ICATIBANT TEVA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Icatibant Teva 30 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna 3ml předplněná injekční stříkačka obsahuje icatibanti acetas odpovídající icatibantum 30 mg.
Jeden ml roztoku obsahuje icatibantum 10 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce (injekce).
Roztok je čirá a bezbarvá tekutina.
pH: 5,2-5,Osmolalita: 285-330 mosm/kg

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Icatibant Teva je určen k symptomatické léčbě akutních atak hereditárního angioedému (HAE) u
dospělých, dospívajících a dětí od 2 let s deficitem inhibitoru C1-esterázy.

4.2 Dávkování a způsob podání

Icatibant Teva je určen k použití pod vedením lékaře.

Dávkování

Dospělí
Doporučená dávka pro dospělé je jedna subkutánní injekce přípravku Icatibant Teva 30 mg.

Ve většině případů stačí k léčbě ataky jediná injekce přípravku Icatibant Teva. Pokud nedojde k
úplnému ústupu příznaků nebo se příznaky objeví znovu, po 6 hodinách lze podat druhou injekci
přípravku Icatibant Teva. V případě, že ani po podání druhé injekce nedojde k úplnému ústupu
příznaků nebo se příznaky objeví znovu, lze po dalších 6 hodinách podat třetí injekci přípravku
Icatibant Teva. V průběhu 24 hodin nemají být podány více než 3 injekce přípravku Icatibant Teva.

V rámci klinických studií nebylo podáváno více než 8 injekcí ikatibantu měsíčně.

Pediatrická populace

Doporučená dávka přípravku Icatibant Teva na základě tělesné hmotnosti u dětí a dospívajících (ve
věku 2 až 17 let) je uvedena v tabulce 1 níže.



Tabulka 1: Dávkovací režim pro pediatrické pacienty
Tělesná hmotnost

Dávka (objem injekce)
12 kg až 25 kg 10 mg (1,0 ml)
26 kg až 40 kg 15 mg (1,5 ml)
41 kg až 50 kg 20 mg (2,0 ml)
51 kg až 65 kg 25 mg (2,5 ml)
>65 kg

30 mg (3,0 ml)

V klinické studii nebyla podána více než 1 injekce ikatibantu na jednu ataku HAE.

U dětí mladších 2 let nebo s tělesnou hmotností nižší než 12 kg nelze doporučit žádný dávkovací
režim, protože bezpečnost a účinnost u této pediatrické skupiny nebyla stanovena.

Starší osoby
Zkušenosti s podáváním přípravku u pacientů ve věku nad 65 let jsou omezené.

U starších osob byla prokázána zvýšená systémová expozice ikatibantu. Není známo, zda je tato
skutečnost významná ve vztahu k bezpečnosti přípravku Icatibant Teva (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování.

Způsob podání

Icatibant Teva je určen k subkutánnímu podání, nejlépe do břišní oblasti.

Injekční roztok přípravku Icatibant Teva má být injikován pomalu kvůli objemu, který se podává.

Stříkačka přípravku Icatibant Teva je určena pouze k jednorázovému použití.

Pokyny pro použití jsou uvedeny v příbalové informaci pro pacienta.

Podávání ošetřující osobou nebo samotným pacientem
O zahájení podávání přípravku Icatibant Teva ošetřující osobou nebo samotným pacientem má
rozhodnout pouze lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě hereditárního angioedému (viz bod 4.4).

Dospělí
Icatibant Teva může být podáván samotným pacientem nebo ošetřující osobou pouze po proškolení v
technice aplikace subkutánní injekce provedeném zdravotnickým pracovníkem.

Děti a dospívající ve věku 2 - 17 let
Přípravek Icatibant Teva může podávat ošetřující osoba pouze po proškolení v technice aplikace
subkutánní injekce provedeném zdravotnickým pracovníkem.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Laryngeální ataky

Pacienty s laryngeálními atakami je třeba po podání injekce pečlivě sledovat ve vhodném
zdravotnickém zařízení, dokud lékař nerozhodne, že pacienta lze bez rizika propustit.

