DEMIADA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls257410/2019, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Demiada 180 mg potahované tablety
Demiada 360 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Demiada 180 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje 180 mg deferasiroxu.

Demiada 360 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje 360 mg deferasiroxu .

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Demiada 180 mg potahované tablety
Středně modré, oválné, bikonvexní potahované tablety, s vyraženým „180“ na jedné straně.
Rozměry: 14,2 x 5,6 mm

Demiada 360 mg potahované tablety
Tmavě modré, oválné, bikonvexní potahované tablety, s vyraženým „360“ na jedné straně.
Rozměry: 17,3 x 6,9 mm

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Demiada je indikován k léčbě chronického přetížení (nadměrné zátěže) organismu
železem způsobeného transfuzemi krve (erytrocytární masy v dávce ≥ 7 ml/kg/měsíc) u pacientů s
beta-talasemií major ve věku 6 let a více.

Přípravek Demiada je také indikován k léčbě chronického přetížení organismu železem
způsobeného transfuzemi krve, kde je léčba deferoxaminem kontraindikována nebo nevhodná u
následujících skupin pacientů:
- u pediatrických pacientů s beta-talasemií major s chronickým přetížením železem
způsobeným častými transfuzemi krve (erytrocytární masy v dávce≥ 7 ml/kg/měsíc) ve věku
od 2 do 5 let,

- u dospělých a pediatrických pacientů s beta-talasemií major s chronickým přetížením železem
způsobeným málo častými transfuzemi krve (erytrocytární masy v dávce < 7 ml/kg/měsíc) ve
věku od 2 let,
- u dospělých a pediatrických pacientů s jinými typy anemií ve věku od 2 let.

Přípravek Demiada je také indikován k léčbě chronického přetížení organismu železem u pacientů s
talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí vyžadujících chelatační léčbu ve věku od 10 let
v případech, kdy je léčba deferoxaminem kontraindikovaná nebo nevhodná.

4.2 Dávkování a způsob podání

Zahajovat léčbu a léčit přípravkem Demiada má lékař se zkušenostmi s léčbou chronického
přetížení železem.

Dávkování

Potransfuzní přetížení železem
Doporučuje se léčbu zahájit po transfuzi přibližně 20 jednotek (cca 100 ml/kg) erytrocytární masy
(PRBC, packed red blood cells), nebo jestliže bylo klinickým sledováním prokázáno chronické
přetížení železem (tj. hladina feritinu v séru > 1 000 mikrogramů/l). Dávky (v mg/kg) musí být
vypočteny a zaokrouhleny na nejbližší sílu celé tablety.

Cílem chelatační léčby je odstranění množství železa, které bylo podáno transfuzemi, a snížit
existující přetížení železem podle potřeby.

Během chelatační léčby je třeba dbát zvýšené opatrnosti, aby se u všech pacientů snížilo riziko
nadměrné chelatace (viz bod 4.4).

Deferasirox ve formě potahovaných tablet představuje vyšší biologickou dostupnost v porovnání
s deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet (viz bod 5.2). V případě přechodu z lékové
formy dispergovatelné tablety na potahované tablety má být dávka ve formě potahovaných tablet o
30 % nižší, než byla dávka užívaná ve formě dispergovatelných tablet, zaokrouhleno na počet
celých tablet.

Přípravkem Demiada nelze zajistit všechna doporučená dávkování. V případě potřeby je nutné použít
přípravky s obsahem deferasiroxu jiného držitele rozhodnutí o registraci.

Odpovídající dávky pro odlišné lékové formy jsou uvedeny v následující tabulce.

Tabulka 1 Doporučené dávkování pro potransfuzní přetížení železem

Potahované
tablety/granule
Dispergovatelné
tablety
Transfuze Hladina
feritinu
Úvodní dávka 14 mg/kg/den 20 mg/kg/den 20 jednotek (cca
100 ml/kg) PRBC
> nebo 1 μg/l
Alternativní
úvodní dávky
21 mg/kg/den 30 mg/kg/den > 14 ml/kg/ měsíc
PRBC (cca > jednotky/ měsíc u
dospělého)


mg/kg/den 10 mg/kg/den < 7 ml/kg/
měsíc PRBC
(cca < 2 jednotky/
měsíc u dospělého)

Pacienti, u
kterých byla
zátěž železem
úspěšně léčena
deferoxaminem
Třetina dávky
deferoxaminu
Polovina dávky
deferoxaminu

Monitorování Měsíčně
Cílové rozmezí 500-1000 μg/l
Úprava dávky
(každých
3-6 měsíců)
Zvýšení



> 2500 μg/l

3,5-7 mg/kg/den až 28 mg/kg/den
až 28 mg/kg/den až 40 mg/kg/den
Snížení


3,5-7 mg/kg/den 5-10 mg/kg/den < 2500 μg/l
U pacientů
léčených
dávkami > mg/kg/den
U pacientů
léčených
dávkami > mg/kg/den

Po dosažení požadované hodnoty 500-1000 μg/l
Maximální
dávka
28 mg/kg/den 40 mg/kg/den
Zvážit přerušení < 500 μg/l

Úvodní dávka
Doporučovaná úvodní denní dávka deferasiroxu ve formě potahovaných tablet je 14 mg/kg tělesné
hmotnosti.

O úvodní denní dávce 21 mg/kg je možné uvažovat u pacientů, u kterých je nutno snížit zvýšenou
hladinu železa v organismu a kteří dostávají erytrocytární masu v dávce více než 14 ml/kg/měsíc
(přibližně > 4 jednotky/měsíc pro dospělé).

O úvodní denní dávce 7 mg/kg je možné uvažovat u pacientů, u kterých není nutno snížit
zvýšenou hladinu železa v organismu a kteří dostávají erytrocytární masu v dávce méně než ml/kg/měsíc (přibližně < 2 jednotky/měsíc pro dospělé). Odpověď pacienta musí být
monitorována a není-li dosaženo dostatečného účinku, je nutné zvážit zvýšení dávky (viz bod
5.1).

U pacientů, u kterých byla zátěž železem již úspěšně léčena deferoxaminem, může být za úvodní
dávku přípravku Demiada ve formě potahovaných tablet považována numerická jedna třetina dávky
deferoxaminu (např. pacient, kterému je podáváno 40 mg/kg/den deferoxaminu po dobu 5 dnů v
týdnu (nebo ekvivalent), má být převeden na úvodní denní dávku 14 mg/kg/den deferasiroxu ve

formě potahovaných tablet). Je-li výsledkem dávka menší než 14 mg/kg tělesné hmotnosti, je nutno
pacientovu odpověď monitorovat a není-li dosaženo dostatečného účinku, je nutno zvážit zvýšení
dávky (viz bod 5.1).

Úprava dávky
Doporučuje se monitorovat hladinu feritinu v séru každý měsíc a dávku přípravku Demiada upravit,
pokud je to nutné, každý 3. až 6. měsíc podle trendu změn hodnot hladin sérového feritinu. Úpravy
dávky mají být prováděny postupně o 3,5 až 7 mg/kg podle individuální odpovědi pacienta a
léčebného cíle (udržení nebo snížení zátěže železem). U pacientů, kteří nejsou dostatečně léčeni
dávkami 21 mg/kg (např. hladiny sérového feritinu přetrvávají nad hodnotou 2 500 μg/l a
nevykazují klesající trend během léčby), mohou být zvažovány dávky do 28 mg/kg. Dostupnost
dlouhodobých údajů získaných z klinických studií o účinnosti a bezpečnosti deferasiroxu ve formě
dispergovatelných tablet použitého v dávkách nad 30 mg/kg je v současné době omezená (pacientů bylo sledováno v průměru 1 rok po zvýšení dávkování). Pokud je dosaženo pouze
nevýznamných výsledků léčby hemosiderózy při dávkách do 21 mg/kg, další zvyšování (až do
maxima 28 mg/kg) nemusí přinést uspokojivý výsledek a mají být zvažovány alternativní způsoby
léčby. Pokud není dosaženo uspokojivé léčby při dávkách nad 21 mg/kg, nemá léčba s tímto
dávkováním pokračovat a mají být zvažovány alternativní způsoby léčby, pokud je to možné.
Dávky vyšší než 28 mg/kg se nedoporučují pro omezené zkušenosti s takovým dávkováním (viz
bod 5.1).

