IMIPENEM/CILASTATIN APTAPHARMA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls4088/2022
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Imipenem/cilastatin AptaPharma 500 mg/500 mg prášek pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje imipenemum monohydricum odpovídající imipenemum 500 mg a
cilastatinum natricum odpovídající cilastatinum 500 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna injekční lahvička obsahuje 37,5 mg (1,6 mmol) sodíku.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok.
Bílý až světle žlutý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Imipenem/cilastatin AptaPharma je indikován k léčbě následujících infekcí u dospělých a
dětí ve věku 1 rok a starších (viz body 4.4 a 5.1):
• komplikované intraabdominální infekce;
• těžká pneumonie včetně nozokomiální pneumonie a ventilátorová pneumonie;
• infekce vzniklé při a po porodu;
• komplikované infekce močových cest;
• komplikované infekce kůže a měkkých tkání.
Přípravek Imipenem/cilastatin AptaPharma lze používat k léčbě neutropenických pacientů s horečkou
při podezření na bakteriální infekci.
Léčba pacientů s bakteriemií, která se vyskytuje v souvislosti s výše uvedenými infekcemi nebo při
podezření na souvislost s nimi.
Je nutno přihlížet k oficiálním místním pokynům o správném používání antibakteriálních látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dávkovací doporučení k přípravku Imipenem/cilastatin AptaPharma představují množství
imipenemu/cilastatinu, které má být podáno.
Denní dávka přípravku Imipenem/cilastatin AptaPharma se řídí typem infekce a podává se
rovnoměrně rozdělenými dávkami na základě posouzení stupně citlivosti patogenu a renální funkce
pacienta (viz také body 4.4 a 5.1).
Dospělí a dospívající
U pacientů s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu ≥ 90 ml/min) jsou doporučené dávkovací
režimy následující:
500 mg/500 mg každých 6 hodin NEBO
1000 mg/1000 mg každých 8 hodin NEBO každých 6 hodin.
Doporučuje se, aby infekce, u nichž je podezření nebo u nichž bylo prokázáno, že jsou způsobeny
méně citlivými druhy bakterii (jako je Pseudomonas aeruginosa), a velmi těžké infekce (např. u

neutropenických pacientů s horečkou) byly léčeny dávkou 1000 mg/1000 mg podávanou každých
hodin.
Snížení dávky je nezbytné, pokud je clearance kreatininu ≤ 90 ml/min (viz tabulka 1).
Maximální celková denní dávka nemá přesáhnout 4000 mg/4000 mg denně.
Porucha funkce ledvin
Stanovení snížené dávky pro dospělé s poruchou funkce ledvin:
1. Musí se vybrat celková denní dávka (tj. 2000 mg/2000 mg, 3000 mg/3000 mg nebo
4000 mg/4000 mg), která by se obvykle použila u pacientů s normální funkcí ledvin.
2. Z tabulky 1 se zvolí příslušný snížený dávkovací režim podle clearance kreatininu pacienta.
Ohledně trvání infuze viz Způsob podání.
Tabulka 1
Clearance
kreatininu
[ml/min] je:
Je-li CELKOVÁ
DENNÍ DÁVKA:
2000 mg/den
Je-li CELKOVÁ
DENNÍ DÁVKA:
3000 mg/den
Je-li CELKOVÁ
DENNÍ DÁVKA:
4000 mg/den
≥ (normální)
500 každých 6 hodin 1000 každých 8 hodin 1000 každých 6 hodin
Snížené dávkování (mg) pro pacienty s poruchou funkce ledvin:
< 90 - ≥ 60 400 každých 6 hodin 500 každých 6 hodin 750 každých 8 hodin
< 60 - ≥ 30 300 každých 6 hodin 500 každých 8 hodin 500 každých 6 hodin
< 30 - ≥ 15 200 každých 6 hodin 500 každých 12 hodin 500 každých 12 hodin
Pacienti s clearance kreatininu < 15 ml/min
Těmto pacientům se přípravek Imipenem/cilastatin AptaPharma nemá podávat, ledaže by byla do
48 hodin zavedena hemodialýza.
Pacienti na hemodialýze
Při léčení pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min, kteří podstupují dialýzu, použijte dávkovací
doporučení pro pacienty s clearance kreatininu 15 až 29 ml/min (viz tabulka 1)
Jak imipenem, tak cilastatin se z oběhu během hemodialýzy odstraní. Pacientovi se přípravek
Imipenem/cilastatin AptaPharma musí podávat po hemodialýze a ve 12hodinových intervalech
nastavených po skončení hemodialýzy. Dialyzovaní pacienti, zvláště pacienti se základním
onemocněním centrálního nervového systému (CNS), musí být pečlivě sledováni; pacientům na
hemodialýze se přípravek Imipenem/cilastatin AptaPharma doporučuje pouze, pokud přínosy převáží
nad potenciálním rizikem záchvatů (viz bod 4.4).
V současnosti nejsou k dispozici odpovídající údaje pro doporučení použití přípravku
Imipenem/cilastatin AptaPharma u pacientů na peritoneální dialýze.
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater se úprava dávky nedoporučuje (viz bod 5.2).
Starší populace
U starších pacientů s normální funkcí ledvin není úprava dávky potřebná (viz bod 5.2).

