FESOTERODINE ARISTO - souhrn údajů a příbalový leták

Stránka 1 z

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fesoterodine Aristo 4 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Fesoterodine Aristo 8 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Fesoterodine Aristo 4 mg tablety
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje fesoterodini fumaras 4 mg, což odpovídá
fesoterodinum 3,1 mg.

Fesoterodine Aristo 8 mg tablety
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje fesoterodini fumaras 8 mg, což odpovídá
fesoterodinum 6,2 mg.

Pomocné látky se známým účinkem
Fesoterodine Aristo 4 mg tablety
Jedna 4mg tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 120,8 mg laktózy (ve formě monohydrátu).

Fesoterodine Aristo 8 mg tablety
Jedna 8mg tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 117,9 mg laktózy (ve formě monohydrátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním.

Fesoterodine Aristo 4 mg tablety
4mg tablety jsou světle modré, oválné, bikonvexní, potahované, o rozměrech 13,1 x 6,6 mm, na jedné
straně mají vyraženo číslo „4“.

Fesoterodine Aristo 8 mg tablety
8mg tablety jsou modré, oválné, bikonvexní, potahované, o rozměrech 13,1 x 6,6 mm, na jedné straně
mají vyraženo číslo „8“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Stránka 2 z
Přípravek Fesoterodine Aristo je indikován k léčbě dospělých se symptomy (zvýšená frekvence močení
a/nebo urgence močení a/nebo urgentní inkontinence), které se mohou vyskytnout u pacientů se
syndromem hyperaktivního močového měchýře.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dospělí (včetně starších pacientů)
Doporučená počáteční dávka je 4 mg 1x denně. Podle individuální odezvy pacienta lze dávku zvýšit na
mg 1x denně. Maximální denní dávka je 8 mg.

Plný účinek léčby byl pozorován mezi 2 a 8 týdny. Z tohoto důvodu se doporučuje přehodnotit po
týdnech účinnost léčby u pacienta individuálně.

U pacientů s normální renální a jaterní funkcí užívajících současně léky, které jsou silnými inhibitory
CYP3A4, má být maximální denní dávka přípravku Fesoterodine Aristo 4 mg 1x denně (viz bod 4.5).

Zvláštní skupiny pacientů

Renální a jaterní insuficience
Následující tabulka uvádí doporučené denní dávkování pro pacienty s renální nebo jaterní insuficiencí
při absenci i přítomnosti středně silných a silných CYP3A4 inhibitorů (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.2).

Středně silné(3) nebo silné(4) CYP3A4 inhibitory
Žádné Střední Silné
Renální
insuficience(1) Mírná 4→8 mg(2) 4 mg Je třeba se vyhnout
Středně těžká 4→8 mg(2) 4 mg Kontraindikováno
Těžká 4 mg Je třeba se vyhnout Kontraindikováno
Jaterní insuficience Mírná 4→8 mg(2) 4 mg Je třeba se vyhnout
Středně těžká 4 mg Je třeba se vyhnout Kontraindikováno
(1) Mírná GFR = 50-80 ml/min; Středně těžká GFR = 30-50 ml/min; Těžká GFR = <30 ml/min
(2) Opatrné zvýšení dávky. Viz body 4.4, 4.5 a 5.(3) Středně silné inhibitory CYP3A4. Viz bod 4.(4) Silné inhibitory CYP3A4. Viz body 4.3, 4.4 a 4.Přípravek Fesoterodine Aristo je kontraindikován u pacientů s těžkou jaterní insuficiencí (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Fesoterodine Aristo u dětí mladších 18 let nebyla hodnocena. Nejsou
k dispozici žádné údaje.