U pacientů léčených dávkami vyššími než 21 mg/kg má být zváženo postupné snižování dávky o 3,až 7 mg/kg v okamžiku dosažení kontroly (např. hladiny sérového feritinu stabilně pod 2 500 μg/l a
vykazující v průběhu času klesající trend). U pacientů, jejichž hladina sérového feritinu dosáhla
požadované hodnoty (obvykle mezi 500 a 1 000 μg/l), má být zvažováno postupné snižování dávky
o 3,5 až 7 mg/kg tak, aby se hladiny sérového feritinu udržely v daném rozmezí a aby se snížilo
riziko nadměrné chelatace. Jestliže hladina sérového feritinu soustavně klesá pod 500 μg/l, je nutno
uvažovat o přerušení léčby (viz bod 4.4).

Syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí
Chelatační léčba má být zahájena při známkách přetížení organismu železem (koncentrace železa v
játrech [LIC] ≥ 5 mg Fe/g sušiny nebo stálá koncentrace sérového feritinu > 800 μg/l).
LIC je preferovaná metoda stanovení přetížení železem a má být použita, kdykoli je to možné. U
všech pacientů se má během chelatační léčby dbát zvýšené opatrnosti, aby se minimalizovalo riziko
nadměrné chelatace (viz bod 4.4).

Deferasirox ve formě potahovaných tablet představuje vyšší biologickou dostupnost v porovnání
s deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet (viz bod 5.2). V případě přechodu z lékové
formy dispergovatelné tablety na potahované tablety má být dávka ve formě potahovaných tablet o
30 % nižší, než byla dávka užívaná ve formě dispergovatelných tablet, zaokrouhleno na počet
celých tablet.

Odpovídající dávky pro odlišné lékové formy jsou uvedeny v následující tabulce.

Tabulka 2 Doporučené dávkování pro syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí

Potahované
tablety/granule
Dispergovatelné
tablety
Koncentrace
železa v játrech
(LIC)*
Hladina
feritinu v
séru

Úvodní dávka 7 mg/kg/den 10 mg/kg/den ≥ 5 mg Fe/g
sušiny
nebo > 800 μg/l
Monitorování Měsíčně
Úprava dávky
(každých
3‒6 měsíců)
Zvýšení ≥ 7 mg Fe/g
sušiny
nebo > 2 000 μg/l
3,5‒7 mg/kg/den 5‒10 mg/kg/den
Snížení < 7 mg Fe/g
sušiny
≤ 2 000 μg/l
3,5‒7 mg/kg/den 5‒10 mg/kg/den
Maximální
dávka
14 mg/kg/den 20 mg/kg/den
mg/kg/den 10 mg/kg/den
Pro dospělé nehodnoceno a ≤ 2 000 μg/l
Pro pediatrické pacienty
Přerušení < 3 mg Fe/g
sušiny
nebo < 300 μg/l
Obnova léčby Není doporučeno
*LIC je preferovaná metoda stanovení přetížení železem

Úvodní dávka
Doporučená úvodní denní dávka přípravku Demiada ve formě potahovaných tablet je u pacientů se
syndromy talasemie nezávislých na podávání krevních transfuzí 7 mg/kg tělesné hmotnosti.

Úprava dávky
Doporučuje se monitorovat hladinu feritinu v séru každý měsíc, aby se zhodnotila odpověď pacienta
na léčbu a snížilo se riziko nadměrné chelatace (viz bod 4.4). V případě pacientů s LIC ≥ 7 mg Fe/g
sušiny nebo se stálou koncentrací sérového feritinu > 2 000 μg/l bez klesajícího trendu v průběhu
času a pokud pacient dobře toleruje léčivý přípravek, má se každý 3. až 6. měsíc léčby zvážit
navýšení dávky o 3,5 až 7 mg/kg. Dávky vyšší než 14 mg/kg se nedoporučují, neboť nejsou žádné
zkušenosti s takovým dávkováním u pacientů se syndromy talasemie nezávislými na podávání
krevních transfuzí.

U pacientů bez stanovené LIC a s hladinou sérového feritinu ≤ 2 000 μg/l nemá dávka překročit dávku
mg/kg.

U pacientů s navýšením dávky nad > 7 mg/kg je doporučeno snížení dávky na 7 mg/kg nebo méně při
LIC < 7 mg Fe/g sušiny nebo sérovém feritinu ≤ 2 000 μg/l.

Ukončení léčby
Jakmile byla dosažena přijatelná hladina železa v organismu (LIC < 3 mg Fe/g sušiny nebo hladina
sérového feritinu < 300 μg/l), má být léčba ukončena. O znovuzahájení léčby u pacientů, u nichž
došlo k opětovné akumulaci železa po dosažení přijatelné hladiny železa, nejsou dostupná žádná
data, a proto se znovuzahájení léčby nedoporučuje.

Zvláštní populace

Starší pacienti (≥ 65 let)
Doporučené dávkování pro starší pacienty je stejné jako dávkování uvedené výše. V klinických
studiích byla u starších pacientů zaznamenána vyšší frekvence nežádoucích účinků než u pacientů

mladších (především průjmu), u těchto pacientů mají být pozorně sledovány nežádoucí účinky, které
mohou vyžadovat úpravu dávkování.

Pediatrická populace

Potransfuzní přetížení železem:
Doporučené dávkování pro pediatrické pacienty ve věku od 2 do 17 let s přetížením železem
způsobeným transfuzemi je stejné jako pro dospělé (viz bod 4.2). Doporučuje se sledovat hladinu
feritinu v séru každý měsíc, aby se zhodnotila odpověď pacienta na léčbu a snížilo se riziko
nadměrné chelatace (viz bod 4.4). Při výpočtu dávky je nutné vzít v úvahu změnu tělesné hmotnosti
pediatrických pacientů během růstu. U dětí s přetížením železem způsobeným transfuzemi mezi 2 a
lety věku je expozice nižší než u dospělých (viz bod 5.2). Tato věková skupina může tedy
vyžadovat vyšší dávkování, než je nutné u dospělých. Počáteční dávka však má být stejná jako u
dospělých s následnou individuální titrací.

Syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí:
U pediatrických pacientů s talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí nemá dávka
překročit 7 mg/kg. U těchto pacientů je nezbytné pečlivé monitorování LIC a sérové hladiny
feritinu, aby se zamezilo nadměrné chelataci (viz bod 4.4). Jako doplnění měsíčního vyhodnocení
sérové hladiny feritinu má být u těchto pacientů s hladinou sérového feritinu ≤ 800 mikrogramů/l
hodnocena LIC každé tři měsíce.

Děti od narození do 23 měsíců:
Bezpečnost a účinnost deferasiroxu u dětí od narození do 23 měsíců nebyly dosud stanoveny.
Nejsou dostupné žádné údaje.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Deferasirox nebyl studován u pacientů s poruchou funkce ledvin, a je proto kontraindikován u
pacientů s odhadovanou clearance kreatininu < 60 ml/min (viz body 4.3 a 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater
Přípravek Demiada se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída
C). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) má být dávka výrazně
snížena s následným postupným zvyšováním do výše 50 % (viz body 4.4 a 5.2), deferasirox musí
být u těchto pacientů používán opatrně. Jaterní funkce všech pacientů mají být monitorovány před
léčbou, každé 2 týdny během prvního měsíce léčby a potom každý měsíc (viz bod 4.4).