Ischemická choroba srdeční

V případě ischémie může antagonismus bradykininových receptorů II. typu teoreticky způsobit
zhoršení srdeční funkce a snížení průtoku krve koronárními cévami. Při podávání přípravku Icatibant
Teva pacientům s akutní ischemickou chorobou srdeční nebo nestabilní anginou pectoris je proto
zapotřebí opatrnosti (viz bod 5.3).

Cévní mozková příhoda

Ačkoli existují důkazy, které podporují pozitivní vliv blokády B2 receptorů bezprostředně po vzniku
cévní mozkové příhody, teoreticky je možné, že ikatibant může oslabit pozitivní neuroprotektivní
účinek bradykininu v pozdní fázi. Proto je zapotřebí opatrnosti při podávání ikatibantu pacientům
během několika týdnů po vzniku cévní mozkové příhody.

Samostatné podávání pacientem nebo ošetřující osobou

Pacientům, kteří Icatibant Teva nikdy dříve nedostali, má být první dávka podána ve zdravotnickém
zařízení nebo pod dohledem lékaře.

Pokud po samostatném podání nebo podání ošetřující osobou nedojde k dostatečnému ústupu příznaků
nebo se příznaky objeví znovu, doporučuje se, aby pacient nebo ošetřující osoba vyhledali lékařskou
pomoc. Dospělým mají být následné dávky, které jsou nutné ke zvládnutí stejné ataky, podány ve
zdravotnickém zařízení (viz bod 4.2). Nejsou k dispozici údaje o podávání následných dávek ke
zvládnutí stejné ataky u dospívajících nebo dětí.

Pacienti s laryngeální atakou mají vždy vyhledat lékařskou pomoc a být sledováni ve zdravotnickém
zařízení, a to i poté, co si aplikovali injekci v domácím prostředí.

Pediatrická populace

Existují omezené zkušenosti s léčbou více než jedné ataky HAE s použitím ikatibantu u pediatrické
populace.

Pomocná látka
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku ve 3 ml, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Neočekávají se žádné farmakokinetické lékové interakce týkající se CYP450 (viz bod 5.2).


Současné podávání ikatibantu s inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) nebylo
hodnoceno. ACE inhibitory jsou kontraindikovány u pacientů s hereditárním angioedémem vzhledem
k možnému zvýšení hladiny bradykininu.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání ikatibantu během těhotenství. Studie na zvířatech
prokázaly, že přípravek ovlivňuje implantaci v děloze a porod (viz bod 5.3), potenciální riziko pro
člověka však není známé.
Během těhotenství lze přípravek Icatibant Teva podávat pouze v odůvodněných případech, jestliže
potenciální léčebný přínos převáží možná rizika pro plod (např. k léčbě potenciálně život ohrožujících
laryngeálních atak).

Kojení

Ikatibant se vylučuje do mléka kojících potkanů v podobných koncentracích, v jakých se nachází v
krvi matek. Nebyl zaznamenán žádný vliv na postnatální vývoj potkaních mláďat.

Není známo, zda je ikatibant vylučován do lidského mateřského mléka, doporučuje se však, aby kojící
ženy, které chtějí použít přípravek Icatibant Teva, nekojily po dobu 12 hodin po podání přípravku.

Fertilita

Opakované používání ikatibantu mělo účinky na reprodukční orgány jak u potkanů, tak u psů.
Ikatibant neovlivňoval plodnost samců myší a potkanů (viz bod 5.3).
Ve studii u 39 zdravých dospělých mužů a žen, kterým byly podávány 3 dávky po 30 mg každých hodin každé 3 dny do celkového počtu 9 dávek, nebyly zaznamenány žádné klinicky významné změny
bazální koncentrace reprodukčních hormonů nebo jejich koncentrace po stimulaci GnRH oproti
výchozí koncentraci, a to ani u žen, ani u mužů. Nebyly zjištěny žádné významné účinky ikatibantu na
koncentraci progesteronu v luteální fázi a na luteální funkci ani na délku menstruačního cyklu u žen a
nebyly zaznamenány žádné významné účinky ikatibantu na počet, motilitu a morfologii spermií u
mužů. Není pravděpodobné, že by dávkovací režim použitý v této studii byl dodržen v rámci klinické
praxe.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Icatibant Teva má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Po použití ikatibantu
byla hlášena únava, letargie, vyčerpanost, somnolence a závratě. Tyto příznaky se mohou vyskytnout
v důsledku ataky hereditárního angioedému. Pacientům je třeba doporučit, aby neřídili a neobsluhovali
stroje, jestliže se cítí unaveni nebo mají-li závratě.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