Způsob podání
Tablety se užívají 1x denně, zapíjejí se a polykají se celé. Přípravek Fesoterodine Aristo lze podávat
s jídlem nebo bez jídla.
Stránka 3 z

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku, či na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou
v bodě 6.1;
- Močová retence;
- Žaludeční retence;
- Glaukom s úzkým úhlem neupravený léčbou;
- Myastenia gravis;
- Těžká jaterní insuficience (Child-Pugh skóre C);
- Současné užívání silných inhibitorů CYP3A4 u pacientů se středně těžkou až těžkou jaterní nebo
renální insuficiencí;
- Těžká ulcerózní kolitida;
- Toxické megakolon.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Fesoterodine Aristo se má používat se zvýšenou opatrností při následujících stavech:
- Klinicky významná obstrukce odtoku z močového měchýře s rizikem močové retence (např.
klinicky významné zvětšení prostaty v důsledku benigní hyperplázie prostaty, viz bod 4.3);
- Obstrukční gastrointestinální poruchy (například pylorostenóza);
- Gastroezofageální reflux a/nebo současná léčba přípravky (například perorálně podávanými
bisfosfonáty), které mohou způsobit či zhoršovat ezofagitidu;
- Snížená gastrointestinální motilita;
- Autonomní neuropatie;
- Glaukom s úzkým úhlem upravený léčbou;

Pacientům, u kterých se očekává zvýšená expozice aktivnímu metabolitu (viz bod 5.1) je nutné
předepisovat nebo zvyšovat fesoterodin s opatrností:
- Jaterní insuficience (viz body 4.2, 4.3 a 5.2);
- Renální insuficience (viz body 4.2, 4.3 a 5.2);
- Současné podávání silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A4 (viz body 4.2 a 4.5)
- Současné podávání silného inhibitoru CYP2D6 (viz body 4.5 a 5.2).

Zvyšování dávky
U pacientů s kombinací těchto faktorů se očekává další zvýšení expozice. Je pravděpodobné, že se
v závislosti na dávce objeví antimuskarinové nežádoucí účinky. U pacientů, kde lze zvýšit dávku na 8 mg
1x denně, by zvýšení dávky mělo předcházet zhodnocení individuální odezvy a snášenlivosti.

Před zahájením jakékoli léčby antimuskariniky je třeba vyloučit organické příčiny onemocnění.
Bezpečnost a účinnost použití nebyla dosud stanovena u pacientů s neurogenní příčinou hyperaktivity
detruzoru.

Před léčbou fesoterodinem je třeba zvážit i jiné možné příčiny častého močení (léčba srdečního selhání
či choroby ledvin). Je-li přítomna infekce močových cest, je třeba provést příslušná lékařská
opatření/zahájit léčbu antibiotiky.

Stránka 4 z
Angioedém
Během léčby fesoterodinem byl hlášen angioedém, v některých případech se vyskytl po podání první
dávky. Při výskytu angioedému je nutné léčbu fesoterodinem přerušit a bezodkladně poskytnout
vhodnou léčbu.

Silné induktory CYP3ASoučasné užívání fesoterodinu se silnými induktory CYP3A4 (tj. karbamazepinem, rifampicinem,
fenobarbitalem, fenytoinem, třezalkou tečkovanou) se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Prodloužení QT intervalu
Přípravek Fesoterodine Aristo musí být užíván s opatrností u pacientů s rizikem prodloužení QT
intervalu (např. hypokalemie, bradykardie a současné podávání léčivých přípravků, o kterých je známo,
že prodlužují QT interval) a u pacientů s existujícími závažnými srdečními nemocemi (např. ischemie
myokardu, arytmie, městnavé srdeční selhání), (viz bod 4.8). To platí zejména při užívání silných
inhibitorů CYP3A4 (viz body 4.2, 4.5 a 5.1).

Laktóza a sodík
Přípravek Fesoterodine Aristo tablety s prodlouženým uvolňováním obsahuje laktózu. Pacienti se
vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, s vrozeným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě s prodlouženým
uvolňováním, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakologické interakce
Je třeba postupovat opatrně při současném podávání fesoterodinu s jinými léčivými přípravky
s antimuskarinovými či anticholinergními účinky (například amantadinem, tricyklickými antidepresivy,
některými neuroleptiky), jelikož by to mohlo vést k zesílení terapeutických a nežádoucích účinků
(například zácpy, suchosti úst, ospalosti a močové retence).
Fesoterodin může snižovat účinek léčivých přípravků, které stimulují motilitu gastrointestinálního
traktu, jako je metoklopramid.

