pacientů léčených imatinibem, ve které byla změna 8,2 msec. V každé skupině
měl jeden pacient (< 1 %) QTcF > 500 msec. V klinických studiích fáze II u 865 pacientů s leukemií
léčených dasatinibem byl medián změny intervalu QTc oproti výchozí hodnotě podle Fridericiovy
metody (QTcF) 4–6 msec; horní hranice 95% intervalu spolehlivosti pro všechny průměrné změny
oproti výchozí hodnotě byla < 7 msec (viz bod 4.8).
Z 2 182 pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem léčených dasatinibem
v klinických studiích bylo u 15 (1 %) pacientů hlášeno prodloužení QTc jako nežádoucí reakce.
U 21 těchto pacientů (1 %) bylo QTcF > 500 msec.


Dasatinib je třeba podávat s opatrností pacientům, kteří mají nebo mohou mít prodloužení QTc. Jsou to
zejména pacienti s hypokalemií nebo hypomagnezemií, pacienti s kongenitálním syndromem dlouhého
QT, pacienti užívající antiarytmika nebo jiné léčivé přípravky, jež vedou k prodloužení QT a pacienti
s vysokou kumulativní dávkou antracyklinu. Hypokalemii nebo hypomagnezemii je třeba před
zahájením podávání dasatinibu upravit.

Kardiální nežádoucí účinky
Dasatinib byl hodnocen v randomizované studii u 519 pacientů s nově diagnostikovanou CML
v chronické fázi, která zahrnovala pacienty s předchozím srdečním onemocněním. U pacientů
užívajících dasatinib byly hlášeny srdeční nežádoucí účinky jako městnavé srdeční selhání/srdeční
dysfunkce, perikardiální výpotek, arytmie, palpitace, prodloužení QT intervalu a infarkt myokardu
(včetně fatálního). Kardiální nežádoucí účinky byly častěji hlášeny u pacientů s rizikovými faktory nebo
se srdečním onemocněním v anamnéze. Pacienti s rizikovými faktory (např. hypertenze, hyperlipidemie,
diabetes) nebo se srdečním onemocněním v anamnéze (např. po perkutánní koronární intervenci,
s prokázanou koronární arteriární chorobou) mají být pečlivě sledováni kvůli klinickým známkám
a symptomům souvisejícím s poruchou srdeční funkce, jako je bolest na hrudi, dechová nedostatečnost
a diaforéza.

Při výskytu těchto klinických známek nebo symptomů se lékařům doporučuje přerušit podávání
dasatinibu a zvážit nutnost alternativní léčby specifické pro CML. Po zvládnutí těchto potíží má před
znovuzahájením léčby dasatinibem následovat funkční zhodnocení. Dasatinib může být podán
v původní dávce po lehkých/středně těžkých nežádoucích účincích (≤ stupně 2) nebo ve snížené dávce
po těžkých nežádoucích účincích (≥ stupně 3) (viz bod 4.2). Pacienti, kteří pokračují v léčbě, mají být
pravidelně monitorováni.

Pacienti s nekompenzovaným nebo významným kardiovaskulárním onemocněním nebyli do klinických
studií zařazeni.

Trombotická mikroangiopatie (TMA)
Inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL, včetně případů souvisejících s užíváním dasatinibu, jsou spojovány
s výskytem trombotické mikroangiopatíe (TMA) (viz bod 4.8). Pokud se u pacienta, který užívá
dasatinib, vyskytnou laboratorní nebo klinické nálezy spojené s TMA, má se léčba dasatinibem přerušit
a mají se důkladně vyhodnotit příznaky TMA včetně aktivity ADAMTS13 a stanovení anti-
ADAMTS13 protilátek. Pokud je protilátka proti ADAMTS13 zvýšená ve spojení s nízkou aktivitou
ADAMTS13, nemá být léčba dasatinibem obnovena.

Reaktivace hepatitidy B
U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby
inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní
hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.
Před zahájením léčby přípravkem Dasatinib Krka mají být pacienti vyšetřeni na přítomnost infekce
HBV. Před zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním
onemocněním) a u pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se
obrátit na odborníky na onemocnění jater a léčbu hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu
přípravkem Dasatinib Krka, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě
sledováni s ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8).

Účinky na růst a vývoj u pediatrických pacientů
V pediatrických studiích s dasatinibem byly u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP
rezistentních/intolerantních na imatinib a u dosud neléčených pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP
hlášeny po nejméně 2 letech léčby nežádoucí účinky související s léčbou spojené s růstem a vývojem
kostí u 6 (4,6 %) pacientů, jeden z nich byl těžké intenzity (retardace růstu stupně 3). Těchto 6 případů
zahrnovalo případy opožděného uzávěru epifýz, osteopenie, růstové retardace a gynekomastie (viz
bod 5.1). Tyto výsledky je obtížné interpretovat v souvislosti s chronickými onemocněními jako je CML
a vyžadují dlouhodobé sledování.

V pediatrických studiích s dasatinibem v kombinaci s chemoterapií byly u nově diagnostikovaných

pediatrických pacientů s Ph+ ALL po maximálně 2 letech léčby hlášeny s léčbou související nežádoucí
účinky spojené s růstem a vývojem kostí u 1 pacienta (0,6 %). V tomto případě šlo o osteopenii 1. stupně.

V klinických studiích bylo u pediatrických pacientů léčených dasatinibem pozorováno zpomalení růstu
(viz bod 4.8). U pediatrických pacientů se doporučuje sledovat růst a vývoj kostí.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento léčivý
přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé látky, které mohou zvyšovat koncentraci dasatinibu v plazmě
Studie in vitro ukazují, že dasatinib je substrátem CYP3A4. Souběžné užití dasatinibu a léčivých
přípravků nebo látek, které jsou silnými inhibitory enzymu CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol,
erythromycin, klarithromycin, ritonavir, telithromycin, grapefruitový džus), může zvýšit koncentraci
dasatinibu. Proto se u pacientů léčených dasatinibem nedoporučuje souběžné podávání silných
inhibitorů CYP3A4 (viz bod 4.2).

Na základě experimentů in vitro je v klinicky relevantních koncentracích vazba dasatinibu na bílkoviny
v plazmě zhruba 96 %. Nebyly provedeny žádné klinické studie hodnotící interakce dasatinibu s jinými
léčivými přípravky vážícími se na bílkoviny. Potenciál pro vytěsnění a jeho klinický význam není znám.

Léčivé látky, které mohou snižovat koncentraci dasatinibu v plazmě
Když byl dasatinib podán po 8 denních dávkách 600 mg rifampicinu, silného induktoru CYP3Apodávaného vždy večer, AUC dasatinibu se snížila o 82 %. Jiné léčivé přípravky, které indukují aktivitu
enzymu CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo rostlinné přípravky
obsahující Hypericum perforatum neboli třezalku tečkovanou), mohou také zvyšovat metabolismus
a snižovat koncentraci dasatinibu v plazmě. Proto se souběžné užívání silných induktorů CYP3Aa dasatinibu nedoporučuje. U pacientů, u nichž je indikován rifampicin nebo jiné induktory CYP3A4,
je třeba použít alternativní léčivé přípravky s menším indukčním potenciálem tohoto enzymu. Souběžné
užívání dexamethasonu, slabého induktoru CYP3A4, s dasatinibem je možné; předpokládá se, že se
AUC dasatinibu snižuje přibližně o 25 % při souběžném užívání dexamethasonu, což pravděpodobně
není klinicky významné.

Antagonisté histaminu-2 a inhibitory protonové pumpy
Dlouhodobé potlačování sekrece žaludeční kyseliny pomocí antagonistů H2 nebo inhibitorů protonové
pumpy (např. famotidin a omeprazol) pravděpodobně snižuje koncentraci dasatinibu. Ve studii
jednorázové dávky u zdravých subjektů snížilo podání famotidinu 10 hodin před jednorázovou dávkou
dasatinibu koncentraci dasatinibu o 61 %. Ve studii se 14 zdravými jedinci došlo po podání jednorázové
dávky 100 mg dasatinibu, kterému 22 hodin předtím předcházelo 4denní podávání 40 mg omeprazolu
v rovnovážném stavu, k poklesu hodnoty AUC dasatinibu o 43 % a Cmax dasatinibu o 42 %. U pacientů
léčených dasatinibem je třeba zvážit použití antacid místo antagonistů H2 nebo inhibitorů protonové
pumpy (viz bod 4.4).

Antacida
Neklinické údaje prokazují, že rozpustnost dasatinibu závisí na hodnotě pH. U zdravých subjektů
souběžné užití antacid hydroxidu hlinitého/hydroxidu hořečnatého s dasatinibem snížilo AUC
u jednorázové dávky dasatinibu o 55 % a Cmax o 58 %. Když však byla antacida podána 2 hodiny před
jednorázovou dávkou dasatinibu, v koncentraci nebo expozici dasatinibu nebyly pozorovány žádné
relevantní změny. Antacida tedy mohou být podávána do 2 hodin před nebo 2 hodiny po podání
dasatinibu (viz bod 4.4).


Léčivé látky, jejichž plazmatickou koncentraci může dasatinib měnit
Souběžné použití dasatinibu a substrátu CYP3A4 může zvyšovat působení substrátu CYP3A4. Ve studii
se zdravými subjekty jednorázová dávka 100 mg dasatinibu zvýšila AUC a Cmax simvastatinu, což je
známý substrát CYP3A4, o 20, respektive 37 %. Nelze vyloučit, že po mnohočetných dávkách
dasatinibu je tento efekt větší. Substráty CYP3A4, o nichž je známo, že mají úzký terapeutický index
(např. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil nebo námelové alkaloidy [ergotamin,
dihydroergotamin]), je tedy třeba podávat pacientům užívajícím dasatinib s opatrností (viz bod 4.4).
Údaje in vitro naznačují možné riziko interakcí se substráty CYP2C8, jako jsou glitazony.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen
Pohlavně aktivní muži a ženy ve fertilním věku mají používat během léčby účinné metody antikoncepce.

Těhotenství
Na základě zkušeností u lidí existuje podezření, že dasatinib podávaný během těhotenství způsobuje
kongenitální malformace včetně defektů neurální trubice a má škodlivé farmakologické účinky na plod.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Přípravek Dasatinib Krka se nesmí během těhotenství podávat, pokud klinický stav ženy léčbu
dasatinibem nevyžaduje. Jestliže je přípravek Dasatinib Krka používán v průběhu těhotenství, musí být
pacientka informována o potenciálním riziku pro plod.

Kojení
Informace o vylučování dasatinibu do lidského či zvířecího mateřského mléka jsou
nedostatečné/omezené. Fyzikálně chemické a dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje
o dasatinibu ukazují, že se dasatinib vylučuje do mateřského mléka a že nelze vyloučit riziko pro kojené
dítě.
V průběhu léčby přípravkem Dasatinib Krka se má kojení ukončit.

Fertilita
Ve studiích na zvířatech nebyla fertilita samců a samic potkanů ovlivněna léčbou dasatinibem
(viz bod 5.3). Lékaři a další poskytovatelé zdravotní péče mají poradit pacientům-mužům vhodného
věku o možných účincích přípravku Dasatinib Krka na fertilitu, a toto poradenství může zahrnovat
zvážení možnosti uchování spermatu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Dasatinib Krka má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je třeba
upozornit, že se u nich v průběhu léčby dasatinibem mohou vyskytnout nežádoucí účinky, jako je
například závrať nebo rozmazané vidění. Proto se při řízení dopravních prostředků nebo obsluze strojů
doporučuje opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Níže uvedené údaje odrážejí expozici dasatinibu v monoterapii ve všech dávkách hodnocených
v klinických studiích (n = 2 900), včetně 324 dospělých pacientů s nově diagnostikovanou chronickou
fází CML, 2 388 dospělých pacientů s rezistencí nebo intolerancí na imatinib v chronické nebo pokročilé
fázi CML nebo Ph+ ALL a 188 pediatrických pacientů. U 2 712 dospělých pacientů s chronickou fází
CML, pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL byl medián léčby 19,2 měsíců (rozsah 0 až 93,2 měsíců).

V randomizované studii u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byl medián léčby
přibližně 60 měsíců. U 1 618 dospělých pacientů s chronickou fází CML byl medián léčby 29 měsíců
(rozsah 0 až 92,9 měsíců). U 1 094 dospělých pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL byl

medián léčby 6,2 měsíců (rozsah 0 až 93,2 měsíců). U 188 pacientů v pediatrických studiích byl medián
léčby 26,3 měsíců (rozsah 0 až 99,6 měsíců). V podskupině 130 pediatrických pacientů v chronické fázi
CML léčených dasatinibem byl medián léčby 42,3 měsíců (rozsah 0,1 až 99,6 měsíců).

