ENTECAVIR AUROVITAS - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Entecavir Aurovitas 0,5 mg potahované tablety
Entecavir Aurovitas 1 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Entecavir Aurovitas 0,5 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje entecavirum 0,5 mg (jako entacavirum monohydricum).
Pomocné látky se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 40 mg monohydrátu laktosy.

Entecavir Aurovitas 1 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje entecavirum 1 mg (jako entacavirum monohydricum).
Pomocné látky se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 40 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Entecavir Aurovitas 0,5 mg potahované tablety:
Bílé, trojúhelníkové (velikost 8,4 mm), bikonvexní potahované tablety s vyraženým „ET“ na jedné
straně a „0 5“ na druhé straně.

Entecavir Aurovitas 1 mg potahované tablety:
Bílé, kulaté (průměr 8,2 mm), bikonvexní potahované tablety s vyraženým označením „ET“ na jedné
straně a „1“ na druhé straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Entecavir Aurovitas je indikován k léčbě chronické infekce virem hepatitidy B (HBV, viz bod 5.1) u
dospělých pacientů
• s kompenzovaným jaterním onemocněním a prokázanými známkami aktivní virové replikace,
přetrvávajícími zvýšenými hladinami sérové alaninaminotransferázy (ALT) a histologicky
prokázaným aktivním zánětem a/nebo fibrózou.
• s dekompenzovaným jaterním onemocněním (viz bod 4.4).

Tato indikace je založena, jak pro pacienty s kompenzovaným, tak dekompenzovaným jaterním
onemocněním, na výsledcích klinických studií u pacientů dosud neléčených nukleosidy s HBeAg
pozitivní a HBeAg negativní HBV infekcí. Pokud jde o pacienty s hepatitidou B refrakterní na
lamivudin, viz body 4.2, 4.4 a 5.1.

Entecavir Aurovitas je také indikován k léčbě chronické infekce HBV u pediatrických pacientů dosud
neléčených nukleosidy ve věku od 2 do < 18 let s kompenzovaným onemocněním jater, s prokázanými
známkami aktivní virové replikace a s trvale zvýšenými hodnotami ALT v séru, nebo s histologicky

prokázaným středně těžkým až těžkým zánětem a/nebo fibrózou. S ohledem na rozhodnutí o zahájení
léčby u pediatrických pacientů, viz body 4.2, 4.4 a 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou chronické hepatitidy B.

Dávkování

Kompenzované jaterní onemocnění

Pacienti dosud neléčeni nukleosidy: Doporučená dávka u dospělých je 0,5 mg jednou denně s jídlem
nebo bez jídla.

Pacienti refrakterní na lamivudin (tj. s průkazem viremie při užívání lamivudinu nebo s přítomností
mutací rezistence na lamivudin [LVDr]) (viz body 4.4 a 5.1): Doporučená dávka u dospělých je 1 mg
jednou denně, která se musí užívat nalačno (více než 2 hodiny před jídlem a více než 2 hodiny po
jídle) (viz bod 5.2). Pokud jsou přítomny mutace LVDr, má být dána přednost kombinaci entekaviru s
druhým antivirovým přípravkem (který nevykazuje zkříženou rezistenci ani s lamivudinem ani s
entekavirem) před monoterapií entekavirem (viz bod 4.4).

Dekompenzované jaterní onemocnění

Doporučená dávka pro dospělé pacienty s dekompenzovaným jaterním onemocněním je 1 mg denně,
která se užívá nalačno (více než 2 hodiny před jídlem a více než 2 hodiny po jídle; viz bod 5.2). Pro
pacienty s hepatitidou B refrakterní na lamivudin - viz body 4.4 a 5.1.

Trvání léčby:

Optimální trvání léčby není známo. O ukončení léčby může být rozhodnuto v následujících případech:
• u HBeAg pozitivních dospělých pacientů má léčba trvat alespoň 12 měsíců po dosažení
sérokonverze HBe (ztráta HBeAg a ztráta HBV DNA s průkazem anti-HBe ve 2 vzorcích séra po
sobě odebraných v intervalu alespoň 3 - 6 měsíců) nebo do sérokonverze HBs, případně do ztráty
účinnosti (viz bod 4.4).
• u HBeAg negativních dospělých pacientů má léčba trvat alespoň do sérokonverze HBs, případně
do ztráty účinnosti. U dlouhodobé léčby trvající více než 2 roky se doporučuje provádět pravidelné
přehodnocení k potvrzení, že pro pacienta je vhodné pokračovat v odpovídající terapii.

Pacientům s dekompenzovaným jaterním onemocněním nebo cirhózou se nedoporučuje přerušovat
léčbu.

Pediatrická populace
Pro odpovídající dávkování u pediatrické populace jsou k dispozici 0,5 mg potahované tablety
přípravku Entecavir Aurovitas.

Rozhodnutí o léčbě pediatrických pacientů má být založeno na pečlivém zvážení individuálních potřeb
pacienta a s odkazem na aktuální pediatrické léčebné postupy, včetně znalosti počátečních výsledků
histologického vyšetření. Přínosy dlouhodobé virové suprese s pokračující léčbou musí být zváženy v
porovnání s rizikem prodloužené léčby, včetně možnosti vzniku rezistentního viru hepatitidy B.

Hodnoty ALT v séru mají být trvale zvýšené po dobu nejméně 6 měsíců před léčbou pediatrických
pacientů s kompenzovaným onemocněním jater v důsledku HBeAg pozitivní chronické hepatitidy B; a
po dobu alespoň 12 měsíců u pacientů s HBeAg-negativním onemocněním


Pediatrickým pacientům s tělesnou hmotností alespoň 32,6 kg má být podávána jedna 0,5 mg tableta
jednou denně, s jídlem nebo bez jídla. Pro pacienty s tělesnou hmotností nižší než 32,6 kg má být
entekavir podáván ve formě perorálního roztoku, který však není v České republice registrován.

Délka léčby u pediatrických pacientů
Optimální délka léčby není známa. V souladu s platnými doporučeními pediatrické praxe mohou být
důvody pro ukončení léčby následující:
• U HBeAg pozitivních pediatrických pacientů má léčba trvat po dobu nejméně 12 měsíců po
dosažení nedetekovatelné HBV DNA a sérokonverze HBeAg (ztráta HBeAg a detekce anti-HBe
ve dvou po sobě odebraných vzorcích séra alespoň v rozmezí 3 - 6 měsíců) nebo do sérokonverze
HBs, nebo pokud dojde ke ztrátě účinnosti. Hodnoty ALT a HBV DNA v séru mají být po
ukončení léčby pravidelně sledovány (viz bod 4.4).
• U HBeAg negativních pediatrických pacientů má léčba trvat do dosažení sérokonverze HBs, nebo
pokud dojde ke ztrátě účinnosti.

Farmakokinetika u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyla studována.

Starší pacienti: Není třeba upravovat dávkování podle věku. Dávkování se má upravit podle renální
funkce pacienta (viz doporučené dávkování u poruchy funkce ledvin a bod 5.2).

Pohlaví a etnická příslušnost: Není třeba upravovat dávkování podle pohlaví nebo etnické
příslušnosti.

Porucha funkce ledvin: Clearance entekaviru se snižuje s klesající clearance kreatininu (viz bod 5.2).
U pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min, včetně pacientů na hemodialýze nebo kontinuální
peritoneální dialýze (CAPD), je doporučeno upravit dávkování. Doporučuje se snížení denní dávky
použitím entekaviru ve formě perorálního roztoku, jak je uvedeno v tabulce. Pokud není perorální
roztok k dispozici, jako alternativa úpravy dávky se může prodloužit interval mezi dávkami, jak je
také uvedeno v tabulce. Navrhované úpravy dávky jsou založeny na extrapolaci omezených dat a
jejich bezpečnost a účinnost nebyly klinicky hodnoceny. Proto se má pečlivě monitorovat virologická
odpověď.


Clearance kreatininu
(ml/min)
Dávkování entekaviru*
Pacienti dosud neléčeni
nukleosidy
Lamivudin-refrakterní nebo s
dekompenzovaným jaterním
onemocněním
≥ 50 0,5 mg jednou denně 1 mg jednou denně
30 - 49 0,25 mg jednou denně*
NEBO
0,5 mg každých 48 hodin

0,5 mg jednou denně
10 - 29 0,15 mg jednou denně*
NEBO
0,5 mg každých 72 hodin
0,3 mg jednou denně*
NEBO
0,5 mg každých 48 hodin
< 10 hemodialýza nebo
CAPD**
0,05 mg jednou denně*
NEBO
0,5 mg každých 5-7 dní
0,1 mg jednou denně *
NEBO
0,5 mg každých 72 hodin
* pro dávky < 0,5 mg entekaviru se doporučuje entekavir ve formě perorálního roztoku
**Ve dnech, kdy se provádí hemodialýza, se entekavir podává po hemodialýze

Porucha funkce jater: U pacientů s poruchou funkce jater není třeba dávkování upravovat.

Způsob podání
Perorální podání.

4.3 Kontraindikace


Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha funkce ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje úprava dávky (viz bod
4.2). Navrhované úpravy dávky jsou založeny na extrapolaci omezených dat a jejich bezpečnost a
účinnost nebyla klinicky hodnocena. Proto se má pečlivě monitorovat virologická odpověď.