Farmakokinetické interakce
Údaje získané in vitro prokázaly, že aktivní metabolit fesoterodinu neinhibuje CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9,
2C19, 2D6, 2E1 ani 3A4, a také neindukuje CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 a 3A4 v klinicky relevantních
plazmatických koncentracích. Fesoterodin proto patrně neovlivňuje clearance léčivých přípravků, které
jsou také metabolizovány těmito enzymy.

Inhibitory CYP3A
Silné inhibitory CYP3APo inhibici CYP3A4 současným podáváním 200 mg ketokonazolu 2x denně došlo ke zvýšení Cmax a AUC
aktivního metabolitu fesoterodinu 2,0 resp. 2,3 násobně u osob se silnou metabolickou aktivitou
CYP2D6 a 2,1 resp. 2,5 násobně u osob se slabou metabolickou aktivitou CYP2D6. Proto je třeba
maximální dávku fesoterodinu omezit na 4 mg při současném užívání se silnými inhibitory CYP3A(například atazanavir, klarithromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir,
ritonavir (a všechny ritonavirem posílené režimy s inhibitory proteázy), sachinavir a telithromycin (viz
body 4.2 a 4.4)).
Stránka 5 z

Středně silné inhibitory CYP3A4
Při souběžném podání fesoterodinu se středně silným inhibitorem CYP3A4 flukonazolem v dávce
200 mg 2x denně po dobu dvou dnů došlo k blokádě CYP3A4; Cmax a AUC aktivního metabolitu
fesoterodinu se zvýšily přibližně o 19 % resp. 27 %. Při souběžném podání středně silných inhibitorů
CYP3A4 (např. erythromycin, flukonazol, diltiazem, verapamil a grapefruitová šťáva) není doporučena
žádná úprava dávkování.

Slabé inhibitory CYP3AÚčinek slabých inhibitorů CYP3A4 (např. cimetidinu) nebyl zjišťován, ale neočekává se vyšší než účinek
středně silných inhibitorů.

Induktory CYP3APo indukci CYP3A4 současným podáváním 600 mg rifampicinu 1x denně kleslo po perorálním podání
fesoterodinu 8 mg Cmax a AUC aktivního metabolitu fesoterodinu přibližně o 70 % resp. 75 %.

Indukce CYP3A4 může vést k poklesu plazmatických hladin přípravku pod účinnou hladinu. Současné
užívání přípravku se silnými induktory CYP3A4 (například karbamazepinem, rifampicinem,
fenobarbitalem, fenytoinem a třezalkou tečkovanou) se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP2DInterakce s inhibitory CYP2D6 nebyla klinicky ověřena. U osob se slabou metabolickou aktivitou
CYP2D6 stoupla průměrná Cmax a AUC aktivního metabolitu 1,7 resp. 2násobně, v porovnání k silné
metabolické aktivitě. Současné podávání silného inhibitoru CYP2D6 může vést ke zvýšené expozici a
nežádoucím účinkům. Snížení dávky na 4 mg může být nezbytné (viz bod 4.4).

Perorální antikoncepce
Fesoterodin neovlivňuje potlačení ovulace způsobované perorální hormonální antikoncepcí.
Přítomnost fesoterodinu nemá vliv na plazmatické koncentrace kombinovaných perorálních
kontraceptiv obsahujících ethinylestradiol a levonorgestrel.

Warfarin
Klinická studie u zdravých dobrovolníků prokázala, že fesoterodin v dávce 8 mg 1x denně nemá
statisticky významný vliv na farmakokinetiku nebo na antikoagulační účinek jednorázové dávky
warfarinu.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání fesoterodinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční
toxicity s fesoterodinem na zvířatech ukázaly malou embryotoxicitu. Při reprodukčních studiích
u zvířat mělo perorální podávání fesoterodinu březím myším a králíkům v období organogeneze za
následek fetální toxicitu při dávkách expozice matky 6krát (u myší) a 3krát (u králíků) vyšších, než je
maximální doporučená dávka pro člověka (MRHD) na základě AUC (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro
člověka není známé. Podávání přípravku Fesoterodine Aristo během těhotenství se proto
nedoporučuje.