V klinických studiích použitých pro registraci bylo celkem 999 atak hereditárního angioedému léčeno
30 mg ikatibantu podanými subkutánně lékařem. Ikatibant 30 mg s.c. byl podán lékařem 129 zdravým
subjektům a 236 pacientům s hereditárním angioedémem.


Téměř u všech jedinců, kteří byli v rámci klinických studií léčeni subkutánně podávaným ikatibantem,
se vyskytly reakce v místě podání injekce (charakterizované podrážděním kůže, otokem, bolestí,
svěděním, erytémem, pocitem pálení). Tyto reakce byly zpravidla lehké až středně těžké, přechodné a
vymizely bez nutnosti další intervence.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Četnost nežádoucích účinků uvedených v tabulce 1 je definována následujícím způsobem:
velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (četnost nelze z dostupných údajů určit).
Všechny nežádoucí účinky získané na základě zkušeností po uvedení na trh jsou vyznačeny kurzívou.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s podáváním ikatibantu

Třídy orgánových systémů
(kategorie incidence)

Preferovaný termín
Poruchy nervového systému

(Časté, ≥ 1/100 až < 1/10)



Závrať
Bolest hlavy

Gastrointestinální poruchy

(Časté, ≥ 1/100 až < 1/10)



Nauzea
Poruchy kůže a podkožní tkáně

(Časté, ≥ 1/100 až < 1/10)



(Není známo)



Vyrážka
Erytém
Pruritus

Kopřivka
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

(Velmi časté, > 1/10)

(Časté, ≥ 1/100 až < 1/10)



Reakce v místě injekce*

Pyrexie
Vyšetření

(Časté, ≥ 1/100 až < 1/10)



Zvýšení transamináz
* Podlitina v místě injekce, hematom v místě injekce, pálení v místě injekce, erytém v místě injekce, hypestezie místa
injekce, podráždění v místě injekce, znecitlivění v místě injekce, edém v místě injekce, bolest v místě injekce, pocit tlaku
v místě injekce, pruritus v místě injekce, zduření v místě injekce, kopřivka v místě injekce a teplo v místě injekce.

Pediatrická populace

Celkem 32 pediatrických pacientů (8 dětí ve věku 2 až 11 let a 24 dospívajících ve věku 12 až 17 let) s
HAE bylo během klinických studií vystaveno léčbě ikatibantem. Třicet jedna pacientů dostalo jednu
dávku ikatibantu a 1 pacient (dospívající) dostal ikatibant pro dvě ataky HEA (celkem dvě dávky).

Ikatibant byl podáván subkutánní injekcí v dávce 0,4 mg/kg na základě tělesné hmotnosti do
maximální dávky 30 mg.

Většina pediatrických pacientů, kteří byli léčeni subkutánně podaným ikatibantem, měla reakci v místě
injekce, jako je erytém, otok, pocit pálení, bolest kůže a svědění nebo pruritus. Tyto reakce byly lehké
až středně těžké a odpovídaly reakcím, které byly hlášené u dospělých. Dva pediatričtí pacienti měli
reakce v místě injekce, která byly hodnoceny jako těžké a zcela ustoupily během 6 hodin. Tyto reakce
zahrnovaly erytém, otok, pálení a pocit tepla.