Způsob podání
Perorální podání.
Potahované tablety se polykají celé a zapíjí se dostatečným množstvím vody. Pacientům, kteří nejsou
schopni polykat celé tablety, je možné potahované tablety rozdrtit a podat dávku zamíchanou v
potravě, např. v jogurtu nebo v jablečném pyré (čisté jablko). Dávka má být ihned a zcela
spotřebována, dávku nelze uschovávat pro pozdější použití.

Potahované tablety mají být užívány jednou denně, nejlépe každý den ve stejnou dobu nalačno nebo
s lehkým jídlem (viz body 4.5 a 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.


Kombinace s jinými terapeutickými chelátory železa, protože bezpečnost takových kombinací
nebyla stanovena (viz bod 4.5).

Pacienti s odhadovanou clearance kreatininu < 60 ml/min.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Funkce ledvin
Deferasirox byl studován pouze u pacientů s výchozí hodnotou sérového kreatininu odpovídající
normálnímu rozmezí v daném věku.

V klinických studiích se zvýšení sérové hladiny kreatininu o > 33 % při ≥ 2 po sobě jdoucích
měřeních, někdy nad horní hranici normálního rozmezí, vyskytlo asi u 36 % pacientů. Toto zvýšení
bylo závislé na dávce. Asi u dvou třetin pacientů se zvýšenou hladinou sérového kreatininu se hladiny
vrátily pod úroveň 33 % bez úpravy dávkování. U zbývající třetiny pacientů zvýšení sérové hladiny
kreatininu nereagovalo vždy na snížení dávky nebo na ukončení léčby. V některých případech byla po
snížení dávky pozorována pouze stabilizace hodnot sérového kreatininu. Po uvedení deferasiroxu na
trh byly hlášeny případy akutního selhání ledvin (viz bod 4.8). V některých případech po uvedení
deferasiroxu na trh vedlo zhoršení funkce ledvin k jejich selhání, které vyžadovalo přechodnou nebo
trvalou potřebu dialýzy.

Důvody zvýšení sérové hladiny kreatininu nebyly objasněny. Zvláštní pozornost je tedy nutno věnovat
monitorování sérové hladiny kreatininu u pacientů, kterým je souběžně podáván léčivý přípravek
snižující funkci ledvin, a u pacientů léčených vysokými dávkami deferasiroxu a/nebo u málo častých
transfuzí krve (erytrocytární masy v dávce < 7 ml/kg/měsíc nebo < 2 jednotky/měsíc u dospělého). I
když v klinických studiích nebylo po zvýšení dávek deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet
nad 30 mg/kg pozorováno zvýšení počtu nežádoucích účinků týkajících se ledvin, zvýšené riziko
nežádoucích účinků týkajících se ledvin při dávkách deferasiroxu ve formě potahovaných tablet nad
21 mg/kg nelze vyloučit.

Stanovení sérové hladiny kreatininu se doporučuje provést před zahájením léčby dvakrát. Sérovou
hladinu kreatininu, clearance kreatininu (stanovená Cockcroft-Gaultovou nebo MDRD metodou u
dospělých a Schwartzovou metodou u dětí) a/nebo plazmatické hladiny cystatinu C je nutno
monitorovat před léčbou, každý týden v prvním měsíci po zahájení léčby nebo po změně dávky
deferasiroxu (včetně změny lékové formy) a poté jednou měsíčně. U pacientů s již existující
poruchou funkce ledvin a pacientů, kteří užívají léčivé přípravky snižující funkci ledvin, může být
vyšší riziko komplikací. U pacientů, u kterých se vyvine průjem nebo zvracení, je nezbytné zajistit
dostatečnou hydrataci.

V postmarketingovém období byly hlášeny případy metabolické acidózy, které se objevovaly během
léčby deferasiroxem. Většina těchto pacientů měla poruchu funkce ledvin, renální tubulopatii
(Fanconiho syndrom), průjem nebo stavy, kdy je známou komplikací acidobazická nerovnováha.
Pokud je to klinicky indikováno, má být u těchto populací sledována acidobazická rovnováha. U
pacientů s metabolickou acidózou má být zvažováno přerušení léčby deferasiroxem.

Případy závažných forem renální tubulopatie (např. Fanconiho syndrom) a selhání ledvin spojené se
změnami vědomí v důsledku hyperamonemické encefalopatie byly hlášeny u pacientů léčených
deferasiroxem, zejména u dětí. Je třeba zvážit možnost hyperamonemické encefalopatie a změřit
hladinu amoniaku u pacientů, u nichž se vyvinou nevysvětlitelné změny duševního stavu během léčby
deferasiroxem.


Tabulka 3 Úprava dávky a přerušení léčby pro renální sledování

Sérový kreatinin Clearance kreatininu
Před začátkem léčby Dvakrát (2×) a Jednou (1×)
Kontraindikováno < 60 ml/min
Sledování
- První měsíc po
zahájení léčby
nebo po úpravě
dávky (včetně
změny lékové
formy)

Týdně

a

Týdně
- Potom Měsíčně a Měsíčně
Snížení denní dávky o 7 mg/kg/den (potahované tablety),
jsou-li dodrženy následující renální parametry při dvou po sobě jdoucích návštěvách a není
ničím jiným ovlivněno
Dospělí pacienti > 33% nad průměrnou
hodnotou před léčbou
a Snížení < LLN* (< 90 ml/min)
Pediatričtí pacienti > věkově odpovídající
ULN**
a/nebo Snížení < LLN* (< 90 ml/min)
Po úpravě dávky, přerušení léčby, jestliže
Dospělí a pediatričtí
pacienti
Zůstává > 33 % nad
průměrnou hodnotou
před léčbou
a/nebo Snížení < LLN* (< 90 ml/min)
*LLN: spodní limit normálního rozmezí
**ULN: horní limit normálního rozmezí

Nová léčba může být zahájena v závislosti na individuálním klinickém obrazu.

Snížení dávky nebo ukončení léčby je možno zvážit při výskytu abnormálních hodnot indikátorů
ledvinných tubulárních funkcí a/nebo je-li to klinicky indikováno:
- proteinurie (stanovení je nutno provádět před léčbou a pak vždy měsíčně)
- glykosurie u nediabetiků a snížená hladina draslíku, fosfátů, hořčíku nebo urátů v séru, nebo
fosfaturie a aminoacidurie v moči (monitorovat podle potřeby).

Renální tubulopatie byla hlášena především u dětí a dospívajících s beta-talasemií léčených
deferasiroxem.

Pacienty je nutno předat do péče specialistovi na léčbu onemocnění ledvin a případně zvážit další
specializovaná vyšetření (např. biopsii ledvin), pokud při snížení dávky nebo vysazení:
- zůstává sérová hladina kreatininu významně zvýšena a
- existují-li perzistující abnormality jiných markerů renálních funkcí (např. proteinurie,
Fanconiho syndrom).

Funkce jater
U pacientů léčených deferasiroxem bylo pozorováno zvýšení hodnot jaterních testů. U pacientů
léčených deferasiroxem byly po jeho uvedení na trh hlášeny případy selhání jater, z nichž některé
byly fatální. Závažné formy spojené se změnami vědomí v důsledku hyperamonemické encefalopatie

mohou nastat u pacientů léčených deferasiroxem, zejména u dětí. Je třeba zvážit možnost
hyperamonemické encefalopatie a změřit hladinu amoniaku u pacientů, u nichž se vyvinou
nevysvětlitelné změny duševního stavu během léčby deferasiroxem. U pacientů, ohrožených
dehydratací (např. v důsledku průjmu nebo zvracení), zejména u dětí s akutním onemocněním, je
třeba dbát na udržení přiměřené hydratace. Většina hlášení jaterního selhání zahrnovala pacienty se
signifikantními morbiditami, včetně již dříve existující cirhózy jater. Úloha deferasiroxu, jako
přispívajícího nebo zhoršujícího faktoru, však nemůže být vyloučena (viz bod 4.8).