Stránka 6 z
Kojení
Není známo, zda se fesoterodin/metabolity vylučují do mateřského mléka. Kojení se proto během léčby
přípravkem Fesoterodine Aristo nedoporučuje.

Fertilita
Pro zhodnocení účinku fesoterodinu na fertilitu u člověka nebyly provedeny žádné klinické studie.
Z výsledků zjištěných u myší vystavených dávkám přibližně 5- až 19krát vyšším než MRHD, je patrný
vliv na samičí fertilitu, avšak klinické implikace plynoucí z těchto objevů u zvířat nejsou známy (viz bod
5.3). Ženy, které mohou otěhotnět, musí být informovány o nedostatku údajů o vlivu na lidskou
fertilitu a přípravek Fesoterodine Aristo mohou užívat pouze po zhodnocení individuálních rizik a
přínosů.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Fesoterodine Aristo má pouze malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Vzhledem k možnému výskytu nežádoucích účinků, jako jsou rozmazané vidění, závratě a ospalost, je
třeba dbát zvýšené opatrnosti při řízení vozidel či obsluze strojů (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost fesoterodinu byla hodnocena v placebem kontrolovaných klinických studiích u celkem
2859 pacientů s hyperaktivním močovým měchýřem, z nichž 780 dostávalo placebo.

Vzhledem k farmakologickým vlastnostem fesoterodinu může léčba způsobit mírné až středně závažné
antimuskarinové účinky jako suchost úst, suchost očí, dyspepsii a zácpu. Retence moče se vyskytuje
méně často.

Suchost úst, což byl jediný velmi častý nežádoucí účinek, se vyskytla s četností 28,8 % ve skupině léčené
fesoterodinem v porovnání s 8,5 % v placebové skupině. Většina nežádoucích účinků se objevila
během prvního měsíce léčby s výjimkou případů klasifikovaných jako močová retence nebo těch, kdy
zůstává moči zbylé po vyprázdnění více než 200 ml, tyto účinky se mohly objevit po dlouhodobé léčbě
a byly častější u mužů než u žen.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
V následující tabulce je uvedena četnost nežádoucích účinků v placebem kontrolovaných klinických
studiích a po uvedení přípravku na trh. Nežádoucí účinky jsou uváděny v tabulce dle následujících
četností: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné
(≥1/10 000 až <1/1 000).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Infekce a infestace Infekce močových cest
Psychiatrické
poruchy
Nespavost Stav zmatenosti
Stránka 7 z
Poruchy nervového
systému
Závrať;
Bolest hlavy
Dysgeuzie;
Ospalost

Poruchy oka Suchost očí Neostré vidění
Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo
Srdeční poruchy Tachykardie;
Palpitace

Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Sucho v krku Faryngolaryngeální
bolest;
Kašel;
Suchost v nosu

Gastrointestinální
poruchy
Suchost úst Bolesti břicha;
Průjem;
Dyspepsie;
Zácpa;
Nauzea
Břišní dyskomfort;
Flatulence;
Gastroezofageální reflux

Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšená hladina ALT;
Zvýšená hladina GGT

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka;
Suchá kůže;
Pruritus
Angioedém;
Kopřivka
Poruchy ledvin a
močových cest
Dysurie Močová retence (včetně
pocitu reziduální moče
Porucha močení);
Opožděný začátek
močení

Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Únava

Popis vybraných nežádoucích účinků
V klinických studiích ověřujících účinky fesoterodinu se četnost případů význačně zvýšených jaterních
enzymů nelišila od hodnot hlášených z placebové skupiny. Souvislost s léčbou fesoterodinem není
jasná.

Elektrokardiogram byl získán u 782 pacientů léčených 4 mg, 785 pacientů léčených 8 mg, 222 pacientů
léčených 12 mg fesoterodinu a u 780 pacientů užívajících placebo. Interval QT s korekcí dle srdečního
tepu se u pacientů léčených fesoterodinem nelišil od placebové skupiny. Četnosti výskytu hodnot QTc
≥500 ms po zahájení studie či nárůst QTc ≥60 ms se vyskytly u 1,9 %, 1,3 %, 1,4 % resp. 1,5 % populace
pacientů užívajících 4 mg, 8 mg a 12 mg fesoterodinu resp. placebo. Klinická významnost těchto nálezů
bude záviset na rizikových faktorech a přítomné vnímavosti individuálního pacienta (viz bod 4.4).