Během klinických studií nebyly pozorovány žádné významné změny reprodukčních hormonů.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Imunogenita
Při opakované léčbě u dospělých v rámci kontrolovaných studií fáze III byla ve vzácných případech
pozorována přechodná pozitivita na protilátky proti ikatibantu. U všech pacientů byla zachována
účinnost. Jeden pacient léčený ikatibantem měl pozitivní test na protilátky proti ikatibantu před léčbou
ikatibantem a po ní. Tento pacient byl sledován po dobu 5 měsíců a další vzorky byly negativní na
protilátky proti ikatibantu. U ikatibantu nebyly hlášeny žádné hypersenzitivní ani anafylaktické reakce.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky:
www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje týkající se předávkování.

Dávka 3,2 mg/kg podaná intravenózně (přibližně 8krát vyšší než terapeutická dávka) způsobila u
zdravých jedinců přechodný erytém, svědění, návaly horka/zrudnutí nebo hypotenzi. Nebyla zapotřebí
žádná terapeutická intervence.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiné hematologické látky, léčiva používaná u hereditárního angioedému,
ATC kód: B06AC02.

Mechanismus účinku

Hereditární angioedém (HAE) (autosomálně dominantní onemocnění) je způsoben chybějícím nebo
dysfunkčním inhibitorem C1-esterázy. Ataky hereditárního angioedému jsou provázeny zvýšeným
uvolňováním bradykininu, což je klíčový mediátor rozvoje klinických příznaků.

Hereditární angioedém se projevuje jako periodické ataky subkutánního anebo submukózního edému,
který postihuje horní dýchací cesty, kůži a gastrointestinální trakt. Ataka obvykle trvá 2-5 dní.

Ikatibant je selektivní kompetitivní antagonista bradykininových receptorů typu 2 (B2). Je to
syntetický dekapeptid, který je strukturálně podobný bradykininu, obsahuje však 5 neproteinogenních

aminokyselin. U hereditárního angioedému je zvýšená koncentrace bradykininu klíčovým mediátorem
rozvoje klinických příznaků.

Farmakodynamické účinky

U zdravých mladých jedinců zabránil ikatibant podávaný v dávkách 0,8 mg/kg během 4 hodin a 1,mg/kg/den nebo 0,15 mg/kg/den po dobu 3 dní rozvoji bradykininem navozené hypotenze,
vasodilatace a reflexní tachykardie. Při čtyřnásobném zvýšení provokační dávky bylo prokázáno, že
ikatibant je kompetitivním antagonistou.

Klinická účinnost a bezpečnost

Údaje o účinnosti přípravku byly získány v rámci iniciální otevřené studie fáze II a v rámci tří
kontrolovaných studií fáze III.

Klinické studie fáze III (FAST-1 a FAST-2) byly randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované
studie, které měly stejné uspořádání s výjimkou komparátoru (jedna s perorálně podávanou kyselinou
tranexamovou jako komparátorem a jedna kontrolovaná placebem). Celkem 130 pacientů bylo
randomizováno do skupin, kterým byl podáván buď ikatibant v dávce 30 mg (63 pacientů), nebo
komparátor (kyselina tranexamová u 38 pacientů, nebo placebo u 29 pacientů).
Následné epizody hereditárního angioedému byly léčeny v rámci otevřené rozšířené studie. Pacientům
s příznaky laryngeálního angioedému byl ikatibant podáván v otevřené studii. Primárním cílovým
parametrem účinnosti byla doba do počátku úlevy od příznaků určovaná pomocí vizuální analogové
škály (VAS). Tabulka 3 uvádí výsledky účinnosti v těchto studiích.

FAST-3 byla randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s paralelními skupinami u 98 dospělých
pacientů s mediánem věku 36 let. Pacienti byli randomizováni k podávání buď ikatibantu 30 mg nebo
placeba subkutánní injekcí. U podskupiny pacientů v této studii se vyskytly akutní ataky hereditárního
angioedému během užívání androgenů, antifibrinolytik nebo C1-inhibitorů. Primárním cílovým
parametrem byla doba do počátku úlevy od příznaků hodnocená pomocí kompozitního skóre
třípoložkové vizuální analogové škály (VAS-3) sestávající z hodnocení otoku kůže, bolesti kůže a
bolesti břicha. Tabulka 4 uvádí výsledky účinnosti ve studii FAST-3.