Kontrolní vyšetření sérových hladin aminotransferáz, bilirubinu a alkalické fosfatázy se doporučuje
provést před zahájením léčby, pak každé 2 týdny během prvního měsíce léčby a dále pak jednou za
měsíc. Jestliže zvýšená hladina aminotransferáz v séru přetrvává, dále se zvyšuje a nejsou známy
žádné jiné příčiny tohoto zvýšení, léčba deferasiroxem má být přerušena. Jakmile je příčina
abnormálních hodnot jaterních funkčních testů objasněna nebo se hladiny vrátí k normálním
hodnotám je možné uvažovat o opatrném opětovném zahájení léčby nižší dávkou s následným
postupným zvyšováním dávky. Nedoporučuje se podávat deferasirox pacientům s těžkou poruchou
funkce jater (Child-Pugh třída C) (viz bod 5.2)

Tabulka 4 Přehled doporučení pro sledování bezpečnosti

Test Frekvence
Sérový kreatinin Dvakrát před léčbou.
Jednou týdně během prvního měsíce léčby nebo po
úpravě dávky (včetně změny lékové formy).
Poté jednou měsíčně.
Clearance kreatininu a/nebo cystatin C v
plazmě
Před léčbou.
Jednou týdně během prvního měsíce léčby nebo po
úpravě dávky (včetně změny lékové formy).
Poté jednou měsíčně.
Proteinurie Před léčbou.
Poté jednou měsíčně.
Další ukazatele funkce tubulů ledvin
(jako je glykosurie u nediabetických
pacientů a nízké hladiny draslíku,
fosfátů, hořčíku nebo urátů v krevním
séru, fosfaturie, aminoacidurie)
Podle potřeby.
Sérové aminotransferázy, bilirubin,
alkalická fosfatáza
Před léčbou.
Každé 2 týdny během prvního měsíce léčby.
Poté jednou měsíčně.
Vyšetření sluchu a zraku Před léčbou.
Poté jednou ročně.
Tělesná hmotnost, výška a pohlavní
vývoj
Před léčbou.
Jednou ročně u pediatrických pacientů.

U pacientů s krátkou očekávanou délkou života (například s vysoce rizikovými
myelodysplastickými syndromy), zejména pokud souběžná onemocnění zvyšují riziko nežádoucích
účinků, může být prospěch z léčby deferasiroxem omezen a může být nižší než riziko. Z těchto
důvodů není léčba deferasiroxem u těchto pacientů doporučená.


U starších pacientů má být kvůli vyšší četnosti nežádoucích účinků (především průjmu) dbáno
opatrnosti.

Data o dětech s talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí jsou velmi omezená (viz bod 5.1).
Proto musí být léčba deferasiroxem pečlivě sledována, aby bylo možné zjistit nežádoucí účinky a
sledovat zátěž železem u pediatrické populace. Před zahájením léčby deferasiroxem u silně železem
přetížených dětí s talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí si má být lékař vědom
skutečnosti, že důsledky dlouhodobé expozice u těchto pacientů nejsou v současné době známé.

Gastrointestinální onemocnění
U pacientů, kteří užívali deferasirox, včetně dětí a dospívajících, byly hlášeny ulcerace a krvácení z
horní části gastrointestinálního traktu. U některých pacientů byly pozorovány mnohočetné ulcerace
(viz bod 4.8). Byla zaznamenána hlášení tvorby ulcerací komplikovaných perforací
gastrointestinálního traktu (GIT). Také byla zaznamenána hlášení fatální gastrointestinální
hemoragie, především u starších pacientů s hematologickými malignitami a/nebo nízkými počty
trombocytů. Lékaři i pacienti mají během léčby deferasiroxem zůstat pozorní k výskytu známek a
příznaků gastrointestinálního vředu a krvácení z gastrointestinálního traktu a v případě podezření na
závažný gastrointestinální nežádoucí účinek má být deferasirox vysazen a musí být okamžitě
zahájeny další vyšetření a léčba. Je třeba věnovat pozornost pacientům, kteří užívají deferasirox v
kombinaci s látkami se známým ulcerogenním potenciálem, jako jsou nesteroidní antirevmatika
(NSA), kortikosteroidy nebo perorální bisfosfonáty, pacientům užívajícím antikoagulancia a
pacientům s počtem trombocytů pod 50 000/mm3 (50 × 109/l) (viz bod 4.5).

Kožní onemocnění
Během léčby deferasiroxem se může objevit kožní vyrážka. Vyrážka většinou vymizí spontánně.
Je-li nutné léčbu přerušit, může být po vymizení vyrážky léčba obnovena nižší dávkou s následným
postupným zvyšováním dávky. V závažných případech může být obnovení léčby prováděno s
kombinací krátkodobého perorálního podávání kortikosteroidů. Byly hlášeny závažné, život
ohrožující nebo fatální, nežádoucí kožní reakce (SCARs) zahrnující Stevensův-Johnsonův syndrom
(SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s eozinofilií a systémovými
příznaky (DRESS). Při podezření na závažnou nežádoucí kožní reakci musí být podávání
deferasiroxu okamžitě ukončeno a nesmí být znovu zahájeno. Při předepisování tohoto léku mají
být pacienti upozorněni na možné známky a příznaky závažných kožních reakcí a mají být
důkladně sledováni.

Hypersenzitivní reakce
U pacientů léčených deferasiroxem byly hlášeny případy závažných hypersenzitivních reakcí (jako
anafylaxe a angioedém), u většiny případů se reakce vyskytla během prvního měsíce léčby (viz bod
4.8). Objeví-li se takové reakce, je nutné ukončit podávání deferasiroxu a zavést odpovídající léčbu.
U pacientů, u nichž se objevila hypersenzitivní reakce, nesmí být léčba deferasiroxem znovu
zahájena vzhledem k riziku anafylaktického šoku (viz bod 4.3).

Zrak a sluch
Byly hlášeny poruchy sluchu (zhoršení sluchu) a zraku (zákal čočky) (viz bod 4.8). Před zahájením
léčby se doporučuje vyšetření sluchu a zraku (fundoskopie) a potom v pravidelných intervalech
(každých 12 měsíců). Při zaznamenání poruch během léčby je nutné uvažovat o snížení dávky nebo
přerušení léčby.


Poruchy krve
V období po uvedení na trh byly hlášeny případy leukopenie, trombocytopenie nebo pancytopenie
(popřípadě zhoršení cytopenií) a zhoršení stavu anemie u pacientů léčených deferasiroxem.
Většina z těchto pacientů měla již dříve hematologické poruchy, které jsou často spojené s
poškozením kostní dřeně. Nicméně přispívající nebo přitěžující vliv nelze vyloučit. Přerušení
léčby má být zváženo u pacientů, u nichž se vyvinula nevysvětlitelná cytopenie.

Další pokyny
Hladinu sérového feritinu se doporučuje vyšetřovat každý měsíc, aby se stanovila odpověď pacienta
na léčbu a zabránilo se nadměrné chelataci (viz bod 4.2). V období léčby vysokými dávkami, nebo
pokud se hladiny sérového feritinu blíží cílovému rozmezí, se doporučuje dávku snížit nebo
podrobněji sledovat funkce ledvin a jater a hladinu sérového feritinu. Pokud hladina sérového
feritinu soustavně klesá pod 500 μg/l (u potransfuzního přetížení železem) nebo pod 300 μg/l (u
syndromů talasemie nezávislých na podávání krevních transfuzí), je nutno uvažovat o přerušení
léčby.

Výsledky testů sérového kreatininu, sérového feritinu a sérových aminotransferáz je nutno
zaznamenávat a pravidelně vyhodnocovat z hlediska vývoje.