Exacerbace hepatitidy: Spontánní exacerbace chronické hepatitidy B jsou relativně časté a jsou
charakterizované přechodným zvýšením hladin ALT v séru. Po zahájení protivirové terapie se mohou
hodnoty ALT v séru u některých pacientů zvýšit, přičemž sérové hodnoty HBV DNA klesají (viz bod
4.8). U pacientů léčených entekavirem měla exacerbace při léčbě medián doby nástupu 4 - 5 týdnů. U
pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním nebývají obvykle tyto vzestupy hladin ALT v séru
doprovázeny zvýšením sérové koncentrace bilirubinu nebo jaterní dekompenzací. Pacienti s
pokročilým jaterním onemocněním nebo s cirhózou mohou mít zvýšené riziko jaterní dekompenzace
po exacerbaci hepatitidy, a proto mají být v průběhu terapie pečlivě sledováni.

Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena také u pacientů, u nichž byla léčba hepatitidy B ukončena
(viz bod 4.2). Exacerbace po léčbě bývá obvykle spojena se zvýšenými hodnotami HBV DNA a
většinou spontánně odezní. Byly však hlášeny i případy těžké exacerbace včetně úmrtí.

U pacientů léčených entekavirem, kteří doposud nedostávali nukleosidy, byl medián doby do nástupu
exacerbace po léčbě 23 - 24 týdnů a nejčastěji byla hlášena u HBeAg negativních pacientů (viz bod
4.8). Po ukončení terapie hepatitidy B je třeba opakovaně monitorovat po dobu alespoň 6 měsíců
jaterní funkce, a to jak klinicky, tak i laboratorně. V případě potřeby může být opodstatněno obnovení
léčby hepatitidy B.

Pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním: U pacientů s dekompenzovaným jaterním
onemocněním, zejména u těch pacientů s klasifikačním skóre Child-Turcotte-Pugh (CTP) třídy C, byla
v porovnání s pacienty s kompenzovanými jaterními funkcemi pozorována vyšší četnost závažných
jaterních nežádoucích účinků (bez ohledu na příčinu). Rovněž pacienti s dekompenzovaným jaterním
onemocněním mohou mít vyšší riziko laktátové acidózy a specifických renálních nežádoucích účinků,
jako např. hepatorenální syndrom. Z toho důvodu mají být u těchto pacientů pečlivě monitorovány
klinické a laboratorní parametry (viz také body 4.8 a 5.1).

Laktátová acidóza a těžká hepatomegalie se steatózou: Při používání nukleosidových analog byly
hlášeny případy laktátové acidózy (při absenci hypoxemie), někdy fatální, obvykle spojené s těžkou
hepatomegalií a jaterní steatózou. Protože entekavir je nukleosidový analogon, nelze toto riziko
vyloučit. Léčbu nukleosidovými analogy je třeba přerušit, jestliže se hladiny aminotransferáz rychle
zvyšují, objeví-li se progresivní hepatomegalie nebo metabolická/laktátová acidóza neznámé etiologie.
Na rozvoj laktátové acidózy mohou ukazovat benigní zažívací problémy, jako jsou nauzea, zvracení a
bolesti břicha. Těžké případy, někdy s fatálním koncem, byly spojeny s pankreatitidou, selháním
jater/jaterní steatózou, selháním ledvin a vysokými hodnotami laktátu v séru. Při předepisování
nukleosidových analog pacientům (zejména obézním ženám) s hepatomegalií, hepatitidou nebo jinými
známými rizikovými faktory pro onemocnění jater je nutná zvýšená opatrnost. Tito pacienti musí být
pozorně sledováni.

Aby mohl lékař rozlišit, zda ke zvýšení aminotransferáz došlo v rámci odpovědi na léčbu, nebo zda by
to mohlo ukazovat na laktátovou acidózu, musí se ujistit, že změny hodnot ALT jsou spojeny se
zlepšením dalších laboratorních markerů chronické hepatitidy B.

Rezistence a specifické upozornění u pacientů refrakterních na lamivudin: Mutace u HBV polymeráz,
které kódují substituce rezistence na lamivudin, mohou vést k následnému objevení sekundárních
substitucí, včetně substitucí spojených s rezistencí na entekavir (ETVr). U malého procenta pacientů
refrakterních na lamivudin ETVr substituce na reziduích rtT184, rtS202 nebo rtM250 byly přítomny
na začátku léčby. U pacientů s HBV, kteří jsou rezistentní na lamivudin, je vyšší riziko rozvoje
následné rezistence na entekavir než u pacientů bez rezistence na lamivudin. Kumulativní

pravděpodobnost vzniku genotypové rezistence na entekavir po 1, 2, 3 ,4 a 5 letech léčby ve studiích u
lamivudin-refrakterních byla postupně 6%, 15%, 36%, 47% a 51%. Virologická odpověď má být u
populace refrakterní na lamivudin často sledována a mají být prováděny příslušné testy na rezistenci.
U pacientů se suboptimální virologickou odpovědí po 24 týdnech léčby entekavirem má být zvážena
modifikace léčby. (viz body 4.5 a 5.1). Pokud se zahajuje léčba u pacientů s HBV rezistentní na
lamivudin v anamnéze, má být upřednostněno užití kombinace entekaviru s druhým antivirotikem
(které nevykazuje zkříženou rezistenci ani s lamivudinem ani s entekavirem) před entekavirem v
monoterapii.

Dřívější rezistence HBV na lamivudin je spojena se zvýšeným rizikem pro následnou rezistenci na
entekavir bez ohledu na stupeň onemocnění jater; virologický průlom u pacientů s dekompenzovaným
jaterním onemocněním může být spojen s vážnými klinickými komplikacemi daného onemocnění
jater. Proto by u pacientů jak s dekompenzovaným onemocněním jater, tak s rezistentním HBV na
lamivudin měl být upřednostněn entekavir s dalším antivirotikem (které nevykazuje zkříženou
rezistenci ani s lamivudinem ani entekavirem) před entekavirem v monoterapii.

Pediatrická populace: Byla pozorována nižší míra virologické odpovědi (HBV DNA < 50 IU/ml) u
pediatrických pacientů s výchozí hodnotou HBV DNA ≥ 8,0 log10 IU/ml (viz bod 5.1). Entekavir má
být podáván těmto pacientům pouze tehdy, pokud potenciální přínos léčby převyšuje potenciální
riziko pro dítě (např. rezistence). Protože někteří pediatričtí pacienti mohou vyžadovat dlouhodobou
nebo dokonce celoživotní léčbu chronické aktivní hepatitidy B, má být věnována pozornost vlivu
entekaviru na budoucí možnosti léčby.

Příjemci transplantátů jater: U příjemců transplantátů jater užívajících cyklosporin nebo takrolimus je
třeba před terapií entekavirem a v jejím průběhu pečlivě hodnotit renální funkce (viz bod 5.2).

Souběžná infekce s hepatitidou C nebo D: Nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti entekaviru u
pacientů souběžně infikovaných virem hepatitidy C nebo D.

Pacienti koinfikovaní virem lidské imunodeficience (HIV)/HVB, kteří souběžně neužívají
antiretrovirovou léčbu: U pacientů koinfikovaných HIV/HBV, kteří souběžně nedostávali účinnou
léčbu HIV, nebyl entekavir hodnocen. U pacientů s infekcí HIV, kterým byl podáván entekavir k léčbě
chronické hepatitidy B a kteří nedostávali vysoce účinnou antiretrovirovou léčbu (HAART), se
objevila rezistence HIV (viz bod 5.1). Proto se entekavir nemá použít u pacientů koinfikovaných
HIV/HBV, kteří nejsou léčeni HAART. Entekavir nebyl zkoušen v léčbě infekce HIV, a pro toto
použití se nedoporučuje.

Pacienti koinfikovaní HIV/HVB, kteří souběžně užívají antiretrovirovou léčbu: Entekavir byl
hodnocen u 68 dospělých s koinfekcí HIV/HBV, kterým byla podávána léčba HAART obsahující
lamivudin (viz bod 5.1). Nejsou k dispozici žádná data ohledně účinnosti entekaviru u HBeAg-
negativních pacientů koinfikovaných HIV. Existují pouze omezená data týkající se pacientů
koinfikovaných HIV, kteří mají nízký počet CD4 buněk (< 200 buněk/mm3).

Obecně: Pacienty je třeba upozornit, že nebylo prokázáno, že by léčba entekavirem snižovala riziko
přenosu HBV a že je tedy třeba i nadále dodržovat příslušná opatření.

Laktosa: Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy
nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Protože se entekavir vylučuje převážně ledvinami (viz bod 5.2), souběžné podávání jiných léků,
snižujících renální funkce nebo s ním kompetujících o aktivní tubulární sekreci, může zvyšovat
koncentrace těchto léků v séru. S výjimkou lamivudinu, adefovir-dipivoxilu a tenofovir-disoproxil-
fumarátu nebyly účinky souběžného podávání entekaviru s léčivy, jež se vylučují ledvinami nebo

ovlivňují renální funkce, hodnoceny. Je-li entekavir podáván souběžně s takovými léky, je třeba
pacienty pečlivě monitorovat kvůli výskytu nežádoucích účinků.

Mezi entekavirem a lamivudinem, adefovirem nebo tenofovirem nebyly pozorovány žádné
farmakokinetické interakce.