V těchto studiích byl u pacientů používajících ikatibant zaznamenán kratší medián doby do počátku
úlevy od příznaků (v první studii 2,0 hodiny, ve druhé 2,5 hodiny a ve třetí 2,0 hodiny) ve srovnání s
kyselinou tranexamovou (12,0 hodin) a s placebem (4,6 a 19,8 hodiny). Léčebný efekt ikatibantu byl
potvrzen sekundárními cílovými parametry účinnosti.

V integrované analýze těchto kontrolovaných studií fáze III byly doba do počátku úlevy od příznaků a
doba do počátku úlevy od primárních příznaků podobné bez ohledu na věkovou skupinu, pohlaví,
rasu, tělesnou hmotnost nebo na to, zda pacient užíval androgeny nebo antifibrinolytika nebo ne.

Odpověď na léčbu byla rovněž konzistentní při opakovaných atakách v kontrolovaných studiích fáze
III. Celkem bylo u 237 pacientů léčeno 1278 atak akutního hereditárního angioedému podáním dávek 30 mg ikatibantu. V hodnocení prvních 15 atak léčených ikatibantem (1114 dávek pro atak) byla střední doba do počátku úlevy od příznaků podobná pro všechny ataky (2,0 až 2,5 hodin).
92,4 % těchto atak hereditárního angioedému bylo léčeno jedinou dávkou ikatibantu.

Tabulka 3. Výsledky účinnosti ve studiích FAST-1 a FAST-Kontrolovaná klinická studie srovnávající ikatibant s kyselinou tranexamovou nebo
placebem: výsledky týkající se účinnosti léčby

FAST-2 FAST- Ikatibant Kyselina
tranexamová
Ikatibant Placebo
Počet jedinců
v ITT
populaci
36 38 Počet jedinců
v ITT
populaci
27 Výchozí
hodnota VAS
(mm)
63,7 61,5 Výchozí
hodnota VAS
(mm)
69,3 67,Změna od
výchozích
hodnot do hodin
-41,6 -14,6 Změna od
výchozích
hodnot do hodiny
-44,8 -23,Rozdíl mezi
způsoby léčby
(95% interval
spolehlivosti,
p-hodnota)
-27,8 (-39,4, -16,2) p < 0,001 Rozdíl mezi
způsoby léčby
(95% interval
spolehlivosti,
p-hodnota)
-23,3 (-37,1, -9,4) p = 0,Změna od
výchozích
hodnot do hodin
-54,0 -30,3 Změna od
výchozích
hodnot do hodin
-54,2 -42,Rozdíl mezi
způsoby léčby
(95% interval
spolehlivosti,
p-hodnota
-24,1 (-33,6, -14,6) p < 0,001 Rozdíl mezi
způsoby léčby
(95% interval
spolehlivosti,
p-hodnota
-15,2 (-28,6, -1,7) p = 0,Medián doby
do začátku
úlevy od
příznaků
(hodiny)
Medián doby
do začátku
úlevy od
příznaků
(hodiny)

Všechny
epizody
(n = 74)
2,0 12,0 Všechny
epizody (n =
56)
2,5 4,Výskyt
odpovědi (%,
CI) po hodinách po
zahájení léčby
Výskyt
odpovědi (%,
CI) po hodinách po
zahájení léčby

Všechny
epizody
(n = 74)
80,(63,1, 91,6)
30,(16,3, 48,1)
Všechny
epizody (n =
56)
66,(46,0, 83,5)
46,(27,5, 66,1)

Medián doby
do začátku
úlevy od
příznaků:
všechny
příznaky
(hodiny):
Bolest břicha
Otok kůže
Bolestivost
kůže







1,2,1,






3,18,12,Medián doby
do začátku
úlevy od
příznaků:
všechny
příznaky
(hodiny):
Bolest břicha
Otok kůže
Bolestivost
kůže







2,3,1,






3,10,9,Medián doby
do téměř
úplného
odeznění
příznaků
(hodiny)
Medián doby
do téměř
úplného
odeznění
příznaků
(hodiny)