Pediatrická populace ≥ 1 rok věku

U pediatrických pacientů ≥ 1 rok věku je doporučená dávka 15 mg/15 mg nebo 25 mg/25 mg/kg
podávaná každých 6 hodin.
Doporučuje se, aby infekce, u nichž je podezření nebo u nichž bylo prokázáno, že jsou způsobeny
méně citlivými druhy bakterií (jako je Pseudomonas aeruginosa), a velmi těžké infekce (např. u
neutropenických pacientů s horečkou) byly léčeny dávkou 25 mg/25 mg/kg podávanou každých
hodin.

Pediatrická populace < 1 rok věku

Klinické údaje nejsou dostatečné pro doporučení dávkování u dětí mladších 1 roku věku.

Pediatrická populace s poruchou funkce ledvin

Klinické údaje nejsou dostatečné pro doporučení dávkování u pediatrických pacientů s poruchou
funkce ledvin (sérová hladina kreatininu > 2 mg/dl). Viz bod 4.4.
Způsob podání
Přípravek Imipenem/cilastatin AptaPharma je nutno před podáním rekonstituovat a dále naředit (viz
body 6.2, 6.3 a 6.6). Dávka ≤ 500 mg/500 mg má být podána intravenózní infuzí trvající 20 až
30 minut. Dávka > 500 mg/500 mg má být podána infuzí trvající 40 až 60 minut. U pacientů, u kterých
se vyvine během infuze nauzea, může být rychlost infuze snížena.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Hypersenzitivita na jakékoli jiné karbapenemové antibiotikum.
• Těžká hypersenzitivita (např. anafylaktická reakce, těžká kožní reakce) na jakékoli jiné beta-
laktamové antibiotikum (např. peniciliny nebo cefalosporiny).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně
Při volbě kombinace imipenem/cilastatin k léčbě individuálního pacienta je nutno vzít v potaz
vhodnost použití karbapenemového antibiotika, a to na základě faktorů, jako je závažnost infekce,
prevalence rezistence na jiné vhodné antibakteriální látky a riziko volby v případě bakterií
rezistentních na karbapenemy.
Hypersenzitivita
U pacientů léčených beta-laktamy byly hlášeny závažné a někdy fatální hypersenzitivní
(anafylaktické) reakce. Tyto reakce jsou pravděpodobnější u jedinců s polyvalentní alergií v
anamnéze. Před zahájením léčby přípravkem Imipenem/cilastatin AptaPharma je nutno pečlivě
vyšetřit předchozí hypersenzitivní reakce na karbapenemy, peniciliny, cefalosporiny, další beta-
laktamy a jiné alergeny (viz bod 4.3). Pokud se alergická reakce na přípravek Imipenem/cilastatin
AptaPharma objeví, léčbu ihned ukončete. Závažné anafylaktické reakce vyžadují okamžitou
naléhavou péči.
Funkce jater
Během léčby kombinací imipenem/cilastatin je nutno pečlivě sledovat funkce jater, a to kvůli riziku
hepatotoxicity (jako jsou zvýšení hladin aminotransferáz, selhání jater a fulminantní hepatitida).
Použití u pacientů s onemocněním jater: u pacientů se stávajícími poruchami jater je nutno během
léčby kombinací imipenem/cilastatin sledovat jaterní funkce. Úprava dávkování není nutná (viz bod
4.2).
Hematologie
Během léčby kombinací imipenem/cilastatin se může objevit pozitivní přímý nebo nepřímý Coombsův
test.
Antibakteriální spektrum
Před zahájením jakékoli empirické léčby je nutno vzít v úvahu antibakteriální spektrum kombinace
imipenem/cilastatin, zejména u život ohrožujících stavů. S ohledem na omezenou citlivost
specifických patogenů spojovaných např. s bakteriálními infekcemi kůže a měkkých tkání na
kombinaci imipenem/cilastatin je nutné postupovat opatrně. Použití kombinace imipenem/cilastatin
není vhodné k léčbě těchto typů infekcí, možné je to však tehdy, pokud by byl již patogen prokázán a
bylo o něm známo, že je citlivý nebo pokud by existoval velmi silný předpoklad, že
nejpravděpodobnější patogen(y) bude (budou) k léčbě vhodné. Pokud je ve schválených indikacích
podezření na infekci MRSA nebo pokud je taková infekce prokázána, může být indikováno současné
použití vhodné látky působící proti MRSA. Pokud je ve schválených indikacích podezření na infekci