U většiny pacientů léčených dasatinibem se po určité době objevily nežádoucí účinky. V celkové
populaci 2 712 dospělých pacientů léčených dasatinibem byla léčba kvůli nežádoucím účinkům
ukončena u 520 pacientů (19 %).

Celkový bezpečnostní profil dasatinibu u pediatrické populace s Ph+ CML-CP byl podobný profilu
dospělé populace bez ohledu na lékovou formu s výjimkou, že nebyl hlášen výskyt perikardiálního
výpotku, pleurálního výpotku, plicního edému nebo plicní hypertenze u pediatrické populace.
Ze 130 pediatrických pacientů s CML-CP léčených dasatinibem byly u 2 (1,5 %) zaznamenány
nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
V klinických studiích a postmarketingových zkušenostech s dasatinibem užívaným v monoterapii byly
u pacientů hlášeny následující nežádoucí účinky, kromě laboratorních abnormalit (tabulka 5). Tyto
nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a podle frekvence výskytu. Frekvence
výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); není známo (z dostupných postmarketingových údajů nelze
určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 5: Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Infekce a infestace
Velmi časté infekce (včetně bakteriální, virové, mykotické, nespecifikované)
Časté pneumonie (včetně bakteriálních, virových a mykotických), infekce/zánět horních cest
dýchacích, infekce herpetickými viry (včetně cytomegaloviru - CMV), infekční enterokolitida,
sepse (včetně méně častých případů s fatálními následky)
Není známo reaktivace hepatitidy B
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté myelosuprese (včetně anémie, neutropenie, trombocytopenie)
Časté febrilní neutropenie
Méně časté lymfadenopatie, lymfopenie
Vzácné aplazie erytrocytů
Poruchy imunitního systému
Méně časté hypersenzitivita (včetně erythema nodosum)
Vzácné anafylaktický šok
Endokrinní poruchy
Méně časté hypotyreóza
Vzácné hypertyreóza, tyreoiditida
Poruchy metabolismu a výživy
Časté poruchy chuti k jídlua, hyperurikemie
Méně časté syndrom nádorového rozpadu, dehydratace, hypalbuminemie, hypercholesterolemie
Vzácné diabetes mellitus
Psychiatrické poruchy
Časté deprese, insomnie
Méně časté úzkost, stav zmatenosti, afektivní labilita, snížení libida
Poruchy nervového systému
Velmi časté bolest hlavy
Časté neuropatie (včetně periferní neuropatie), závrať, dysgeusie, somnolence
Méně časté krvácení do CNS*b, synkopa, tremor, amnézie, porucha rovnováhy
Vzácné cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, konvulze, optická neuritida, paralýza VII.
hlavového nervu, demence, ataxie
Poruchy oka

Časté poruchy vidění (zahrnující porušené vidění, rozmazané vidění a sníženou ostrost vidění), suché
oči
Méně časté postižení zraku, konjunktivitida, fotofobie, zvýšené slzení
Poruchy ucha a labyrintu
Časté tinitus
Méně časté ztráta sluchu, vertigo
Srdeční poruchy
Časté městnavé srdeční selhání/srdeční dysfunkce*c, perikardiální výpotek*, arytmie (včetně
tachykardie), palpitace
Méně časté infarkt myokardu (včetně fatálních následků)*, prodloužený QT na elektrokardiogramu*,
perikarditida, ventrikulární arytmie (včetně ventrikulární tachykardie), angina pectoris,
kardiomegalie, abnormální T vlna na elektrokardiogramu, zvýšený troponin
Vzácné cor pulmonale, myokarditida, akutní koronární syndrom, srdeční zástava, prodloužení PR
intervalu na elektrokardiogramu, ischemická choroba srdeční, pleuroperikarditida
Není známo fibrilace síní/síňový flutter
Cévní poruchy
Velmi časté krvácení*d
Časté hypertenze, návaly horka
Méně časté hypotenze, tromboflebitida, trombóza
Vzácné hluboká žilní trombóza, embolie, livedo reticularis
Není známo trombotická mikroangiopatie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté pleurální výpotek*, dyspnoe
Časté plicní edém*, plicní hypertenze*, plicní infiltrace, pneumonitida, kašel
Méně časté plicní arteriální hypertenze, bronchospazmus, astma, chylotorax*
Vzácné plicní embolie, syndrom akutní respirační tísně
Není známo intersticiální plicní onemocnění
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté průjem, zvracení, nauzea, bolest břicha
Časté gastrointestinální krvácení*, kolitida (včetně neutropenní kolitidy), gastritida, zánět sliznic
(včetně mukozitidy/stomatitidy), dyspepsie, abdominální distenze, zácpa, onemocnění měkkých
tkání v dutině ústní
Méně časté pankreatitida (včetně akutní pankreatitidy), vřed v horním gastrointestinálním traktu,
ezofagitida, ascites*, anální fisura, dysfagie, gastroezofageální refluxní choroba
Vzácné gastroenteropatie se ztrátou bílkovin, ileus, anální píštěl
Není známo fatální gastrointestinální krvácení*
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté hepatitida, cholecystitida, cholestáza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté kožní vyrážkae
Časté alopecie, dermatitida (včetně ekzému), pruritus, akné, suchá kůže, urtika, hyperhidróza
Méně časté neutrofilní dermatóza, fotosenzitivita, porucha pigmentace, panikulitida, kožní vřed, bulózní
stavy, poruchy nehtů, syndrom palmoplantární erytrodysestezie, porucha ochlupení
Vzácné leukocytoklastická vaskulitida, kožní fibróza
Není známo Stevensův-Johnsonův syndromf
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté muskuloskeletální bolestg
Časté artralgie, myalgie, svalová slabost, svalová ztuhlost, svalová křeč
Méně časté rabdomyolýza, osteonekróza, zánět svalů, tendinitida, artritida
Vzácné opožděný uzávěr epifýzh, růstová retardaceh
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté renální poškození (včetně renálního selhání), časté močení, proteinurie
Není známo nefrotický syndrom
Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím
Vzácné potrat

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté gynekomastie, porucha menstruace
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté periferní edémi, únava, pyrexie, edém obličejej
Časté astenie, bolest, bolest na hrudi, generalizovaný edém*k, zimnice
Méně časté malátnost, jiný superficiální edéml
Vzácné porucha chůze
Vyšetření
Časté snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti
Méně časté zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi, zvýšená gamaglutamyltransferáza
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Časté kontuze
a Zahrnuje sníženou chuť k jídlu, časný pocit sytosti, zvýšenou chuť k jídlu.
b Zahrnuje krvácení do centrální nervové soustavy, hematom mozku, krvácení do mozku, extradurální
hematom, intrakraniální krvácení, hemoragickou cévní mozkovou příhodu, subarachnoidální krvácení,
subdurální hematom a subdurální krvácení.
c Zahrnuje zvýšený natriuretický peptid v mozku, ventrikulární dysfunkci, levostrannou ventrikulární
dysfunkci, pravostrannou ventrikulární dysfunkci, srdeční selhání, akutní srdeční selhání, chronické srdeční
selhání, městnavé srdeční selhání, kardiomyopatii, městnavou kardiomyopatii, diastolickou dysfunkci,
sníženou ejekční frakci a ventrikulární selhání, levostranné ventrikulární selhání, pravostranné
ventrikulární selhání a ventrikulární hypokinezu.
d Nezahrnuje gastrointestinální krvácení a krvácení do CNS; tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny v třídě
gastrointestinálních poruch a poruch nervového systému.
e Zahrnuje vyrážku po podání léku, erytém, multiformní erytém, erytrózu, exfoliativní vyrážku,
generalizovaný erytém, genitální vyrážku, vyrážku z horka, milium, potničky, pustulózní psoriázu,
vyrážku, erytematózní vyrážku, folikulární vyrážku, generalizovanou vyrážku, makulózní vyrážku,
makulopapulózní vyrážku, papulózní vyrážku, svědivou vyrážku, pustulózní vyrážku, vezikulózní vyrážku,
exfoliaci kůže, iritaci kůže, toxický kožní výsev, vezikulózní urtikarii a vaskulitickou vyrážku.
f Z postmarketingového sledování byly hlášeny jednotlivé případy Stevensova-Johnsonova syndromu.
Nedalo se určit, zdali tyto mukokutánní nežádoucí účinky přímo souvisely s dasatinibem nebo
s konkomitantním léčivým přípravkem.
g Muskuloskeletální bolest hlášená během nebo po přerušení léčby.
h Četnost hlášená v pediatrických studiích jako častá.
i Edém závislý na gravitaci, lokalizovaný edém, periferní edém.
j Zahrnuje edém spojivek, oční edém, otok očí, edém očních víček, edém obličeje, edém rtů, makulózní
edém, edém úst, orbitální edém, periorbitální edém, otok obličeje.
k Hyperhydratace, retence tekutin, gastrointestinální edém, generalizovaný edém, periferní edém, edém,
edém způsobený onemocněním srdce, perirenální efuze, edém po výkonu, viscerální edém.
l Otok genitálu, edém místa incize, edém genitálu, edém penisu, otok penisu, edém skrota, kožní otok, otok
varlete, vulvovaginální otok.
* Další podrobnosti, viz část „Popis vybraných nežádoucích účinků“.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Myelosuprese
Léčba přípravkem Dasatinib Krka se spojuje s anémií, neutropenií a trombocytopenií. Jejich výskyt
nastává dříve a je častější u pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL než u pacientů v chronické
fázi CML (viz bod 4.4).

Krvácení
S lékem spojené nežádoucí účinky krvácení v rozsahu od petechií a epistaxe až po gastrointestinální
krvácení nebo krvácení do CNS stupně 3 nebo 4 byly hlášeny u pacientů užívajících dasatinib (viz bod
4.4).

Retence tekutin
Různé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a perikardiální výpotek s nebo
bez superficiálního edému, mohou být společně označeny jako „retence tekutin“. Ve studii nově
diagnostikované chronické fáze CML byl po minimálním 60měsíčním sledování hlášen nežádoucí

účinek retence tekutin spojený s užíváním dasatinibu včetně pleurálního výpotku (28 %), superficiálního
edému (14 %), plicní hypertenze (5 %), generalizovaného edému (4 %) a perikardiálního výpotku (4 %).
Výskyt městnavého srdečního selhání/srdeční dysfunkce a plicního edému byl hlášen u < 2 % pacientů.
Celkový výskyt pleurálního výpotku (všech stupňů) souvisejícího s léčbou dasatinibem byl v průběhu
času 10 % ve 12 měsících, 14 % ve 24 měsících, 19 % ve 36 měsících, 24 % ve 48 měsících a 28 %
v 60 měsících. Opakující se pleurální výpotek související s léčbou dasatinibem mělo celkem
46 pacientů. Sedmnáct pacientů mělo 2 izolované nežádoucí účinky, 6 mělo 3 nežádoucí účinky,
18 mělo 4 až 8 nežádoucích účinků a 5 mělo > 8 epizod pleurálního výpotku.
Medián do objevení se pleurálního výpotku stupně 1 nebo 2 byl 114 týdnů (rozmezí: 4 až 299 týdnů).
Méně než 10 % pacientů s pleurálním výpotkem mělo těžké pleurální výpotky (stupně 3 nebo 4)
související s léčbou dasatinibem. Medián do prvního výskytu pleurálního výpotku stupně
≥ 3 souvisejícího s léčbou dasatinibem byl 175 týdnů (rozmezí: 114 až 274 týdnů). Medián trvání
pleurálního výpotku (všech stupňů) byl 283 dnů (~ 40 týdnů).
Pleurální výpotek byl obvykle reverzibilní a byl zvládnut přerušením podávání přípravku Dasatinib
Krka a použitím diuretik nebo zavedením dalších vhodných opatření podpůrné léčby (viz body
4.2 a 4.4). Mezi pacienty s pleurálním výpotkem (n = 73), kteří byli léčeni dasatinibem, jich mělo
45 (62 %) přerušenou léčbu a 30 (41 %) pacientům byla snížena dávka. Navíc 34 (47 %) pacientům byla
podávána diuretika, 23 (32 %) kortikosteroidy a 20 (27 %) pacientům byly podávány jak kortikosteroidy,
tak diuretika. Devět (12 %) pacientů podstoupilo odstranění tekutiny z pohrudniční dutiny
(thorakotomie).
Šest % pacientů léčených dasatinibem ukončilo léčbu z důvodu výskytu pleurálního výpotku
souvisejícího s léčbou. Výskyt pleurálního výpotku nezhoršil u pacientů schopnost dosahovat odpovědi.
Mezi pacienty s pleurálním výpotkem léčenými dasatinibem dosáhlo 96 % cCCyR, 82 % dosáhlo MMR
a 50 % dosáhlo MR4.5 navzdory ukončení dávkování nebo upravení dávky.
Další informace o pacientech s chronickou fází CML a pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL viz bod
4.4.
U pacientů s pleurálním výpotkem byly hlášeny případy chylotoraxu. Některé případy chylotoraxu
vymizely po vysazení dasatinibu, přerušení léčby nebo snížení dávky, ale většina případů vyžadovala
také přídatnou léčbu.