Všechny
epizody
(n = 74)
10,0 51,0 Všechny
epizody
(n = 56)
8,5 19,Medián doby
do regrese
příznaků,
podle pacienta
(hodiny)
Medián doby
do regrese
příznaků,
podle pacienta
(hodiny)

Všechny
epizody
(n = 74)
0,8 7,9 Všechny
epizody
(n = 56)
0,8 16,Medián doby
do celkového
zlepšení stavu
pacienta,
podle lékaře
(hodiny)
Medián doby
do celkového
zlepšení stavu
pacienta,
podle lékaře
(hodiny)

Všechny
epizody
(n = 74)
1,5 6,9 Všechny
epizody
(n = 56)
1,0 5,
Tabulka 4. Výsledky účinnosti ve studii FAST-Výsledky účinnosti: FAST-3; kontrolovaná fáze – ITT populace
Cílový parametr Statistika Ikatibant Placebo p-hodnota
(n = 43) (n = 45)

Primární cílový
parametr

Doba do začátku
úlevy od příznaků
– kompozitní
VAS (h)
Medián 2,0 19,8 < 0,Ostatní cílové
parametry

Doba do začátku
úlevy od
primárních
příznaků (h)
Medián 1,5 18,5 < 0,Změna
v kompozitním
skóre VAS hodiny po léčbě
Průměr -19,74 -7,49 < 0,Změna
v kompozitním
skóre příznaků po
hodinách
hodnoceném
subjektem
Průměr -0,53 -0,22 < 0,Změna
v kompozitním
skóre příznaků po
hodinách
hodnoceném
zkoušejícím
Průměr -0,44 -0,19 < 0,Doba do téměř
úplného odeznění
příznaků (h)
Medián 8,0 36,0 0,Doba do
počátečního
zlepšení příznaků
hodnoceného
subjektem (h)
Medián 0,8 3,5 < 0,Doba do
počátečního
zlepšení příznaků
hodnoceného
zkoušejícím (hod)
Medián 0,8 3,4 < 0,
Celkem bylo v těchto kontrolovaných klinických studiích fáze III léčeno 66 pacientů s atakami
hereditárního angioedému postihujícími larynx. Výsledky ohledně doby do počátku úlevy od příznaků
byly podobné jako u pacientů s nelaryngeálními atakami hereditárního angioedému.

Pediatrická populace

Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie s jedním ramenem (HGT-FIR-086) s celkem pacienty. Všichni pacienti dostali alespoň jednu dávku ikatibantu (0,4 mg/kg tělesné hmotnosti do
maximální dávky 30 mg) a většina pacientů byla sledována po dobu minimálně 6 měsíců. Jedenáct
pacientů bylo prepubertálních a 21 pacientů byla pubertálních nebo postpubertálních.

Populace k hodnocení účinnosti byla tvořena 22 pacienty, kteří byli léčení ikatibantem (prepubertálních a 11 pubertálních/postpubertálních) pro ataku HAE.

Primární cílový parametr účinnosti byl čas do počátku úlevy od příznaků (TOSR) měřený pomocí
kompozitního skóre příznaků hodnoceného zkoušejícím. Čas do úlevy od příznaků byl definován jako
časový úsek (v hodinách) nutný pro zlepšení příznaků o 20 %.

Celkově byl medián času do počátku úlevy od příznaků 1,0 hodiny (95% interval spolehlivosti, 1,0 –
1,1 hodiny). Po 1 resp. 2 hodinách od podání léčby zaznamenalo počátek úlevy od příznaků 50 %,
resp. 90 % pacientů.
Celkově byl medián doby do minimálních příznaků (nejkratší čas po léčbě, kdy byly všechny příznaky
již jen mírné nebo zcela odezněly) 1,1 hodiny (95% interval spolehlivosti, 1,0 – 2,0 hodiny).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika ikatibantu byla popsána studiemi, v nichž byl ikatibant podáván intravenózně a
subkutánně zdravým dobrovolníkům a pacientům. Farmakokinetický profil ikatibantu u pacientů s
hereditárním angioedémem je podobný jako u zdravých dobrovolníků.