Entekavir není substrátem, induktorem ani inhibitorem enzymů cytochromu P450 (CYP450) (viz bod
5.2). Není tedy pravděpodobné, že by při užívání entekaviru mohlo dojít k lékovým interakcím
zprostředkovaným cytochromem CYP450.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku: Vzhledem k tomu, že potenciální rizika pro vyvíjející se plod nejsou známa,
mají ženy ve fertilním věku používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství: Adekvátní údaje o podávání entekaviru těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu při vysokých dávkách (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro
člověka není známé. Entekavir nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.
Neexistují žádné údaje o vlivu entekaviru na přenos HBV z matky na novorozence. Proto je třeba
podniknout příslušná opatření, aby nedošlo k neonatální akvizici HBV.

Kojení: Není známo, zda se entekavir u lidí vylučuje do mateřského mléka. Dostupné toxikologické
údaje u zvířat prokázaly vylučování entekaviru do mateřského mléka (podrobnosti viz bod 5.3). Riziko
pro kojené novorozence nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem Entecavir přerušeno.

Fertilita: Toxikologické studie u zvířat, kterým byl podáván entekavir, neprokázaly známky poruchy
fertility (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Závratě, únava a
somnolence jsou časté nežádoucí účinky, které mohou zhoršit schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

a. Přehled bezpečnostního profilu
V klinických studiích u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním byly mezi nejčastějšími
nežádoucími účinky různého stupně závažnosti s alespoň možnou souvislostí s entekavirem bolest
hlavy (9%), únava (6%), závratě (4%) a nauzea (3%). Během léčby entekavirem a po jejím přerušení
byla také hlášena exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4 a c. Popis vybraných nežádoucích účinků).

b. Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Hodnocení nežádoucích účinků vychází ze zkušeností postmarketingového sledování a čtyř klinických
studií, při nichž 1 720 pacientů s chronickou infekcí virem hepatitidy B a kompenzovaným jaterním
onemocněním užívalo ve dvojitě zaslepeném režimu entekavir (n = 862) nebo lamivudin (n = 858) po
dobu až 107 týdnů (viz bod 5.1). V těchto studiích byl porovnáván bezpečnostní profil včetně
abnormalit laboratorních hodnot entekaviru 0,5 mg denně (679 pacientů doposud neužívajících
nukleosidy HBeAg pozitivních nebo negativních léčených po medián doby 53 týdnů), entekaviru 1 mg
denně (183 pacientů refrakterních na lamivudin léčených po medián doby 69 týdnů) a lamivudinu.

Nežádoucí účinky, které je možné alespoň považovat za související s léčbou entekavirem, jsou
seřazeny podle jednotlivých orgánů a tělesných funkcí. Jejich frekvence je definována jako velmi časté
(≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.


Poruchy imunitního systému: vzácné: anafylaktoidní reakce
Psychiatrické poruchy: časté: insomnie
Poruchy nervového systému: časté: bolest hlavy, závratě, somnolence
Gastrointestinální poruchy: časté: zvracení, průjem, nauzea,
dyspepsie
Poruchy jater a žlučových cest: časté: zvýšené hladiny aminotransferáz
Poruchy kůže a podkožní tkáně: méně časté: vyrážka, alopecie
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace:
časté: únava

Byly hlášeny případy laktátové acidózy často ve spojení s jaterní dekompenzací, další závažné
zdravotní stavy nebo lékové projevy (viz bod 4.4).
Léčba trvající déle než 48 týdnů: při pokračující léčbě entekavirem po medián doby 96 týdnů se
neobjevily žádné nové bezpečnostní signály.

c. Popis vybraných nežádoucích účinků
Abnormality laboratorních hodnot: Ve studiích u pacientů dosud neléčených nukleosidy byly u 5%
zjištěny zvýšené hodnoty ALT na více než 3násobek oproti výchozí hodnotě a u < 1% byly zjištěny
zvýšené hodnoty ALT na více než 2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového
bilirubinu o více než 2násobek horního limitu normálního rozsahu a o více než 2násobek oproti
výchozí hodnotě. Hodnoty albuminu < 2,5 g/dl se vyskytly u < 1% pacientů, hodnoty amylázy o více
než 3násobek oproti výchozí hodnotě u 2% pacientů, hodnoty lipázy o více než 3násobek oproti
výchozí hodnotě u 11% a trombocyty < 50 000/mm3 u < 1% pacientů.

V klinických studiích u pacientů refrakterních na lamivudin byly u 4% zjištěny zvýšené hodnoty ALT
o více než 3násobek oproti výchozí hodnotě a u < 1% byly zjištěny zvýšené hodnoty ALT o více než
2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového bilirubinu o více než 2násobek
horního limitu normálního rozsahu a o více než 2násobek oproti výchozí hodnotě. Hodnoty amylázy o
více než 3násobek oproti výchozí hodnotě se vyskytly u 2% pacientů, hodnoty lipázy o více než
3násobek oproti výchozí hodnotě u 18% a trombocyty < 50 000/mm3 u < 1% pacientů.

Exacerbace v průběhu léčby: Ve studiích u pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy, se objevily
zvýšené hodnoty ALT v průběhu léčby o více než 10násobek horního limitu normálního rozsahu a o
více než 2násobek oproti výchozí hodnotě u 2% pacientů léčených entekavirem oproti 4% pacientů
léčených lamivudinem. Ve studiích s pacienty refrakterními na lamivudin se objevily zvýšené hodnoty
ALT v průběhu léčby o více než 10násobek horního limitu normálního rozsahu a o více než 2násobek
oproti výchozí hodnotě u 2% pacientů léčených entekavirem oproti 11% pacientů léčených
lamivudinem. U pacientů léčených entekavirem se zvýšení hodnot ALT objevilo se střední dobou
nástupu 4 - 5 týdnů a stav se při pokračující léčbě obvykle upravil. Ve většině případů šlo o snížení
virové nálože o ≥ 2 log10/ml před zvýšením hodnot ALT nebo v průběhu tohoto zvýšení. Doporučuje
se po dobu léčby pravidelně sledovat hepatální funkce.

Exacerbace po přerušení léčby: Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena u pacientů, kteří přerušili
protivirovou léčbu hepatitidy B včetně terapie entekavirem (viz bod 4.4). Ve studiích s pacienty, kteří
doposud neužívali nukleosidy, se při sledování po léčbě objevily zvýšené hodnoty ALT u 6% pacientů
léčených entekavirem a u 10% pacientů léčených lamivudinem (o více než 10násobek horního limitu
normálního rozsahu a o více než 2násobek oproti referenční hodnotě [minimální výchozí hodnota nebo
poslední měření při ukončení podávání léku]). Střední doba nástupu zvýšení hodnot ALT činila u
pacientů léčených entekavirem, kteří doposud neužívali nukleosidy, 23 - 24 týdnů a 86% (24/28)
případů zvýšení hodnot ALT bylo zaznamenáno u HBeAg negativních pacientů. Ve studiích s
pacienty refrakterními na lamivudin, jež zahrnovaly pouze omezený počet sledovaných pacientů, se
zvýšené hodnoty ALT objevily u 11% pacientů léčených entekavirem a u žádného pacienta léčeného
lamivudinem během sledování po léčbě.


V klinických studiích byla léčba entekavirem ukončena, jestliže pacient dosáhl předem specifikovanou
odpověď. Při ukončení léčby bez ohledu na odpověď na terapii může být četnost zvýšení hodnot ALT
vyšší.

d. Pediatrická populace
Bezpečnost entekaviru u pediatrických pacientů ve věku od 2 do < 18 let věku je založeno na dvou
klinických studiích u pacientů s chronickou HBV infekcí; jedna farmakokinetická studie fáze 2 (studie
028) a jedna studie fáze 3 (studie 189). Tyto studie poskytují zkušenosti se 195 HBeAg-pozitivními
pacienty dosud neléčenými nukleosidy léčenými entekavirem se střední dobou léčby 99 týdnů.
Nežádoucí účinky pozorované u pediatrických pacientů, kteří podstoupili léčbu entekavirem, byly
shodné s těmi, které byly pozorovány v klinických studiích entekaviru u dospělých (viz a. Přehled
bezpečnostního profilu a bod 5.1) s následující výjimkou u pediatrických pacientů:
• velmi časté nežádoucí účinky: neutropenie

e. Další zvláštní populace
Zkušenost u pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním: bezpečnostní profil entekaviru u
pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním byl zhodnocen v randomizované otevřené
komparativní studii, ve které byl pacientům podáván entekavir 1 mg denně (n = 102) nebo adefovir
dipivoxil 10 mg denně (n = 89) (studie 048). Ve srovnání s nežádoucími účinky zmíněnými v bodě b.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků byl u pacientů léčených entekavirem pozorován ještě další
nežádoucí účinek (pokles krevního bikarbonátu o 2 %) ve 48. týdnu. Kumulativní výskyt mortality ve
studii byl 23 % (23/102), a případy úmrtí souvisely s onemocněním jater, podle očekávání v této
populaci. Kumulativní výskyt hepatocelulárního karcinomu (HCC) ve studii byl 12 % (12/102).
Závažné nežádoucí účinky byly obecně spojeny s jaterním onemocněním s kumulativní frekvencí %. Pacienti s vysokými počátečními hodnotami CTP skóre byli ve vyšším riziku rozvoje závažných
nežádoucích účinků (viz bod 4.4)

Abnormality laboratorních hodnot: až do 48. týdne žádný z pacientů s dekompenzovaným jaterním
onemocněním léčených entekavirem neměl zvýšené hodnoty ALT o více než 10násobek horního
limitu normálního rozsahu ani o více než 2násobek oproti výchozí hodnotě, a 1 % pacientů mělo
zvýšené hodnoty ALT o více než 2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového
bilirubinu o více než 2násobek horního limitu normálního rozsahu a o více než 2násobek oproti
výchozí hodnotě. Hladiny albuminu < 2,5 g/dl se vyskytly u 30 % pacientů, hladiny lipázy vyšší než
3násobek výchozí hodnoty u 10 % a trombocyty < 50 000/mm3 u < 20 % pacientů.