Plicní arteriální hypertenze (PAH)
V souvislosti s vystavením dasatinibu byla hlášena PAH (prekapilární plicní arteriální hypertenze
potvrzená pravostrannou srdeční katetrizací). V těchto případech byla PAH hlášena po zahájení léčby
dasatinibem i během léčby trvající déle než 1 rok. Pacienti s PAH, o kterých bylo referováno během
léčby dasatinibem, často užívali konkomitantní léčivé přípravky nebo měli, kromě základní malignity,
další onemocnění. U pacientů s PAH bylo po ukončení terapie dasatinibem pozorováno zlepšení
hemodynamických a klinických parametrů.

Prodloužení QT
Ve fázi III studie u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML měl po minimálním
12měsíčním sledování 1 pacient (< 1 %) léčený dasatinibem QTcF > 500 msec (viz bod 4.4). Po
minimálním 60měsíčním sledování nebyli hlášení další pacienti, kteří by měli QTcF > 500 msec.
V pěti klinických studiích fáze II u pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem bylo
před zahájením a během léčby opakovaně prováděno EKG v předem stanovených časových intervalech.
Výsledky 865 pacientů užívajících dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně byly hodnoceny centrálně.
Interval QT byl korigován podle srdeční frekvence pomocí Fridericiovy metody. Ve všech časových
intervalech po užití dávky v den 8 byly průměrné změny oproti výchozí hodnotě intervalu QTcF 6 msec při související horní mezi 95% intervalu spolehlivosti < 7 msec. Z 2 182 pacientů s rezistencí či
intolerancí k předchozí léčbě imatinibem, kteří byli v klinických studiích léčeni dasatinibem, bylo u (1 %) pacientů hlášeno prodloužení QTc jako nežádoucí účinek. U 21 pacientů (1 %) se prodloužil QTcF
na > 500 msec (viz bod 4.4).

Kardiální nežádoucí účinky
U pacientů s rizikovými faktory nebo se srdečním onemocněním v anamnéze mají být pečlivě
monitorovány známky nebo symptomy srdeční dysfunkce, vyhodnoceny a vhodně léčeny (viz bod 4.4).

Reaktivace hepatitidy B

V souvislosti s tyrosinkinázou BCR-ABL byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy
vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo
k úmrtí pacienta (viz bod 4.4).

Ve studii optimalizace dávkování fáze III u pacientů s CML v chronické fázi s rezistencí nebo intolerancí
na předchozí léčbu imatinibem (medián trvání léčby 30 měsíců) byla incidence výskytu pleurálního
výpotku a městnavého srdečního selhání/srdeční dysfunkce nižší u pacientů léčených dasatinibem
v dávce 100 mg jednou denně, než u pacientů léčených dasatinibem v dávce 70 mg dvakrát denně.
Také myelosuprese byla méně často hlášena v léčebné skupině při dávce 100 mg jednou denně (viz
Abnormality laboratorních hodnot níže). Medián trvání léčby ve skupině 100 mg jednou denně byl
37 měsíců (rozmezí 1–91 měsíců). Celkový výskyt vybraných nežádoucích účinků, které byly hlášeny
při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně, je uveden v tabulce 6a.

Tabulka 6a: Vybrané nežádoucí účinky hlášené ve studii optimalizace dávkování fáze
(chronická fáze CML s intolerancí nebo rezistencí na imatinib)a
Minimální 2leté sledování Minimální 5leté sledování Minimální 7leté
sledování
Všechny
stupně
Stupně 3/4 Všechny
stupně
Stupně 3/4 Všechny
stupně
Stupně Preferovaný termín Procento (%) pacientů
Průjem
Retence tekutin
Superficiální edém
Pleurální výpotek
Generalizovaný edém
Perikardiální výpotek
Plicní hypertenze
Krvácení
Gastrointestinální krvácení
a Výsledky studie optimalizace dávkování fáze 3 hlášené u populace (n = 165) při doporučené zahajovací
dávce 100 mg jednou denně.

Ve studii fáze III optimalizace dávkování u pacientů s pokročilou fází CML a Ph+ ALL byl medián
trvání léčby 14 měsíců u akcelerované fáze CML, 3 měsíce u myeloidní blastické fáze CML, 4 měsíce
u lymfoidní blastické fáze CML a 3 měsíce u Ph+ ALL. Vybrané nežádoucí účinky, které byly hlášeny
při doporučené zahajovací dávce 140 mg jednou denně jsou uvedeny v tabulce 6b. Rovněž byl studován
léčebný režim 70 mg dvakrát denně. Režim 140 mg jednou denně prokázal srovnatelný profil účinku
s režimem 70 mg dvakrát denně, ovšem příznivější bezpečnostní profil.

Tabulka 6b: Vybrané nežádoucí účinky hlášené během studie optimalizace dávkování fáze III:
Pokročilá fáze CML a Ph+ ALLa
140 mg jednou denně n = Všechny stupně Stupně Preferovaný termín Procento (%) pacientů
Průjem
Retence tekutin
Superficiální edém
Pleurální výpotek
Generalizovaný edém
Městnavé srdeční
selhání/srdeční dysfunkceb
Perikardiální výpotek
Plicní edém
Krvácení

<

Gastroinstestinální krvácení 8 a Výsledky hlášené ze studie optimalizace dávkování fáze 3 u populace (n = 304) při doporučené zahajovací
dávce 140 mg jednou denně ve 2letém sledování po skončení studie.
b Zahrnuje ventrikulární dysfunkci, srdeční selhání, městnavé srdeční selhání, kardiomyopatii, městnavou
kardiomyopatii, diastolickou dysfunkci, sníženou ejekční frakci a ventrikulární selhání.

Dále byly provedeny dvě studie u celkem 161 pediatrických pacientů s Ph+ ALL, ve kterých se dasatinib
podával v kombinaci s chemoterapií. V pivotní studii byl u 106 pediatrických pacientů podáván
dasatinib v kombinaci s chemoterapií v režimu kontinuálního dávkování. V podpůrné studii
z 55 pediatrických pacientů 35 užívalo dasatinib v kombinaci s chemoterapií v přerušovaném
dávkovacím režimu (dva týdny léčby následované jedno až dvoutýdenním přerušením) a 20 pacientů
užívalo dasatinib v kombinaci s chemoterapií v režimu kontinuálního dávkování. Ve skupině
126 pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených dasatinibem v režimu kontinuálního dávkování byl
medián trvání léčby 23,6 měsíce (rozmezí 1,4 až 33 měsíců).

Ze 126 pediatrických pacientů s Ph+ ALL v kontinuálním dávkovacím režimu zaznamenali 2 pacienti
(1,6 %) nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby. Nežádoucí účinky hlášené v těchto dvou
pediatrických studiích s frekvencí > 10 % u pacientů s kontinuálním dávkovacím režimem jsou uvedeny
v tabulce 7. Poznámka: pleurální výpotek byl hlášen u 7 pacientů (5,6 %) v této skupině, a proto není
zahrnutý do tabulky.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky hlášené u ≥ 10 % pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených
dasatinibem v kontinuálním dávkovacím režimu v kombinaci s chemoterapií
(n = 126)a
Procento (%) pacientů
Nežádoucí účinky Všechny stupně Stupně Febrilní neutropenie 27,0 26,Nauzea 20,6 5,Zvracení 20,6 4,Bolest břicha 14,3 3,Průjem 12,7 4,Horečka 12,7 5,Bolest hlavy 11,1 4,Snížená chuť k jídlu 10,3 4,Únava 10,3 a V pivotní studii bylo celkem 106 pacientů, 24 dostávalo alespoň jednou prášek pro perorální suspenzi,
z nichž 8 dostalo výhradně prášek pro perorální suspenzi.

Abnormality laboratorních hodnot
Hematologie
Ve studii fáze III s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byly po minimálně 12měsíčním
sledování u pacientů užívajících dasatinib hlášeny laboratorní abnormality stupně 3 nebo 4: neutropenie
(21 %), trombocytopenie (19 %) a anémie (10 %). Celkový výskyt po minimálně 60měsíčním sledování
byl 29 % u neutropenie, 22 % u trombocytopenie a 13 % u anémie

U pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML užívajících dasatinib, u kterých se objevila
myelosuprese stupně 3 nebo 4, se stav po minimálně 12měsíčním sledování zpravidla zlepšil po krátkém
přerušení a/nebo po snížení dávky léku a permanentní přerušení léčby nastalo u 1,6 % pacientů.
Po minimálně 60měsíčním sledování činil celkový výskyt trvalého přerušení z důvodu myelosuprese
stupně 3 nebo 4 2,3 %.

U pacientů s CML s rezistencí či intolerancí na předchozí léčbu imatinibem byly cytopenie
(trombocytopenie, neutropenie a anémie) pravidelným nálezem. Výskyt cytopenií však zcela zřejmě
závisel také na stadiu nemoci. Frekvence hematologických abnormalit stupně 3 a 4 je uvedena
v tabulce 8.


Tabulka 8: Hematologické laboratorní abnormality stupně 3/4 dle CTC v klinických studiích
u pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibema

Chronická fáze
(n = 165)b
Akcelerovaná
fáze
(n = 157)c
Myeloidní
blastická fáze
(n = 74)c
Lymfoidní
blastická fáze
a Ph+ ALL
(n = 168)c
Procento (%) pacientů
Hematologické parametry
Neutropenie 36 58 77 Trombocytopenie 23 63 78 Anémie 13 47 74 a Výsledky hlášené ze studie optimalizace dávkování fáze 3 ve 2letém sledování.
b Výsledky studie CA180-034 při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně.
c Výsledky studie CA180-035 při doporučené zahajovací dávce 140 mg jednou denně.
Stupně dle CTC: neutropenie (stupeň 3 ≥ 0,5 – < 1,0 × 109/l, stupeň 4 < 0,5 × 109/l); trombocytopenie
(stupeň 3 ≥ 25 – < 50 × 109/l, stupeň 4 < 25 × 109/l); anémie (hemoglobin stupeň 3 ≥ 65 – < 80 g/l, stupeň
< 65 g/l).

Kumulativní výskyt cytopenie stupně 3 nebo 4 ve skupině pacientů léčených dávkou 100 mg jednou
denně byly podobné po 2 a 5 letech včetně: neutropenie (35 % vs. 36 %), trombocytopenie (23 % vs.
24 %) a anémie (13 % vs. 13 %).
U pacientů, které postihla myelosuprese stupně 3 nebo 4, obvykle došlo po krátkém vysazení léku a/nebo
snížení dávky ke zlepšení, přičemž k trvalému ukončení léčby bylo nutné přistoupit u 5 % pacientů.
Většina pacientů pokračovala v léčbě bez dalších známek myelosuprese.

Biochemie
Ve studii s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byla po minimálně 12měsíčním sledování
u 4 % pacientů užívajících dasatinib hlášena hypofosfatemie stupně 3 nebo 4, u ≤ 1 % pacientů bylo
hlášeno zvýšení aminotransferáz, kreatininu a bilirubinu stupně 3 nebo 4. Celkový výskyt po minimálně
60měsíčním sledování byl 7 % u hypofosfatemie stupně 3 nebo 4, 1 % zvýšení kreatininu a bilirubinu
stupně 3 nebo 4 a zvýšení aminotransferáz stupně 3 nebo 4 zůstalo na 1 %. Kvůli těmto biochemickým
laboratorním parametrům nedošlo k žádnému přerušení léčby dasatinibem.