Absorpce

Po subkutánním podání je absolutní biologická dostupnost ikatibantu 97 %. Doba potřebna k dosažení
maximální sérové koncentrace je přibližně 30 minut.
Distribuce
Distribuční objem ikatibantu v rovnovážném stavu (Vss) je přibližně 20 - 25 l. Na proteiny v plazmě
se váže 44 % ikatibantu.

Biotransformace

Ikatibant je rozsáhle metabolizován proteolytickými enzymy na inaktivní metabolity, které jsou
vylučovány především močí.

In vitro studie potvrdily, že ikatibant není degradován oxidačními metabolickými cestami, není
inhibitorem izoenzymů nejvýznamnějšího cytochromu P450 (CYP) (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9,
2C19, 2D6, 2E1 a 3A4) a není induktorem CYP 1A2 a 3A4.

Eliminace

Ikatibant je vylučován převážně ve formě metabolitů, méně než 10 % dávky se vylučuje v nezměněné
formě močí. Hodnota clearance je přibližně 15 - 20 l/h nezávisle na dávce. Terminální plazmatický
poločas je přibližně 1 - 2 hodiny.

Zvláštní populace

Starší lidé
Získané údaje naznačují, že dochází k poklesu clearance v souvislosti s věkem, důsledkem čehož je o
50-60 % vyšší expozice u starších osob (ve věku 75-80 let) ve srovnání s pacienty ve věku 40 let.


Pohlaví
Z údajů vyplývá, že není žádný rozdíl v clearance mezi muži a ženami po korekci na tělesnou
hmotnost.

Porucha funkce jater a ledvin
Na základě omezených dat se lze domnívat, že expozice ikatibantu není ovlivňována poruchami
funkce jater nebo ledvin.

Rasa
Informace o individuálním vlivu rasy jsou omezené. Dostupné údaje o expozici neukazují žádný rozdíl
v clearance mezi pacienty jiné než bílé rasy (n=40) a pacienty bílé rasy (n=132).

Pediatrická populace

Farmakokinetika ikatibantu byla charakterizována u pediatrických pacientů s HAE ve studii HGT-
FIR-086 (viz bod 5.1). Po jednom subkutánním podání (0,4 mg/kg do maximálně 30 mg) je čas do
maximální koncentrace asi 30 minut a terminální poločas je asi 2 hodiny. Nebyl pozorován žádný
rozdíl v expozici ikatibantu mezi pacienty s HAE s atakou a bez ataky. Populační farmakokinetické
modelování pomocí údajů od dospělých a dětí ukazuje, že clearance ikatibantu souvisí s tělesnou
hmotností s nižšími hodnotami clearance zaznamenanými u pediatrické populace s HAE. Na základě
modelování pro dávkování dle tělesné hmotnosti je predikovaná expozice ikatibantu u pediatrické
populace s HAE (viz bod 4.2) nižší než pozorovaná expozice ve studiích provedených u dospělých
pacientů s HAE.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Byly provedeny studie po opakovaném podání dávky trvající až šest měsíců u potkanů a devět měsíců
u psů. U potkanů i u psů bylo zaznamenáno na dávce závislé snížení hladin cirkulujících pohlavních
hormonů, a opakované podávání ikatibantu reverzibilně zpozdilo pohlavní dozrávání.

V devítiměsíční studii u psů byla maximální denní expozice definovaná plochou pod křivkou (AUC)
při dávkách, při kterých nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky (No Observed Adverse Effect
Levels, NOAEL), 2,3krát vyšší než AUC u dospělých osob po subkutánním podání dávky 30 mg. Ve
studii u potkanů nebyla hodnota NOAEL měřitelná, nicméně všechna zjištění této studie prokázala
buď plně nebo částečně reverzibilní účinky u léčených potkanů. Při všech dávkách testovaných na
potkanech byla pozorována hypertrofie nadledvin. Hypertrofie nadledvin odezněla po ukončení
podávání ikatibantu. Klinický význam nálezů týkajících se nadledvin není znám.