Ve dvou klinických studiích u pediatrických pacientů léčených deferasiroxem déle než 5 let nebylo
zjištěno ovlivnění růstu a pohlavního vývoje (viz bod 4.8). Avšak, jako obecné preventivní opatření
při léčbě pediatrických pacientů s nadměrnou zátěží železem způsobenou transfuzemi, mají být u
pediatrických pacientů sledovány tělesná hmotnost, výška a sexuální vývoj, a to před léčbou a pak v
pravidelných intervalech (každých 12 měsíců).

Srdeční poruchy jsou známou komplikací těžkého přetížení železem. Při dlouhodobé léčbě
deferasiroxem je nutno u pacientů s těžkým přetížením železem monitorovat funkce srdce.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě "bez sodíku".

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Bezpečnost deferasiroxu v kombinaci s jinými chelátory železa nebyla stanovena. Z tohoto důvodu
se nesmí kombinovat s jinou léčbou chelátory železa (viz bod 4.3).

Interakce s jídlem
Cmax deferasiroxu ve formě potahovaných tablet byla zvýšena (o 29 %), pokud byl užíván spolu s
jídlem bohatým na tuky. Z tohoto důvodu musí být deferasirox ve formě potahovaných tablet užíván
buď nalačno, nebo s lehkým jídlem a přednostně vždy ve stejnou denní dobu (viz body 4.2 a 5.2).

Látky snižující systémovou expozici deferasiroxu
Metabolismus deferasiroxu je závislý na enzymech UGT. Ve studii se zdravými dobrovolníky
současné používání deferasiroxu (jednorázová dávka 30 mg/kg, dispergovatelné tablety) a silného
induktoru UGT, rifampicinu (opakovaná dávka 600 mg/den), mělo za následek pokles expozice
deferasiroxu o 44 % (90 % CI: 37-51 %). Proto by současné podávání deferasiroxu se silnými
induktory UGT (jako jsou rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, ritonavir) mohlo vést ke
snížení účinnosti deferasiroxu. Během kombinace a po kombinaci je nutno monitorovat pacientovu
hladinu sérového feritinu a případně upravit dávku deferasiroxu.


V mechanistické studii k určení stupně enterohepatální recyklace kolestyramin významně snižoval
expozici deferasiroxu (viz bod 5.2).

Interakce s midazolamem a jinými látkami metabolizovanými enzymem CYP3A4
Ve studii se zdravými dobrovolníky vedlo současné podávání deferasiroxu ve formě
dispergovatelných tablet a midazolamu (substrátu CYP3A4) ke snížení expozice midazolamu o
17 % (90 % CI: 8-26 %). V běžném klinickém prostředí může být tento účinek ještě výraznější.
Vzhledem k možnému snížení účinnosti musí být uplatněna zvýšená opatrnost při současném
podávání deferasiroxu v kombinaci s látkami metabolizovanými enzymem CYP3A4 (např.
cyklosporin, simvastatin, hormonální antikoncepční přípravky, bepridil, ergotamin).

Interakce s repaglinidem a jinými látkami metabolizovanými enzymem CYP2C8
Ve studii se zdravými dobrovolníky současné podávání deferasiroxu jako středně silného inhibitoru
CYP2C8 (30 mg/kg denně, dispergovatelné tablety), a repaglinidu, substrátu CYP2C8, podaného v
jediné dávce 0,5 mg, zvýšilo hodnoty AUC repaglinidu asi 2,3krát (90 % CI [2,03-2,63]) a Cmax,
repaglinidu 1,6krát (90 % CI [1,42-1,84]). Vzhledem k tomu, že pro repaglinid v dávkách vyšších
než 0,5 mg nebyly stanoveny interakce, má být současné podávání deferasiroxu s repaglinidem
vyloučeno. Pokud je kombinace nezbytná, má být prováděno pečlivé klinické monitorování a
monitorování glykemie (viz bod 4.4). Nelze vyloučit interakci deferasiroxu a jiných substrátů
CYP2C8 jako paklitaxelu.

Interakce s theofylinem a jinými látkami metabolizovanými enzymem CYP1A2
Ve studii se zdravými dobrovolníky vyústilo současné podávání deferasiroxu jako inhibitoru
CYP1A2 (opakovaná dávka 30 mg/kg/den, dispergovatelné tablety) a substrátu CYP1A2 theofylinu
(jednotlivá dávka 120 mg) ve zvýšení AUC theofylinu o 84 % (90 % CI: 73-95 %). Cmax jednotlivé
dávky nebyla ovlivněna, ale zvýšení Cmax theofylinu se očekává u chronického dávkování. Proto
není současné užívání deferasiroxu a theofylinu doporučené. Při současném podávání deferasiroxu a
theofylinu je doporučeno sledovat koncentraci theofylinu a má se zvážit snížení dávky theofylinu.
Nelze vyloučit interakci mezi deferasiroxem a dalšími substráty CYP1A2. Pro látky, které jsou
převážně metabolizovány CYP1A2 a které mají úzký terapeutický index (např. klozapin, tizanidin)
platí stejná doporučení jako pro theofylin.

Další informace
Souběžné podávání deferasiroxu a antacid obsahujících hliník nebylo formálně studováno. Ačkoli
má deferasirox nižší afinitu k hliníku ve srovnání s železem, není doporučeno užívat tablety
deferasiroxu s antacidy obsahujícími hliník.

Souběžné podávání deferasiroxu s látkami se známým ulcerogenním potenciálem, jako jsou NSAID
(včetně kyseliny acetylsalicylové ve vysokých dávkách), kortikosteroidy nebo perorální
bisfosfonáty, může zvýšit riziko gastrointestinální toxicity (viz bod 4.4). Současné podávání
deferasiroxu s antikoagulancii také může zvýšit riziko gastrointestinálního krvácení. Pokud je
deferasirox kombinován s těmito látkami, je vyžadováno pečlivé klinické sledování.

Souběžné podávání deferasiroxu a busulfanu vedlo ke zvýšené expozici busulfanu (AUC), ale
mechanismus interakce zůstává neobjasněn. Je-li to možné, má být provedeno vyhodnocení
farmakokinetiky (AUC, clearance) testovací dávky busulfanu, aby bylo možné upravit dávkování.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání deferasiroxu během těhotenství. Studie na zvířatech
prokázaly určitou reprodukční toxicitu v dávkách toxických pro matku (viz bod 5.3). Potenciální
riziko pro člověka není známé.

Proto se preventivně doporučuje nepodávat přípravek Demiada v průběhu těhotenství, pokud to není
nezbytně nutné.

Deferasirox může snížit účinnost hormonální antikoncepce (viz bod 4.5). Ženám ve fertilním věku se
doporučuje při užívání přípravku Demiada používat i další nehormonální typ antikoncepce.

Kojení
Ve studiích na zvířatech bylo zjištěno, že deferasirox je rychle a ve značném rozsahu vylučován do
mateřského mléka. Účinek na mláďata nebyl zjištěn. Není známo, zda je deferasirox vylučován do
lidského mateřského mléka. V průběhu podávání přípravku Demiada se kojení nedoporučuje.

Fertilita
Údaje o fertilitě u lidí nejsou známy. U zvířat nebyly nalezeny nežádoucí účinky na samčí nebo
samičí fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Demiada má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti, u kterých se
vyskytly závratě jako méně častý nežádoucí účinek, musí zvýšit opatrnost při řízení nebo obsluze
strojů (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky během chronické léčby v období klinických studií s
deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet byly u dospělých a pediatrických pacientů
gastrointestinální poruchy (především nauzea, zvracení, průjem nebo bolesti břicha) a kožní
vyrážka. Průjem je hlášen častěji u dětských pacientů ve věku od 2 do 5 let a u starších pacientů.
Tyto nežádoucí účinky jsou závislé na dávce, jsou převážně mírné až středně závažné, obvykle
přechodného charakteru a většinou vymizí při pokračování léčby.