Dvouleté sledování
Zvýšení aminotransferáz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 bylo hlášeno u 1 % pacientů v chronické fázi
CML (s rezistencí či intolerancí na imatinib), přičemž zvýšení těchto hodnot bylo hlášeno s vyšší
četností 1 až 7 % u pacientů s pokročilou fází CML a Ph+ ALL. Obvykle to bylo léčeno snížením dávky
nebo přerušením léčby. Ve fázi III studie optimalizace dávkování u chronické fáze CML bylo zvýšení
aminotransferáz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 hlášeno u ≤ 1 % pacientů s podobně nízkou incidencí
ve čtyřech léčebných skupinách. Ve fázi III studie optimalizace dávkování u pokročilé fáze CML
a Ph+ ALL bylo zvýšení aminotransferáz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 hlášeno u 1 % až 5 % pacientů
napříč léčebnými skupinami.

U přibližně 5 % pacientů léčených dasatinibem, kteří měli normální výchozí hodnoty, došlo v určitém
okamžiku v průběhu studie k přechodné hypokalcemii stupně 3 nebo 4. Obecně nebyl zjištěn žádný
vztah mezi sníženou hladinou kalcia a klinickými symptomy. Pacienti, u nichž se vyvinula
hypokalcemie stupně 3 nebo 4, se často zlepšili při perorální suplementaci kalcia.
Hypokalcemie, hypokalemie a hypofosfatemie stupně 3 nebo 4 byly hlášeny u pacientů ve všech fázích
CML, avšak se zvyšující se četností byly hlášeny u pacientů s myeloidní nebo lymfoidní blastickou fází
CML a Ph+ ALL. Zvýšení hladiny kreatininu stupně 3 nebo 4 bylo hlášeno u < 1 % pacientů v chronické
fázi CML a častěji bylo hlášeno u 1 až 4 % pacientů v pokročilé fázi CML.

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil dasatinibu podávaného jako monoterapie u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP

byl srovnatelný s bezpečnostním profilem u dospělých. Bezpečnostní profil dasatinibu podávaného
v kombinaci s chemoterapií u pediatrických pacientů s Ph+ ALL byl shodný se známým bezpečnostním
profilem dasatinibu u dospělých a s očekávanými nežádoucími účinky chemoterapie, s výjimkou nižšího
výskytu pleurálního výpotku u pediatrických pacientů ve srovnání s dospělými.

V pediatrických studiích CML byl výskyt laboratorních abnormalit v souladu se známým profilem
laboratorních parametrů u dospělých.

V pediatrických studiích s ALL byl výskyt laboratorních abnormalit shodný se známým profilem
laboratorních parametrů u dospělých v kontextu pacienta s akutní leukemií, který dostával základní
chemoterapeutický režim.

Zvláštní populace
I když byl bezpečnostní profil dasatinibu u starších pacientů obdobný tomu v populaci mladší, u pacientů
ve věku ≥ 65 let byly více hlášeny časté nežádoucí účinky jako únava, pleurální výpotek, dyspnoe, kašel,
krvácení v dolní části zažívacího traktu a porucha chuti k jídlu a méně často hlášené nežádoucí účinky
jako břišní distenze, závrať, perikardiální výpotek, městnavé srdeční selhání a snížení tělesné hmotnosti,
a proto mají být monitorováni pozorněji (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Zkušenost s předávkováním dasatinibem během klinických studií je limitována na ojedinělé případy.
Nejvyšší předávkování 280 mg za den po dobu jednoho týdne bylo hlášeno u dvou pacientů a u obou se
objevil významně nízký počet trombocytů. Vzhledem k tomu, že dasatinib je spojený s myelosupresí
stupně 3 nebo 4 (viz bod 4.4), pacienti, kteří užijí vyšší než doporučenou dávku, mají být důkladně
monitorováni kvůli myelosupresi a mají dostat vhodnou podpůrnou léčbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EA
Farmakodynamika
Dasatinib inhibuje aktivitu BCR-ABL kinázy a kináz ze skupiny SRC, jakož i řady dalších vybraných
onkogenních kináz včetně c-KIT, kináz efrinového (EPH) receptoru PDGFβ. Dasatinib je silný
subnanomolární inhibitor BCR-ABL kinázy s účinností při koncentraci 0,6–0,8 nM. Váže se jak na
neaktivní, tak i na aktivní konformaci enzymu BCR-ABL.

Mechanismus účinku
In vitro je dasatinib účinný v liniích leukemických buněk představujících varianty nemoci citlivé
i rezistentní na imatinib. Tyto neklinické studie ukazují, že dasatinib dokáže překonat rezistenci na
imatinib vyplývající z BCR-ABL overexprese, doménových mutací BCR-ABL kinázy, aktivace
alternativních signálních drah zahrnujících kinázy ze skupiny SRC (LYN, HCK) a overexprese genu
multilékové rezistence. Kromě toho dasatinib inhibuje kinázy ze skupiny SRC při subnanomolární
koncentraci.


In vivo při separátních experimentech s použitím myších modelů CML zabránil dasatinib progresi
chronické CML do blastické fáze a prodloužil přežití myší nesoucích buněčné linie CML derivované od
pacientů a rostoucí na různých místech včetně centrálního nervového systému.

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve studii fáze I byly pozorovány hematologické i cytogenetické odpovědi ve všech fázích CML
a Ph+ ALL u prvních 84 pacientů, kteří byli léčeni a dále sledováni po dobu 27 měsíců. Odpovědi byly
trvalé ve všech fázích CML i Ph+ ALL.

Byly provedeny čtyři jednoramenné nekontrolované otevřené klinické studie fáze II, jejichž cílem bylo
stanovit bezpečnost a účinnost dasatinibu u pacientů s CML v chronické, akcelerované nebo myeloidní
blastické fázi, kteří byli rezistentní nebo intolerantní k imatinibu. Jedna randomizovaná nekomparativní
studie byla provedena u pacientů v chronické fázi, u nichž selhala počáteční léčba imatinibem v dávce
400 nebo 600 mg. Zahajovací dávka dasatinibu byla 70 mg dvakrát denně. Změny dávkování byly
povoleny za účelem zlepšení účinku nebo řešení toxicity (viz bod 4.2).

Byly provedeny dvě randomizované otevřené klinické studie fáze III s cílem zhodnotit účinnost
dasatinibu podávaného jednou denně ve srovnání s dasatinibem podávaným dvakrát denně. Dále pak
byla provedena jedna otevřená randomizovaná srovnávací studie fáze III u dospělých pacientů, kterým
byla nově diagnostikována chronická fáze CML.

Účinnost dasatinibu je založena na četnosti hematologických a cytogenetických odpovědí.
Stálost odpovědi a odhadovaný výskyt přežití poskytují další důkazy klinického prospěchu dasatinibu.

Ve studiích bylo celkem hodnoceno 2 712 pacientů, z nichž 23 % bylo ve věku ≥ 65 let a 5 % ve věku
≥ 75 let.

Chronická fáze CML - nově diagnostikovaná
Mezinárodní otevřená multicentrická randomizovaná komparativní studie fáze III byla provedena
u dospělých pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML. Pacienti byli randomizováni buď
do skupiny s dasatinibem 100 mg jednou denně, nebo imatinibem 400 mg jednou denně. Primárním
cílovým parametrem účinnosti byl výskyt potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi (cCCyR) za
12 měsíců. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly dobu cCCyR (měření doby trvání
odpovědi), dobu k dosažení cCCyR, výskyt velké molekulární odpovědi (MMR), dobu k dosažení
MMR, přežití bez další progrese (PFS) a celkové přežití (OS). Ostatní relevantní výsledky účinnosti
zahrnovaly výskyt CCyR a výskyt celkové molekulární odpovědi (CMR). Studie pokračuje.

Celkem 519 pacientů bylo randomizováno do léčené skupiny: 259 s dasatinibem a 260 s imatinibem.
Základní charakteristiky obou skupin byly vyvážené s ohledem na věk (medián 46 let pro skupinu
s dasatinibem, resp. 49 pro skupinu s imatinibem; s 10 %, resp. 11 % pacientů ve věku ≥ 65 let), pohlaví
(ženy 44 %, resp. 37 %) a rasu (bělošská 51 %, resp. 55 %; asijská 43 %, resp. 37 %). Před zahájením
léčby bylo v obou skupinách rozložení Hasfordova indexu obdobné (nízké riziko: 33 % ve skupině
dasatinib, resp. 34 % ve skupině imatinib; střední riziko: 48 %, resp. 47 %; vysoké riziko 19 %,
resp. 19 %).
Minimální doba sledování byla 12 měsíců, 85 % pacientů randomizovaných do skupiny dasatinib a 81 %
ze skupiny imatinib bylo léčeno léčbou první volby.
Přerušení léčby během 12 měsíců v důsledku progrese onemocnění nastalo u 3 % pacientů ze skupiny
léčené dasatinibem a u 5 % pacientů léčených imatinibem.

Po minimálním 60měsíčním sledování bylo stále léčeno léčbou první volby 60 % pacientů
randomizovaných do skupiny s dasatinibem a 63 % pacientů randomizovaných do skupiny
s imatinibem. Přerušení léčby během 60 měsíců v důsledku progrese onemocnění nastalo u 11 %
pacientů léčených dasatinibem a u 14 % pacientů léčených imatinibem.

Výsledky účinnosti znázorňuje tabulka 9. Statisticky významně větší část pacientů ve skupině dasatinibu
dosáhla potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi (cCCyR) ve srovnání s pacienty ve skupině
imatinibu během 12 měsíců léčby. Účinnost dasatinibu byla konzistentní napříč různými podskupinami,

které zahrnovaly rozdělení podle věku, pohlaví a Hasfordova indexu před zahájením léčby.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti ze studie fáze 3 u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou
fází CML
Dasatinib
n = Imatinib
n = p-hodnota
Odpověď (95% CI)
Cytogenetická odpověď
ve 12 měsících
cCCyRa
CCyRb
ve 24 měsících
cCCyRa
CCyRb
v 36 měsících
cCCyRa
CCyRb
v 48 měsících
cCCyRa
CCyRb
v 60 měsících
cCCyRa
CCyRb

76,8 % (71,2–81,8)
85,3 % (80,4–89,4)

66,2 % (60,1–71,9)
73,5 % (67,7–78,7)

p < 0,007*
–

80,3 %
87,3 %

74,2 %
82,3 %

–
–

82,6%
88,0%

77,3%
83,5%

–
–

82,6 %
87,6 %

78,5 %
83,8 %

–
–

83,0 %
88,0 %

78,5 %
83,8 %

–
–
Velká molekulární odpověďc
12 měsíců 52,1 % (45,9–58,3) 33,8 % (28,1–39,9) p < 0,00003*
24 měsíců 64,5 % (58,3–70,3) 50 % (43,8–56,2) ⎯
36 měsíců 69,1 % (63,1–74,7) 56,2 % (49,9–62,3) ⎯
48 měsíců 75,7 % (70,0–80,8) 62,7 % (56,5–68,6) ⎯
60 měsíců 76,4 % (70,8–81,5) 64,2 % (58,1–70,1) p = 0,
Poměr rizika (Hazard
Ratio = HR) ve měsících (99,99% CI)

Doba k dosažení cCCyR 1,55 (1,0–2,3) p < 0,0001*
Doba k dosažení MMR 2,01 (1,2–3,4) p < 0,0001*
Doba trvání cCCyR 0,7 (0,4–1,4) p < 0, ve 24 měsících (95% CI)
Doba k dosažení cCCyR 1,49 (1,22–1,82) –
Doba k dosažení MMR 1,69 (1,34–2,12) –
Doba trvání cCCyR 0,77 (0,55–1,10)
ve 36 měsících (95% CI)
–
Doba k dosažení cCCyR 1,48 (1,22–1,80) –
Doba k dosažení MMR
Doba trvání cCCyR

Doba k dosažení cCCyR
Doba k dosažení MMR
1,59 (1,28–1,99)
0,77 (0,53–1,11)
ve 48 měsících (95% CI)
1,45 (1,20–1,77)
1,55 (1,26–1,91)
–
–

–
–
–

Doba trvání cCCyR

Doba k dosažení cCCyR
Doba k dosažení MMR
Doba trvání cCCyR
0,81 (0,56–1,17)
v 60 měsících (95% CI)
1,46 (1,20–1,77)
1,54 (1,25–1,89)
0,79 (0,55–1,13)

p = 0,p < 0,p = 0,a Potvrzená kompletní cytogenetická odpověď (cCCyR) je definována jako odpověď zaznamenaná ve dvou po
sobě jdoucích vyšetřeních (v rozmezí alespoň 28 dní).
b Kompletní cytogenetická odpověď (CCyR) je založena na jednom cytogenetickém vyšetření kostní dřeně.
c Velká molekulární odpověď (v jakékoliv době) byla definovaná jako hladina transkriptů BCR-ABL ≤ 0,1 %
na mezinárodně uznávané škále stanovená metodou RQ-PCR ve vzorku periferní krve. Uvedeny jsou
kumulativní výskyty reprezentující minimální sledování ke specifickému časovému ohraničení.
* Nastaveno pro Hasfordův index a označuje statistickou významnost na dané hladině statistické významnosti.
CI = interval spolehlivosti

Po 60měsíčním sledování medián k dosažení cCCyR byl 3,1 měsíce ve skupině dasatinibu a 5,8 měsíců
ve skupině imatinibu u pacientů, u nichž došlo k potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi. Medián
k dosažení MMR po 60měsíčním sledování byl 9,3 měsíce ve skupině dasatinibu a 15,0 měsíce ve
skupině imatinibu u pacientů s MMR. Tyto výsledky jsou v souladu s pozorovanými výsledky ve 12, a 36 měsících.