bakterií Pseudomonas aeruginosa nebo pokud je taková infekce prokázána, může být vhodné
současné podání aminoglykosidu (viz bod 4.1).
Interakce s kyselinou valproovou
Současné podávání kombinace imipenem/cilastatin a kyseliny valproové/natrium-valproátu se
nedoporučuje (viz bod 4.5).
Clostridioides difficile
U kombinace imipenem/cilastatin a téměř u všech jiných antibakteriálních látek byla hlášena s
antibiotiky související kolitida a pseudomembranózní kolitida, která může být mírná až život
ohrožující. Tuto diagnózu je nutno zvažovat u pacientů, u kterých se během nebo po použití
kombinace imipenem/cilastatin objeví průjem (viz bod 4.8). Je nutno zvážit vysazení léčby kombinací
imipenem/cilastatin a podávání specifické léčby Clostridioides difficile. Léčivé přípravky inhibující
peristaltiku se nesmějí podávat.
Meningitida
Přípravek Imipenem/cilastatin AptaPharma se nedoporučuje k léčbě meningitidy.
Porucha funkce ledvin
Imipenem-cilastatin se u pacientů se sníženou funkcí ledvin akumulují. Pokud se dávka neupraví podle
renální funkce, mohou se objevit nežádoucí účinky postihující CNS, viz body 4.2 a 4.4 "Centrální
nervový systém" v tomto bodě.
Centrální nervový systém
Byly hlášeny nežádoucí účinky na CNS, jako myoklonická aktivita, stavy zmatenosti nebo záchvaty,
zejména když bylo překročeno dávkování stanovené podle renální funkce a tělesné hmotnosti. Tyto
příhody byly nejčastěji hlášeny u pacientů s poruchami CNS (např. mozkové léze nebo záchvaty v
anamnéze) a/nebo s poruchou funkce ledvin, u nichž by mohlo dojít ke kumulaci podaných látek.
Proto je třeba trvat na přesném dodržování doporučeného dávkovacího schématu, zejména u těchto
pacientů (viz bod 4.2). Antikonvulzivní terapie u pacientů se známým výskytem záchvatu musí
pokračovat.
Zvláštní pozornost je nutno věnovat neurologickým symptomům nebo křečím u dětí se známými
rizikovými faktory záchvatů nebo u dětí současně léčených léčivými přípravky snižujícími práh
vzniku záchvatů.
Jestliže se vyskytne fokální třes, myoklonus nebo záchvaty, musí být pacient neurologicky vyšetřen a
zahájena antikonvulzivní terapie, pokud již nebyla započata dříve. Jestliže CNS příznaky přetrvávají,
dávka přípravku Imipenem/cilastatin AptaPharma musí být snížena nebo podávání přerušeno.
Pacientům s clearance kreatininu < 15 ml/min se přípravek Imipenem/cilastatin AptaPharma nemá
podávat, ledaže by byla do 48 hodin zavedena hemodialýza. Pro pacienty na hemodialýze se přípravek
Imipenem/cilastatin AptaPharma doporučuje pouze v případech, když očekávaný prospěch převažuje
nad možným rizikem záchvatů (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Klinické údaje nejsou dostatečné pro doporučení přípravku Imipenem/cilastatin AptaPharma u dětí
mladších 1 roku věku nebo u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin (sérová hladina
kreatininu > 2 mg/dl). Viz také výše v bodě Centrální nervový systém.
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje 37,5 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 1,9 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U pacientů, kteří dostávali ganciklovir a kombinaci imipenem/cilastatin, byly hlášeny generalizované
křeče. Pokud možný přínos nepřevažuje nad riziky, nesmí být tyto přípravky používány současně.