V klinických studiích se u cca 36 % pacientů vyskytlo v závislosti na dávce zvýšení sérového
kreatininu, nicméně ve většině případů se hladina pohybovala v normálním rozmezí. Během prvního
roku léčby bylo pozorováno průměrné snížení clearance kreatininu u pediatrických i u dospělých
pacientů s beta talasemií a potransfuzním přetížením železem, dle záznamů hodnoty v následujících
letech léčby již dále neklesaly. Bylo hlášeno zvýšení hladin jaterních aminotransferáz. Je doporučeno
bezpečnostní sledování změn parametrů jaterních a ledvinových funkcí. Poruchy sluchu (zhoršení
sluchu) a zraku (zákal oční čočky) nejsou obvyklé, nicméně pravidelné roční prohlídky jsou také
doporučeny (viz bod 4.4).

Při užívání deferasiroxu byly hlášeny závažné nežádoucí kožní reakce (SCAR) zahrnující Stevensův-
Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s eozinofilií a
systémovými příznaky (DRESS) (viz bod 4.4).

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky jsou seřazeny níže s použitím následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté
(≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi
vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou
nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka
Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo Pancytopenie1, trombocytopenie1, zhoršení anemie1, neutropeniePoruchy imunitního systému
Není známo Hypersenzitivní reakce (včetně anafylaktických reakcí a angioedému)Poruchy metabolismu a výživy
Není známo Metabolická acidózaPsychiatrické poruchy
Méně časté Úzkost, poruchy spánku
Poruchy nervového systému
Časté Bolest hlavy
Méně časté Závrať
Poruchy oka
Méně časté Katarakta, makulopatie
Vzácné Optická neuritida
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté Hluchota
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté Bolest hrtanu
Gastrointestinální poruchy
Časté Průjem, zácpa, zvracení, nauzea, bolest břicha, abdominální distenze,
dyspepsie
Méně časté Gastrointestinální krvácení, žaludeční vřed (včetně mnohočetných vředů),
duodenální vřed, gastritida
Vzácné Ezofagitida
Není známo Perforace GIT1, akutní pankreatitidaPoruchy jater a žlučových cest
Časté Zvýšená hladina aminotransferáz
Méně časté Hepatitida, cholelitiáza
Není známo Selhání jater1, Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté Vyrážka, svědění
Méně časté Poruchy pigmentace
Vzácné Léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)
Není známo Stevensův-Johnsonův syndrom1, hypersenzitivní vaskulitida1, kopřivka1,
erythema multiforme1, alopecie1, toxická epidermální nekrolýza (TEN)Poruchy ledvin a močových cest
Velmi časté Zvýšená hladina kreatininu v krvi
Časté Proteinurie
Méně časté Renální tubulární onemocnění2 (získaný Fanconiho syndrom), glykosurie

Není známo Akutní selhání ledvin1, 2, tubulointersticiální nefritida1, nefrolitiáza1, renální
tubulární nekrózaCelkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté Horečka, edémy, únava

Nežádoucí účinky hlášené z postmarketingové zkušenosti. Tyto účinky jsou odvozeny ze
spontánních hlášení, pro které není vždy možné zodpovědně stanovit frekvenci nebo
příčinnou souvislost s léčivým přípravkem.
Byly hlášeny závažné formy spojené se změnami vědomí v důsledku hyperamonemické
encefalopatie.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Žlučové kameny a s nimi spojené žlučníkové obtíže byly hlášeny u 2 % pacientů. Zvýšení hladiny
jaterních aminotransferáz bylo hlášeno jako nežádoucí účinek léku u 2 % pacientů. Zvýšení hladin
aminotransferáz vyšší, než 10násobek horní hranice normálních hodnot naznačující hepatitidu bylo
méně časté (0,3 %). Po uvedení deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet na trh bylo, zejména
u pacientů s již dříve existující cirhózou jater, hlášeno jaterní selhání, z nichž některá byla fatální
(viz bod 4.4). V postmarketingovém období byly hlášeny případy metabolické acidózy. Většina
těchto pacientů měla poruchu funkce ledvin, renální tubulopatii (Fanconiho syndrom), průjem nebo
stavy, kdy je známou komplikací acidobazická nerovnováha (viz bod 4.4). Bez zjevných biliárních
předpokladů se objevily případy závažné akutní pankreatitidy. Obdobně jako při léčbě jinými
chelatačními látkami, byla u pacientů léčených deferasiroxem zřídka pozorována porucha slyšení
tónů o vysoké frekvenci a časné katarakty (viz bod 4.4).

Clearance kreatininu u potransfuzního přetížení železem
V retrospektivní metaanalýze 2 102 dospělých a pediatrických pacientů s beta-talasemií a
potransfuzním přetížením železem léčených deferasiroxem (dispergovatelné tablety) ve dvou
randomizovaných klinických studiích a čtyřech otevřených studiích až po dobu pěti let, byl
pozorován během prvního roku léčby průměrný pokles clearance kreatininu u dospělých pacientů
13,2 % (95 % CI: -14,4 % až -12,1 %; n = 935) a u pediatrických pacientů 9,9 % (95 % CI: -11,1 %
až -8,6 %; n = 1 142). V podskupině pacientů, kteří byli sledování (n = 250 až po dobu pěti let),
nebyl pozorován další pokles průměrných hodnot clearance kreatininu.

Klinická studie u pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí
V 1leté studii u pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí a s
přetížením železem (dispergovatelné tablety v dávce 10 mg/kg/den) patří mezi nejčastější nežádoucí
účinky spojené se studijní medikací hlášené pacienty průjem (9,1 %), vyrážka (9,1 %) a nauzea (7,%). Abnormální hladiny sérového kreatininu byly hlášené u 5,5 % pacientů a clearance kreatininu u
1,8 % pacientů. Více jak dvojnásobné zvýšení hladin jaterních aminotransferáz oproti výchozímu
stavu a jejich 5násobné převýšení horního limitu fyziologické hodnoty bylo hlášeno u 1,8 %
pacientů.

Pediatrická populace

Ve dvou klinických studiích u pediatrických pacientů léčených deferasiroxem déle než 5 let nebylo
zjištěno ovlivnění růstu a pohlavního vývoje (viz bod 4.4).

U pediatrických pacientů ve věku od 2 do 5 let je průjem hlášený častěji než u starších pacientů.

Renální tubulopatie byla hlášená především u dětí a dospívajících s beta-talasemií léčených

deferasiroxem. Po uvedení deferasiroxu na trh bylo hlášeno velké množství případů metabolické
acidózy, která se vyskytla u dětí v souvislosti s Fanconiho syndromem.

Zejména u dětí a u dospívajících byla hlášena akutní pankreatitida.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Časnými známkami akutního předávkování jsou zažívací problémy, jako jsou bolest břicha, průjem,
nauzea a zvracení. Byly hlášeny případy poruch funkce jater a ledvin, včetně případů zvýšených
hladin jaterních enzymů a kreatininu, s návratem k normě po ukončení léčby. Chybně podaná
jednorázová dávka 90 mg/kg vedla k diagnóze Fanconiho syndromu, který ustoupil po léčbě.

Pro deferasirox neexistuje žádné specifické antidotum. Mohou být indikovány standardní postupy pro
léčbu předávkování a symptomatická léčba dle klinické potřeby.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Látky tvořící cheláty s železem, ATC kód: V03AC03

Mechanismus účinku
Deferasirox je perorálně účinná chelatační látka, která je vysoce selektivní pro trojmocné železo. Je
to trojvazné chelatační činidlo, které váže železo s vysokou afinitou v poměru 2:1. Deferasirox
podporuje vylučování železa, a to převážně do stolice. Deferasirox má malou afinitu k zinku a mědi,
a nepůsobí proto trvalý pokles hladin těchto kovů v séru.