Doba do dosažení velké molekulární odpovědi (MMR) je zobrazena graficky na obrázku 1. Doba do
dosažení MMR byla konzistentně kratší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty
léčenými imatinibem

Obrázek 1: Odhad doby do dosažení velké molekulární odpovědi (MMR) podle Kaplana-Meiera


__ Dasatinib ------ Imatinib
Cenzorováno Cenzorováno

SKUPINA #ODPOVÍDAJÍCÍ/#RANDOMIZOVANÍ POMĚR RIZKA (95% CI)
Dasatinib 198/259
Imatinib 167/260
Dasatinib vs. imatinib 1,54 (1,25–1,89)

Výskyt cCCyR ve 3 měsících (54 % ve skupině dasatinib, resp. 30 % ve skupině imatinib), 6 měsících
PODÍL ODPOVÍDAJÍCÍCH

MĚSÍCE

(70 %, resp. 56 %), 9 měsících (75 %, resp. 63 %), 24 měsících (80 % resp. 74 %), 36 měsících
(83 % resp. 77 %), 48 měsících (83 % resp. 79 %) a 60 měsících (83 % resp. 79 %) byl v souladu s
primárním cílovým parametrem účinnosti. Výskyt MMR ve 3 měsících (8 % pro skupinu dasatinib, resp.
0,4 % pro skupinu imatinib), 6 měsících (27 %, resp. 8 %), 9 měsících (39 %, resp. 18 %), 12 měsících
(46 %, resp. 28 %), 24 měsících (64 % resp. 46 %), 36 měsících (67 % resp. 55 %), 48 měsících
(73 % resp. 60 %) a 60 měsících (76 % resp. 64 %) byl také v souladu s primárním cílovým parametrem
účinnosti.

Hodnoty MMR v konkrétních časových bodech jsou zobrazeny graficky na obrázku 2. Hodnoty MMR
byly konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty léčenými imatinibem.

Obrázek 2: Hodnoty MMR v průběhu času – Všichni radnomizovaní pacienti ve studii fáze u nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML

počet měsíců od randomizace

n
______ Dasatinib 100 mg jednou denně --------- Imatinib 400 mg jednou denně
Podíl pacientů, kteří dosáhli hladiny transkriptů BCR-ABL ≤ 0,01 % (4log snížení) v jakékoli době, byl
vyšší ve skupině dasatinibu v porovnání se skupinou imatinibu (54,1 % versus 45 %). Podíl pacientů,
kteří dosáhli hladiny transkriptů BCR-ABL ≤ 0,0032 % (4,5log snížení) v jakékoli době, byl vyšší ve
skupině dasatinibu oproti skupině imatinibu (44 % versus 34 %).

Hodnoty MR4,5 v průběhu času jsou zobrazeny graficky na obrázku 3. Hodnoty MR4,5 byly
konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty léčenými imatinibem.

Obrázek 3: Hodnoty MR4,5 v průběhu času – Všichni radnomizovaní pacienti ve studii fáze u nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML
Ve 4. roce
73 %, p < 0,V 5. roce
76 %, p < 0,Ve 2. roce
64 %, p < 0,Ve 3. roce
67 %, p< 0,V 1. roce
46 %, p <.0,%
s MMR





počet měsíců od randomizace

n

______ Dasatinib 100 mg jednou denně
--------- Imatinib 400 mg jednou denně
Výskyt MMR v jakékoli době u každé rizikové skupiny stanovený podle Hasfordova indexu byl vyšší
ve skupině dasatinibu ve srovnání se skupinou imatinibu (nízké riziko: 90 %, resp. 69 %; střední
riziko: 71 %, resp. 65 %; vysoké riziko: 67 %, resp. 54 %).

V další analýze dosáhlo časné molekulární odpovědi (definované jako hladina BCR-ABL ≤ 10 % ve
měsících) více pacientů ve skupině dasatinibu (84 %) oproti skupině imatinibu (64 %). Pacienti
s časnou molekulární odpovědí měli nižší riziko transformace, vyšší míru přežití bez progrese (PFS)
a vyšší míru celkového přežití (OS), viz tabulka 10.

Tabulka 10: Pacienti ve skupině dasatinibu s BCR-ABL ≤ 10 % a > 10 % ve 3 měsících

Dasatinib n = Pacienti s BCR-ABL ≤ 10 %
ve 3 měsících
Pacienti s BCR-ABL > 10 %
ve 3 měsících
Počet pacientů (%)
Transformace u pacientů za 60 měsíců,
n/n (%)
Podíl pacientů přežívajících bez
progrese (PFS) za 60 měsíců (95% CI)
Podíl celkově přežívajících pacientů
(OS) za 60 měsíců (95% CI)
198 (84,3)
6/198 (3,0)

92,0 % (89,6; 95,2)

93,8 % (89,3; 96,4)
37 (15,7)
5/37 (13,5)

73,8 % (52,0; 86,8)

80,6 % (63,5; 90,2)

Hodnoty OS v konkrétních časových bodech jsou zobrazeny graficky na obrázku 4. Míra OS byla
konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem, kteří dosáhli BCR-ABL úrovně ≤ 10 % po třech
měsících léčby, než u pacientů, kteří této úrovně nedosáhli.


%
s MMR
V 5. roce 42 %, p < 0,Ve 4. roce
34 %, p < 0,Ve 3. roce
24 %, p <.0,V 1. roce
%, p < 0,Ve 2. roce
19 %, p < 0,
Obrázek 4: „Landmarkový graf" celkového přežití u dasatinibu při BCR-ABL úrovni (≤ 10 %
nebo > 10 %) po 3 měsících léčby ve studii fáze 3 u nově diagnostikovaných pacientů
s chronickou fází CML

MĚSÍCE

Rizikoví pacienti
≤ 10 % 198 198 197 196 195 193 193 191 191 190 188 187 > 10 % 37 37 37 35 34 34 34 33 33 31 30 29
≤ 10 % 184 182 181 180 179 179 177 171 96 54 29 3 > 10 % 29 28 28 28 27 27 27 26 15 10 6 0
≤ 10 % ------ >10 %
cenzorováno cenzorováno

SKUPINA #ÚMRTÍ/#Land
pacient
MEDIÁN (95% CI) POMĚR RIZIKA
(95% CI)
≤ 10 % 14/198 .(. - .)
> 10 % 8/37 .(. - .)
0,29 (0,12–0,69)


Progrese onemocnění byla definována jako zvýšení počtu bílých krvinek navzdory odpovídající
terapii, ztráta kompletní hematologické odpovědi (CHR), částečná ztráta CyR nebo CCyR, progrese
do akcelerované fáze nebo blastické krize, nebo úmrtí. Odhadovaný podíl pacientů přežívajících bez
progrese (PFS) 60 měsíců byl 88,9 % (CI: 84–92,4 %) jak u skupiny dasatinibu, tak imatinibu.
V 60 měsících přechod do akcelerované fáze nebo do blastické fáze nastal u méně pacientů léčených
dasatinibem (n = 8;3 %) než u pacientů léčených imatinibem (n = 15; 5,8 %). Odhadované procento
přežití po 60 měsících bylo 90,9 % (CI: 86,6–93,8 %) u pacientů léčených dasatinibem a 89,6 % (CI:
85,2–92,8 %) u pacientů léčených imatinibem. Nevyskytl se žádný rozdíl mezi OS (HR 1,01, 95%
CI: 0,58–1,73, p = 0,9800) a PFS (HR 1,00, 95% CI: 0,58–1,72, p = 0,9998) u dasatinibu a imatinibu.

U pacientů, u nichž byla hlášena progrese onemocnění nebo ukončení léčby dasatinibem nebo
imatinibem, byla sekvence BCR-ABL provedena u těch pacientů, kde byly k dispozici krevní vzorky.
Výskyt mutací pozorovaný v obou léčených skupinách byl podobný. Mezi pacienty léčenými
dasatinibem byly zjištěny mutace T315I, F317I/L a V299L. Spektrum mutací zjištěné ve skupině
léčené imatinibem bylo odlišné. Na základě údajů in vitro se dasatinib nejevil účinný proti mutaci
T315I.

Chronická fáze CML - rezistence a intolerance k předchozí léčbě imatinibem
Byly provedeny dvě klinické studie u pacientů rezistentních k imatinibu nebo intolerantních
k imatinibu; primárním cílovým parametrem účinnosti byla v těchto studiích velká cytogenetická
odpověď (MCyR).

Studie Otevřená randomizovaná nekomparativní multicentrická studie byla provedena u pacientů, u nichž
selhala předchozí léčba imatinibem v dávce 400 nebo 600 mg. Pacienti byli randomizováni (2:1) buď
PODDÍL PŘEŽIVŠÍCH


do skupiny dasatinibu (70 mg dvakrát denně), nebo imatinibu (400 mg dvakrát denně). Přeřazení do
alternativní léčebné skupiny bylo povoleno, jestliže pacient vykazoval známky progrese nemoci nebo
intoleranci, kterou nebylo možné zvládnout úpravou dávkování. Primárním cílovým parametrem byla
velká cytogenetická odpověď (MCyR) za 12 týdnů. K dispozici jsou výsledky u 150 pacientů:
101 bylo randomizováno do skupiny s dasatinibem a 49 do skupiny s imatinibem (všichni rezistentní
na imatinib). Medián doby od diagnózy do randomizace byl 64 měsíců ve skupině s dasatinibem
a 52 měsíců ve skupině s imatinibem.
Všichni pacienti podstoupili extenzivní předléčení. Předchozí kompletní hematologická odpověď
(CHR) na imatinib byla dosažena u 93 % z celkové populace pacientů. Předchozí velká cytogenetická
odpověď (MCyR) na imatinib byla dosažena u 28 % pacientů ve skupině dasatinibu a u 29 % pacientů
ve skupině imatinibu.
Medián léčby byl 23 měsíce u dasatinibu (přičemž 44 % pacientů je doposud léčeno po dobu
> 24 měsíců) a 3 měsíce u imatinibu (přičemž 10 % pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců).
Ve skupině s dasatinibem dosáhlo kompletní hematologickou odpověď (CHR) před přeřazením
(cross-over) 93 % pacientů a ve skupině s imatinibem dosáhlo kompletní hematologickou odpověď
(CHR) před přeřazením 82 % pacientů.

V průběhu 3 měsíců, došlo k velké cytogenetické odpovědi (MCyR) častěji ve skupině s dasatinibem
(36 %) než ve skupině s imatinibem (29 %), přičemž u 22 % pacientů ve skupině s dasatinibem byla
hlášena kompletní cytogenetická odpověď (CCyR), zatímco ve skupině s imatinibem byla kompletní
cytogenetická odpověď (CCyR) dosažena pouze u 8 % pacientů. Při delší léčbě a následném sledování
(medián 24 měsíců), byla MCyR dosažena u 53 % pacientů léčených dasatinibem (CCyR u 44 %)
a u 33 % pacientů léčených imatinibem (CCyR u 18 %) před přeřazením do druhé léčebné skupiny.
Z pacientů, kteří byli před zařazením do studie léčeni imatinibem v dávce 400 mg, dosáhlo MCyR
61 % pacientů v rameni s dasatinibem a 50 % v rameni s imatinibem.
Podle Kaplan-Meierových odhadů byl podíl pacientů, u kterých se MCyR udržela 1 rok,
92 % (95% CI: [85–100 %]) u dasatinibu (CCyR 97 %, 95% CI: [92–100 %]) a 74 % (95% CI: [100 %]) u imatinibu (CCyR 100 %). Podíl pacientů, u kterých se MCyR udržela 18 měsíců, byl 90 %
(95% CI: [82–98 %]) u dasatinibu (CCyR 94 %, 95% CI: [87–100 %]) a 74 % (95% CI: [49–100 %])
u imatinibu (CCyR 100 %).