Při podávání kyseliny valproové současně s karbapenemy byla hlášena snížení hladin kyseliny
valproové, které mohou klesnout pod terapeutické rozmezí. Snížení hladin kyseliny valproové může
vést k nedostatečné kontrole záchvatů; proto se současné podávání imipenemu a kyseliny
valproové/natrium-valproátu nedoporučuje a je třeba zvážit alternativní antibakteriální nebo
antikonvulzivní léčbu (viz bod 4.4).
Perorální antikoagulancia
Současné podávání antibiotik s warfarinem může zesílit jeho antikoagulační účinky. Existuje řada
hlášení o zesílení antikoagulačních účinků perorálních antikoagulancií, včetně warfarinu, u pacientů
současně léčených antibakteriálními látkami. Riziko se může lišit podle základní infekce, věku a
celkového stavu pacienta, takže příspěvek antibiotika ke zvýšení INR (international normalised ratio)
se těžko hodnotí. Doporučuje se, aby INR bylo během podávání antibiotika spolu s perorálním
antikoagulanciem a krátce poté často sledováno.
Současné podávání kombinace imipenem/cilastatin a probenecidu vedlo k minimálnímu zvýšení
plasmatických hladin a plasmatického poločasu imipenemu. Pokud se kombinace imipenem/cilastatin
podávala současně s probenecidem, snížil se výtěžek aktivního (nemetabolizovaného) imipenemu z
moči na přibližně 60 % dávky. Současné podávání kombinace imipenem/cilastatin a probenecidu
zdvojnásobovalo plasmatické hladiny a biologický poločas cilastatinu, nemělo však žádný vliv na
výtěžek cilastatinu z moči.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Ohledně použití kombinace imipenem/cilastatin u těhotných žen nejsou k dispozici žádné odpovídající
a dobře kontrolované studie.
Studie na březích opicích prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka
není známo.
Přípravek Imipenem/cilastatin AptaPharma se v těhotenství smí používat pouze, pokud potenciální
přínos převažuje potenciální riziko pro plod.
Kojení
Imipenem a cilastatin se v malých množstvích vylučují do mateřského mléka. Po perorálním podání se
obě sloučeniny absorbují jen málo. Proto není pravděpodobné, že bude kojené dítě vystaveno působení
významných množství. Pokud se používání přípravku Imipenem/cilastatin AptaPharma považuje za
nezbytné, musí být prospěch kojení pro dítě zvážen proti možnému riziku pro dítě.
Fertilita
Ohledně potenciálních účinků léčby kombinací imipenem/cilastatin na fertilitu mužů nebo fertilitu žen
nejsou k dispozici žádné údaje.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Existují však některé
nežádoucí účinky spojené s tímto přípravkem (jako jsou halucinace, závrať, somnolence a vertigo),
které mohou schopnost některých pacientů řídit nebo obsluhovat stroje ovlivnit (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

V klinických studiích provedených u 1723 pacientů léčených kombinací imipenem/cilastatin
podávanou intravenózně byly nejčastěji hlášenými systémovými nežádoucími účinky hlášenými jako
přinejmenším možná související s léčbou nauzea (2,0 %), průjem (1,8 %), zvracení (1,5 %), vyrážka
(0,9 %), horečka (0,5 %), hypotenze (0,4 %), záchvaty (0,4 %) (viz bod 4.4), závrať (0,3 %), svědění
(0,3 %), kopřivka (0,2 %), somnolence (0,2 %). Obdobně byly nejčastěji hlášenými lokálními
nežádoucími účinky flebitida/tromboflebitida (3,1 %), bolest v místě injekce (0,7 %), zarudnutí v

místě injekce (0,4 %) a indurace žíly (0,2 %). Často jsou rovněž hlášena zvýšení hladin sérových
aminotransferáz a alkalické fosfatázy.
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny v průběhu klinických studií nebo po uvedení kombinace
imipenem/cilastatin na trh.
Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a četnosti: velmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinky
Infekce a infestace

Vzácné pseudomembranózní kolitida, kandidóza
Velmi vzácné gastroenteritida
Poruchy krve a lymfatického
systému
Časté eozinofilie
Méně časté pancytopenie, neutropenie, leukopenie,
trombocytopenie, trombocytóza
Vzácné agranulocytóza
Velmi vzácné hemolytická anémie, útlum kostní dřeně
Poruchy imunitního systému Vzácné anafylaktické reakce
Psychiatrické poruchy

Méně časté psychické poruchy včetně halucinací a stavů
zmatenosti
Poruchy nervového systému Méně časté záchvaty, myoklonická aktivita, závrať,
somnolence
Vzácné encefalopatie, parestezie, fokální tremor, zkreslená
chuť
Velmi vzácné zhoršení onemocnění myasthenia gravis, bolest
hlavy
Není známo agitovanost, dyskineze
Poruchy ucha a labyrintu Vzácné ztráta sluchu
Velmi vzácné vertigo, tinitus
Srdeční poruchy Velmi vzácné cyanóza, tachykardie, palpitace
Cévní poruchy Časté tromboflebitida
Méně časté hypotenze
Velmi vzácné zrudnutí
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi vzácné dyspnoe, hyperventilace, faryngeální bolest
Gastrointestinální poruchy Časté průjem, zvracení, nauzea