Zkušenosti u pacientů se souběžnou HIV infekcí: Bezpečnostní profil entekaviru byl u omezeného
počtu pacientů souběžně infikovaných HIV/HBV, kteří byli léčeni v režimu HAART zahrnujícím
lamivudin (vysoce aktivní antiretrovirová terapie), podobný bezpečnostnímu profilu pacientů s
monoinfekcí HBV (viz bod 4.4).

Pohlaví/věk: V bezpečnostním profilu entekaviru se v souvislosti s pohlavím (≈ 25% žen v klinických
studiích) nebo věkem (≈ 5% pacientů starších 65 let) neobjevil žádný zjevný rozdíl.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním pacientů entekavirem jsou omezené. U zdravých jedinců, kteří užívali do
20 mg/den po dobu 14 dnů a jednorázové dávky do 40 mg, se neobjevily žádné neočekávané

nežádoucí reakce. Jestliže dojde k předávkování, pacient musí být sledován kvůli projevům toxicity a
v případě potřeby se musí zahájit standardní podpůrná terapie.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, nukleosidové a nukleotidové
inhibitory reverzní transkriptázy
ATC kód: J05AF10

Mechanizmus účinku: Entekavir, nukleosidový analog guanosinu působící proti HBV polymeráze, je
účinně fosforylován na aktivní trifosfátovou (TP) formu, která má nitrobuněčný poločas 15 hodin.
Kompeticí s přirozeným substrátem deoxyguanosinem TP entekavir-TP funkčně inhibuje 3 aktivity
virové polymerázy: (1) priming polymerázy HBV, (2) reverzní transkripci negativního vlákna DNA z
pregenomové messenger-RNA a (3) syntézu pozitivního vlákna HBV DNA. Entekavir -TP Ki pro
polymerázu HBV DNA je 0,0012 μM. Entekavir-TP je slabým inhibitorem buněčných DNA
polymeráz α, β a δ s hodnotami Ki 18 až 40 μM. Kromě toho působení vysokých dávek entekaviru
nemělo žádné relevantní nežádoucí účinky na syntézu polymerázy γ ani mitochondriální DNA v
buňkách HepG2 (Ki > 160 μM).

Protivirové působení: entekavir inhibuje v lidských buňkách HepG2 infikovaných divokým typem
HBV syntézu HBV DNA (snížení o 50%, EC50) při koncentraci 0,004 μM. Medián EC50 pro entekavir
proti LVDr HBV (rtL180M a rtM204V) byla 0,026 μM (rozsah 0,010 - 0,059 μM). Rekombinantní
viry kódující adefovir-rezistentní substituce na rtN236T nebo rtA181V zůstaly na entekavir plně
vnímavé.

Analýza inhibiční aktivity entekaviru proti panelu laboratorních a klinických HIV-1 izolátů za použití
různých buněk a metod ukázala hodnoty EC50 v rozsahu od 0,026 do > 10 μM; nižší hodnoty ECbyly pozorovány při použití snížených hladin viru v testu. V buněčné kultuře entekavir v
mikromolárních koncentracích selektoval M184I substituci, což potvrzuje inhibiční tlak při vysokých
koncentracích entekaviru. HIV varianty obsahující M184V substituci vykázaly ztrátu citlivosti na
entekavir (viz bod 4.4).

U kombinovaných studií HBV v buněčné kultuře, abakavir, didanosin, lamivudin, stavudin, tenofovir
ani zidovudin se nechovaly antagonisticky vůči anti-HBV účinkům entekaviru v širokém rozsahu
koncentrací. U antivirových testů HIV nebyl entekavir v mikromolárních koncentracích antagonistický
vůči anti-HIV účinkům v buněčné kultuře těchto šesti NRTI nebo emtricitabinu.

Rezistence v buněčné kultuře: ve vztahu k divokému typu HBV vykazují LVDr viry obsahující
substituce rtM204V a rtL180M v reverzní transkriptáze 8násobně nižší citlivost na entekavir.
Inkorporace dalších změn ETVr aminokyselin rtT184, rtS202 nebo rtM250 snižuje citlivost na
entekavir v buněčné kultuře. Substituce pozorované v klinických izolátech (rtT184A, C, F, G, I, L, M
nebo S; rtS202 C, G nebo I; a/nebo rtM250I, L nebo V) dále snižovaly citlivost na entekavir 16 až
741krát ve srovnání s divokým typem viru. Kmeny rezistentní na lamivudin obsahující rtL180M a
rtM204V v kombinaci se substitucí aminokyseliny rtA181C vedly k 16 až 122násobnému snížení
citlivosti fenotypů na entekavir. ETVr substituce na reziduích rtT184, rtS202 a rtM250 měly pouze
mírný vliv na citlivost na entekavir a v nepřítomnosti LVDr substitucí nebyly pozorovány u více než
1000 sekvencovaných vzorků pacientů. Rezistence je zprostředkovaná redukovanou vazbou inhibitoru
na pozměněnou HBV reverzní transkriptázu a rezistentní HBV vykazuje sníženou replikační kapacitu
v buněčné kultuře.

Klinická zkušenost: prokázaný přínos vychází z histologických, virologických, biochemických a
sérologických odpovědí po 48 týdnech léčby v aktivně kontrolovaných klinických studiích, jež
zahrnovaly 1 633 dospělých pacientů s chronickou hepatitidou B s průkazem virové replikace a
kompenzovaným jaterním onemocněním. Bezpečnost a účinnost entekaviru byla také hodnocena v

aktivně kontrolované klinické studii u 191 pacientů infikovaných HBV s dekompenzovaným jaterním
onemocněním a v klinické studii u 68 pacientů koinfikovaných HBV i HIV.

Ve studiích u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním bylo histologické zlepšení
definováno jako snížení skóre nekrózy/zánětu podle Knodella o ≥ 2 body oproti výchozí hodnotě bez
zhoršení Knodellova skóre fibrózy. Odpovědi pacientů s výchozím skóre fibrózy 4 podle Knodella
(cirhóza) byly srovnatelné s celkovou odpověďmi u všech měřených parametrů účinnosti (všichni
pacienti měli kompenzované jaterní onemocnění). Vysoké výchozí hodnoty Knodellova skóre
nekrózy/zánětu (> 10) souvisely s větším histologickým zlepšením u pacientů, kteří doposud neužívali
nukleosidy. Výchozí hodnoty ALT ≥ 2násobek ULN a výchozí hodnoty HBV DNA ≤ 9.0 logkopií/ml byly spojeny s vyššími stupni virologické odpovědi (týden 48 HBV DNA < 400 kopií/ml) u
HBeAg-pozitivních pacientů dosud neléčených nukleosidy. Bez ohledu na výchozí hodnoty u většiny
pacientů došlo k histologické a virologické odpovědi na léčbu.

Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním, kteří doposud neužívali nukleosidy:
Výsledky 48týdenních randomizovaných, dvojitě zaslepených studií srovnávajících entekavir (ETV) s
lamivudinem (LVD) u HBeAg pozitivních (022) a HBeAg negativních (027) pacientů jsou uvedeny v
následující tabulce.


Bez předchozí léčby nukleosidy
HBeAg pozitivní
(studie 022)
HBeAg negativní
(studie 027)
ETV 0,5 mg
jednou denně
LVD 100 mg
jednou denně
ETV 0,5 mg
jednou denně
LVD 100 mg
jednou denně
n 314a 314a 296a 287a
Histologické zlepšeníb 72%* 62% 70%* 61%
Zlepšení skóre fibrózy podle
Ishaka 39% 35% 36% 38%
Zhoršení skóre fibrózy podle
Ishaka 8% 10% 12% 15%
n 354 355 325 Snížení virové nálože (logkopií/ml)c -6,86* -5,39 -5,04* -4,Nedetekovatelná HBV DNA (<
300 kopií/ml podle PCR)c 67%* 36% 90%* 72%
Normalizace ALT (≤ 1násobek
ULN) 68%* 60% 78%* 71%
Sérokonverze HBeAg 21% 18%
*p hodnota v porovnání s lamivudinem < 0,05
a pacienti s hodnotitelnou výchozí histologií (výchozí skóre nekrózy/zánětu podle Knodella ≥ 2)
b primární cílový parametr
c Roche Cobas Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 kopií/ml)

Zkušenosti u pacientů refrakterních na lamivudin s kompenzovaným jaterním onemocněním:
V randomizované, dvojitě zaslepené studii s pacienty s pozitivním HBeAg, kteří byli rezistentní na
lamivudin (026), kdy u 85% pacientů na začátku byla přítomna mutace LVDr, pacienti užívající
lamivudin při vstupu do studie buď přešli na entekavir 1 mg jednou denně, a to bez washout období a
overlap období (n = 141), nebo pokračovali v léčbě lamivudinem 100 mg jednou denně (n = 145).
Výsledky po 48 týdnech jsou uvedeny v následující tabulce.