Podle Kaplan-Meierových odhadů podíl přežívajících pacientů bez progrese (PFS) 1 rok byl 91 %
(95% CI: [85–97 %]) ve skupině s dasatinibem a 73 % (95% CI: [54–91 %]) s imatinibem. Podíl
pacientů přežívajících bez progrese 2 roky byl 86 % (95% CI: [78–93 %]) ve skupině s dasatinibem
a 65 % (95% CI: [43–87 %]) s imatinibem.

Léčba selhala u celkem 43 % pacientů ve skupině s dasatinibem a u 82 % pacientů ve skupině
s imatinibem. Selhání léčby bylo definováno jako progrese nemoci nebo převedení (cross-over) na
jinou léčbu (chybějící odpověď, intolerance zkoušeného léku atd).

Podíl velké molekulární odpovědi (definovaný jako BCR-ABL/kontrolní transkripce ≤ 0,1 % podle
RQ-PCR ve vzorcích periferní krve) byl před přeřazením 29 % pro dasatinib a 12 % pro imatinib.

Studie Otevřená jednoramenná multicentrická studie byla provedena u pacientů rezistentních nebo
intolerantních k imatinibu (tj. u pacientů, u nichž v průběhu léčby imatinibem došlo k signifikantní
toxicitě, která zabránila další léčbě).
Celkem 387 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně (288 rezistentních
pacientů a 99 intolerantních pacientů). Medián od diagnózy do zahájení léčby byl 61 měsíců. Většina
pacientů (53 %) podstoupila předchozí léčbu imatinibem delší než 3 roky. Většina rezistentních
pacientů (72 %) užívala imatinib v dávce > 600 mg. Kromě léčby imatinibem podstoupilo 35 %
pacientů předchozí cytotoxickou chemoterapii, 65 % předchozí léčbu interferonem a 10 % předchozí
transplantaci kmenových buněk. U 38 % pacientů byly zjištěny výchozí mutace, o nichž je známo, že
vyvolávají rezistenci na imatinib. Medián léčby dasatinibem byl 24 měsíce, přičemž 51 % pacientů je
doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11. MCyR byla
dosažena u 55 % pacientů rezistentních na imatinib a u 82 % pacientů intolerantních k imatinibu.
V průběhu minimálně 24 měsíců sledování (follow-up) pouze u 21 z 240 pacientů, kteří dosáhli velké

cytogenetické odpovědi (MCyR), došlo k progresi nemoci a nebylo dosaženo mediánu trvání MCyR.

Podle Kaplan-Meierových odhadů u 95 % pacientů (95% CI: [92–98 %]) trvala MCyR 1 rok a u 88 %
pacientů (95% CI: [83–93 %]) trvala MCyR 2 roky. Podíl pacientů, u kterých trvala CCyR 1 rok, byl
97 % (95% CI: [94–99 %]) a za 2 roky to bylo 90 % (95% CI: [86–95 %]). Čtyřicet dva % pacientů
rezistentních na imatinib s žádnou předcházející MCyR na imatinib (n = 188) dosáhlo s dasatinibem
MCyR.
U 38 % pacientů zařazených do této studie se zjistilo 45 různých mutací BCR-ABL. Kompletní
hematologické odpovědi nebo velké cytogenetické odpovědi (MCyR) bylo dosaženo u pacientů, kteří
měli různé druhy BCR-ABL mutací spojených s rezistencí na imatinib kromě T315I. Výskyt MCyR
za 2 roky byl podobný, ať už měli pacienti jakoukoli výchozí BCR-ABL mutaci (63 %), P-loop mutaci
(61 %), nebo žádnou mutaci (62 %).

Mezi pacienty rezistentními na imatinib byl odhadovaný podíl PFS za 1 rok 88 % (95% CI: [92 %]) a 75 % (95% CI: [69–81 %]) za 2 roky. Mezi pacienty intolerantními k imatinibu byl
odhadovaný podíl PFS za 1 rok 98 % (95% CI: [95–100 %]) a 94% (95% CI: [88–99 %]) za 2 roky.

Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 45 % (35 % u pacientů rezistentních na imatinib
a 74 % u pacientů netolerujících imatinib).

Akcelerovaná fáze CML
Otevřená jednoramenná multicentrická studie byla provedena u pacientů intolerantních nebo
rezistentních na imatinib. Celkem 174 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně
(161 rezistentních pacientů a 13 intolerantních pacientů k imatinibu). Medián od diagnózy do zahájení
léčby byl 82 měsíců. Medián léčby dasatinibem byl 14 měsíců, přičemž 31 % pacientů je doposud
léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 46 % (zhodnoceno
u 41 pacientů s CCyR). Další výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11.

Myeloidní blastická fáze CML
Byla provedena otevřená jednoramenná multicentrická studie u pacientů intolerantních nebo
rezistentních na léčbu imatinibem. Celkem 109 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg
dvakrát denně (99 rezistentních pacientů a 10 intolerantních pacientů k imatinibu). Medián od
diagnózy do zahájení léčby byl 48 měsíců. Medián léčby dasatinibem byl 3,5 měsíce, přičemž 12 %
pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců
byl 68 % (zhodnoceno u 19 pacientů s CCyR). Další výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11.

Lymfoidní blastická fáze CML a Ph+ ALL
Byla provedena otevřená jednoramenná multicentrická studie u pacientů v lymfoidní blastické fázi
CML nebo s Ph+ ALL, kteří byli intolerantní nebo rezistentní na předchozí léčbu imatinibem. Celkem
48 pacientům v lymfoidní blastické fázi CML byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně
(42 rezistentních pacientů a 6 intolerantních pacientů k imatinibu). Medián od diagnózy do zahájení
léčby byl 28 měsíců. Medián léčby dasatinibem byl 3 měsíce, přičemž 2 % pacientů jsou doposud
léčena po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 50 % (všech
22 léčených pacientů s CCyR). Kromě toho 46 pacientů s Ph+ ALL bylo léčeno dasatinibem v dávce
70 mg dvakrát denně (44 rezistentních a 2 intolerantní pacienti k imatinibu). Medián od diagnózy do
zahájení léčby byl 18 měsíců. Medián léčby dasatinibem byl 3 měsíce, přičemž 7 % pacientů je
doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 52 %
(všech 25 léčených pacientů s CCyR). Další výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11.
Je pozoruhodné, že byla rychle dosažena velká hematologická odpověď (MaHR) (většinou do 35 dnů
od podání první dávky dasatinibu u pacientů v lymfoidní blastické fázi CML a do 55 dnů u pacientů
s Ph+ ALL).

Tabulka. 11: Účinnost v jednoramenných klinických studiích fáze II s dasatinibema
Chronická
(n = 387)
Akcelerovaná
(n = 174)
Myeloidní
blastická
(n = 109)
Lymfoidní
blastická
(n = 48)
Ph+ ALL
(n = 46)

Hematologická odpověďb (%)
MaHR (95% CI) n/a 64 % (57–72) 33 % (24–43) 35 % (22–51) 41 % (27–57)
CHR (95% CI) 91 % (88–94) 50 % (42–58) 26 % (18–35) 29 % (17–44) 35 % (21–50)
NEL (95% CI) n/a 14 % (10–21) 7 % (3–14) 6 % (1–17) 7 % (1–18)
Trvání MaHR (%; Kaplan-Meierovy odhady)
1. rok n/a 79 % (71–87) 71 % (55–87) 29 % (3–56) 32 % (8–56)
2. rok n/a 60 % (50–70) 41 % (21–60) 10 % (0–28) 24 % (2–47)
Cytogenetická odpověďc (%)
MCyR (95% CI) 62 % (57–67) 40 % (33–48) 34 % (25–44) 52 % (37–67) 57 % (41–71)
CCyR (95% CI) 54 % (48–59) 33 % (26–41) 27 % (19–36) 46 % (31–61) 54 % (39–69)
Přežití (%; Kaplan- Meierovy odhady)
Bez progrese
1. rok

91 % (88–94)

64 % (57–72)

35 % (25–45)

14 % (3–25)

21 % (9–34)
2. rok 80 % (75–84) 46 % (38–54) 20 % (11–29) 5 % (0–13) 12 % (2–23)
Celkem
1. rok 97 % (95–99) 83 % (77–89) 48 % (38–59) 30 % (14–47) 35 % (20–51)
2. rok 94 % (91–97) 72 % (64–79) 38 % (27–50) 26 % (10–42) 31 % (16–47)
Údaje uvedené v této tabulce jsou ze studií, kde jako zahajovací byla použita dávka 70 mg dvakrát denně. Viz bod
4.2 doporučená zahajovací dávka.
a Ve zvýrazněném fontu jsou uvedeny výsledky primárních cílových parametrů.
b Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech): (MaHR) = kompletní
hematologická odpověď (CHR) ̈+ žádný průkaz leukemie (NEL).
CHR (chronická CML): Leukocyty ≤ institucionální ULN, trombocyty < 450 000/mm3, žádné blasty ani
promyelocyty v periferní krvi, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, < 20 % basofilů
v periferní krvi a žádné extramedulární postižení.
CHR (pokročilá CML/Ph+ ALL): Leukocyty ≤ institucionální ULN, ANC ≥ 1 000/mm3, trombocyty
≥ 100 000/mm3, žádné blasty ani promyelocyty v periferní krvi, blasty v kostní dřeni ≤ 5 %, < 5 % myelocytů
plus metamyelocytů v periferní krvi, < 20 % basofilů v periferní krvi a žádné extramedulární postižení.
NEL: stejná kritéria jako u CHR, ale ANC ≥ 500/mm3 a < 1 000/mm3 nebo trombocyty ≥ 20 000/mma ≤ 100 000/mm3.
c Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní (0 % Ph+ metafází) nebo parciální (> 0–35 %). Velká
cytogenetická odpověď (MCyR) (0–35 %) zahrnuje jak kompletní, tak i parciální odpovědi.
n/a = neuplatňuje se; CI = interval spolehlivosti; ULN = horní hranice normálního rozpětí

Výsledek u pacientů s transplantací kostní dřeně po léčbě dasatinibem nebyl plně vyhodnocen.

Klinické studie fáze III u pacientů s CML v chronické, akcelerované, nebo v myeloidní blastické fázi,
a pacientů s Ph+ ALL, kteří byli rezistentní nebo intolerantní k imatinibu
Byly provedeny dvě randomizované, otevřená studie pro zhodnocení účinnosti dasatinibu při podávání
jednou denně ve srovnání s podáváním dasatinibu dvakrát denně. Výsledky uvedené níže vycházejí
z minimálně 2letého a 7letého sledování od zahájení léčby dasatinibem.

Studie Ve studii chronické fáze CML byla primárním cílovým parametrem MCyR u pacientů rezistentních na
imatinib. Hlavním sekundárním cílovým parametrem byla MCyR při celkové denní dávce u imatinib-
rezistentních pacientů. Další sekundární cílové parametry zahrnovaly trvání MCyR, přežití bez další
progrese (PFS) a celkové přežití. Celkem 670 pacientů, z nichž 497 bylo rezistentních na imatinib, bylo
randomizováno do skupin užívajících dasatinib v dávce 100 mg jednou denně, 140 mg jednou denně,
50 mg dvakrát denně nebo 70 mg dvakrát denně. Medián léčby pro všechny dosud léčené pacienty
s minimálně 5letým sledováním (n = 205) byl 59 měsíců (rozpětí 28–66 měsíců). Medián léčení byl
29,8 měsíců (rozpětí < 1–92,9 měsíců) pro všechny pacienty v 7letém sledování.