Zdá se, že se nauzea a/nebo zvracení související s
léčbou imipenemem/cilastatinem vyskytují častěji
u pacientů s granulocytopenií, než u pacientů bez
granulocytopenie.
Vzácné skvrny na zubech a/nebo jazyku
Velmi vzácné hemoragická kolitida, bolest břicha, pálení žáhy,
glositida, hypertrofie jazykových papil, zvýšená
tvorba slin
Poruchy jater a žlučových
cest
Vzácné selhání jater, hepatitida
Velmi vzácné fulminantní hepatitida
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Časté vyrážka (např. exantematózní)
Méně časté kopřivka, svědění
Vzácné toxická epidermální nekrolýza, angioedém,
Stevens-Johnsonův syndrom, erythema
multiforme, exfoliativní dermatitida
Velmi vzácné hyperhidróza, změny struktury kůže
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi vzácné polyartralgie, bolest hrudní páteře.
Poruchy ledvin a močových
cest
Vzácné akutní selhání ledvin, oligurie/anurie, polyurie,
změna barvy moči (neškodné, nezaměňovat s
hematurií)
Role imipenemu/cilastatinu při vzniku změny
renálních funkcí se těžko hodnotí, protože obvykle
byly přítomny faktory predisponující k prerenální
azotemii nebo k poruše funkce ledvin.
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Velmi vzácné pruritus vulvy
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Méně časté horečka, lokální bolest a indurace v místě injekce,
erytém v místě injekce
Velmi vzácné hrudní diskomfort, astenie/slabost
Vyšetření Časté zvýšení hladin sérových aminotransferáz, zvýšení
hladiny sérové alkalické fosfatázy
Méně časté pozitivní přímý Coombsův test, prodloužení
protrombinového času, snížení koncentrace
hemoglobinu, zvýšení hladiny sérového bilirubinu,
zvýšení hladiny sérového kreatininu, zvýšení
hladiny dusíku močoviny v krvi

Pediatrická populace (≥ 3 měsíce věku)

Ve studiích se 178 pediatrickými pacienty ≥ 3 měsíců věku byly hlášené nežádoucí účinky
konzistentní s nežádoucími účinky hlášenými u dospělých.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,
100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Symptomy předávkování, které se mohou objevit, jsou konzistentní s profilem nežádoucích účinků;
mohou zahrnovat záchvaty, zmatenost, třes, nauzeu, zvracení, hypotenzi, bradykardii. O léčbě
předávkování kombinací imipenem/cilastatin nejsou k dispozici žádné specifické informace.
Kombinace imipenem-sodná sůl cilastatinu je dialyzovatelná. Užitečnost tohoto postupu při
předávkování však není známa.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, karbapenemy, ATC kód:
J01DH51.
Mechanismus účinku
Přípravek Imipenem/cilastatin AptaPharma sestává ze dvou složek: imipenemu a sodné soli cilastatinu
v hmotnostním poměru 1:1.
Imipenem, rovněž označovaný jako N-formimidoylthienamycin, je semisyntetickým derivátem
thienamycinu, což je mateřská sloučenina vytvářená vláknitou bakterií Streptomyces cattleya.
Imipenem vykazuje svou baktericidní aktivitu inhibicí syntézy buněčné stěny grampozitivních a
gramnegativních bakterií prostřednictvím vazby na proteiny vázající penicilin (PBPs).
Sodná sůl cilastatinu je kompetitivním, reverzibilním a specifickým inhibitorem dehydropeptidázy-I,
což je enzym vyskytující se v ledvinách, který metabolizuje a inaktivuje imipenem. Nemá vnitřní
antibakteriální aktivitu a neovlivňuje antibakteriální aktivitu imipenemu.
Farmakokinetický/farmakodynamický (PK/PD) vztah
Podobně jako u jiných beta-laktamových antibiotik bylo u imipenemu prokázáno, že s jeho účinností
nejlépe koreluje doba, kdy jeho koncentrace přesahují MIC (T>MIC).
Mechanismus rezistence
Rezistence vůči imipenemu může být způsobena následujícími faktory:
• snížená permeabilita vnější membrány gramnegativních bakterií (v důsledku snížené tvorby
porinů);
• imipenem může být aktivně z buňky odstraňován efluxní pumpou;
• snížená afinita PBPs k imipenemu;
• imipenem je stabilní vůči hydrolýze většinou beta-laktamáz, včetně penicilináz a cefalosporináz
produkovaných grampozitivními a gramnegativními bakteriemi, s výjimkou relativně vzácných
beta-laktamáz hydrolyzujících karbapenemy. Druhy odolné vůči jiným karbapenemům obecně
vykazují korezistenci vůči imipenemu. Neexistuje žádná cílená zkřížená rezistence mezi
imipenemem a látkami z chinolonové, aminoglykosidové, makrolidové a tetracyklinové třídy.
Hraniční hodnoty
Hraniční hodnoty MIC dle EUCAST pro imipenem jsou následující (v 12.0, platné od 2022-01-01):