Po uvedení přípravku na trh byly popsány případy retence moče vyžadující katetrizaci, většinou během
prvního týdne léčby fesoterodinem. Nejčastěji se jednalo o starší (≥65 let) mužské pacienty
s anamnézou benigní hyperplázie prostaty.

Stránka 8 z
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Předávkování antimuskariniky, včetně fesoterodinu, může mít těžké anticholinergní účinky. Léčba má
být symptomatická a podpůrná. V případě předávkování se doporučuje sledování EKG; je třeba zajistit
standardní podpůrná opatření ke zkrácení prodlouženého intervalu QT. Fesoterodin byl v klinických
studiích bezpečně podáván v dávkách až do 28 mg/den.

V případě předávkování fesoterodinem je třeba u pacientů provést žaludeční laváž a podat aktivní uhlí.
Symptomy je třeba léčit následovně:
- Těžké centrální anticholinergní účinky (například halucinace, silnou excitaci) – fyzostigminem;
- Křeče či zesílenou excitaci – benzodiazepiny;
- Respirační insuficienci – umělou ventilací;
- Tachykardii – beta blokátory;
- Retenci moče – cévkováním;
- Mydriázu – pilokarpinovými očními kapky a/nebo umístěním pacienta do zatemněné místnosti.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Urologika, Močová spazmolytika, ATC kód: G04BD
Mechanizmus účinku
Fesoterodin je kompetitivní, specifický antagonista muskarinových receptorů. Je rychle a intenzivně
hydrolyzován nespecifickými plazmatickými esterázami na 5-hydroxymethyl derivát, což je primární
aktivní metabolit, který je hlavním účinným farmakologickým základem fesoterodinu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost fixních dávek fesoterodinu 4 mg a 8 mg byla hodnocena ve 2 randomizovaných, dvojitě
zaslepených a placebem kontrolovaných studiích fáze 3, trvajících 12 týdnů. Studií se účastnili ženy
(79 %) a muži (21 %) v průměrném věku 58 let (rozsah 19-91 let). Celkem 33 % pacientům bylo ≥let a 11 % bylo ≥ 75 let.

Fesoterodinem léčení pacienti dosáhli oproti placebové skupině na konci léčby statisticky významného
průměrného poklesu počtu močení za 24 hodin a počtu případů urgentní inkontinence za 24 hodin.
Stejně tak byla míra odezvy (% pacientů, kteří hlásili svůj stav jako „výrazně zlepšený“ či „zlepšený“ na
čtyřbodové škále přínosu léčby) významně vyšší u fesoterodinu ve srovnání s placebem. Kromě toho
zvýšil fesoterodin průměrnou změnu v objemu vyloučené moči na jedno močení a průměrnou změnu
v počtu kontinentních dní v týdnu (viz tabulka 1 dole).

Stránka 9 z
Tabulka 1: Průměrné změny hodnot od začátku studie do konce léčby v primárních a vybraných
sekundárních cílových parametrech léčby:


Studie 1 Studie 2
Parametr Placebo Fesoterodin
mg
Fesoterodin
mg
Aktivní
komparátor
Placebo Fesoterodin
mg
Fesoterodin
mg
Počet močení za 24 hodin #
N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=Počáteční
hodnota
12,0 11,6 11,9 11,5 12,2 12,9 12,Změna od
počáteční
hodnoty
-1,02 -1,74 -1,94 -1,69 -1,02 -1,86 -1,Hodnota p <0,001 <0,001 0,032 <0,Odezva na léčbu #
N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=Odezva na
léčbu
53,4 % 74,7 % 79,0 % 72,4 % 45,1 % 63,7 % 74,2 %
Hodnota p <0,001 <0,001 <0,001 <0,Počet případů urgentní inkontinence za 24 hodin
N=211 N=199 N=223 N=223 N=205 N=228 N=Počáteční
hodnota
3,7 3,8 3,7 3,8 3,7 3,9 3,Změna od
počáteční
hodnoty
-1,20 -2,06 -2,27 -1,83 -1,00 -1,77 -2,Hodnota p 0,001 <0,001 0,003 <0,Počet kontinentních dní týdně
N=211 N=199 N=223 N=223 N=205 N=228 N=Počáteční
hodnota
0,8 0,8 0,6 0,6 0,6 0,7 0,Změna od
počáteční
hodnoty
2,1 2,8 3,4 2,5 1,4 2,4 2,Hodnota p 0,007 <0,001 <0,001 <0,Objem vyloučené moči/močení (ml)
N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=Počáteční
hodnota
150 160 154 154 159 152 Změna od
počáteční
hodnoty
10 27 33 24 8 17 Hodnota p <0,001 <0,001 0,150 <0,# primární cílové parametry

Stránka 10 z
Elektrofyziologie srdce
Účinek fesoterodinu 4 mg a 28 mg na interval QT byl pečlivě vyhodnocen ve dvojitě zaslepené,
randomizované studii kontrolované placebem a aktivní kontrolou (moxifloxacinem 400 mg)
s paralelními skupinami, kterým se podával fesoterodin 1x denně po dobu 3 dní, a to u 261 mužů a žen
ve věku 45-65 let. Změny QTc měřené s korekcí Fridericia neukázaly rozdíly mezi skupinou s aktivní
léčbou a s placebem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání nebyl fesoterodin zjištěn v plazmě vzhledem k rychlé a intenzivní hydrolýze
nespecifickými plazmatickými esterázami.

Biologická dostupnost aktivního metabolitu je 52 %. Po jednorázovém či opakovaném perorálním
podání fesoterodinu v dávkách 4 až 28 mg byly plazmatické koncentrace aktivního metabolitu úměrné
dávce. Maximálních plazmatických hladin je dosaženo po přibližně 5 hodinách. Terapeutických
plazmatických hladin je dosaženo po prvním podání fesoterodinu. Po opakovaných dávkách nedochází
ke kumulaci látky.

Distribuce
Vazba aktivního metabolitu na plazmatické proteiny je nízká. Přibližně 50 % se váže na albumin a kyselý
alfa-1-glykoprotein. Průměrný distribuční objem aktivního metabolitu v ustáleném stavu po
intravenózní infúzi je 169 l.

Biotransformace
Po perorálním podání je fesoterodin rychle a intenzivně hydrolyzován na aktivní metabolit. Aktivní
metabolit je dále metabolizován v játrech s účastí CYP2D6 a CYP3A4 na karboxylový metabolit,
karboxy-N-desisopropylový metabolit a N-desisopropylový metabolit. Žádný z těchto metabolitů
významně nepřispívá k antimuskarinové aktivitě fesoterodinu. Průměrná Cmax a AUC aktivního
metabolitu jsou u pacientů se slabou metabolickou aktivitou CYP2D6 zvýšeny až 1,7 resp. 2násobně,
ve srovnání s pacienty se silnou metabolickou aktivitou CYP2D6.

Eliminace
K eliminaci aktivního metabolitu významně přispívá jaterní metabolizmus a vylučování ledvinami. Po
perorálním podání fesoterodinu bylo přibližně 70 % podané dávky nalezeno v moči ve formě aktivního
metabolitu (16 %), karboxylového metabolitu (34 %), karboxy-N-desisopropylového metabolitu
(18 %), či N-desisopropylového metabolitu (1 %). Menší množství (7 %) bylo nalezeno ve stolici.
Terminální poločas aktivního metabolitu po perorálním podání je přibližně 7 hodin a je limitován mírou
absorpce.

Věk a pohlaví
U těchto skupin není doporučena žádná zvláštní úprava dávky. Farmakokinetické vlastnosti
fesoterodinu nejsou věkem a pohlavím významně ovlivněny.

Pediatrická populace

Farmakokinetika fesoterodinu nebyla u pediatrických pacientů hodnocena.