Účinnosti bylo dosaženo v rámci všech skupin léčených dasatinibem v režimu jednou denně, což
demonstruje porovnatelnou účinnost (noninferiorita) s režimem dvakrát denně u primárního cílového

parametru účinnosti (rozdíl v MCyR 1,9 %; 95% interval spolehlivosti [-6,8–10,6 %]); nicméně léčebný
režim100 mg jednou denně ukázal zlepšení bezpečnosti a snášenlivosti. Výsledky účinnosti jsou
uvedeny v tabulkách 12 a 13.

Tabulka 12: Účinnost dasatinibu ve studii fáze III optimalizace dávkování: imatinib rezistentní
nebo intolerantní pacienti, chronická fáze CML (2leté výsledky)a
Všichni pacienti n = Imatinib rezistentní pacienti n = Výskyt hematologické odpovědib (%) (95% CI)
CHR 92 % (86–95)
Cytogenetická odpověďc (%) (95% CI)
MCyR
Všichni pacienti
Imatinib rezistentní pacienti
CCyR
Všichni pacienti
Imatinib rezistentní pacienti

63 % (56–71)
59 % (50–68)

50 % (42–58)
44 % (35–53)
Velká molekulární odpověď u pacientů, kteří dosáhli CCyRd (%) (95% CI)
Všichni pacienti 69 % (58–79)
Imatinib rezistentní pacienti 72 % (58–83)
a Výsledky hlášené při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně.
b Kriteria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech): kompletní hematologická
odpověď (CHR) (chronická CML): Leukocyty ≤ institucionální ULN, trombocyty < 450 000/mm3, žádné
blasty ani promyelocyty v periferní krvi, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, basofily v
periferní krvi < 20 %, a žádné extramedulární postižení.
c Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní (0 % Ph+ metafází) nebo parciální (> 0–35 %). Velká
cytogenetická odpověď (MCyR) (0–35 %) zahrnuje jak kompletní, tak i parciální odpovědi.
d Kritéria velké molekulární odpovědi: Definovaná jako BCR-ABL/kontrolní transkripce ≤ 0,1 % podle RQ-
PCR ve vzorcích periferní krve.

Tabulka 13: Dlouhodobá účinnost dasatinibu ve studii fáze III optimalizace dávkování: imatinib
rezistentní nebo intolerantní pacienti, chronická fáze CMLa
Minimální doba sledování
1 rok 2 roky 5 let 7 let
Velká molekulární odpověď
Všichni pacienti n/a 37 % (57/154) 44 % (71/160) 46 % (73/160)
Imatinib rezistentní pacienti n/a 35 % (41/117) 42 % (50/120) 43 % (51/120)
Imatinib intolerantní pacienti n/a 43 % (16/37) 53 % (21/40) 55 % (22/40)
Přežití bez progreseb
Všichni pacienti 90 % (86;95) 80 % (73; 87) 51 % (41; 60) 42 % (33; 51)
Imatinib rezistentní pacienti 88 % (82; 94) 77 % (68; 85) 49 % (39; 59) 39 % (29; 49)
Imatinib intolerantní pacienti 97 % (92; 100) 87 % (76; 99) 56 % (37; 76) 51 % (32; 67)
Celkové přežití
Všichni pacienti 96% (93; 99) 91% (86; 96) 78% (72; 85) 65% (56; 72)
Imatinib rezistentní pacienti 94% (90; 98) 89% (84; 95) 77% (69; 85) 63% (53; 71)
Imatinib intolerantní pacienti 100% (100; 100) 95% (88; 100) 82% (70; 94) 70% (52; 82)
a Výsledky hlášené při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně.
b Progrese byla definována jako zvýšení počtu leukocytů, ztráta CHR nebo MCyR, ≥ 30% zvýšení v Ph+
metafázích, potvrzené AP/BP onemocnění nebo úmrtí. Ukazatel PFS byl analyzován na principu intent-to-

treat a pacienti byli sledování do příhod včetně následné léčby.

Podle Kaplan-Meierových odhadů byla část pacientů léčených dasatinibem 100 mg jednou denně, kteří
udrželi MCyR 18 měsíců, 93 % (95% CI: [88–98 %]).

Účinnost byla také hodnocena u pacientů, kteří byli intolerantní na imatinib. V této skupině pacientů,
kteří užívali 100 mg jednou denně, bylo dosaženo MCyR u 77 % a CCyR u 67 %.

Studie Ve studii pokročilé fáze CML a Ph+ ALL, byla primárním cílovým parametrem MaHR. Celkem bylo
611 pacientů randomizováno do skupin, kterým byl podáván dasatinib v dávce 140 mg jednou denně
nebo 70 mg dvakrát denně. Medián trvání léčby byl přibližně 6 měsíců (rozpětí 0,03–31 měsíců).

Skupina s režimem dávkování jednou denně demonstrovala porovnatelnou účinnost (noninferiorita)
s režimem dávkování dvakrát denně u primárního cílového parametru účinnosti (rozdíl v MaHR 0,8 %;
95% interval spolehlivosti [-7,1–8,7 %]); nicméně léčebný režim 140 mg jednou denně ukázal zlepšení
bezpečnosti a snášenlivosti. Výskyt odpovědi je uveden v tabulce 14.

Tabulka 14: Účinnost dasatinibu ve studii fáze III optimalizace dávkování: pokročilá fáze CML
a Ph+ ALL (2leté výsledky)a
Akcelerovaná
(n = 158)
Myeloidní blastická
(n = 75)
Lymfoidní blastická
(n = 33)
Ph+ ALL
(n = 40)
MaHRb
(95% CI)
66 %
(59–74)
28 %
(18–40)
42 %
(26–61)
38 %
(23–54)
CHRb
(95% CI)
47 %
(40–56)
17 %
(10–28)
21 %
(9–39)
33 %
(19–49)
NELb
(95% CI)
19 %
(13–26)
11 %
(5–20)
21 %
(9–39)
%
(1–17)
MCyRc
(95% CI)
39 %
(31–47)
28 %
(18–40)
52 %
(34–69)
70 %
(54–83)
CCyR
(95% CI)
32 %
(25–40)
17 %
(10–28)
39 %
(23–58)
50 %
(34–66)
a Výsledky hlášené při doporučené úvodní dávce 140 mg jednou denně (viz bod. 4.2).
b Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech): Velká hematologická
odpověď (MaHR) = kompletní hematologická odpověď (CHR) + žádný průkaz leukemie (NEL).
CHR: leukocyty ≤ institucionální ULN, ANC ≥ 1 000/mm3, trombocyty ≥ 100 000/mm3, žádné blasty ani
promyelocyty v periferní krvi, blasty kostní dřeně ≤ 5 %, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní
krvi, bazofily v periferní krvi < 20 %, a žádné extramedulární postižení.
NEL: stejná kritéria jako u CHR, ale ANC ≥ 500/mm3 a < 1 000/mm3 nebo trombocyty ≥ 20 000/mma ≤ 100 000/mmc MCyR zahrnuje jak kompletní (0 % Ph+ metafáze), tak parciální (> 0–35 %) odpovědi.
CI = interval spolehlivosti; ULN = horní hranice normálního rozpětí

U pacientů v akcelerované fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně medián trvání MaHR
a medián celkového přežití nebyl dosažen, ale medián PFS byl 25 měsíců.

U pacientů v myeloidní blastické fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně byl medián trvání
MaHR 8 měsíců; medián PFS byl 4 měsíce; medián celkového přežití byl 8 měsíců. U pacientů
v lymfoidní blastické fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně byl medián trvání MaHR
měsíců; medián PFS byl 5 měsíců, medián celkového přežití byl 11 měsíců.

U pacientů s Ph+ ALL léčených dávkou 140 mg jednou denně byl medián trvání MaHR 5 měsíců;
medián PFS byl 4 měsíce, medián celkového přežití byl 7 měsíců.

Pediatrická populace

Pediatričtí pacienti s CML

Ze 130 pacientů s chronickou fází CML (CML-CP) léčených ve dvou pediatrických studiích, v otevřené,
nerandomizované studii fáze I se stoupajícími dávkami a v otevřené nerandomizované studii fáze II,
bylo 84 pacientů (výhradně z fáze II) nově diagnostikovaných s CML-CP a 46 pacientů (17 ze studie
fáze I a 29 z fáze II) bylo rezistentních nebo netolerovalo předchozí léčbu s imatinibem. Devadesát sedm
ze 130 pediatrických pacientů s CML-CP bylo léčeno tabletami dasatinibu 60 mg/m2 jednou denně
(maximální dávka 100 mg jednou denně u pacientů s velkou plochou povrchu těla (BSA=body surface
area)). Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Hlavní cílové parametry účinnosti byly: kompletní cytogenetická odpověď (CCyR), velká cytogenetická
odpověď (MCyR) a velká molekulární odpověď (MMR). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 15.

Tabulka 15: Účinnost dasatinibu u pediatrických pacientů s CML-CP
Kumulativní odpověď v průběhu minimálního sledovacího období
3 měsíce 6 měsíců 12 měsíců 24 měsíců
CCyR
(95% CI)
Nově diagnostikováno 43,1 % 66,7 % 96,1 % 96,1 %
(n = 51)a (29,3; 57,8) (52,1; 79,2) (86,5; 99,5) (86,5; 99,5)
Před imatinibem 45,7 % 71,7 % 78,3 % 82,6 %
(n = 46)b (30,9; 61,0) (56,5; 84,0) (63,6; 89,1) (68,6; 92,2)
MCyR
(95% CI)
Nově diagnostikováno 60,8 % 90,2 % 98,0 % 98,0 %
(n = 51)a (46,1; 74,2) (78,6; 96,7) (89,6; 100) (89,6; 100)
Před imatinibem 60,9 % 82,6 % 89,1 % 89,1 %
(n = 46)b (45,4; 74,9) (68,6; 92,2) (76,4; 96,4) (76,4; 96,4)
MMR
(95% CI)
Nově diagnostikováno 7,8 % 31,4 % 56,9 % 74,5 %
(n = 51)a (2,2; 18,9) (19,1; 45,9) (42,2; 70,7) (60,4; 85,7)
Před imatinibem 15,2 % 26,1 % 39,1 % 52,2 %
(n = 46)b (6,3; 28,9) (14,3; 41,1) (25,1; 54,6) (36,9; 67,1)
a Pacienti z pediatrické studie fáze II s nově diagnostikovanou CML-CP, kteří užívali perorální tablety
b Pacienti z pediatrických studií fáze I a fáze II rezistentní nebo netolerující imatinib s CML-CP užívající
perorální tablety

V pediatrické studii fáze I po uplynutí minimálně 7 let sledování u 17 pacientů s CML-CP s rezistencí
nebo intolerancí na imatinib byl medián PFS 53,6 měsíců a míra OS byla 82,4 %.

V pediatrické studii fáze II u pacientů, kteří užívali tablety, byla u 51 pacientů s nově diagnostikovanou
CML-CP odhadovaná 24měsíční míra PFS 94,0 % (82,6; 98,0), a 81,7% (61,4; 92,0) u 29 pacientů s
CML-CP s rezistencí/intolerancí na imatinib. Po 24 měsících sledování bylo OS u nově
diagnostikovaných pacientů 100 %, a 96,6 % u pacientů rezistentních nebo intolerantních na imatinib.
V pediatrické studii fáze II jeden nově diagnostikovaný pacient a 2 rezistentní nebo intolerantní na
imatinib postoupili do blastické fáze CML.

Bylo zde 33 nově diagnostikovaných pediatrických pacientů s CML-CP, kteří dostávali dasatinib prášek
pro perorální suspenzi v dávce 72 mg/m2. Tato dávka představuje o 30 % nižší expozici ve srovnání s
doporučenou dávkou. U těchto pacientů byly CCyR 87,9 % [95% CI: (71,8–96,6)] a MMR 45,5 % [95%
CI: (28,1–63,6)] po 12 měsících.

U pediatrických pacientů s CML-CP léčených dasatinibem dříve vystavených imatinibu byly na konci

léčby zjištěné mutace: T315A, E255K a F317L. Nicméně E255K a F317L byly také zjištěny před
zahájením léčby. U nově diagnostikovaných pacientů s CML-CP nebyly na konci léčby zjištěny žádné
mutace.

Pediatričtí pacienti s ALL
Účinnost dasatinibu v kombinaci s chemoterapií byla hodnocena v pivotní studii u pediatrických
pacientů starších jednoho roku s nově diagnostikovanou Ph+ ALL.