Skupina organismů
Minimální inhibiční koncentrace
(mg/l)
Citlivé ≤ Rezistentní >

Enterobacterales (kromě Morganellaceae) 2 Enterobacterales1 (Morganellaceae) 0,001 Pseudomonas spp. 0,001 Acinetobacter spp. 2 Staphylococcus spp. odvozeno z citlivosti na cefoxitin
Enterococcus spp. 0,001 Streptococcus A, B, C, G odvozeno z citlivosti na
benzylpenicilin
Streptococcus pneumoniae 2 Skupina viridujících streptokoků 2 Haemophilus influenzae 2 Moraxella catarrhalis2 2 Grampozitivní anaeroby kromě Clostridioides difficile 2 Gramnegativní anaeroby 2 Bacillus spp. (ne anthracis) 0,5 0,Burkholderia pseudomallei 2 Hraniční hodnoty druhově nespecifické3 2
Svojí podstatou nízká aktivita imipenemu proti Morganella morganii, Proteus spp. a Providencia spp.
vyžaduje vysokou expozici imipenemu.
Necitlivé izoláty jsou vzácné nebo dosud nebyly hlášeny. Identifikace a výsledek testu antimikrobiální
citlivosti u každého takového izolátu musí být potvrzeny a izolát odeslán do referenční laboratoře.
Hraniční hodnoty druhově nespecifické byly stanoveny hlavně na základě PK/PD údajů a nejsou
závislé na rozložení MIC u specifických druhů. Použijí se pouze u druhů, které nejsou uvedeny v
přehledu hraničních hodnot vztažených k jednotlivým druhům nebo v poznámkách.
Citlivost
Prevalence získané rezistence se může u zvolených druhů lišit podle místa a v čase, přičemž žádoucí
jsou místní informace o rezistenci, zejména při léčení těžkých infekcí. V případě potřeby je nutno
vyhledat radu experta, pokud je místní prevalence rezistence taková, že využitelnost léčiva je
přinejmenším u některých typů infekce sporná.
Běžně citlivé druhy:
Grampozitivní aeroby:
Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (citlivý na meticilin)*
Staphylococcus koaguláza negativní (citlivý na meticilin)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Skupina Streptococcus viridans
Gramnegativní aeroby:
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Moraxella catarrhalis
Serratia marcescens
Grampozitivní anaeroby:
Clostridium perfringens **
Peptostreptococcus spp. **
Gramnegativní anaeroby:
Bacteroides fragilis
Skupina Bacteroides fragilis
Fusobacterium spp.
Porphyromonas asaccharolytica
Prevotella spp.
Veillonella spp.
Druhy, u kterých může být problémem získaná rezistence:
Gramnegativní aeroby:
Acinetobacter calcoaceticus baumannii komplex
Pseudomonas aeruginosa
Přirozeně rezistentní druhy:
Grampozitivní aeroby:
Enterococcus faecium
Gramnegativní aeroby:
Některé kmeny Burkholderia cepacia komplex
Legionella spp.
Stenotrophomonas maltophilia (dříve Xanthomonas maltophilia, dříve Pseudomonas maltophilia)
Další:
Chlamydia spp.
Chlamydophila spp.
Mycoplasma spp.
Ureoplasma urealyticum
* Všechny stafylokoky rezistentní na methicilin jsou rezistentní na imipenem/cilastatin.
** Je použita hraniční hodnota druhově nespecifická dle EUCAST.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Imipenem
Absorpce