Lamivudin-refrakterní
HBeAg pozitivní (studie 026)
ETV 1,0 mg
jednou denně
LVD 100 mg
jednou denně
n 124a 116a

Histologické zlepšeníb 55%* 28%
Zlepšení skóre fibrózy podle Ishaka 34%* 16%
Zhoršení skóre fibrózy podle Ishaka 11% 26%
n 141 Snížení virové nálože (log10 kopií/ml)c -5,11* -0,Nedetekovatelná HBV DNA (< 300 kopií/ml podle
PCR)c
19%* 1%
Normalizace ALT (≤ 1násobek ULN) 61%* 15%
Sérokonverze HBeAg 8% 3%
*p hodnota v porovnání s lamivudinem < 0,05
a pacienti s hodnotitelnou výchozí histologií (výchozí skóre nekrózy/zánětu podle Knodella ≥ 2)
b primární cílový parametr
c Roche Cobas Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 kopií/ml)

Výsledky po 48 týdnech léčby:
Léčba byla ukončena, když byla po 48 týdnech nebo v druhém roce léčby dosažena předem stanovená
kritéria odpovědi. Jako kritéria odpovědi byla stanovena virologická suprese HBV (HBV DNA < 0,mekv/ml podle bDNA) a ztráta HBeAg (u HBeAg pozitivních pacientů) nebo ALT < 1,25krát ULN (u
HBeAg negativních pacientů). Pacienti s odpovědí byli sledováni dalších 24 týdnů po ukončení léčby.
Pacienti, kteří měli virologickou, ale nikoli sérologickou nebo biochemickou odpověď, pokračovali v
léčbě v zaslepeném režimu. Pacientům, kteří neměli virologickou odpověď, byla nabídnuta
alternativní léčba.

Pacienti, kteří doposud neužívali nukleosidy:
HBeAg pozitivní (studie 022): při léčbě entekavirem po dobu až 96 týdnů (n = 354) mělo kumulativní
četnost odpovědí 80% u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR, 87% u normalizace ALT, 31% u
sérokonverze HBeAg a 2% u sérokonverze HBsAg (5% u ztráty HBsAg). U lamivudinu (n = 355)
činila kumulativní četnost odpovědí 39% u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR, 79% u normalizace
ALT, 26% u sérokonverze HBeAg a 2% u sérokonverze HBsAg (3% u ztráty HBsAg).
Na konci dávkování mezi pacienty, kteří pokračovali v léčbě po 52 týdnech (medián 96 týdnů), mělo
81% z 243 léčených entekavirem a 39% ze 164 léčených lamivudinem HBV DNA < 300 kopií/ml
podle PCR, zatímco k normalizaci ALT (≤ 1krát ULN) došlo u 79% pacientů léčených entekavirem a
u 68% pacientů léčených lamivudinem.

HBeAg negativní (studie 027): při léčbě entekavirem po dobu až 96 týdnů (n = 325) mělo kumulativní
četnost odpovědí 94% u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 89% u normalizace ALT oproti 77%
u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 84% u normalizace ALT u pacientů léčených lamivudinem
(n = 313). Z 26 pacientů léčených entekavirem a 28 pacientů léčených lamivudinem, kteří pokračovali
v léčbě po 52 týdnech (medián 96 týdnů), mělo 96% pacientů léčených entekavirem a 64% pacientů
léčených lamivudinem při ukončení léčby HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR. K normalizaci ALT
(≤ 1krát ULN) došlo při ukončení léčby u 27% pacientů léčených entekavirem a 21% pacientů
léčených lamivudinem.

U pacientů, kteří splnili kritéria odpovědi definovaná v protokolu, přetrvávala odpověď po dobu týdnů v sledování po léčbě u 75% (83/111) respondentů léčených entekavirem oproti 73% (68/93)
respondentů léčených lamivudinem ve studii 022 a ve studii 027 u 46% (131/286) respondentů
léčených entekavirem oproti 31% (79/253) respondentů léčených lamivudinem. Během 48 týdnů
sledování po ukončení léčby došlo ke ztrátě odpovědi u značného počtu HBeAg-negativních pacientů.

Výsledky biopsie jater: u 57 pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy z pivotních studií (HBeAg pozitivní) a 027 (HBeAg negativní) a kteří byli dále zařazeni do dlouhodobé navazující
studie, byly hodnoceny dlouhodobé výsledky biopsie jater. Dávka entekaviru byla 0,5 mg denně v
pivotních studiích (průměrná expozice 85 týdnů) a 1 mg denně v navazující studii (průměrná expozice
177 týdnů), ve které 51 pacientů dostávalo zpočátku lamivudin (medián doby trvání 29 týdnů). Z
těchto pacientů 55/57 (96%) mělo histologické zlepšení, jak bylo předem definováno (viz výše), a
50/57 (88%) mělo ≥ 1bodové snížení skóre fibrózy podle Ishaka. Z pacientů, s výchozí hodnotou

skóre fibrózy podle Ishaka ≥ 2, mělo 25/43 (58%) ≥ 2bodové snížení. Všichni pacienti (10/10) s
pokročilou fibrózou nebo cirhózou na počátku (Ishak skóre 4, 5 nebo 6) měli ≥ 1bodové snížení
(průměrné snížení oproti výchozímu stavu bylo 1,5 bodu).
V čase dlouhodobé biopsie měli všichni pacienti HBV DNA < 300 kopií/ml a 49/57 (86%) pacientů
mělo sérové hodnoty ALT ≤ 1krát ULN. Všech 57 pacientů zůstalo HBsAg pozitivních.

Lamivudin-refrakterní:
HBeAg pozitivní (studie 026): při léčbě entekavirem po dobu až 96 týdnů (n = 141) byla kumulativní
četnost odpovědí 30% u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 85% u normalizace ALT a 17% u
sérokonverze HBeAg.
Ze 77 pacientů, kteří pokračovali v léčbě po 52 týdnech (medián 96 týdnů), mělo 40% pacientů při
ukončení léčby HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a k normalizaci ALT (≤ 1krát ULN) došlo při
ukončení léčby u 81% pacientů.

Věk/pohlaví:
Nebyl žádný patrný rozdíl v účinnosti entekaviru s ohledem na pohlaví (≈ 25% žen v klinických
studiích) nebo věk (≈ 5% pacientů starších než 65 let).

Dlouhodobá studie s následným sledováním
Studie 080 byla randomizovaná, observační otevřená studie fáze 4 k posouzení dlouhodobých rizik
léčby entekavirem (ETV, n = 6 216) nebo jiné standardní léčby nukleosidovými kyselinami HBV
(non-ETV) (n = 6 162) po dobu až 10 let u subjektů s chronickou infekcí HBV (CHB). Hlavními
hodnocenými událostmi klinického hodnocení byl celkový počet maligních nádorů (kombinovaný
počet HCC maligních nádorů a maligních nádorů bez HCC), progrese onemocnění HBV související s
játry, maligní nádory bez HCC, HCC, a úmrtí, včetně úmrtí souvisejících s jaterními onemocněními. V
této studii nebyl ETV spojen se zvýšeným rizikem výskytu maligních nádorů ve srovnání s použitím
léčby bez ETV, podle hodnocení buď kombinovaným koncovým ukazatelem celkových maligních
nádorů (ETV n = 331, bez ETV n = 337; HR = 0,93 [0,8-1,1]) nebo individuálním koncovým
ukazatelem maligního nádoru jiného než HCC (ETV n = 95, bez ETV n = 81; HR = 1,1 [0,82-1,5]).
Hlášené události týkající se progrese onemocnění HBV související s játry a HCC byly srovnatelné ve
skupinách ETV i bez ETV. Nejčastěji hlášenou malignitou v obou skupinách ETV i bez ETV byl HCC
následovaný zhoubnými nádory gastrointestinálního traktu.