Farmakodynamické účinky
V bilanční metabolické studii železa provedené u dospělých pacientů trpících talasemií s
nadměrnou zátěží železa indukoval deferasirox (dispergovatelné tablety) v denních dávkách 10, a 40 mg/kg průměrnou čistou exkreci železa 0,119; 0,329 a 0,445 mg Fe/kg tělesné hmotnosti a
den.

Klinická účinnost a bezpečnost
Studie klinické účinnosti byly provedeny u deferasiroxu (dispergovatelné tablety).
Deferasirox byl studován u 411 dospělých (ve věku ≥ 16 let) a 292 pediatrických pacientů (ve věku od
do < 16 let) s chronickým přetížením organismu železem v důsledku krevních transfuzí. Z
pediatrických pacientů bylo 52 ve věku od 2 do 5 let. Mezi základní onemocnění, která vyžadovala

transfuze, patřila beta-talasemie, srpkovitá anemie a jiné kongenitální a získané anemie
(myelodysplastický syndrom [MDS], Diamond-Blackfanův syndrom, aplastická anemie a jiné velmi
vzácné anemie).

Denní léčba deferasiroxem (dispergovatelné tablety) dávkami 20 a 30 mg/kg po dobu jednoho roku
dospělým, kteří dostávali opakovaně transfuze, a pediatrickým pacientům s beta-talasemií měla za
následek snížení indikátorů celkového železa v organismu; koncentrace železa v játrech byla v
průměru snížena o 0,4 a 8,9 mg Fe/g jater (suchá hmotnost biopticky získané tkáně), sérová hladina
feritinu poklesla v průměru přibližně o 36 a 926 mikrogramů/l. Při těchto stejných dávkách byly
poměry vyloučeného železa : příjmu železa 1,02 (udávající netto bilanci železa) a 1,67 (udávající
hodnotu netto odstraněného železa). U pacientů s nadměrnou zátěží železem s jinými anemiemi
vyvolal deferasirox podobné terapeutické odpovědi. Denní dávky 10 mg/kg (dispergovatelné
tablety) po dobu jednoho roku by mohly udržovat hladinu železa v játrech a sérového feritinu a
indukovat vyrovnanou bilanci železa u pacientů dostávajících transfuze jen vzácně nebo těch, kteří
dostávají výměnné transfuze. Sledování stanovených hodnot sérového feritinu jednou měsíčně
odráží změny koncentrace železa v játrech a ukazuje, že trendy sérového feritinu mohou být použity
k monitorování léčebné odpovědi. Omezené klinické údaje (29 pacientů s normální srdeční funkcí
na počátku) získané při použití MRI naznačují, že při léčbě deferasiroxem ve formě
dispergovatelných tablet v dávkách 10 až 30 mg/kg/den po dobu jednoho roku může také dojít ke
snížení hladiny železa v srdci (v průměru MRI T2* bylo zvýšeno z 18,3 na 23,0 milisekundy).

Hlavní analýza pivotní srovnávací studie u 586 pacientů s beta-talasemií a přetížením železem
způsobeným transfuzí neprokázala non-inferioritu deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet
oproti deferoxaminu v analýze celkové populace pacientů. V post-hoc analýze této studie u
podskupiny pacientů s koncentrací železa v játrech ≥ 7 mg Fe/g sušiny léčených deferasiroxem ve
formě dispergovatelnýh tablet (20 a 30 mg/kg) nebo deferoxaminem (35 až ≥ 50 mg/kg) byla non-
inferiorní kritéria dosažena. U pacientů s koncentrací železa v játrech < 7 mg Fe/g sušiny léčených
deferasiroxem (dispergovatelné tablety) (5 a 10 mg/kg) nebo deferoxaminem (20 až 35 mg/kg) však
non-inferiorita nebyla prokázána vzhledem k nerovnováze v dávkování obou chelatačních látek.
Tato nerovnováha vznikla, protože pacientům léčeným deferoxaminem bylo dovoleno setrvat na
původní podávané dávce, i když ta byla vyšší než dávka stanovená protokolem. Této pivotní studie
se účastnilo 56 pacientů ve věku pod 6 let, z nichž 28 dostávalo deferasirox ve formě
dispergovatelných tablet.

Z předklinických i klinických studií se zdá, že deferasirox ve formě dispergovatelných tablet je
stejně účinný jako deferoxamin, pokud je používán v poměru dávek 2 : 1 (tj. dávka deferasiroxu ve
formě dispergovatelných tablet je numericky polovinou dávky deferoxaminu). Pro deferasirox ve
formě potahovaných tablet platí poměr dávek 3:1 (tj. dávka deferasiroxu ve formě potahovaných
tablet je numericky jednou třetinou dávky deferoxaminu). Toto doporučené dávkování však nebylo
v klinickém hodnocení prospektivně vyhodnoceno.

Dále, u pacientů s koncentrací železa v játrech ≥ 7 mg Fe/g sušiny s různými vzácnými anemiemi
nebo srpkovitou anemií, deferasirox ve formě dispergovatelných tablet v dávce do 20 a 30 mg/kg
způsobil pokles koncentrace železa v jaterní tkáni a sérového feritinu srovnatelný s poklesem u
pacientů s betatalasemií.

U 225 pacientů s MDS (nízce/středně riziková skupina 1) a potransfuzním přetížením železem
byla provedena placebem kontrolovaná randomizovaná studie. Výsledky této studie naznačují
pozitivní vliv deferasiroxu na přežití bez příhody (EFS, kombinovaný cíl složený z nefatální

srdeční nebo jaterní příhody) a sérové koncentrace feritinu. Bezpečností profil odpovídal
předchozím studiím u dospělých pacientů s MDS.

V 5leté observační studii, které se účastnilo 267 dětí ve věku 2 až < 6 let (v době zařazení do
studie) s transfuzemi podmíněnou hemosiderózou léčených deferasiroxem, nebyly zaznamenány
žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnosti a snášenlivosti deferasiroxu u pediatrických
pacientů ve věku 2 až < 6 let oproti celkové dospělé či starší pediatrické populaci, včetně zvýšení
hladiny sérového kreatininu o > 33 % a nad horní hranicí normálního rozmezíy při ≥ 2 po sobě
jdoucích měřeních (3,1 %) a zvýšení hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) více než 5násobně
převyšující horní hranici normálních hodnot (4,3 %). U 145 pacientů, kteří dokončili studii, byly
hlášeny jednotlivé případy zvýšení hodnot ALT o 20,0 % a AST o 8,3 %.

V klinické studii týkající se bezpečnosti deferasiroxu potahované a dispergovatelné tablety bylo
léčeno po dobu 24 týdnů 173 dospělých a pediatrických pacientů se syndromem talasemie závislé na
podávání krevních transfuzí nebo s myelodysplastickým syndromem. Byl pozorován srovnatelný
bezpečnostní profil pro potahované i pro dispergovatelné tablety.

U pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí a s přetížením železem
byla léčba deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet hodnocena v 1leté, randomizované,
dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii. Studie porovnávala účinnost dvou různých režimů
deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet (počáteční dávky 5 a 10 mg/kg/den, 55 pacientů v
každém rameni) a srovnávacího ramene s placebem (56 pacientů). Do studie bylo zařazeno dospělých a 21 pediatrických pacientů. Primárním parametrem účinnosti byla změna koncentrace
železa v játrech (LIC) od výchozího stavu po 12 měsících léčby. Jedním ze sekundárních parametrů
účinnosti byla změna sérového feritinu mezi výchozím stavem a čtvrtým čtvrtletím. Při počáteční
dávce 10 mg/kg/denně vedlo podávání deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet ke snížení
parametrů celkové hladiny železa v těle. V průměru došlo ke snížení koncentrace železa v játrech o
3,80 mg Fe/g sušiny u pacientů léčených deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet (s
počáteční dávkou 10 mg/kg/den) a zvýšení o 0,38 mg Fe/g sušiny u pacientů léčených placebem (p
< 0,001). Sérová hladina feritinu v průměru poklesla o 222,0 μg/l u pacientů léčených
deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet (s počáteční dávkou 10 mg/kg/den) a vzrostl o μg/l u pacientů léčených placebem (p < 0,001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Deferasirox ve formě potahovaných tablet představuje vyšší biologickou dostupnost v porovnání s
deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet. Po úpravě dávky byla léková forma potahovaná
tableta (o síle 360 mg) ekvivalentní deferasiroxu ve formě dispergovatelné tablety (o síle 500 mg),
s ohledem na průměr plochy pod křivkou koncentrace léčiva v krvi (AUC), za podmínek nalačno.
Cmax se zvýšila o 30 % (90 % CI: 20,3-40,0 %); nicméně analýza klinické expozice/odpovědi
neprokázala klinicky významné účinky uvedeného navýšení.

Absorpce
Deferasirox (dispergovatelné tablety) je absorbován po perorálním podání a medián doby k
dosažení maximální koncentrace v plazmě (tmax) je přibližně 1,5 až 4 hodiny. Absolutní
biologická dostupnost (AUC) deferasiroxu (dispergovatelné tablety) je v porovnání s
intravenózní dávkou přibližně 70 %. Absolutní biologická dostupnost potahovaných tablet nebyla
stanovena. Biologická dostupnost deferasiroxu ve formě potahovaných tablet byla o 36 % vyšší
než u lékové formy dispergovatelné tablety.


Ze studie zkoumající vliv jídla, zahrnující podávání potahovaných tablet zdravým dobrovolníkům za
stavu nalačno a dále v kombinaci s jídlem s nízkým obsahem tuku (obsahu tuku < 10 % kalorií) nebo s
vysokým obsahem tuku (obsah tuku > 50 % kalorií), se zjistilo, že hodnoty AUC a Cmax se mírně
snížily u jídla s nízkým obsahem tuku (o 11 % a 16 %). Po tučném jídle došlo naopak ke zvýšení AUC
a Cmax (o 18 % a 29 %). Je tedy pravděpodobné, že ke zvýšení Cmax dochází v důsledku změny
formulace a navíc vzhledem k vlivu tučného jídla, a proto se doporučuje užívat potahované tablety
buď na lačný žaludek, nebo pouze s lehkým jídlem.

Distribuce
Deferasirox je silně vázán na plazmatické proteiny (99 %), téměř výlučně na sérový albumin a má
malý distribuční objem, u dospělých přibližně 14 litrů.

Biotransformace
Hlavní metabolickou cestou deferasiroxu je glukuronidace s následným vylučováním do žluči. Ve
střevě dochází pravděpodobně k dekonjugaci glukuronidů a následné reabsorpci (enterohepatální
cyklus), ve studii se zdravými dobrovolníky mělo podávání kolestyraminu po podání jedné dávky
deferasiroxu za následek 45% pokles expozice deferasiroxu (AUC).

Glukuronidace deferasiroxu probíhá převážně za účasti UGT1A1 a v menším rozsahu UGT1A3.
Metabolismus deferasiroxu katalyzovaný cytochromem CYP450 (oxidační) je u lidí minimální
(přibližně 8 %). Inhibice metabolismu deferasiroxu hydroxyureou nebyla in vitro pozorována.

Eliminace
Deferasirox a jeho metabolity jsou primárně vylučovány stolicí (84 % dávky). Vylučování
deferasiroxu ledvinami je minimální (8 % dávky). Průměrný eliminační poločas (t1/2) se
pohybuje v rozmezí 8 až 16 hodin. Na vylučování deferasiroxu žlučí se podílejí transportéry
MRP2 a MXR (BCRP).

Linearita/nelinearita
Cmax a AUC0-24h deferasiroxu stoupá přibližně lineárně s dávkou za rovnovážného stavu. Při
opakovaném podávání se expozice zvyšuje kumulačním faktorem 1,3 až 2,3.

Charakteristika u pacientů

Pediatrická populace

Celková expozice deferasiroxem u dospívajících (12 až ≤ 17 let) a dětí (2 až < 12 let) po
jednorázovém podání a opakovaných dávkách byla nižší než u dospělých pacientů. U dětí mladších
než 6 let byla expozice o 50 % nižší než u dospělých. Vzhledem k tomu, že dávkování je
upravováno individuálně podle terapeutické odpovědi, nedá se očekávat, že by toto zjištění mělo
klinické důsledky.

Pohlaví
Ženy mají mírně nižší clearance (o 17,5 %) deferasiroxu ve srovnání s muži. Protože dávkování je
upravováno individuálně podle odpovědi, nedá se očekávat, že by toto zjištění mělo klinické
důsledky.

Starší pacienti
U starších pacientů (65 let a více) nebyla farmakokinetika deferasiroxu studována.


Porucha funkce ledvin a jater
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla farmakokinetika deferasiroxu studována. Zvýšením
aminotransferáz až do pětinásobku horní hranice normálu nebyla farmakokinetika deferasiroxu
ovlivněna.

V klinickém hodnocení s jednorázovými dávkami 20 mg/kg deferasiroxu ve formě
dispergovatelných tablet byla v porovnání se subjekty s normální funkcí jater průměrná expozice
zvýšena o 16 % u subjektů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A) a o 76 % u
subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B). Průměrná hodnota Cmax
deferasiroxu u subjektů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater byla zvýšena o 22 %.
U jednoho subjektu s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) byla expozice zvýšena
2,8krát (viz body 4.2 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné
zvláštní riziko pro člověka. Hlavními nálezy byla renální toxicita a zákal oční čočky (katarakta).
Podobné nálezy byly pozorovány u novorozených a nedospělých zvířat. Renální toxicita je dávána
do souvislosti především s nedostatkem železa u zvířat, která před podáním přípravku nebyla
vystavena nadměrné zátěži železem.

Testy genotoxicity byly in vitro negativní (Amesův test, test chromozomální aberace) zatímco
deferasirox in vivo vyvolával při letální dávce u potkanů, kteří nebyli vystaveni zátěži železem, tvorbu
mikronukleolů v kostní dřeni, avšak nikoli v játrech. Žádný takovýto účinek nebyl pozorován u
potkanů s předchozí zátěží železem. Pokud byl deferasirox aplikován potkanům po dobu 2 let a
transgennním p53+/- heterozygotním myším po dobu 6 měsíců, nebyl kancerogenní.

Potenciál reprodukční toxicity byl hodnocen u potkanů a králíků. Deferasirox nebyl teratogenní, ale
při vysokých dávkách, které byly vysoce toxické pro samice potkanů bez nadměrné zátěže železem,
vyvolal zvýšený výskyt změn skeletu a mrtvě narozených mláďat. Deferasirox neměl jiné účinky na
fertilitu nebo reprodukci.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Polysorbát Povidon Krospovidon
Mikrokrystalická celulosa
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Mastek
Natrium-stearyl-fumarát
Magnesium-stearát


Potahová vrstva tablety
Hypromelosa
Oxid titaničitý (E 171)
Polydextrosa
Mastek
Maltodextrin/dextrin
Triglyceroly se středním řetězcem/kaprylin a kaprin
Hlinitý lak indigokarmínu (E 132)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Krabička obsahující příslušný počet průhledných PVC/PVDC-Al blistrů .

Velikosti balení:
Jednotlivá balení obsahující 30 nebo 90 potahovaných tablet nebo vícečetná balení obsahující (10 balení po 30) potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ARDEZ Pharma, spol. s r.o., V Borovičkách 278, Kosoř 252 26, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Demiada 180 mg: 19/338/19-C
Demiada 360 mg: 19/339/19-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE


Datum první registrace: 25. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

25. 5.