U zdravých dobrovolníků vedla intravenózní infuze kombinace imipenem/cilastatin podaná během
20 minut k maximálním plasmatickým hladinám imipenemu v rozmezí 12 až 20 μg/ml při dávce
250 mg/250 mg, 21 až 58 μg/ml při dávce 500 mg/500 mg a 41 až 83 μg/ml při dávce
000 mg/1 000 mg. Průměrné maximální plasmatické hladiny imipenemu po dávkách
250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg a 1 000 mg/1 000 mg byly 17, 39, respektive 66 μg/ml. Při těchto
dávkách plasmatické hladiny imipenemu klesnou pod 1 μg/ml nebo méně za 4 až 6 hodin.
Distribuce
Vazba imipenemu na lidské sérové proteiny je přibližně 20%.
Biotransformace
Pokud se podává samotný, metabolizuje se imipenem v ledvinách dehydropeptidázou-I. Individuální
výtěžky z moči se pohybovaly mezi 5 až 40 %, přičemž průměrný výtěžek byl v několika studiích až 20 %.
Cilastatin je specifickým inhibitorem enzymu dehydropeptidáza-I, který účinně inhibuje metabolizaci
imipenemu, takže současné podávání imipenemu a cilastatinu umožňuje dosahovat terapeutických
antibakteriálních hladin imipenemu jak v moči, tak v plasmě.
Eliminace
Plasmatický poločas imipenemu byl jedna hodina. Přibližně 70 % podaného antibiotika bylo zjištěno v
nezměněné formě v moči během 10 hodin, přičemž žádné další vylučování imipenemu do moči nebylo
detekovatelné. Koncentrace imipenemu v moči přesahovaly 10 mg/ml po dobu až osmi hodin po
podání kombinace imipenem/cilastatin v dávce 500 mg/500 mg. Zbytek podané dávky byl zachycen v
moči jako antibakteriálně inaktivní metabolity, přičemž vylučování imipenemu do stolice bylo v
podstatě nulové.
Při režimech podávání kombinace imipenem/cilastatin každých 6 hodin pacientům s normální funkcí
ledvin nebyla pozorována žádná akumulace imipenemu v plasmě ani moči.
Cilastatin
Absorpce
Maximální plasmatické hladiny cilastatinu, po 20minutové intravenózní infuzi kombinace
imipenem/cilastatin, se pohybovaly v rozmezí 21 až 26 μg/ml při dávce 250 mg/250 mg, 21 až
55 μg/ml při dávce 500 mg/500 mg a 56 až 88 μg/ml při dávce 1000 mg/1000 mg. Průměrné
maximální plasmatické hladiny cilastatinu po dávkách 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg a
000 mg/1 000 mg byly 22, 42, respektive 72 μg/ml.
Distribuce
Vazba cilastatinu na lidské sérové proteiny je přibližně 40%.
Biotransformace a eliminace
Plasmatický poločas cilastatinu je přibližně jedna hodina. Přibližně 70 až 80 % dávky cilastatinu bylo
zjištěno v moči v nezměněné formě jako cilastatin během 10 hodin po podání kombinace
imipenem/cilastatin. Poté se v moči již žádný cilastatin neobjevil. Přibližně 10 % bylo zjištěno ve
formě N-acetyl metabolitu, který má inhibiční aktivitu vůči dehydropeptidáze srovnatelnou s aktivitou
cilastatinu. Aktivita dehydropeptidázy-I v ledvinách se vrátila na normální hladiny krátce po eliminaci
cilastatinu z krevního řečiště.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Porucha funkce ledvin
Po jednorázové intravenózní dávce 250 mg/250 mg kombinace imipenem/cilastatin se AUC
imipenemu u jedinců s lehkou (clearance kreatininu (CrCL) 50 až 80 ml/min/1,73 m2), středně těžkou
(CrCL 30 až < 50 ml/min/1,73 m2) a těžkou (CrCL < 30 ml/min/1,73 m2) poruchou funkce ledvin
zvýšily 1,1-, 1,9-; respektive 2,7krát v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin (CrCL > ml/min/1,73 m2) a AUC cilastatinu se u jedinců s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce
ledvin zvýšily 1,6-, 2,0-, respektive 6,2krát v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Po