Zvláštní populace
Pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním: Studie 048 zahrnovala 191 pacientů s HBeAg
pozitivní nebo negativní chronickou HBV infekcí a projevy jaterní dekompenzace definovanými jako
CTP skóre 7 a vyšší. Pacienti užívali entekavir 1 mg jednou denně nebo adefovir-dipivoxil 10 mg
jednou denně. Pacienti nebyli dříve léčeni pro HBV nebo byli předléčeni (s vyloučením předchozí
léčby entekavirem, adefovir-dipivoxilem, nebo tenofovir-disoproxil-fumarátem). Na počátku měli
pacienti průměrnou hodnotu skóre CTP 8,59 a u 26 % z nich bylo stanoveno CTP třídy C. Průměrná
výchozí hodnota skóre MELD (Model for End Stage Liver Disease) byla 16,23. Průměrná hodnota
HBV DNA v séru, stanoveno PCR, byla 7,83 log10 kopií/ml a průměrná hodnota ALT v séru byla U/l; 54 % pacientů bylo HBeAg pozitivních a 35 % pacientů mělo na začátku substituci LVDr,
Entekavir vykázal vyšší účinnost než adefovir-dipivoxil v primárním cílovém parametru účinnosti,
kterým byla změna průměrné hodnoty HBV DNA v séru, stanoveno PCR, ve 24. týdnu ve srovnání s
výchozím stavem. Výsledky vybraných cílových parametrů studie v týdnech 24 a 48 jsou uvedeny v
tabulce:

24. týden 48. týden
ETV
mg
1x denně

Adefovir-
dipivoxil
10 mg
1x denně
ETV
mg
1x denně
Adefovir-
dipivoxil
10 mg
1x denně
n 100 91 100 HBV DNAa
Pod hranicí detekovatelnosti 49%* 16% 57%* 20%

(<300 kopií/ml)b
Průměrná změna oproti výchozí
hodnotě (log10 kopií/ml)c
-4,48*

-3,
-4,
-3,
Stálé nebo zlepšené CTP skóreb,d 66% 71% 61% 67%
MELD skóre, průměrná změna
oproti výchozí hodnotěc,e
-2,0 -0,9 -2,6 -1,Ztráta HBsAgb 1% 0 5% Normalizace: f
ALT (≤1 X ULN)b 46/78 (59%)*

28/71 (39%)

49/78 (63%)*

(46%)
Albumin (≥ 1 X LLN)b

20/82 (24%)

14/69 (20%)

32/82 (39%)

(29%)
Bilirubin (≤ 1 X ULN)b 12/75 (16%)

10/65 (15%)

15/75 (20%)

(28%)
Protrombinový čas (≤ 1 X ULN)b 9/95 (9%) 6/82 (7%) 8/95 (8%) 7/82 (9%)

a Roche COBAS Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopií/ml).
b NC=F (noncompleters = failure - osoba, která nedokončila studii = selhání léčby, tzn. ukončení
léčby před týdnem analýzy, včetně důvodů jako úmrtí, nedostatečná účinnost, nežádoucí účinky,
noncompliance/ztráta sledování, se počítají jako selhání (např. HBV DNA ≥ 300 kopií/ml))
c NC=M (noncompleters=missing - osoba, která nedokončila studii = ztracená)
d Definované jako pokles nebo žádná změna oproti výchozím hodnotám CTP skóre.
e Průměrná výchozí hodnota MELD skóre byla 17,1 pro entekavir a 15,3 pro adefovir-dipivoxil.
f Jmenovatelem jsou pacienti s abnormálními hodnotami na počátku sledování.
* p<0.05
ULN=horní limit normálního rozsahu, LLN=dolní limit normálního rozsahu.

Čas do začátku hepatocelulárního karcinomu (HCC) nebo úmrtí (cokoli nastalo dříve) byl srovnatelný
v obou léčených skupinách; kumulativní výskyt mortality byl u pacientů léčených entekavirem 23 %
(23/102), resp. 33 % (29/89) u pacientů léčených adefovir-dipivoxilem a kumulativní výskyt
hepatocelulárního karcinomu (HCC) byl 12 % (12/102), resp. 20 % (18/89).
Z pacientů se substitucemi LVDr na počátku studie bylo pacientů s HBV DNA < 300 kopií/ml 44 %
pro entekavir a 20 % pro adefovirem ve 24. týdnu, ve 48. týdnu jich bylo 50 % pro entekavir a 17 %
pro adefovir.

HIV/HBV koinfikovaní pacienti, kteří souběžně užívají HAART: Studie 038 zahrnovala 67 pacientů
HBeAg pozitivních a 1 pacienta HBeAg negativního koinfikovaných HIV. Pacienti měli stabilně
kontrolovaný HIV (HIV RNA < 400 kopií/ml) s relapsem viremie HBV v režimu HAART
zahrnujícím lamivudin. Režimy HAART nezahrnovaly emtricitabin nebo tenofovir disoproxil fumarát.
Na začátku studie měli pacienti léčení entekavirem po medián doby před léčbou lamivudinem 4,8 roku
a medián počtu CD4 494 buněk/mm3 (pouze 5 subjektů mělo počet CD4 buněk < 200 buněk/mm3).
Pacienti pokračovali ve svém lamivudinovém režimu a byli zařazeni do skupiny, která navíc dostávala
entekavir 1 mg jednou denně (n = 51), nebo placebo (n = 17) po dobu 24 týdnů, po které následovalo
období dalších 24 týdnů, kdy všichni pacienti dostávali entekavir. Po 24 týdnech bylo snížení virové
nálože HBV významně vyšší u entekaviru (-3,65 v porovnání se zvýšením 0,11 log10 kopií/ml). U
pacientů, kteří byli původně zařazeni do skupiny léčené entekavirem, bylo snížení HBV DNA po týdnech -4,20 log10 kopií/ml, k normalizaci ALT došlo u 37% pacientů s abnormálními výchozími
hodnotami ALT a u žádného z těchto pacientů nedošlo k sérokonverzi HBeAg.

Pacienti koinfikovaní HIV/HVB, kteří souběžně neužívají HAART: Entekavir nebyl hodnocen u
pacientů koinfikovaných HIV/HBV, kteří souběžně nedostávali účinnou léčbu HIV. U pacientů
koinfikovaných HIV/HBV, kteří dostávali entekavir v monoterapii bez léčby HAART, bylo hlášeno
snížení HIV RNA. V některých případech byla pozorována selekce varianty HIV M184V, což má
dopad na selekci režimů HAART, které mohou pacienti brát později. Proto se nemá entekavir za
těchto podmínek užívat kvůli možnosti vývoje rezistence na léčbu HIV (viz bod 4.4).


Pacienti s transplantací jater: Bezpečnost a účinnost entekaviru v dávce 1 mg jednou denně byla
hodnocena v jednoramenné studii u 65 pacientů, kteří prodělali transplantaci jater z důvodu
komplikací chronické infekce HBV a kteří měli v době transplantace hladiny HBV DNA <172 IU/ml
(přibližně 1000 kopií/ml). Studovanou populaci tvořilo 82% mužů, 39% bělochů a 37% Asiatů, v
průměrném věku 49 let; 89% pacientů bylo v době transplantace onemocnění HBeAg negativních. Z
toho 61 pacientů, u kterých se dala hodnotit účinnost, dostávalo entekavir po dobu alespoň 1 měsíce,
60 pacientů rovněž dostávalo imunoglobulin (HBIg) proti hepatitidě B jako součást potransplantační
profylaxe. Z těchto 60 pacientů dostávalo 49 léčbu HBIg více než 6 měsíců. V týdnu 72 po
transplantaci neměl žádný z 55 sledovaných případů virologického relapsu HBV [definovanou jako
HBV DNA ≥50 IU/ml (přibližně 300 kopií/ml)] a ani u zbývajících 6 pacientů nebyl virologický
relaps hlášen. Všech 61 pacientů bylo po transplantaci HBsAG negativních, 2 z nich se později stali
HBsAg pozitivní navzdory nedetekovatelné hladině HBV DNA (<6 IU/ml). Četnost výskytu a povaha
nežádoucích účinků v této studii byly v souladu s tím, co se u pacientů s transplantací jater očekávalo,
a v souladu se známým bezpečnostním profilem entekaviru.

Pediatrická populace: Studie 189 je studie o účinnosti a bezpečnosti entekaviru u 180 dětí a
dospívajících dosud neléčených nukleosidy ve věku od 2 do < 18 let s HBeAg pozitivní chronickou
hepatitidou B, kompenzovaným onemocněním jater a zvýšenou ALT. Pacienti byli randomizováni v
poměru 2:1, první skupina užívala zaslepenou léčbu entekavirem 0,015 mg/kg až do 0,5 mg/den
(N=120) a druhá skupina užívala placebo (N=60). Randomizace byla stratifikována podle věku (2 až let, > 6 - 12 let, a > 12 až < 18 let). Vstupní demografické údaje a charakteristiky HBV onemocnění
byly mezi oběma léčebnými rameny i napříč věkovými skupinami srovnatelné. Při vstupu do studie
byla průměrná HBV DNA 8,1 log10 IU/ml a průměrná ALT byla 103 U/l napříč skupinami pacientů v
této studii. Výsledky hlavních parametrů účinnosti ve 48. týdnu a 96. týdnu jsou uvedeny v tabulce
níže.

Entekavir Placebo*
48. týden 96. týden 48. týden
n 120 120 HBV DNA < 50 IU/ml a
sérokonverze HBeAga
24,2% 35,8% 3,3%
HBV DNA < 50 IU/mla 49,2% 64,2% 3,3%
sérokonverze HBeAga 24,2% 36,7% 10,0%
ALT normalizacea 67,5% 81,7% 23,3%
HBV DNA < 50 IU/mla
Výchozí HBV DNA
< 8 log10 IU/ml
Výchozí HBV DNA
≥ 8 log10 IU/ml



82,6% (38/46)

28,4% (21/74)


82,6% (38/46)

52,7% (39/74)


6,5% (2/31)

0% (0/29)
aNC=F (pacient s nedokončenou léčbou=selhání)
* Pacienti, kteří byli randomizováni na placebo a kteří nedosáhli sérokonverze HBe v 48. týdnu byli
pro 2. rok trvání studie převedeni do otevřené studie entekaviru; proto jsou dostupná randomizovaná
komparativní data jen do 48. týdne.