Ikatibant neměl žádný vliv na fertilitu samců myší (maximální dávka 80,8 mg/kg/den) a potkanů
(maximální dávka 10 mg/kg/den).

Ve dvouleté studii, která hodnotila kancerogenní potenciál ikatibantu u potkanů, neměly denní dávky
na úrovni přibližně dvojnásobně vyšší expozice, než je expozice dosažená terapeutickou dávkou u
člověka, žádný vliv na výskyt či morfologii nádorů. Z výsledků nevyplývá kancerogenní potenciál
ikatibantu.

Standardní série in vitro a in vivo testů neprokázala genotoxicitu ikatibantu.

Ikatibant neměl teratogenní vlastnosti při podávání formou subkutánní injekce během časného
embryonálního a fetálního vývoje potkanům (v maximální dávce 25 mg/kg/den) a králíkům (v
maximální dávce 10 mg/kg/den). Ikatibant je silný antagonista bradykininu, proto ve vysokých
dávkách může ovlivňovat implantaci v děloze a následně děložní stabilitu v časné fázi těhotenství.
Tento vliv na dělohu se projevuje také v pozdní fázi těhotenství, kdy se objevují tokolytické účinky
ikatibantu, což má u potkanů za následek zpoždění porodu s častějším ohrožením plodu a ve vysokých
dávkách (10 mg/kg/den) perinatální úmrtí.


Dvoutýdenní studie subkutánního podávání hledající dávkové rozmezí u mladých potkanů
identifikovala dávku 25 mg/kg/den jako maximálně tolerovanou dávku. V pivotní studii toxicity u
mláďat, ve které byly pohlavně nezralým potkanům podávány 3 mg/kg/den po dobu 7 týdnů, byla
pozorována atrofie varlat a nadvarlat. Pozorované mikroskopické nálezy byly částečně reverzibilní.
Podobné účinky ikatibantu na reprodukční tkáň byly zaznamenány u pohlavně zralých potkanů a psů.
Tyto nálezy ve tkáních byly konzistentní s popsanými účinky na gonadotropiny a během následného
období bez léčby se jevily jako reverzibilní.

Ikatibant nevyvolal žádné změny převodního systému srdce in vitro (hERG kanál) ani in vivo u
zdravých psů, ani u různých psích modelů (programovaná stimulace komor, fyzická námaha a ligatura
koronární artérie), kde nebyly pozorovány žádné přidružené hemodynamické změny. Bylo potvrzeno,
že ikatibant zhoršuje vyvolanou srdeční ischémii u několika neklinických modelů, ačkoli u akutní
ischémie nebyl konzistentně zjišťován škodlivý účinek.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný
Ledová kyselina octová (k úpravě pH)
Hydroxid sodný (k úpravě pH)
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Chraňte před mrazem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

ml roztoku v 3ml předplněné injekční stříkačce (sklo třídy I) s pístovým uzávěrem (brombutyl
potažený fluorouhlíkovým polymerem). Součástí balení je subkutánní jehla (25 G; 16 mm).

Velikost balení: jedna předplněná injekční stříkačka s jednou jehlou nebo vícečetné balení obsahující
tři předplněné injekční stříkačky se třemi jehlami (3 jednotlivá balení).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Roztok musí být čirý a bezbarvý, prostý viditelných částic.


Použití u pediatrické populace

Vhodná dávka pro podání vychází z tělesné hmotnosti (viz bod 4.2).

Pokud je požadovaná dávka menší než 30 mg (3 ml), je pro odběr a podání vhodné dávky nutné
následující vybavení:

• Adaptér (proximální anebo distální samičí luer lock konektor nebo spojka)
• 3ml (doporučeno) stříkačka se stupnicí

Předplněná injekční stříkačka s ikatibantem a všechny další složky jsou jen na jednorázové použití.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

Všechny jehly a stříkačky se musí zlikvidovat v nádobě určené pro ostré předměty.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V., Swensweg 5, Haarlem, 2031GA, Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

87/263/20-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. 7.

10. DATUM REVIZE TEXTU

20. 7. 2021