V této multicentrické historicky kontrolované studii fáze II s dasatinibem přidávaným ke standardní
chemoterapii u 106 pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, z nichž 104 pacientů
mělo potvrzenou Ph+ ALL, dostávalo dasatinib v denní dávce 60 mg/m2 v kontinuálním dávkovacím
režimu po dobu až 24 měsíců v kombinaci s chemoterapií. Osmdesát dva pacientů dostávalo výhradně
tablety dasatinibu a 24 pacientů dostávalo alespoň jednou dasatinib ve formě prášku pro perorální
suspenzi, z nichž 8 dostávalo výhradně prášek pro perorální suspenzi. Základní chemoterapeutický
režim byl stejný, jaký byl použit ve studii AIEOP-BFM ALL 2000 (standardní vícesložková
chemoterapie). Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo 3leté přežití bez příhody (EFS), což
odpovídalo 65,5 % (55,5; 73,7).

Výskyt nepřítomnosti minimálního reziduálního onemocnění (MRD) stanovený pomocí Ig/TCR
přestavby byl 71,7 % do ukončení konsolidace u všech léčených pacientů. Když byl tento výskyt založen
na 85 pacientech s hodnotitelným stanovením Ig/TCR, činil odhad 89,4 %. Výskyt nepřítomnosti MRD
byl na konci indukce 66,0 % a konsolidace 84,0 % (měřeno průtokovou cytometrií).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika dasatinibu byla hodnocena u 229 dospělých zdravých subjektů a u 84 pacientů.

Absorpce
Dasatinib se po perorálním podání pacientům rychle absorbuje, vrcholové koncentrace jsou dosaženy
za 0,5–3 hodiny. Po perorálním podání je zvýšení průměrné expozice (AUCτ) přibližně přímo úměrné
zvýšení dávky v rozsahu od 25 mg do 120 mg dvakrát denně. Celkový průměrný terminální poločas
dasatinibu u pacientů je přibližně 5–6 hodin.

Údaje získané od zdravých subjektů po podání jednorázové dávky 100 mg dasatinibu 30 minut po jídle
s vysokým obsahem tuků ukázaly 14% zvýšení průměrné hodnoty AUC dasatinibu. Jídlo s nízkým
obsahem tuků podané 30 minut před dasatinibem mělo za následek 21% zvýšení průměrné hodnoty
AUC dasatinibu. Pozorovaný vliv jídla nepředstavuje klinicky významné změny expozice. Variabilita
expozice dasatinibu je vyšší nalačno (47 % CV) v porovnání se stavy po požití jídla s nízkým obsahem
tuků (39 % CV) nebo s vysokým obsahem tuků (32 % CV).

Na základě farmakokinetické analýzy pacientské populace byla za variabilitu expozice dasatinibu
zodpovědná hlavně variabilita biologické dostupnosti v čase (44 % CV) a v menší míře rovněž
individuální variabilita v biologické dostupnosti a clearance (30 % resp. 32 % CV). Neočekává se, že
by náhodná variabilita expozice v čase ovlivňovala kumulativní expozici, účinnost nebo bezpečnost.

Distribuce
U pacientů má dasatinib velký zdánlivý distribuční objem (2 505 l), variační koeficient (CV% 93 %),
což ukazuje, že tento léčivý přípravek je extenzivně distribuován do extravaskulárního prostoru. Při
klinicky relevantních koncentracích byla vazba dasatinibu na plazmatické proteiny podle experimentů
in vitro přibližně 96 %.

Biotransformace
Dasatinib se u člověka extenzivně metabolizuje mnoha enzymy, jež se účastní produkce metabolitů.
U zdravých subjektů, jimž bylo podáno 100 mg [14C]-značeného dasatinibu, představoval nezměněný
dasatinib 29 % cirkulující radioaktivity v plazmě. Plazmatická koncentrace a měřená aktivita in vitro
ukazují, že metabolity dasatinibu zřejmě nehrají větší roli ve sledované farmakologii přípravku.
Hlavním enzymem odpovědným za metabolismus dasatinibu je CYP3A4.


Eliminace
Průměrný eliminační poločas dasatinibu je 3 až 5 hodin. Průměrná zdánlivá perorální clearance je
363,8 l/h (CV% 81,3 %).

Vylučování probíhá převážně stolicí, většinou ve formě metabolitů. Po jednorázové perorální dávce
[14C]-značeného dasatinibu se přibližně 89 % dávky vyloučilo do 10 dnů, přičemž 4 % radioaktivity se
objevila v moči, 85 % radioaktivity se objevilo ve stolici. Nezměněný dasatinib představoval 0,1 %
dávky v moči a 19 % dávky ve stolici, přičemž zbytek dávky byl ve formě metabolitů.

Porucha funkce jater a ledvin
Vliv zhoršené funkce jater na farmakokinetiku jednorázové dávky dasatinibu byl hodnocen u 8 pacientů
se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří dostávali dávku 50 mg, a u 5 pacientů s těžkou poruchou
funkce jater, kteří dostávali dávku 20 mg, a byla porovnávána se skupinou zdravých dobrovolníků, kteří
dostávali 70 mg dasatinibu. Průměrná hodnota Cmax a AUC dasatinibu korigovaná na dávku 70 mg, byla
u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater snížena o 47 %, resp. o 8 % oproti pacientům
s normální funkcí jater. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater byla průměrná hodnota Cmax a AUC
korigovaná na dávku 70 mg snížena o 43 %, resp. o 28 % oproti pacientům s normální funkcí jater
(viz body 4.2 a 4.4).

Dasatinib a jeho metabolity se vylučují ledvinami pouze minimálně.

Pediatrická populace

Farmakokinetika dasatinibu byla hodnocena u 104 pediatrických pacientů s leukemií nebo solidními
tumory (72 dostávalo tablety a 32 prášek pro perorální suspenzi).

V pediatrické studii farmakokinetiky se expozice dasatinibu v normalizované dávce (Cavg, Cmin a Cmax)
jeví podobná u 21 pacientů s CP-CML a 16 pacientů s Ph+ ALL

Farmakokinetika tablet dasatinibu byla hodnocena u 72 pediatrických pacientů s recidivující nebo
refrakterní leukemií nebo solidními tumory při perorálních dávkách v rozmezí od 60 do 120 mg/mjednou denně a od 50 do 110 mg/m2 dvakrát denně. Údaje byly shrnuty ve dvou studiích a ukázaly, že
dasatinib byl rychle absorbován. Průměrná hodnota Tmax byla pozorována v rozmezí 0,5 až 6 hodin a
průměrný poločas byl v rozmezí od 2 do 5 hodin ve všech hladinách dávek a ve všech věkových
skupinách. Farmakokinetika dasatinibu ukázala proporcionalitu dávky k dávce související se zvýšením
expozice pozorované u pediatrických pacientů. Mezi dětmi a dospívajícími nebyl žádný významný
rozdíl PK dasatinibu. Geometrické průměry Cmax, AUC(0-T) a AUC(INF) po podání normalizované dávky
dasatinibu se zdály být podobné mezi dětmi a dospívajícími v různých dávkových hladinách. Modelová
simulace populační farmakokinetiky předpokládala, že doporučené dávkování závislé na tělesné
hmotnosti popsané pro tablety v bodu 4.2 předpokládá podobnou expozici jako u tablety v dávce
60 mg/m2. Tyto údaje se mají vzít v úvahu, pokud mají pacienti přejít z tablet na prášek pro perorální
suspenzi nebo naopak.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinický bezpečnostní profil dasatinibu byl hodnocen v souboru studií in vitro a in vivo na myších,
potkanech, opicích a králících.

Primární toxicita byla zjištěna v gastrointestinálním, hemopoetickém a lymfatickém systému.
Gastrointestinální toxicita představovala u potkanů a opic dávku limitující toxicitu, neboť střeva byla
konzistentním cílovým orgánem. U potkanů bylo minimální až střední snížení erytrocytových parametrů
doprovázeno změnami v kostní dřeni; podobné změny se s nižší incidencí objevily u opic. Lymfatická
toxicita u potkanů spočívala v lymfatické depleci lymfatických žláz, sleziny a thymu a ve snížené
hmotnosti lymfatických orgánů. Změny v gastrointestinálním, hemopoetickém a lymfatickém systému
byly po ukončení léčby reverzibilní.

Renální změny u opic léčených po dobu až 9 měsíců se omezily na zvýšení mineralizace ledvin.

Ve studii na opicích, jimž byla podána akutní jednorázová perorální dávka, bylo pozorováno krvácení
do kůže, ale takovéto krvácení již nebylo pozorováno ve studiích s opakovanými dávkami na opicích
nebo potkanech. U potkanů dasatinib inhiboval agregaci trombocytů in vitro a prodlužoval čas krvácení
do kůže in vivo, avšak nevyvolával spontánní hemoragii.

Aktivita dasatinibu in vitro při analýze hERG a Purkyňových vláken naznačuje možnost prodloužení
srdeční ventrikulární repolarizace (interval QT). Ve studii in vivo s jednorázovou dávkou na telemetricky
měřených opicích při vědomí však nebyly zjištěny žádné změny intervalu QT ani tvaru vlny na EKG.

Dasatinib nebyl mutagenní ve studiích bakteriálních buněk in vitro (Amesův test) ani genotoxický
v mikronukleárních studiích in vivo na potkanech. Dasatinib byl klastogenní in vitro pro dělící se
ovariální buňky čínského křečíka (CHO).

V konvenční studii fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů neovlivňoval dasatinib samčí
ani samičí fertilitu, ale při dávkách přibližujících se klinickým expozicím u člověka indukoval
embryoletalitu. Ve studiích embryofetálního vývoje indukoval dasatinib rovněž embryoletalitu zároveň
se zmenšením velikosti vrhu u potkanů stejně jako se změnami fetálního skeletu u potkanů i králíků.
Tyto účinky se vyskytovaly při dávkách, které nevyvolávaly toxicitu u matek, což značí, že dasatinib je
látka se selektivní toxicitou na reprodukci od implantace až po dokončení organogeneze.

U myší indukoval dasatinib imunosupresi, která byla závislá na dávce a kterou bylo možné účinně
zvládat snížením dávky a/nebo změnami v dávkování. Dasatinib měl fototoxický potenciál v testu
fototoxicity vychytávání neutrálního červeného světla na myších fibroblastech in vitro. V testech in vivo
po jednorázovém perorálním podání samicím myší bez srsti nebyl dasatinib shledán fototoxickým při
expozicích až do výše trojnásobku expozice u člověka po podání doporučené terapeutické dávky
(na základě AUC).

Ve dvouleté studii kancerogenity byly potkanům podávány perorální dávky dasatinibu 0,3 mg/kg/den,
mg/kg/den a 3 mg/kg/den. Po podávání nejvyšší dávky dosáhla plazmatická expozice (AUC) úrovně
srovnatelné s expozicí u člověka při doporučeném rozsahu zahajovacích dávek 100 mg až 140 mg denně.
Byl zaznamenán statisticky významný zvýšený výskyt skvamózního buněčného karcinomu a papilomů
v děloze a na děložním čípku samic léčených vysokými dávkami, a adenomu prostaty u samců léčených
nízkými dávkami. Význam těchto nálezů ze studie kancerogenity u potkanů není pro člověka známý.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Monohydrát laktosy (200)
Mikrokrystalická celulosa (101 a 102)
Sodná sůl kroskarmelosy
Hyprolosa (MW 80 000)
Magnesium-stearát

Potahová vrstva
Monohydrát laktosy
Hypromelosa (15 MPas)
Oxid titaničitý (E 171)
Triacetin

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti


roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (OPA/Al/PVC/Al fólie): 30 nebo 60 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Potahované tablety se skládají z jádra tablety obaleného potahem, který má zabránit působení léčivé
látky na zdravotnické pracovníky. Pokud se však potahované tablety náhodně rozdrtí nebo rozlomí, je
třeba při likvidaci použít jednorázové latexové nebo nitrilové rukavice, aby se minimalizovalo riziko
kožní expozice.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Dasatinib Krka 20 mg potahované tablety: 44/445/18-C
Dasatinib Krka 50 mg potahované tablety: 44/446/18-C
Dasatinib Krka 70 mg potahované tablety: 44/447/18-C
Dasatinib Krka 80 mg potahované tablety: 44/448/18-C
Dasatinib Krka 100 mg potahované tablety: 44/449/18-C
Dasatinib Krka 140 mg potahované tablety: 44/450/18-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

15. 9.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního ústavu
pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).