Zhodnocení pediatrické rezistence je založeno na údajích ze dvou klinických studií (028 a 189) u
HBeAG-pozitivních pediatrických pacientů dosud neléčených nukleosidy s chronickou infekcí HBV.
Tyto dvě studie obsahují údaje o rezistenci u 183 pacientů léčených a monitorovaných v 1. roce a u
180 pacientů léčených a monitorovaných v 2. roce. Genotypové hodnocení bylo provedeno u všech
pacientů s dostupnými vzorky, kteří dosáhli virologického průlomu v 96. týdnu, nebo dosáhli hodnot
HBV DNA ≥ 50 IU/ml ve 48. nebo 96. týdnu. Během 2. roku byla genotypová rezistence na ETV
zjištěna u 2 pacientů (1,1% kumulativní pravděpodobnost rezistence ve 2. roce).

Klinická rezistence u dospělých: Pacienti v klinických studiích iniciálně léčení entekavirem v dávce
0,5 mg (dosud neléčení nukleosidy) nebo dávkou 1 mg (refrakterní na lamivudin), u kterých byla v
průběhu léčby, v nebo po týdnu 24, měřena PCR HBV DNA, byli monitorováni na rezistenci.

Až do konce 240. týdne ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy, genotypový důkaz ETVr
substitucí na rtT184, rtS202 nebo rtM250 byl identifikován u 3 pacientů léčených entekavirem, u 2 z
nich došlo k virologickému průlomu (viz tabulka). Tyto substituce byly pozorovány pouze v
přítomnosti LVDr substitucí (rtM204V a rtL180M).

Vznikající genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie bez předchozí léčby nukleosidy
Rok 1 Rok 2 Rok 3 a Rok 4 a Rok 5 a
Pacienti léčeni a monitorováni na
rezistencib





Pacienti ve specifickém roce se:
- vznikající genotypové ETVrc
1 0 - genotypové ETVrc s
virologickým průlomemd
0 1 0 Kumulativní pravděpodobnost:
- vznikající genotypové ETVrc 0,2%

0,5%

1,2%

1,2%

1,2%

- genotypové ETVrc s
virologickým průlomemd
0,2%

0,2%

0,8%

0,8%

0,8%

a Výsledky odrážejí užívání entekaviru v dávce 1 mg u 147 ze 149 pacientů ve 3. roce a všechny
pacienty ve 4. a 5. roce a kombinovanou léčbu entekavir-lamivudin (následovanou dlouhodobou
terapií entekavirem) po dobu (medián) 20 týdnů u 130 ze 149 pacientů ve 3. roce a po dobu 1 týdne u
ze 121 pacientů ve 4. roce v klinické studii.
b Zahrnuje pacienty s alespoň jedním měřením HBV DNA pomocí PCR v anebo po týdnu 24 léčby až
do 58. týdne (1. rok), po 58. týdnu až do 102. týdne 102 (2. rok), po 102. týdnu až do 156. týdne (3.
rok), po 156. týdnu až do 204. týdne (4. rok), nebo po 204. týdnu až do 252. týdne (5. rok).
c Pacienti měli také LVDr substituce.
d ≥ 1 log10 zvýšení nad nejnižší hodnotu u HBV DNA podle PCR, potvrzeno následnými měřeními
nebo na konci otevřeného časového bodu.

ETVr substituce (kromě LVDr substitucí rtM204V/I ± rtL180M) byly pozorovány na začátku
sledování v izolátech u 10/187 (5%) pacientů refrakterních na lamivudin léčených entekavirem a
monitorovaných na rezistenci, což naznačuje, že předchozí léčba lamivudinem může selektovat tyto
substituce vedoucí k rezistenci a že v malém počtu mohou existovat před léčbou entekavirem. Až do
konce 240. týdne došlo k virologickému průlomu (≥ 1 log10 zvýšení nad nejnižší hodnotu) u 3 z pacientů. Vznikající rezistenci na entekavir ve studiích s pacienty rezistentními k lamivudinu až do
konce 240. týdne shrnuje tabulka.

Genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie s pacienty refrakterními na léčbu
lamivudinem
Rok 1 Rok 2 Rok 3 a Rok 4 a Rok 5 a
Pacienti léčeni a monitorováni
na rezistencib





Pacienti ve specifickém roce:
- vznikající genotypová ETVrc




- genotypová ETVrc s
virologickým průlomemd
2e

14e

13e

9e

1e

Kumulativní
pravděpodobnost:

- vznikající genotypové ETVrc 6,2%

15%

36,3%

46,6%

51,45%

- genotypové ETVrc s
virologickým průlomemd
1,1%e

10,7% e

27% e

41,3% e

43,6% e


a Výsledky se týkají užívání kombinované léčby entekavir-lamivudin po kterém následovala
dlouhodobá terapie entekavirem) pro medián 13 týdnů u 48 z 80 pacientů ve 3. roce, medián týdnů u 10 z 52 pacientů ve 4. roce, a po 16 týdnech u 1 z 33 pacientů v 5. roce v klinické studii.
b Zahrnuje pacienty s alespoň jedním měřením HBV DNA pomocí PCR v anebo po týdnu 24 léčby až
do 58. týdne (1. rok), po 58. týdnu až do 102. týdne 102 (2. rok), anebo po 102. týdnu až do 156.
týdne (3. rok), po 156. týdnu až do 204. týdne (4. rok) nebo po 204. týdnu až do 252. týdne (5. rok).
c Pacienti měli také LVDr substituce.
d ≥ 1 log10 zvýšení nad nejnižší hodnotu u HBV DNA podle PCR, potvrzeno následnými měřeními
nebo na konci otevřeného časového bodu.
e ETVr vyskytlá ve kterémkoliv roce; virologický průlom v daném roce.

Mezi pacienty refrakterními na lamivudin s výchozí hodnotou HBV DNA <107 log10 kopií/ml, 64%
(9/14) dosáhlo HBV DNA <300 kopií/ml ve 48. týdnu. Těchto 14 pacientů mělo nižší míru
genotypové rezistence na entekavir (kumulativní pravděpodobnost 18,8% během 5 let sledování) než v
celé studované populaci (viz tabulka). Pacienti refrakterní na lamivudin, kteří dosáhli HBV DNA toho nedosáhli (5letá kumulativní pravděpodobnost 17,6% [n=50] versus 60,5% [n=135]).


Integrovaná analýza klinických studií fáze 2 a 3: Ze 17 klinických studií fáze 2 a 3 byla v integrované
analýze údajů rezistence na entekavir po schválení registrace zjištěna po dobu léčby entekavirem
vznikající rezistence na entekavir související se substitucí rtA181C u 5 z 1 461 pacientů. Tato
substituce byla detekovaná pouze v přítomnosti rezistence na lamivudin související se substitucemi
rtL180M a rtM204V.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce: Entekavir se rychle vstřebává, přičemž vrcholové koncentrace v plazmě dosahuje po 0,5 -
1,5 hodině. Absolutní biologická dostupnost nebyla stanovena. Podle vylučování léku v nezměněné
formě v moči byla biologická dostupnost odhadnuta na minimálně 70%. Po opakovaných dávkách v
rozsahu od 0,1 mg do 1 mg dochází ke zvýšení Cmax a hodnot AUC úměrně dávce. Ustálený stav je
dosažen za 6 - 10 dnů při dávkování jednou denně s ≈ 2násobnou kumulací. Cmax a Cmin v ustáleném
stavu činí 4,2, respektive 0,3 ng/ml u dávky 0,5 mg a 8,2, respektive 0,5 ng/ml u dávky 1 mg. Tablety
a perorální roztok byly bioekvivalentní u zdravých subjektů; obě formy jsou tedy vzájemně
zaměnitelné.

Při podávání 0,5 mg entekaviru se standardní stravou s vysokým obsahem tuků (945 kcal, 54,6 g tuků)
nebo nízkotučnou stravou (379 kcal, 8,2 g tuků) bylo zpoždění absorpce minimální (1 - 1,5 hodiny po
jídle oproti 0,75 hodiny na lačno), snížení Cmax činilo 44 - 46% a snížení AUC 18 - 20%. Nižší
hodnoty Cmax a AUC při užívání s jídlem nejsou u pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy,
považovány za klinicky významné, ale mohly by ovlivnit účinnost u pacientů refrakterních na
lamivudin (viz bod 4.2).

Distribuce: Odhadovaný objem distribuce je u entekaviru vyšší než celkový objem vody v organizmu.
Vazba na lidské sérové bílkoviny in vitro činí ≈ 13%.

Biotransformace: Entekavir není substrátem, inhibitorem ani induktorem enzymového systému
CYP450. Po podání 14C-entekaviru nebyly pozorovány žádné oxidační ani acetylované metabolity a
bylo zjištěno jen menší množství metabolitů fáze II, konjugátů glukoronidů a sulfátů.

Eliminace: Entekavir se vylučuje převážně ledvinami, přičemž v moči je při stabilním stavu zjištěno
zhruba 75% dávky léku v nezměněné podobě. Renální clearance nezávisí na dávce a pohybuje se od
360 do 471 ml/min, což naznačuje, že entekavir prochází jak glomerulární filtrací, tak i tubulární
sekrecí. Po dosažení vrcholové hladiny se koncentrace entekaviru v plazmě snižuje biexponenciálně s
terminálním eliminačním poločasem ≈ 128 - 149 hodin. Pozorovaný index kumulace léčiva je u
dávkování jednou denně ≈ 2násobný, což ukazuje na efektivní poločas kumulace přibližně 24 hodin.