Stránka 11 z
Renální insuficience
U pacientů s mírnou či středně těžkou renální insuficiencí (GFR 30-80 ml/min) bylo Cmax a AUC
aktivního metabolitu zvýšeno až 1,5 resp. 1,8násobně ve srovnání se zdravými pacienty. U pacientů
s těžkou renální insuficiencí (GFR <30 ml/min) je Cmax a AUC zvýšeno 2,0 resp. 2,3násobně.

Jaterní insuficience
U pacientů se středně těžkou jaterní insuficiencí (Child-Pugh skóre B) bylo Cmax a AUC aktivního
metabolitu zvýšeno až 1,4 resp. 2,1násobně ve srovnání se zdravými pacienty. Farmakokinetika
fesoterodinu u pacientů s těžkou jaterní insuficiencí nebyla zkoumána.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V předklinických farmakologických studiích zaměřených na bezpečnost, všeobecnou toxicitu,
genotoxicitu a kancerogenitu nebyly zjištěny žádné klinicky relevantní účinky, s výjimkou těch, které
souvisí s farmakologickými účinky léčivé látky.

Reprodukční studie prokázaly mírné embryotoxické účinky pouze při dávkách blížících se dávkám
toxickým pro matku (zvýšený počet resorpcí, preimplantační a postimplantační ztráty).

Supraterapeutické koncentrace aktivního metabolitu fesoterodinu inhibují proud K+ iontů v kanálech
kódovaných klonovaným lidským genem ether-à-go-go-related gene (hERG) a prodlužují trvání akčního
potenciálu (70% a 90% repolarizace) u izolovaných psích Purkyňových vláken. U psů, kteří byli při
vědomí, však aktivní metabolit neměl vliv na intervaly QT a QTc při plazmatické expozici přinejmenším
33násobně vyšší než průměrná maximální plazmatická koncentrace volné látky u pacientů se silnou
metabolickou aktivitou CYP2D6 a 21 násobně vyšší než u pacientů se slabou metabolickou aktivitou
CYP2D6 po podávání 8 mg fesoterodinu 1x denně.

Ve studii fertility a raného embryonálního vývoje u myší neměl fesoterodin při dávkách až
45 mg/kg/den účinek na samčí reprodukční funkce ani fertilitu. Při dávkách 45 mg/kg/den byl u myších
samic, kterým byl fesoterodin podáván po dobu 2 týdnů před pářením a až do 7. dne gestace,
pozorován nižší počet žlutých tělísek, snížení počtu uhnízděných vajíček a snížení životaschopnosti
plodů. Dávka bez zjevného účinku na matku (NOEL-No-Observed-Effect Level) a i pro účinky na
reprodukci a raný embryonální vývoj byla 15 mg/kg/den. Na základě AUC byla systémová expozice při
nejvyšší doporučené dávce pro člověka (MRHD-Maximum Recommended Human Dose) 0,6 až 1,5x
vyšší u myší než u člověka, zatímco na základě maximálních plazmatických koncentrací byla expozice
u myší 5-9x vyšší.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Glycerol-dibehenát
Hypromelóza
Mastek
Monohydrát laktózy/Mikrokrystalická celulóza

Potahová vrstva tablety
mg:
Polyvinylalkohol
Stránka 12 z
Mastek
Oxid titaničitý (E171)
Glycerol monooktanodekanoát
Natrium-lauryl-sulfát
Hlinitý lak indigokarmínu(E132)

mg:
Polyvinylalkohol
Mastek
Oxid titaničitý (E171)
Glycerol monooktanodekanoát
Natrium-lauryl-sulfát
Hlinitý lak indigokarmínu (E132)
Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

mg: 2 roky

mg: 3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

mg:
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

mg:
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky pro skladování.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a velikost balení

OPA/Al/PVC-Al blistry
Fesoterodine Aristo je dostupný v balení po 10, 14, 28, 30, 56, 84, 90 a 100 tabletách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad má být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aristo Pharma GmbH
Wallenroder Str. 8-Stránka 13 z
13435 Berlín
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Fesoterodine Aristo 4 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: 73/176/20-C

Fesoterodine Aristo 8 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: 73/177/20-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10. 6.

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 3.