jednorázové intravenózní dávce kombinace imipenem/cilastatin 250 mg/250 mg podané 24 hodin po
hemodialýze byly hodnoty AUC imipenemu a cilastatinu 3,7krát, respektive 16,4krát vyšší v
porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Výtěžek z moči, renální clearance a plasmatická
clearance imipenemu a cilastatinu po intravenózním podání kombinace imipenem/cilastatin klesaly s
klesající renální funkcí. U pacientů s poruchou funkce ledvin je nezbytná úprava dávky (viz bod 4.2).
Porucha funkce jater
Farmakokinetika imipenemu u pacientů s poruchou funkce jater nebyla stanovena. Vzhledem k
omezenému jaternímu metabolismu imipenemu se nepředpokládá, že by jeho farmakokinetika byla
poruchou funkce jater ovlivněna. Proto se u pacientů s poruchou funkce jater žádná úprava dávky
nedoporučuje (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Průměrná clearance (CL) a distribuční objem (Vdss) imipenemu byly u pediatrických pacientů (měsíce až 14 let) v porovnání s dospělými přibližně o 45 % vyšší. AUC imipenemu po podání
kombinace imipenem/cilastatin v dávce 15 mg/15 mg/kg tělesné hmotnosti pediatrickým pacientům
byla přibližně o 30 % vyšší než expozice u dospělých, kterým byla podána dávka 500 mg/500 mg. Při
vyšší dávce byla expozice po podání kombinace imipenem/cilastatin v dávce 25 mg/25 mg/kg dětem o
% vyšší v porovnání s expozicí u dospělých, kterým byla podána dávka 1 000 mg/1 000 mg.
Starší pacienti
U starších zdravých dobrovolníků (ve věku 65 až 75 let s normální funkcí ledvin vzhledem k věku)
byla farmakokinetika jednorázové dávky kombinace imipenem/cilastatin 500 mg/500 mg podané
intravenózně během 20 minut konzistentní s farmakokinetikou předpokládanou u subjektů s lehkou
poruchou funkce ledvin, u kterých se změna dávky nepovažuje za nezbytnou. Průměrná hodnota
plasmatického poločasu imipenemu a cilastatinu byla 91 ±7,0, respektive 69 ± 15 minut. Opakované
podání nemá na farmakokinetiku ani imipenemu, ani cilastatinu vliv, přičemž žádná akumulace
imipenemu/cilastatinu nebyla pozorována (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Studie na zvířatech ukázaly, že toxicita navozená imipenemem, jako jedinou látkou, byla omezena na
ledviny. Současné podávání cilastatinu s imipenemem v poměru 1:1 zabránilo u králíků a opic vzniku
nefrotoxických účinků. Dostupné důkazy naznačují, že cilastatin blokuje nefrotoxicitu tím, že brání
vstupu imipenemu do tubulárních buněk.
Teratologická studie na březích samicích makaka jávského, kterým byla podávána kombinace
imipenem/sodná sůl cilastatinu v dávkách 40 mg/40 mg/kg/den (bolusová intravenózní injekce) vedla
k toxicitě pro matku, včetně zvracení, nechutenství, úbytku tělesné hmotnosti, průjmu, potratu a v
některých případech úhynu. Pokud byly březím samicím makaka jávského podávány dávky
kombinace imipenem/sodná sůl cilastatinu (přibližně 100 mg/100 mg/kg/den neboli přibližně
3násobek obvyklé doporučené denní intravenózní dávky u člověka) rychlostí intravenózní infuze,
která napodobovala klinické použití u lidí, byla intolerance matek minimální (občasné zvracení),
nedošlo k žádnému úhynu matek, nebyly žádné důkazy teratogenity, ale v porovnání s kontrolními
skupinami došlo ke zvýšení ztráty embryí (viz bod 4.6).
Dlouhodobé studie na zvířatech s cílem vyhodnotit kancerogenní potenciál kombinace
imipenem/cilastatin nebyly provedeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
hydrogenuhličitan sodný
6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek je chemicky inkompatibilní s laktátem a nesmí se rekonstituovat roztoky
obsahujícími laktát. Lze jej však podávat do i.v. systému, kterým se infunduje laktátový roztok.
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.
6.3 Doba použitelnosti
Před rekonstitucí: 3 roky.
Po rekonstituci:
Naředěné roztoky musí být použity okamžitě. Doba mezi začátkem rekonstituce a koncem
intravenózní infuze nesmí přesáhnout dvě hodiny.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Rekonstituovaný roztok chraňte před mrazem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
20ml injekční lahvičky z bezbarvého skla třídy III s brombutylovou zátkou a odtrhovacím víčkem.
Tento léčivý přípravek se dodává v baleních po 10 injekčních lahvičkách.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Injekční lahvička je určena pouze k jednorázovému použití.
Rekonstituce:
Obsah injekční lahvičky se musí přenést do 100 ml vhodného infuzního roztoku (viz body 6.2 a 6.3):
injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Za výjimečných okolností, kdy nelze z klinických
důvodů použít injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), lze místo toho použít roztok glukózy
50 mg/ml (5%).
Navržený postup zahrnuje přidání přibližně 10 ml z celkových 100 ml vhodného infuzního roztoku
k prášku v injekční lahvičce. Dobře protřepejte a vzniklou směs přeneste zpět do nádobky s infuzním
roztokem.
UPOZORNĚNÍ: SMĚS NENÍ URČENA K PŘÍMÉ INFUZI.
Opakujte s dalšími 10 ml infuzního roztoku, aby se zajistil úplný přenos obsahu injekční lahvičky do
infuzního roztoku. Výsledná směs se musí protřepávat, dokud nebude čirá.
Koncentrace rekonstituovaného roztoku po výše uvedené proceduře je přibližně 5 mg/ml jak u
imipenemu, tak u cilastatinu.
Změny barvy, od bezbarvé do žluté, nemají na účinnost přípravku vliv.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apta Medica Internacional d.o.o.
Likozarjeva 1 000 Lublaň
Slovinsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
15/583/17-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 22. 8. Datum posledního prodloužení registrace: 24. 5. 10. DATUM REVIZE TEXTU
12. 7.