Porucha funkce jater: Farmakokinetické parametry u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou
funkce jater byly podobné jako u pacientů s normální funkcí jater.

Porucha funkce ledvin: Clearance entekaviru klesá s klesající clearance kreatininu. Při hemodialýze v
délce 4 hodin bylo odstraněno ≈ 13% dávky a 0,3% bylo odstraněno pomocí CAPD. Farmakokinetika
entekaviru po jednorázové dávce 1 mg u pacientů (bez chronické infekce virem hepatitidy B) je
uvedena v následující tabulce:

Výchozí clearance kreatininu (ml/min)
Normální
funkce
ledvin
> Lehká
porucha
> 50; ≤ 80

Středně
těžká
porucha
30-50
Těžká
porucha
20-< 30
Těžká
porucha
léčená
hemodialýzou

Těžká
porucha
léčená
CAPD
(n=6) (n= 6) (n= 6) (n= 6) (n= 6) (n= 4)
Cmax (ng/ml)
(CV%)
8,(30,7)

10,(37,2)
10,(22,7)
15,(33,8)
15,(56,4)
16,(29,7)
AUC(0-T)
(ng·h /ml)
27,
51,
69,
145,
233,
221,
(CV) (25,6)

(22,8) (22,7) (31,5) (28,4) (11,6)
CLR
(ml/min)
383,
197,
135,
40,
NA

NA

(SD) (101,8) (78,1) (31,6) (10,1)


CLT/F
(ml/min)
588,1 309,2 226,3 100,6 50,6 35,(SD) (153,7) (62,6) (60,1) (29,1) (16,5) (19,6)

Po transplantaci jater: Expozice entekaviru u příjemců transplantátů jater infikovaných HBV byla při
stabilní dávce cyklosporinu A nebo takrolimu (n = 9) ≈ 2násobná v porovnání se zdravými subjekty s
normální funkcí ledvin. Změněná renální funkce přispívá u těchto pacientů k vyšší expozici entekaviru
(viz bod 4.4).

Pohlaví: AUC byla o 14% vyšší u žen než u mužů, a to v důsledku rozdílů v renální funkci a tělesné
hmotnosti. Po úpravě podle rozdílů v clearance kreatininu a tělesné hmotnosti nebyl mezi mužskými a
ženskými subjekty zjištěn žádný rozdíl v expozici.

Starší pacienti: Vliv věku na farmakokinetiku entekaviru byl hodnocen podle srovnání starších jedinců
ve věku od 65 do 83 let (průměrný věk žen byl 69 let, průměrný věk mužů 74 let) s mladými subjekty
ve věku od 20 do 40 let (průměrný věk žen byl 29 let, průměrný věk mužů 25 let). AUC byla u
starších subjektů o 29% vyšší než u mladých subjektů, a to zejména z důvodu rozdílů v renální funkci
a tělesné hmotnosti. Po úpravě podle rozdílů v clearance kreatininu a tělesné hmotnosti měly starší
subjekty AUC o 12,5% vyšší než mladé subjekty. Populační farmakokinetická analýza zahrnující
pacienty ve věku od 16 do 75 let neidentifikovala věk jako faktor významně ovlivňující
farmakokinetiku entekaviru.

Etnická příslušnost: Populační farmakokinetická analýza neidentifikovala etnickou příslušnost jako
faktor významně ovlivňující farmakokinetiku entekaviru. Závěry lze však činit pouze pro bělochy a
Asiaty, protože v ostatních kategoriích bylo jen velmi málo subjektů.

Pediatrická populace: Byla hodnocena farmakokinetika entekaviru v ustáleném stavu (studie 028) u
24 HBeAg-pozitivních pediatrických subjektů dosud neléčených nukleosidy ve věku od 2 do < 18 let s

kompenzovaným onemocněním jater. Expozice entekaviru u pacientů dosud neléčených nukleosidy
léčených jednou denně v dávce entekaviru 0,015 mg/kg až do maximální dávky 0,5 mg byla podobná
expozici dosažené u dospělých, léčených jednou denně v dávce 0,5 mg. Hodnoty Cmax, AUC (0-24) a
Cmin pro tyto subjekty byly 6,31 ng/ml a 18,33 ng h/ml, a 0,28 ng/ml.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Při toxikologických studiích opakovaného podávání na psech byl pozorován reverzibilní
perivaskulární zánět v centrálním nervovém systému, u nějž dávky s nulovým účinkem odpovídaly
expozici 19krát a 10krát vyšší než u lidí (při dávce 0,5 mg, respektive 1 mg). Toto zjištění nebylo
pozorováno ve studiích s opakovaným podáváním na jiných druzích včetně opic, jimž byl entekavir
podáván denně po dobu 1 roku při expozici ≥ 100krát vyšší než u lidí.

Při reprodukčních toxikologických studiích, při nichž byl zvířatům podáván entekavir po dobu až týdnů, nebyly pozorovány známky snížené fertility u potkaních samců nebo samic při vysokých
expozicích. Testikulární změny (seminiferósní tubulární degenerace) byly patrné při toxikologických
studiích opakovaného podávání na hlodavcích a psech při expozicích ≥ 26krát vyšších než u lidí. V
jednoleté studii na opicích nebyly zjištěny žádné změny varlat.

U březích potkanů a králíků, jimž byl podán entekavir, hladiny s nulovým efektem na embryotoxicitu
nebo mateřskou toxicitu odpovídaly expozicím ≥ 21krát vyšším než u lidí. U potkanů byla při vysoké
expozici pozorována mateřská toxicita, embryofetální toxicita (resorpce), nižší tělesná hmotnost
plodu, malformace ocasu a obratlů, snížená osifikace (obratle, hrudní kost a články prstů) a
nadbytečné lumbální obratle a žebra. U králíků byla při vysoké expozici pozorována embryofetální
toxicita (resorpce), snížená osifikace (jazylka) a vyšší incidence 13. žebra. Při peri-postnatální studii
na potkanech nebyly na mláďatech pozorovány žádné nežádoucí účinky. V samostatné studii, při níž
byl entekavir podáván březím a kojícím potkanům v dávce 10 mg/kg, byla prokázána jak fetální
expozice entekaviru, tak i jeho vylučování do mateřského mléka. U mláďat potkanů byl podáván
entekavir 4. až 80. den po narození a byla zjištěna mírně snížená akustická úleková reakce v období
zotavování (110. - 114. den po narození), ale ne v průběhu podávání přípravku v daném období, a to s
AUC hodnotami ≥ 92krát vyššími než u lidí užívajících 0,5 mg dávku nebo u dětí s ekvivalentní
dávkou. Vzhledem k rozpětí dané expozice je význam tohoto zjištění pravděpodobně klinicky
nevýznamný.

Při Amesově mikrobiálním testu mutagenity, testu genových mutací savčích buněk a transformačním
testu s embryonálními buňkami syrského křečka nebyly zjištěny žádné známky genotoxicity. Také
mikronukleární studie a studie oprav DNA na potkanech byla negativní. Entekavir byl při
koncentracích značně vyšších, než jsou koncentrace dosahované klinicky, klastogenní pro lidské
lymfocytové kultury.

Dvouleté studie kancerogenity: u myších samců byla při expozicích ≥ 4 a ≥ 2krát vyšších než u lidí při
dávce 0,5 mg, respektive 1 mg pozorována vyšší incidence tumorů plic. Vzniku tumoru předcházela
proliferace pneumocytů v plicích, která nebyla pozorována u potkanů, psů ani opic, což naznačuje, že
hlavní faktor při vzniku tumoru plic u myší je pravděpodobně druhově specifický. Vyšší incidence
jiných tumorů včetně mozkových gliomů u potkaních samců a samic, karcinomů jater u myších
samců, benigních vaskulárních tumorů u myších samic a adenomů jater a karcinomů u potkaních
samic byly pozorovány pouze při vysoké celoživotní expozici. Nebylo však možné přesně stanovit
hladiny s nulovým účinkem. Prediktivita těchto zjištění pro lidi není známa. Pro klinická data, viz bod
5.1.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Monohydrát laktosy

Mikrokrystalická celulosa (E460)
Krospovidon (E1202)
Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:
Hypromelosa (E464)
Makrogol Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Blistr: Uchovávejte při teplotě do 30 °C
HDPE lahvička: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání


6.5 Druh obalu a obsah balení

Entecavir Aurovitas potahované tablety jsou dostupné v průhledném PVC/PVdC-Al blistru a bílé
neprůhledné HDPE lahvičce s polypropylenovým uzávěrem.

Velikosti balení:
Blistr: 30 a 90 potahovaných tablet.
HDPE lahvička: 30, 100 a 250 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍO REGISTRACI

Aurovitas, spol. s r.o.
Karlovarská 161 00 Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍČÍSLO(A)

Entecavir Aurovitas 0,5 mg potahované tablety: 42/764/16-C
Entecavir Aurovitas 1 mg potahované tablety: 42/765/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

11. 10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

9. 7.